KR20080063321A - 시클로프로필아세트산 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 시클로프로필아세트산 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 방지용 의약 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
시클로프로필아세트산 유도체, 가용성 구아닐레이트 시클라아제, NO/cGMP계, 심혈관 장애

Description

시클로프로필아세트산 유도체 및 그의 용도{CYCLOPROPYLACETIC ACID DERIVATIVES AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 시클로프로필아세트산 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 방지용 의약 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)는 포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달계 중 하나이다. 내피로부터 방출되고 호르몬적 및 기계적 신호를 전달하는 산화질소 (NO)와 함께, NO/cGMP계를 형성한다. 구아닐레이트 시클라아제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터 cGMP의 생합성을 촉매한다. 지금까지 개시된 대표적인 상기 족을 구조적 특징에 따라 및 리간드의 유형에 따라 2개의 군으로 나눌 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 시클라아제 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라아제. 가용성 구아닐레이트 시클라아제는 2개의 서브유닛으로 이루어지고, 거의 대부분은 하나의 이종이량체마다 조절 부위의 일부인 하나의 헴을 함유한다. 후자가 활성화 기작에서 가장 중요하다. NO는 헴의 철 원자와 결합하여 효소의 활성을 현저히 증가시킬 수 있다. 대조적으로, 헴-무함유 제제는 NO에 의해 자극될 수 없다. CO도 헴의 중심 철 원자에 부착될 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극보다 명백히 적다.
cGMP의 생성 및 그를 통한 포스포디에스테라아제, 이온 채널 및 단백질 키나아제의 조절을 통해, 구아닐레이트 시클라아제는 다양한 생리학적 과정, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집 및 부착 및 신경 신호 전달, 및 상술한 과정의 손상에 의해 유발되는 장애에 결정적인 역할을 한다. 병리생리학적 조건하에 NO/cGMP계가 저해될 수 있고, 이는, 예를 들어 고혈압, 혈소판 활성화, 세포 증식 증가, 내피 기능이상, 죽상경화증, 협심증, 심부전증, 혈전증, 뇌졸중 및 심근경색증을 유발할 수 있다.
NO와 무관하고 유기체 내 cGMP 신호 전달 경로에 영향을 미치는 것을 목적으로 한, 상기 장애의 가능한 치료 방법은 높은 효율과 적은 부작용이 예상되므로 유망한 접근법이다.
NO에 기초하여 작용하는 화합물, 예컨대 유기 니트레이트만이 지금까지 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 치료 자극을 위해 사용되어 왔다. NO는 생체내 전환에 의해 생성되고, 헴의 중심 철 원자에 부착하여 가용성 구아닐레이트 시클라아제를 활성화한다. 부작용 뿐만 아니라, 내성의 발달은 상기 치료 방식의 결정적인 단점 중 하나이다.
가용성 구아닐레이트 시클라아제를 직접 자극하는, 즉, NO의 사전 방출 없이 자극하는 일부 물질, 예컨대 3-(5'-히드록시메틸-2'-푸릴)-1-벤질인다졸 (YC-1) [Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], 지방산 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], 디페닐요오도늄 헥사플루오로포스페이트 [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], 이소리퀴리티게닌 [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] 및 다양한 치환된 피라졸 유도체 (WO 98/16223, WO 98/16507 및 WO 98/23619)가 최근 수년간 기재되어 왔다.
상기에 기재된 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 자극제는, 헴 기의 철 중심과 상호작용하여 배열을 변화시키고 효소 활성의 증가를 유발함으로써 헴 기를 통해 효소를 직접 자극하거나 (일산화탄소, 산화질소 또는 디페닐요오도늄 헥사플루오로포스페이트) [Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71], 또는 NO와 무관하지만 NO 또는 CO의 자극 효과의 상승 작용을 유발하는 헴-의존성 기작을 통해 효소를 자극한다 (예를 들어, YC-1, [Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14]; 또는 WO 98/16223, WO 98/16507 및 WO 98/23619에 기재된 피라졸 유도체).
문헌에서 주장된 이소리퀴리티게닌 및 지방산, 예컨대 아라키돈산, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 및 지방산 히드로퍼옥시드의 가용성 구아닐레이트 시클라아제에 대한 자극 효과를 확인하는 것은 가능하지 않았다 (예를 들어, 문헌 [Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14] 참조).
헴 기를 가용성 구아닐레이트 시클라아제로부터 제거하는 경우, 효소는 여전히 검출가능한 기본 촉매 활성을 나타내며, 즉, cGMP가 여전히 생성된다. 헴-무함유 효소의 남은 기본 촉매 활성은 상술한 임의의 공지된 자극제에 의해 자극될 수 없다.
프로토포르피린 IX에 의한 헴-무함유 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 자극이 문헌 [Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35]에 기재되어 있다. 그러나, 프로토포르피린 IX를 가용성 구아닐레이트 시클라아제에 첨가하는 것이 NO에 의해 자극되는 헴-함유 가용성 구아닐레이트 시클라아제에 해당하는 효소 구조의 형성을 유도해야 하므로, 프로토포르피린 IX는 NO-헴 부가생성물의 모방체로 간주할 수 있다. 이는 또한 프로토포르피린 IX의 자극 효과가, NO-비의존성이지만 헴-의존성인 상술한 자극제 YC 1에 의해 증가된다는 사실에 의해 증명된다 [Mulsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47].
상기에 기재된 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 자극제와는 대조적으로, 본 발명에 따른 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 헴-함유 및 헴-무함유 형태 모두를 활성화할 수 있다. 따라서, 이들 신규 활성화제에 있어서, 효소는 헴-비의존성 경로를 통해 자극되며, 이는 또한, 첫째, 신규 활성화제가 헴-함유 효소에 대해 NO와 함께 상승 효과를 나타내지 않으며, 둘째, 이들 신규 활성화제의 효과가 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 헴-의존성 억제제인 1H-1,2,4-옥사디아졸-(4,3-a)-퀴녹살린-1-온 (ODQ)에 의해 차단될 수 없다는 사실에 의해 증명된다.
EP 0 341 551 A1호는 순환계 및 호흡계 장애의 치료를 위한 류코트리엔 길항제로서 알켄산 유도체를 개시하고 있다. WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510은 심혈관 장애의 치료를 위한 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 자극제로서 디카르복실산 및 아미노 디카르복실산 유도체를 기재하고 있다. 그러나, 이들 화합물은 이들의 약동학적 특성과 관련한 단 점, 예컨대 특히, 낮은 생체이용률 및/또는 경구 투여후 짧은 작용 기간을 갖는 것으로 판명되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 활성화제로서 작용하지만, 상술한 선행 기술 화합물의 단점을 갖지 않는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 기재된 화합물에 의해 달성된다. 이들 화합물은 시클로프로필아세트산 측쇄와 연결된 1,4-디페닐부트-1-엔-3-일 또는 1,5-디닐펜트-1-엔-3-일 코어 구조에 의해 선행 기술 화합물과 구조적으로 구별된다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 지칭한다.
Figure 112008027666379-PCT00001
식 중,
A는 결합, (C1-C7)-알칸디일, (C2-C7)-알켄디일 또는 (C2-C7)-알킨디일을 나타내고,
D는 수소, 트리플루오로메틸 또는 하기 화학식의 기를 나타내고
Figure 112008027666379-PCT00002
(여기서, *는 A기에 대한 부착 지점을 나타내고,
E는 결합, CH2, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타냄),
n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내며,
o, p, q, r 및 s는 서로 독립적으로 각각 0, 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
여기서, R1, R2, R3, R4 또는 R5가 둘 이상 존재하는 경우, 이들의 의미는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 I에 포함되고 하기에서 언급되는 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 한, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물, 화학식 I에 포함되고 하기에서 언급되는 화학식의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물, 및 화학식 I에 포함되고 하기 예시적인 실시양태로서 언급되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 그의 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 입체이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 입체이성질체상 순수한 구성 성분을 이러한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리할 수 있다.
화학식 I에서 기
Figure 112008027666379-PCT00003
는 탄소-탄소 이중 결합이 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다는 것을 의미한다. 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다. 화학식 I의 바람직한 화합물은 상기 이중 결합의 트랜스 배열을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적에 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용가능한 염이다. 그러나, 그 자체가 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용가능한 염으로는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오 로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용가능한 염으로는 또한 통상적인 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예컨대, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유도된 암모늄 염을 들 수 있다.
용매화물은 본 발명의 목적을 위해 용매 분자와 배위 결합하여 착물을 형성하는 고체 또는 액체 상태의 본 발명에 따른 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위 결합한 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명과 관련하여 바람직한 용매화물은 수화물이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은, 화합물 그 자체는 생물학적으로 활성이거나 불활성일 수 있지만, 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 전환 (예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해 전환)되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 달리 언급하지 않는 한, 치환기는 하기 의미를 갖는다.
(C1-C6)-알킬 및 (C1-C4)-알킬은 본 발명과 관련하여 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기이다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기가 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실이 있다.
(C1-C7)-알칸디일은 본 발명과 관련하여 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 알킬기이다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알칸디일기가 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 메틸렌, 1,2-에틸렌, 에탄-1,1-디일, 1,3-프로필렌, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 1,4-부틸렌, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-2,4-디일, 3-메틸펜탄-2,4-디일 및 헥산-1,6-디일이 있다.
