JP5075124B2 - フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ阻害薬としてのイミダゾール誘導体およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、フルクトース−1,6−ビスホスファターゼの阻害薬である新規のイミダゾール誘導体に関する。本発明は、また、これらのベンズイミダゾール誘導体の調製、ならびに糖尿病、および糖新生の阻害、血糖値のコントロール、グリコーゲン蓄積の低減、またはインスリン値の低減が効果的である他の疾患、およびインスリン抵抗性症候群に関連する疾患の治療における使用に関する。
真性糖尿病(または糖尿病)は、今日世界で最も広まっている疾患の1つである。糖尿病患者は、2つの種類、すなわちI型またはインスリン依存性糖尿病およびII型または非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)に分類される。非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)は、すべての糖尿病患者の約90%を占め、米国だけで1200〜1400万の成人(人口の6.6%)が罹患していると推定される。NIDDMは、空腹時高血糖および血漿グルコース値の食後の過度の上昇の双方によって特徴づけられる。NIDDMは、網膜症、腎症および神経障害などの微小血管疾患ならびに冠状動脈性心疾患などの大血管疾患を含む様々な長期合併症を伴う。動物モデルにおける多くの研究により、長期合併症と高血糖との因果関係が証明されている。糖尿病コントロールと合併症に関する試験(Diabetes Control and Complications Trial)(DCCT)およびストックホルムでのプロスペクティブ試験(Stockholm Prospective Study)の最近の結果は、糖生成をより厳密にコントロールしているインスリン依存性糖尿病患者は、これらの合併症の発症および進行のリスクが実質的により低いことを示すことによって、この関係をヒトにおいて初めて証明している。より厳密なコントロールは、NIDDM患者にも有益であることが期待されている。
本発明は、糖尿病および関連疾患を治療するのに有用な強力なFBPアーゼ阻害薬としての新規のイミダゾール誘導体を対象とする
より詳細には、本発明は、式(I)のイミダゾール誘導体に関する。
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され;
R2aおよびR2bは、独立しており、
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素および(C1〜C6)アルキルから選択される;または
R2aは、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、R2bは、−CH2−X−Z−Bを表すのいずれかであり;
Aは、1個の水素原子を除去した後のアリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される二価の基であり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され;
VおよびWは、互いに独立に、それぞれ一重結合を表す、またはアルキレン、アルキレンオキシアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンから選択され;
Xは、−NR−、−O−、−S−、−SO−および−SO2−から選択され、Rは、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
Zは、−(CH2)m−を表し、mは、1、2、3、4、5または6である。)。
R1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素または低級アルキルを表し;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素または低級アルキルを表し;
Aは、二価の基(A1)または(A2):
Bは、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され;
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−O−を表し;
Zは、−CH2−を表す化合物に関する。
R1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素または低級アルキルを表し;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素または低級アルキルを表し;
Bは、以下のB1〜B5基:
R3からR8の各々は、上に定められている「置換基」から独立に選択され、
Aは、二価の基(A1)または(A2):
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−O−を表し;
Zは、−CH2−を表す化合物に関する。
R1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素または低級アルキルを表し;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素または低級アルキルを表し;
Bは、上に定められているB1〜B5基から選択され、
R3は、以下の基:
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立に、水素、Cl、Br、F、CF3、CN、CH3、CH3O、tert−ブチルおよび式:
Aは、上に定められている二価の基(A1)または(A2)を表し、
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−O−を表し;
Zは、−CH2−を表す化合物に関する。
R1は、水素、および基R1aまたはR1b:
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素または低級アルキルを表し;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素または低級アルキルを表し;
Bは、上に定められているB1〜B5基から選択され、
R3は、以下の基:
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立に、水素、Cl、Br、F、CF3、CN、CH3、CH3O、tert−ブチルおよび式:
Aは、上に定められている二価の基(A1)または(A2)を表し;
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−O−を表し;
Zは、−CH2−を表す化合物に関する。
4−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−4−メチルイミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−5−メチルイミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
5−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−5−メチルイミダゾール−1−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸;
5−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−4−メチルイミダゾール−1−イルメチル]フラン−2−カルボン酸;
4−(4−ベンジルオキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸;
