JP2007518730A - インドリルマレイミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
より具体的には本発明は、式I
Raは、H;C1−4アルキル;またはOH、NH2、NHC1−4アルキルもしくはN(ジ−C1−4アルキル)2で置換されたC1−4アルキルであり;
1個のRb、Rc、RdおよびReはハロゲン;C1−4アルコキシ;またはC1−4アルキルであり;そして他の3個の置換基は各々Hであるか;またはRb、Rc、RdおよびReは全てHであり;そして
Rは式(a)
R1は−(CH2)n−NR3R4であり、式中、
各R3およびR4は独立してHまたはC1−4アルキルであるか;またはR3とR4はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成し;
nは0、1または2であり;そして
R2はH;ハロゲン;C1−4アルキル;CF3;OH;SH;NH2;NO2;C1−4アルコキシ;C1−4アルキルチオ;NHC1−4アルキル;N(ジ−C1ー4アルキル)2またはCNである]
の基である〕
の化合物を提供する。
アルキルまたはアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であり得る。
ハロゲンはF、Cl、BrまたはI、好ましくはF、ClまたはBrであり得る。
ヘテロ環式残基は、好ましくはN、OおよびSから選択される、1または2個のヘテロ原子を含み、そして所望により置換された3〜8、好ましくは5〜8員の飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環を意味する。
式Iの化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ同位体の形態で存在し得ることは理解される。たとえば、ピペラジニル残基の3位に置換基を有する環炭素原子は不斉であり、そしてRまたはS立体配置を有し得る。本発明が全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含することは、理解されるべきである。エナンチオマーはラセミ体よりも好ましい。同様の斟酌が上記不斉炭素原子を有する出発物質との関係においても適用される。
1.RaはHまたはメチルである;
2.Rb、Rc、RdおよびReの1個はメチルまたはエチルであり、そして他の3個の置換基は各々Hであるか;またはRb、Rc、RdおよびReは全てHである;
3.R2はH、Cl、NO2、CF3、Fまたはメチルである
4.nは1である;そして
5.各R3およびR4は独立して、H、メチル、エチルまたはi−プロピルであるか;またはR3とR4はそれが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基、たとえば所望により置換されたピペラジニルまたはピロリジニルを形成する。
の化合物と、式IIIの化合物
を反応させ、所望により、必要に応じて、遊離形として得られた式Iの得られた化合物を塩形に変換するまたはその逆を含んでなる方法を含む。
式IIの化合物および式IIIの化合物は、既知の方法、たとえばWO02/38561またはWO03/08259(これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする)に開示のとおりに、そして実施例に説明したとおりに、製造することができる。
出発物質の製造が具体的に記載されていない場合には、当該化合物は既知であるかまたは当業者に既知の技術と同様に、または下記の通りに製造することができる。
RT = 室温
THF = テトラヒドロフラン
DMF = ジメチルホルムアミド
EtOAc = 酢酸エチル
Pd2(dba)3 = Pd(O)−ビス(ジベンジリデンアセトン)
FCC = フラッシュカラムクロマトグラフィー
TLC = 薄層クロマトグラフィー。
(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−酢酸(276mg、0.99mmol)をアルゴン雰囲気下で、DMF(3ml)中に溶解させる。1,1−カルボニルジイミダゾール(177mg、1.09mmol)を加え、そして透明な溶液を室温にて3時間撹拌する。濃アンモニア水溶液(25%、6ml)を加え、そして撹拌を10分間、室温にて続ける。TLC分析により、出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水へと注ぐ。水層をEtOAcで抽出し、これを次いで、塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。溶媒の除去後、残さを精製を必要としない純粋な表題化合物として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.18 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.96 - 7.08 (br, 2H), 7.48 - 7.68 (m, 2H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 7.96 - 8.00 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 277.3, 279.2 [M + H]+.
