JP2022510425A - パーキンソン病を治療するためのデカルボキシラーゼ阻害剤 - Google Patents

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デビン フォレスト リード ダド，
ティモシー ブリッグス，
スティーブン テイラー，
イライジャ ボガート，
ジョン プラウドフット，
ディナラ シャシャンカ グナセケラ，
スペンサー コーリー ペック，
アンジェラ シー，
ウィリアム マッケルロイ，
バーナード ランター，
マイケル ラトリン，
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センダ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド
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Abstract

病原性の細菌性代謝物産生の阻害剤、および阻害剤のコンジュゲートが提供される。また、阻害剤またはコンジュゲートを含有する医薬組成物およびその使用方法も提供される。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１８年１２月６日に出願された米国仮出願第６２／７７６，４５９号に対する優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、化合物、それを含む医薬組成物、およびそれを使用する方法を提供する。
哺乳動物微生物叢は、哺乳動物宿主システムとの双方向的なコミュニケーションに従事することができる。いくつかの事例では、哺乳動物微生物叢は、病理学的代謝物の形成を媒介することができる酵素の産生に関与し得る。これらの代謝物は、十分な量で、宿主の健康を損ない、しばしば衰弱性疾患につながり得る。病原性細菌代謝物の酵素産生を標的とする治療アプローチは、ほとんど利用されていない。
疾患の病因に対処する治療戦略に対するニーズが存在する。特に、病原性細菌代謝物の酵素産生を標的とする治療戦略に対するニーズが存在する。
概して、本開示は、病原性細菌代謝物の酵素産生の阻害剤として作用し得る新規の化合物、このような化合物のうちの少なくとも一つを含む医薬組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。
一態様では、本開示は、Ｌ－ＤＯＰＡからＬ－ドーパミンへのデカルボキシラーゼを介した変換を阻害するための化合物を提供する。いくつかの実施形態では、デカルボキシラーゼは、チロシンデカルボキシラーゼである。いくつかの実施形態では、デカルボキシラーゼは、細菌チロシンデカルボキシラーゼである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022510425000001
 およびその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、またはアシル化糖であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、または一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022510425000002
 およびその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２の各々は独立してＨまたは－ＯＲＡであり、各ＲＡは独立してＨまたはアシル化糖であり、またはＲ１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、グリコシド、またはアシル化糖であり、
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ－ａ）である。
Figure 2022510425000003
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨ、または－ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、各ＲＡはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はアシル化糖である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の化合物：
Figure 2022510425000004
Figure 2022510425000005
 およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、以下の化合物：
Figure 2022510425000006
 およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（Ｉ）（Ｉ－１）、（ＩＩ）の化合物、上記に前述した群の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（ＩＩ）の化合物、前述した群の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの実体、または少なくとも一つのそのような実体を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
別の態様では、本開示は、Ｌ－ＤＯＰＡからＬ－ドーパミンへのデカルボキシラーゼを介した変換を阻害する方法を提供し、方法は、デカルボキシラーゼを、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（ＩＩ）の化合物、前述した群の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの実体と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、デカルボキシラーゼは、チロシンデカルボキシラーゼである。いくつかの実施形態では、デカルボキシラーゼは、細菌チロシンデカルボキシラーゼである。
本明細書で使用される用語「アシル」は、式－Ｃ（Ｏ）－Ｒの化学置換基を表し、式中、Ｒが、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。任意に置換されるアシルは、各基Ｒについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアシルである。アシルの非限定的な例には、脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、またはブチリル））が含まれる。
本明細書で使用される「アシル化糖」という用語は、アシルで置換された一つまたは複数のヒドロキシル（例えば、脂肪酸アシル）を有する炭水化物、糖酸、または糖アルコールを指す。いくつかの実施形態では、炭水化物は、単糖である。いくつかの実施形態では、脂肪酸アシルは、短鎖脂肪酸アシル（例えば、プロピオニルまたはブチリル）である。アシル化糖は、化合物または一価の基であり得る。アシル化糖が一価の基である場合、基は別の分子断片と結合するための一つおよび一つのみの原子価を含む。アシル化糖が別の分子断片の炭素原子と共有結合している場合、原子価はアシル化糖の酸素原子上にある。アシル化糖が別の分子断片の酸素原子と共有結合している場合、原子価はアシル化糖のアノマー炭素原子上にある。単糖の非限定的な例には、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルコシノレート、リボース、タガトース、フコース、およびラムノースが含まれる。糖酸の非限定的な例には、キシロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、酒石酸、サッカリン酸、またはムチン酸が含まれる。糖アルコールの非限定的な例は、グリセロール、エリスリトール、テリトール、アラビトール、キシリトール、チビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、またはイノシトールである。
本明細書で使用される「アシルオキシ」という用語は、Ｒがアシルである、式－ＯＲの化学置換基を表す。任意に置換されるアシルオキシは、アシルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアシルオキシである。
本明細書で使用される「アルコール酸素原子」という用語は、酸素原子の少なくとも一つの原子価が、ｓｐ３－混成炭素原子と結合する、二価の酸素原子を指す。
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、Ｒがアルキルである、式－Ｃ（Ｏ）－Ｒの化学置換基を表す。任意に置換されるアルカノイルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアルカノイルである。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、Ｒが、別段の指定がない限り、Ｃ１－６アルキル基である、式－ＯＲの化学置換基を表す。任意に置換されるアルコキシは、任意にアルキルについて本明細書に定義されるように置換されるアルコキシ基である。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、一、二、または三つの炭素－炭素二重結合を含む非環式の一価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表す。アルケニルは、非置換の場合、別段の指定がない限り、２～１２個の炭素原子（例えば、１～８個の炭素）を有する。アルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロプ－１－エニル、プロプ－２－エニル、１－メチルエテニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、１－メチルプロプ－１－エニル、２－メチルプロプ－１－エニル、および１－メチルプロプ－２－エニルが含まれる。アルケニル基は、任意にアルキルについて本明細書に定義されるように置換され得る。
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、二つの原子価が二つの水素原子と置き換わる、一つ、二つ、または三つの炭素－炭素二重結合を含む、二価の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素を指す。アルケニレンは、非置換の場合、別段の指定がない限り、２～１２個の炭素原子（例えば、２～６個の炭素）を有する。アルケニレン基の非限定的な例としては、エタン－１，１－ジイル；エタン－１，２－ジイル；プロプ－１－エン－１，１－ジイル、プロプ－２－エン－１，１－ジイル；プロプ－１－エン－１，２－ジイル、プロプ－１－エン－１，３－ジイル；プロプ－２－エン－１，１－ジイル；プロプ－２－エン－１，２－ジイル；ブタ－１－エン－１，１－ジイル；ブタ－１－エン－１，２－ジイル；ブタ－１－エン－１，３－ジイル；ブタ－１－エン－１，４－ジイル；ブタ－２－エン－１，１－ジイル；ブタ－２－エン－１，２－ジイル；ブタ－２－エン－１，３－ジイル；ブタ－２－エン－１，４－ジイル；ブタ－２－エン－２，３－ジイル；ブタ－３－エン－１，１－ジイル；ブタ－３－エン－１，２－ジイル；ブタ－３－エン－１，３－ジイル；ブタ－３－エン－２，３－ジイル；ブタ－１，２－ジエン－１，１－ジイル；ブタ－１，２－ジエン－１，３－ジイル；ブタ－１，２－ジエン－１，４－ジイル；ブタ－１，３－ジエン－１，１－ジイル；ブタ－１，３－ジエン－１，２－ジイル；ブタ－１，３－ジエン－１，３－ジイル；ブタ－１，３－ジエン－１，４－ジイル；ブタ－１，３－ジエン－２，３－ジイル；ブタ－２，３－ジエン－１，１－ジイル；およびブタ－２，３－ジエン－１，２－ジイルが挙げられる。任意に置換されるアルケニレンは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアルケニレンである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、非置換の場合、別段の指定がない限り、１～１２個の炭素（例えば、１～６個の炭素）を有する、非環式、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を指す。アルキル基は、メチル；エチル；ｎ－およびイソプロピル；ｎ－、ｓｅｃ－、ｉｓｏ－およびｔｅｒｔ－ブチル；ネオペンチルなどによって例示され、独立してアルコキシ；アシルオキシ；アルキルスルフィニル；アルキルスルホニル；アミノ；アリール；アリールオキシ；アジド；シクロアルキル；シクロアルコキシ；ハロー；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ヘテロシクリルアルキル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロシクリルオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヒドロキシ；ニトロ；チオアルキル；チオアルケニル；チオアリール；チオール；シアノ；オキソ（＝Ｏ）；チオ（＝Ｓ）；およびイミノ（＝ＮＲ’）（式中、Ｒ’が、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群から選択される一、二、三、または二炭素以上のアルキル基の場合、四以上の置換基で、原子価が可能な限り任意に置換され得る。置換基の各々は、それ自体が非置換であり得るか、または原子価が可能な限り、各それぞれの基について本明細書で定義される非置換置換基で置換され得る。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、二つの原子価が二つの水素原子と置き換わる、二価の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を指す。アルキルは、非置換の場合、別段の指定がない限り、２～１２個の炭素原子（例えば、２～６個の炭素）を有する。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン、エタン－１，２－ジイル、エタン－１，１－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、ブタン－１，１－ジイル、およびブタン－２，２－ジイル、ブタン－２，３－ジイルが含まれる。任意に置換されるアルキレンは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアルキレンである。
本明細書で使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）－（アルキル）の基を表す。任意に置換されるアルキルスルフィニルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアルキルスルフィニルである。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、式－Ｓ（Ｏ）２－（アルキル）の基を表す。任意に置換されるアルキルスルホニルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアルキルスルホニルである。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、一、二、または三つの炭素－炭素三重結合を含む非環式の一価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を表す。アルキニルは、非置換の場合、別段の指定がない限り、２～１２個の炭素原子（例えば、２～６個の炭素）を有する。アルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、ブタ－３－イニル、および１－メチルプロプ－２－イニルが含まれる。任意に置換されるアルキニルは、任意にアルキルについて本明細書に定義されるように置換されるアルキニルである。
本明細書で使用される「アルキニレン」という用語は、二つの原子価が二つの水素原子と置き換わる、一つ、二つ、または三つの炭素－炭素三重結合を含む、二価の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素を指す。アルキニレンは、非置換の場合、別段の指定がない限り、２～１２個の炭素原子（例えば、２～６個の炭素）を有する。アルキニレン基の非限定的な例には、エチン－１，２－ジイル；プロプ－１－イン－１，３－ジイル；プロプ－２－イン－１，１－ジイル；ブタ－１－イン－１，３－ジイル；ブタ－１－イン－１，４－ジイル；ブタ－２－イン－１，１－ジイル；ブタ－２－イン－１，４－ジイル；ブタ－３－イン－１，１－ジイル；ブタ－３－イン－１，２－ジイル；ブタ－３－イン－２，２－ジイル；およびブタ－１，３－ジイン－１，４－ジイルが挙げられる。任意に置換されるアルキニレンは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアルキニレンである。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、一または二つの芳香環を有する単環式、二環式、または多環式炭素環式環系を表す。アリール基は、６～１０個の炭素原子を含み得る。非置換炭素環式アリール基内のすべての原子は、炭素原子である。炭素環式アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが含まれる。アリール基は、非置換であり得るか、または独立してアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロー、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ；チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、およびシアノからなる群から選択される一、二、三、四、または五個の置換基で置換され得る。置換基の各々は、それ自体が非置換であり得るか、または各それぞれの基について本明細書で定義される非置換置換基で置換され得る。
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されるアルキル基を表す。任意に置換されるアリールアルキルは、そのアリールおよびアルキル部分が、本明細書に記載される個々の基として任意で置換され得る、アリールアルキルである。
本明細書で使用される「アリーレン」という用語は、一つの水素原子が原子価で置換されたアリール基である二価の基である。アリーレンは、アリールについて本明細書に記載されるように任意に置換されてもよい。アリーレンの非限定的な例としては、フェニレン（例えば、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、および１．４－フェニレン）が挙げられる。
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、Ｒがアリールである、基－ＯＲを表す。アリールオキシは、任意に置換されるアリールオキシであり得る。任意に置換されるアリールオキシは、アリールについて本明細書に記載されるように任意に置換されるアリールオキシである。
本明細書で使用される「カルバメートリンカー」という用語は、Ｒ１がアルコールまたはフェノール酸素原子との結合であり、Ｒ２が窒素原子との結合である、基Ｒ１－（ＣＯ）－Ｒ２を指す。
本明細書で使用される「炭水化物」という用語は、単糖、二糖、もしくはオリゴ糖、または以下の構造の類似体：
Figure 2022510425000007
 を指し、
式中、ＲＢは、Ｈ、任意に置換されるＣ１－６アルキル、または－ＣＨ２－ＯＨである。
「炭水化物」という用語は、化合物、または一価もしくは多価の化学置換基を指し得る。「炭水化物」という用語が化学置換基を指す場合、原子価はアノマー炭素原子および／またはアルコール酸素原子上に存在する。任意に置換される炭水化物は、少なくとも一つのヒドロキシルがアシル（例えば、脂肪酸アシル）で置換される、炭水化物である。
本明細書で使用される用語「カーボネートリンカー」は、基Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｒ２を指し、Ｒ１は、第一のアルコールまたはフェノール酸素原子との結合であり、Ｒ２は、第二のアルコールまたはフェノール酸素原子との結合である。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、二価の基－Ｃ（Ｏ）－を指す。
本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、基－ＣＯＯＨまたはその塩を表す。
本明細書で使用される「シクロアルキレン」という用語は、一つの水素原子が原子価で置換されたシクロアルキル基である、二価の基を表す。任意に置換されるシクロアルキレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるシクロアルキレンである。
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、Ｒがシクロアルキルである、基－ＯＲを表す。任意に置換されるシクロアルコキシは、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるシクロアルコキシである。
本明細書で使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、各Ｒが独立してアルキルである、－ＮＲ２基を指す。
本明細書で使用される「エステル結合」という用語は、アルコールまたはフェノール性酸素原子と、炭素原子とさらに結合されるカルボニル基との間の共有結合を指す。
本明細書において使用される「脂肪酸」という用語は、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、長鎖脂肪酸、超長鎖脂肪酸、もしくはその不飽和類似体、またはフェニル置換類似体を指す。短鎖脂肪酸は、１～６個の炭素原子を含有し、中鎖脂肪酸は、７～１３個の炭素原子を含有し、長鎖脂肪酸は、１４～２２個の炭素原子を含有する。脂肪酸は、飽和または不飽和であり得る。不飽和脂肪酸は、１、２、３、４、５、または６個の炭素－炭素二重結合を含む。いくつかの実施形態では、不飽和脂肪酸における炭素－炭素二重結合は、Ｚ立体化学を有する。
本明細書で使用される「脂肪酸アシル」という用語は、ヒドロキシル基が原子価で置き換えられる脂肪酸を指す。いくつかの実施形態では、脂肪酸アシルは、短鎖脂肪酸アシルである。
本明細書で使用される「脂肪酸アシルオキシ」という用語は、Ｒが脂肪酸アシルである、基－ＯＲを指す。
本明細書で使用される「フルオロアルキル」という用語は、一つまたは複数のフッ素原子で置換されるＣ１－６アルキル基を指し、フッ素原子の数は、フッ素原子で置換可能な水素原子の総数までである。すべての水素原子がフッ素原子で置換されたフルオロアルキルは、ペルフルオロアルキルである。ペルフルオロアルキルの非限定的な例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
本明細書で使用される「グリコシド」という用語は、アノマー炭素上に原子価を有する単糖または糖酸である一価の基を指す。単糖の非限定的な例には、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、およびラムノースが含まれる。糖酸の非限定的な例には、キシロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、酒石酸、サッカリン酸、またはムチン酸が含まれる。
本明細書で使用される「グリコシド結合」という用語は、アノマー炭素原子を有する単糖または糖酸における酸素原子と、アノマー炭素原子との間の共有結合を指す。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、およびフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環式５、６、７、または８員の環系、または融合もしくは架橋二環式、三環式、または四環式環系を表し、環系は独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される一、二、三、または四個のヘテロ原子を含有し、環の少なくとも一つは芳香環である。ヘテロアリール基の非限定的な例には、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾール）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルなどが含まれる。二環式、三環式、および四環式ヘテロアリールという用語は、上記の少なくとも一つのヘテロ原子を有する少なくとも一つの環および少なくとも一つの芳香環を含む。例えば、少なくとも一つのヘテロ原子を有する環は、一つ、二つ、または三つの炭素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環と融合され得る。融合ヘテロアリールの例には、１，２，３，５，８，８ａ－ヘキサヒドロインドリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロインドール、および２，３－ジヒドロベンゾチオフェンが含まれる。ヘテロアリールは独立して、任意にアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シアノ、＝Ｏ、－ＮＲ２（式中、各Ｒが独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）、－ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡが、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）、および－ＣＯＮ（ＲＢ）２（式中、各ＲＢが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）からなる群から選択される一、二、三、四、または五個の置換基で置換される。置換基の各々は、それ自体が非置換であり得るか、または各それぞれの基について本明細書で定義される非置換置換基で置換され得る。
