RU2006129891A - Производные индолилмалеимида в качестве ингибиторов ркс - Google Patents

Производные индолилмалеимида в качестве ингибиторов ркс Download PDF

Info

Publication number
RU2006129891A
RU2006129891A RU2006129891/04A RU2006129891A RU2006129891A RU 2006129891 A RU2006129891 A RU 2006129891A RU 2006129891/04 A RU2006129891/04 A RU 2006129891/04A RU 2006129891 A RU2006129891 A RU 2006129891A RU 2006129891 A RU2006129891 A RU 2006129891A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
indol
dione
methyl
pyrrole
chloro
Prior art date
Application number
RU2006129891/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2372348C2 (ru
Inventor
Маурис ВАН-ЭЙС (FR)
Маурис Ван-Эйс
Петер ФОН-МАТТ (CH)
Петер ФОН-МАТТ
Юрген ВАГНЕР (CH)
Юрген Вагнер
Жан-Пьерр ЭВЕНУ (FR)
Жан-Пьерр ЭВЕНУ
Вальтер ШУЛЕР (DE)
Вальтер Шулер
Original Assignee
Новартис АГ (CH)
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0401089A external-priority patent/GB0401089D0/en
Priority claimed from GB0401090A external-priority patent/GB0401090D0/en
Application filed by Новартис АГ (CH), Новартис Аг filed Critical Новартис АГ (CH)
Publication of RU2006129891A publication Critical patent/RU2006129891A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2372348C2 publication Critical patent/RU2372348C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Claims (1)