4−[4−(4−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(4−tert−ブチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−ブロモベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−メトキシベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ビフェニル−3−イルメトキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2,5−ジクロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(4−ブロモベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−{2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−[7−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イルメトキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸;
4−{2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−[2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ベンジルオキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(2−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−ベンジルオキシメチル−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルキノリン−6−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジクロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−{4−(4−ブロモベンジルオキシメチル)−2−(4−ブロモフェニル)−イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−{2−(4−ブロモフェニル)−4−[2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ベンジルオキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ビフェニル−3−イルメトキシメチル)−2−(4−ブロモフェニル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
である。
R1は、水素を表し;
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素を表し;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素を表し;
Aは、
Bは、以下の基:
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−NH−を表し;
Zは、−CH2−を表す化合物のカリウム塩に関する。
4−{4−[(4−フルオロベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−{4−[(3−メトキシベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−{4−[(4−メトキシベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−{4−[(3−トリフルオロメチルベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−{4−[(2−フルオロ−4−ブロモベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−(4−{(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸カリウム;
4−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸カリウム;
4−(4−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸カリウム;
4−[4−(ベンジルアミノメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸カリウム
である。
方法A(スキーム1、図1):
この方法は、式(I)(式中、R1=R2=水素であり、X=Oである(式(IA))の化合物に特に好適である。
方法B(スキーム2、図2):
この方法は、式(IA)(式中、R1および/またはR2は、水素でない)の化合物に特に好適である。
方法C(スキーム3、図3):
この方法は、式(I)(式中、X=−NH−である(式(IB))の化合物に特に好適である。
A)中間体の調製
実施例A1
4−(4−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル
a)4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1H−イミダゾール
塩酸4−ヒドロキシメチルイミダゾールACROS(5g、37.1mmol)をCH2Cl2(100ml)に懸濁し、TEA(12.87ml、92.8mmol)を添加した。溶液を0℃で冷却し、塩化tert−ブチルジフェニルシリル(15.3ml、55.7mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間、そして室温で3.5時間撹拌した。水を添加し、有機抽出物を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた油をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、白色固体(8.17g、m.p.=135℃)を得た。
1H−NMR(200MHz,CDCl3)δ(ppm):0.99(s,9H)、4.69(s,2H)、6.8(s,1H)、7.2〜7.65(m,11H)。
4−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチル)−1H−イミダゾール(9.25g、27.4mmol)、4−ブロモメチル安息香酸メチル(6.297g、27.4mmol)およびTEA(2.782ml、27.4mmol)をトルエン(250ml)に含む混合物を1.5時間還流した。水(500ml)を添加し、混合物をAcOEtで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:100/0〜98/2)で精製して、白色固体として4−(4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル(1.67g、m.p.105℃)
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):0.95(s,9H)、3.83(s,3H)、4.57(s,2H)、5.26(s,2H)、7.01(s,1H)、7.3〜7.41(m,10H)、7.62〜7.64(m,2H)、7.71(s,1H)、7.90〜7.94(m,2H)。
および油状物としての4−(5−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル(1.14g)を得た。
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):0.86(s,9H)、3.82(s,3H)、4.5(s,2H)、5.38(s,2H)、6.8(s,1H)、7.16(d,2H)、7.3〜7.5(m,10H)、7.78(s,1H)、7.88(d,2H)。
4−(4−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル(1.6g、3.3mmol)およびTHF中フッ化テトラブチルアンモニウム1M(3.3ml、3.3mmol)をTHF(10ml)に含めた混合物を室温で2時間にわたってアルゴン下で撹拌した。水(15ml)を添加し、混合物をAcOEtで抽出し、有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。
M+H=247
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):3.83(s,3H)、4.3(s,2H)、5.24(s,2H)、7.01(s,1H)、7.36(d,2H)、7.68(s,1H)、7.98(d,2H)。
実施例A2
4−(5−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル
4−(5−tert−ブチルジフェニルシリルオキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル(0.74g、1.52mmol)およびTHF中フッ化テトラブチルアンモニウム1M(1.52ml、1.52mmol)をTHF(10ml)に含めた混合物を室温で2時間にわたってアルゴン下で撹拌した。水(15ml)を添加し、混合物をAcOEtで抽出し、有機相を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた油をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:100/0〜90/10)で精製して、白色固体(0.22g、m.p.=139〜140℃)を得た。
M+H=247
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):3.83(s,3H)、4.28(s,2H)、5.33(s,2H)、6.84(s,1H)、7.25(d,2H)、7.71(s,1H)、7.92(d,2H)。
実施例A3
4−(4−ヒドロキシメチル−5−メチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル
m.p.=148℃
M+H=261
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):2(s,3H)、3.83(s,3H)、4.28(s,2H)、5.23(s,2H)、7.22(d,2H)、7.63(s,1H)、7.92(d,2H)
実施例A4
4−(5−ヒドロキシメチル−4−メチル−イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル
m.p.=163℃
M+H=261
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):2.06(s,3H)、3.82(s,3H)、4.23(s,2H)、5.26(s,2H)、7.23(d,2H)、7.59(s,1H)、7.91(d,2H)。
実施例A5
5−(4−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)フラン−2−カルボン酸エチルエステル
M+H=251
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):1.24(t,3H)、4.2〜4.4(m,4H)、5.29(s,2H)、6.61(dl,1H)、6.99(s,1H)、7.25(dl,1H)、7.63(s,1H)。
実施例A6
5−(5−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)フラン−2−カルボン酸エチルエステル
M+H=251
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):1.25(t,3H)、4.24(q,2H)、4.42(s,2H)、5.33(s,2H)、6.52(d,1H)、6.80(s,1H)、7.24(d,1H)、7.65(s,1H)。
実施例A7
5−(4−ヒドロキシメチル−5−メチルイミダゾール−1−イルメチル)フラン−2−カルボン酸エチルエステル
M+H=265
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):1.25(t,3H)、2.15(sl,3H)、4.2〜4.4(m,4H)、5.25(sl,2H)、6.54(dl,1H)、7.24(dl,1H)、7.57(s,1H)。
実施例A8
5−(5−ヒドロキシメチル−4−メチルイミダゾール−1−イルメチル)フラン−2−カルボン酸エチルエステル
M+H=265
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):1.25(t,3H)、2.07(sl,3H)、4.25(q,2H)、4.37(sl,2H)、5.3(sl,2H)、6.52(dl,1H)、7.24(d,1H)、7.55(sl,1H)。
実施例A9
4−(4−ホルミルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステルおよび4−(5−ホルミル−イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル
NaH60%(37.65g、0.94mol)をDMF(175ml)に含む懸濁液に対して、1−H−イミダゾール−4−カルボキサルデヒド(75.36g、0.784mol)をDMF(350ml)に溶解させた溶液を注意深く添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで4−ブロモメチル安息香酸メチルエステル(215.6g、0.94mol)をDMF(475ml)に溶解させた溶液を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水に吸収させた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶離剤として(トルエン/酢酸エチル/NH4OH:60/40/1)を使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで粗製油を数回精製して、定量的に所望の生成物を得た。
4−(4−ホルミルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):3.83(s,3H)、5.39(s,2H)、7.42(d,2H)、7.95(d,2H)、8.02(s,1H)、8.14(s,1H)、9.70(s,1H)。
4−(5−ホルミルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):3.82(s,3H)、5.60(s,2H)、7.26(d,2H)、7.9(d,2H)、7.96(s,1H)、8.28(s,1H)、9.69(s,1H)。
実施例10
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イルメチル]安息香酸メチルエステル
a)[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−3H−イミダゾール−4−イル]メタノール
5−クロロチオフェン−2−カルボキシミド酸エチルエステル(38.7g、0.171mol)、15.4gのジヒドロキシアセトン(0.171mol)および102.18gの気体アンモニア(6.0mol)を500mlのメタノールに含めた混合物を高圧反応器において77℃で加熱した。冷却および真空下で蒸発させた後、塩化アンモニウムを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、35.1gの粗製物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
工程a)の化合物18.8g(0.875mol)を300mlのアセトニトリルに溶解させた溶液に対して、34.24g(0.105mol)の炭酸セシウムを添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、24.07g(0.105mol)の4−ブロモメチル安息香酸メチルエステルを添加した。得られた混合物を還流下で5時間加熱し、続いて真空中蒸発させて乾燥状態にした。クロロメタン/メタノール:95/05を溶離剤として使用したシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:95/05)で粗製残渣を精製し、次いでジエチルエーテルから結晶化させて、白色固体(12.5g)を得た。
実施例A11
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イルメチル]安息香酸メチルエステル
先述の中間体を使用して以下の化合物を調製した。
実施例1
4−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