本明細書で使用される「ヘテロアリーレン」という用語は、一つの水素原子が原子価で置換されたアヘテロリール基である二価の基である。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールについて本明細書に記載されるように任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、Ｒがヘテロアリールである、構造－ＯＲを指す。ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリールについて定義されるように、任意に置換され得る。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、別段の指定がない限り、４、５、６、７、または８員の環の融合もしくは架橋を有する単環式、二環式、三環式、または四環式非芳香環系を表し、環系は独立して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される一、二、三、または四個のヘテロ原子を含有する。非芳香５員ヘテロシクリルは、ゼロまたは一つの二重結合を有し、非芳香６員および７員ヘテロシクリル基は、ゼロ～二つの二重結合を有し、非芳香８員ヘテロシクリル基は、ゼロ～二つの二重結合および／またはゼロもしくは一つの炭素－炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基は、別段の指定がない限り、１～１６個の炭素原子の炭素数を有する。特定のヘテロシクリル基は、最大９個の炭素原子を有し得る。非芳香ヘテロシクリル基には、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロシクリル」という用語は、一つまたは複数の炭素および／またはヘテロ原子が単環環の二つの非隣接員、例えば、キヌクリジン、トロパン、またはジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを架橋する架橋多環式構造を有する複素環式化合物を表す。「ヘテロシクリル」という用語は、上記の複素環のいずれかが、一、二、または三個の炭素環式環、例えば、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または他の複素環と融合された二環式、三環式、および四環式基を含む。融合ヘテロシクリルの例には、１，２，３，５，８，８ａ－ヘキサヒドロインドリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロインドール、および２，３－ジヒドロベンゾチオフェンが含まれる。ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または独立して、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アミノ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルキル、チオアルケニル、チオアリール、チオール、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＮＲ２（式中、各Ｒが独立して、水素、アルキル、アシル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）、－ＣＯＯＲＡ（式中、ＲＡが、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）、および－ＣＯＮ（ＲＢ）２（式中、各ＲＢが独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである）からなる群から選択される一、二、三、四、または五個の置換基で置換される。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル アルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されるアルキル基を表す。任意に置換されるヘテロシクリルアルキルのヘテロシクリルおよびアルキル部分は、任意にヘテロシクリルおよびアルキルそれぞれについて記載されるように置換される。
本明細書で使用される「ヘテロシクリレン」という用語は、一つの水素原子が原子価で置換される、ヘテロシクリルを表す。任意に置換されるヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように任意に置換されるヘテロシクリレンである。
本明細書で使用される「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、Ｒがヘテロシクリルである、構造－ＯＲを指す。ヘテロシクリルオキシは、ヘテロシクリルについて記載されるように任意に置換され得る。
本明細書で互換的に使用される「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを表す。アシルで置換されるヒドロキシルは、アシルオキシである。保護ヒドロキシルは、水素原子がＯ保護基で置き換えられるヒドロキシルである。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、一つまたは複数のヒドロキシルで置換されるＣ１－６アルキル基を指し、ただし、ヒドロキシアルキルにおける各炭素原子は、一つ以下のヒドロキシルのいずれかと結合される。ヒドロキシアルキルの非限定的な例には、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチル、および１－ヒドロキシエチルが含まれる。
本明細書で使用される「ヒドロキシケイ皮酸」という用語は、ヒドロキシケイ皮酸のフェニル環に結合した一つ、二つ、または三つのヒドロキシルを有するケイ皮酸を指す。ヒドロキシケイ皮酸の非限定的な例は、カフェイン酸である。
本明細書で使用される「調節」という用語は、マーカーの測定のために当技術分野で公知の技術および方法を使用して測定される、対象におけるマーカーのレベルの観察可能な変化を指す。対象におけるマーカーレベルの調節は、投与前と比較して、少なくとも１％の変化をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％， １５％， ２０％， ２５％， ３０％， ３５％， ４０％， ４５％， ５０％， ５５％， ６０％， ６５％， ７０％， ７５％， ８０％， ８５％， ９０％， ９５％ または少なくとも９８％以上、例えば、投与前と比較して最大１００％）。いくつかの実施形態では、調節は、対象におけるマーカーのレベルを増加させる。対象におけるマーカーレベルの増加は、投与前と比較して、少なくとも１％の増加をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％、１０％， １５％， ２０％， ２５％， ３０％， ３５％， ４０％， ４５％， ５０％， ５５％， ６０％， ６５％， ７０％， ７５％， ８０％， ８５％， ９０％， ９５％ または少なくとも９８％以上、例えば、投与前と比較して最大１００％）。他の実施形態では、調節は、対象におけるマーカーのレベルを減少させる。対象におけるマーカーレベルの減少は、投与前と比較して、少なくとも１％の減少をもたらし得る（例えば、投与前と比較して、少なくとも５％， １０％， １５％， ２０％， ２５％， ３０％， ３５％， ４０％， ４５％， ５０％， ５５％， ６０％， ６５％， ７０％， ７５％， ８０％， ８５％， ９０％， ９５％ または少なくとも９８％以上、例えば、投与前と比較して最大１００％）。本明細書に記載される組成物を投与するステップの後に、対象においてパラメータが増加または減少（または低減）される実施形態では、増加または減少は、投与後の一定の時間範囲内（例えば、６時間、２４時間、３日間、一週間以内）で生じるおよび／または検出可能であり、一回または複数回の投与後（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０ 回以上の投与後、例えば、対象の投薬レジメンの一部として）に生じるおよび／または検出可能である。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、二価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造は、＝Ｏとして示され得る）。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比率に見合う塩を表す。薬学的に許容可能な塩を調製するための原理は、当該技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容可能な塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離および精製中にその場で、または遊離塩基基を好適な求電子剤と反応させることにより別個に調製することができる。薬学的に許容可能な塩に有用な代表的な対イオンには、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン塩、グリセロリン酸、ヘミサルフェート、ヘプトネート、ヘキサノエート、臭化物、塩化物、ヨウ化物、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
本明細書で使用される「フェノール性酸素原子」という用語は、化合物の構造内の二価の酸素原子を指し、フェノール性酸素原子の少なくとも一つの原子価が、芳香環内のｓｐ２－混成炭素原子と結合する。
本明細書で使用される「生理学的状態」という用語は、インビボで優位な状態を指す。例えば、生理学的に関連する温度（例えば、約３６～３７℃）での擬似胃液（ＳＧＦ）または擬似腸液（ＳＩＦ）でのインキュベーションを使用して、それぞれ胃または上部腸を表す生理学的状態がシミュレートされ得る。結腸状態は、嫌気性条件下で健康なヒト便物質のスラリーを使用してシミュレーションされ得る。
対象に対する本開示の化合物の医学的効果に関して本明細書で使用される「予防する」という用語は、関連する疾患、障害、または状態の発生を最小化する、または部分的もしくは完全に阻害することを指す。疾患、障害、または状態の非限定的な例は、本明細書に記載されるものである。
本明細書で使用される「保護基」という用語は、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルを、化学合成中に一つまたは複数の望ましくない反応に関与することから保護することを意図した基を表す。本明細書で使用される「Ｏ－保護基」という用語は、ヒドロキシ基またはカルボニル基を、化学合成中に一つまたは複数の望ましくない反応に関与することから保護することを意図する基を表す。本明細書で使用される「Ｎ－保護基」という用語は、窒素含有（例えば、アミノまたはヒドラジン）基を、化学合成中に一つまたは複数の望ましくない反応に関与することから保護することを意図する基を表す。一般的に使用されるＯ－およびＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＯ－およびＮ－保護基には、アルカノイル、アリーロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、４，４’－ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４－イソプロピルペヘノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、４－ニトロベンゾイルが含まれる。
カルボニル含有基を保護するためのＯ－保護基の例には、これらに限定されないが、アセタール、アシル、１，３－ジチアン、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、および１，３－ジチオランが含まれる。
他のＯ－保護基には、これらに限定されないが、置換アルキル、アリール、およびアリール－アルキルエーテル（例えば、トリチル；メチルチオメチル；メトキシメチル；ベンジルオキシメチル；シロキシメチル；２，２，２，－トリクロロエトキシメチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；エトキシエチル；１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］エチル；２－トリメチルシリルエチル；ｔ－ブチルエーテル；ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、ニトロベンジル）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル；トリエチルシリル；トリイソプロピルシリル；ジメチルイソプロピルシリル；ｔ－ブチルジメチルシリル；ｔ－ブチルジフェニルシリル；トリベンジルシリル；トリフェニルシリル；およびジフェニルメチルシリル）、カーボネート（例えば、メチル、メトキシメチル、９－フルオレニルメチル；エチル；２，２，２－トリクロロエチル；２－（トリメチルシリル）エチル；ビニル、アリル、ニトロフェニル；ベンジル；メトキシベンジル；３，４－ジメトキシベンジル；およびニトロベンジル）が含まれる。
他のＮ－保護基には、これらに限定されないが、キラル補助基、例えば、Ｄ、ＬまたはＤ、Ｌ－アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなど；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニリル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、ならびにシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが含まれる。有用なＮ－保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、対象からのサンプルの当技術分野の実験室試験で公知であるか、または公知でないかを問わず、資格を有する専門家（例えば、医師または診療看護師）によって決定される疾患、障害、もしくは状態に罹患する、またはリスクがあるヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を表す。疾患、障害、および状態の非限定的な例には、本明細書に記載されるものが含まれる。
本明細書で使用される「糖酸」という用語は、単糖を指し、その直線状形態の一方または両方の末端位置がカルボン酸に酸化される。糖酸には、アルドン酸、ウロソン酸、ウロン酸、およびアルダリン酸の四つのクラスが存在する。四つの糖酸クラスのいずれかが、本明細書に開示されるコンジュゲートに使用され得る。糖酸の非限定的な例には、キシロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、酒石酸、サッカリン酸、またはムチン酸が含まれる。
本明細書で使用される「糖酸アシル」という用語は、－ＯＨが原子価で置き換えられる、カルボキシレートを有する糖酸である一価の基を指す。
本明細書で使用される「チオアルケニル」という用語は、Ｒがアルケニルである、基－ＳＲを表す。任意に置換されるチオアルケニルは、アルケニルについて本明細書に記載されるように、任意に置換されるチオアルケニルである。
本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、Ｒがアルキルである、基－ＳＲを表す。任意に置換されるチオアルキルは、アルキルについて本明細書に記載されるように、任意に置換されるチオアルキルである。
本明細書で使用される「チオアリール」という用語は、Ｒがアリールである、基－ＳＲを表す。任意に置換されるチオアリールは、アリールについて本明細書に記載されるように、任意に置換されるチオアリールである。
本明細書で使用される「治療」および「治療する」とは、疾患、障害、または状態を改善、寛解、安定化、または治癒させることを意図した対象の医学的管理を指す。この用語には、積極的治療（疾患、障害、または状態の改善に向けた治療）、因果的治療（関連する疾患、障害、または状態の原因に向けた治療）、緩和的治療（疾患、障害、または状態の症状の軽減のために設計された治療）、および支持療法（別の療法を補足するために用いられる治療）が含まれる。
本明細書に記載される化合物は、別段の記載がない限り、同位体濃縮化合物（例えば、重水素化化合物）、互変異性体、ならびにすべての立体異性体およびコンフォーマー（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体、アトロピソマーなど）、ならびにそのラセミ体、および異なる比率のエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、または前述の形態のいずれかの混合物、ならびに塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を包含する。
本開示の他の特徴および利点は、本開示から明らかであろう。
本開示は、それらの使用の化合物、医薬組成物、および方法を提供する。本開示の化合物は、対象における特定の細菌による病原性代謝物の産生を標的とすることができ、それによって、対象における病原性代謝物レベルを低減することができる。
本開示の化合物は、本開示のコンジュゲート、例えば、グリコシドまたはアシル化糖を含む化合物であり得る。本開示のコンジュゲートの投与時に、コンジュゲートは、インビボで切断されて、グリコシドまたはアシル化糖を化合物から除去し、本開示の対応する非複合化合物を放出することができる。本開示のコンジュゲートは、本開示の非複合化合物の特定の組織標的送達から利益を得る治療用途に有利であり得る。
少なくとも一つのグリコシドまたは少なくとも一つのアシル化糖を含む本開示の化合物はコンジュゲートである。エステル結合を介して結合した脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）を有する化合物もコンジュゲートである。
本明細書に開示されるコンジュゲートで使用され得るアシル化糖には、アシル（例えば、脂肪酸アシル）、および炭水化物（例えば、単糖）、糖酸、および糖アルコールからなる群から選択されるコアが含まれる。例えば、アシル化糖は、式（ＩＩＩ）の一価の基であり得、
Figure 2022510425000008
 式中、
Ｌが、薬学的に活性な薬剤、カーボネートリンカー、またはカルバメートリンカーへの結合であり、
基Ａが、炭水化物（例えば、単糖）、糖酸、および糖アルコールからなる群から選択されるコアであり、
各Ｒが独立して、基Ａの酸素原子と結合したアシルであり、
ｍが、０から基Ａの利用可能なヒドロキシル基の総数（例えば、１、２、３、４、または５）までの整数である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、基Ａの炭素原子（例えば、アノマー炭素原子またはカルボニル炭素原子）と結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｌは、基Ａの酸素原子（例えば、アルコール性酸素原子、フェノール性酸素原子、またはカルボキシレート酸素原子）と結合し得る。
いくつかの実施形態では、少なくとも一つのＲは、脂肪酸アシルである。
いくつかの実施形態では、脂肪酸は、短鎖脂肪酸アシルである。いくつかの実施形態では、短鎖脂肪酸アシルは、Ｃ３－６短鎖脂肪酸アシル（例えば、プロピオニルまたはブチリル）である。
いくつかの実施形態では、アシル化糖は、過アシル化され、すなわち、アシル化糖の利用可能なすべてのヒドロキシルがアシルで置換される。
単糖は、例えば、アラビノース、キシロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、リボース、タガトース、フコース、またはラムノースであり得る。いくつかの実施形態では、単糖は、Ｌ－アラビノース、Ｄ－キシロース、フルクトース、ガラクトース、Ｄ－グルコース、Ｄ－リボース、Ｄ－タガトース、Ｌ－フコース、またはＬ－ラムノースである（例えば、単糖はＤ－キシロースである）。糖酸は、例えば、アルドン酸、ウロソン酸、ウロン酸、またはアルダリン酸であり得る。糖酸は、例えば、キシロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、酒石酸、サッカリン酸、またはムチン酸であり得る。糖アルコールは、例えば、グリセロール、エリスリトール、テリトール、アラビトール、キシリトール、チビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、またはイノシトールであり得る。
アシル化糖は、インビボで切断可能な炭素－酸素結合、カーボネートリンカー、またはカルバメートリンカーを介して薬学的に活性な薬剤と共有結合され得る。炭素－酸素結合は、例えば、グリコシド結合またはエステル結合であり得る。コアとして単糖または糖酸を有するアシル化糖は、インビボで切断可能な炭素－酸素結合（例えば、グリコシド結合またはエステル結合）、カーボネートリンカー、またはカルバメートリンカーを介して薬学的に活性な薬剤と共有結合され得る。糖酸コアにおいて、一方または両方のカルボキシレートが、Ｏ－保護バージョン（例えば、アルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）として）として存在し得る。コアとして糖アルコールを有するアシル化糖は、インビボで切断可能な炭素－酸素結合（例えば、エステル結合）、カーボネートリンカー、またはカルバメートリンカーを介して薬学的に活性な薬剤と共有結合され得る。
アシル化糖の非限定的な例は、
Figure 2022510425000009
 であり、
式中、
Ｒが、Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２ＯＲＦＡであり、
各ＲＦＡが独立して、Ｈまたは脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）であり、
少なくとも一つのＲＦＡが脂肪酸アシル（例えば、短鎖脂肪酸アシル）であることを条件とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022510425000010
 またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、またはアシル化糖であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、または一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とする。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－ａ）の化合物：
Figure 2022510425000011
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物：
Figure 2022510425000012
 またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１およびＲ２の各々は独立してＨまたは－ＯＲＡであり、各ＲＡは独立してＨまたはアシル化糖であり、またはＲ１は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、グリコシド、またはアシル化糖であり、
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるアルキルであり、
少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とする。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩ－ａ）の化合物：
Figure 2022510425000013
 またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨ、または－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｏ（アシル化糖）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は－ＯＨであり、Ｒ２はハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２はアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｏアシル化糖である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ（Ｏ）Ｏグリコシドである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＮＨＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、一つ、二つ、または三つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、一個、二個、または三個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はエチルである。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
ｎは０であり、
Ｒ１は－ＯＨであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、または－ＯＨ、一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、
ｎは０であり、
Ｒ１は－ＯＨであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ６は、任意に置換されるアルキルであり、いくつかの実施形態では、Ｒ６は、一つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシで置換されるメチレンである。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000014
Figure 2022510425000015
Figure 2022510425000016
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000017
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000018
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000019
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000020
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000021
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000022
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000023
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000024
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000025
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000026
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000027