(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(223mg、0.73mmol)をジオキサン(2.6ml)中に溶解させる。水(0.96ml)およびリチウムヒドロキシド(21mg、0.88mmol)を次いで加え、そして反応混合物を60℃へと、4時間温める。HPLC分析により出発物質の完全な変換が示される。反応物を水で希釈し、1MのNaHSO4水溶液の添加によりpH6〜7に調節し、そしてEtOAcで抽出する。水層を次いで濃縮し、そして固体残さを繰り返しMeOHで抽出して純粋な表題化合物を得る。ES+-MS: 278.3, 280.1 [M + H]+.
ジメチルアミン(EtOH中の5.6M溶液、0.28ml、1.53mmol)をアルゴン雰囲気下で、THF(10ml)中の(2−クロロ−6−ホルミル−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(284mg、1.02mmol)溶液へと加える。混合物を室温にて18時間撹拌し、その後MeOH(2ml)中のシアノボロ水素化ナトリウム(78mg、1.23mmol)および氷酢酸(0.29ml、5.13mmol)を加える。室温にて1時間撹拌後、TLC分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水で希釈し、そして濃NaHCO3水溶液の添加によりpH8〜9に調節し、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を除去して粗反応生成物を得る。FCC(CH2Cl2/EtOH/NH3 190:9:1)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 4.18 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 306.4, 308.3 [M + H]+.
(2−クロロ−6−シアノ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(1.39g、5.07mmol)を水(17ml)、ピリジン(33ml)および氷酢酸(17ml)の混合物中に溶解させる。次亜リン酸ナトリウム(4.30g、40.62mmol)およびラネーニッケル(3.2g)を次いで、室温にて加える。反応混合物を100℃へと、1時間加熱する。TLC分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を室温へと冷却し、そしてセライトを通して濾過する。シリカゲル添加後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。FCC(ヘキサン/EtOAc 5:1)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 2H);8.26 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). ES--MS: 275.2, 277.3 [M - H]-.
(2−クロロ−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(3.59g、9.04mmol)をDMF(30ml)中に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。パラジウム(〇)テトラキス(トリフェニルホスファン)(418mg、0.36mmol)およびシアン化亜鉛(II)(2.12g、18.09mmol)の添加後、反応混合物を125℃へと加熱する。1時間後、TLC分析により出発物質の完全な消費が示される。懸濁液を室温へと冷却し、そして水へと注ぐ。EtOAcで抽出し、その後有機層を1MのHCl溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥させ、そして溶媒を除去した後、FCC(ヘキサン/EtOAc 3:1)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.06 (t, J = 8 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
(2−クロロ−6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(3.39g、12.80mmol)をアルゴン雰囲気下でピリジン(35ml)中に溶解させる。0℃へと冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.32ml、14.08mmol)を15分間滴下して加える。0℃にて15分間、そして室温にて1時間撹拌後、TLC分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を1MのNaHCO3水溶液へと注ぐ。EtOAcでの抽出後、塩水で洗浄し、そして有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗反応生成物を得る。FCC(ヘキサン/EtOAc 4:1)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.48 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.98 - 8.00 (m, 2H), 8.27 (d, J = 10 Hz, 1H).
(2−クロロ−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(5.43g、19.48mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(9.35g、25.32mmol)をアルゴン雰囲気下でCH2Cl2(110ml)中に溶解させる。反応混合物を−78℃へと冷却し、そしてCH2Cl2中の1M BBr3溶液(48.7ml、48.7mmol)を15分間加える。−78℃にて10分間、そして室温にて10分間撹拌後、TLC分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を濃NaHCO3水溶液へと注ぎ、そして混合物を20分間、室温にて激しく撹拌する。CH2Cl2で抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。FCC(ヘキサン/EtOAc 2:1)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.35 - 5.60 (br, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 265.2, 266.8 [M + H]+.
(2−クロロ−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルおよび(2−クロロ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(4.07g、約14.6mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で、ジオキサン(40ml)中に溶解させる。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ、7.30g、32mmol)を加え、そして反応混合物を4時間還流させる。室温へと冷却後、MeOHの添加により反応混合物を均一にする。シリカゲルを加え、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。FCC(ヘキサン/EtOAc 980:20〜960:40)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.32 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.26 (q, J = 9 Hz, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.1, 280.9 [M + H]+.
