JP2007518730A - インドリルマレイミド誘導体 - Google Patents

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ペーター・フォン・マット
ユルゲン・ヴァーグナー
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Abstract

式I
【化1】
Figure 2007518730

〔式中、R、R、R、R、RおよびRは明細書中に定義のとおりである〕
の化合物、それらの製造方法、とりわけ移植におけるそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物。

Description

発明の詳細な説明
本発明はインドリルマレイミド誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
より具体的には本発明は、式I
Figure 2007518730
〔式中、
は、H;C1−4アルキル;またはOH、NH、NHC1−4アルキルもしくはN(ジ−C1−4アルキル)で置換されたC1−4アルキルであり;
1個のR、R、RおよびRはハロゲン;C1−4アルコキシ;またはC1−4アルキルであり;そして他の3個の置換基は各々Hであるか;またはR、R、RおよびRは全てHであり;そして
Rは式(a)
Figure 2007518730
[式中、
は−(CH−NRであり、式中、
各RおよびRは独立してHまたはC1−4アルキルであるか;またはRとRはそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成し;
nは0、1または2であり;そして
はH;ハロゲン;C1−4アルキル;CF;OH;SH;NH;NO;C1−4アルコキシ;C1−4アルキルチオ;NHC1−4アルキル;N(ジ−C1ー4アルキル)またはCNである]
の基である〕
の化合物を提供する。
式Iの化合物は遊離形または塩形であり得る。
アルキルまたはアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であり得る。
ハロゲンはF、Cl、BrまたはI、好ましくはF、ClまたはBrであり得る。
ヘテロ環式残基は、好ましくはN、OおよびSから選択される、1または2個のヘテロ原子を含み、そして所望により置換された3〜8、好ましくは5〜8員の飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環を意味する。
についての好適な例には、所望により置換された、たとえばモノまたはポリ置換された、たとえばピリジル、たとえば3−または4−ピリジル、ピペリジル、たとえばピペリジン−1−イル、3−または4−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリジニルまたはモルホリン−4−イルが含まれる。ヘテロ環残基を置換するとき、これは1個またはそれ以上の環炭素原子上および/または存在するとき環窒素原子上であり得る。環炭素原子上の置換基の例には、たとえばC1−4アルキル、たとえばCH;所望によりさらにC1−4アルキルで置換されたC3−6シクロアルキル、たとえばシクロプロピル;
Figure 2007518730
〔式中、pは1、2または3、好ましくは1である〕;CF;ハロゲン;NH;−CH−NR〔式中、各RおよびRは独立してHまたはC1−4アルキルであるか、またはRとRはそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基またはヘテロアリールを形成する〕;−CH−OH;−CH−O−C1−4アルキル;−CH−ハロゲン;または−CH−CH−ハロゲンが含まれる。環窒素原子上の置換基の例には、たとえばC1−6アルキル;アシル、たとえばR’−CO〔式中、R’はH、C1−6アルキルまたは所望によりC1−4アルキル、C1−4アルコキシもしくはアミノで置換されたフェニルである〕、たとえばホルミル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−4アルキル;フェニル;フェニル−C1−4アルキル、たとえばベンジル;たとえば上記のとおりであるヘテロ環式残基、たとえば1または2個の窒素原子を含む芳香族性ヘテロ環式残基;または式β
Figure 2007518730
〔式中、RはC1−4アルキレンまたはOで分断されたC2−4アルキレンであり、そしてY’はOH、NH、NH(C1−4アルキル)またはN(C1−4アルキル)である〕が含まれる。Oで分断されたC2−4アルキレンは、たとえば−CH−CH−O−CH−CH−であり得る。
式Iの化合物は、遊離形または塩形、たとえば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸のような有機酸または無機酸との塩であり得る。
式Iの化合物が光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ同位体の形態で存在し得ることは理解される。たとえば、ピペラジニル残基の3位に置換基を有する環炭素原子は不斉であり、そしてRまたはS立体配置を有し得る。本発明が全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含することは、理解されるべきである。エナンチオマーはラセミ体よりも好ましい。同様の斟酌が上記不斉炭素原子を有する出発物質との関係においても適用される。
式Iの化合物において、下記の意味が個々に、または任意のサブコンビネーションにおいて好まれる:
1.RはHまたはメチルである;
2.R、R、RおよびRの1個はメチルまたはエチルであり、そして他の3個の置換基は各々Hであるか;またはR、R、RおよびRは全てHである;
3.RはH、Cl、NO、CF、Fまたはメチルである
4.nは1である;そして
5.各RおよびRは独立して、H、メチル、エチルまたはi−プロピルであるか;またはRとRはそれが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基、たとえば所望により置換されたピペラジニルまたはピロリジニルを形成する。
本発明はまた、式Iの化合物の製造方法であって、式II
Figure 2007518730
〔式中、R、R、R、RおよびRは上記定義のとおり〕
の化合物と、式IIIの化合物
Figure 2007518730
〔式中、Rは上記定義のとおり〕
を反応させ、所望により、必要に応じて、遊離形として得られた式Iの得られた化合物を塩形に変換するまたはその逆を含んでなる方法を含む。