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000028
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000029
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、
Figure 2022510425000030
 およびその薬学的に許容可能な塩を含む。
本開示の化合物が少なくとも一つのグリコシドまたはアシル化糖を含む場合、化合物はコンジュゲートである。これらのコンジュゲートは、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ由来のチロシンデカルボキシラーゼを最も多く含む組織への標的化送達に有利であり得る。Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ由来のチロシンデカルボキシラーゼは、Ｌ－ＤＯＰＡをＬ－ドーパミンに変換することができる。Ｌ－ＤＯＰＡの消費は、パーキンソン病の治療としてのその有効性を低下させ、ジスキネジア、悪心、嘔吐、うつ病、および心臓不整脈を含む多くの副作用を対象にもたらす可能性がある。
チロシンデカルボキシラーゼによるＬ－ＤＯＰＡの消費は、上述の化合物を使用して阻害され得る。したがって、Ｌ－ＤＯＰＡからＬ－ドーパミンへのチロシンデカルボキシラーゼを介した変換を阻害する方法は、チロシンデカルボキシラーゼを上述の化合物と接触させることを含む。
チロシンデカルボキシラーゼの阻害は、チロシンデカルボキシラーゼマーカーの調節をもたらし得る。したがって、チロシンデカルボキシラーゼマーカーを調節することを必要とする対象においてそれを行う方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の上記の化合物を（例えば、医薬組成物として）投与することを含む。チロシンデカルボキシラーゼマーカーは、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡレベルとすることができる。Ｌ－ＤＯＰＡの量は、本開示の方法に従って増加させることができる。
パーキンソン病は、本明細書に開示される化合物を使用して治療することができる。したがって、パーキンソン病を治療する方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本開示の少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。例えば、それを必要とする対象においてチロシンデカルボキシラーゼ活性に関連する疾患を治療または予防する方法は、治療有効量の本開示の少なくとも一つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、医薬組成物として）を投与することを含む。チロシンデカルボキシラーゼ活性と関連する疾患は、例えば、パーキンソン病であってもよい。いくつかの実施形態では、治療有効量の第二の化合物が同時に投与される。いくつかの実施形態では、第二の化合物は、Ｌ－ＤＯＰＡまたはレボドパである。いくつかの実施形態では、治療有効量の第三の化合物が同時に投与される。いくつかの実施形態では、第三の化合物は、カルビドパである。
本明細書に開示される化合物は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合する形態で、ヒト対象に投与するための医薬組成物に製剤化され得る。医薬組成物は、典型的には、本明細書に記載される化合物および生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）を含む。
本明細書に記載される化合物は、遊離酸／塩基の形態、塩、双性イオンの形態、または溶媒和化合物として使用することもできる。すべての形態が、本開示の範囲内である。化合物、その塩、双性イオン、溶媒和物、または医薬組成物は、当業者によって理解されるように、選択される投与経路に応じて様々な形態で対象に投与され得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与することができ、それに応じて医薬組成物が製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、および局所投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであり得る。
ヒト使用について、本明細書に開示される化合物は、単独で、または意図する投与経路および標準的な薬務に関して選択された薬学的担体と混合して投与することができる。したがって、本開示に従って使用するための医薬組成物は、本明細書に開示される化合物を薬学的に使用することができる調製物に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を有する一つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で製剤化することができる。
本開示は、一つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を含むことができる医薬組成物も含む。本開示の医薬組成物の作製において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態で、かかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは固体、半固体、または液体物質（例えば、生理食塩水）であり、活性成分のビヒクル、担体、または媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、散剤、トローチ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、ならびに軟および硬ゼラチンカプセルの形態であり得る。当技術分野で公知のように、希釈剤の種類は、意図される投与経路に応じて変化し得る。結果として得られる組成物は、追加の薬剤、例えば防腐剤を含むことができる。
賦形剤または担体は、投与の様式および経路に基づいて選択される。好適な薬学的担体、および薬学的製剤で使用するための薬学的必要性は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、本分野およびＵＳＰ／ＮＦ（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）で周知の参考文献に記載される。好適な賦形剤の例は、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アラビアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースである。製剤にはさらに、潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、例えばメチルおよびプロピルヒドロキシ－安息香酸、甘味剤、ならびに香味剤が含まれ得る。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載される。
これらの医薬組成物は、従来的な様式で、例えば、従来的な混合、溶解、造粒、糖化、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。製剤を作製するための当該技術分野で周知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。かかる組成物の製剤化および調製は、薬学的製剤の当業者に周知である。製剤の調製において、化合物を粉砕して、他の成分と組み合わせる前に適切な粒子サイズを提供することができる。化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒子サイズに粉砕することができる。化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは、粉砕によって調整されて、製剤中に実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供することができる。
本明細書に記載される方法で使用される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の用量は、例えば、化合物の薬力学的特性、投与方法、レシピエントの年齢、健康状態、および体重、症状の性質および程度、治療の頻度、および存在する場合は同時治療の種類、ならびに治療する対象における化合物の排出率など多くの要因に応じて異なり得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な用量を決定することができる。本明細書に記載される方法で使用される化合物は、臨床応答に応じて、必要に応じて調整され得る好適な用量で最初に投与され得る。概して、本明細書に開示される化合物の好適な日用量は、治療効果を生じさせるのに有効な最低用量である化合物の量である。かかる有効用量は、概して、上記の要因に依存する。
本明細書に開示される化合物は、単回用量または複数回用量で対象に投与され得る。複数用量が投与される場合、用量は、例えば、１～２４時間、１～７日間、または１～４週間、互いに分離され得る。化合物は、スケジュールに従って投与され得るか、または化合物は、予め決定されたスケジュールを伴わずに投与され得る。当然のことながら、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、組成物の投与を施すまたは監督する者の個々の必要性および専門家の判断に従って、経時的に調整すべきであることを理解すべきである。
化合物は、剤形で提供され得る。いくつかの実施形態では、単位剤形は、経口単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、液剤、散剤、結晶、トローチ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、シロップなど）または食品製品（例えば、活性薬剤は、食品添加物または栄養成分として含まれ得る）であり得る。いくつかの実施形態では、剤形は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物の投与のために設計され、投与化合物の総量は、０．１ｇ～１０ｇ（例えば、０．５ｇ～９ｇ、０．５ｇ～８ｇ、０．５ｇ～７ｇ、０．５ｇ～６ｇ、０．５ｇ～５ｇ、０．５ｇ～１ｇ、０．５ｇ～１．５ｇ、０．５ｇ～２ｇ、０．５ｇ～２．５ｇ、１ｇ～１．５ｇ、１ｇ～２ｇ、１ｇ～２．５ｇ、１．５ｇ～２ｇ、１．５ｇ～２．５ｇ、または２ｇ～２．５ｇ）である。他の実施形態では、化合物は、一日あたり０．１ｇ～１０ｇ以上（例えば、０．５ｇ～９ｇ、０．５ｇ～８ｇ、０．５ｇ～７ｇ、０．５ｇ～６ｇ、０．５ｇ～５ｇ、一日あたり０．５ｇ～１ｇ、一日あたり０．５ｇ～１．５ｇ、一日あたり０．５ｇ～２ｇ、一日あたり０．５ｇ～２．５ｇ、一日あたり１ｇ～１．５ｇ、一日あたり１ｇ～２ｇ、一日あたり１ｇ～２．５ｇ、一日あたり１．５ｇ～２ｇ、一日あたり１．５ｇ～２．５ｇ、または一日あたり２ｇ～２．５ｇ）の割合で消費される。担当医は、最終的に適切な量および投与レジメンを決定し、本明細書に開示される化合物の有効量は、例えば、本明細書に記載されるいずれかの化合物の、例えば、０．５ｇ～５ｇ（例えば、０．５～２．５ｇ）の一日総用量であり得る。代替的に、用量は、対象の体重を使用して計算することができる。、一日用量が５ｇ／日を超える場合、化合物の用量は、二回または三回の一日の投与事象にわたって分割されてもよい。
本開示の方法では、本明細書に開示される化合物の複数回用量が対象に投与される期間は、変化し得る。例えば、いくつかの実施形態では、化合物の用量は、１～７日、１～１２週間、または１～３ヶ月の期間にわたって対象に投与される。他の実施形態では、化合物は、例えば、４～１１ヶ月または１～３０年の期間にわたって対象に投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、症状の発症時に対象に投与される。これらの実施形態のいずれかにおいて、投与される化合物の量は、投与期間中変化し得る。化合物が日常的に投与される場合、投与は、例えば、一日あたり１回、２回、３回、または４回、生じ得る。
本明細書に記載される化合物は、単位剤形で、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤を用いて対象に投与され得る。障害に罹患する対象に化合物を投与するために好適な製剤または組成物を提供するために、従来的な薬務が採用され得る。投与は、対象に症状が現れる前に開始され得る。
本開示において使用される、本明細書に開示される化合物またはその医薬組成物の例示的な投与経路には、経口、舌下、頬側、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、脳室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、および局所投与が含まれる。化合物は、生理学的に許容可能な担体（例えば、薬学的に許容可能な担体）と共に投与されることが望ましい。本明細書に記載される障害の治療のために製剤化される本明細書に記載される化合物の薬学的製剤も、本開示の一部である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、対象に局所投与される。
本開示により企図される医薬組成物は、経口投与用に製剤化されたもの（経口剤形）を含む。経口剤形は、例えば、生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）との混合物中に活性成分を含有する、錠剤、カプセル、液体溶液もしくは懸濁液、粉末、または液体もしくは固体結晶の形態であり得る。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ポテトデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、造粒および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ポテトデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギネート、またはアルギニン酸）、結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、脱水素化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）、潤滑剤、滑剤、抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、またはタルク）であり得る。他の生理学的に許容可能な賦形剤（例えば、薬学的に許容可能な賦形剤）は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
経口投与用の製剤はまた、咀嚼錠として、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合される硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提示され得る。粉末、造粒物、およびペレットは、例えば、ミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を使用して、従来の様式で錠剤およびカプセル下で上記の成分を使用して調製され得る。
経口使用のための制御放出組成物は、活性原薬の溶解および／または拡散を制御することによって活性薬剤を放出するように構築され得る。制御放出および標的血漿濃度対時間プロファイルを取得するために、いくつかの戦略のうちのいずれかを追求することができる。一例では、制御放出は、例えば、様々なタイプの制御性組成物およびコーティングを含む、様々な製剤パラメータおよび成分の適切な選択によって得られる。例には、単一または複数の単位錠剤またはカプセル組成物、油溶液、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、マイクロスフェア、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが含まれる。特定の実施形態では、組成物には、生分解性、ｐＨ、および／または温度感受性ポリマーコーティングが含まれる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒製剤の適切なコーティングによって、または化合物を適切なマトリックスに組み込むことによって達成され得る。制御放出コーティングは、上記のコーティング物質のうちの一つまたは複数、および／または、例えば、シェラック、ミツロウ、グリコワックス、ヒスタワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸セルロースブチラート、ポリ塩化ビニル、酢酸ポリビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートハイドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および／またはポリエチレングリコールを含み得る。制御放出マトリックス製剤では、マトリックス物質は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックスおよびステアリルアルコール、カルボポール９３４、シリコン、グリセリルトリステアレート、メチルアクリレート－メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フルオロカーボンも含み得る。
本開示の化合物および組成物を経口投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適な風味シロップ、水性または油懸濁液、および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油を含む風味乳剤、ならびにエリキシルおよび類似の薬学的ビヒクルを含む。
典型的には、頬側または舌下投与の用量は、必要に応じて、単回投与あたり０．１～５００ｍｇである。実際には、医師は、個々の対象に最も好適な実際の投与レジメンを決定し、用量は、特定の対象の年齢、体重、および応答に応じて変化する。上記の用量は、平均的な事例の例であるが、より高いまたはより低い用量が有効である個々の事例が存在し、これらは本開示の範囲内である。
口腔投与については、組成物は、従来的な様式で製剤化された錠剤、トローチなどの形態をとり得る。ネブライザーおよび液体噴霧装置、ならびに電気流体力学的（ＥＨＤ）エアロゾル装置での使用に好適な液体薬物製剤は、典型的には、薬学的に許容可能な担体を伴う本明細書に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、液体、例えば、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはペルフルオロカーボンである。任意で、本明細書に開示される化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を改変させるために別の物質を追加してもよい。望ましくは、この物質は、液体、例えば、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸である。エアロゾル装置での使用に適した液体薬物溶液または懸濁液を製剤化する他の方法は、当業者に公知である（例えば、米国特許 ５，１１２，５９８号および５，５５６，６１１号を参照されたく、その各々が参照により本明細書に組み込まれる）。
化合物はまた、経鼻投与用に製剤化され得る。経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、および粉末として都合よく製剤化され得る。製剤は、単回または複数回用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの場合、用量は、適切な所定の体積の溶液または懸濁液を投与する対象によって達成され得る。噴霧の場合、これは、例えば、計量噴霧噴霧ポンプによって達成され得る。
化合物はさらに、エアロゾル投与、特に吸入による気道への、鼻腔内投与を含む、エアロゾル投与用に製剤化され得る。経鼻投与または吸入投与用の化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有する。かかる粒子サイズは、当技術分野で公知の手段、例えば、微粉化によって得ることができる。活性成分は、好適な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスと共に加圧パックで提供される。エアロゾルは、界面活性剤、例えば、レシチンも都合よく含み得る。薬剤の用量は、計量バルブによって制御され得る。代替的に、活性成分は、乾燥粉末、例えば、好適な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、およびデンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、または粉末が吸入器によって投与され得るブリスターパックなどの単位用量形態で提供され得る。
エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、密封容器に滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提示され、これは、噴霧装置で使用するカートリッジの形態を取るか、または再充填することができる。代替的に、密封容器は、単一分注装置、例えば、使用後の廃棄を意図する計量バルブを備えた単回投与鼻腔吸入器またはエアロゾルディスペンサであり得る。剤形が、エアロゾルディスペンサを含む場合、エアロゾルディスペンサは、圧縮ガス、例えば、圧縮空気または有機噴射剤、例えば、フルオロクロロ炭化水素であり得る噴射剤を含有する。エアロゾル剤形は、ポンプアトマイザの形態をとることもできる。
本開示の方法で使用するための本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される薬学的に許容可能な非経口（例えば、静脈内または筋肉内）製剤で投与することができる。薬学的製剤はまた、従来的な非毒性の薬学的に許容可能な担体およびアジュバントを含有する剤形または製剤で、非経口的に（静脈内、筋肉内、皮下など）投与することもできる。特に、非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、バクテリオスタット、および意図されるレシピエントの血液と製剤を等張させる溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注入溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれる。例えば、かかる組成物を調製するために、本明細書に開示される化合物は、非経口的に許容可能な液体ビヒクルに溶解または懸濁され得る。利用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウム、または好適な緩衝液、１，３－ブタンジオール、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液の追加によって好適なｐＨに調整された水が含まれる。水性製剤はまた、一つまたは複数の防腐剤、例えばメチル、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエートを含有し得る。非経口製剤に関する追加情報は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ－Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ－ＮＦ）に見出すことができる。
非経口製剤は、ＵＳＰ－ＮＦにより非経口投与に好適であると特定された五つの一般的な種類の調製物のいずれかであり得る：
（１）「薬物注入：」原薬（例えば、本明細書に開示される化合物またはその溶液）である液体調製物；
（２）「注射用薬物：」薬物注入として非経口投与するための適切な滅菌ビヒクルと組み合わされる乾燥固体としての原薬（例えば、本明細書に開示される化合物）；
（３）「薬物注入用乳剤：」好適な乳剤媒体に溶解または分散される、原薬（例えば、本明細書に開示される化合物）の液体調製物；
（４）「薬物注入用懸濁液：」好適な液体媒体に懸濁される原薬（例えば、本明細書に開示される化合物）の液体調製物；
（５）「注射用懸濁剤：」薬物注入用懸濁液としての非経口投与するのための適切な滅菌ビヒクルと組み合わされる乾燥固体としての原薬（例えば、本明細書に開示される化合物）。
非経口投与用の例示的な製剤には、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと適切に混合された水中で調製された化合物の溶液が含まれる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびアルコールの有無に関わらずその混合物、ならびに油中で調製され得る。通常の保管および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有し得る。好適な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、および２０１３年に発表されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）に記載される。
非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレンを含有し得る。生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物または化合物内の生物活性剤の放出を制御することができる。化合物の他の潜在的に有用な非経口送達システムには、エチレン－酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームが含まれる。吸入用製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有し得るか、または例えば、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸、およびデオキシコール酸を含有する水溶液であり得るか、または点鼻薬の形態での投与用の油性溶液、またはゲルとしてであり得る。
非経口製剤は、化合物の速やかな放出または持続／延長放出のために製剤化され得る。化合物の非経口放出用の例示的な製剤には、水溶液、再構成用の粉末、共溶媒溶液、油／水乳剤、懸濁液、油系溶液、リポソーム、マイクロスフェア、およびポリマーゲルが含まれる。
本開示の非限定的な実施形態には、以下が含まれる：
１．以下の化合物から選択される化合物
Figure 2022510425000031
Figure 2022510425000032
Figure 2022510425000033
 およびその薬学的に許容可能な塩。