(C2-C7)-알켄디일은 본 발명과 관련하여 2 내지 7개의 탄소 원자 및 3개 이하의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 알케닐기이다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2개 이하의 이중 결합을 갖는 직쇄 알켄디일기가 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일, 프로펜-1,1-디일, 프로펜-1,2-디일, 프로펜-1,3-디일, 부트-1-엔-1,4-디일, 부트-1-엔-1,3-디일, 부트-2-엔-1,4-디일, 부타-1,3-디엔-1,4-디일, 펜트-2-엔-1,5-디일, 헥스-3-엔-1,6-디일 및 헥사-2,4-디엔-1,6-디일이 있다.
(C2-C7)-알킨디일은 본 발명과 관련하여 2 내지 7개의 탄소 원자 및 3개 이 하의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 2가 알키닐기이다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 2개 이하의 삼중 결합을 갖는 직쇄 알킨디일이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 에틴-1,2-디일, 프로핀-1,3-디일, 부트-1-인-1,4-디일, 부트-1-인-1,3-디일, 부트-2-인-1,4-디일, 펜트-2-인-1,5-디일, 펜트-2-인-1,4-디일 및 헥스-3-인-1,6-디일이 있다.
(C1-C6)-알콕시 및 (C1-C4)-알콕시는 본 발명과 관련하여 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시기이다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시기가 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시가 있다.
(C1-C4)-알콕시카르보닐은 본 발명과 관련하여 카르보닐기를 통해 연결된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시기이다. 바람직하게 언급될 수 있는 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 있다.
본 발명과 관련하여 할로겐으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 염소 및 불소가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에서 기가 치환되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 기는 1번 이상 치환될 수 있다. 본 발명과 관련하여, 둘 이상 존재하는 모든 기는 서로 독립적인 의미를 갖는다. 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개의 치환기에 의한 치환이 매우 특히 바람직하다.
본 발명과 관련하여,
A가 결합 또는 (C1-C7)-알칸디일을 나타내고,
D가 수소, 트리플루오로메틸 또는 하기 화학식의 기를 나타내고
Figure 112008027666379-PCT00004
(여기서, *는 A기에 대한 부착 지점을 나타냄),
n이 1 또는 2의 수를 나타내고,
R1, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고,
o, q, r 및 s가 서로 독립적으로 각각 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
여기서, R1, R3, R4 또는 R5가 둘 이상 존재하는 경우, 이들의 의미는 각 경우에 동일하거나 상이하고,
R2가 불소를 나타내며,
p가 0 또는 1의 수를 나타내는,
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명과 관련하여, 하기 화학식 IA의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
Figure 112008027666379-PCT00005
식 중,
A는 (C1-C7)-알칸디일을 나타내고,
D는 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내며
Figure 112008027666379-PCT00006
(여기서, *는 A기에 대한 부착 지점을 나타내고,
R3A는 수소, 불소, 염소, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타냄),
n은 1 또는 2의 수를 나타낸다.
각각의 기의 조합 또는 바람직한 조합에서 구체적으로 나타낸 기의 정의는 또한, 기에 대해 나타낸 특정 조합에 관계없이 목적하는 대로 다른 조합의 기의 정의로 대체된다.
상술한 바람직한 범위 중 둘 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을
[A] 염기의 존재하에 불활성 용매에서 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVA의 화합물을 수득하거나, 또는
[B] 염기의 존재하에 불활성 용매에서 하기 화학식 IIIB의 화합물과 반응시켜 먼저 하기 화학식 IVB의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화합물을 염기의 존재하에 불활성 용매에서 하기 화학식 V의 화합물로 알킬화하여 하기 화학식 IVC의 화합물을 수득하고,
이어서, 얻어진 화학식 IVA 또는 IVC의 화합물을 에스테르 또는 니트릴기 T1 및 T2의 가수분해로 화학식 I의 디카르복실산으로 전환시키고,
상기 화학식 I의 화합물을, 적합한 경우, 당업계에 공지된 방법을 이용하여 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하고/거나, 적합한 경우, 적합한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112008027666379-PCT00007
식 중,
R2, n 및 p는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖고,
T1 및 T2는 동일하거나 상이하며, 시아노 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐을 나타낸다.
Figure 112008027666379-PCT00008
식 중,
A, D, R1 및 o는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖고,
L은 페닐 또는 o-, m- 또는 p-톨릴을 나타내며,
X는 할라이드 또는 토실레이트를 나타낸다.
Figure 112008027666379-PCT00009
식 중, A, D, R1, R2, n, o, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖는다.
Figure 112008027666379-PCT00010
식 중, R1, o, L 및 X는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖는다.
Figure 112008027666379-PCT00011
식 중, R1, R2, n, o, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖는다.
D-A1-Q
식 중,
D는 상기에서 제시된 의미를 갖고,
A1은 상기에서 제시된 A의 의미를 갖지만, 결합을 나타내지는 않으며,
Q는 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트를 나타낸다.
Figure 112008027666379-PCT00012
식 중, A1, D, R1, R2, n, o, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖는다.
방법 단계 (II) + (IIIA) -> (IVA) 및 (II) + (IIIB) -> (IVB)에 대한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 또는 석유 분획물, 또는 이들 용매의 혼합물이다. 헥산과 혼합된 테트라히드로푸란이 바람직하게 사용된다.
상기 방법 단계에 적합한 염기는 위티그(Wittig) 반응에서 일반적인 염기이다. 이들로는 특히, 강염기, 예컨대 n-, sec- 또는 tert-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 또는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 들 수 있다. n-부틸리튬이 바람직하다.
반응 (II) + (IIIA) -> (IVA) 및 (II) + (IIIB) -> (IVB)는 일반적으로 -78 ℃ 내지 +20 ℃, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +10 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
방법 단계 (IVB) + (V) -> (IVC)에 대한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N,N'-디메틸프로필렌 우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이다. 상술한 용매의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다. 아세토니트릴이 바람직하게 사용된다.
상기 방법 단계에 적합한 염기는 특히, 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 리튬디이소프로필아미드 또는 n-부틸리튬이다. 탄산칼륨이 바람직하게 사용된다.
반응 (IVB) + (V) -> (IVC)는 일반적으로 +20 ℃ 내지 +120 ℃, 바람직하게는 +50 ℃ 내지 +100 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
방법 단계 (IVA) -> (I) 및 (IVC) -> (I)에서 에스테르 및 니트릴기 T1 및 T2의 가수분해는 통상적인 방법, 불활성 용매에서 에스테르 또는 니트릴을 산 또는 염기로 처리하고, 염기로 처리한 경우에는 먼저 생성된 염을 산으로 처리하여 자유 카르복실산으로 전환시킴으로써 수행된다. tert-부틸 에스테르의 경우, 에스테르 분해는 바람직하게는 산을 사용하여 수행된다.
T1 및 T2기가 상이한 경우, 적합한 경우, 동시에 단일-용기(one-pot) 반응으로 또는 2개의 개별 반응 단계에서 가수분해를 수행할 수 있다.
상기 반응에 적합한 불활성 용매는 물 또는 에스테르 분해에서 통상적인 유기 용매이다. 이들로 바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 글리콜 디메틸 에테르, 또는 다른 용매, 예컨대 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 들 수 있다. 상술한 용매의 혼합물을 사용하는 것도 또한 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우 물과 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올 및/또는 에탄올과의 혼합물이 바람직하게 사용되고, 니트릴 가수분해의 경우 물 또는 n-프로판올이 바람직하다. 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우 바람직하게는 디클로로메탄이, 염화수소와의 반응의 경우 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물이 사용된다.
적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들로 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄 산칼륨 또는 탄산칼슘을 들 수 있다. 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬이 특히 바람직하다.
에스테르 분해에 적합한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브롬화수소/브롬화수소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산, 또는 이의 혼합물이며, 적합한 경우 물을 첨가한다. tert-부틸 에스테르의 경우 염화수소 또는 트리플루오로아세트산이, 메틸 에스테르의 경우 염산이 바람직하다.
에스테르 분해는 일반적으로 0 ℃ 내지 +100 ℃, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도 범위에서 수행된다. 니트릴 가수분해는 일반적으로 +50 ℃ 내지 +150 ℃, 바람직하게는 +90 ℃ 내지 +110 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
상술한 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에 수행될 수 있다. 일반적으로 각 경우에 대기압하에서 수행된다.
화학식 II의 알데히드는 문헌에 개시된 방법과 유사하게, 예를 들어 디알릴 말로네이트를 하기 화학식 VI 및 VII의 화합물로 연속적으로 디알킬화하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하고, 이어서 에스테르 분해로 하기 화학식 IX의 화합물을 수득한 후, 카르복실산 군의 후속 환원으로 제조할 수 있다 (하기 반응식 2 및 3 참조).
Figure 112008027666379-PCT00013
Figure 112008027666379-PCT00014
식 중,
R2, n, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 나타낸 의미를 갖고,
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이하며, 이탈기, 예컨대 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
Figure 112008027666379-PCT00015
식 중, R2, n, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 나타낸 의미를 갖는다.
Figure 112008027666379-PCT00016
식 중, R2, n, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 나타낸 의미를 갖는다.
