MXPA06008158A - Derivados de indolil-maleimida como inhibidores de pkc. - Google Patents

Derivados de indolil-maleimida como inhibidores de pkc.

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MXPA06008158A
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Peter Von Matt
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Jean-Pierre Evenou
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Abstract

Esta invencion se refiere a los inhibidores de PKC, que son capaces de inhibir de una manera selectiva, por ejemplo, las isoformas de PKC ( y (, y opcionalmente ?, y a su uso en particular en transplante.

Description

DERIVADOS DE INDOLIL-MALEIMIDA COMO INHIBIDORES DE PKC La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la Quinasa C de Proteína (PKC), que son selectivos sobre otras quinasas de proteína, a nuevos inhibidores de quinasa C de proteína que son selectivos para las isoformas a y ß, y opcionalmente ?, de la quinasa C de proteína, sobre una o más de las otras isoformas existentes de la quinasa C de proteína, y al uso de estos inhibidores de quinasa C de proteína para inhibir el rechazo de injerto o las enfermedades autoinmunes. La quinasa C de proteína (PKC) consiste en una familia de enzimas estrechamente relacionadas que funcionan como quinasas de serina/treonina. En el presente, existen cuando menos 10 isoenzimas conocidas de la quinasa C de proteína que difieren en su distribución en tejido, selectividad enzimática, requerimiento de Ca2+, y regulación. Las quinasas C de proteína tienen un papel importante en la señalización de célula-célula, en la expresión genética, y en el control de la diferenciación y el crecimiento celular. Ya se conocen un número de inhibidores de la quinasa C de proteína. También se sabe que algunos demuestran selectividad para la quinasa C de proteína sobre otras quinasas de proteína. Sin embargo, se sabe muy poco con respecto a la selectividad isoenzimática. Debido a los importantes papeles en fisiología de las diferentes isoenzimas de quinasa C de proteína, existe una necesidad de desarrollar inhibidores selectivos de la quinasa C de proteína, en particular inhibidores de la quinasa C de proteína altamente selectivos sobre las otras quinasas de proteína, y/o para ciertas isozimas específicas de la quinasa C de proteína. De una manera sorprendente, ahora se han identificado compuestos que son inhibidores selectivos de la quinasa C de proteína, referidos posteriormente en la presente como los compuestos de la invención. Adicionalmente, se ha encontrado que estos inhibidores selectivos de la quinasa C de proteína muestran interesantes propiedades terapéuticas, en particular en trasplante, y para tratar o prevenir enfermedades autoinmunes. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que es un inhibidor selectivo de proteína de la Quinasa C de Proteína, por ejemplo un inhibidor selectivo para la quinasa C de proteína sobre una o más quinasas de proteína diferentes, por ejemplo sobre una o más quinasas de tirosina, por ejemplo, sobre una o más quinasas de tirosina receptoras o no receptoras, por ejemplo sobre una o más de las proteínas PKA, PKB, Abl Met, Src, Ins-R, Flt-3, JAK-2, KDR, y/o Ret. Los inhibidores selectivos de la quinasa C de proteína de la invención pueden ser opcionalmente selectivos sobre una o más quinasas de serina/treonina, por ejem plo una o más quinasas de serina/treonina que no pertenezcan a la familia de CDK. De preferencia, los compuestos de la invención muestran una selectividad de cuando menos 10 veces, más preferiblemente 20 veces, de una manera muy preferible 100 veces para la quinasa C de proteína sobre una o más quinasas de proteína diferentes, por ejemplo sobre una o más quinasas de tirosina, por ejemplo sobre las proteínas Flt-3, JAK-2, KDR, y/o Ret, o sobre una o más quinasas de serina/treonina que no pertenezcan a la familia CDK.
En una modalidad de la invención, se proporciona un inhibidor de quinasa C de proteína que es selectivo para la quinasa C de proteína sobre las quinasas de serina/treonina que no pertenecen a la familia CDK, por ejemplo las quinasas de serina/treonina que no son la proteína CDK-1 . La selectividad de un inhibidor selectivo de quinasa C de proteína sobre otras quinasas de proteína se puede calcular como la proporción de la IC50 medida para la quinasa C de proteína en el ensayo descrito más adelante, sobre la IC50 determinada para otra quinasa. En otra modalidad de la invención, se proporciona un inhibidor de la quinasa C de proteína para el que la proporción del valor I C50, determinado en un ensayo de Reacción Alogenéica de Linfocitos Mixtos (M LR), al valor I C50 determinado en un ensayo BM , es mayor que 5, 10, 20, ó 30, de preferencia mayor que 20 ó 30. Los ensayos MLR y BM se pueden hacer de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo ensayos M LR y BM en ratón o humano, preferiblemente como se da a conocer más adelante en la presente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un inhibidor selectivo de la quinasa C de proteína (PKC), es decir, inhibidores de quinasa C de proteína selectivos de isozimas, en donde el compuesto posee selectividad para las isoformas a y ß de la quinasa C de proteína sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína. De preferencia, los compuestos de la invención son selectivos para las quinasas C de proteína a y ß sobre una o más de las otras isoformas de quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más isoformas de quinasa C de proteína seleccionadas a partir de d, e, ? y ?, de preferencia sobre las isoformas de quinasa C de proteína d y e, más preferiblemente sobre las ¡soformas de quinasa C de proteína d, e, ? y ?, y todavía de una manera muy preferible sobre las isoformas de quinasa C de proteína d, e, ? y ?. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la invención son selectivos para las quinasas C de proteína a, ß, y ?, sobre una o más de las otras isoformas de quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más isoformas de quinasa C de proteína seleccionadas a partir de d, e, y ?, de preferencia sobre las isoformas de quinasa C de proteína d y e, más preferiblemente sobre las isoformas de quinasa C de proteína d, e, y ?. Los compuestos de la invención de preferencia muestran una selectividad de cuando menos 1 0 veces, más preferiblemente 20 veces, de una manera más preferible 100 veces para las quinasas C de proteína y ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras isoformas de quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más isoformas de quinasa C de proteína seleccionadas a partir de d, e, ? y ?, de preferencia sobre la isoforma de quinasa C de proteína d, más preferiblemente sobre las isoformas de quinasa C de proteína e y ?, y todavía de una manera muy preferible sobre las isoformas de quinasa C de proteína d, e, y ?. La selectividad para las isoformas a, ß , ó ? de la quinasa C de proteína sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, se puede medir comparando la IC50 del compuesto para la quinasa C de proteína , ß, ó ?, con la IC5- del compuesto para las otras isoformas de quinasa C de proteína, por ejemplo d, e, ó ?. De una manera preferible, la selectividad se puede determinar calculando la proporción de la I C50 del compuesto para las isoformas de quinasa C de proteína a, ß, ó ?, a la IC50 del compuesto para la quinasa C de proteína a, ß, ó ?. Los valores IC50 se pueden obtener, por ejemplo, de acuerdo con el ensayo de quinasa C de proteína descrito más adelante. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención muestran un valor IC50 para las quinasas C de proteína a y ß , y opcionalmente ?, de 1 µM ó menos, de preferencia 10 nM ó menos, en el ensayo mencionado posteriormente en la presente. De preferencia, los compuestos de la invención muestran una selectividad sobre las isoformas a y ß , y opcionalmente ?, de la quinasa C de proteína, así como una selectividad sobre una o más de las otras quinasas de proteína, por ejemplo sobre una o más quinasas de tirosina, o sobre una o más quinasas de serina/treonina que no pertenezcan a la familia CDK, por ejemplo sobre una o más de las proteínas PKA, PKB, Abl, Met, Src, Ins-R, Flt-3, JAK-2, KDR, y Ret, por ejemplo sobre una o más de las proteínas Flt-3, JAK-2, KDR, y Ret. Los compuestos de la invención, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, por ejemplo mediados por las quinasas C de proteína a y ß, y opcionalmente ?, por ejemplo rechazo agudo o crónico de alo- y xeno-injertos de órganos, tejidos, o células, enfermedades del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, cáncer, o enfermedades cardiovasculares, por ejemplo insuficiencia cardíaca. El término "trasplante", así como "células, tejidos, u órganos", abarca, por ejemplo, la piel, el ojo o porciones del ojo (por ejemplo, córnea, retina, lente), médula ósea, músculo, corazón, pulmón, corazón-pulmón, hígado, riñon, páncreas (por ejemplo, células de islotes, células-ß) , paratiroides, intestino (por ejemplo, colon, intestino delgado, duodeno), tejido neuronal, hueso, y vasculatura (por ejemplo, arteria, vena). Los inhibidores selectivos de la quinasa C de proteína de la invención, por consiguiente, son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de ateroesclerosis, oclusión vascular debida a lesión vascular tal como angioplastía, restenosis, obesidad, síndrome X, tolerancia deteriorada a la glucosa, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades del sistema nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica, cáncer, enfermedades infecciosas tales como SI DA, choque séptico o síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, isquemia/lesión por reperfusión, por ejemplo, infarto de miocardio, em bolia, isquemia del intestino, insuficiencia renal o choque hemorrágico, o choque traumático, por ejemplo lesión cerebral traum ática. Los in hibidores de q uinasa C de proteína selectivos de isozimas de la invención tam bién son útiles en el tratamiento y/o en la prevención de enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos mediados por células-T, o enfermedades autoinmunes, por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I ó I I y los trastornos asociados con la misma, enfermedades respiratorias tales como asma o lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, manifestaciones cutáneas de trastornos o enfermedades inm unológicamente mediadas, enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas de la piel (tales como psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto, y otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica), enfermedades inflamatorias de los ojos, por ejemplo síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivitis o uveítis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa. Los inhibidores selectivos de quinasa C de proteína de la invención, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo como se indica en las siguientes pruebas in vitro e in vivo.