２．以下の化合物から選択される化合物
Figure 2022510425000034
 およびその薬学的に許容可能な塩。

３．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022510425000035
 またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、またはアシル化糖であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、または一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とする。

４．実施形態３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物である。
Figure 2022510425000036
５．実施形態３および４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
Ｒ２は、Ｈ、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とする。

６．実施形態３～５のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ１は－ＯＲＡである。

７．実施形態３～６のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ２は、Ｈまたは－ＯＲＡである。

８．実施形態３～７のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、各ＲＡはＨである。

９．実施形態３および４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ２はハロゲンである。

１０．実施形態３～９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ３は、フルオロまたはクロロである。

１１．実施形態３～９のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ３はＨである。

１２．実施形態３～１１のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ４はＨである。

１３．実施形態３～１１のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ４は－ＮＨ２である。

１４．実施形態３～１３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

１５．実施形態３～１３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｏアシル化糖である。

１６．実施形態３、４、および６～１３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ５はＨである。

１７．実施形態３～１６のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ６はＨである。

１８．実施形態３～１６のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。

１９．実施形態３～１６のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ６は、一つ、二つ、または三つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルである。

２０．実施形態３～１６のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、Ｒ６は、一つ、二つ、または三つのフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキルである。

２１．実施形態３～２０のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、ｎは０である。

２２．実施形態３～２０のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、ｎは１である。

２３．実施形態３および４のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
ｎは０であり、
Ｒ１は－ＯＨであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、または－ＯＨ、一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるＣ１－６アルキルである。

２４．実施形態３、４、および２３のいずれか一つに記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
ｎは０であり、
Ｒ１は－ＯＨであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ６は、任意に置換されるアルキルである。

２５．少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤、および実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物から選択される少なくとも一つの実体、ならびにその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。

２６．パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの実体、または実施形態２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

２７．Ｌ－ＤＯＰＡからＬ－ドーパミンへのデカルボキシラーゼを介した変換を阻害する方法であって、デカルボキシラーゼを、実施形態１～２４のいずれか一つに記載の化合物およびその薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも一つの実体、または実施形態２５に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。