화학식 IIIA 및 IIIB의 화합물은 하기 화학식 XA 또는 XB의 화합물을, 예를 들어 트리페닐포스핀 또는 (Z = OH인 경우) 트리페닐포스핀 히드로브로마이드와 반응시킴으로써 문헌에서 통상적인 방법으로 얻을 수 있다 (하기 반응식 4 참조).
Figure 112008027666379-PCT00017
Figure 112008027666379-PCT00018
식 중,
A, D, R1 및 o는 각각 상기에서 나타낸 의미를 갖고,
Z는 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 토실레이트, 또는 히드록시이다.
화학식 VI의 화합물은 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게, 예를 들어 시클로프로판온 아세탈을 위티그 반응, 후속적으로 마이클(Michael) 첨가반응, 수소화붕소화 및 할로겐화를 통해 얻을 수 있다 (하기 반응식 1 참조).
화학식 V, VII, XA 및 XB의 화합물은 시판되거나, 문헌에 개시되어 있거나, 또는 문헌에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있다 (전반적인 본 발명에 따른 화합물의 제조와 관련하여, EP 0 341 551-A1, WO 01/19355, WO 01/19776 및 WO 01/19778에 기재된 제조 방법을 또한 비교).
본 발명에 따른 화합물을 상응하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하는 것은, 적합한 경우, 편의에 따라 화학식 IVA, IVB, IVC 또는 IX의 화합물의 단계에서 수행한 후 분리된 형태로 상기에 기재된 방법 순서에 따라 추가로 반응시킬 수도 있다. 이러한 입체이성질체의 분류는 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 수행될 수 있고, 크로마토그래피 방법 또는 부분입체이성질체 염을 통한 분리법이 바람직하게 이용된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 합성 반응식으로 예시될 수 있다.
Figure 112008027666379-PCT00019
[a) Ph3P=CHCOOEt, 벤조산, 톨루엔, 90 ℃, 18 h; b) 염화비닐마그네슘, 염화구리(I), 염화리튬, THF, -78 ℃ -> -5 ℃; c) 1. 보란-THF 착물, THF, 0 ℃ -> RT, 1 h; 2. 브롬, 나트륨 메톡시드, 메탄올, -5 ℃].
Figure 112008027666379-PCT00020
[X = Cl 또는 Br, n = 1 또는 2; d) 수소화나트륨, 디옥산 또는 디옥산/THF, 0 ℃ -> 40 ℃ -> 110 ℃, 4-16 h; e) 수소화나트륨, 에틸 [1-(2-브로모에틸)시클로프로필]아세테이트, DMF, 0 ℃ -> 100 ℃, 8-12 h].
Figure 112008027666379-PCT00021
[f) 팔라듐 아세테이트, 트리페닐포스핀, 트리에틸아민, 포름산, 디옥산, 100 ℃, 2-12 h; g) 보란-THF 착물, THF, -10 ℃ -> 0 ℃, 2 h; h) PCC, 디클로로메탄, RT, 12 h; i) (2-히드록시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드, n-부틸리튬, THF/헥산, 0 ℃, 2 h; j) R-X (X = Cl, Br 또는 I), 탄산칼륨, 아세토니트릴, 80 ℃, 12 h; k) 수산화리튬 또는 수산화나트륨, 물, THF 또는 디옥산, 50 ℃, 12 h].
Figure 112008027666379-PCT00022
[약어: DMF = 디메틸포름아미드; Et = 에틸; PCC = 피리디늄 클로로크로메이트; Ph = 페닐; RT = 실온; THF = 테트라히드로푸란].
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리 특성을 갖고, 인간 및 동물체에서 장애의 방지 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 놀라운 특성으로서 유리한 약동학적 특성, 예컨대 증가된 생체이용률 및/또는 경구 투여후 연장된 작용 기간을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 혈관이완, 혈소판 응집 억제, 혈압 강하 및 관상 혈류 증가를 일으킨다. 이들 작용은 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 직접적인 활성화와 세포내 cGMP 증가를 통해 매개된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 장애의 치료, 예를 들어 고혈압 및 심부전증, 안정 및 불안정 협심증, 폐고혈압, 말초 및 심장 혈관 장애, 부정맥의 치료, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근경색, 뇌졸중, 일과성 및 허혈성 발작, 말초혈액순환 장애의 치료, 혈전증 치료, 경피경관혈관성형술 (PTA), 경피경관관상동맥성형술 (PTCA), 우회수술(bypass) 후 재협착 방지, 및 동맥경화증, 천식장애 및 비뇨생식계통 질환, 예를 들어 전립선비대, 발기부전, 여성 성기능 장애, 및 요실금, 골다공증, 녹내장, 및 위마비의 치료를 위한 의약에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 1차 및 2차 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 말초 및 자율신경병증, 당뇨미세혈관병증, 당뇨망막병증, 팔다리에서 당뇨병성궤양, CREST 증후군, 홍반증, 손발톱진균증 및 류마티스 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 호흡곤란증후군 및 만성폐색성 기도 장애 (COPD), 급성 및 만성 신부전증의 치료 및 상처 치유의 증진에 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP계 장애를 특징으로 하는 중추신경계 질환의 제어를 위한 활성 성분을 나타낸다. 이들은 특히, 경도인지장애, 노인성 학습 및 기억 장애, 노인성 기억 감퇴, 혈관 치매, 두뇌 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생하는 치매 (뇌졸중후치매), 외상후 두뇌 외상, 일반적인 집중력 장애, 학습 및 기억력 문제가 있는 어린이의 집중력 장애, 알츠하이머병, 레비소체(Lewy body) 치매, 픽(Pick's) 증후군을 포함하는 전두엽 변성이 있는 치매, 파킨슨병, 진행성 핵마비, 피질기저핵변성증이 있는 치매, 근위축성측삭경화증 (ALS), 헌팅톤병, 다발성경화증, 시상변성증, 크로이츠휄트-야콥(Creutzfeld-Jacob)성 치매, HⅣ성 치매, 치매가 있는 정신분열증 또는 코르사코프(Korsakoff) 정신병과 같은 상황/질환/증후군과 관련하여 발생할 수 있는 인지 장애 후 지각, 집중력, 학습력 또는 기억력 향상에 특히 적합하다. 이는 또한 중추신경계 장애, 예컨대 불안, 긴장 및 우울 상태, CNS-관련 성기능 장애 및 수면 장애의 치료, 및 음식, 흥분제, 중독성 물질 섭취의 병적 장애의 제어에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 대뇌혈류 제어에 적합하여, 이에 따라 편두통 제어에 효과적인 제제를 나타낸다. 이는 또한 뇌졸중, 대뇌 허혈 및 두뇌 외상과 같은 뇌경색 (중풍) 후유증의 예방 및 제어에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 통증 상태를 제어하는 데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 소염 작용을 하므로, 이에 따라 소염제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상술한 장애의 치료 및/또는 방지를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상술한 장애의 치료 및/또는 방지용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 장애, 특히 상술한 장애를 치료 및/또는 방지하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우 다른 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 추가 활성 성분을 포함하는, 특히 상술한 장애의 치료 및/또는 방지를 위한 의약에 관한 것이다. 바람직하게 언급될 수 있는 적합한 조합 활성 성분의 예는 다음과 같다.
- 유기 니트레이트 및 NO 공여체, 예컨대 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1 및 흡입용 NO;
- 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 파괴를 억제하는 화합물, 예컨 대 포스포디에스테라아제 (PDE) 1, 2 및/또는 5 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
- NO-비의존성이지만 헴-의존성인 구아닐레이트 시클라아제 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
- 항혈전 활성을 갖는 제제, 예를 들어 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소분해(profibrinolytic) 물질의 군으로부터의 제제;
- 혈압 강하 활성 성분, 예를 들어 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단데, 베타-수용체 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 활성 성분; 및/또는
- 지질 대사를 변형하는 활성 성분, 예를 들어 바람직하게는 티로이드 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 바람직하게는 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 작용제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파아제 억제제, 고분자 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 리포단백질 (a) 길항제의 군으로부터의 활성 성분.
항혈전 활성을 갖는 제제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소분해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다 몰과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 바람직하게는 시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 바람직하게는 티로피반 또는 아브식시맙과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예를 들어 바람직하게는 BAY 59-7939, DU-176b, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 바람직하게는 쿠마린과 조합하여 투여된다.
혈압 강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 무기질코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예를 들어 바람직하게는 프라조신과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예를 들어 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 락베타롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부르사탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁스센탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 바람직하게는 스피로놀락톤 또는 에플레레논과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들어 바람직하게는 푸로세미드와 조합하여 투여된다.
지질 대사를 변형하는 제제는 바람직하게는 CETP 억제제, 티로이드 수용체 작용제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 작용제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 고분자 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파아제 억제제 및 리포단백질 (a) 길항제로부터의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 토르세트라핍 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 티로이드 수용체 작용제, 예를 들어 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열의 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예를 들어 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타 바스타틴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 작용제, 예를 들어 바람직하게는 피오글리타존 또는 로실글리타존과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 작용제, 예를 들어 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 에제티미드, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파아제 억제제, 예를 들어 바람직하게는 오를리스타트와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 고분자 담즙산 흡착제, 예를 들어 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예컨대 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리포단백질 (a) 길항제, 예를 들어 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합하여 투여된다.