実施例2Aの4−(5−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル(0.11g、0.44mmol)をTHF(4ml)、DMF(1ml)に溶解させた溶液に対して、tBuOK(50mg、0.44mmol)を分けて添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いでTHF(1ml)中4−クロロメチルビフェニル(90mg、0.44mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで水(10ml)を添加し、混合物をAcOEtで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:95/05)で精製して、黄色固体(20mg)を得た。
M+H=399
1H−NMR(200MHz,DMSOd6)δ(ppm):4.28(sl,2H)、5.33(s,2H)、5.38(s,2H)、6.84(s,1H)、7.25〜7.70(m,12H)、7.98(d,2H)。
実施例2
4−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−4−メチルイミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M−H=411
実施例3
4−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=399
実施例4
4−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−5−メチルイミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=413
実施例5
5−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−5−メチルイミダゾール−1−イルメチル]フラン−2−カルボン酸
M+H=403
実施例6
5−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−4−メチルイミダゾール−1−イルメチル]フラン−2−カルボン酸
M−1=401
実施例7
4−(4−ベンジルオキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸
実施例A1の4−(4−ヒドロキシメチルイミダゾール−1−イル−メチル)安息香酸メチルエステル(0.4g、1.6mmol)をTHF/DMF(6/4)に溶解させた溶液に対して、NaH60%(162mg、4mmol)を分けて添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで臭化ベンジル(328mg、1.92mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで水(10ml)を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出した。水相を1NのHClで酸性化してpH=4とし、CH2Cl2で抽出した。最後の有機相をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH:95/05)で精製して、白色固体(17mg)を得た。
M+H=323
1H−NMR(300MHz,DMSOd6)δ(ppm):4.34(s,2H)、4.48(s,2H)、5.25(s,2H)、7.19(s,1H)、7.25〜7.35(m,7H)、7.74(s,1H)、7.9(d,2H)。
実施例8
4−[4−(4−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=337
実施例9
4−[4−(4−tert−ブチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=379
実施例10
4−[4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=373
実施例11
4−[4−(3−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=341
実施例12
4−[4−(3−ブロモベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=402
実施例13
4−[4−(3−メトキシベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=353
実施例14
4−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=359
実施例15
4−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=375
実施例16
4−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=383
実施例17
4−[4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=337
実施例18
4−[4−(3−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル] 安息香酸
M+H=357
実施例19
4−[4−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=391
実施例20
4−[4−(ビフェニル−3−イルメトキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=515
実施例21
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=464
実施例22
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2,5−ジクロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=509
実施例23
4−[4−(4−ブロモベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=519
実施例24
4−[4−(3−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=473
実施例25
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=453
実施例26
4−{2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−[7−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ナフタレン−2−イルメトキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸
M+H=571
実施例27
4−{2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−[2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ベンジルオキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸
M+H=521
実施例28
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=464
実施例29
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=475
実施例30
4−[4−(2−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=473
実施例31
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=457
実施例32
4−[4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=473
実施例33
4−[4−ベンジルオキシメチル−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=439
実施例34
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=453
実施例35
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=457
実施例36