２８．デカルボキシラーゼが、チロシンデカルボキシラーゼである、実施形態２７に記載の方法。
以下の実施例は、本開示を示すことを意図している。それらは、いかなる方法でも本開示を制限することを意図していない。
実施例１：例示的化合物の調製
Figure 2022510425000037
 化合物Ａ：（Ｓ）－２－（４－アセトキシベンジル）－２－アミノ－３－フルオロプロパン酸
（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］プロパン酸（１当量）を、Ｎａ２ＣＯ３、無水酢酸で処理して、表題化合物（Ｓ）－２－（４－アセトキシベンジル）－２－アミノ－３－フルオロプロパン酸を得る。
Figure 2022510425000038
 化合物Ｂ：（Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－（プロピオニルオキシ）ベンジル）プロパン酸
（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］プロパン酸（１当量）を、Ｎａ２ＣＯ３、無水プロピオン（ｐｒｏｐｅｉｏｎｉｃ）酸で処理して、表題化合物（Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－プロピオニルオキシ）ベンジル）プロパン酸を得る。
Figure 2022510425000039
 化合物Ｃ：（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（ブチリルオキシ）ベンジル）－３－フルオロプロパン酸
（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］プロパン酸（１当量）を、Ｎａ２ＣＯ３、無水ブチリル（ｂｕｔｒｙｒｉｃ）酸で処理して、表題化合物（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（ブチリルオキシ）ベンジル）－３－フルオロプロパン酸を得る。
Figure 2022510425000040
 化合物Ｄ：（Ｓ）－３－（４－アセトキシフェニル）－２－アミノ－２－メチルプロパン酸
（（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸（１当量）を、Ｎａ２ＣＯ３、無水酢酸で処理して、表題化合物（Ｓ）－３－（４－アセトキシフェニル）－２－アミノ－２－メチルプロパン酸を得る。
Figure 2022510425000041
 化合物Ｅ：（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－（４－（プロピオニルオキシ）フェニル）プロパン酸
（（（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸（１当量）を、Ｎａ２ＣＯ３、無水プロピオン酸で処理して、表題化合物（Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－（４－（プロピオニルオキシ）フェニル）プロパン酸を得る。
Figure 2022510425000042
 化合物Ｆ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（ブチリルオキシ）ベンジル）－３－フルオロプロパノイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレート
（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］プロパン酸（１当量）を、１当量のＮａ２ＣＯ３および無水酪酸（ｂｕｔｒｙｒｉｃ）で処理し、対応する酪酸を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレート（これは、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトラオールから合成できる）にＤＣＣカップリングさせ、表題化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－アミノ－２－（４－（ブチリルオキシ）ベンジル）－３－フルオロプロパノイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレートを得る。
Figure 2022510425000043
 化合物Ｇ：４－（（Ｓ）－２－アミノ－２－（フルオロメチル）－３－オキソ－３－（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）フェニルブチレート
（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］プロパン酸（１当量）を、１当量のＮａ２ＣＯ３および無水酪酸（ｂｕｔｒｙｒｉｃ）で処理し、対応する酪酸を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルアセテート（これは、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトラオールから合成できる）にＤＣＣカップリングさせる。次いで、この材料を、水中に希釈した水酸化リチウムで処理して、表題化合物を得る。
Figure 2022510425000044
 化合物Ｈ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレート
（２Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］プロパン酸（１当量）を、ＴＨＦ中の１当量のＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３で処理し、対応するベンジル酸を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレート（これは、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトラオールから合成できる）にＤＣＣカップリングさせ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｈ２で水素化して、表題化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－（ヒドロキシベンジル）プロパノイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレートを得る。
Figure 2022510425000045
 化合物Ｉ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（ブチリルオキシ）フェニル）－２－メチルプロパノイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレート
（（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸（１当量）を、１当量のＮａ２ＣＯ３および無水酪酸で処理し、対応するカルボン酸を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレート（これは、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトラオールから合成できる）にＤＣＣカップリングさせ、表題化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（ブチリルオキシ）フェニル）－２－メチルプロパノイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレートを得る。
Figure 2022510425000046
 化合物Ｊ：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパノイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレート
（（２Ｒ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸（１当量）を、ＴＨＦ中の１当量のＢｎＢｒ、Ｋ２ＣＯ３で処理し、対応するベンジル酸を、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－２－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレート（これは、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，３，４，５－テトラオールから合成できる）にＤＣＣカップリングさせ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｈ２で水素化して、表題化合物（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－２－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパノイル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリブチレートを得る。
Figure 2022510425000047
 化合物Ｋ：２－アミノ－３，３－ジフルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸
ステップ１：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、６０．１８ｍＬ、２当量、ＴＨＦ）の溶液に、－７０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－（４－メトキシフェニル）酢酸（１０ｇ、６０．１８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を０℃で３時間攪拌した。次いで、混合物を－７０℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ酢酸エチル（８．２１ｇ、６６．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を－７０℃で混合物に加え、－７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌ １５０ｍＬを加えることによりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ ３００ｍＬ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３ １５０ｍＬ（５０ｍＬ＊３）およびブライン１００ｍＬ（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製して、１，１－ジフルオロ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－オン（２．３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、収率１９．０９％）を黄色液体として得た。
ステップ２：
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の１，１－ジフルオロ－３－（４－メトキシフェニル）プロパン－２－オン（２．３ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、１当量）および（ＮＨ４）２ＣＯ３（５．１９ｇ、５４．００ｍｍｏｌ、５．７７ｍＬ、４．７当量）の混合物を、５５℃で攪拌し、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、ＮａＣＮ（６０８．１２ｍｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、１．０８当量）を混合物に加え、Ｎ２雰囲気下、５５℃で２１時間攪拌した。次いで、混合物を９０℃で０．５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ ２０ｍＬで希釈して、ＥｔＯＡｃ １２０ｍＬ（２０ｍＬ＊６）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）により精製して、５－（ジフルオロメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン－２，４－ジオン（１．９ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率５２．０２％、純度８５％）を黄色固体として得た。
ステップ３：
ＨＢｒ水溶液（１８ｍＬ、４８％）中の５－（ジフルオロメチル）－５－［（４－メトキシフェニル）メチル］イミダゾリジン－２，４－ジオン（１．８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬ（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。水相を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、飽和 ＮａＨＣＯ３でｐＨを７～８に調整し、次いで６ＭのＨＣｌを混合物に加え、ｐＨを３～４に調整した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～５％、１０分）により精製し、２－アミノ－３，３－ジフルオロ－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］プロパン酸（５６ｍｇ、２０２．９５ｕｍｏｌ、収率３．０５％、純度９７％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３２．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ３２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022510425000048
 化合物Ｌ：２－アミノ－２－（３－クロロ－４－ヒドロキシベンジル）－３－フルオロプロパン酸
ステップ１：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－２－クロロ－１－メトキシ－ベンゼン（３ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、１当量）および２－（ベンズヒドリリデンアミノ）アセトニトリル（１．８４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ、６．５５ｅ－１当量）の溶液に、塩化ベンジル（トリメチル）アンモニウム（１８９．２４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１７６．８６ｕＬ、０．０８当量）、次いでＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、１．９１ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃に温め、１２時間攪拌した。ＴＬＣは、反応物が完全に消費され、二つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～１０／１）により精製した。化合物２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）プロパンニトリル（２．４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、収率５０．２６％）を黄色の油として得た。
ステップ２：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）プロパンニトリル（２．４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フルオロ（ヨード）メタン（５．１２ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、５当量）およびＫＯｔＢｕ（３．５９ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を、２５℃で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）プロパンニトリルが完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製した。化合物２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－［（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］－３－フルオロ－プロパンニトリル（８００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率３０．７１％）を黄色の油として得た。
ステップ３：
ＨＢｒ水溶液（３３１．４３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、２２２．４４ｕＬ、純度４８％、１当量）中の２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－［（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］－３－フルオロ－プロパンニトリル（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１１０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－［（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）メチル－３－フルオロ－プロパンニトリルが完全に消費されたことを示した。残留物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ １５ｍＬ（５ｍＬ＊３）で抽出した。Ｈ２Ｏ相を凍結乾燥した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）により精製して、粗生成物を得た。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中の粗生成物を、飽和 ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７～８に調整し、次いで、６Ｍ ＨＣｌでｐＨを３～４に調整した。水相を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～２０％、１０分）により精製した。化合物２－アミノ－２－［（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニル）メチル］－３－フルオロ－プロパン酸（１５０ｍｇ、５２７．９６ｍｏｌ、収率５４．４８％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２４８．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６．８ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６．８， ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022510425000049
 化合物Ｍ：２－アミノ－３－フルオロ－２－（３－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸
ステップ１：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－１－メトキシ－ベンゼン（３ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ、１．５１当量）および２－（ベンズヒドリリデンアミノ）アセトニトリル（２ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンジル（トリメチル）塩化アンモニウム（１３４．８９ｍｇ、７２６．３９ｕｍｏｌ、１２６．０６ｕＬ、０．０８当量）、次いでＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、１．３６ｍＬ、１．５当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を、５０℃に温め、１２時間攪拌した。ＴＬＣは、４－（ブロモメチル）－２－フルオロ－１－メトキシ－ベンゼンが完全に消費されず、二つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製した。化合物２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）プロパンニトリル（２．６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、収率７９．８９％）を黄色の油として得た。
ステップ２：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）プロパンニトリル（２．６ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびフルオロ（ヨード）メタン（５．８０ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（４．０７ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ、５当量、固体）を加えた。混合物を、２５℃で１．５時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）プロパンニトリルが完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～５／１）により精製した。化合物２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロ－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］プロパンニトリル（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率３５．３１％）を黄色の油として得た。
ステップ３：
ＨＢｒ水溶液（４．４７ｇ、２６．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、純度４８％、１７．２６当量）中の２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロ－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］プロパンニトリル（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１１０℃で１２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－フルオロ－２－［（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）メチル］プロパンニトリルが完全に消費され、所望のＭＳを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＨＢｒ（３ｍＬ）を除去した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７～８に調整し、その後、６Ｎ ＨＣｌでｐＨを７～８に調整する。水相を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～１０％、１０分）により精製した。化合物２－アミノ－３－フルオロ－２－［（３－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）メチル］プロパン酸（７７ｍｇ、２７７．６１ｕｍｏｌ、収率１８．０６％、純度９６．５％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２３２．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｄ， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６．６， １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６．６， １０ Ｈｚ， １Ｈ， ３．１２－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）．
Figure 2022510425000050
 化合物Ｎ：２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシ－３－メチルベンジル）プロパン酸
ステップ１：
アセトン（３０ｍＬ）中の４－（クロロメチル）－１－メトキシ－２－メチル－ベンゼン（３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩ（５．２７ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ、２当量）を２５℃で加えた。次いで、混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を、Ｈ２Ｏ １０ｍＬで希釈して、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬ（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン２０ｍＬ（１０ｍＬ＊２）およびチオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｍＬ（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／１）により精製して、４－（ヨードメチル）－１－メトキシ－２－メチル－ベンゼン（４ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、収率８６．８１％）を黄色液体として得た。
ステップ２：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４－（ヨードメチル）－１－メトキシ－２－メチル－ベンゼン（４ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、２－（ベンズヒドリリデンアミノ）アセトニトリル（２．８０ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－１－フェニルメタンアミニウムクロリド（２３６．１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２２０．７２ｕＬ、０．１当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、２．２９ｍＬ、１．８当量）を０℃で加えた。混合物を、２５℃で１０時間攪拌し、５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を、Ｈ２Ｏ １５ｍＬで希釈して、ＥｔＯＡｃ ６０ｍＬ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、２０分）により精製し、２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）プロパンニトリル（１．９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率４２．１５％）を黄色の油として得た。
ステップ３：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）プロパンニトリル（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７９１．４５ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、５当量）およびフルオロ（ヨード）メタン（２．２６ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。次いで、混合物を、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）により精製して、２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）プロパンニトリル（０．４５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率８２．５４％）を黄色の油として得た。
ステップ４：
ＨＢｒ水溶液（８ｍＬ、４８％）中の２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）プロパンニトリル（０．４４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ ３０ｍＬ（１０ｍＬ＊３）で洗浄した。水相を、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｏｍｅｇａ ５ｕ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８ １００Å；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～１０％、７分）により精製して、生成物を得た。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の生成物を、飽和 ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７～８に調整し、次いで、６Ｍ ＨＣｌでｐＨを３～４に調整した。水相を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ Ｏｍｅｇａ ５ｕ Ｐｏｌａｒ Ｃ１８ １００Å；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～１５％、７分）により精製し、２－アミノ－２－（フルオロメチル）－３－（４－ヒドロキシ－３－メチル－フェニル）プロパン酸（５４ｍｇ、２０４．７８ｕｍｏｌ、収率２０．８７％、純度１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２２８．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４７．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４７．０， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， （２．９６， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2022510425000051
 化合物Ｍ：２－アミノ－２－（４－ヒドロキシベンジル）ブタン酸
ステップ１：
トルエン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３０ｇ、１２６．４３ｍｍｏｌ、１当量）およびジフェニルメタノン（２３．０４ｇ、１２６．４３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴｓＯＨ（２．１８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物を、１２０℃で４８時間攪拌し、ディーン・スターク・トラップによって水を除去した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発物質が少し残っており、一つの主要な新しいスポットが検出されことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（８．５ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ、収率１６．７５％）を黄色の油として得た。
ステップ２：
ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１２．５ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．６２ｇ、４０．４７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３当量）を０℃で加えた。混合物を、０℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＭＯＭＣｌ（３．２６ｇ、４０．４７ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ、１．３当量）を、０℃で混合物に滴下して加えた。混合物を、２５℃に加温し、２５℃で２．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発材料が完全に消費され、一つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に０～５℃で注いだ。水相を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－［４－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（１０ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ、収率７２．０９％）を黄色の油として得た。