본 발명은 또한 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물을 일반적으로 1종 이상의 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상술한 목적을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국소로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 적합한 방식, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 혀, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로로, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 선행 기술에 따라 작용하고, 본 발명에 따른 화합물을 급속하게 및/또는 개질된 형태로 전달하며, 본 발명에 따른 화합물을 결정 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예컨대 정제 (예를 들어, 장용 성 코팅물, 또는 용해를 지연시키거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅물을 갖는 코팅되거나 비코팅된 정제), 구강 내에서 급속히 분해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐제 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의제, 입제, 펠렛제, 산제, 에멀젼, 현탁액제, 에어로졸 또는 액제가 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 투여) 또는 흡수를 포함하여 (예를 들어, 근육내, 피하, 피부내, 경피 또는 복막내 투여) 수행될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 액제, 현탁액제, 에멀젼, 동결건조제 또는 멸균 산제 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 있어서, 예를 들어 흡입용 제약 형태 (특히, 분말흡입제, 네뷸라이저), 점비제, 액제 또는 스프레이; 혀, 설하 또는 협측 투여용 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액제 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액제, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 밀크, 페이스트, 포말, 가루 분말제, 이식물 또는 스텐트가 적합하다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 경구 투여가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 상술한 투여 형태로 전환할 수 있다. 이는, 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제와 혼합하는 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이들 부형제로는, 특히 담체 (예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액상 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤화제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제 (예를 들어, 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 향미 및/또는 악취 차폐제를 들 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우, 효과적인 결과를 얻기 위해 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었고, 경구 투여의 경우, 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.
그러나, 적합한 경우, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개개인의 반응, 제제 특성, 및 투여를 수행하는 시간 또는 간격에 따라 상술한 양에서 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상술한 최소량보다 더 적게 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 상술한 상한치를 초과해야 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우, 이를 하루에 걸쳐 다수의 개별 투여량으로 나누는 것이 타당할 수 있다.
하기 예시적인 실시양태가 본 발명을 설명한다. 본 발명은 하기 실시예로 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서 백분율 데이터는, 달리 나타내지 않는 한 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매비, 희석비 및 농도 데이터는 각 경우 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
사용된 약어:
abs. 절대
aq. 수성
CI (MS 중) 화학 이온화법
DCI (MS 중) 직접 화학 이온화법
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
ee 거울상이성질체 과잉율
EI (MS 중) 전자 충격 이온화법
eq. 당량
ESI (MS 중) 전자분무 이온화법
Ex. 실시예
GC 기체 크로마토그래피
h 시간
HPLC 고압 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 연결된 액체 크로마토그래피-질량 분광법
min 분
MS 질량 분광법
NMR 핵자기공명 분광법
Rf (TLC 중) 체류 지수
RT 실온
Rt (HPLC 중) 체류 시간
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
UV 자외선 분광법
v/v (용액의) 부피 대 부피 비
LC /MS 방법:
방법 1 (LC-MS)
MS 기기 유형: 마이크로매스(Micromass) ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2μ 히드로(Hydro)-RP 머큐리(Mercury) 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml; 농도구배: 0.0분 90％A -> 2.5분 30％A -> 3.0분 5％A -> 4.5분 5％A; 유속: 0.0분 1 ml/분 -> 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (LC-MS)
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 용 리액 A: 물 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml; 농도구배: 0.0분 90％A -> 2.5분 30％A -> 3.0분 5％A -> 4.5분 5％A; 유속: 0.0분 1 ml/분 -> 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS)
기기: HPLC 아질런트(Agilent) 시리즈 1100을 갖는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCZ; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml; 농도구배: 0.0분 90％A -> 2.5분 30％A -> 3.0분 5％A -> 4.5분 5％A; 유속: 0.0분 1 ml/분 -> 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS)
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 갖는 마이크로매스 콰트로(Micromass Quattro) LCZ; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml; 농도구배: 0.0분 90％A -> 2.5분 30％A -> 3.0분 5％A -> 4.5분 5％A; 유속: 0.0분 1 ml/분 -> 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 5 (LC-MS)
기기: HPLC 아질런트 시리즈 1100을 갖는 마이크로매스 플랫폼 LCZ; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 3μ 20 mm x 4 mm; 용리액 A: 물 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml; 농도구배: 0.0분 100％A -> 0.2분 100％A -> 2.9분 30％A -> 3.1분 10％A -> 5.5분 10％A; 오븐: 50 ℃; 유속: 0.8분 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS)
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) 3μ 30 mm x 3.00 mm; 용리액 A: 물 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴 1 l + 50％ 포름산 0.5 ml; 농도구배: 0.0분 90％A -> 2.5분 30％A -> 3.0분 5％A -> 4.5분 5％A; 유속: 0.0분 1 ml/분 -> 2.5분/3.0분/4.5분 2 ml/분; 오븐: 50 ℃; UV 검출: 210 nm.
GC /MS 방법:
방법 1 (GC-MS)
기기: 마이크로매스 GCT, GC6890; 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; 일정한 헬륨 유속: 0.88 ml/분; 오븐: 60 ℃; 주입구: 250 ℃; 농도구배: 60 ℃ (0.30분 동안 유지), 50 ℃/분 -> 120 ℃, 16 ℃/분 -> 250 ℃, 30 ℃/분 -> 300 ℃ (1.7분 동안 유지).
방법 2 (GC-MS)
기기: 마이크로매스 GCT, GC6890; 칼럼: 레스텍 RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm; 일정한 헬륨 유속: 0.88 ml/분; 오븐: 60 ℃; 주입구: 250 ℃; 농도구배: 60 ℃ (0.30분 동안 유지), 50 ℃/분 -> 120 ℃, 16 ℃/분 -> 250 ℃, 30 ℃/분 -> 300 ℃ (8.7분 동안 유지).
HPLC 방법:
방법 1 (HPLC)
기기: DAD 검출기를 갖는 HP 1100; 칼럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; 용리액 A: 물 1 l 당 HClO4 (70％) 5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴; 농도구배: 0분 2％B -> 0.5분 2％B -> 4.5분 90％B -> 9분 90％B -> 9.2분 2％B -> 10분 2％B; 유속: 0.75 ml/분; 칼럼 온도: 30 ℃; UV 검출: 210 nm.
방법 2 (HPLC)
기기: DAD 검출기를 갖는 HP 1100; 칼럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; 용리액 A: 물 1 l 당 HClO4 (70％) 5 ml, 용리액 B: 아세토니트릴; 농도구배: 0분 2％B -> 0.5분 2％B -> 4.5분 90％B -> 15분 90％B -> 15.2분 2％B -> 16분 2％B; 유속: 0.75 ml/분; 칼럼 온도: 30 ℃; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
에틸 시클로프로필리덴아세테이트
Figure 112008027666379-PCT00023
톨루엔 600 ml 중 [(1-에톡시시클로프로필)옥시](트리메틸)실란 38.49 g (220.80 mmol), 에틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 100.0 g (287.04 mmol) 및 벤조산 3.51 g (28.70 mmol)의 현탁액을 90 ℃의 배쓰 온도에서 18시간 동안 교 반하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 실리카 겔 60 800 g에 붓고, 각 경우에 석유 에테르 40 내지 60 및 디클로로메탄 3 l로 연속적으로 용리하였다. 용매를 제거한 후, 상기 디클로로메탄 용리액을 쿠겔로(kugelrohr) 내 160 ℃ 및 14 mbar에서 증류하였다. 표제 화합물 17.95 g (이론치의 64％)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00024
실시예 2A
에틸 (1-비닐시클로프로필)아세테이트
Figure 112008027666379-PCT00025
아르곤하, 염화구리 (I) 0.55 g (5.53 mmol) 및 염화리튬 0.59 g (13.82 mmol)을 무수 THF 150 ml에 현탁하였다. 상기 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 염화비닐마그네슘 용액 (THF 중 1.7 M) 48.8 ml (82.95 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 30분에 걸쳐 무수 THF 50 ml 중 에틸 시클로프로필리덴아세테이트 (실시예 1A) 8.72 g (69.12 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 냉각조를 얼음/아세톤 조로 교체하였다. 추가의 15분 후, 1 N 염산 100 ml를 적가하여 반응을 종결하였다. 상기 반응 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, 이어서 25％ 강도 암모니아 수용액 5 ml를 함유하는 포화 염화나트륨 용액 100 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성상이 무색이 될 때까지 여액을 암모니아 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 150 ℃ 및 15 mbar에서 잔류물을 쿠겔로 증류하여 표제 화합물 7.10 g (이론치의 67％)을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00026
Figure 112008027666379-PCT00027
실시예 3A
에틸 [1-(2-브로모에틸)시클로프로필]아세테이트
Figure 112008027666379-PCT00028
아르곤하, 보란/THF 착물 용액 (THF 중 1 M) 30.86 ml (30.86 mmol)를 무수 THF 80 ml 중 에틸 (1-비닐시클로프로필)아세테이트 (실시예 2A) 14.00 g (90.79 mmol)의 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 0 ℃에서 30분 후, 상기 혼합물을 실온에서 30분 더 교반하고, 이어서 메탄올 0.20 ml (5.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서, -5 ℃에서 브롬 5.61 ml (108.94 mmol) 및 나트륨 메톡시드 용액 (메탄올 중 30％ 강도) 26.98 g (150.0 mmol)을 상기 반응 혼합물에 연속적으로 적가하였다. 상기 혼합물이 실온에 도달한 후, 포화 중탄산나트륨 용액 30 ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 제거하고, 180 ℃ 및 0.04 mbar에서 잔류물을 쿠겔로 증류하여 표제 화합물 12.90 g (이론치 의 60％)을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 냉장고에 저장시 수 시간에 걸쳐 매우 진한색으로 변하였다.