A. Pruebas In vitro 1 . Determinación in viíro de la Especificidad y Selectividad de los Inhibidores de Quinasa C de Proteína Los com puestos de la invención se prueban para determ inar su actividad sobre diferentes isoform as de quinasa C de proteína, de acuerdo con el siguiente método. El ensayo se lleva a cabo en una placa de microtitulación de 384 pozos de fondo transparente, con la superficie sin enlace. La mezcla de reacción (25 microlitros) contiene 1 .5 µM de un sustrato aceptor de tridecapéptido que imita a la secuencia de pseudo- secuencia de sustrato de la PKCa con el reem plazo de Ala ? Ser, 33P-ATP 10 µM , Mg(NO3)2 10 mM , CaCI2 0.2 mM , quinasa C de proteína en una concentración de proteína que varía de 25 a 400 nanogramos/mililitro (dependiendo del isotipo utilizado), vesículas de lípido (que contienen el 30 por ciento molar de fosfatidil-serina, el 5 por ciento molar de DAG, y el 65 por ciento molar de fosfatidil-colina), en una concentración final de lípido de 0.5 mM , en regulador Tris-HCI 20 mM , pH de 7.4 + albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento. La incubación se lleva a cabo durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 50 microlitros de mezcla de paro (EDTA 100 mM , ATP 200 µM , Tritón X-1 00 al 0.1 por ciento, 0.375 miligramos/pozo de perlas SPA recubiertas con estreptavidina en suero regulado con fosfato sin Ca, Mg. Después de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente, la suspensión se centrifuga durante 10 minutos a 300 g. La radioactividad incorporada se mide en un contador Trilux durante 1 minuto. La medición de la IC50 se lleva a cabo sobre una base de rutina mediante la incubación de una dilución en serie del inhibidor en concentraciones que están en el intervalo de entre 1 y 1 ,000 µM. Los valores 1C50 se calculan a partir de la gráfica mediante el ajuste de la curva con el software VL Fit®. 2. Ensayo de Quinasa Ca de Proteína Se obtiene la PKCa recombinante humana en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones del ensayo como se describe en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I , inhiben la PKCa con una IC50 < 1 µM , de preferencia < 10 nM . 3. Ensayo de Quinasa CB 1 de Proteína La PKCßl recombinante humana se obtiene en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones del ensayo, como se describe en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I , inhiben la PKCß l con una I C50 1 µM , de preferencia < 10 nM . 4. Ensayo de Quinasa Cd de Proteína La PKCd recombinante humana se obtiene en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones del ensayo, como se describe en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención, por ejemplos los compuestos de la Fórmula I , inhiben la PKCd con una IC50 < 1 µM . 5. Ensayo de Quinasa Ce de Proteína La PKCe recombinante humana se obtiene en Oxford Biomedical Research, y se utiliza bajo las condiciones del ensayo, como se describe en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I , inhiben la PKCe con una IC50 < 1 µM . 6. Ensayo de Quinasa Cu de Proteína La PKC? recombinante humana se obtiene en PanVera, y se utiliza bajo las condiciones del ensayo, como se describe en la Sección A.1 anterior. En este ensayo, los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I , inhiben la PKC? con una IC50 < 1 µM . 7. Ensayo de Quinasa C? de Proteína La PKCT recombinante humana se utiliza bajo las condiciones del ensayo como se describe anteriormente. En este ensayo, los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I , inhiben la PKCT con una IC50 < 1 µM . 8. Ensayo de Co-estímulo de CD28 El ensayo se lleva a cabo con células Jurkat transfectadas con una construcción de promotor de interleucina-2 humana/gen reportero, como es descrito por Baumann G. y colaboradores en Transplant. Proc. 1992; 24:43-8, siendo el gen reportero de ß-galactosidasa reemplazado por el gen de luciferasa (de Wet J. y colaboradores, Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). Las células se estimulan mediante anticuerpos acoplados con fase sólida o acetato de miristato de forbol (PMA) y el ionóforo de Ca++ de ionomicina como sigue. Para el estímulo mediado por el anticuerpo, se recubren placas de microtitulación Microlite TM 1 (Dynatech) con 3 microgramos/mililitro de anticuerpos Fe de IgG de cabra anti-ratón (Jackson) en 55 microlitros de suero regulado con fosfato (PBS) por pozo durante 3 horas a temperatura ambiente. Las placas se bloquean después de remover los anticuerpos mediante incubación con albúmina de suero bovino al 2 por ciento (BSA) en suero regulado con fosfato (300 microlitros por pozo) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de lavar tres veces con 300 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo, se agregan 10 nanogramos/mililitro de anticuerpos anti-receptor de células-T (WT31 , Bacton & Dickinson) , y 300 nanogramos/mililitro de anticuerpos anti-CD28 (15E8) en 50 microlitros de albúmina de suero bovino al 2 por ciento/suero regulado con fosfato, como los anticuerpos estimulantes, y se incuban durante la noche a 4°C. Finalmente, las placas se lavan tres veces con 300 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo. Se preparan en placas separadas, siete diluciones triples en serie de los compuestos de prueba por duplicado en el medio de ensayo (RPMl 1640/suero fetal de becerro al 10 por ciento (FCS) conteniendo 2-mercapto-etanol 50 µM , 100 unidades/mililitro de penicilina, y 100 microgramos/mililitro de estreptomicina), se mezclan con las células Jurkat transfectadas (clon K22 290_H23), y se incuban durante 30 minutos a 37°C en C02 al 5 por ciento. Entonces se transfieren 100 microlitros de esta mezcla que contienen 1 x1 05 células a las placas de ensayo recubiertas con anticuerpo. En paralelo, se incuban 100 microlitros con 40 nanogramos/mililitro de PMA e ionomicina 2 µM . Después de la incubación durante 5.5 horas a 37°C en C02 al 5 por ciento, se determina el nivel de luciferasa mediante medición de bioluminescencia. Las placas se centrifugan durante 10 minutos a 500 g, y se remueve el sobrenadante mediante mecha. Se agrega el regulador de lisis que contiene Tris-fosfato 25 mM , pH de 7.8, DTT 2 M , ácido 1 ,2-diamino-ciclohexan-N , N , N', N-tetra-acético, glicerol al 10 por ciento (volumen/volumen), y Tritón X-100 al 1 por ciento (volumen/volumen) (20 microlitros por pozo). Las placas se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos bajo agitación constante. La actividad de luciferasa se evalúa con un lector de bioluminescencia (Labsystem , Helsinki, Finlandia) después de la adición automática de 50 microlitros por pozo de regulador de reacción de luciferasa conteniendo tricina 20 M, (MgC03)4Mg(OH)2x5H20 1 .07 mM , MgS04 2.67 m M, EDTA 0.1 mM, DTT 33.3 mM , coenzima A 270 µM , luciferina 470 µM (Chemie Brunschwig AG), ATP 530 µM, pH de 7.8. El tiempo de retraso es de 0.5 segundos, el tiempo de medición total es de 1 ó 2 segundos. Los valores de control bajos son unidades de luz a partir de las células estimuladas con el antireceptor de células-T ó con PMA; los controles altos son a partir de las células estim uladas con anti-receptor de células-T/anti-CD28 ó PMA/ionomicina sin ninguna muestra de prueba. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. La inhibición obtenida en la presencia de un compuesto de prueba se calcula como el porcentaje de inhibición del control alto. La concentración de los compuestos de prueba que da como resultado una inhibición del 50 por ciento (IC50) se determina a partir de las curvas de respuesta a la dosis. En este ensayo, los compuestos de la Fórmula I inhiben las células Jurkat estimuladas con anti-receptor de células T/anti-CD28 y PMA/ionomicina, con una IC50 1 µM . 9. Ensayo Proliferativo de Médula Ósea (BM) Las células de médula ósea de ratones CBA (2.5 x 104 células por pozo en placas de microtitulación de cultivo de tejido de fondo plano) se incuban en 100 microlitros de medio RPMI conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento, 100 unidades/mililitro de penicilina, 100 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza), 2- mercapto-etanol 50 µM (Fluka, Buchs, Suiza), medio acondicionado WEH I- 3 (7.5 por ciento por volumen/volumen), y medio acondicionado L929 (3 por ciento por volumen/volumen), como una fuente de factores de crecimiento y compuestos diluidos en serie. Se llevan a cabo siete pasos de dilución triple por duplicado por compuesto de prueba. Después de 4 días de incubación, se agrega 1 µCi de 3H-timidina. Las células se cosechan después de un período de incubación adicional de 5 horas, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los medios acondicionados se preparan como sigue. Las células WEH I-3 (ATCC TIB68) y las células L929 (ATCC CCL 1 ) se cultivan en un medio RPM I hasta la confluencia durante 4 días y una semana, respectivamente. Las células se cosechan, se vuelven a suspender en los mismos matraces de cultivo en el medio C conteniendo suero fetal de becerro al 1 por ciento (Schreier y Tees, 1981 ) para las células WEHI-3, y en un medio RPM I para las células L929, y se incuban durante 2 días (WEH I-3) o durante una semana (L929). El sobrenadante se recolecta, se filtra a través de una malla de 0.2 mieras, y se almacena en alícuotas a -80°C. Se utilizan cultivos sin compuestos de prueba y sin sobrenadantes de WEHI-3 y L929 como los valores de control bajos. Los valores de control bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin ninguna muestra se toman como la proliferación del 100 por ciento. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para una inhibición del 50 por ciento (valores IC5o). 10. Ensayo de Reacción de Linfocitos Mixtos Alogenéica (M LR) El ensayo MLR de dos vías se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos convencionales (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279, y Meo T. y colaboradores, Immunological Methods, Nueva York, Academic Press, 1979, 227-39) . Dicho de una manera breve, las células de bazo a partir de ratones CBA y BALB/c (1.6 x 105 células de cada cepa por pozo en placas de microtitulación de cultivo de tejido de fondo plano, 3.2x105 en total) se incuban en un medio RPM I conteniendo suero fetal de becerro al 10 por ciento, 100 unidades/mililitro de penicilina, 100 microgramos/mililitro de estreptomicina (Gibco BRL, Basilea, Suiza) , 2-mercapto-etanol 50 µM (Fluka, Buchs, Suiza), y los compuestos diluidos en serie. Se llevan a cabo siete pasos de dilución triple por duplicado por compuesto de prueba. Después de 4 días de incubación, se agrega 1 µCi de 3H-timidina. Las células se cosechan después de un período de incubación adicional de 5 horas, y se determina la 3H-timidina incorporada de acuerdo con los procedimientos convencionales. Los valores de fondo (control bajo) del ensayo MLR son la proliferación de las células BALB/c solamente. Los controles bajos se sustraen de todos los valores. Los controles altos sin ninguna muestra se toman como la proliferación del 100 por ciento. Se calcula el porcentaje de inhibición por parte de las muestras, y se determinan las concentraciones requeridas para la inhibición del 50 por ciento (valores I C5o)- De preferencia, los compuestos de la invención muestran un valor I C50, determinado mediante el ensayo MLR, más bajo que 100 µM , de preferencia más bajo que 10 µM , y de una manera muy preferible más bajo que 1 µM.
B. In Vivo Trasplante de Corazón de Rata La combinación de cepas utilizada: Lewis machos (haplotipo RT1) y BN (haplotipo RT1). Los animales se anestesian utilizando ¡sofluorano por inhalación. En seguida de la heparinización de la rata donadora a través de la vena cava inferior abdominal con exsanguinación simultánea por medio de la aorta, se abre el pecho, y se enfría rápidamente el corazón. La aorta se liga y se divide distal a la primera ramificación, y el tronco branquiocefálico se divide en la primera bifurcación. La arteria pulmonar izquierda se liga y se divide, y el lado derecho se divide pero se deja abierto. Todos los demás bazos se disectan para liberarse, se ligan y se dividen, y el corazón del donador se remueve para ponerse en suero helado. Se prepara el receptor disectando y sujetando cruzadamente la aorta abdominal infra-renal y la vena cava. El injerto se implanta con anastomosis de extremo con costado, utilizando una sutura de monofilamento 10/0, entre el tronco braquiocefálico del donador y la aorta del receptor, y de la arteria pulmonar derecha del donador a la vena cava del receptor. Se remueven los sujetadores, se ata el injerto retroabdominalmente, se lava el contenido abdominal con suero tibio, y el animal se cierra y se deja recuperarse bajo una lámpara de calentamiento. La sobrevivencia del injerto se monitorea mediante palpación diaria del corazón del donador latiendo a través de la pared abdominal. El rechazo se considera completo cuando el corazón deja de latir. Se obtienen incrementos de la sobrevivencia del injerto en los animales tratados con un compuesto de la Fórmula I administrado oralmente en una dosis diaria de 1 a 150 miligramos/kilogramo dos veces al día, de preferencia de 1 a 30 miligramos/kilogramo dos veces al día, o de 10 a 100 miligramos/kilogramo dos veces al día. Modelo de I njerto Contra el Huésped Se inyectan células de bazo (2x107) de ratas Wistar/F subcutáneamente en el cojín de la pata trasera derecha de las ratas híbridas (Wistar/F x Fischer 344)F1. El cojín de la pata izquierda se deja sin tratamiento. Los animales se tratan con los compuestos de prueba durante 4 días consecutivos (0-3). Se remueven los nodos linfáticos poplipeales en el día 7, y se determinan las diferencias de peso entre dos nodos linfáticos correspondientes. Los resultados se expresan como la inhibición de agrandamiento del nodo linfático (dado en porcentaje), comparando las diferencias de peso del nodo linfático en los grupos experimentales con la diferencia de peso entre los nodos linfáticos correspondientes de un grupo de animales que se dejaron sin tratar con un compuesto de prueba. Los ejemplos representativos de los compuestos que son inhibidores selectivos de la quinasa C de proteína incluyen, por ejemplo, los derivados de indolil-maleimida de la Fórmula I : en donde: Ra es H ; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por OH , NH2, NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; uno de Rb, Rc, d, y Re es halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; CF3, ó CN , y los otros tres sustituyentes son cada uno H ; o Rb, Rc, Rd, y Re son todos H ; y R es un radical de la fórmula (a) , (b), ó (c): en d onde : en donde: cada uno de R3 y R4 es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; n es 0, 1 , ó 2; y R2 es H ; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; CF3; OH ; SH ; NH2; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, CN , alquino, ó N02; cada uno de R-,0 y R-ioa es independientemente un residuo heterocíclico; o un radical de la Fórmula a: -X-Rf-Y (a) en donde X es un enlace directo, O, S, ó NR-p , en donde R-n es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rf es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono en donde un CH2 es reem plazado por Rx y Ry, en donde uno de Rx y Ry es H , y el otro es CH3, cada uno de Rx y Ry es CH3, o Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-; Y está enlazado con el átomo de carbono terminal, y se selecciona a partir de OH , -NR30R 0, en donde cada uno de R30 y R40 es independientemente H , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono terminal por OH , halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -NRsoReo, en donde cada uno de R50 y Reo es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R30 y R o forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; y cada uno de R20 y R2oa es independientemente H; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; CF3; nitrilo; nitro, o amino, b1 en forma libre o en forma de sal. Los compuestos de la Fórmula I son novedosos, y por consiguiente, también forman parte de la invención. De preferencia, Y comprende un nitrógeno como el heteroátomo, y opcionalmente un segundo heteroátomo, de preferencia seleccionado a partir de N , O, y S, y está opcionalmente sustituido. Se apreciará que los inhibidores de q uinasa C de proteína selectivos de isozimas de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I, pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos, o diaestereoisómeros. Por ejemplo, un átomo de carbono del anillo que lleve un sustituyente en la posición 3 del residuo de piperazinilo es asimétrico, y puede tener la configuración R ó S. Se debe entender que la presente invención abarca todos los enantiómeros y sus mezclas. Se prefieren los enantiómeros sobre los racematos. Se aplican consideraciones similares en relación con los materiales de partida que exhiban átomos de carbono asimétricos como se mencionan. Alquilo o alcoxilo puede ser de cadena recta o ramificada. Halógeno puede ser F, Cl, Br, ó I , de preferencia F, Cl, ó Br. Residuo heterocíclico significa un anillo heterocíclico de 3 a 8, de preferencia de 5 a 8 miembros, saturado, insaturado, o aromático, el cual com prende uno ó dos heteroátomos, de preferencia seleccionadas a partir de N, O, y S, y está opcionalmente sustituido. Los ejemplos adecuados incluyen , por ejemplo piridilo, por ejemplo 3- ó 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo piperidin-1 -ilo, 3- ó 4-piperidilo, homo-piperidilo, piperazinilo, homo-piperazinilo, morfolin-4-ilo, ¡midazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, o pirrolidinilo, opcionalmente sustituidos, por ejemplo mono- ó poli-sustituidos. Cuando el residuo heterocíclico está sustituido, éste puede estarlo sobre uno o más átomos de carbono del anillo, y/o sobre un átomo de nitrógeno del anillo cuando esté presente. Los ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de carbono del anillo incluyen, por ejemplo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo CH3; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, opcionalmente sustituido además por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en donde p es 1 , 2, ó 3, de preferencia 1 ; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NR7R8, en donde cada uno de R7 y R8 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R7 y R8 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico o un heteroarilo; -CH2-OH ; piperidin-1 -ilo; o pirrolidinilo. Los ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno del anillo son, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; acilo, por ejemplo R'x-CO, en donde R'x es H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o amino, por ejemplo formilo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; fenilo; fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo bencilo; un residuo heterocíclico, por ejemplo como se da a conocer anteriormente, por ejemplo un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de la fórmula ß: -R5-z (ß) en donde R5 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquileno de 2 a 4 átomos de carbono interrumpido por O, y Z es OH , NH2, NH-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), ó N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2. Cuando el sustituyente sobre un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, puede ser un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado, insaturado, o aromático, el cual comprenda 1 ó 2 heteroátomos, de preferencia seleccionados a partir de N , O, y S . Los ejemplos incluyen, por ejemplo, 3- ó 4-piridilo, piperidilo, por ejemplo piperidin-1 -ilo, 3- ó 4-piperidilo, homo-piperidilo, piperazinilo, homo-piperazinilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, o pirrolidinilo. Los ejemplos adicionales del residuo heterocíclico como R10, Rioa, ó Y incluyen, por ejemplo, un residuo de la Fórmula (?): en donde: el anillo D es un anillo de 5, 6, ó 7 miembros, saturado, insaturado, o aromático; Xb es -N = , -C=, ó -CH-; Xc es -N = , -NRf-, -CRf'=, ó -CHRf'-, en donde Rf es un sustituyente como se indica anteriormente para un átomo de nitrógeno del anillo, y Rf' es un sustituyente como se indica anteriormente para un átomo de carbono del anillo; el enlace entre Ci y C2 está saturado o insaturado; cada uno de C^ y C2 es independientemente un átomo de carbono, el cual está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre aquéllos indicados anteriormente para un átomo de carbono del anillo; y la línea entre C3 y Xb, y entre C-, y Xb, respectivamente, representa el número de átomos de carbono que se requieren para obtener un anillo D de 5, 6, ó 7 m iembros, mediante lo cual, cuando Y es un residuo de la fórmula (?), cuando menos uno de Xb y Xc es -N=. Un residuo preferido de la fórmula (?) es uno en donde el anillo D forma un anillo de 1 ,4-piperazinilo, opcionalmente C- y/o N-sustituido, como se indica. Los ejemplos representativos de un residuo de la Fórmula (?) son, por ejemplo, 3- ó 4-piridilo; piperidin-1 -ilo; 1 -N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- ó -(?-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-3-piperidilo; morfolin-4-ilo; imidazolilo; pirrolidinilo; 1-piperazinilo; 2-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- ó -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-1-piperazinilo; 3-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- ó -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-1 -piperazinilo; 2,2- ó 3,5- ó 2,5- ó 2,6-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 -piperazinilo; 3,4,5-tri-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 -piperazinilo; 4-N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- ó -(?- hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- ó -(?-dimetil-amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 -piperazinilo; 4-N-piridin-4-il-1 -piperazinilo; 4- N-fenil- ó -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-1 -piperazinilo; 4-N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)- ó -(?-hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-3-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono- ó -3,3-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-1 -piperazinilo; 4-N-(1 -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-1 -piperazinilo; 4-N-formil-1 -piperazinilo; 4-N-pirimidin-2-il-1 -piperazinilo; ó 4-N-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-1 -homo-piperazinilo.