当該方法は、簡便には、強塩基、たとえばt−BuOKの存在下に、たとえばWO02/38561またはWO03/08259(これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする)に開示のとおりに、そして実施例に説明したとおりに、行うことができる。
式IIの化合物および式IIIの化合物は、既知の方法、たとえばWO02/38561またはWO03/08259(これらの内容を出典明示により本明細書の一部とする)に開示のとおりに、そして実施例に説明したとおりに、製造することができる。
出発物質の製造が具体的に記載されていない場合には、当該化合物は既知であるかまたは当業者に既知の技術と同様に、または下記の通りに製造することができる。
下記実施例はいかなる限定も施すことなく本発明を説明する。
RT = 室温
THF = テトラヒドロフラン
DMF = ジメチルホルムアミド
EtOAc = 酢酸エチル
Pd(dba) = Pd(O)−ビス(ジベンジリデンアセトン)
FCC = フラッシュカラムクロマトグラフィー
TLC = 薄層クロマトグラフィー。
実施例1:3−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン
Figure 2007518730
活性化3Å分子篩(50mg)を、乾燥THF(2.5ml)中の2−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−アセトアミド(54.6mmol、0.20mmol)および(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸メチルエステル(55.7mg、0.26mmol)の溶液へと、アルゴン雰囲気下で加える。次いで、THF(0.59ml、0.59mmol)中の1.0M KOtBu溶液を、一度に、室温にて加える。室温にて30分後、TLC分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NHCl水溶液へと注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして有機溶媒を蒸発させる。残さをFCC(EtOAc/AcOH/HO 700:110:90)で精製し、表題化合物を得る。1H NMR(d6-DMSO, 400MHz): δ 2.12 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.45 - 6.51 (m, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H). ES+-MS: 445.5, 446.6 [M + H]+.
2−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−アセトアミドの製造
(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−酢酸(276mg、0.99mmol)をアルゴン雰囲気下で、DMF(3ml)中に溶解させる。1,1−カルボニルジイミダゾール(177mg、1.09mmol)を加え、そして透明な溶液を室温にて3時間撹拌する。濃アンモニア水溶液(25%、6ml)を加え、そして撹拌を10分間、室温にて続ける。TLC分析により、出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水へと注ぐ。水層をEtOAcで抽出し、これを次いで、塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥させる。溶媒の除去後、残さを精製を必要としない純粋な表題化合物として得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.18 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.96 - 7.08 (br, 2H), 7.48 - 7.68 (m, 2H), 7.78 - 7.86 (m, 2H), 7.96 - 8.00 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 277.3, 279.2 [M + H]+.
(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−酢酸の製造
(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(223mg、0.73mmol)をジオキサン(2.6ml)中に溶解させる。水(0.96ml)およびリチウムヒドロキシド(21mg、0.88mmol)を次いで加え、そして反応混合物を60℃へと、4時間温める。HPLC分析により出発物質の完全な変換が示される。反応物を水で希釈し、1MのNaHSO水溶液の添加によりpH6〜7に調節し、そしてEtOAcで抽出する。水層を次いで濃縮し、そして固体残さを繰り返しMeOHで抽出して純粋な表題化合物を得る。ES+-MS: 278.3, 280.1 [M + H]+.
(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルの製造
ジメチルアミン(EtOH中の5.6M溶液、0.28ml、1.53mmol)をアルゴン雰囲気下で、THF(10ml)中の(2−クロロ−6−ホルミル−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(284mg、1.02mmol)溶液へと加える。混合物を室温にて18時間撹拌し、その後MeOH(2ml)中のシアノボロ水素化ナトリウム(78mg、1.23mmol)および氷酢酸(0.29ml、5.13mmol)を加える。室温にて1時間撹拌後、TLC分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水で希釈し、そして濃NaHCO水溶液の添加によりpH8〜9に調節し、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして溶媒を除去して粗反応生成物を得る。FCC(CHCl/EtOH/NH 190:9:1)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 4.18 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.91 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 306.4, 308.3 [M + H]+.