Figure 112008027666379-PCT00029
실시예 4A
디알릴 2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸말로네이트
Figure 112008027666379-PCT00030
아르곤하 및 0 ℃에서, 수소화나트륨 (광유 중 60％ 강도 분산액) 4.44 g (111.0 mmol)을 무수 디옥산 220 ml 중 디알릴 말로네이트 27.28 g (148.09 mmol)의 용액에 거의 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 메틸 4-(2-브로모에틸)벤조에이트 18.00 g (74.04 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 포화 염화암모늄 용액 25 ml를 첨가한 후, 디옥산의 대부분을 회전 증발기에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ml 및 물 100 ml에 용해하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 과량의 디알릴 말로네이트의 대부분을 증류 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 60 (이동상: 시클로헥산/디클로로메탄 2:1, 이어서 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1) 100 g 상에서 미리 정제하였다. 이어서, 목적 생성물을 정제용 HPLC로 단리하였다. 무색 오일 11.60 g (이론치의 22％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00031
실시예 5A
디알릴 {2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}-말로네이트
Figure 112008027666379-PCT00032
아르곤하 및 0 ℃에서, 수소화나트륨 (광유 중 60％ 강도 분산액) 0.22 g을 무수 DMF 10 ml 중 디알릴 2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸말로네이트 1.34 g (3.87 mmol)의 용액에 거의 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF 5 ml 중 에틸 [1-(2-브로모에틸)시클로프로필]아세테이트 1.00 g (4.25 mmol)의 용액을 상기 온도에서 적가하였다. 이어서, 상기 반 응 혼합물을 110 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 물 100 ml 및 에틸 아세테이트 100 ml를 첨가하고, 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기상을 물로 5회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물 0.33 g (이론치의 17％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00033
실시예 6A
4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}부탄산
Figure 112008027666379-PCT00034
실온에서 디옥산 15 ml 중 트리에틸아민 0.6 ml (4.3 mmol) 및 포름산 0.12 ml (3.25 mmol)의 용액을 디옥산 15 ml 중 디알릴 {2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}말로네이트 650 mg (1.3 mmol), 트리페닐포스핀 24 mg (0.09 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 6 mg (0.026 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해하고, 1 N 염산으로 산성화하고, 유기상을 제거하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 초과 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 상기 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일 406 mg (이론치의 83％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.55분; m/z = 377 [M+H+].
실시예 7A
메틸 4-[5-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-3-(히드록시메틸)펜틸]벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00035
-10 ℃에서, 1 M 보란/THF 착물 용액 2.13 ml (2.13 mmol)를 THF 10 ml 중 4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}부탄산 400 mg (1.06 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃로 가온하고, 상기 혼합물을 이 온도에서 2시간 더 교반하였다. 전환이 완료된 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20 ml로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발 건조하였다. 무색 오일 330 mg (이론치의 85％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.42분; m/z = 363 [M+H+].
실시예 8A
메틸 4-{5-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-3-포르밀펜틸}벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00036
피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) 235.5 mg (1.09 mmol)을 디클로로메탄 30 ml 중 메틸 4-[5-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-3-(히드록시메틸)펜틸]벤조에이트 330 mg (0.91 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 실리카 겔 10 g을 첨가하고, 용매를 조심스럽게 감압하에 건조 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일 192 mg (이론치의 58％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.56분; m/z = 361 [M+H+].
실시예 9A
메틸 4-[(4E)-3-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-5-(2-히드록시페닐)펜트-4-엔-1-일]-벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00037
0 ℃에서, 헥산 중 n-부틸리튬 2.5 M 용액 0.6 ml (1.5 mmol)를 무수 THF 5 ml 중 (2-히드록시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 359 mg (0.799 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 온도에서 메틸 4-{5-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-3-포르밀펜틸}벤조에이트 192 mg (0.53 mmol)을 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 포화 염화암모늄 용액을 상기 반응 용액에 첨가하고, 이어서 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 증발 건조하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일 178.5 mg (이론치의 74％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.25분; m/z = 451 [M+H+].
실시예 10A
메틸 4-((4E)-5-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-3-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}펜트-4-엔-1-일)벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00038
4-(tert-부틸)벤질 브로마이드 134.6 mg (0.59 mmol) 및 무수 탄산칼륨 163.8 mg (1.18 mmol)을 건조 아세토니트릴 5 ml 중 메틸 4-[(4E)-3-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-5-(2-히드록시페닐)펜트-4-엔-1-일]벤조에이트 178 mg (0.395 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 고체 130.6 mg (이론치의 55％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.74분; m/z = 597 [M+H+].
실시예 11A
디알릴 2-(4-메톡시카르보닐벤질)말로네이트
Figure 112008027666379-PCT00039
0 ℃에서, 수소화나트륨 14.42 g (0.36 mol)을 디옥산 375 ml 및 THF 75 ml 중 디알릴 말로네이트 56.7 g (0.3 mol)의 용액에 거의 한번에 (조심스럽게: 수소 발생) 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 상기 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 40 ℃에서 디옥산 375 ml에 용해된 메틸 4-클로로메틸벤조에이트 111.88 g (0.6 mol)을 서서히 적가하고, 반응 용액을 후속적으로 110 ℃ (배쓰 온도)에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 물 1200 ml에 첨가하였다. 여기서, pH는 7 미만이어야 한다 (적합한 경우, pH가 약 2가 될 때까지 1 M 염산 수 ml를 칭량첨가함). 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압하에 증발 건조하였다. 수득된 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 10:1) 3 kg 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 고체 85.4 g (0.26 mol, 이론치의 85％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00040
실시예 12A
디알릴 {2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}[4-(메톡시카르보닐)벤질]말로네이트
Figure 112008027666379-PCT00041
아르곤하 및 0 ℃에서, 수소화나트륨 (광유 중 60％ 강도 분산액) 1.67 g (41.62 mmol)을 무수 DMF 60 ml 중 디알릴 [4-(메톡시카르보닐)벤질]말로네이트 10.87 g (32.70 mmol)의 용액에 거의 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 무수 DMF 60 ml 중 에틸 [1-(2-브로모에틸)시클로프로필]아세테이트 6.99 g (29.73 mmol)의 용액을 이 온도에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 후속적으로 100 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 물 600 ml 및 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하고 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 이어서, 유기상을 물로 5회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 조 생성물을 먼저 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔 60 400 g, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 및 이어서 정제용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물 4.87 g (이론치의 28％)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00042
실시예 13A
4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-[4-(메톡시카르보닐)벤질]부탄산
Figure 112008027666379-PCT00043
실온에서, 디옥산 20 ml 중 트리에틸아민 4.33 ml (31.06 mmol) 및 포름산 0.89 ml (23.53 mmol)의 용액을 디옥산 60 ml 중 디알릴 {2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}[4-(메톡시카르보닐)벤질]말로네이트 4.58 g (9.41 mmol), 트리페닐포스핀 173 mg (0.66 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 42 mg (0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해하고, 1 N 염산으로 산성화하고, 유기상을 분리 제거하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 초과 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 용액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 고체 2.68 g (이론치의 73％, 순도 95％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00044
실시예 14A
메틸 4-[4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-(히드록시메틸)부틸]벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00045
-10 ℃에서, 1 M 보란/THF 착물 용액 12.31 ml (12.31 mmol)를 THF 50 ml 중 4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-[4-(메톡시카르보닐)벤질]부탄산 2.23 g (6.15 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃로 가온한 후, 상기 혼합물을 이 온도에서 2시간 더 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발 건조하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일 1680 mg (이론치의 78％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.52분; m/z = 349 [M+H+].
실시예 15A
메틸 4-{4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-포르밀부틸}벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00046
피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) 1247 mg (5.79 mmol)을 디클로로메탄 100 ml 중 메틸 4-[4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-(히드록시메틸)부틸]벤조에이트 1680 mg (4.82 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 완전히 전환한 후, 실리카 겔 10 g을 첨가하고, 용매를 조심스 럽게 감압하에 건조 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일 1270 mg (이론치의 76％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 2.74분; m/z = 347 [M+H+].