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=507
実施例37
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルキノリン−6−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=592
実施例38
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=464
実施例39
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=489
実施例40
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=507
実施例41
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=453
実施例42
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジクロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=547
実施例43
4−[4−(4−ブロモベンジルオキシメチル)−2−(4−ブロモフェニル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=557
実施例44
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=513
実施例45
4−{2−(4−ブロモフェニル)−4−[2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ベンジルオキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸
M+H=559
実施例46
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=504
実施例47
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=512
実施例48
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=491
実施例49
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=495
実施例50
4−[4−(ビフェニル−3−イルメトキシメチル)−2−(4−ブロモフェニル)−イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=553
実施例51
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=502
実施例52
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=529
実施例53
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=504
実施例54
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸
M+H=495
実施例55
4−{4−[(4−フルオロベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム
実施例A9の4−(4−ホルミルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸メチルエステル(400mg、1.64mmol)および4−フルオロベンジルアミン(205mg、1.64mmol)を塩化メチレン(5ml)に含めた混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素(520mg、2.46mmol)を一回で添加し、反応物を一晩撹拌した、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。真空下で濃縮後、溶離剤としてCH2Cl2/MeOH/NH4OH(100/0/0〜90/10/0〜90/10/0.01)を使用したシリカゲルによるクロマトグラフィーで粗製物を精製して、固体(267mg)を得た。
M+2H+=340,4
1H−NMR(300MHz,D2O)δ(ppm):3.42(s,2H)、3.45(s,2H)、4.99(s,2H)、6.76(s,1H)、6.8〜7.1(m,6H)、7.51(s,1H)、7.61(d,2H)。
実施例56
4−{4−[(3−メトキシベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム
M+2H+=352.4
実施例57
4−{4−[(4−メトキシベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム
M+2H+=352.4
実施例58
4−{4−[(3−トリフルオロメチルベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム
M+2H+=390.4
実施例59
4−{4−[(2−フルオロ−4−ブロモベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム
M+2H+=418.1
実施例60
4−(4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸カリウム
[M]-=310.2
実施例61
4−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸カリウム
[M]-=321.2
実施例62
4−(4−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸カリウム
[M]-=321.2
実施例63
4−[4−(ベンジルアミノメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸カリウム
[M]-=320.3
生物学的実施例
アッセイ:阻害定数の測定
ホスホグルコイソメラーゼ(PGI)およびグルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PDH)をカップリング酵素として使用して、生成物(フルクトース6−リン酸)の形成をNADP+の還元にカップリングする反応において酵素活性の分光光度測定を行った。
細胞アッセイ:ラット肝細胞の一次培養における肝グルコース産生に対する前記化合物の影響
Seglen(Methods Cell Biol.、(1975);13、29−83)が記載したように、コラゲナーゼ潅流によって、一晩絶食状態の正常ウィスターラットから肝細胞を単離した。トリパンブルー排除試験によって細胞生存能の評価を行った。6ウェルプレート中で、10%ウシ胎児血清を含むウィリアムズ培地に単離肝細胞を懸濁した。細胞接着(4時間)後、細胞屑を除去するために培地を変え、グルコースを含まない無血清の最小必須培地に換え、肝細胞を16〜18時間培養した(37℃;5%、CO2)。培養の最後に、培地を除去した後、前記種々の化合物の存在下または不在下で、糖新生前駆体としてジヒドロキシアセトン(DHA)を補ったKREBSバッファー中で肝細胞を3時間インキュベーションすることによって、グルコース産生の評価を行った。3時間のインキュベーション時間後、バッファー中のグルコースの量をグルコースオキシダーゼ法(GOD)によってアッセイした。ウェル毎の細胞タンパク質の総量をローリー法によって測定した。結果は細胞タンパク質1mg当たり生成されたグルコースのナノモルで表した。試験化合物の活性は、DHAが存在し、化合物が存在しない対照グルコース産生(100%)に対する%で表した。
Claims (14)
- 式(I)のイミダゾール誘導体、そのラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物および医薬として許容し得るかつ/または有用な塩。
R1は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され;
R2aおよびR2bは、独立しており、
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素および(C1〜C6)アルキルから選択される;または