(2−クロロ−1−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(5.0g、16.64mmol)、1,1−ジフェニルエテン(3.2ml)、1−メチル−ナフタレン(3ml)およびパラジウム炭素(10%、500mg)の混合物をアルゴン雰囲気下で、180℃へと加熱する。3時間後、TLC分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を室温へと冷却し、EtOAcで希釈し、そして濾過する。EtOAcを除去し、そしてFCC(ヘキサン100〜ヘキサン/EtOAc 980:20〜960:40)で精製して表題化合物混合物を得る。
THF(20ml)中のEtOAc(7.2ml、73.96mmol)の溶液を、THF(20ml)中のリチウムジイソプロピルアミン(10.5mlのジイソプロピルアミン(73.96mmol)および46.2mlのヘキサン中の1.6M n−BuLi(73.96mmol)から製造)の溶液へと、アルゴン雰囲気下で、−78℃にてゆっくりと加える。−78℃にて30分間撹拌後、THF(20ml)中の2−クロロ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(7.79g、36.98mmol)の溶液を30分間ゆっくりと加える。反応混合物を−78℃にて24時間撹拌する。TLC分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NH4Cl水溶液へと注ぐ。有機層を分離させ、そして塩水で洗浄する。Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を除去する。FCC(ヘキサン/EtOAc 920:80〜880:120)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.33 - 2.41 (m, 2H), 2.80 - 3.12 (m, 4H);3.12 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.12 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.01 - 5.04 (m, 1H), 6.60 - 6.62 (m, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H).
THF(25ml)中の6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(5.0g、28.37mmol)の溶液を、THF中のリチウムジイソプロピルアミン溶液(25ml;4.0mlのジイソプロピルアミン(28.37mmol)および17.7mlのヘキサン中の1.6M n−BuLi(28.37mmol)から製造)へと、アルゴン雰囲気下で、−78℃にてゆっくりと加える。−78℃にて30分後、THF(25ml)中のパラ−トリルスルホニルクロリド(5.41g、28.37mmol)溶液を20分間加える。ドライアイス冷却バスを外し、そして反応混合物を室温へと到達させる。1時間後、TLC分析により出発物質の完全な消費を示す。飽和NH4Cl水溶液(100ml)を加え、そして混合物を室温にて15分間撹拌する。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮する。FCC(ヘキサン/EtOAc 920:80〜880:120)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.68 - 2.75 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H);4.72 - 4.76 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 8.22 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.1, 280.9 [M + H]+.
1.タンパク質キナーゼCアッセイ
本発明の化合物を、異なるPKCアイソフォームにおけるそれらの活性を、下記方法にしたがって試験する。アッセイを、透明な底を有する白色の、非結合表面を有する384ウェルマイクロタイタープレート中で行う。反応混合物(25μl)は、0.1%BSAを含む20mMのTris−HClバッファー、pH7.4中に、PKCαの偽基質配列を模倣した、AlaからSerへの置換を有する1.5μMのトリデカペプチド受容体基質、10μMの33P−ATP、10mMのMg(NO3)2、0.2mMのCaCl2、25〜400ng/mlで変化するタンパク質濃度のPKC(使用するアイソタイプに依存する)、0.5mMの最終脂質濃度の脂質小胞(30mol%のホスファチジルセリン、5mol%のDAGおよび65mol%のホスファチジルコリンを含む)を含む。インキュベーションを60分間、室温にて行う。反応を、50μlの停止混合物(Ca、Mg無しのリン酸緩衝化食塩水中の100mMのEDTA、200μMのATP、0.1%のTriton X−100、0.375mg/ウェルのストレプトアビジンコーティングSPAビーズ)の添加により停止させる。室温にて10分間インキュベーション後、懸濁液を10分間、300gで遠心分離する。取り込まれた放射性活性を、Trilux計測器中で1分間、測定する。IC50測定を、1〜1000μMの濃度範囲の阻害剤の連続希釈をインキュベートすることによる定法で行う。IC50値はグラフからXLフィット(登録商標)ソフトウェアでの曲線当てはめにより、計算する。
ヒト組み換えPKCαをOxford Biomedical Researchから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCαをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例6の化合物はPKCαを1.1nMのIC50で阻害し、そして実施例5の化合物は0.9nMのIC50で阻害する。