1. Применение соединения, которое является ингибитором РКС, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или рака, при котором указанное соединение обладает селективностью по отношению к РКСα, РКСβ и необязательно РКСθ, большей, чем по отношению к одному или большему количеству других изоформ РКС, по меньшей мере в 10 раз, при измерении с помощью отношения значения IC50 для соединения по отношению к РКС, которая представляет собой не α и β и необязательно не θ изоформу, к значению IC50 для соединения по отношению к РКСα, РКСβ или РКСθ, соответственно.
2. Соединение, которое является ингибитором РКС, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение обладает селективностью по отношению к РКС, большей, чем по отношению к одному или большему количеству протеинкиназ, которые не относятся к семейству CDK, и селективностью по отношению к РКСα, РКСβ и необязательно РКСθ, большей, чем по отношению к одному или большему количеству других изоформ РКС, по меньшей мере в 10 раз, при измерении согласно п.1.
3. Соединение, которое является ингибитором РКС, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение обладает селективностью по отношению к РКСα, РКСβ и необязательно РКСθ, большей, чем по отношению к одному или большему количеству других изоформ РКС, по меньшей мере в 10 раз, и для которого отношение значения IC50, определенного с помощью анализа по аллогенной реакции смешанной культуры лимфоцитов (MLR), к значению IC50, определенному с помощью анализа пролиферации костного мозга (ВМ), превышает 5.
4. Соединение, которое является ингибитором РКС, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, где указанное соединение обладает селективностью по отношению к РКСα, РКСβ и РКСθ, большей, чем по отношению к одному или большему количеству других изоформ РКС, по меньшей мере в 10 раз, при измерении согласно п.1.
5. Соединение формулы I
Figure 00000001
в которой Ra обозначает Н; С1-С4алкил; или С1-С4алкил, содержащий в качестве заместителей ОН, NH2, NHC1-С4алкил или N(ди-С1-С4алкил)2;
один из Rb, Rc, Rd и Re обозначает галоген; С1-С4алкоксигруппу; С1-С4алкил; CF3 или CN, а другие три заместителя обозначают Н; или Rb, Rc, Rd и Re все обозначают Н; и
R обозначает радикал формулы (а), (b) или (с)
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
в которой R1 обозначает -(CH2)n-NR3R4,
в которой каждый из R3 и R4 независимо обозначает Н или С1-С4алкил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический остаток;
n равно 0, 1 или 2;
R2 обозначает Н; галоген; С1-С4алкил; CF3; ОН; SH; NH2; С1-С4алкоксигруппу; С1-С4алкилтиогруппу; NHC1-С4алкил; N(ди-C1-С4алкил)2, CN, алкин или NO2;
в которой каждый из R10 и R10a независимо обозначает гетероциклический остаток; или радикал формулы α
Figure 00000005
где Х обозначает непосредственную связь, О, S или NR11, где R11 обозначает Н или С1-С4алкил,
Rf обозначает С1-С4алкилен или С1-С4алкилен, в котором одна группа CH2 замещена на CRxRy, где один из Rx и Ry обозначает Н, а другой обозначает СН3, каждый из Rx и Ry обозначает СН3 или Rx и Ry совместно образуют -СН2-СН2-, Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ОН, -NR30R40, где каждый из R30 и R40 независимо обозначает Н, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкил-C1-С4алкил, арил-С1-С4алкил, гетероарил-С1-С4алкил, С2-С6алкенил или С1-С4алкил, необязательно в качестве заместителей у концевого атома углерода, содержащий ОН, галоген, С1-С4алкоксигруппу или -NR50R60 где каждый из R50 и R60 независимо обозначает Н, С1-С4алкил, С3-С6циклоалкил, С3-С6циклоалкил-С1-С4алкил, арил-С1-С4алкил, или R30 и R40 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический остаток;
каждый из R20 и R20а независимо обозначает Н; галоген; С1-С4алкил; C1-С4алкоксигруппу; CF3; нитрильную группу; нитрогруппу или аминогруппу; или его соль.
6. Соединение по п.5, в котором Ra обозначает Н или метил; каждый из R2, R20 и R20a независимо обозначает Н, Cl, NO2, F, CF3 или метил, n равно 0 или 1; один из Rb, Rc, Rd и Re обозначает метил или этил, а другие три заместителя обозначают Н; или Rb, Rc, Rd и Re все обозначают Н; каждый из R3 и R4 независимо обозначает Н, метил, этил или изопропил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный гетероциклический остаток; каждый из R1, R10 и R10a независимо обозначает гетероциклический остаток.
7. Соединение по п.5, которое выбрано из
3-[5-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-4-ил]-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-хлорнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-{2-хлор-7-[(этилметиламино)-метил]-нафталин-1-ил}-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диэтиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-этиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-7-(изопропиламинометил)-нафталин-1-ил]-4-(1-метил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-илметил)-нафталин-1-ил]-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-пирролидин-1-илметилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1,7-диметил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометилнафталин-1-ил)-4-(1-Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминонафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминонафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-диметиламинометил-2-фторнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-диметиламинометил-2-фторнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитропиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитропиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилпиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
8. Соединение по п.5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения в качестве фармацевтического средства.
9. Соединение по п.5, предназначенное для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или рака.
10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.2-7, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, совместно с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
11. Применение соединения по любому из пп.2-7 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.10 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или рака.
12. Фармацевтическая комбинация, включающая соединение по любому из пп.2-7, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и дополнительное средство, выбранное из иммунодепрессантных, иммуномодулирующих, противовоспалительных, химиотерапевтических, антипролиферативных и противодиабетических средств.
13. Способ получения соединения по п.5 или 6, включающий взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000006
в которой Ra-Re являются такими, как определено в п.5, с соединением формулы III
Figure 00000007
в которой R является таким, как определено в п.5, и, при необходимости, превращение образовавшегося соединения формулы I, полученного в свободной форме, в соль, или наоборот в соответствии с тем, что является целесообразным.
14. Способ лечения или предупреждения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или рака, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту эффективного количества ингибитора РКС, который обладает селективностью по отношению к РКСα, РКСβ и необязательно РКСθ, большей, чем по отношению к одному или большему количеству других изоформ РКС, по меньшей мере в 10 раз, при измерении согласно п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ лечения или предупреждения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", аутоиммунных заболеваний, инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний или рака, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.2-7, или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2006129891/04A 2004-01-19 2005-01-19 Производные индолилмалеимида в качестве ингибиторов ркс RU2372348C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0401089A GB0401089D0 (en) 2004-01-19 2004-01-19 Organic compounds
GB0401090.6 2004-01-19
GB0401089.8 2004-01-19
GB0401090A GB0401090D0 (en) 2004-01-19 2004-01-19 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006129891A true RU2006129891A (ru) 2008-02-27
RU2372348C2 RU2372348C2 (ru) 2009-11-10