ステップ３：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（７．４５ｇ、４１．５７ｍｍｏｌ、７．３０ｍＬ、９．２６当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－［４－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（２．００ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下、－７０℃で、ＬＤＡ（２Ｍ、１５．７１ｍＬ、７当量）を滴下して加えた。混合物を、－７０℃で０．５時間攪拌した。次いで、ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（７．００ｇ、４４．８９ｍｍｏｌ、３．５９ｍＬ、１０当量）を、上記の混合物に－７０℃で滴加した。反応混合物を、２５℃に加温し、２５℃で１．５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）は、出発材料が完全に消費され、一つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応物は、ＴＬＣに従うとクリーンであった。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３ １００ｍＬで、０℃でクエンチした。有機相を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～８／１）により精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－［［４－（メトキシメトキシ）フェニル］メチル］ブタノエート（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率４７．０４％）を黄色の油として得た。
ステップ４：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－［［４－（メトキシメトキシ）フェニル］メチル］ブタノエート（１．０３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、クエン酸水溶液（２１．８１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、２１．８３ｍＬ、純度５％、２．６１当量）を加え、反応物を２５℃で６時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＴ２８６００－２３－Ｐ１Ａ、ＲＴ＝２．３７１分）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：ＥＴ２８６００－２３－Ｐ１Ａ、ＲＴ＝２．５２２分、純度８９．８％；Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ）；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）により精製して、所望の化合物を得た。化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－２－［［４－（メトキシメトキシ）フェニル］メチル］ブタノエート（０．２５ｇ、８０８．０２ｕｍｏｌ、収率３７．１５％）を黄色の油として得た。生成物を、１Ｈ ＮＭＲ（ＥＴ２８６００－２３－Ｐ１Ａ、ＭｅＯＤ）により検出した。
ステップ５：
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－２－［［４－（メトキシメトキシ）フェニル］メチル］ブタノエート（０．２５ｇ、８０８．０２ｕｍｏｌ、１当量）に、ＨＣｌ水溶液（２．５Ｍ、６．４６ｍＬ、２０当量）を加えた。混合物を、６０℃で３時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＴ２８６００－３３－Ｐ１Ｂ、生成物：Ｍ＋１＝２１０、ＲＴ＝０．８７７分）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。ノートブックページＥＴ２８６００－２４－Ｐ１の反応混合物を、精密検査のためにＥＴ２８６００－３３－Ｐ１にまとめた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：ＥＴ２８６００－３３－Ｐ１Ａ、ＲＴ＝１．７７２分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３０％、１２分）により精製して、所望の化合物を白色固体として得た。合計１０６ｍｇの２－アミノ－２－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］ブタン酸（ＨＣｌ塩）を、白色固体として得た（ＥＴ２８６００－３３－Ｐ１とＥＴ２８６００－２４－Ｐ１とを合わせて）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１０．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ） ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022510425000052
 化合物Ｐ：４－（２－アミノエチル）－２－メチルフェノール
ステップ１：
ＣＨ３ＮＯ２（１０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１１３．２３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を、１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、４－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒドが完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する一つのメインピークが検出されたことを示した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝８０／１～０／１）により精製した。化合物２－メチル－４－［（Ｅ）－２－ニトロビニル］フェノール（７００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率５３．１９％）を黄色固体として得た。
ステップ２：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１０５．９２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－４－［（Ｅ）－２－ニトロビニル］フェノール（５０ｍｇ、２７９．０６ｕｍｏｌ、１当量）をＮ２下、０℃で加えた。混合物を、０℃で２時間攪拌し、次いで混合物を、７０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、２－メチル－４－［（Ｅ）－２－ニトロビニル］フェノールが完全に消費されたことを示した。懸濁液を０℃に冷却し、過剰のＬｉＡｌＨ４を６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ８０＊２５ｍｍ ３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５％～２５％、７分）により精製した。化合物４－（２－アミノエチル）－２－メチル－フェノール（３ｍｇ、１５．８３ｕｍｏｌ、収率２．３９％、純度９９％、ＨＣｌ）を、白色固体として得た。 ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ １５２．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．９７ （ｓ ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2022510425000053
 化合物Ｑ：２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸
ステップ１：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）アセテートの混合物（２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＨ（３２４．９８ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を、０℃で一度に加えた。混合物を、０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合物に、４－（ブロモメチル）－１，２－ジメトキシ－ベンゼン（１．８８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を、２５℃で２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応物が完全に消費され、所望のｍ／ｚを有する一つのメインピーク（Ｍ＋１＝４４６．２、ＲＴ＝２．４３４分）が検出されたことを示した。混合物を、飽和 ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）に０～５℃で注いだ。混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ＊４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）により精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート（１．９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率６２．９８％）を黄色の油として得た。
ステップ２：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＬＤＡ（２Ｍ、３．９３ｍＬ、７当量）混合物に、ＨＭＰＡ（１．８６ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、１．８３ｍＬ、９．２６当量）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）プロパノエート（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２下、－７０℃で加えた。混合物を、－７０℃で０．５時間攪拌した。次いで、混合物に、ＭｅＩ（１．５９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、６９８．６２ｕＬ、１０当量）を－７０℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃に加温し、２５℃で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応物が完全に消費されたことを示した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～８／１）により精製した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）－２－メチル－プロパノエート（０．３２ｇ、６９６．３０ｕｍｏｌ、収率６２．０５％）を黄色の油として得た。
ステップ３：
ＨＢｒ水溶液（８．３２ｇ、４１．１２ｍｍｏｌ、５．５８ｍＬ、純度４０％、７０当量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）－２－メチル－プロパノエート（０．２７ｇ、５８７．５０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃で４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、ｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３，４－ジメトキシフェニル）－２－メチル－プロパノエートが完全に消費されたことと示した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ＊３）で抽出した。水層を減圧下で濃縮して、有機物を除去した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｎａｎｏ－ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ８０＊２５ｍｍ ３ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％～８％、７分）により精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１％－１０％、１０分）によりさらに精製した。２－アミノ－３－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－メチル－プロパン酸（１５ｍｇ、７０．３１ｕｍｏｌ、収率１２％、純度９９％）を、白色固体としてＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１２．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
Figure 2022510425000054
 化合物Ｒ：２－アミノ－３－フルオロ－２－（３－ヒドロキシベンジル）プロパン酸
ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルアセテート（８６．６０ｇ、７４５．５４ｍｍｏｌ、１００．００ｍＬ、１３．５１当量）中の２－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１０ｇ、５５．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、過塩素（ｐｒｃｈｌｏｒｉｃ）酸（１２．６７ｇ、８８．３１ｍｍｏｌ、７．６３ｍＬ、純度７０％、１．６当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃で１０時間攪拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．３０）は、Ｒ２－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパン酸が約２０％残留したことを示した。一つの新しいスポットがＴＬＣ上に示された。混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、次いで混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水相を、１０％のＫ２ＣＯ３溶液によりｐＨ＝９に調整した。次いで、水相を、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（４．３５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、収率３３．２１％）を、オフホワイトの固体として得た。
ステップ２：
トルエン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（４．３５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４Ａ分子ふるい（４．３５ｇ）およびＴｓＯＨ（１５７．８４ｍｇ、９１６．５８ｕｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を、Ｎ２下、２５℃で３０分間攪拌した。混合物に、ジフェニルメタノン（３．６７ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を、１１０℃で９．５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．５０）は、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエートが完全に消費されたことを示した。反応混合物を、２５℃に冷却した。次いで、混合物を濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊２）で洗浄した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１００ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液＠８０ｍＬ／分）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率３２．６１％）を黄色固体として得た。
ステップ３：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２．４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＨ（２８６．９０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を、１５℃で３０分間攪拌した。混合物に、ＭＯＭＣｌ（６７３．７９ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ、６３５．６５ｕＬ、１．４当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．６５）は、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエートが、完全に消費されたことを示した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）にゆっくりと加えた。水相を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１５ｍＬ＊３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（２．２８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率８５．６１％）を黄色の油として得た。
ステップ４：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下でＬＤＡ（２Ｍ、１７．９１ｍＬ、７当量）を加えた。その後、－７０℃に冷却する。混合物に、ＨＭＰＡ（８．４９ｇ、４７．３９ｍｍｏｌ、８．３３ｍＬ、９．２６当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（２．２８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、－７０℃で滴下して加えた。混合物を、－７０℃で０．５時間攪拌した。次いでフルオロ（ヨード）メタン（８．１８ｇ、５１．１７ｍｍｏｌ、１０当量）を、－７０℃で滴下して加えた。混合物を、２５℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．６６）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に０～５℃でゆっくりと注いだ。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５ｍＬ＊２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液＠４０ｍＬ／分）で精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（１．３８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率５６．４７％）を黄色の油として得た。
ステップ５：
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（１．３８ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、クエン酸（２８．９８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ、２９．０１ｍＬ、純度５％、２．６１当量）を加えた。混合物を、２５℃で６時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、Ｒｆ＝０．１３）は、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエートが、完全に消費されたことを示した。大きな極性を有する一つの新しいスポットが検出された。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水相を、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－２－（フルオロメチル）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（４６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率４６．７４％、純度９２％）を白色固体として得た。
ステップ６：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－２－（フルオロメチル）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパンノエート（２４０ｍｇ、７６５．８８ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６４．３４ｍｇ、７６５．８８ｕｍｏｌ、２９．７９ｕＬ、１当量）を加えた。混合物を０℃に冷却した。混合物に、ＣｂｚＣｌ（１５６．７８ｍｇ、９１９．０６ｕｍｏｌ、１３０．６５ｕＬ、１．２当量）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．６０）は、反応物が完全に消費されたことを示した。二つの同じスケールのバッチを組み合わせて、精密検査と精製を行う。混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ＊４）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（４００ｍｇ、８９３．８６ｕｍｏｌ、収率５８．３６％）を淡黄色の油として得た。
ステップ７：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエート（３００ｍｇ、６７０．４０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ水溶液（２．５Ｍ、５．３６ｍＬ、２０当量）を加えた。混合物を、６０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－［３－（メトキシメトキシ）フェニル］プロパノエートが、完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水相を、酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％，３分）により精製した。ｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１５７ｍｇ、３８９．１５ｕｍｏｌ、収率５８．０５％）を無色の油として得た。
ステップ８：
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（フルオロメチル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、２４７．８７ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＭＳＩ（１４８．７９ｍｇ、７４３．６０ｕｍｏｌ、１０１．２２ｕＬ、３当量）を加えた。混合物を、２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、Ｒｆ＝０．０２）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。混合物を、減圧下で濃縮した。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相：［水（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１％～３％、１０分）により精製した。２－アミノ－２－（フルオロメチル）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（２７ｍｇ、９６．３６ｕｍｏｌ、収率３８．８７％、純度８９．１％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２１４．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１９（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝１４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022510425000055
 化合物ＳおよびＴ：（Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸および（Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸
ステップ１：
二つの反応を並行して行い、精密検査のために組み合わせた。乾燥ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＬ－チロシネート（６０ｇ、２５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（６．５３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＭｇＳＯ４（６０．９ｇ、５０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を一度に加えた。添加後、懸濁液を、２５℃で０．５時間攪拌した。ベンズアルデヒド（２９．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ、２８．１ｍＬ、１．１０当量）を溶液に一度に加えた。添加後、懸濁液を、２５℃で１２時間攪拌した。ＨＮＭＲ（ＥＴ２７４３０－１３－Ｐ１Ａ１）は、出発材料が完全に消費されたことを示した。二つの反応を、精密検査のために組み合わせた。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を、ＮａＨＣＯ３の冷たい水溶液（飽和８００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して固体を得た。固体を、１２時間、空気中で乾燥させ、ＰｈＣＨＯをＰｈＣＯＯＨに酸化させた。固体を、２５℃で３０分間、ＭＴＢＥ／石油エーテル（２／１）で粉砕した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解した。有機層を、ＮａＨＣＯ３の冷たい水溶液（飽和２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１１０ｇ、３３８ｍｍｏｌ、収率６６．９％）をオフホワイト固体として得た。
ステップ２：
四つの反応を平行して行い、精密検査のために組み合わせた。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２０ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（２．７０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１０当量）を０℃で分けて加えた。添加後、得られた懸濁液を、０℃で１．５時間攪拌した。ＭＯＭＣｌ（４．９５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ、１．００当量）を、懸濁液に一度に加え、懸濁液を０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ２７４３０－２２－Ｐ１Ａ２）は、出発材料が完全に消費され、所望の質量を有する一つのメインピークが検出されたことを示した。四つの反応を、精密検査のために組み合わせた。懸濁液を、ＮａＨＣＯ３（１２００ｍＬ）の冷たい飽和水溶液にゆっくりと注いで、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、冷たいブライン（６００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）－３－（４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパノエート（９０．３ｇ、粗）を黄色の油として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ３：
四つの反応を平行して行い、精密検査のために組み合わせた。ＬＤＡ（２Ｍ、２９．８ｍＬ、２．２０当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に、－７０℃で滴下して加えた。添加後、ＨＭＰＡ（１２．１ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、１１．９ｍＬ、２．５０当量）を溶液に一度に加え、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）－３－（４－（メトキシメトキシ）フェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を－７０℃で滴下して加えた。溶液を、－７０℃で１時間攪拌した。フルオロヨードメタン（１０．８ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、－７０℃で溶液に滴下して加えた。添加後、溶液を、－７０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ２７４３０－２５－Ｐ１Ａ２）は、出発材料が完全に消費され、所望の質量を有する一つのメインピークが検出されたことを示した。四つの反応を、精密検査のために組み合わせた。溶液を、ＮａＨＣＯ３（飽和６００ｍＬ）の冷たい水溶液にゆっくりと注いで、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）－３－フルオロ－２－（４－（メトキシメトキシ）ベンジル）プロパノエート（５０ｇ、粗）を褐色の油として得、これを次のステップに直接使用した。
ステップ４：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２－（ベンジリデンアミノ）－３－フルオロ－２－（４－（メトキシメトキシ）ベンジル）プロパノエート（６０ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、クエン酸一水和物（１．０８ｋｇ、２５７ｍｍｏｌ、１２００ｍＬ、純度５％、１．７２当量）を加えた。溶液を、２０℃で５時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、材料のＲｆ＝０．５）は、出発材料が完全に消費され、より高い極性を有する一つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。ＬＣＭＳ（ＥＴ２７４３０－２７－Ｐ１Ａ）は、反応が完了したことを示した。溶液をＭＴＢＥで抽出：石油エーテル＝１：１（５００ｍＬ×２）。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を廃棄した。合わせた水層を、ＮａＨＣＯ３の水溶液（飽和６００ｍＬ）中に注いだ。水相を、ＭＴＢＥ（６００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ／石油エーテル／ジクロロメタン＝０／４／１、０／２／１、０．００５／２／１、０．００５／１／１、０．００５／０／１）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－フルオロ－２－（４（メトキシメトキシ）ベンジル）プロパノエート（１８ｇ、５７．４４ｍｍｏｌ、収率３８．４３％）を褐色の油として得た。ラセミ混合物（１８ｇ、５７．４４ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］、Ｂ％：１５％～１５％、２．３分）により精製した。（Ｓ）ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－（メトキシメトキシ）ベンジル）プロパノエート（７．４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、収率９２．５％）を褐色の油として得、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－（メトキシメトキシ）ベンジル）プロパノエート（７．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、収率８８．８％）を褐色の油として得た。