En los compuestos de la Fórm ula I , se prefieren los siguientes significados individualmente o en cualquier sub-combinación: 1 . Ra es H ó metilo; 2. uno de R , Rc, Rd, y Re es metilo ó etilo, y los otros tres sustituyentes son H ; ó Rb, Rc, Rd, y Re son todos H; 3. cada uno de R2, R20, y R20a es independientemente H, Cl, N02, F, CF3, ó metilo; 4. n es 0 ó 1 ; 5. cada uno de R3 y R4 es independientemente H , metilo, etilo, o isopropilo; ó R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico, por ejemplo un piperazinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido; y 6. cada uno de R,, R10, y R10a es un residuo heterocíclico, de preferencia un piperazin-1-ilo opcionaimente sustituido por CH3 en la posición 3 y/o 4, o en la posición 3 por etilo; -CH2N R7R8, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; todavía de una manera muy preferible, piperazin-1 - ilo sustituido por CH3 en la posición 4. La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I , cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I I : en donde Ra a Re son como se definen anteriormente, con un compuesto de la Fórmula I I I : R-CH2-CO-NH2 (III) en donde R es como se define anteriormente, y, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la Fórmula I obtenido en forma libre hasta una forma de sal o viceversa, según sea apropiado. El proceso se puede efectuar de una manera conveniente en la presencia de una base fuerte, por ejemplo t-BuOK, por ejemplo como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO02/38561 ó WO 03/08259, incorporándose su contenido a la presente como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos. Los compuestos de las Fórmulas I I y I I I se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos, por ejemplo como se da a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO02/38561 ó WO 03/08259, incorporándose su contenido a la presente como referencia, y como se ilustra en los Ejemplos. Otros ejemplos de inhibidores selectivos de quinasa C de proteína de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo, los compuestos de la Fórmula Ib: en donde cada uno de R¡, Rj, Rk, R?, Rm, Rn, y Ro, es independientemente H ó un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; Rh es (CH2)n-CN, y n' es de 0 a 5.
En los compuestos de la Fórmula Ib, se prefieren los siguientes significados individualmente o en cualquier sub-combinación: 1 . R¡, Rj, Rk, Rm, Rn, y Ro son todos H; 2. R, es CH3; y 3. Rh es (CH2)2-CN . El compuesto de la Fórmula I b, en donde R¡, Rj, Rk, Rm, Rn, y R0 son todos H , R, es CH3, y Rh es (CH2)2-CN es bien conocido en la técnica, y se da a conocer, por ejemplo, en Martin-Baron y colaboradores, The Journal of Biological Chemistry (1993) , 268 (13), páginas 9194-9197, incorporándose el contenido del mismo como referencia. Los compuestos de la Fórmula I b, en particular el compuesto de la Fórmula Ib en donde R¡, Rj, Rk, Rm, Rn, y Ro son todos H, R, es CH3, y Rn es (CH2)2-CN , pueden ser inhibidores selectivos de la quinasa C de proteína, por ejemplo inhibidores selectivos para las isoformas a y ß de la quinasa C de proteína sobre las otras isoformas de quinasa C de proteína existentes. Los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I ó Ib, pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoro-acético. Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de partida, los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en este campo, o como se describe posteriormente en la presente. Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención sin limitación alguna. AcOH = Ácido acético. DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona. DM F = Dimetil-formamida. EtOAc = Acetato de etilo. MeOH = Metanol. Pd2(dba)3 = Pd(0)-bis-(dibenciliden-acetona). TBAF = Fluoruro de tetrabutil-amonio. THF = Tetrahidrofurano. FCC = Cromatografía en columna por evaporación instantánea.
TLC = Cromatografía de capa delgada. RT = Temperatura ambiente.
Ejemplo 1 : 3-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(1 -metil-1 H- ¡ndol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
Se agrega un tamiz molecular de 3 Angstroms activado (2.0 gramos) a una solución de 2-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1 -¡l)-acetamida (1 .0 gramos, 3.61 milimoles) y metil-éster del ácido (1 -metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (1 .02 gramos, 4.69 milimoles) en tetrahidrofurano seco (50 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Luego se agrega una solución de KOtBu 1 .0 M en tetrahidrofurano (10.9 mililitros, 10.9 milimoles) en una porción a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura am biente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión com pleta de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y el solvente orgánico se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/AcOH/H20 600: 150: 150) , para proporcionar el compuesto del título, el cual se disuelve en AcOH glacial, y se liofiliza. El compuesto del título se obtiene como la sal de bis-acetato soluble en agua. 1H RMN (d6-DMSO, 400 M Hz): d 1 .80 (s, 6H), 3.20 - 3.42 (m , 2H), 6.10 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 1 1 .0 - 1 1.3 (br, 1 H). ES+-MS: 444, 446 [M + H] + .
Preparación de 2-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1-il)- acetamida. Se disuelven etil-éster del ácido (2-cloro-7-dimetiI-amino-metil- naftalen-1 -il)-acético (2.70 gramos, 8.82 milimoles), y formamida (1 .17 mililitros, 29.57 milimoles) bajo una atmósfera de argón en dimetilformamida seca (25 mililitros). La solución se calienta a 105°C, y se agrega por goteo NaOMe (1 .64 mililitros de una solución 5.4M en MeOH, 8.82 milimoles) durante 10 minutos. Después de 1 hora a 105°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se ajusta a un pH de 6 a 7 mediante la adición de una solución de NaHS04 1 M . La mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/EtOH/NH3 concentrado, 90:9: 1 ), para proporcionar el compuesto del título. 1 H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.01 (s, 6H), 3.48 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.9 - 7.0 (br, 1 H), 7.41 - 7.47 (m , 2H); 7.47 - 7.85 (br, 1 H), 7.75 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (d, J = 12.1 Hz, 1 H). ES+-MS: 277.3, 279.2 [M + H] + .
Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1-il)-acético. Se agrega dimetil-amina (solución 5.6M en EtOH , 4.2 mililitros, 23.20 milimoles) bajo una atmósfera de argón, a una solución de etil-éster del ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-1 -il)-acético (4.28 gramos, 15.46 milimoles) en tetrahidrofurano (80 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 8 horas, antes de agregar una solución de cianoborohidruro de sodio (1 .16 gramos, 18.56 milimoles) en MeOH (20 mililitros) y ácido acético glacial (4.4 mililitros, 77.33 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con agua, y se ajusta a un pH de 8 a 9 mediante la adición de una solución acuosa concentrada de NaHC03. La extracción con EtOAc, el lavado con salmuera, el secado sobre Na2S04, y la remoción del solvente, proporcionan el producto de reacción crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc, luego EtOAc/MeOH , 4: 1 ) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDC , 400 MHz): d 1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 4.18 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.32 (s, 3H), 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.80 - 7.84 (m , 2H). ES+-MS: 306.3, 308.2 [M + H]+.
Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-formil-naftalen-1-il)-acético. El etil-éster del ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-1-il)-acético (5.53 gramos, 20.20 milimoles) se disuelve en una mezcla de agua (70 mililitros), piridina (130 mililitros), y ácido acético glacial (70 mililitros). Se agregan hipofosfito de sodio (17.13 gramos, 161 .62 milimoles) y níquel de Raney (13 gramos) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 1 hora. El análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite, y se concentra sobre un evaporador giratorio. El residuo se recupera en HCI acuoso 2M . La extracción con EtOAc, la remoción del solvente, y la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, 5: 1 ) produce el compuesto del título. 1 H RMN (CDCI3, 400 M Hz): d 1 .28 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J= 9.9 Hz, 1 H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.48 (s, 1 H), 10.2 (s, 1 H). ES"-MS: 275.3, 277.3 [M + H]+.
Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-ciano-naftalen-1-il)-acético. El etil-éster del ácido (2-cloro-7-trifluoro-metan-sulfoniloxi-naftalen-1 -il)-acético (9.30 gramos, 23.43 milimoles) se disuelve en dimetil-formamida (80 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Se agregan paladio(0)-tetraquis-(trifenil-fosfano) (1.08 gramos, 0.9375 milimoles) y cianuro de zinc(l l) (5.50 gramos, 46.87 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 125°C. Después de 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La suspensión se enfría a temperatura ambiente, y se vierte sobre agua.
Después de agitar durante 15 minutos, la filtración y la concentración proporcionan el producto de reacción crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, 4: 1 ) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). ES+- MS: 274.2 [M +H]+.
Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-trifluoro-metan-sulfoniloxi-naftalen-1-il)-acético. El etil-éster del ácido (2-cloro-7-hidroxi-naftalen-1-il)-acético (8.03 gramos, 30.33 milimoles) se disuelve bajo una atmósfera de argón en piridina (60 mililitros). Después de enfriar a 0°C, se agrega por goteo anhídrido de ácido trifluoro-metan-sulfónico (5.50 mililitros, 33.36 milimoles) durante 15 minutos. Después de agitar a 0°C durante 15 minutos, y a temperatura ambiente durante 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa de NaHC03 1M. Después de la extracción con EtOAc, del lavado con salmuera, y del secado de la capa orgánica sobre Na2S04, la concentración proporciona el producto de reacción crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, 4:1) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.13 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (d, J = 11 Hz, 1H). ES+-MS: 414.2, 416.0, 397.1 [M + H]+.
Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-hidroxi-naftalen-1-il)-acético.
El etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-naftalen-1 -il)-acético (12.0 gramos, 43. 10 milimoles) y yoduro de tetrabutil-amonio (20.7 gramos, 56.04 milimoles) se disuelven bajo una atmósfera de argón en CH2CI2 (240 mililitros). La mezcla de reacción se enfría a -78°C, y se agrega una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (108 mililitros, 107.77 milimoles) durante 30 minutos. Después de agitar a -78°C durante 15 minutos, y a temperatura ambiente durante 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. Se agrega cuidadosamente una solución acuosa saturada de NaHC03 (8 mililitros). La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, 4: 1 a 3:2) proporciona el compuesto del título. 1 H RM N (CDCI3, 400 MHz): d 1 .51 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.28 - 6.36 (br, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.48 - 7.49 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.89 (d , J = 10 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1 H). ES+-MS: 265.2, 267.2 [M + H]+.
Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-naftalen-1-il)-acético. Una mezcla de etil-éster del ácido [2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-(1 E/Z)-iliden]-acético y etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-3,4-dihídro-naftalen-1 -il)-acético (26.82 gramos, 95.52 milimoles) se disuelve bajo una atmósfera de argón en dioxano (280 mililitros). Se agrega 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ, 47.70 gramos, 210.16 milimoles), y la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2 horas. El análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente, la adición de MeOH hace que la mezcla de reacción se haga homogénea. Se agrega gel de sílice (250 gramos), y el solvente se remueve mediante evaporación giratoria. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, 9: 1 ) proporciona el compuesto del título. 1 H RM N (CDCI3, 400 MHz): d 1 .24 (t, J = 8.8 Hz, 3H) , 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.16 - 7.19 (m , 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 10 Hz, 1 H) , 7.68 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 10 Hz, 1 H). ES+-MS: 279.2, 281 .2 [M + H]+.
Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético. El etil-éster del ácido (2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-naftalen-1-il)-acético (42.7 gramos, 142.9 milimoles) se disuelve bajo una atmósfera de argón en piridina (250 mililitros). Se agrega anhídrido de ácido trifluoro-metan-sulfónico (30.7 mililitros, 185.8 milimoles) durante 30 minutos, mientras que se mantiene la temperatura a 25°C con enfriamiento ocasional con un baño de hielo. Después de que se completa la adición, la mezcla de reacción se calienta a 50°C d urante 2 horas. El análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Se agrega cuidadosamente HCI acuoso 2M (100 mililitros), y luego la mezcla de reacción se concentra a sequedad sobre el evaporador giratorio. El residuo se recupera en HCl acuoso 2M (1 00 mililitros), y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 y se concentra.
La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc) proporciona el compuesto del título. ES+-MS: 281 .2, 283.2 [M + H]+.
Preparación de etil-éster del ácido (2-cloro-1-hidroxi-7-metoxi-1,2,3,4- tetrahidro-naftalen-1-il)-acético. Una solución de EtOAc (17.1 mililitros, 164.48 milimoles) en tetrahidrofurano (250 mililitros) se agrega lentamente, bajo una atmósfera de argón, a -78°C, a una solución de di-isopropil-amina de litio (preparada a partir de 23.3 mililitros de di-isopropil-amina (164.48 milimoles)), y 1 02.8 mililitros de n-BuLi 1 .6M en hexano (164.48 milimoles) en tetrahidrofurano (250 mililitros). Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se agrega lentamente una solución de 2-cloro-7-metoxi-3,4-dih¡dro-2H-naftalen-1-ona (31.5 gramos, 149.53 milimoles) en tetrahidrofurano (250 mililitros) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 1 hora. El análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Se agrega cuidadosamente una solución acuosa saturada de NH3CI (250 mililitros) a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente. La capa orgánica se separa, se diluye con EtOAc, y se lava con salmuera. Después de secar sobre Na2S04, se rem ueve el solvente. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, 4: 1 ) produce el compuesto del título. 1 H RM N (CDCI3, 400 MHz): d 1 .27 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 9.4 Hz, 2H) , 5.02 - 5.08 (m, 1 H), 6.81 - 6.84 (m, 1 H), 7.03 (d , J = 10.5 Hz, 1 H), 7.18 - 7.1 9 (m , 1 H). ES+-MS: 281 .3, 283.3 [M + H-H20]+.
Preparación de 2-cloro-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona. Una solución de 7-metoxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1 -ona (25.6 gramos, 145.28 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros) se agrega lentamente, bajo una atmósfera de argón, a -78°C, a una solución de di- isopropil-amina de litio en tetrahidrofurano (300 mililitros; preparada a partir de 22.6 mililitros de di-isopropil-amina (160 milimoles) y 100 mililitros de n-BuLi 1 .6M en hexano (160 mililitros)). Después de 30 minutos a -78°C, se agrega una solución de cloruro de para-tolil-sulfonilo (30.5 gramos, 159.8 milimoles) en tetrahidrofurano (300 mililitros) durante 20 minutos. Se remueve el baño de enfriamiento de hielo seco, y la mezcla de reacción se deja alcanzar la temperatura ambiente. Después de 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. Se agrega una solución acuosa saturada de NH4CI (1 00 m ililitros) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, 3: 1 ) proporciona el compuesto del título. 1 H RMN (CDCI3, 400 M Hz): d 2.32 - 2.52 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m , 2H), 3.10 - 3.18 (m , 2H), 3.78 (s, 1 H), 4.52 - 4.58 (m , 1 H), 7.01 - 7.05 (m , 1 H), 7.1 1 (d, J = 8. 8 Hz, 1 H) , 7.47 - 7.48 (m, 1 H). ES+-MS: 21 1.3, 213.3 [M + H]+. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula A, en donde Ra, Rb, Rc, Rd, 3, y R4 son como se indican en la siguiente Tabla 2, y Re es H.
Tabla 1 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula B, en donde Rc, Rd, y e son H; y Ra, Rb, R3, y R4 son como se indican en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula B, en donde Rb, Rc, R , y Re son H; y Ra, R3, y R son como se indican en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula C, en donde Rb, Rc, d, y Re son H ; y Ra, R3, y R son como se indican en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórm ula D, en donde R es como se indica en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 Ejem plo 28: 3-(7-metil-1 H-indol-3-il)-4-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona.
La 2-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-acetamida 8150 miligramos, 0.64 milimoles), y el metil-éster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (209 miligramos, 0.96 milimoles), se disuelven bajo una atmósfera de argón en una mezcla de dimetil-formamida seca (2 mililitros) y tetrahidrofurano seco (2 mililitros). Entonces se agrega una solución de KOtBu 1 .0M en tetrahidrofurano (1 .9 mililitros, 1 .9 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 1 hora a 50°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y el solvente orgánico se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/AcOH/H20 600: 1 15: 150), para proporcionar el compuesto del título. 1 H RMN (d6-DMSO, 400 M Hz): d 2.15 (s, 3H), 2.28 - 2.32 (m , 2H), 2.92 - 3.00 (m , 2H) , 3.15 (s, 3H), 6.21 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.64 (t, J = 9 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.98 (br s, 1 H) , 8.20 - 8.22 (m, 1 H). ES+-MS: 402.6 [M +H]+. Preparación de 2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida. El ácido [5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-acético 81 .57 gramos, 5.78 milimoles), y carbonil-di-imidazol (1 .03 gramos, 6.36 milimoles), se disuelven bajo una atmósfera de argón en dimetil-forma ida (16 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega NH4OH acuoso (25 por ciento, 16 mililitros), y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. El análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La capa acuosa se satura con NaCI, y se extrae repetidamente con CH2CI2. Las capas orgánicas se secan sobre Na2S04 y se concentran. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2 : MeOH, 95:5 hasta 90: 10 hasta 80:20 hasta 70:30 hasta 50:50 hasta 25:75 hasta 0: 100) produce el compuesto del título. 1 H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.76 (s, 3H), 3.12 - 3.42 (m, 8H), 3.34 (s, 2H), 6.88 - 6.96 (br s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H). ES+-MS: 235.4 [M + H]+.
Preparación del ácido [5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-acético. El terbutil-éster del ácido [5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3- ilj-acético (1 .68 gramos, 5.77 milimoles) se disuelve en HCI 4M en dioxano (28 mililitros). Después de 1 hora a 60°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se diluye con Et20. El precipitado se filtra y se lava con Et20 para proporcionar el compuesto del título, el cual se utiliza en la siguiente reacción sin mayor purificación. 1 H RM N (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.79 (s, 3H), 3.05 - 4.10 (br m , 8H), 3.81 (s, 2H), 8.04 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H). ES+-MS: 236.4 [M + H]+.
Preparación de terbutil-éster del ácido 2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-acetamida-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-acético. El fosfato de potasio (4.08 gramos, 19.21 milimoles) se seca bajo un alto vacío a 100°C durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura am biente y de ventilar con argón , se agregan Pd2(dba)3 (70 miligramos, 0.077 milimoles), diciclohexil-(2,,4',6'-tri-isopropil-bifenil-2-il)-fosfano (183 miligramos, 0.38 milimoles), una mezcla desgasificada de tolueno/butanol terciario (9: 1 , 20 mililitros), y N-metil-piperazina (1.15 gramos, 1 1 .53 milimoles). La mezcla de reacción se sumerge en un baño de aceite previamente calentado (100°C). Después de 2 horas a 100°C, se agregan Pd2(dba)3 adicional (70 miligramos, 0.077 milimoles), y diciclohexil-(2',4'.6'-tri-isopropil-bifenil-2-il)-fosfano (183 miligramos, 0.38 milimoles). Después de 2 horas adicionales a 100°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2:MeOH, 95:5 hasta 92:8 hasta 88: 12 hasta 80:20) produce el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.57 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 2.68 - 2.72 (m, 4H), 3.35 - 3.40 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.24 - 7.27 (m , 1 H), 8.10 (br s, 1 H), 8.32 - 8.33 (m , 1 H). ES+-MS: 292.4 [M +H]+.
Preparación de terbutil-éster del ácido (5-cloro-piridin-3-il)-acético. Se agregan Pd2(dba)3 (928 miligramos, 1 .01 milimoles) y (2'-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-¡l)-dimetil-amina (838 miligramos, 2.13 milimoles) a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de argón, a una solución de hexametil-disilazida de litio en tolueno (preparada mediante la adición de n-BuLi (1 .6M en hexano, 24.3 mililitros, 38.85 milimoles) a hexametil-disilazano (6.27 gramos, 28.85 milimoles) en tolueno (100 mililitros) a -78°C). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, y luego se enfría a -10°C. Se agrega terbutil-éster del ácido acético (4.12 gramos, 35.48 milimoles) durante 10 minutos. Esta mezcla se cánula en una solución fría (-10°C) de 1 ,3-dicloro-piridina (5.00 gramos, 33.79 milimoles) en tolueno (40 mililitros). La mezcla se calienta a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas. El análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión sustancial del material de partida. Se agrega agua, se filtra la pasta resultante, y el filtrado se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y se concentran. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, 100:0 hasta 92:8 hasta 85:15) proporciona el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 M Hz): d 1 .39 (s, 9H), 3.47 (s, 2H), 7.58 - 7.60 (m , 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.41 - 8.42 ( , 1 H) . ES+-MS: 228.3 [M +H]+.
Ejem plo 29: 3-(7-metil-1 H-indol-3-il)-4-[2-met¡l-5-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona.
A una solución de 2-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitro-pirid¡n-3-ilj-acetamida (96 miligramos, 0.34 milimoles) y metil-éster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (127 miligramos, 0.58 milimoles) en tetrahidrofurano seco (8.0 mililitros), se le agrega, a 0°C y bajo una atmósfera de argón, una solución de KOtBu 1 .0M en tetrahidrofurano (1 .7 mililitros, 1.7 milimoles). Después de agitar durante 2 horas a 0°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se lava con salmuera. La fase acuosa se extrae con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salm uera, se secan con Na2S0 , y se concentran a presión residuo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (EtOAc/AcOH/H20, 6: 1 : 1 ), para proporcionar el compuesto del título como un polvo color naranja. 1 H RM N (d6-DMSO , 400 MHz): d 2.05 (s, 3H) , 2.04 - 2.1 1 (m , 4H), 2.46 (s, 3H) , 3.06 - 3.14 (m , 4H), 6.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 8.1 , 7.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 2.0 1 H). ES+-MS: 447 [M + H]+.
Preparación de 2-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-piridin-3-il]-acetamida. Una solución de metil-éster del ácido [5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitro-piridin-3-il]-acético (222 miligramos, 0.75 milimoles) en N H OH acuoso al 33 por ciento (100 mililitros), se agita durante 16 horas a 50°C en una autoclave sellada. El análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo com pleto del material de partida. El solvente se evapora a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo en una mezcla de 3:2 con el ácido carboxílico correspondiente. 1 H RM N (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.1 8 (s, 3H), 2.36 - 2.44 (m, 4H), 3.36 - 3.44 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 6.92 (bs, 1 H), 7.34 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.44 (bs, 1 H), 8.07 (d, J = 2 Hz, 1 H). ES+-MS: 280.4 [M + H]+.
Preparación de metil-éster del ácido [5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-piridin-3-il]-acético. Una mezcla de metil-éster del ácido (5-bromo-2-nitro-piridin-3-il)-acético (472 miligramos, 1.72 milimoles) y N-metil-piperazina (344 miligramos, 3.44 milimoles) se calienta durante 18 horas, bajo una atmósfera de argón. El análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua, y se ajusta a un pH de 8 a 9 con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrae tres veces con cloruro de metileno, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y se concentran a presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (cloruro de metileno/MeOH, 95:5 hasta 90: 10), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.01 (s, 3H), 2.22 - 2.26 (m , 4H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 7.26 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 2 Hz, 1 H). ES+-MS: 295.3 [M + H]+.
Preparación de metil-éster del ácido (5-bromo-2-nitro-piridin-3-il)-acético. A una suspensión de 5-bromo-2-nitro-piridina (2.33 gramos, 1 1.5 milimoles) y metil-éster del ácido trimetil-silanil-acético (1.8 gramos, 12.0 milimoles) en tetrahidrofurano (12 mililitros), se le agrega, a -78°C, una solución de TBAF seco (3.0 gramos, 1 1 .5 milimoles), obtenido mediante el secado de TBAF x 3 H20 (7.5 gramos) durante 18 horas a 70°C bajo un alto vacío, en una mezcla de acetonitrilo (6 mililitros) y tetrahidrofurano (6 mililitros). La solución de un color rojo profundo resultante se agita durante 1 hora a -40°C. El análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfría a -78°C, y se agrega cuidadosamente DDQ (2.6 gramos, 1 1 .5 milimoles). La solución negra se calienta lentamente a temperatura ambiente. Debido a que el análisis de cromatografía de capa delgada indica que no se presentan más cambios, la mezcla de reacción se divide entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NH4CI. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NH4CI , salmuera, se seca sobre Na2S04, y se concentra a presión, reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (cicIohexano/EtOAc, 9: 1 hasta 8: 1 ), para proporcionar el compuesto del título como agujas amarillas. 1H RMN (CDCI3, 400 M Hz): d 3.94 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 8.20 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H). Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 28 y 29, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula E, en donde Ra, Rb, y R2 son como se indican en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6 Ejemplo 38: 3-(7-metil-1 H-indol-3-il)-4-[2-(4-met¡l-piperazin-1 -il)- piridin-4-il]-pirrol-2,5-diona.