실시예 16A
메틸 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-히드록시페닐)부트-3-엔-1-일]-벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00047
0 ℃에서, 헥산 중 n-부틸리튬 2.5 M 용액 4.11 ml (10.26 mmol)를 무수 THF 25 ml 중 (2-히드록시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 2.471 g (5.5 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 온도에서 메틸 4-{4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-포르밀부틸}벤조에이트 1.27 g (3.67 mmol)을 서서히 칭량첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완전히 전환한 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 용액을 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 증발 제거하였 다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 황색 오일 757 mg (이론치의 47％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00048
실시예 17A
메틸 4-((3E)-4-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}부트-3-엔-1-일)벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00049
4-(tert-부틸)벤질 브로마이드 312.2 mg (1.37 mmol) 및 무수 탄산칼륨 253.3 mg (1.83 mmol)을 건조 아세토니트릴 10 ml 중 메틸 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-히드록시페닐)부트-3-엔-1-일]벤조에이트 400 mg (0.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 에 용해하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 고체 289 mg (이론치의 54％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00050
실시예 18A
(5-브로모펜틸)벤젠
Figure 112008027666379-PCT00051
0 ℃에서, 5-페닐펜탄-1-올 50 g (0.304 mol)을 48％ 강도 브롬화수소산 416.7 ml (1.83 mol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 200 ml를 첨가하였다. 추출 후, 유기상을 분리 제거하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 여액을 농축 건조하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 액체 59.4 g (0.26 mol, 이론치의 86％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00052
실시예 19A
메틸 4-((3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-{2-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}-부트-3-엔-1-일)벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00053
(5-브로모펜틸)벤젠 273 mg (1.2 mmol) 및 무수 탄산칼륨 222 mg (1.6 mmol)을 건조 아세토니트릴 10 ml 중 메틸 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-히드록시페닐)부트-3-엔-1-일]벤조에이트 350 mg (0.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 고체 275 mg (이론치의 58％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00054
실시예 20A
디알릴 [4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]말로네이트
Figure 112008027666379-PCT00055
0 ℃에서, 수소화나트륨 6.29 g (0.16 mol)을 (조심스럽게: 수소 발생) 디옥산 100 ml 및 THF 40 ml 중 디알릴 말로네이트 48.24 g (0.26 mol)의 용액에 거의 한번에 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 상기 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 40 ℃에서, 디옥산 100 ml 및 THF 40 ml에 용해된 tert-부틸 4-클로로메틸벤조에이트 29.69 g (0.13 mol)을 서서히 적가하고, 이어서 반응 용액을 110 ℃의 배쓰 온도에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 포화 염화암모늄 용액 40 ml 및 물 100 ml를 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 감압하에 증발 제거하 였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 20:1) 2 kg 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 고체 30.4 g (81 mmol, 이론치의 62％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 2.90분; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
실시예 21A
디알릴 [4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}말로네이트
Figure 112008027666379-PCT00056
아세토니트릴 310 ml 중 디알릴 [4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]말로네이트 19.85 g (43.4 mmol, 순도 81.85％), 에틸 [1-(2-브로모에틸)시클로프로필]아세테이트 13.94 g (47.7 mmol, 순도 80.5％) 및 탄산세슘 28.56 g (87 mmol)의 용액을 환류하 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축 건조하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔 60 3000 g, 이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1)로 정제하였다. 표제 화합물 8 g (이론치의 35％)을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 3.36분; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+.
실시예 22A
2-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]부탄산
Figure 112008027666379-PCT00057
실온에서, 디옥산 25 ml 중 트리에틸아민 7.42 ml (53.56 mmol) 및 포름산 1.53 ml (40 mmol)의 용액을 디옥산 75 ml 중 디알릴 [4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}말로네이트 8.58 g (16.2 mmol), 트리페닐포스핀 298 mg (1.14 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 73 mg (0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해하고, 1 N 염산 (pH 4 내지 5)으로 산성화하고, 유기상을 분리 제거하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 초과 추출하고, 이어서 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 용액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (700 g; 이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 플래 시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 고체 4.9 g (이론치의 74.6％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00058
실시예 23A
tert-부틸 4-{4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-(히드록시메틸)부틸}벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00059
-10 ℃에서, 1 M 보란/THF 착물 용액 25.71 ml (25.71 mmol)를 THF 100 ml 중 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)벤질]-4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]부탄산 5199 mg (12.85 mmol)의 용액에 적가하였다. 0 ℃로 가온한 후, 상기 혼합물을 이 온도에서 2시간 더 교반하고, 이어서 실온에서 1시간 더 교반하였다. 전환이 완료된 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 각각의 경우에 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 건조 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였 다. 무색 오일 3412 mg (이론치의 68％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 2.52분; m/z = 391 [M+H+].
실시예 24A
tert-부틸 4-{4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-포르밀부틸}벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00060
피리디늄 클로로크로메이트 (PCC) 846 mg (3.93 mmol)을 디클로로메탄 60 ml 중 tert-부틸 4-{4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-(히드록시메틸)부틸}벤조에이트 1278 mg (3.27 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 실리카 겔 5 g을 첨가하고, 용매를 조심스럽게 감압하에 건조 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일 1080 mg (이론치의 85％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.13분; m/z = 389 [M+H+].
실시예 25A
tert-부틸 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-히드록시페닐)부트-3-엔-1-일]벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00061
0 ℃에서, 헥산 중 n-부틸리튬 2.5 M 용액 3.11 ml (7.78 mmol)를 무수 THF 25 ml 중 (2-히드록시벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 1.874 g (4.2 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 상기 온도에서 tert-부틸 4-{4-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]-2-포르밀부틸}벤조에이트 1.080 g (2.78 mmol)을 서서히 칭량첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 전환이 완료된 후, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 용액을 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 여과 후, 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 무색 오일 162 mg (이론치의 8％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 2): Rt = 3.19분; m/z = 477 [M-H-].
실시예 26A
tert-부틸 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2- {[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조에이트
Figure 112008027666379-PCT00062
4-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 118 mg (0.46 mmol) 및 무수 탄산칼륨 98 mg (0.71 mmol)을 건조 아세토니트릴 3 ml 중 tert-부틸 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-히드록시페닐)부트-3-엔-1-일]벤조에이트 170 mg (0.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 유기상을 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 무색 오일 155 mg (이론치의 67％)을 첨가하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.66분; m/z = 670 [M+NH4 +].
실시예 27A
4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조산
Figure 112008027666379-PCT00063
디옥산 중 HCl 기체 4 N 용액 1.5 ml를 tert-부틸 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조에이트 154 mg (0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하였다. 표제 화합물 140 mg (0.23 mmol, 이론치의 99％)을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.34분; MS (ESIpos): m/z = 597 [M+H]+.
상기 방식으로 얻어진 라세믹 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조산 140 mg (0.23 mmol)을 키랄상에서 정제용 HPLC로 추가 분리하였다. 각 경우, 거울상이성질체상 순수한 2종의 E 이성질체를 각각 51 mg 및 71 mg 무색 고체로서 수득하였다 (실시예 28A 및 29A 참조).
실시예 28A
4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리 플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조산 (거울상이성질체 1)
거울상이성질체의 분리 방법:
칼럼: 다이셀 키랄셀(Daicel Chiralcel) OJ-H 250 mm x 20 mm, 5 μm; 이동상: 에탄올 (물 1％ 및 빙초산 0.2％ 함유)/이소헥산 30:70 (v/v); 유속: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 40 ℃.
Figure 112008027666379-PCT00064
실시예 29A
4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조산 (거울상이성질체 2)
거울상이성질체의 분리 방법: 실시예 28A 참조.
Figure 112008027666379-PCT00065
예시적인 실시양태:
실시예 1
4-((4E)-5-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-3-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}펜트-4-엔-1-일)벤조산 (라세미체)
Figure 112008027666379-PCT00066
1 M 수산화나트륨 수용액 0.69 ml (0.69 mmol)를 디옥산 3 ml 중 메틸 4-((4E)-5-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-3-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}펜트-4-엔-1-일)벤조에이트 138 mg (0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 디옥산을 감압하에 제거하고, 1 M 염산을 사용하여 수성상의 pH를 4로 조정하였다. 생성물이 침전되고, 이를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 백색 고체 100.4 mg (이론치의 78％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00067
키랄상에서 정제용 HPLC를 사용하여, 상기 방식으로 얻어진 라세믹 4-((4E)-5-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-3-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}펜트-4-엔-1-일)벤조산 100 mg (0.18 mmol)을 추가로 분리하였다. 각 경우, 거울상이성질체상 순수한 2종의 E 이성질체를 각각 6 mg 및 20 mg 무색 고체로서 수득하 였다 (실시예 2 및 3 참조).
실시예 2
4-((4E)-5-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-3-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}펜트-4-엔-1-일)벤조산 (거울상이성질체 1)
거울상이성질체의 분리 방법:
칼럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) AD-H 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산 (물 1％ 및 아세트산 0.2％ 함유)/이소프로판올 50:50 (v/v); 유속: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 29 ℃.
Rt 10.05분; 순도 >99％; >96％ ee
수율: 6 mg.
실시예 3
4-((4E)-5-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-3-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}펜트-4-엔-1-일)벤조산 (거울상이성질체 2)
거울상이성질체의 분리 방법: 실시예 2 참조.
Rt 13.04분; 순도 >99％; >98.5％ ee
수율: 20 mg.