R2aは、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され、R2bは、−CH2−X−Z−Bを表すのいずれかであり;
Aは、1個の水素原子を除去した後のアリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルから選択される二価の基であり;
Bは、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され;
VおよびWは、互いに独立に、それぞれ一重結合を表し、またはアルキレン、アルキレンオキシアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンから選択され;
Xは、−NR−、−O−、−S−、−SO−および−SO2−から選択され、Rは、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
Zは、−(CH2)m−を表し、mは、1、2、3、4、5または6である。)。 - R1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素または低級アルキルを表す;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素または低級アルキルを表し;
Aは、二価の基(A1)または(A2):
Bは、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから選択され;
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−O−を表し;
Zは、−CH2−を表す、請求項1に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物および医薬として許容し得るかつ/または有用な塩。 - R1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素または低級アルキルを表す;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素または低級アルキルを表し;
Bは、以下のB1〜B5の基:
R3からR8の各々は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、グアニジノ、アミジノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキシル、カルボニルアミノ、カルボキサミド、ニトロ、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ホスホノ、スルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボニル、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシおよびアリールアルキルオキシアルキルを含む群から独立に選択され、
Aは、二価の基(A1)または(A2):
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−O−を表し;
Zは、−CH2−を表す、請求項1に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物および医薬として許容し得るかつ/または有用な塩。 - R1は、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択され;
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素または低級アルキルを表す;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素または低級アルキルを表し;
Bは、B1〜B5の基:
R3は、以下の基:
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立に、水素、Cl、Br、F、CF3、CN、CH3、CH3O、tert−ブチルおよび式:
Aは、二価の基(A1)または(A2):
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−O−を表し;
Zは、−CH2−を表す、請求項1に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物および医薬として許容し得るかつ/または有用な塩。 - R1は、水素、および基R1aまたはR1b:
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素または低級アルキルを表す;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素または低級アルキルを表し;
Bは、B1〜B5の基:
R3は、以下の基:
R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立に、水素、Cl、Br、F、CF3、CN、CH3、CH3O、tert−ブチルおよび式:
Aは、二価の基(A1)または(A2):
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−O−を表し;
Zは、−CH2−を表す、請求項1に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物および医薬として許容し得るかつ/または有用な塩。 - 4−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−4−メチルイミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−5−メチルイミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
5−[4−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−5−メチルイミダゾール−1−イルメチル]−フラン−2−カルボン酸;
5−[5−(ビフェニル−4−イルメトキシメチル)−4−メチルイミダゾール−1−イルメチル]フラン−2−カルボン酸;
4−(4−ベンジルオキシメチルイミダゾール−1−イルメチル)安息香酸;
4−[4−(4−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(4−tert−ブチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−ブロモベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−メトキシベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(2,4−ジフルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(2−クロロ−4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3,5−ジメトキシベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−(4−(ビフェニル−3−イルメトキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2,5−ジクロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(4−ブロモベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(3−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−{2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−[7−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ナフタレン−2−イルメトキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸;