Una mezcla de 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-ii]-acetamida (34 miligramos, 0.15 milimoles) y metil-éster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (47 miligramos, 0.22 milimoles), se seca azeotrópicamente mediante su disolución en tetrahidrofurano seco (3 mililitros) y evaporación. Bajo una atmósfera de argón, la mezcla se disuelve en tetrahidrofurano seco (1 mililitro), y se agrega por goteo una solución de KOtBu 1 .0M en tetrahidrofurano (0.44 mililitros, 0.44 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y la capa orgánica se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH , 95:5 hasta 90: 10 hasta 85: 15), y mediante HPLC de preparación (H20/MeCN/TFA, 95:5:0.1), para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoro- acético color rojo. 1 H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.48 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.78 - 3.02 (m , 4H), 3.39 (d, J = 12 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 13 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 6 Hz, 1 H) , 8.03 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.1 0 (d , J = 6 Hz, 1 H), 9.71 (s, am plia, 1 H), 1 1 .1 9 (s, 1 H), 12.09 (d, J = 3 Hz, 1 H). ES+-MS: 402.5 [M + H]+, ES'-MS: 400.3 [M - Hj".
Preparación de 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-acetamida. El terbutil-éster del ácido [2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-acético (95 miligramos, 0.33 milimoles) se disuelve en una mezcla de ácido trifluoro-acético y CH2CI2 (5 mililitros/5 mililitros) , y se agita a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria, y es reemplazado por dimetil-formamida seca (1 .5 mililitros). Bajo una atmósfera de argón, se agrega carbonil-di-imidazol (58 miligramos, 0.36 milimoles). Después de 20 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del ácido carboxílico. Se agrega una solución acuosa de amoniaco (25 por ciento, 6 mililitros) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, los solventes se remueven bajo un alto vacío. El residuo se disuelve en CH2CI2/MeOH (9: 1), y se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH, gradiente lento desde 95:5 hasta 40:60), para dar el compuesto del título. 1 H RM N (d4-MeOD, 400 M Hz): d 2.35 (s, 3H) , 2.56 (m , 4H), 3.46 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 6.66 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 6 Hz, 1 H). ES+-MS: 235.3 [M + H]+.
Preparación de terbutil-éster del ácido [2-(4-metil-piperaz¡n-1-il)~ piridin-4-il]-acético. El fosfato de potasio (2.65 gramos, 12.47 milimoles) se seca a 120°C bajo un alto vacío durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, y de ventilar con argón seco, se agregan paladio-dibenciliden-acetona (Pd2(dba)3, 25 miligramos, 0.03 milimoles) y diterbutil-fosfino-pentafenil-ferroceno (39 miligramos, 0.06 milimoles). Se agregan terbutil-éster del ácido (2-cloro-piridin-4-il)-acético (631 miligramos, 2.77 milimoles), disuelto en 1 ,2-dimetoxi-etano (14 mililitros, secado pasándolo a través de una columna de óxido de aluminio básico), y 1 -metil-piperazina (830 miligramos, 8.31 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 40°C durante 1 hora. Se agrega Pd2(dba)3 adicional (25 miligramos, 0.03 milimoles) y el ligando de fosfina (39 miligramos, 0.06 milimoles) , y se continúa la agitación a 60°C durante 2 horas. Se agregan Pd2(dba)3 adicional (25 miligramos, 0.03 m ilimoles) y ligand o de fosfina (39 m iligramos, 0.06 milim oles) , y se contin úa la agitación a 90°C durante 1 8 horas, y a tem peratura ambiente d urante 72 horas. El análisis de cromatografía de capa delgada y de espectrometría de masas indica la presencia del prod ucto deseado. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución saturada de NaCI en agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, gradiente desde 95:5 hasta 90: 10), proporciona el compuesto del título. 1 H RM N (CDCI3, 400 MHz): d 1 .44 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 3.42 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 6.55 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 8.1 1 (d, J = 4 Hz, 1 H) . ES+-MS: 292.4 [M + H]+.
Preparación de terbutil-éster del ácido (2-cloro-piridin-4-il)-acético. Se disuelve hexametil-disilazano (5.45 gramos, 33.8 milimoles) en tolueno seco (80 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Después de purgar completamente el solvente con argón, la solución se enfría a -78°C, y se agrega n-BuLi (21 .1 mililitros de una solución 1 .6M en hexanos, 33.8 milimoles). La mezcla se agita durante 15 minutos a -78°C, y durante 15 minutos a temperatura ambiente, sobre lo cual, se obtiene una solución transparente. Se agregan paladio-dibenciliden-acetona (Pd2(dba)3, 743 miligramos, 0.81 milimoles), y (2'-diciclohexil-fosfanil-b¡fenil-2-il)-dimet¡l-amina (670 miligramos, 1.70 milimoles). La mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se enfría a -10°C. Se agrega lentamente terbutil-éster del ácido acético (3.61 gramos, 31 .08 milimoles) limpio. Después de 10 minutos a -1 0°C, se agrega 2,4-dicloro-piridina (4.00 gramos, 27.03 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos/EtOAc, gradiente desde 97:3 hasta 90: 10), para proporcionar el compuesto del título. 1 H RM N (CDCI3, 400 MHz): d 1 .44 (s, 9H) , 3.51 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 1 Hz, 4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 4 Hz). ES+- MS: 228.2, 230.1 (Cl) [M + H]+.
Ejem plo 39: 3-(7-metil-1 H-indol-3-il)-4-[5-met¡l-2-(4-metil- iperazin-1 -il)-piridin-4-il]-pirrol-2,5-diona.
Una mezcla de 2-[5-metil-2-(4-met¡l-piperazin-1 -¡l)-piridin-4-il]-acetamida (30 miligramos, 0.12 milimoles) y metil-éster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (39 miligramos, 0.1 8 milimoles), se seca azeotrópicamente mediante su disolución en tetrahidrofurano seco (3 mililitros), y evaporación. Bajo una atmósfera de argón, la mezcla se disuelve en tetrahidrofurano seco (1 mililitro), y se agrega por goteo una solución de KOtBu 1 .0M en tetrahidrofurano (0.36 mililitros, 0.36 milimoles) a temperatura am biente. Después de 1 0 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y la capa orgánica se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (H20/MeCN/TFA, 95:5:0.1 ), para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoro-acético de color rojo. 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d 1 .79 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H), 2.79 (d, J = 3 Hz, 3H), 2.75 - 3.07 (m, 2H), 3.44 (s, amplia, 2H), 4.25 (s, amplia, 2H), 6.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.88 (d , J = 8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 9.70 (s, am plia, 1 H), 1 1 .16 (s, 1 H), 12.04 (d, J = 2 Hz, 1 H). 9F RMN (d6-DMSO, 400 MHz): d -74.542. ES+-MS: 416.4 [M + H]+, ES'-MS: 414.4 [M-H]".
Preparación de 2-[5-metil-2-(4-met¡l-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-acetamida. El terbutil-éster del ácido [5-metil-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-acético (320 miligramos, 1 .05 milimoles) se disuelve en una mezcla de ácido trifluoro-acético y CH2Cl2 (10 mililitros/10 mililitros), y se agita a temperatura ambiente. Después de 1 hora a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria, y es reemplazado por dimetil-formamida seca (1 .5 mililitros). Bajo una atmósfera de argón, se agrega carbonil-di-imidazol (187 miligramos, 1 .16 milimoles). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del ácido carboxílico. Se agrega una solución acuosa de amoniaco (25 por ciento, 16 mililitros) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, los solventes se remueven bajo un alto vacío. El residuo se disuelve en CH2CI2/MeOH (9: 1 ), y se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH, gradiente lento desde 95:5 hasta 40:60), para dar el compuesto del título. 1 H RM N (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.07 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.64 (s, amplia, 4H) , 3.34 (s, 2H), 3.46 (s, amplia, 4H), 6.72 (s, 1 H), 6.95 (s, amplia, 1 H), 7.44 (s, amplia, 1 H), 7.87 (s, 1 H). ES+-MS: 249.3 [M + H]+, ES"-MS: 247.3 [M - H]\ Preparación de terbutil-éster del ácido [5-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-acético. El terbutóxido de sodio (227 miligramos, 2.37 milimoles) se seca bajo un alto vacío a aproximadamente 80°C. Después de purgar con argón y de enfriar a temperatura ambiente, se agregan acetato de paladio (39 m iligramos, 0.17 milimoles), rac-2,2'-bis-difenil-fosfanil-[1 , 1 ']-binaftalenilo (rac-BINAP, 54 miligramos, 0.09 milimoles), y terbutil-éster del ácido (2-cloro-5-metil-piridin-4-il)-acético (520 miligramos, 2.15 milimoles). La mezcla se disuelve en dioxano (7 mililitros, desgasificada con tres ciclos de congelación-descongelación bajo un alto vacío), y se agrega 1 -metil-piperazina (237 miligramos, 2.37 milimoles). El matraz de fondo redondo que contiene la mezcla de reacción se sumerge en un baño de aceite previamente calentado (T = 85°C). Después de 30 minutos, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión casi completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH, gradiente lento desde 98:2 hasta 90: 1 0), para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 M Hz): d 1 .43 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.51 (m , 4H), 3.44 (s, 2H), 3.49 (m , 4H), 6.51 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H). ES+-MS: 306.4 [M + H]+.
Preparación de terbutil-éster del ácido (2-cloro-5-metil-piridin-4-il)-acético. Se disuelve hexametil-disilazano (1 .33 gramos, 8.23 milimoles) en tolueno seco (15 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Después de purgar completamente el solvente con argón, la solución se enfría a -78°C, y se agrega n-BuLi (5.1 mililitros de una solución 1.6M en hexanos, 8.23 milimoles). La mezcla se agita durante 15 minutos a -78°C, y durante 15 minutos a temperatura ambiente, sobre lo cual, se obtiene una solución transparente. Se agregan paladio-dibenciliden-acetona (Pd2(dba)3, 151 miligramos, 0.16 m ilimoles) y (2'-diciclohexil-fosfanil-b¡fenil-2-il)-dimetil-amina (136 miligramos, 0.35 milimoles) . La mezcla se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se enfría a -10°C. Se agrega lentamente terbutil-éster del ácido acético (924 miligramos, 7.96 milimoles) limpio. Después de 10 minutos a -10°C, se agrega 2,4-dicloro-5-metil-piridina (889 miligramos, 5.49 milimoles) en una porción. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo completo de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtpAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos/EtOAc, gradiente desde 100:0 hasta 90: 10), para proporcionar el compuesto del título. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d 1 .45 (s, 9H), 2.26 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 7.18 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H). ES+-MS: 242.2, 244.2 (Cl) [M + H]+. Preparación de 2,4-dicloro-5-metil-piridina. La 2,4-dicloro-5-cloro-metil-piridina (1 .43 gramos, 7.28 milimoles) se disuelve en etanol (14 mililitros). Después de la adición de trietil-amina (737 miligramos, 7.28 milimoles), se agrega níquel de Raney (143 miligramos). El recipiente de reacción se conecta a un globo llenado con H2. Después de 3 horas de agitación magnética muy vigorosa a temperatura ambiente, el análisis de resonancia magnética nuclear de una alícuota de la reacción, indica la conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en agua. La capa acuosa se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04. La remoción cuidadosa del solvente proporciona el compuesto del título de una pureza adecuada para su uso adicional. 1 H RM N (CDCI3, 400 M Hz): d 2.33 (s, 3H), 7.35 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H). ES+-MS: 160, 162, 164 (2 Cl) [M + H]+. Preparación de 2,4-dicloro-5-cloro-metil-piridina. El (4,6-d¡cloro-piridin-3-il)-metanol (2.21 gramos, 12.41 milimoles) se enfría bajo una atmósfera de argón a 0°C. Se agrega cuidadosamente cloruro de tionilo (8 mililitros) . Después de 5 minutos a 0°C, la solución se calienta a reflujo. Después de 10 minutos, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente, se remueve el exceso de cloruro de tionilo mediante una bomba de membrana. El aceite restante se disuelve en EtOAc. La solución se vierte en una solución acuosa concentrada de NaHC03. La capa orgánica se separa y se lava dos veces con una solución acuosa concentrada de NaCl. Después de secar sobre Na2S04, el solvente orgánico se remueve para proporcionar el compuesto del título de una pureza adecuada para su uso adicional inmediato. 1 H RMN (CDC , 400 MHz): d 4.65 (s, 2H), 7.42 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H). ES+-MS: 1 95, 197, 1 99 (3 Cl) [M + H]+.
Preparación de 2-(4,6-dicloro-piridin-3-il)-metanol. Se disuelve el etil-éster del ácido 4,6-dicloro-nicotínico (5.0 gramos, 22.72 m ilimoles) en dioxano (30 mililitros). Se agrega una solución de hidróxido de litio (599 miligramos, 24.99 milimoles) en agua (20 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Los solventes se remueven, y la sal de litio residual del ácido 4,6-dicloro-nicotínico, después del secado completo bajo un alto vacío, se utiliza directamente en el siguiente paso. 1H RMN (d6-DMSO, 400 M Hz): d 7.54 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H). ES"-MS: 190.1 , 1 92.1 , 1 94.1 (2 Cl) [M - H]-. La sal de litio del ácido 4,6-dicloro-nicotínico (4.5 gramos, 22.72 milimoles) se suspende en cloruro de tionilo (28 mililitros) bajo una atmósfera de argón. Después de homogeneizar la mezcla en un baño ultrasónico, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2.5 horas, después de lo cual, el análisis de cromatografía de capa delgada indica el consumo com pleto del material de partida. La solución se enfría a temperatura ambiente, y se remueve el exceso de cloruro de tionilo con una bomba de membrana. El residuo sólido se enfría a 0°C, y se agrega muy cuidadosamente una solución de borohidruro de sodio (3.10 gramos, 81.85 milimoles) en agua (35 mililitros). Después de 1 hora a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y la capa acuosa se satura con NaCl. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y el solvente se remueve. La purificación mediante cromatografía en columna mediante evaporación instantánea (hexanos:EtOAc, gradiente desde 9: 1 hasta 7:3), proporciona el compuesto del título. 1 H RMN (CDCI3, 400 M Hz): d 2.00 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.38 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H). ES+-MS: 178.1 , 180.1 , 181.9 (2 Cl) [M + H]+.