실시예 4
4-((3E)-4-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}부트-3-엔-1-일)벤조산 (라세미체)
Figure 112008027666379-PCT00068
수산화리튬 23 mg (0.98 mmol)을 THF 8 ml 및 물 8 ml 중 메틸 4-((3E)-4-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-부트-3-엔-1-일)벤조에이트 285 mg (0.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, THF를 감압하에 제거하고, 1 M 염산을 사용하여 수성상의 pH를 4로 조정하였다. 생성물이 침전되어 나오고, 이를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 상기 방식으로 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 100:1 -> 50:1 -> 40:1) 상에서 플래시 크로마토그래피로 더 정제하였다. 무색 고체 179 mg (이론치의 67％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00069
키랄상에서 정제용 HPLC를 사용하여, 상기 방식으로 얻어진 라세믹 4-((3E)-4-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}부 트-3-엔-1-일)벤조산 179 mg (0.33 mmol)을 추가로 분리하였다. 각 경우, 거울상이성질체상 순수한 2종의 E 이성질체를 각각 69 mg 및 79 mg 무색 고체로서 수득하였다 (실시예 5 및 6 참조).
실시예 5
4-((3E)-4-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}부트-3-엔-1-일)벤조산 (거울상이성질체 1)
거울상이성질체의 분리 방법:
칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 (물 1％ 및 트리플루오로아세트산 0.2％ 함유) 78:22 (v/v); 유속: 15 ml/분; UV 검출: 220 nm; 온도: 25 ℃.
Figure 112008027666379-PCT00070
실시예 6
4-((3E)-4-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}부트-3-엔-1-일)벤조산 (거울상이성질체 2)
거울상이성질체의 분리 방법: 실시예 5 참조.
Figure 112008027666379-PCT00071
실시예 7
4-((3E)-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}-4-{2-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}부트-3-엔-1-일)벤조산 (라세미체)
Figure 112008027666379-PCT00072
1 M 수산화나트륨 수용액 1.39 ml (1.39 mmol)를 THF 5 ml 중 메틸 4-((3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-{2-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}부트-3-엔-1-일)벤조에이트 270 mg (0.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, THF를 감압하에 제거하고, 1 M 염산을 사용하여 수성상의 pH를 4로 조정하였다. 생성물이 침전되어 나오고, 이를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 담황색 고체 228 mg (이론치의 91％) 을 수득하였다.
LC-MS (방법 1): Rt = 3.18분; m/z = 541 [M+H+].
키랄상에서 정제용 HPLC를 사용하여, 상기 방식으로 얻어진 라세믹 4-((3E)-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}-4-{2-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}부트-3-엔-1-일)벤조산 228 mg (0.42 mmol)을 추가로 분리하였다. 각 경우, 거울상이성질체상 순수한 2종의 E 이성질체를 각각 77 mg 및 79 mg 무색 고체로서 수득하였다 (실시예 8 및 9 참조).
실시예 8
4-((3E)-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}-4-{2-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}부트-3-엔-1-일)벤조산 (거울상이성질체 1)
거울상이성질체의 분리 방법:
칼럼: KBD 6328 [선택제인 폴리(N-메트아크릴로일-L-이소-루신펜틸아미드)에 기초한 키랄 실리카 겔 상], 430 mm x 40 mm; 이동상: 에틸 아세테이트; 유속: 80 ml/분; UV 검출: 270 nm; 온도: 24 ℃.
Figure 112008027666379-PCT00073
실시예 9
4-((3E)-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}-4-{2-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}부트-3-엔-1-일)벤조산 (거울상이성질체 2)
거울상이성질체의 분리 방법: 실시예 8 참조.
Figure 112008027666379-PCT00074
실시예 10
4-[(3E)-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조산 (거울상이성질체 1)
Figure 112008027666379-PCT00075
수산화리튬 4 mg (0.17 mmol)을 THF 2 ml 및 물 1 ml 중 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조산 (거울상이성질체 1) 50 mg (0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, THF를 감압하에 제거하고, 1 M 염산을 사용하여 수성상의 pH를 4로 조정하였다. 생성물이 침전되어 나오고, 이를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 담백색 고체 38 mg (이론치의 79％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00076
실시예 11
4-[(3E)-2-{2-[1-(카르복시메틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조산 (거울상이성질체 2)
Figure 112008027666379-PCT00077
수산화리튬 5.6 mg (0.24 mmol)을 THF 1 ml 및 물 0.5 ml 중 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-에톡시-2-옥소에틸)시클로프로필]에틸}-4-(2-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질]옥시}페닐)부트-3-엔-1-일]벤조산 (거울상이성질체 2) 70 mg (0.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, THF를 감 압하에 제거하고, 1 M 염산을 사용하여 수성상의 pH를 4로 조정하였다. 생성물이 침전되어 나오고, 이를 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 담백색 고체 30 mg (이론치의 45％)을 수득하였다.
Figure 112008027666379-PCT00078
B. 약리 활성 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리 작용이 하기 분석에서 나타날 수 있다.
B-1. 시험관내 혈관이완작용:
토끼를 마취시키고, 티오펜탈 나트륨 (약 50 mg/kg)을 정맥내 주사하여 희생시키고, 방혈하였다. 복재 동맥을 제거하고, 폭 3 mm의 고리들로 분할하였다. 상기 고리를 각각의 경우, 말단이 개방되고 0.3 mm-두께 특수 와이어로 이루어진 한 쌍의 삼각형 훅 (레마늄(Remanium; 등록상표))상에 각각 탑재하였다. 각각의 고리를 37 ℃의 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액이 있는 5 ml 장기 배쓰(organ bath)에서 초기 장력하에 두고, 카르보겐 기체를 공급하였으며, 이는 하기 조성을 가졌다: NaCl 119 mM; KCl 4.8 mM; CaCl2 x 2 H2O 1 mM; MgSO4 x 7 H2O 1.4 mM; KH2PO4 1.2 mM; NaHCO3 25 mM; 글루코스 10 mM; 소혈청 알부민 0.001％. 수축력을 스타탐(Statham) UC2 세포로 검출하고, 증폭하고, A/D 변환기 (DAS-1802 HC, 카이슬리 인스트루먼츠(Keithley Instruments, 뮌헨 소재))를 통해 계수화하 고, 동시에 도표 기록기 상에 기록하였다. 페닐에프린을 첨가하여 수축을 유도하였다.
수 회 (일반적으로 4회)의 대조 사이클 후, 조사할 물질을 각각의 추가 수행에서 증가된 투여량으로 첨가하고, 시험 물질의 영향하에 얻어진 수축 길이를 최후 선행 수행에서 기록된 수축 길이와 비교하였다. 선행 대조군에서 달성된 수축을 50％ 감소시키는 데 필요한 농도를 이로부터 계산하였다 (IC50). 표준 적용 부피는 5 μl였다. 상기 배쓰 용액 내 DMSO의 분율은 0.1％에 해당하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과를 하기 표 1에 열거하였다.
시험관내 혈관이완효과
실시예 번호 IC50 [nM]
2 2.9
3 5.8
5 58
6 33
8 1020
9 406
B-2. 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라아제 (sGC)의 자극:
나트륨 니트로프루시드를 갖거나 갖지 않고, 헴-의존성 sGC 억제제인 1H-1,2,4-옥사디아졸-(4,3a)-퀴녹살린-1-온 (ODQ)을 갖거나 갖지 않는 본 발명에 따른 화합물에 의한 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라아제 (sGC)의 자극에 대한 조사를 하기 참조문헌에 자세히 기재된 방법으로 수행하였다: [M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23]. 트윈 20을 샘플 완충액에 첨가하여 (최종 농도 중 0.5％) 헴-무함유 구아닐레이트 시클라아제를 수득하였다.
시험 물질에 의한 sGC의 활성을 기초 활성의 n-배 자극으로 보고하였다. 실시예 9에 대한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 9에 의한 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라아제 (sGC)의 자극 (n-배)
실시예 9의 농도 [μM] 헴-함유 sGC 헴-무함유 sGC
기초 + 0.1 μM DEA/NO + 10 μM ODQ 기초
0.0 1.0 101.0 3.7 1.0
10 8.0 109.2 41.0 21.0
[DEA/NO = 2-(N,N-디에틸아미노)디아제놀레이트 2-옥시드; ODQ = 1H-1,2,4-옥사디아졸-(4,3a)-퀴녹살린-1-온]
헴-함유 효소 및 헴-무함유 효소의 자극을 모두 달성한다는 것이 상기 표 2로부터 명백하였다. 또한, 실시예 9와 2-(N,N-디에틸아미노)-디아제놀레이트 2-옥시드 (DEA/NO, NO 공여체)의 조합은 상승 효과가 없었으며, 즉, DEA/NO의 작용이 헴-의존성 기작을 통해 작용하는 sGC 활성화제로 예상되는 정도로 증진되지 않았다. 또한, 본 발명에 따른 sGC 활성화제의 작용은 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 헴-의존성 억제제인 ODQ에 의해 차단되지 않고, 사실상 증가하였다. 따라서, 표 2의 결과로부터 가용성 구아닐레이트 시클라아제의 활성화제로서 본 발명에 따른 화합물의 작용 기작을 확인하였다.
B-3. 의식있는 SH 래트에서 혈압 및 심박수의 무선 원격 측정
데이터 사이언시즈 인터내셔날(Data Sciences International DSI, 미국 소재)로부터 시판되는 원격 측정 시스템을 사용하여 하기에 기재된 의식있는 SH 래트에서 측정을 수행하였다.
상기 시스템은 3가지 주요 성분으로 이루어져 있다: (1) 이식가능한 트랜스미터, (2) 멀티플렉서를 통해 (3)에 연결된 리시버, (3) 데이터 수집 컴퓨터. 원격 측정 시스템은 의식있는 동물체의 일반 서식지에서 이들의 혈압과 심박수를 동시에 기록하는 것을 가능하게 한다.