Family

ID=34796827

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006129890/04A RU2373201C2 (ru) 2004-01-19 2005-01-19 Индолилмалеимидные производные
RU2006129891/04A RU2372348C2 (ru) 2004-01-19 2005-01-19 Производные индолилмалеимида в качестве ингибиторов ркс

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006129890/04A RU2373201C2 (ru) 2004-01-19 2005-01-19 Индолилмалеимидные производные

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7648989B2 (ru)
EP (3) EP2270001A1 (ru)
JP (2) JP4914223B2 (ru)
CN (1) CN101933926A (ru)
AT (1) ATE391127T1 (ru)
AU (3) AU2005205182B2 (ru)
BR (2) BRPI0506958A (ru)
CA (2) CA2552740A1 (ru)
DE (1) DE602005005787T2 (ru)
ES (2) ES2402298T3 (ru)
MX (1) MXPA06008158A (ru)
PL (1) PL1709030T3 (ru)
PT (1) PT1709030E (ru)
RU (2) RU2373201C2 (ru)
WO (2) WO2005068454A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080023732A (ko) 2005-07-11 2008-03-14 노파르티스 아게 인돌릴말레이미드 유도체
US20070148628A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-28 Philadelphia College Of Osteopathic Medicine Organ preservation and/or perfusion
WO2008051247A1 (en) * 2005-12-09 2008-05-02 Philadelphia College Of Osteopathic Medicine Organ preservation and/or perfusion
AU2007333313A1 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Novartis Ag Use of PKC inhibitors in transplantation
CN102838610B (zh) * 2012-08-28 2014-09-10 吕叶叶 双吲哚二氧杂双环辛二酮
AU2016256911B2 (en) 2015-05-07 2022-03-31 Agenus Inc. Anti-OX40 antibodies and methods of use thereof
WO2017023774A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Prodrugs of glutamine analogs
WO2017023787A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating metabolic reprogramming disorders
US10842763B2 (en) 2015-07-31 2020-11-24 The Johns Hopkins University Methods for cancer and immunotherapy using prodrugs of glutamine analogs
CN108883173B (zh) 2015-12-02 2022-09-06 阿吉纳斯公司 抗体和其使用方法
MA46770A (fr) 2016-11-09 2019-09-18 Agenus Inc Anticorps anti-ox40, anticorps anti-gitr, et leurs procédés d'utilisation
EP3576727A4 (en) 2017-02-01 2020-09-09 The Johns Hopkins University GLUTAMINE ANALOGUES MEDICINAL PRODUCTS
CN110551103B (zh) 2018-05-30 2022-08-23 北京大学深圳研究生院 一种jak3选择性抑制剂