S iguiendo el procedimiento del Ejem plo 39, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórm ula F, en donde Rc, Rd, Re son H ; y Ra y Rb son como se indican en la siguiente Tabla 7.
Tabla 7 Ejem plo 41 : 3-(7-metil-1 H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-5-nitro-piridin-4-il]-pirrol-2,5-diona.
Una mezcla de 2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-nitro-piridin-4-il]-acetamida (50 miligramos, 0.18 milimoles) y metil-éster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (60 miligramos, 0.27 milimoles) se seca azeotrópicamente mediante su disolución en tetrahidrofurano seco (1 0 mililitros) y evaporación. Bajo una atmósfera de argón, la mezcla se disuelve en tetrahidrofurano seco (3 mililitros), y se agrega por goteo una solución de KOtBu 1 .0M en tetrahidrofurano (0.54 mililitros, 0.54 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 , y la capa orgánica se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (H20/MeCN/TFA, 95:5:0.1 ), para proporcionar el compuesto del título de una sal de ácido trifluoro-acético de color rojo. 1 H RM N (d6-DMSO, 400 M Hz): d 2.48 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.00 - 3.22 (s, amplia, 1 H) , 4.05 - 4.43 (s, amplia, 4H), 6.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H) , 6.76 (dd, J = 8 Hz, 8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 2 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.80 (s, broad, 1 H), 1 1.30 (s, 1 H), 12.10 (d, J = 2 Hz, 1 H). 19F RM N (d6-DMSO, 400 MHz): d -73.959. ES+-MS: 447.3 [M + H]+, ES"-MS: 445.3 [M-H]\ Preparación de 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-piridin-4-il]-acetamida. El etil-éster del ácido [2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-nitro-piridin- 4-il]-acético (250 miligramos, 0.81 milimoles) se disuelve en metanol (2.5 mililitros). Se agrega una solución acuosa de amoniaco (25 por ciento, 2.5 mililitros), y la mezcla se calienta a 40°C durante 18 horas. El análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. Los solventes se remueven, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2Cl2/MeOH, gradiente desde 97:3 hasta 90: 10) , para proporcionar el compuesto del título. 1 H RM N (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.21 (s, 3H), 2.38 (m , 4H), 3.72 (m , 4H), 3.80 (s, 2H), 6.84 (s, 1 H), 6.93 (s, amplia, 1 H), 7.46 (s, amplia, 1 H), 8. 85 (s, 1 H). ES+-MS: 280.3 [M + H]+, ES"-MS: 278.3 [M - H]".
Preparación de etil-éster del ácido [2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-piridin-4-il]-acético. El fosfato de potasio (2.48 gramos, 1 1 .67 milimoles) se seca a 120°C bajo un alto vacío durante 45 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, y de ventilar con argón seco, se agregan paladio-dibenciliden-acetona (Pd2(dba)3, 24 miligramos, 0.026 milimoles), y diterbutil-fosfino-pentafenil-ferroceno (37 miligramos, 0.052 milimoles). Se agregan etil-éster del ácido (2-bromo-5-nitro-p¡rid¡n-4-il)-acético (750 miligramos, 2.59 milimoles), disuelto en 1 ,2-dimetoxi-etano (10 mililitros, secado mediante su paso a través de una columna de óxido de aluminio básico), y 1 -metil-piperazina (780 miligramos, 7.78 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual, el análisis de cromatografía de capa delgada y de espectrometría de masas indica una conversión completa del material de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución saturada de NaCI en agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexano/EtOAc, gradiente desde 95:5 hasta 90: 10) proporciona el com puesto del título. 1 H RM N (CDCI3, 400 M Hz) : d 1 .26 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.50 (m , 4H) , 3.76 (m , 4H) , 3.94 (s, 2H) , 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H) , 6.36 (s, 1 H) , 9.05 (s, 1 H) . ES+-M S : 309.3 [M + H]+, ES-M S : 307.3 [M-H]". Preparación de etil-éster del ácido (2-bromo-5-nitro-piridin-4-il)-acético.
La 2-bromo-5-nitro-piridina (1 .84 gramos, 9.06 milimoles), y el etil-éster del ácido trimetil-silanil-acético (1.53 gramos, 9.52 milimoles), se disuelven, bajo una atmósfera de argón, en tetrahidrofurano seco (10 mililitros). Después de enfriar a -78°C, se agrega lentamente una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio (TBAF, 2.37 gramos, secado al vacío durante la noche) en una mezcla de tetrahidrofurano y acetonitrilo (10 mililitros/10 mililitros), de tal manera que la temperatura de reacción no se eleve arriba de -65°C. Después de la adición completa, la mezcla se agita a -40°C durante 30 minutos, y a -20°C durante 1 0 minutos. La mezcla de reacción se vuelve a enfriar a 78°C, y se agrega 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzo-quinona (DDQ, 2.06 gramos, 9.06 milimoles). La suspensión se deja calentar a temperatura ambiente. El análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución satura de N H4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (tolueno/EtOAc, 100:0 hasta 97:3), para proporcionar el compuesto del título. 1 H RM N (CDCI3, 400 M Hz): d 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H). ES--MS : 287, 289 [M-H]\ Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 41 , pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula G , en donde Ra y Rb son como se indican en la siguiente Tabla 8.
Tabla 8 Ejem plo 43: 3-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-p¡rid in-4-il]-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona.
Una mezcla de 2-[5-cloro-2-(4-metil-piperaz¡n-1 -¡l)-piridin-4-il]-acético (90 miligramos, 0.18 milimoles), y metil-éster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (109 miligramos, 0.50 milimoles) se seca azeotrópicamente mediante su disolución en tetrahidrofurano seco (10 mililitros) y evaporación. Bajo una atmósfera de argón, la mezcla se disuelve en tetrahidrofurano seco (3 mililitros), y se agrega por goteo una solución de KOtBu 1 .0M en tetrahidrofurano (1 .0 mililitros, 1 .0 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 1 0 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S0 , y la capa orgánica se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (H20/MeCN/TFA, 95:5:0.1 ), para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoro-acético de color rojo. 1 H RM N (d6-DMSO, 400 M Hz): d 2.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.82 - 3.13 (m , 4H), 4.27 (m, 2H), 6.40 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H) , 8.03 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 9.74 (s, amplia, 1 H), 1 1 .27 (s, 1 H), 12.1 (d, J = 2 Hz, 1 H). ES+-MS: 436.3 [M + H]+, ES'-MS: 434.3 [M - H]\ Preparación de 2-[5-clor?'2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-acetamida. El etil-éster del ácido [5~cloro-2-(4-metil-piperaz¡n-1 -¡l)-piridin-4-il]-acético (385 miligramos, 1 .29 milimoles) se disuelve, bajo una atmósfera de argón, en dimetil-formamida seca (4 mililitros) . Se agrega formamida (195 miligramos, 4.33 milimoles), y la mezcla se calienta a 105°C. A esta temperatura, se agrega por goteo metóxido de sodio (5.4 M en MeOH , 0.24 mililitros, 1 .29 milimoles). Después de 20 minutos, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión incompleta, y por consiguiente, se hace otra adición de metóxido de sodio (0.08 mililitros de una solución 5.4M en MeOH). Después de 10 minutos adicionales, se juzga que la reacción está completa de acuerdo con la cromatografía de capa delgada. La mezcla de reacción se enfría a tem peratura ambiente, y se diluye con CH2C12 (150 mililitros). Se agrega agua (3 mililitros), hasta que se obtiene una solución transparente. Se agrega suficiente Na2S04 para absorber el ag ua, y se evapora el solvente orgánico. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/Me0H, 95:5 hasta 80:20), para proporcionar el compuesto del título. 1 H RM N (CDCIs, 400 MHz): d 2.35 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 3.56 (m , 4H), 3.62 (s, 2H), 5.37 (s, amplia, 1 H), 5.54 (s, amplia, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H). ES+-MS: 269.2, 271 .1 (Cl) [M + H] + , ES"-MS: 267.2, 269.3 (Cl) [M - H]".
Preparación de etil-éster del ácido [5-cloro-2-(4-metil-piperazin-1-il)-p iridin-4-il]-a c ético. El etil-éster del ácido [5-amino-2-(4-metil-piperazin-1-iI)-piridin-4-ilj-acético (680 miligramos, 2.44 milimoles) se disuelve, bajo una atmósfera de argón , en ácido clorhídrico acuoso al 18 por ciento (12 mililitros). Después de enfriar la solución a 0°C, se agrega una solución de nitrito de sodio (244 miligramos, 3.54 milimoles) en agua (6 mililitros) durante 15 minutos, teniendo cuidado de que la temperatura interna no se eleve arriba de 5°C. Después de 20 minutos a 0°C, la mezcla de reacción se agrega a una solución de cloruro de cobre(l) a -10°C (recién preparado, 725 miligramos, 7.33 milimoles) en agua (1 .8 mililitros). Después de 15 minutos a -10°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NaCl. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH , gradiente desde 98:2 hasta 90: 10), para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.50 (m , 4H), 3.52 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.59 (s, 1 H) , 8.1 1 (s, 1 H). ES+-MS: 298.2, 300.1 (Cl) [M + H]+, ES"- MS: 296.2, 298.2 (Cl) [M - H]\ Preparación de etil-éster del ácido [5-amino-2-(4-metil-p¡perazin-1-il)-piridin-4-il]-acético. El etil-éster del ácido [2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-nitro-piridin-4-il]-acét¡co (2.78 gramos, 9.02 milimoles) se disuelve en MeOH (28 mililitros). Se agrega paladio sobre carbón (1 0 por ciento, 96 miligramos, 0.90 milimoles), y el matraz de la reacción se conecta a un globo llenado con hidrógeno. Después de una agitación vigorosa durante 2.5 horas, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa. La mezcla de reacción se filtra, el solvente orgánico se remueve, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH , gradiente desde 97:3 hasta 70:30), para proporcionar el etil-éster del ácido [5-amino-2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-acético. 1 H RM N (CDCI3, 400 M Hz): d 1 .27 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (m , 4H), 3.40 (m , 4H), 3.55 (s, 2H), 3.62 (s, amplia, 2H), 4.16 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.50 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H). ES+-MS : 279.3 [M + H]+. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula H, en donde Ra y Rb son como se indican en la siguiente Tabla 9.
Tabla 9 Ejem plo 45: 3-(7-metil-1 H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-piridin-4-il]-pirrol-2,5-diona.
Una mezcla de 2-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-metil-piridin-4-ilj-acetamida (80 miligramos, 0.26 milimoles) , y metil-éster del ácido (7-metil-1 H-indol-3-il)-oxo-acético (86 miligramos, 0.40 milimoles), se seca azeotrópica ente mediante su disolución en tetrahidrofurano seco (10 mililitros) y evaporación. Bajo una atmósfera de argón, la mezcla se disuelve en tetrahidrofurano seco (3 mililitros), y se agrega por goteo una solución de KOtBu 1 .0M en tetrahidrofurano (1 .05 mililitros, 1 .05 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 45 minutos a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de N H4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y la capa orgánica se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (H20/MeCN/TFA, 95:5:0.1 ), para proporcionar el compuesto del título como una sal de ácido trifluoro-acético de color rojo. 1 H RMN (d6-DMSO, 400 M Hz): d 2.44 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H), 2.74 - 3.54 (m , amplia, 6H), 4.34 - 4.58 (m, amplia, 2H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 7 Hz, 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 9.84 (s, amplia, 1 H), 1 1 .27 (s, 1 H), 12.01 (d, J = 3 Hz, 1 H). 19F RM N (d6-DMSO, 400 M Hz): d -74.00, -57.33. ES+-MS: 470.3 [M + H]+.
Preparación de 2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluoro-metil-piridin-4-il]-acetamida. El terbutil-éster del ácido [2-(4-metil-piperazin-1 -¡l)-5-trifluoro-met¡l-piridin-4-il]-acético (475 miligramos, 1 .32 milimoles) se disuelve en una mezcla de ácido trifluoro-acético y CH2CI2 (10 mililitros/10 mililitros), y se agita a temperatura ambiente. Después de 1.5 horas a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del material de partida. El solvente se remueve mediante evaporación giratoria, y es reemplazado por dimetil-formamida seca (5 mililitros). Bajo una atmósfera de argón, se agrega carbonil-di-imidazol (236 miligramos, 1.46 milimoles). Después de 3 horas a temperatura ambiente, el análisis de cromatografía de capa delgada indica la conversión completa del ácido carboxílico. Se agrega una solución acuosa de amoniaco (25 por ciento, 20 mililitros) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, los solventes se remueven bajo un alto vacío. El residuo se disuelve en CH2CI2/MeOH (9: 1), y se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH, gradiente lento desde 90: 10 hasta 40:60), para proporcionar el compuesto del título. 1 H RM N (d6-DMSO, 400 MHz): d 2.69 (s, 3H), 2.93 - 3.18 (m, amplia, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.59 - 3.98 (m , amplia, 4H), 6.95 (s, 1 H), 7.02 (s, amplia, 1 H), 7.47 (s, amplia, 1 H), 8.45 (s, 1 H). ES+-MS: 303.2 [M + H]+.