(2−クロロ−6−ホルミル−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルの製造
(2−クロロ−6−シアノ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(1.39g、5.07mmol)を水(17ml)、ピリジン(33ml)および氷酢酸(17ml)の混合物中に溶解させる。次亜リン酸ナトリウム(4.30g、40.62mmol)およびラネーニッケル(3.2g)を次いで、室温にて加える。反応混合物を100℃へと、1時間加熱する。TLC分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を室温へと冷却し、そしてセライトを通して濾過する。シリカゲル添加後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。FCC(ヘキサン/EtOAc 5:1)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 2H);8.26 (s, 1H), 10.09 (s, 1H). ES--MS: 275.2, 277.3 [M - H]-.
(2−クロロ−6−シアノ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルの製造
(2−クロロ−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(3.59g、9.04mmol)をDMF(30ml)中に、アルゴン雰囲気下で溶解させる。パラジウム(〇)テトラキス(トリフェニルホスファン)(418mg、0.36mmol)およびシアン化亜鉛(II)(2.12g、18.09mmol)の添加後、反応混合物を125℃へと加熱する。1時間後、TLC分析により出発物質の完全な消費が示される。懸濁液を室温へと冷却し、そして水へと注ぐ。EtOAcで抽出し、その後有機層を1MのHCl溶液、飽和NaHCO水溶液および塩水で洗浄する。NaSOで乾燥させ、そして溶媒を除去した後、FCC(ヘキサン/EtOAc 3:1)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.06 (t, J = 8 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 7.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H).
(2−クロロ−6−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルの製造
(2−クロロ−6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(3.39g、12.80mmol)をアルゴン雰囲気下でピリジン(35ml)中に溶解させる。0℃へと冷却後、無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.32ml、14.08mmol)を15分間滴下して加える。0℃にて15分間、そして室温にて1時間撹拌後、TLC分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を1MのNaHCO水溶液へと注ぐ。EtOAcでの抽出後、塩水で洗浄し、そして有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮して粗反応生成物を得る。FCC(ヘキサン/EtOAc 4:1)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.48 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.98 - 8.00 (m, 2H), 8.27 (d, J = 10 Hz, 1H).
(2−クロロ−6−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルの製造
(2−クロロ−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(5.43g、19.48mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(9.35g、25.32mmol)をアルゴン雰囲気下でCHCl(110ml)中に溶解させる。反応混合物を−78℃へと冷却し、そしてCHCl中の1M BBr溶液(48.7ml、48.7mmol)を15分間加える。−78℃にて10分間、そして室温にて10分間撹拌後、TLC分析により出発物質の完全な消費を示す。反応混合物を濃NaHCO水溶液へと注ぎ、そして混合物を20分間、室温にて激しく撹拌する。CHClで抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、そしてNaSOで乾燥させる。FCC(ヘキサン/EtOAc 2:1)で精製して、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 5.35 - 5.60 (br, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.99 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 265.2, 266.8 [M + H]+.
(2−クロロ−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルの製造
(2−クロロ−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルおよび(2−クロロ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(4.07g、約14.6mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下で、ジオキサン(40ml)中に溶解させる。2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−p−ベンゾキノン(DDQ、7.30g、32mmol)を加え、そして反応混合物を4時間還流させる。室温へと冷却後、MeOHの添加により反応混合物を均一にする。シリカゲルを加え、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。FCC(ヘキサン/EtOAc 980:20〜960:40)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.32 (t, J = 9 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.26 (q, J = 9 Hz, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.30 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.1, 280.9 [M + H]+.
(2−クロロ−6−メトキシ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルおよび(2−クロロ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルの製造
(2−クロロ−1−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステル(5.0g、16.64mmol)、1,1−ジフェニルエテン(3.2ml)、1−メチル−ナフタレン(3ml)およびパラジウム炭素(10%、500mg)の混合物をアルゴン雰囲気下で、180℃へと加熱する。3時間後、TLC分析により出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を室温へと冷却し、EtOAcで希釈し、そして濾過する。EtOAcを除去し、そしてFCC(ヘキサン100〜ヘキサン/EtOAc 980:20〜960:40)で精製して表題化合物混合物を得る。
(2−クロロ−1−ヒドロキシ−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−酢酸エチルエステルの製造
THF(20ml)中のEtOAc(7.2ml、73.96mmol)の溶液を、THF(20ml)中のリチウムジイソプロピルアミン(10.5mlのジイソプロピルアミン(73.96mmol)および46.2mlのヘキサン中の1.6M n−BuLi(73.96mmol)から製造)の溶液へと、アルゴン雰囲気下で、−78℃にてゆっくりと加える。−78℃にて30分間撹拌後、THF(20ml)中の2−クロロ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(7.79g、36.98mmol)の溶液を30分間ゆっくりと加える。反応混合物を−78℃にて24時間撹拌する。TLC分析により出発物質の完全な変換が示される。反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和NHCl水溶液へと注ぐ。有機層を分離させ、そして塩水で洗浄する。NaSOで乾燥させた後、溶媒を除去する。FCC(ヘキサン/EtOAc 920:80〜880:120)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (t, J = 9 Hz, 3H), 2.33 - 2.41 (m, 2H), 2.80 - 3.12 (m, 4H);3.12 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.12 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.01 - 5.04 (m, 1H), 6.60 - 6.62 (m, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 7.52 (d, J = 10 Hz, 1H).