ヒト組み換えPKCβ1をOxford Biomedical Researchから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCβ1をIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例5の化合物はPKCβ1を2.3nMのIC50で阻害し、そして実施例7の化合物は2.8nMのIC50で阻害する。
ヒト組み換えPKCδをOxford Biomedical Researchから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCδをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例4の化合物はPKCδを9.4nMのIC50で阻害し、そして実施例5の化合物は4.5nMのIC50で阻害する。
ヒト組み換えPKCεをOxford Biomedical Researchから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCεをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例1の化合物はPKCεを17.6nMのIC50で阻害し、そして実施例6の化合物は2.3nMのIC50で阻害する。
ヒト組み換えPKCηをPanVeraから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCηをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例3の化合物はPKCηを53.9nMのIC50で阻害し、そして実施例4の化合物は7.2nMのIC50で阻害する。
ヒト組み換えPKCθを上記アッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCθをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例1の化合物はPKCθを19.2nMのIC50で阻害し、そして実施例7の化合物は6.4nMのIC50で阻害する。
アッセイを、Baumann G et al.による、Transplant. Proc. 1992;24: 43-8、the β-galactosidase reporter gene being replaced by the luciferase geneに記載のとおりに、ヒトインターロイキン−2プロモーター/レポーター遺伝子構築物でトランスフェクトされたJurkat細胞で行う(de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737)。細胞を、固相と組み合わせた抗体または酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)および下記Ca++イオノフォアイオノマイシンで刺激する。抗体介在性刺激については、Microlite TM1 マイクロタイタープレート(Dynatech)を、ウェル当たり55μlのリン酸緩衝化食塩水(PBS)中の3μg/mlヤギ抗マウスIgG Fc抗体(Jackson)で、3時間、室温にてコーティングする。プレートを、抗体の除去後、PBS中のウシ血清アルブミン(BSA)(ウェル当たり300μl)で、2時間、室温にてインキュベーションすることによりブロックする。ウェルあたり300μlのPBSで3回洗浄後、10ng/mlの抗−T細胞レセプター抗体(WT31、Becton & Dickinson)および50μlの2%BSA/PBS中の300ng/mlの抗−CD28抗体(15E8)を刺激抗体として加え、そして4℃にて一晩インキュベートする。最後に、プレートをウェル当たり300μlのPBSで洗浄する。
たとえば、実施例5の化合物は、抗T細胞受容体/抗CD28およびPMA/イオノマイシン刺激Jurkat細胞を11.5nMのIC50で阻害し、そして実施例7の化合物は27.5nMのIC50で阻害する。
2方向NMRを標準的な方法により行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡潔に述べると、CBAおよびBALB/cマウス由来の脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレート中のウェル当たり各株から1.6×105個の細胞、合計3.2×105個)を10%のFCS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、50μMの2−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続的に希釈した化合物を含むRPMI培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、7回の3倍希釈工程を2連で行う。インキュベーションの4日後、1μCi 3H−チミジンを加える。さらに5時間のインキュベーション時間の後、細胞を回収し、そして取り込まれた3H−チミジンを標準的な方法にしたがって測定する。MLRのバックグラウンド値(低コントロール)は、BALB/c細胞単独での増殖である。低コントロールを全値から減ずる。いずれのサンプルもなしでの高コントロールを100%増殖とする。サンプルによるパーセント阻害を計算し、そして50%阻害に必要な濃度(IC50値)を決定する。
たとえば、実施例5の化合物は183nMのIC50で阻害し、そして実施例7の化合物は528nMのIC50で阻害する。
ラット心臓移植
系組合せ:雄Lewis(RT1ハプロタイプ)およびBN(RT1ハプロタイプ)を使用する。動物を吸入イソフルオランの使用により麻酔する。大動脈を介した瀉血と同時に腹部下大静脈を通したドナーラットのヘパリン処理後、開胸し、心臓を急速に冷却する。動脈を結索し、末端を第1分岐から分離させ、そして腕頭動脈を第1分岐点で分ける。左肺動脈を結索して分離させ、そして右側を分けるが開けたままにしておく。全ての他の血管を自由に切断し、結索し、および分割し、そしてドナー心臓を氷冷食塩水中へと移す。