4−{2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−[2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)ベンジルオキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2,6−ジフルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(2−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(4−クロロベンジルオキシメチル)−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−ベンジルオキシメチル−2−(5−クロロチオフェン−2−イル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(3−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−クロロ−2−トリフルオロメチルキノリン−6−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(5−クロロチオフェン−2−イル)−4−(4−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2,5−ジクロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(4−ブロモベンジルオキシメチル)−2−(4−ブロモフェニル)−イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−{2−(4−ブロモフェニル)−4−[2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)ベンジルオキシメチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−クロロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−メチルベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[4−(ビフェニル−3−イルメトキシメチル)−2−(4−ブロモフェニル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(4−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(ナフタレン−2−イルメトキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−シアノベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸;または
4−[2−(4−ブロモフェニル)−4−(2−フルオロベンジルオキシメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸、
である、請求項1に記載のイミダゾール誘導体、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物および医薬として許容し得るかつ/または有用な塩。 - R1は、水素を表し;
R2aは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2bは、水素を表し;または
R2bは、−CH2−X−Z−Bを表し、R2aは、水素を表し;
Aは、
Bは、以下の基:
Vは、−CH2−を表し;
Wは、一重結合を表し;
Xは、−NH−を表し;
Zは、−CH2−を表す、請求項1に記載のイミダゾール誘導体のカリウム塩、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物。 - 4−{4−[(4−フルオロベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−{4−[(3−メトキシベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−{4−[(4−メトキシベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−{4−[(3−トリフルオロメチルベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−{4−[(2−フルオロ−4−ブロモベンジルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−(4−{[(フラン−2−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル}安息香酸カリウム;
4−(4−{[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸カリウム;
4−(4−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}イミダゾール−1−イルメチル)安息香酸カリウム;または
4−[4−(ベンジルアミノメチル)イミダゾール−1−イルメチル]安息香酸カリウム、
である、請求項7に記載のカリウム塩、ラセミ混合物を含む任意の比率のその任意の立体異性体またはジアステレオ異性体、ならびにその酸化物、溶媒和物。 - スキーム1に従って、請求項1から8のいずれかに記載のイミダゾール誘導体を調製する方法であって、
非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で、保護ヒドロキシメチルイミダゾール2をハロエステルと縮合させた後に、それら2つの位置異性体をクロマトグラフィー分離し、フッ化テトラブチルアンモニウムで脱保護することによって、ヒドロキシメチルイミダゾール3および4を調製する工程と、
20℃と溶媒の還流温度の間の温度で、不活性溶媒中、塩基の存在下で化合物3または4をハロアルキルアリールカルボン酸エステルと2から36時間縮合することによって、イミダゾール5および6を得るか、あるいはアルコール3および4を塩化チオニルで処理して、対応する塩化物を得た後に、Williamsonに従ってアルコールで置換することによって、イミダゾール5および6を調製する工程と、
エステル5および6を単離せずに加水分解した後、イミダゾール7(式(IA))および8を得る工程とを含む方法。 - スキーム2に従って、請求項1から8のいずれかに記載のイミダゾール誘導体を調製する方法であって、
アルキルイミデートを1,3−ジヒドロキシアセトンと縮合することによって、4−ホルミルイミダゾール9を調製する工程と、
次いで、スキーム1と同様の条件で化合物9をハロアルキルアリールカルボン酸エステルと反応させることによってイミダゾールエステル10および11を調製し、それら2つの異性体10および11をクロマトグラフィーによって分離する工程と、
次いで、化合物10および11を溶媒中で還元剤で還元することによって、イミダゾール3および4を得る工程とを含む方法。 - スキーム3に従って、請求項1から8のいずれかに記載のイミダゾール誘導体を調製する方法であって、
1,2−ジクロロエタン、THF、CH2Cl2またはアセトニトリル中、室温で1から36時間、化合物10および11を水素化物還元剤で還元アミノ化することによって、イミダゾール12および13を調製する工程と、
室温で2時間から1週間、無水条件下で、弱塩基性物質により加水分解することによって、化合物14および化合物15を得る工程とを含む方法。 - 請求項1から8のいずれかに記載された、または請求項9から11のいずれか一項に記載の方法によって得られる式(I)の少なくとも1つの化合物の医薬として有効な量、および1つまたはいくつかの医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 糖新生の阻害および血糖値の低下に応答する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するためのFBPアーゼ阻害薬としての、請求項1から8のいずれかに記載された、または請求項9から11のいずれか一項に記載の方法によって得られる式(I)の化合物の使用。
- 過剰グリコーゲン蓄積疾患、およびアテローム性動脈硬化、心筋虚血障害を含む心臓血管疾患などの疾患の治療または予防、II型真性糖尿病、および高インスリン血症および高血糖によって悪化する高コレステロール血症、高脂血症等の代謝障害などの疾患の治療または予防のための請求項13に記載の使用。
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