2−クロロ−6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンの製造
THF(25ml)中の6−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(5.0g、28.37mmol)の溶液を、THF中のリチウムジイソプロピルアミン溶液(25ml;4.0mlのジイソプロピルアミン(28.37mmol)および17.7mlのヘキサン中の1.6M n−BuLi(28.37mmol)から製造)へと、アルゴン雰囲気下で、−78℃にてゆっくりと加える。−78℃にて30分後、THF(25ml)中のパラ−トリルスルホニルクロリド(5.41g、28.37mmol)溶液を20分間加える。ドライアイス冷却バスを外し、そして反応混合物を室温へと到達させる。1時間後、TLC分析により出発物質の完全な消費を示す。飽和NHCl水溶液(100ml)を加え、そして混合物を室温にて15分間撹拌する。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして濃縮する。FCC(ヘキサン/EtOAc 920:80〜880:120)で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.68 - 2.75 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 1H), 4.02 (s, 3H);4.72 - 4.76 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 1H), 8.22 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.1, 280.9 [M + H]+.
実施例1の方法にしたがって、適当な出発物質を使用して、R、R、R、RおよびRが下記表2に示されたとおりである式A
Figure 2007518730
の化合物を得ることができる。
Figure 2007518730
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物は、たとえばインビトロおよびインビボ試験において示されるとおり、価値ある薬理学的特性、たとえばタンパク質キナーゼC(PKC)、たとえばα、β、δ、ε、ηまたはθのようなPKCアイソフォームの阻害特性、T細胞活性化および増殖の、たとえばT細胞またはサイトカイン、たとえばIL−2による生産の阻害による、T細胞のサイトカイン、たとえばIL−2に対する増殖性応答の阻害による、阻害特性を有し、したがって治療に適用される。
A.インビトロ
1.タンパク質キナーゼCアッセイ
本発明の化合物を、異なるPKCアイソフォームにおけるそれらの活性を、下記方法にしたがって試験する。アッセイを、透明な底を有する白色の、非結合表面を有する384ウェルマイクロタイタープレート中で行う。反応混合物(25μl)は、0.1%BSAを含む20mMのTris−HClバッファー、pH7.4中に、PKCαの偽基質配列を模倣した、AlaからSerへの置換を有する1.5μMのトリデカペプチド受容体基質、10μMの33P−ATP、10mMのMg(NO、0.2mMのCaCl、25〜400ng/mlで変化するタンパク質濃度のPKC(使用するアイソタイプに依存する)、0.5mMの最終脂質濃度の脂質小胞(30mol%のホスファチジルセリン、5mol%のDAGおよび65mol%のホスファチジルコリンを含む)を含む。インキュベーションを60分間、室温にて行う。反応を、50μlの停止混合物(Ca、Mg無しのリン酸緩衝化食塩水中の100mMのEDTA、200μMのATP、0.1%のTriton X−100、0.375mg/ウェルのストレプトアビジンコーティングSPAビーズ)の添加により停止させる。室温にて10分間インキュベーション後、懸濁液を10分間、300gで遠心分離する。取り込まれた放射性活性を、Trilux計測器中で1分間、測定する。IC50測定を、1〜1000μMの濃度範囲の阻害剤の連続希釈をインキュベートすることによる定法で行う。IC50値はグラフからXLフィット(登録商標)ソフトウェアでの曲線当てはめにより、計算する。
2.タンパク質キナーゼCαアッセイ
ヒト組み換えPKCαをOxford Biomedical Researchから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCαをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例6の化合物はPKCαを1.1nMのIC50で阻害し、そして実施例5の化合物は0.9nMのIC50で阻害する。
3.タンパク質キナーゼCβ1アッセイ
ヒト組み換えPKCβ1をOxford Biomedical Researchから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCβ1をIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例5の化合物はPKCβ1を2.3nMのIC50で阻害し、そして実施例7の化合物は2.8nMのIC50で阻害する。
4.タンパク質キナーゼCδアッセイ
ヒト組み換えPKCδをOxford Biomedical Researchから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCδをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例4の化合物はPKCδを9.4nMのIC50で阻害し、そして実施例5の化合物は4.5nMのIC50で阻害する。
5.タンパク質キナーゼCεアッセイ
ヒト組み換えPKCεをOxford Biomedical Researchから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCεをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例1の化合物はPKCεを17.6nMのIC50で阻害し、そして実施例6の化合物は2.3nMのIC50で阻害する。
6.タンパク質キナーゼCηアッセイ