ステップ５：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－（メトキシメトキシ）ベンジル）プロパノエート（６．５２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（２．５Ｍ、８３．２ｍＬ、１０．０当量）の水溶液を加えた。溶液を、６０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳ（ＥＴ２７４３０－３１－Ｐ１Ａ２）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を凍結乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊８０ ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～９％、２０分）により精製し、（Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２１４． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４５．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－（メトキシメトキシ）ベンジル）－プロパノエート（６．７７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（２．５Ｍ、８６．４ｍＬ、１０．０当量）の水溶液を加えた。溶液を、６０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を凍結乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０＊８０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：０％～９％、２０分）により精製し、（Ｒ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸（２．３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、収率４９．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４５．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．２， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
Figure 2022510425000056
 化合物Ｕ：２－アミノ－２－（フルオロメチル）－４－（４－メトキシフェニル）ブタン酸
２５０－ｍＬの丸底フラスコ中の３－（４－メトキシフェニル）プロパナールの溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．２当量）、アンモニア（３当量）、エタノール（０．２Ｍ）、および水（０．２Ｍ）を入れた。混合物を透明な溶液に溶解する。ＮａＣＮ（１．５当量）を混合物に加える。フラスコをゴム栓で素早く密封する。混合物を３日間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で混合物を抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、残りのＮａＣＮを除去する。無水硫酸ナトリウムで混合物を乾燥させる。減圧下で混合物を濃縮して、生成物を得る。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、収率７０～８０％で２－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ブタンニトリルを得た。２－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ブタンニトリル、Ｅｔ３Ｎ、およびベンゾフェノン（それぞれ１：１．３：８モル比）およびＤＭＦ（７ｍＬ／ｇケトン）の混合物を、還流凝縮器を備えた丸底の２首フラスコに装填した。ＴｉＣｌ４のトルエン（１Ｍ）溶液（基質に対して０．９モル）を溶液に慎重に滴加した。添加が完了した後、混合物を１時間還流し（３５～４０℃）、次いで室温で６時間放置した。懸濁液を濃縮し、ジエチルエーテルにより抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率２３～３０％で２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－４－（４－メトキシフェニル）ブタンニトリルを得た。２－アミノ－４－（４－メトキシフェニル）ブタンニトリルを、１１当量のＨＢｒ（Ｈ２Ｏ中４８重量％）で処理して加え、溶液を５日間、６０℃に加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２－アミノ－２－（フルオロメチル）－４－（４－ヒドロキシフェニル）ブタン酸２－アミノ－２－（フルオロメチル）－４－（４－ヒドロキシフェニル）ブタン酸を収率２０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、重水） δ ７．３４ - ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ - ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ - ４．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ - ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ - ２．１２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： （Ｍ＋１） ２２８．３， （Ｍ－１） ２２６．２．
Figure 2022510425000057
 化合物Ｖ：３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２Ｍ）の混合物中の２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸およびＮａＨＣＯ３（２０当量）の溶液に、クロロギ酸メチル（１当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をＨ２Ｏで希釈する。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄する。水層をｐＨ約２～３に酸性化する。蒸発乾固し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７０％で３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．０２ - ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ - ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ - ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： （Ｍ＋１）： ２５４．２， （Ｍ－１）： ２５２．２．
Figure 2022510425000058
 化合物Ｗ：３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）－プロパン酸
Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（２Ｍ）の混合物中の（Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸およびＮａＨＣＯ３（２０当量）の溶液に、クロロギ酸メチル（１当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をＨ２Ｏで希釈する。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄する。水層をｐＨ約２～３に酸性化する。蒸発乾固し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７３％で３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ - ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４７．２， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ - ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： （Ｍ＋１）： ２７２．２， （Ｍ－１）： ２７０．１．
Figure 2022510425000059
 化合物Ｘ：２－アセトアミド－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の２－アミノ－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸およびＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（５当量）の溶液に、無水酢酸（１．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をＨ２Ｏで希釈する。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄する。水層をｐＨ約２～３に酸性化する。蒸発乾固し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７５％で２－アセトアミド－３－（４－ヒドロキシフェニル）－２－メチルプロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： （Ｍ＋１）： ２３８．２， （Ｍ－１）： ２３６．２．
Figure 2022510425000060
 化合物Ｙ：３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）－２－（（メトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の（Ｓ）－２－アミノ－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸およびＨｕｎｉｇ’ｓ塩基（５当量）の溶液に、無水酢酸（１．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌する。混合物をＨ２Ｏで希釈する。混合物をＥｔ２Ｏで洗浄する。水層をｐＨ約２～３に酸性化する。蒸発乾固し、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率６６％で２－アセトアミド－３－フルオロ－２－（４－ヒドロキシベンジル）プロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．０６ - ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ - ６．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ - ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： （Ｍ＋Ｎａ）： ２７８．２， （Ｍ－１）： ２５４．２．
Figure 2022510425000061
 化合物Ｚ：２－アミノ－２－ベンジル－３－フルオロプロパン酸
２－フルオロアセトニトリル（１当量）を無水トルエン（１Ｍ）中に溶解する。溶液を０℃に冷却する。アルゴン雰囲気下で、反応混合物にゆっくりと塩化フェニルマグネシウム（２Ｍ、１当量）を加える。反応物を２時間攪拌する。水（５ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えることによってクエンチする。この溶液に酢酸エチル５０ｍＬを加え、有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物を濾過により単離し、溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィーにより精製し、次のステップに直接運ぶ。ケトンを丸底フラスコに移し、ＮＨ４Ｃｌ（１．２当量）、アンモニア（３当量）、エタノール（０．２Ｍ）、および水（０．２Ｍ）で満たした。混合物を透明な溶液に溶解する。ＮａＣＮ（１．５当量）を混合物に加える。フラスコをゴム栓で素早く密封する。混合物を３日間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で混合物を抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、残りのＮａＣＮを除去する。無水硫酸ナトリウムで混合物を乾燥させる。減圧下で混合物を濃縮して、対応するアミノニトリルを得る。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、次のステップに直接運ぶ。得られたニトリルを、希塩酸などのジオキサン（０．４Ｍ）中の濃ＨＣｌで還流下で加熱する。形成されたカルボン酸を蒸発乾固させ、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、収率５９％で２－アミノ－２－ベンジル－３－フルオロプロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．６８ - ６．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４７．２， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ - ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ： （Ｍ＋）： １９８．２
実施例２：インビトロでのチロシンデカルボキシラーゼの阻害
チロシンデカルボキシラーゼ（ｔｄｃ）は、以前に公表された文献手順に従って得られた（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１４ Ｊｕｎ ２０１９：Ｖｏｌ．３６４、Ｉｓｓｕｅ ６４４５、ｅａａｕ６３２３）。Ｔｄｃ（２２０ｎＭ最終濃度）を氷上で解凍し、次いで１ｍＭのＴＣＥＰを任意で含有する２００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．５中でピリドキサール－５－リン酸（２．２ｍＭ最終濃度）と混合した。この混合物に、最終濃度１０００、３３３、１１１、３７、１２、４．１、１．４、または０μＭの阻害剤を添加した（最終体積：１００μＬ、阻害剤は、ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏ、またはＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（１／１ ｖ／ｖ）の溶液中で１００倍濃縮された）。タンパク質－阻害剤混合物を、室温で６０分間インキュベートした。次いで、この混合物６μＬを、各溶液から取り出し、２００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．５中の１０ｍＭのレボドパ５４μＬと混合した。反応の最終濃度は、２２ｎＭのｔｄｃ、２２０μＭのピリドキサール－５－リン酸、０～１００μＭの阻害剤を含む２００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．５中の９ｍＭのレボドパであった。反応を室温で５分間続行させ、その後、内部標準として２００ｎＭのトルブタミドを補充した０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する５４０μＬのアセトニトリルを添加してクエンチした。反応物を遠心分離（３，０００ｇ、１０分）し、次いで１００μＬの各上清を新鮮なプレートに移した。２００ｎＭのトルブタミドで補充された０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する１００μＬのアセトニトリルを加えた。０～１５０μＭのドーパミンを含有する外部標準曲線を、全く同じ様式で調製した。
各反応で形成されたドーパミンを、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６４７０三連四重極質量分析計を使用して定量した。移動相Ａは、１０ｍＭのギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０を含有するＨ２Ｏからなり、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を補充した。移動相Ｂは、１０ｍＭのギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０を含有するアセトニトリルからなり、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を補充した。各サンプルの５μＬを、ＢＥＨアミドカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）に注入した。勾配は次のように設定した：０分で１００％移動相Ｂ、１．５分で６５％移動相Ｂに直線的に減少、２．５分まで６５％移動相Ｂで一定に保持、２．６分で１００％移動相Ｂまで回復、４．２分まで１００％移動相Ｂで一定に保持。流量は０．６ｍＬ／分であった。ドーパミンは、質量分析計を多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで使用し、ポジティブモードで１５４．１から１３７．０ｍ／ｚへの遷移を定量化して検出した。フラグメンター設定は７４、衝突エネルギーは９、セル加速器電圧は４、滞留時間は２０であった。トルブタミドは、ＭＲＭを使用し、ポジティブモードで２７１．１から９１．０ｍ／ｚへの遷移を定量化してモニタリングした。フラグメンター設定は８８、衝突エネルギーは３７、セル加速器電圧は４、滞留時間は２０であった。
ドーパミンの量は、各サンプル内のトルブタミド内部標準の面積に面積を正規化することによって定量化した。次に、この相対応答を、標準曲線のそれと比較して、各サンプル内に形成されたドーパミンを得た。プレインキュベーション段階での阻害剤濃度の関数として形成されたドーパミンの濃度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８にプロットし、標準的なＩＣ５０曲線方程式「［阻害剤］対応答（三つのパラメータ）」の非線形フィットを用いてＩＣ５０を計算した。
Figure 2022510425000062
実施例３：インビトロでのＥ．ｆａｅｃａｌｉｓ脱炭酸活性の阻害
２００μＬのＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ｖ５８３のバイアルを、－８０℃の冷凍庫から取り出し、９５／５ Ｎ２／Ｈ２（ｖ／ｖ）または９０／５／５ Ｎ２／Ｈ２／ＣＯ２（ｖ／ｖ）のいずれかの雰囲気を含有する嫌気性チャンバーで解凍した。２００μＬを、１０ｍＬの滅菌嫌気性ＢＨＩブロス、ｐＨ５（ＮａＯＨで調整）に接種した。培養物を、嫌気性条件下、３７℃で一晩増殖させた。
一晩インキュベーションした後、４０μＬの飽和スターターカルチャーを、１．５ｍＭのレボドパで補充した、７４４μＬの滅菌嫌気性ＢＨＩブロス、ｐＨ５と混合した。これに、ＤＭＳＯ、Ｈ２Ｏ、またはＤＭＳＯ：Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ）のいずれかに溶解された阻害剤の５０倍濃縮ストック溶液１６μＬを加えた。各条件における阻害剤の最終濃度は、０、０．００１、０．０１、０．１、１、１０、または１００μＭであった。各インキュベーションの内容物を混合し、次いで１００μＬを新鮮な９６ウェルプレートに移した。ＢＨＩブロスｐＨ５．５中のレボドパ（０～１．５ｍＭ）の標準曲線を、同様に１００μＬスケールで調製し、プレートに分注した。プレートを密封し、嫌気性チャンバー中の９５／５ Ｎ２／Ｈ２（ｖ／ｖ）または９０／５／５ Ｎ２／Ｈ２／ＣＯ２（ｖ／ｖ）のいずれかの雰囲気下で、３７℃で２４時間インキュベートした。
２４時間のインキュベーション後、シールを除去し、各プレートの内容物を、内部標準として０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸と２００ｎＭのトルブタミドとを含有する４００μＬのアセトニトリルと混合した。サンプルを混合し、次いで遠心分離した（４，０００ｇ、１０分）。各上清２００μＬを別個のプレートに移した。
サンプルを、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６４７０三連四重極質量分析計を使用して分析した。移動相Ａは、１０ｍＭのギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０を含有するＨ２Ｏからなり、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を補充した。移動相Ｂは、１０ｍＭのギ酸アンモニウム、ｐＨ３．０を含有するアセトニトリルからなり、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を補充した。各サンプルの５μＬを、ＢＥＨアミドカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）に注入した。勾配は次のように設定した：０分で１００％移動相Ｂ、１．５分で６５％移動相Ｂに直線的に減少、２．５分まで６５％移動相Ｂで一定に保持、２．６分で１００％移動相Ｂまで回復、４．２分まで１００％移動相Ｂで一定に保持。流量は０．６ｍＬ／分であった。レボドパは、質量分析計を多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで使用し、ポジティブモードで１９８．１から１５１．９ｍ／ｚへの遷移を定量化して検出した。フラグメンター設定は７８、衝突エネルギーは１３、セル加速器電圧は４、滞留時間は２０であった。トルブタミドは、ＭＲＭを使用し、ポジティブモードで２７１．１から９１．０ｍ／ｚへの遷移を定量化してモニタリングした。フラグメンター設定は８８、衝突エネルギーは３７、セル加速器電圧は４、滞留時間は２０であった。
レボドパの量は、面積の正規化を各サンプル内のトルブタミド内部標準の面積と比較することによって定量化した。次に、この相対応答を標準曲線のそれと比較し、各サンプル内の残留レボドパを得た。次に、阻害剤濃度の関数として残っているレボドパの濃度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８にプロットし、標準的なＩＣ５０曲線方程式「［阻害剤］対応答（三つのパラメータ）」の非線形フィットを用いてＩＣ５０を計算した。
Figure 2022510425000063
実施例４：糞便中のドーパミン産生の阻害
本実施例は、実施例８に記載の方法を表す。糞便サンプルは、ｑＰＣＲにより、それに特異的なプライマーを用いて遺伝子を増幅させることを試みることによって、ｔｙｄｃ遺伝子の存在についてアッセイすることができる。検出限界を下回るシグナルを与えるサンプルは、その後のステップで使用することができる。
実施例６に詳述されるステップ１～２に従って、Ｅ．Ｆａｅｃａｌｉｓ ｖ５８３を増殖させてもよい。
Ｅ．Ｆａｅｃａｌｉｓ ｖ５８３は、存在するすべての生物体の０、０．１、１、２、５、または１０％を表すように計算された希釈レベルで、ステップ１で得られたサンプルに加えてもよい。基質（ｄ４－Ｌ－ＤＯＰＡ、１ｍＭ最終濃度）を混合物に加えてもよい。この時点で、ＴｙＤＣの阻害剤を、１０μＭの最終濃度で加えてもよい。任意選択で、阻害剤のＩＣ５０は、代わりに、例えば、０、０．００１、０．０１、０．１、１、および１０μＭなどの適切な濃度の範囲にわたって阻害剤を加えることによって決定することができる。
指定の期間、かつ特定の温度（例えば、３７℃で８時間）でインキュベーションした後、サンプルは、ＬＣＭＳ分析に適合するようになり、生成物の量は、実施例４にあるように、ＬＣＭＳ分析を使用して決定される。
他の実施形態
本開示の様々な修正および変形は、本開示の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。本開示は、特定の実施形態に関連して説明してきたが、特許請求の範囲に記載するように、本開示はこうした特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際に、当業者には明らかであるが、本開示を実施するために記載されたモードの様々な修正は、本開示の範囲内であることが意図される。
他の実施形態は、特許請求の範囲に含まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の化合物から選択される化合物
Figure 2022510425000064
Figure 2022510425000065
Figure 2022510425000066
 およびその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
以下の化合物から選択される化合物
Figure 2022510425000067
 およびその薬学的に許容可能な塩。
（項目３）
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022510425000068
 またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、またはアシル化糖であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、または一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とし、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４）
前記化合物が、式（Ｉ－ａ）の化合物である、項目３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2022510425000069
 （項目５）
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
Ｒ２は、Ｈ、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
Ｒ３は、Ｈ、またはハロゲンであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とする、項目３および４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目６）
式中、Ｒ１は－ＯＲＡである、項目３～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目７）
式中、Ｒ２はＨまたは－ＯＲＡである、項目３～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目８）
式中、各ＲＡはＨである、項目３～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
（項目９）
式中、Ｒ２はハロゲンである、項目３および４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１０）
式中、Ｒ３は、フルオロまたはクロロである、項目３～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１１）
式中、Ｒ３はＨである、項目３～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１２）
式中、Ｒ４はＨである、項目３～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１３）
式中、Ｒ４は－ＮＨ２である、項目３～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１４）
式中、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、項目３～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１５）
式中、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｏアシル化糖である、項目３～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１６）
式中、Ｒ５はＨである、項目３、４、および６～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１７）
式中、Ｒ６はＨである、項目３～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１８）
式中、Ｒ６はＣ１－６アルキルである、項目３～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１９）
式中、Ｒ６は、一つ、二つ、または三つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルである、項目３～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２０）
式中、Ｒ６は、一つ、二つ、または三つのフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキルである、項目３～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２１）
式中、ｎは０である、項目３～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２２）
式中、ｎは１である、項目３～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２３）
式中、
ｎは０であり、
Ｒ１は－ＯＨであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、または－ＯＨ、一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、またはアシル化糖であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるＣ１－６アルキルである、項目３および４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２４）
式中、
ｎは０であり、
Ｒ１は－ＯＨであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
Ｒ６は、任意に置換されるアルキルである、項目３、４、および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２５）
少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤、および項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも一つの実体、ならびにその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
（項目２６）
パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも一つの実体、およびその薬学的に許容可能な塩、または項目２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目２７）
Ｌ－ＤＯＰＡからＬ－ドーパミンへのデカルボキシラーゼを介した変換を阻害する方法であって、デカルボキシラーゼを、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも一つの実体、およびその薬学的に許容可能な塩、または項目２５に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
（項目２８）
前記デカルボキシラーゼがチロシンデカルボキシラーゼである、項目２７に記載の方法。