Preparación de terbutil-éster del ácido [2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluoro-metil-piridin-4-il]-acético. El terbutóxido de sodio (354 miligramos, 3.68 milimoles) se seca bajo un alto vacío a aproximadamente 80°C. Después de purgar con argón, y de enfriar a temperatura ambiente, se agregan acetato de paladio (60 miligramos, 0.27 milimoles), rac-2,2'-bis-difenil-fosfanil-[1 , 1 ']-binaftalenilo (rac-BINAP, 83 miligramos, 0.13 milimoles), y terbutil-éster del ácido (2-cloro-5-trifluoro-metil-piridin-4-il)-acético (990 miligramos, 3.35 milimoles). La mezcla se disuelve en dioxano (1 1 mililitros, desgasificada con tres ciclos de congelación-descongelación bajo un alto vacío/argón), y se agrega 1 -metil-piperazina (369 miligramos, 3.68 milimoles). El matraz de fondo redondo que contiene la mezcla de reacción se sumerge en un baño de aceite previamente calentado (T = 85°C).
Después de 1 hora, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión casi completa de los materiales de partida. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, y se vierte en una solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (CH2CI2/Me0H , gradiente lento desde 99: 1 hasta 94:6), para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): d 1 .44 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 6.54 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H). ES+-MS: 360.3 [M + H]+.
Preparación de terbutil-éster del ácido (2-cloro-5-trifluoro-metil-piridin-4-il)-acético. Bajo una atmósfera de argón seco, una mezcla de paladio-dibenciliden-acetona (Pd2(dba)3, 22 miligramos, 0.02 milimoles), diterbutil-fosfino-pentafenil-ferroceno (17 miligramos, 0.02 m ilimoles), 2-cloro-4-yodo-5-trifluoro-metil-piridina (1 .50 gramos, 4.88 milimoles), y el reactivo de Reformatzky preparado a partir de terbutil-éster del ácido bromo-acético y metal de zinc activado (1 .40 gramos, 5.37 milimoles), se suspende en tetrahidrofurano seco y desgasificado (20 mililitros). La mezcla se calienta a 60°C. Después de 45 minutos y después de 90 minutos, se agregan lotes adicionales de paladio-dibenciliden-acetona (Pd2(dba)3, 22 miligramos, 0.02 milimoles), diterbutil-fosfino-pentafenil-ferroceno (17 miligramos, 0.02 milimoles) , y del reactivo de Reformatzky (1 .40 gramos, 5.37 milimoles). Después de un total de 2.5 horas a 60°C, el análisis de cromatografía de capa delgada indica una conversión completa de los materiales de partida. Al enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con cantidades iguales de EtOAc y H20, y se filtra a través de un tapón apretado de algodón. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera dos veces, se seca sobre Na2S04, y el solvente se evapora. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos/EtOAc, gradiente desde 100:0 hasta 97:3), para proporcionar el compuesto del título. 1 H RMN (CDCI3, 400 M Hz): d 1 .44 (s, 9H), 3.71 (s, 2H), 7.39 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H). ES+-MS: 294.1 , 296.2 (Cl) [M + H]+.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se pueden obtener los compuestos de la Fórmula I en donde Ra y Rb son como se indican en la siguiente Tabla 10.
Tabla 10 Ejemplo 47: Gó 6976 De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona además: 1 .1 Un inhibidor de la quinasa C de proteína, el cual posee selectividad para las isoformas de la quinasa C de proteína a y ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas d, e, y/o ?, y el cual posee selectividad para la quinasa C de proteína sobre una o más quinasas de proteínas que no pertenezcan a la familia CDK, por ejemplo sobre una o más quinasas de tirosina, por ejemplo sobre una o más de las proteínas PKA, PKB, Abl, Met, Src, Ins-R, Flt-3, JAK-2, KDR, y Ret, por ejemplo sobre una o más de las proteínas Flt-3, JAK-2, KDR, ó Ret, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto de preferencia muestra una selectividad de cuando menos 10 veces, más preferiblemente de 20 veces, de una manera muy preferible de 100 veces para las quinasas C de proteína a y ß, sobre una o más de las otras isoformas de quinasa C de proteína. El compuesto de preferencia muestra una selectividad de cuando menos 10 veces, más preferiblemente de 20 veces, y de una manera muy preferible de 100 veces para la quinasa C de proteína sobre las otras quinasas de proteína. 1 .2 Un inhibidor de quinasa C de proteína, el cual posee selectividad para las isoformas de quinasa C de proteína a y ß , y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas d, e, y/o ?, y para las cuales la proporción del valor IC5o determinado mediante ensayo M LR al valor IC50 determinado mediante ensayo BM es mayor que 5, 10, 20, 30, ó 50, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. De preferencia, la proporción es mayor de 20 ó 30. De una manera preferible, los ensayos MLR y BM se hacen como se define anteriormente en la presente. 1 .3 Un inhibidor de quinasa C de proteína, el cual posee selectividad para las isoformas de quinasa C de proteína a, ß , y ?, sobre una o más de las otras isoformas de quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas de quinasa C de proteína d, e, y/o ?, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. El compuesto también puede poseer selectividad para la quinasa C de proteína sobre las otras quinasas de proteína, por ejemplo las quinasas de proteína que no pertenezcan a la familia CDK, por ejemplo sobre una o más quinasas de tirosina. El compuesto de preferencia muestra una selectividad para la quinasa C de proteína sobre las quinasas de proteína que no pertenezcan a la familia CDK. 2.1 El uso de un inhibidor de quinasa C de proteína, el cual es selectivo para las isoformas de quinasa C de proteína a y ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas d, e, y/o ?, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, o en la prevención, inhibición, o control de rechazo agudo o crónico de injerto o de enfermedad del injerto contra el huésped, en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, o cáncer. 2.2 El uso de un inhibidor de quinasa C de proteína, para el cual la proporción del valor IC50 determinado mediante el ensayo MLR al valor IC50 determinado mediante el ensayo BM , es mayor que 5, 10, 20, 30 ó 50, por ejemplo mayor que 20 ó 30, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, o en la prevención, inhibición, o control de rechazo agudo o crónico de injerto o de la enfermedad del injerto contra el huésped, en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, o cáncer. 2.3 El uso de un inhibidor de quinasa C de proteína, el cual es selectivo para la quinasa C de proteína, opcionalmente PKCa y PKCß, sobre una o más quinasas de proteína diferentes, por ejemplo sobre una o más de otras quinasas de proteína que no pertenezcan a la familia CDK, por ejem plo sobre una o más quinasas de tirosina, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, o en la prevención, inhibición, o control de rechazo agudo o crónico de injerto o de la enfermedad del injerto contra el huésped, en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, o cáncer. 2.4 El uso de un inhibidor de quinasa C de proteína como se indica en 1 .1 , 1 .2, ó 1 .3 anteriores, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, o en la prevención, inhibición, o control de rechazo agudo o crónico de injerto o de la enfermedad del injerto contra el huésped, en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, o cáncer. 2.5 El uso de un inhibidor de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo como se indica en 1 .1 , 1 .2, ó 1 .3 anteriores, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó I b, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la inhibición de rechazo de injerto o de la enfermedad del injerto contra el huésped . 2.6 El uso de un inhibidor de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo como se indica en 1 .1 , 1 .2, ó 1 .3 anteriores, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la prevención o el tratamiento de enfermedades autoinmunes. 3. El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un producto farmacéutico. 4.1 El uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor selectivo de la quinasa C de proteína, por ejemplo como un inhibidor de la quinasa C de proteína como se indica en 1 .1 , 1.2, ó 1.3 anteriores. 4.2 El uso de un compuesto de la Fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un inhibidor selectivo de la quinasa C de proteína, como se indica en 1 .1 , 1 .2, ó 1 .3 anteriores. 5.1 Un método para prevenir o tratar trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un inhibidor de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo un inhibidor de quinasa C de proteína que sea selectivo para las isoformas de la quinasa C de proteína a y ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas d, e, y ? , o un inhibidor de la quinasa C de proteína como se indica en 1.1 , 1.2, ó 1.3 anteriores, o un compuesto de la Fórmula I ó Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.2 Un método para prevenir o tratar rechazo agudo o crónico de trasplante, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades inflamatorias o autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares, o enfermedades infecciosas, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un inhibidor de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo un inhibidor de quinasa C de proteína que sea selectivo para las isoformas de la quinasa C de proteína a y ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras ¡soformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas d, e, y ?, o un inhibidor de la quinasa C de proteína como se indica en 1.1 , 1.2, ó 1.3 anteriores, o un compuesto de la Fórm ula I ó I b, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.1 Una composición farmacéutica, por ejemplo para utilizarse en cualquiera de los métodos como en 4.1 y 4.2 anteriores, la cual comprende un . inhibidor de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo un inhibidor de quinasa C de proteína que sea selectivo para las isoformas de la quinasa C de proteína a y ß, y opcionalmente ?, sobre una 0 más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas d, e, y ?, o un inhibidor de la quinasa C de proteína como se indica en 1 .1 , 1 .2, ó 1 .3 anteriores, o un compuesto de la Fórmula I ó Ib, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 6.2 Un inhibidor de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo un inhibidor de quinasa C de proteína que es selectivo para las isoformas de la quinasa C de proteína a y ß, y opcionalmente ?, sobre las otras ¡soformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas d, e, y ? , o un inhibidor de la quinasa C de proteína como se indica en 1 .1 , 1 .2, ó 1 .3 anteriores, o un compuesto de la Fórmula 1 ó Ib, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica. 6.3 Un inhibidor de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo un inhibidor de quinasa C de proteína que es selectivo para las ¡soformas de la quinasa C de proteína a y ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo sobre una o más de las isoformas d, e, y ? , o un inhibidor de la quinasa C de proteína como se indica en 1 .1 , 1 .2, ó 1 .3 anteriores, o un compuesto de la Fórmula I ó Ib, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la preparación de una composición farmacéutica para usarse en cualquiera de los métodos como en 5.1 y 5.2 anteriores, por ejemplo en la inhibición de rechazo agudo o crónico de injerto o de la enfermedad del injerto contra el huésped, o en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos autoinmunes. Para el uso de los compuestos de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I ó Ib, la dosificación requerida, por supuesto, variará dependiendo del modo de administración, de la condición particular que se vaya a tratar, y del efecto deseado. En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios sistémicamente en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 miligramos/kilogramo de peso corporal. Una dosificación diaria indicada en el mamífero superior, por ejemplo en los seres humanos, está en el intervalo de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día, o en una forma retardada. Los inhibidores selectivos de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I ó Ib, se pueden administrar por cualquier vía convencional, en particular enteralmente, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo en la forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor selectivo de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I , en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con cuando menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, se pueden fabricar de una manera convencional, mezclándose con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitaria para administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 500 miligramos de sustancia activa. La administración tópica es, por ejemplo, a la piel. Una forma adicional de administración tópica es al ojo. Los inhibidores selectivos de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I ó Ib, se pueden administrar en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como se indica anteriormente. Estas sales se pueden preparar de una m anera convencional, y exhiben el m ismo orden de actividad que los com puestos libres.
E nsayos Los ensayos utilizados se describen anteriormente en la presente.
Las proporciones del valor I C50 para PKCß al valor IC50 para PKCa, del valor I C50 para PKCd al valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PKCd al valor IC50 para PKCa, del valor IC50 para PKCe al valor IC50 para PKCa, del valor IC5o para PKC? al valor IC50 para PKCa, del valor ICS0 para PKCT al valor IC5o para PKCa, del valor IC50 determinado mediante el ensayo M LR al valor IC50 determinado mediante el ensayo BM, obtenidas para algunos compuestos de la invención, se indican en la Tabla 1 1 . Los ensayos de PKCa, ß, d, e, ?, y ?, los ensayos M LR y BM , son como se describen anteriormente en la presente.