ヒト組み換えPKCηをPanVeraから得、そして上記A.1に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCηをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例3の化合物はPKCηを53.9nMのIC50で阻害し、そして実施例4の化合物は7.2nMのIC50で阻害する。
7.タンパク質キナーゼCθアッセイ
ヒト組み換えPKCθを上記アッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式Iの化合物はPKCθをIC50≦1μMで阻害する。たとえば、実施例1の化合物はPKCθを19.2nMのIC50で阻害し、そして実施例7の化合物は6.4nMのIC50で阻害する。
8.CD28共刺激アッセイ
アッセイを、Baumann G et al.による、Transplant. Proc. 1992;24: 43-8、the β-galactosidase reporter gene being replaced by the luciferase geneに記載のとおりに、ヒトインターロイキン−2プロモーター/レポーター遺伝子構築物でトランスフェクトされたJurkat細胞で行う(de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737)。細胞を、固相と組み合わせた抗体または酢酸ミリスチン酸ホルボール(PMA)および下記Ca++イオノフォアイオノマイシンで刺激する。抗体介在性刺激については、Microlite TM1 マイクロタイタープレート(Dynatech)を、ウェル当たり55μlのリン酸緩衝化食塩水(PBS)中の3μg/mlヤギ抗マウスIgG Fc抗体(Jackson)で、3時間、室温にてコーティングする。プレートを、抗体の除去後、PBS中のウシ血清アルブミン(BSA)(ウェル当たり300μl)で、2時間、室温にてインキュベーションすることによりブロックする。ウェルあたり300μlのPBSで3回洗浄後、10ng/mlの抗−T細胞レセプター抗体(WT31、Becton & Dickinson)および50μlの2%BSA/PBS中の300ng/mlの抗−CD28抗体(15E8)を刺激抗体として加え、そして4℃にて一晩インキュベートする。最後に、プレートをウェル当たり300μlのPBSで洗浄する。
アッセイ培地(50μMの2−メルカプトエタノール、100単位/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンを含むRPMI 1640/10%胎児ウシ血清(FCS))中の7回の3倍連続希釈試験化合物を2連で、別々のプレート中で製造し、トランスフェクトされたJurkat細胞(クローンK22 290_H23)と混合し、そして30分間、37℃にて5%CO中でインキュベートする。1×10個の細胞を含む100μlのこの混合物を、次いで、抗体コーティングアッセイプレートへと移す。並行して、100μlを40ng/mlのPMAおよび2μMのイオノマイシンとインキュベートする。5.5時間、37℃にて、5%CO中でのインキュベーション後、ルシフェラーゼのレベルを生物蛍光測定によって測定する。プレートを10分間、500gで遠心分離し、そして上清を軽打により除去する。25mMのTris−リン酸、pH7.8、2mMのDTT、2mMの1.2−ジアミノシクロヘキサン−N,N,N’,N−四酢酸、10%(v/v)グリセロールおよび1%(v/v)Triton X−100を加える(ウェル当たり20μl)。プレートを室温にて10分間、継続的に撹拌しながらインキュベートする。
20mMのTricine、1.07mMの(MgCOMg(OH)×5HO、2.67mMのMgSO、0.1mMのEDTA、33.3mMのDTT、270μMの補酵素A、470μMのルシフェリン(Chemie Brunschwig AG)、530μMのATP、pH7.8を含む、ウェル当たり50μlのルシフェラーゼ反応バッファーの自動添加後、ルシフェラーゼ活性を生物蛍光読み取り機(Labsystem, Helsinki, Finland)で評価する。ラグ時間は0.5秒であり、全測定時間は1または2秒である。低コントロール値は抗T細胞レセプター−またはPMA−刺激細胞由来の軽ユニットであり、高コントロールは任意の試験サンプルなしでの抗T細胞レセプター/抗CD28−またはPMA/イオノマイシン刺激細胞由来である。低コントロールを全値から減ずる。試験化合物の存在下で得られる阻害を、高コントロールのパーセント阻害として計算する。50%阻害を得る試験化合物の濃度(IC50)を、用量応答曲線から決定する。このアッセイにおいて、式Iの化合物は抗T細胞レセプター/抗CD28およびPMA/イオノマイシン刺激Jurkat細胞を、IC50≦1μMで阻害する。
たとえば、実施例5の化合物は、抗T細胞受容体/抗CD28およびPMA/イオノマイシン刺激Jurkat細胞を11.5nMのIC50で阻害し、そして実施例7の化合物は27.5nMのIC50で阻害する。
9.同種混合リンパ球応答(MLR)
2方向NMRを標準的な方法により行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡潔に述べると、CBAおよびBALB/cマウス由来の脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレート中のウェル当たり各株から1.6×10個の細胞、合計3.2×10個)を10%のFCS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、50μMの2−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続的に希釈した化合物を含むRPMI培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、7回の3倍希釈工程を2連で行う。インキュベーションの4日後、1μCi H−チミジンを加える。さらに5時間のインキュベーション時間の後、細胞を回収し、そして取り込まれたH−チミジンを標準的な方法にしたがって測定する。MLRのバックグラウンド値(低コントロール)は、BALB/c細胞単独での増殖である。低コントロールを全値から減ずる。いずれのサンプルもなしでの高コントロールを100%増殖とする。サンプルによるパーセント阻害を計算し、そして50%阻害に必要な濃度(IC50値)を決定する。