Claims (28)

  1. 以下の化合物から選択される化合物
    Figure 2022510425000070
    Figure 2022510425000071
    Figure 2022510425000072
     およびその薬学的に許容可能な塩。
  2. 以下の化合物から選択される化合物
    Figure 2022510425000073
     およびその薬学的に許容可能な塩。
  3. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022510425000074
     またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１は、Ｈまたは－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、またはアシル化糖であり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、または一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはアシル化糖であり、
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とし、
    前記化合物が式（Ｉ）の化合物ではなく、式中、ｎが０であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が－ＯＲＡであり、ＲＡがＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｒ６がＨであることを条件とする、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ）の化合物である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2022510425000075
  5. 式中、
    ｎは、０または１であり、
    Ｒ１は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
    Ｒ２は、Ｈ、または－ＯＲＡであり、ＲＡは、Ｈまたはアシル化糖であり、
    Ｒ３は、Ｈ、またはハロゲンであり、
    Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、またはアシル化糖であり、
    Ｒ５は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
    Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    少なくとも一つのＲＡが存在することを条件とし、またはＲ３および／またはＲ６がハロゲンを含むことを条件とする、請求項３および４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 式中、Ｒ１は－ＯＲＡである、請求項３～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 式中、Ｒ２はＨまたは－ＯＲＡである、請求項３～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 式中、各ＲＡはＨである、請求項３～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 式中、Ｒ２はハロゲンである、請求項３および４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 式中、Ｒ３は、フルオロまたはクロロである、請求項３～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 式中、Ｒ３はＨである、請求項３～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 式中、Ｒ４はＨである、請求項３～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 式中、Ｒ４は－ＮＨ２である、請求項３～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 式中、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項３～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 式中、Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）Ｏアシル化糖である、請求項３～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 式中、Ｒ５はＨである、請求項３、４、および６～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 式中、Ｒ６はＨである、請求項３～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. 式中、Ｒ６はＣ１－６アルキルである、請求項３～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. 式中、Ｒ６は、一つ、二つ、または三つのハロゲンで置換されたＣ１－６アルキルである、請求項３～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. 式中、Ｒ６は、一つ、二つ、または三つのフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキルである、請求項３～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 式中、ｎは０である、請求項３～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  22. 式中、ｎは１である、請求項３～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 式中、
    ｎは０であり、
    Ｒ１は－ＯＨであり、
    Ｒ２はハロゲンであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、または－ＯＨ、一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されるＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、－ＮＨ２、またはアシル化糖であり、
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏグリコシド、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アシル化糖）であり、
    Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されるＣ１－６アルキルである、請求項３および４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. 式中、
    ｎは０であり、
    Ｒ１は－ＯＨであり、
    Ｒ２はハロゲンであり、
    Ｒ３はＨであり、
    Ｒ４はＨであり、
    Ｒ５は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、
    Ｒ６は、任意に置換されるアルキルである、請求項３、４、および２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  25. 少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤、および請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも一つの実体、ならびにその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  26. パーキンソン病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも一つの実体、およびその薬学的に許容可能な塩、または請求項２５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  27. Ｌ－ＤＯＰＡからＬ－ドーパミンへのデカルボキシラーゼを介した変換を阻害する方法であって、デカルボキシラーゼを、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物から選択される少なくとも一つの実体、およびその薬学的に許容可能な塩、または請求項２５に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  28. 前記デカルボキシラーゼがチロシンデカルボキシラーゼである、請求項２７に記載の方法。

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