Wistar/Fラット由来の脾臓細胞(2x107)を、F1ハイブリッドラットの右後足蹠(Wistar/F×Fischer 344)へと皮下的に注射する。左足蹠を処置せずにおく。動物を試験化合物で4連続日(0〜3)処置する。膝窩リンパ節を7日目に除去し、そして2つの対応するリンパ節間の重量差を測定する。結果を、実験群におけるリンパ節重量差と、試験化合物で処置されなかった動物群と対応するリンパ節の重量差を比較して、リンパ節増大の阻害(パーセントで与えられる)として表現する。リンパ節増大に対する効果は、式Iの化合物の1日用量1〜100mg/kg1日2回で経口投与で処置された動物において得られる。
式Iの化合物を遊離形またはたとえば上記のとおり、薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩は、常套の方法で製造され、遊離化合物と同じ程度の活性を示し得る。
1.1 Tリンパ球および/またはPKC介在性障害または疾患、たとえば上記のものを、かかる処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、該方法は前記対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法;
1.2 急性もしくは慢性移植片拒絶またはT細胞介在性炎症性もしくは自己免疫性疾患、たとえば上記のものを、かかる処置を必要とする対象において予防または処置する方法であって、当該方法は前記対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法;
を提供する。
5. 治療上有効量のPKC阻害剤またはT細胞活性化および増殖剤、たとえば遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物を、第2の薬剤物質とたとえば同時に、または連続して、共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第2の薬剤はたとえば上記のような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤である、方法;
Claims (10)
- 式I
Raは、H;C1−4アルキル;またはOH、NH2、NHC1−4アルキルもしくはN(ジ−C1−4アルキル)2で置換されたC1−4アルキルであり;
Rb、Rc、RdおよびReの1個はハロゲン;C1−4アルコキシ;またはC1−4アルキルであり;そして他の3個の置換基はHであるか;またはRb、RdおよびReは全てHであり;そして
Rは式(a)
R1は−(CH2)n−NR3R4であり、式中、
各R3およびR4は独立してHまたはC1−4アルキルであるか;またはR3とR4はそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成し;
nは0、1または2であり;そして
R2はH;ハロゲン;C1−4アルキル;CF3;OH;SH;NH2;NO2;C1−4アルコキシ;C1−4アルキルチオ;NHC1−4アルキル;N(ジ−C1ー4アルキル)2またはCNである]
の基である〕
の化合物またはその塩。 - RaがHまたはメチルであり;Rb、Rc、RdおよびReの1個がメチルまたはエチルであり、そして残りの3個の置換基がHであるか;またはRb、Rc、RdおよびReが全てHであり;R2がH;Cl、メチルまたはNO2であり;nが1であり;そして各R3およびR4が独立してH、メチル、エチルまたはi−プロピルであるか;またはR3とR4がそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基を形成する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 3−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−クロロ−6−メチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
3−(6−アミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
3−(2−クロロ−6−メチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
3−(6−アミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
3−(6−アミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。 - 医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- Tリンパ球および/またはPKC介在性疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物の使用。
- T細胞介在性急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害、自己免疫性疾患、移植片拒絶、がんまたは感染症の処置および/または予防のための医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物の使用。
- 遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗増殖剤および抗糖尿病剤から選択されるさらなる薬剤を含む、医薬組合せ剤。
- Tリンパ球および/またはPKC介在性障害または疾患を、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
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