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US36736A (en) * 1862-10-21 Improvement in curry-combs
NZ227850A (en) 1988-02-10 1991-11-26 Hoffmann La Roche Indole substituted pyrrole derivatives; preparatory process and medicaments for use against inflammatory immunological, bronchopulmonary or vascular disorders
USRE36736E (en) 1989-02-06 2000-06-13 Hoffman-La Roche Inc. Substituted pyrroles
MC2096A1 (fr) * 1989-02-23 1991-02-15 Hoffmann La Roche Pyrroles substitues
DE3942296A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Goedecke Ag Indolocarbazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
KR100748386B1 (ko) 2000-11-07 2007-08-10 노파르티스 아게 단백질 키나제 ｃ 억제제로서의 인돌릴말레이미드 유도체
US6645970B2 (en) * 2000-11-07 2003-11-11 Novartis Ag Indolylmaleimide derivatives
BE1014306A6 (fr) 2001-07-19 2003-08-05 Project 21C Dispositif de stationnement d'un cycle avec antivol.
PE20040079A1 (es) * 2002-04-03 2004-04-19 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
ES2312785T3 (es) 2002-06-05 2009-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009227818A1 (en) 2009-11-05
MXPA06008158A (es) 2007-01-30
DE602005005787D1 (de) 2008-05-15
ES2402298T3 (es) 2013-04-30
CA2552740A1 (en) 2005-07-28
AU2005205183B2 (en) 2009-08-06
EP1745037A1 (en) 2007-01-24
BRPI0506939A (pt) 2007-06-12
RU2373201C2 (ru) 2009-11-20
AU2005205182B2 (en) 2009-07-16
WO2005068454A1 (en) 2005-07-28
US7648989B2 (en) 2010-01-19
JP2007518731A (ja) 2007-07-12
JP2007518730A (ja) 2007-07-12
AU2005205182A1 (en) 2005-07-28
AU2005205183A1 (en) 2005-07-28
US20080242675A1 (en) 2008-10-02
JP4914223B2 (ja) 2012-04-11
CN101933926A (zh) 2011-01-05
US20080234494A1 (en) 2008-09-25
EP2270001A1 (en) 2011-01-05
ATE391127T1 (de) 2008-04-15
EP1709030A1 (en) 2006-10-11
PT1709030E (pt) 2008-07-01
PL1709030T3 (pl) 2008-09-30
CA2552738A1 (en) 2005-07-28
EP1745037B1 (en) 2013-01-02
WO2005068455A1 (en) 2005-07-28
RU2006129890A (ru) 2008-02-27
BRPI0506958A (pt) 2007-07-24
EP1709030B1 (en) 2008-04-02
RU2372348C2 (ru) 2009-11-10
US7691861B2 (en) 2010-04-06
ES2303218T3 (es) 2008-08-01
DE602005005787T2 (de) 2009-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006129891A (ru) Производные индолилмалеимида в качестве ингибиторов ркс
RU2329263C2 (ru) Производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с
RU2003115429A (ru) Производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с
JP2010500414A5 (ru)
RU2386630C2 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
RU2406725C2 (ru) Соединения и композиции как ингибиторы протеинкиназы
RU2434017C2 (ru) Миметики с обратной конфигурацией и относящиеся к ним способы
RU2006128788A (ru) Производные фенил[4-(3-фенил-1н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил] амина в качестве igf-1r ингибиторов
RU2401267C2 (ru) Замещенные производные бензохинолизина
RU2004106783A (ru) Производные 4-амино-6-фенилпирроло[2, 3] пиримидина
RU2403253C2 (ru) Пуриновые производные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а-2а
RU2007108861A (ru) Трифтометилзамещенные бензамиды в качестве ингибиторов киназ
RU2009115963A (ru) Производные оксадиазола, обладающие противовоспалительными и иммунодепрессантными свойствами
HRP20140737T1 (hr) Inhibitori hepatitis c virusa
DE60014130D1 (de) Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
RU2008119842A (ru) Производные триазола в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1
RU2005117383A (ru) Производные фенилаланина в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы для лечения или профилактики диабета
DE602004011199D1 (de) 5-phenylthiazolderivate und deren verwendung als p13-kinase-inhibitoren
JP2010500415A5 (ru)
RU2008112683A (ru) Ингибиторы fap
JP2004513168A5 (ru)
CA2682329A1 (en) Substituted imidazopyridine derivatives as melanocortin-4 receptor antagonists
DE60326646D1 (de) Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen
CA2559128A1 (en) Kinase inhibitors
HUP0100388A2 (hu) Készítmények és eljárások csontritkulás kezelésére és a koleszterinszint csökkentésére

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100120