たとえば、実施例5の化合物は183nMのIC50で阻害し、そして実施例7の化合物は528nMのIC50で阻害する。
B.インビボ
ラット心臓移植
系組合せ:雄Lewis(RTハプロタイプ)およびBN(RTハプロタイプ)を使用する。動物を吸入イソフルオランの使用により麻酔する。大動脈を介した瀉血と同時に腹部下大静脈を通したドナーラットのヘパリン処理後、開胸し、心臓を急速に冷却する。動脈を結索し、末端を第1分岐から分離させ、そして腕頭動脈を第1分岐点で分ける。左肺動脈を結索して分離させ、そして右側を分けるが開けたままにしておく。全ての他の血管を自由に切断し、結索し、および分割し、そしてドナー心臓を氷冷食塩水中へと移す。
レシピエントを、腎臓下部腹部動脈および大静脈の切開およびクロスクランプにより準備する。移植片を端側吻合で、ドナー腕頭動脈とレシピエント大動脈間を、そしてドナー右肺動脈をレシピエント大静脈へと10/0モノフィラメント縫合を使用して、埋め込む。クランプを取り、移植片を後腹部でつなぎ、腹部内容物を温食塩水で洗浄し、そして動物を閉じ、熱ランプ下で回復させる。移植片生存を、ドナー心臓の腹部壁を介した拍動の触診により毎日観察する。心拍が止まったとき、拒絶が完成したとみなす。移植片生存の増加が式Iの化合物の1日用量1〜100mg/kg1日2回、好ましくは1〜30mg/kg1日2回の経口投与で処置された動物において得られる。
移植片対宿主モデル
Wistar/Fラット由来の脾臓細胞(2x10)を、Fハイブリッドラットの右後足蹠(Wistar/F×Fischer 344)へと皮下的に注射する。左足蹠を処置せずにおく。動物を試験化合物で4連続日(0〜3)処置する。膝窩リンパ節を7日目に除去し、そして2つの対応するリンパ節間の重量差を測定する。結果を、実験群におけるリンパ節重量差と、試験化合物で処置されなかった動物群と対応するリンパ節の重量差を比較して、リンパ節増大の阻害(パーセントで与えられる)として表現する。リンパ節増大に対する効果は、式Iの化合物の1日用量1〜100mg/kg1日2回で経口投与で処置された動物において得られる。
式Iの化合物はしたがって、Tリンパ球および/またはPKCにより介在される疾患または障害、たとえば急性または慢性臓器、または組織同種もしくは異種移植片拒絶、移植片対宿主病、アテローム性動脈硬化症、血管形成のような血管損傷による血管閉塞、再狭窄、肥満、シンドロームX、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなCNS疾患、がん、AIDS、感染性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群のような感染症、虚血/再灌流障害、たとえば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、あるいは外傷性ショック、たとえば外傷性脳損傷の処置および/または予防に有用である。式Iの化合物はまた、T細胞介在性急性もしくは慢性炎症性疾患または障害、あるいは自己免疫性疾患、たとえばリウマチ性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型またはII型糖尿病およびそれらの合併症、喘息または炎症性肺損傷のような呼吸器系疾患、炎症性肝損傷、炎症性糸球体損傷、皮膚症状の免疫学的介在性障害または疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患(たとえば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激接触性皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)、炎症性眼疾患、たとえばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および/または予防にも有用である。上記使用についての必要な用量は、当然、投与形態、処置される具体的な状態、および望まれる効果に依存して変化する。一般的に、満足のいく結果は、約0.1〜約100mg/kg体重の1日用量で全身的に投与したときに示される。大型動物、たとえばヒトにおいて指示された1日用量は、約0.5mg〜約2000mgの範囲であり、簡便には、たとえば、1日4回までに分割して、または徐放形態で投与される。
式Iの化合物は、任意の常套の経路、とりわけ経腸、たとえば経口的に、たとえば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、たとえば注射可能溶液または懸濁液の形態で、局所的に、たとえばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、あるいは経鼻または座薬の形態で、投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により、常套の方法において製造することができる。経口投与用単位投与形態は、たとえば、約0.1mg〜約500mgの活性物質を含む。
局所投与はたとえば皮膚である。局所投与のさらなる形態は眼である。
式Iの化合物を遊離形またはたとえば上記のとおり、薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩は、常套の方法で製造され、遊離化合物と同じ程度の活性を示し得る。
上記に関連して、本発明はさらに:
1.1 Tリンパ球および/またはPKC介在性障害または疾患、たとえば上記のものを、かかる処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、該方法は前記対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法;
1.2 急性もしくは慢性移植片拒絶またはT細胞介在性炎症性もしくは自己免疫性疾患、たとえば上記のものを、かかる処置を必要とする対象において予防または処置する方法であって、当該方法は前記対象に有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法;
2. たとえば上記1.1および1.2に記載の方法のいずれかにおいて、医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物;