Tabla 11 Los inhibidores selectivos de la Invención, por ejemplo los inhibidores selectivos de las quinasas C de proteína a, ß, y opcionalmente ?, en particular los com puestos de la Fórm ula I ó I b, se pueden administrar como el único ingrediente activo, o junto con otros fármacos en regímenes ¡nmunomoduladores u otros agentes anti-inflamatorios, por ejemplo para el tratamiento o la prevención de rechazo agudo o crónico de alo- ó xenoinjerto, o de trastornos inflamatorios o autoinmunes. Por ejemplo, se pueden utilizar en combinación con ciclosporinas, o ascomicinas o sus análogos o derivados inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281 , ASM 981 ; un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, 40-O-(2-hidroxi-etil)-rapamicina, CCI779, ABT578, o un rapálogo, por ejemplo AP23573, AP23464, AP23675, AP23841 , TAFA-93, biolimus 7, o biolimus 9, etc. ; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; un modulador del receptor de S 1 P, por ejemplo FTY 720 ó un análogo del mismo; leflunomida o análogos de la misma; mizoribina; ácido micofenólico o una sal del mismo, por ejemplo la sal sódica; micofenolato-mofetil; 15-desoxi-espergualina o análogos de la misma; anticuerpos monoclonales inmunosupresores, por ejemplo anticuerpos monoclonales para los receptores de leucocitos, por ejemplo MHC, CD2, CD3, CD4, CD 1 1 a/CD 18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1 BB o sus ligandos, por ejemplo CD154; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo una molécula de enlace recombinante que tenga cuando menos una porción del dominio extracelular de CLTA4 ó un mutante de la misma, por ejemplo cuando menos una porción extracelular de CTLA4 ó un mutante de la misma, unida a una secuencia que no sea de proteína CTLA4, por ejemplo CTLA4lg (por ejemplo, designada como ATCC 68629) o un mutante de la misma, por ejemplo LEA29Y, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo anticuerpos monoclonales o inhibidores de bajo peso molecular, incluyendo antagonistas de LFA-1 , antagonistas de selectina, y antagonistas de VLA-4. Los inhibidores selectivos de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo los compuestos de la Fórmula I , también se pueden administrar junto con un fármaco anti-proliferativo, por ejemplo un fármaco quimioterapéutico, por ejemplo como se utiliza en el tratam iento de cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, inhibidores de aromatasa, anti-estrógenos, inhibidores de topoisomerasa I , inhibidores de topoisomerasa I I , agentes activos en microtúbulos, agentes alquilantes, inhibidores de desacetilasa de (listona, inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platina, compuestos que reduzcan la actividad de la quinasa de proteína y otros compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos anti-proliferativos y temozolomida, o con un fármaco anti-diabético, un secretagogo de insulina, o un potenciador de la secreción de insulina, por ejemplo una sulfonil-urea, por ejemplo tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, 4-cloro-N-[(1 -pirrolidinil-amino)-carbon¡l]-bencen-sulfonamida (glicopiramida), glibenclam ida (gliburida), gliclazida, 1-butil-3-metanilil-urea, carbutamida, glibonurida, glipizida, gliquidona, glisozepida, glibutiazol, glibuzol, glihexamida, glimidina, glipinamida, fenbutamida, o tolil-ciclamida, un derivado de un agente ¡nsulinotrópico oral, por ejemplo un potenciador de insulina de acción corta, por ejemplo meglitinida, repaglinida, un derivado de ácido fenil-acético, por ejemplo nateglinida, un inhibidor de DPP-IV, por ejemplo diclorhidrato de 1-{2-[(5-ciano-piridin-2-il)-amino]-etil-amino}- acetil-(2S)-ciano-pirrolidina, LAF237, GLP-1 ó un análogo de un agonista de GLP-1 , o un sensibilizador a la insulina, por ejemplo un agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisoma ? (PPAR?), por ejemplo una glitazona, un tipo que no es glitazona, tal como un análogo de N-(2- benzoil-fenil)-L-tirosina, por ejemplo GI-262570, o una oxolidinadiona, por ejemplo JTT501 , un agonista doble de PPAR?/PPARa, por ejemplo DRF-554158, NC-2100 ó NN-622, un agonista del receptor retinoide X ó un rexinoide, por ejemplo ácido 2-[1 -(3, 5,5,8, 8-pentametil-5, 6,7, 8-tetrahidro-2-naftil)-ciclopropil]-piridin-5-carboxílico, ácido 4-[(3, 5,5,8, 8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-carbonil]-benzoico, ácido 9-c/s-retinoico o un análogo, derivado, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la terapia de diabetes.
De conform idad con lo anterior, la presente invención proporciona, en un aspecto todavía adicional: 7. Un método como se define anteriormente, el cual comprende la co-administración, por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, por ejem plo un inhibidor selectivo para las quinasas C de proteína a, ß , y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras ¡soformas de la quinasa C de proteína, por ejemplo un inhibidor selectivo para la quinasa C de proteína sobre una o más de las otras quinasas de proteína, por ejemplo sobre una o más de las quinasas de proteína que no pertenezcan a la familia CDK-1 , por ejemplo un compuesto como se indica en 1 .1 , 1 .2, y 1 .3 anteriores, por ejem plo un compuesto de la Fórmula I ó Ib, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco un fármaco inmunosupresor, ¡nmunomodulador, anti- inflamatorio, anti-proliferativo, o anti-diabético, por ejemplo como se indica anteriormente. 8. Una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche terapéutico, el cual comprende: a) un compuesto de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo para las quinasas C de proteína a, ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de las otras isoformas de quinasa C de proteína, por ejemplo un inhibidor selectivo para la quinasa C de proteína sobre una o más de las otras quinasas de proteína, por ejemplo sobre una o más quinasas de proteína que no pertenezcan a la familia CDK-1 , por ejemplo un compuesto como se indica en 1.1 , 1 .2, y 1.3 anteriores, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I ó Ib, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) cuando menos un segundo agente seleccionado a partir de cuando menos un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, anti-proliferativo, y anti-diabético. El componente a) y el componente b) se pueden utilizar de una manera concomitante o en secuencia. El estuche terapéutico puede comprender instrucciones para su administración. Cuando se administra un inhibidor selectivo de quinasa C de proteína de la invención, por ejemplo un inhibidor selectivo de las quinasas C de proteína a, ß, y opcionalmente ?, por ejemplo un compuesto de la Fórm ula I ó Ib, en conjunto con otra terapia inmunosupresora/- inmunomoduladora, anti-inflamatoria, anti-proliferativa, o anti-diabética, por ejemplo para prevenir o tratar rechazo agudo o crónico de injerto o trastornos inflamatorios o autoinmunes como se especifican anteriormente en la presente, las dosificaciones del compuesto ¡nmunosupresor, ¡nmunomodulador, anti-inflamatorio, anti-proliferativo, o anti-diabético coadministrado, por supuesto, variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, por ejemplo si es un esteroide o una ciclosporina, del fármaco específico empleado, de la condición que se esté tratando, etc.
Los inhibidores selectivos de la quinasa C de proteína de la invención, en particular los inhibidores selectivos para las quinasas C de proteína a, ß, y opcionalmente ?, sobre una o más de otras ¡soformas de quinasa C de proteína, en particular los compuestos de la Fórmula I y Ib, tienen un perfil farmacocinético interesante, y actividades in vitro e in vivo interesantes.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . El uso de un compuesto que es un inhibidor de la quinasa C de proteína, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, en particular rechazo de alo-injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, o cáncer, en donde este compuesto posee selectividad para PKCa, PKCß, y opcionalmente PKCT, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, de cuando menos 10 veces, medida por la proporción de la IC50 del compuesto para una quinasa C de proteína que no sea a y ß, ni opcionalmente ?, a la 1C50 del compuesto para PKCa, PKCß, ó PKCT, respectivamente.
2. Un compuesto que es un inhibidor de la quinasa C de proteína, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde este compuesto posee selectividad para la quinasa C de proteína sobre una o más quinasas de proteína que no pertenecen a la familia CDK, y una selectividad para PKCa, PKCß, y opcionalmente PKCT, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, de cuando menos 10 veces, medida de acuerdo con la reivindicación 1 .
3. Un compuesto que es un inhibidor de la quinasa C de proteína, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde este compuesto posee selectividad para PKCa, PKCß, y opcionalmente PKC ?, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, de cuando menos 10 veces, y para el que la proporción del valor IC50 del valor determinado mediante el ensayo de Reacción de Linfocitos Mixtos Alogenéica (M LR) al valor I C50 determinado mediante el ensayo Proliferativo de Médula Ósea (BM), es mayor que 5.
4. Un compuesto que es un inhibidor de la quinasa C de proteína, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en donde este compuesto posee selectividad para PKCa, PKCß, y PKCT, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, de cuando menos 10 veces, medida de acuerdo con la reivindicación 1 .
5. Un compuesto de la Fórmula I : en donde: Ra es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por OH, N H2, N H-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó N(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2; uno de Rb, Rc, Rd, y Re es halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; CF3, ó CN , y los otros tres sustituyentes son cada uno H; o Rb, Rc, Rd, y Re son todos H ; y R es un radical de la fórmula (a), (b), ó (c): (a) en donde: en donde: cada uno de R3 y R4 es independientemente H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; n es 0, 1 , ó 2; y R2 es H; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; CF3; OH; SH; NH2; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N H-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; N-(di-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)2, CN, alquino, ó N02; cada uno de R 0 y R-ioa es independientemente un residuo heterocíclico; o un radical de la Fórmula a: -X-Rf-Y (a) en donde X es un enlace directo, O, S, ó NR-n , en donde Rn es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, o alquileno de 1 a 4 átomos de carbono en donde un CH2 es reemplazado por Rx y Ry, en donde uno de Rx y Ry es H , y el otro es CH3, cada uno de Rx y Ry es CH3, o Rx y Ry forman juntos -CH2-CH2-; Y está enlazado con el átomo de carbono terminal, y se selecciona a partir de OH , -NR30R o, en donde cada uno de R30 y R4_ es independientemente H, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido sobre el átomo de carbono terminal por OH, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -NR5oR6o, en donde cada uno de R50 y R60 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R30 y R4o forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico; y cada uno de R20 y R2oa es independientemente H; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; CF3; nitrilo; nitro, o amino; o una sal del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Ra es H ó metilo; cada uno de R2, R20, y R2- a es independientemente H, Cl, N02, F, CF3, ó metilo, n es 0 ó 1 ; uno de Rb, Rc, Rd, y Re es metilo ó etilo, y los otros tres sustituyentes son H ; ó Rb, Rc, Rd, y Re son todos H; y cada uno de R3 y R4 es independientemente H , metilo, etilo, o isopropilo; o R3 y R4 forman, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; y cada uno de Ri, R10, y R10a es independientemente un residuo heterocíclico.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, el cual se selecciona a partir de: 3-[5-cloro-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-p¡ridin-4-il]-4-(1 H-¡ndol-3-il)-pirrol-2,5- diona; 3-[2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)- pirrol-2,5-diona; 3-(7-amino-metil-2-cloro-naftalen-1 -il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(2-cloro-7-metil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(2-cloro-7-metil-amino-met¡l-naftalen-1 -il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-p¡rrol-2,5-diona; 3-(2-cloro-7-metil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(7-metil-1 H-¡ndol-3-il)-pirrol- 2,5-diona; 3-(2-cloro-7-metil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(6-metil-1 H-indol-3-il)-p¡rrol- 2,5-diona; 3-(2-cloro-7-metil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(5-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol- 2,5-diona; 3-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(1 H-¡ndol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(6-metil-1 H-indol-3-il)- pirrol-2,5-diona; 3-(2-cloro-7-dimetil-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(5-metil-1 H-indol-3-il)- pirrol-2,5-diona; 3-{2-cloro-7-[(etil-metil-amino)-metil]-naftalen-1 -il}-4-(1-metil- H-indol-3-il)- , pirrol-2,5-diona; 3-(2-cloro-7-dietil-amino-rnetil-naftalen-1 -il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-pirrol- 2,5-diona; 3-(2-cloro-7-eti I-a min o-metil-naftalen-1 -il)-4-(1 -metil- 1 H-indol-3-il)-pi rrol- 2,5-diona; 3-[2-cloro-7-(isopropil-amino-metil)-naftalen-1 -il]-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-[2-clo ro-7-(4-metil-p iperazin-1 -ilm etil)-naftalen-1 -il]-4-(1 -metil- 1 H-i ndol- 3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(2-cloro-7-pirrolidin-1 -ilmetil-naftalen-1 -il)-4-(1 -metil- 1 H-i ndol-3-i l)-pirrol- 2,5-diona; 3-(7-amino-metil-2-metil-naftalen-1 -il)-4-(1 ,7-dimetil-1 H-indol-3-il)-pirrol- 2,5-diona; 3-(7-amino-metil-2-metil-naftalen-1 -il)-4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(7-amino-met¡l-2-metil-naftalen-1 -il)-4-(1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(7-amino-metil-2-metil-naftalen-1-il)-4-(1-metil-1 H-indol-3-il)-p¡rrol-2,5-diona; 3-(7-amino-metil-naftalen-1-il)-4-(1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(7-amino-metil-naftalen-1 -il)-4-(1 -metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(7-amino-naftalen-1-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(7-amino-naftalen-1-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; . 3-(7-dimetil-amino-metil-2-fluoro-naftalen-1-il)-4-(7- etil-1H-indol-3-il)- pirrol-2,5-diona; 3-(7-dimetil-amino-metil-2-fluoro-naftalen-1,-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5- diona; 3-(1-metil-1H-lndol-3-il)-4-[5-(4-metil-p¡perazin-1-il)-p¡ridin-3-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(1H-indol-3-il)-4-[5-(4-met¡l-piperazin-1-il)-p¡ridin-3-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(7-m etil- 1 H-i ndol-3-i l)-4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluoro-metil-piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(1H-indol-3-il)-4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluoro-metil-piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-trifluoro-metil-piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(7-metil-1H-indol-3-il)-4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-pir¡din-3-il]-p¡rrol-2,5-diona; 3-(1H-indol-3-il)-4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitro-pirid¡n-3-il]-p¡rrol-2,5-diona; 3-[2-cloro-5-(4-metil-piperazin-1-il)-pirid¡n-3-il]-4-(7-met¡l-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona; 3-(1H-indol-3-il)-4-[5-metil-2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-nitro-p¡ridin-4-il]-pirrol-2,5-diona; 3-(1 H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluoro-met¡l-piridin-4-il]- pirrol-2,5-diona; en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, en particular rechazo de alo-injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, o cáncer.
10. Una composición farmacéutica, la cual comprende un com puesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 1 1 . El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, en particular rechazo de alo-injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, o cáncer. 12. Una combinación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y un agente adicional seleccionado a partir de los agentes inmunosupresores, ¡nm unomoduladores, anti-inflamatorios, quimioterapéuticos, anti- proliferativos, y anti-diabéticos. 13. Un proceso para la producción de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula I I : en donde Ra a Re son como se definen en la reivindicación 5, con un compuesto de la Fórmula I I I : R - CH2 - CO - NH2 (III) en donde R es como se define en la reivindicación 5, y, cuando se requiera, convertir el compuesto resultante de la Fórmula I obtenido en forma libre o en forma de sal, o viceversa, según sea apropiado. 14. Un método para el tratamiento o la prevención de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, en particular rechazo de alo-injerto, enfermedad del injerto contra el huésped ,' enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, o cáncer, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un inhibidor de la quinasa C de proteína que posea selectividad para PKCa, PKCß, y opcionalmente PKCT, sobre una o más de las otras isoformas de la quinasa C de proteína, de cuando menos 10 veces, medida de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Un método para el tratamiento o la prevención de trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos-T y/o por la quinasa C de proteína, en particular rechazo de alo-injerto, enfermedad del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, o cáncer, en un sujeto que necesite dicho tratamiento, cuyo método comprende administrar a este sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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