3. たとえば上記1.1および1.2における方法のいずれかにおいて使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物;
4. 上記1.1および1.2における方法のいずれかにおいて使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩;
を提供する。
式Iの化合物は、単独の有効成分として、またはたとえば同種または異種移植片急性もしくは慢性拒絶、または炎症性もしくは自己免疫性障害を処置または予防するための、免疫調節レジメンにおける他の薬剤と、または他の抗炎症剤と、投与することができる。たとえば、それらはシクロスポリン、またはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制アナログもしくは誘導体、たとえばシクロスポリンA、ISA Tx247、FK−506、ABT−281、ASM981;mTOR阻害剤、たとえばラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシエチル)−ラパマイシン、CCI779、ABT578、またはラパログ、たとえばAP23573、AP23464、AP23675、AP23841、TAFA−93、ビオリムス7またはビオリムス9等;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオプレン;メトトレキサート;リンパ球ホーミングを加速する特性を有するEDG受容体アゴニスト、たとえばFTY720またはそのアナログ;レフルノミドまたはそのアナログ;ミゾリビン;ミコフェノール酸またはその塩、たとえばナトリウム塩;ミコフェノール酸モフェチル;15−デオキシスペルグアリンまたはそのアナログ;免疫抑制性モノクローナル抗体、たとえば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、たとえば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4−1BBまたはそれらのリガンド、たとえばCD154;または他の免疫調節化合物、たとえば少なくともCTLA4の細胞外ドメインの一部またはその変異体、たとえば非CTLA4タンパク質配列へと結合した少なくともCTLA4の細胞外部位またはその変異体を有する組み換え結合分子、たとえばCTLA4Ig(たとえば命名ATCC 68629)またはその変異体、たとえばLEA29Y、または他の接着分子阻害剤、たとえばmAbs、またはLFA−1アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびVLA−4アンタゴニストを含む低分子量阻害剤との組合せで使用することができる。
式Iの化合物はまた、抗増殖剤、たとえばがん処置に使用されるたとえば化学治療剤、たとえば、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、COX−2阻害剤、MMP阻害剤、mTOR阻害剤、抗増殖抗代謝剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらに、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガアミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミドと、または抗糖尿病剤、インシュリン分泌促進剤またはインシュリン分泌上昇剤、たとえばスルホニル尿素、たとえばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、4−クロロ−N−[(1−ピロリジニルアミノ)カルボニル]−ベンゼンスルホンアミド(グリコピルアミド)、グリベンクラミド(グリブリド)、グリクラジド、1−ブチル−3−メタニル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピンアミド、フェンブタミドまたはトリルシクラミド、経口インシュリン分泌促進剤誘導体、たとえば短期作用インシュリンエンハンサー、たとえばメグリチニド、レパグリニド、フェニル酢酸誘導体、たとえばナテグリニド、DPP IV阻害剤、たとえば1−{2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−(2S)−シアノ−ピロリジンジヒドロクロリド、LAF237、GLP−1またはGLP−1アゴニストアナログ、またはインシュリン増感剤、たとえばペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト(PPARγ)、たとえばグリタゾン、N−(2−ベンゾイルフェニル)−L−チロシンアナログ、たとえばGI−262570のような非グリタゾンタイプ、またはオキソリジンジオン、たとえばJTT501、PPARγ/PPARα両アゴニスト、たとえばDRF−554158、NC−2100またはNN−622、レチノイドX受容体アゴニスト、またはレチノイド、たとえば2−[1−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−シクロプロピル]−ピリジン−5−カルボン酸、4−[(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル)−2−カルボニル]−安息香酸、9−シスレチノイン酸またはそのアナログ、誘導体または薬学的に許容される塩と共に、糖尿病治療において使用することができる。
上記のとおり、本発明は下記のさらなる局面を提供する:
5. 治療上有効量のPKC阻害剤またはT細胞活性化および増殖剤、たとえば遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物を、第2の薬剤物質とたとえば同時に、または連続して、共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第2の薬剤はたとえば上記のような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤である、方法;
6. a)PKCの阻害剤またはT細胞活性化または増殖剤、たとえば遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物、そしてb)少なくとも1種の免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤から選択される第2の薬剤を含む治療組合せ剤、たとえばキットを提供する。要素a)および要素b)は同時に、または連続して使用することができる。キットはその投与のための指示書を含むことができる。
PKCの阻害剤またはT細胞活性化または増殖剤、たとえば式Iの化合物が、上記のような急性もしくは慢性移植片拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害を予防または処置するために、他の免疫抑制/免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤と共に投与されるとき、共投与される免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤化合物の用量は、当然、使用される共薬剤のタイプ、たとえばそれがステロイドまたはシクロスポリンであるか、使用される具体的な薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
式Iの化合物は興味のある薬物動力学プロフィール、ならびに興味のあるインビトロおよびインビボ活性を有する。

Claims (10)

  1. 式I
    Figure 2007518730
    〔式中、
    は、H;C1−4アルキル;またはOH、NH、NHC1−4アルキルもしくはN(ジ−C1−4アルキル)で置換されたC1−4アルキルであり;
    、R、RおよびRの1個はハロゲン;C1−4アルコキシ;またはC1−4アルキルであり;そして他の3個の置換基はHであるか;またはR、RおよびRは全てHであり;そして
    Rは式(a)
    Figure 2007518730
    [式中、
    は−(CH−NRであり、式中、
    各RおよびRは独立してHまたはC1−4アルキルであるか;またはRとRはそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環式残基を形成し;
    nは0、1または2であり;そして
    はH;ハロゲン;C1−4アルキル;CF;OH;SH;NH;NO;C1−4アルコキシ;C1−4アルキルチオ;NHC1−4アルキル;N(ジ−C1ー4アルキル)またはCNである]
    の基である〕
    の化合物またはその塩。
  2. がHまたはメチルであり;R、R、RおよびRの1個がメチルまたはエチルであり、そして残りの3個の置換基がHであるか;またはR、R、RおよびRが全てHであり;RがH;Cl、メチルまたはNOであり;nが1であり;そして各RおよびRが独立してH、メチル、エチルまたはi−プロピルであるか;またはRとRがそれらが結合した窒素原子と一緒になってヘテロ環残基を形成する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  3. 3−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
    3−(2−クロロ−6−メチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
    3−(6−アミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
    3−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
    3−(2−クロロ−6−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
    3−(2−クロロ−6−メチルアミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
    3−(6−アミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
    3−(6−アミノメチル−ナフタレン−1−イル)−4−(7−メチル−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオン;
    から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
  4. 医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
  5. 遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
  6. Tリンパ球および/またはPKC介在性疾患または障害を処置または予防するための医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物の使用。
  7. T細胞介在性急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害、自己免疫性疾患、移植片拒絶、がんまたは感染症の処置および/または予防のための医薬の製造における、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物の使用。
  8. 遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗増殖剤および抗糖尿病剤から選択されるさらなる薬剤を含む、医薬組合せ剤。
  9. 請求項1または2に記載の式Iの化合物の製造方法であって、式II
    Figure 2007518730
    〔式中、R;R;R、RおよびRは請求項1または2に定義のとおり〕
    の化合物と、式III
    Figure 2007518730
    〔式中、Rは請求項1または2に定義のとおり〕
    の化合物を反応させ、所望により、必要に応じて、遊離形として得られた式Iの得られた化合物を塩形に変換するまたはその逆を含んでなる方法。
  10. Tリンパ球および/またはPKC介在性障害または疾患を、処置を必要とする対象において処置または予防する方法であって、前記対象に有効量の請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
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