체중이 200 g을 초과하는 성인 암컷 자연발생 고혈합 래트 (SH 래트)에 대해 조사를 수행하였다. 트랜스미터 이식 후, 실험용 동물체를 각각 유형 3 마크롤론(Makrolon) 케이지에 거주시켰다. 이들은 표준 먹이와 물에 자유롭게 접근하였다. 실험실 내 주/야 리듬을 아침 6.00시 및 저녁 19.00시에 실내 조명으로 변화시켰다.
사용된 원격 측정 트랜스미터 (TAM PA-C40, DSI)를 최초 실험 사용 14일 이상 전에 실험용 동물체에 무균 조건하에 수술로 이식하였다. 상기 방식으로 기계가 설치된 동물체는 상처가 치유되고 이식물이 자리 잡은 후에 반복적으로 사용될 수 있었다.
이식을 위해, 금식시킨 동물체를 펜토바르비탈 (넴부탈(Nembutal), 사노피(Sanofi), 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 면도시키고, 복부면 상의 넓은 영역에 걸쳐 소독하였다. 백색선을 따라 복강을 절개한 후, 시스템의 액체-충전된 측정 카테터를 하행대동맥에 분기 상부 두개골 방향으로 주입하고, 조직 글루 (베트본드(VetBonD, 상표명), 3M)로 고정시켰다. 상기 트랜스미터 하우징을 복부벽 근육에 복막내 고정시키고, 상처의 적층 봉합을 수행하였다. 감염 예방을 위해 항생제 (타르도미오셀(Tardomyocel) COMP, 바이엘(Bayer), 1 ml/kg s.c.)를 수술후 투입하였다.
실험의 개요:
조사할 물질을 동물체의 군 (n = 6)에 각각 섭식으로 경구 투여하였다. 시험 물질을 적합한 용매 혼합물에 용해하거나, 0.5％ 강도 틸로스에 현탁하였고, 이는 체중 1 kg 당 5 ml의 투여 부피에 적합하였다. 용매-처치된 동물체의 군을 대조군으로 사용하였다.
원격 측정 장치를 24마리의 동물체에 대해 배열하였다. 각 실험을 실험 번호로 기록하였다.
상기 시스템에 살고 있는 기계가 설치된 각각의 래트를 개별 수신 안테나 (1010 리시버(Receiver), DSI)에 배정하였다. 이식된 트랜스미터는 혼입 자석 스위치를 사용하여 외부로부터 활성화할 수 있고, 실험 중에 전송을 전환할 수 있다. 방사 신호를 데이터 수집 시스템 (윈도우(Windows)용 다타퀘스트(Dataquest, 상표명) A.R.T. DSI)에 의해 온라인으로 검파하고, 적절히 처리할 수 있었다. 상기 데이터를 각각의 경우에 상기 목적을 위해 열람되는 실험 번호를 갖는 파일에 저장하였다.
표준 절차에서, 각 경우에 10초 간격으로 다음을 측정하였다: (1) 수축기혈압 (SBP), (2) 확장기혈압 (DBP), (3) 평균 동맥압 (MAP) 및 (4) 심박수 (HR).
측정값 수집을 컴퓨터 제어하에 5분 간격으로 반복하였다. 절대값으로 얻어진 소스 데이터를 최근에 측정된 기압을 이용하여 다이아그램에서 보정하고, 개별 데이터에 저장하였다. 자세한 추가 기술은 제조사 (DSI)의 문서에 제시되어 있다.
시험 물질을 실험 당일 9.00시에 투여하였다. 투여 후, 상기에 기재된 파라미터를 24시간에 걸쳐 측정하였다. 실험 말렵 이후, 얻어진 개별 데이터를 분석 소프트웨어 (다타퀘스트 (상표명) A.R.T. 아날리시스(Analysis))를 사용하여 분류하였다. 무효값을 물질 투여 2시간 전에 측정하여, 선택된 데이터 설정이 실험 당일 7.00시부터 다음날 9.00시까지의 기간을 포함하도록 하였다.
미리 설정가능한 시간에 대해 평균값 (15분 평균값, 30분 평균값)을 측정하여 데이터를 평탄화하고, 텍스트 파일로서 저장 매체로 옮겼다. 상기 방식으로 미리 분류되고 압축된 측정값을 엑셀 템플레이트로 옮기고, 표로 만들었다.
C. 제약 조성물의 예시적인 실시양태
본 발명에 따른 화합물을 하기 방식으로 제약 제제로 전환할 수 있다.
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토오스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (순수) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF, 독일 루드빅샤펜 소재)) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토오스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP 5％ 강도 용액 (m/m)으로 과립화하였다. 과립을 건조하고, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상적인 정제 압축기를 사용하여 압축하였다 (상기 정제 포맷 참조). 압축을 위한 지침 압축력은 15 kN이었다.
경구 투여될 수 있는 현탁액제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel) (FMC (미국 펜실베니아주 소재)로부터의 잔탄검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액제 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 투여량에 해당하였다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁하고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽창이 완료될 때까지 상기 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여될 수 있는 액제 :
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 액제 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 투여량에 해당하였다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁하였다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 절차를 계속하였다.
i.v. 액제 :
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 내성이 있는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액)에 포화 용해도보다 낮은 농도로 용해하였다. 상기 용액을 여과 멸균하고, 이를 사용하여 멸균 및 피로겐-무함유 주사 용기를 충전하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112008027666379-PCT00079
    식 중,
    A는 결합, (C1-C7)-알칸디일, (C2-C7)-알켄디일 또는 (C2-C7)-알킨디일을 나타내고,
    D는 수소, 트리플루오로메틸 또는 하기 화학식의 기를 나타내고
    Figure 112008027666379-PCT00080
    (여기서, *는 A기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    E는 결합, CH2, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타냄),
    n은 1 또는 2의 수를 나타내고,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알콕시, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내며,
    o, p, q, r 및 s는 서로 독립적으로 각각 0, 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
    여기서, R1, R2, R3, R4 또는 R5가 둘 이상 존재하는 경우, 이들의 의미는 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 결합 또는 (C1-C7)-알칸디일을 나타내고,
    D가 수소, 트리플루오로메틸 또는 하기 화학식의 기를 나타내고
    Figure 112008027666379-PCT00081
    (여기서, *는 A기에 대한 부착 지점을 나타냄),
    n이 1 또는 2의 수를 나타내고,
    R1, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고,
    o, q, r 및 s가 서로 독립적으로 각각 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    여기서, R1, R3, R4 또는 R5가 둘 이상 존재하는 경우, 이들의 의미는 각 경우에 동일하거나 상이하고,
    R2가 불소를 나타내며,
    p가 0 또는 1의 수를 나타내는,
    화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. 하기 화학식 IA의 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
    <화학식 IA>
    Figure 112008027666379-PCT00082
    식 중,
    A는 (C1-C7)-알칸디일을 나타내고,
    D는 수소 또는 하기 화학식의 기를 나타내며
    Figure 112008027666379-PCT00083
    (여기서, *는 A기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    R3A는 수소, 불소, 염소, 메틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타냄),
    n은 1 또는 2의 수를 나타낸다.
  4. 하기 화학식 II의 화합물을
    [A] 염기의 존재하에 불활성 용매에서 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVA의 화합물을 수득하거나, 또는
    [B] 염기의 존재하에 불활성 용매에서 하기 화학식 IIIB의 화합물과 반응시켜 먼저 하기 화학식 IVB의 화합물을 수득하고, 이어서 상기 화합물을 염기의 존재하에 불활성 용매에서 하기 화학식 V의 화합물로 알킬화하여 하기 화학식 IVC의 화합물을 수득하고,
    이어서, 얻어진 화학식 IVA 또는 IVC의 화합물을 에스테르 또는 니트릴기 T1 및 T2의 가수분해로 화학식 I의 디카르복실산으로 전환시키고,
    상기 화학식 I의 화합물을, 적합한 경우, 적합한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는,
    제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I 또는 IA의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008027666379-PCT00084
    (식 중,
    R2, n 및 p는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 제시된 의미를 갖고,
    T1 및 T2는 동일하거나 상이하며, 시아노 또는 (C1-C4)-알콕시카르보닐을 나타낸다.)
    <화학식 IIIA>
    Figure 112008027666379-PCT00085
    (식 중,
    A, D, R1 및 o는 각각 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 제시된 의미를 갖고,
    L은 페닐 또는 o-, m- 또는 p-톨릴을 나타내며,
    X는 할라이드 또는 토실레이트를 나타낸다.)
    <화학식 IVA>
    Figure 112008027666379-PCT00086
    (식 중, A, D, R1, R2, n, o, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖는다.)
    <화학식 IIIB>
    Figure 112008027666379-PCT00087
    (식 중, R1, o, L 및 X는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖는다.)
    <화학식 IVB>
    Figure 112008027666379-PCT00088
    (식 중, R1, R2, n, o, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖는다.)
    <화학식 V>
    D-A1-Q
    (식 중,
    D는 상기에서 제시된 의미를 갖고,
    A1은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 제시된 A의 의미를 갖지만, 결합을 나타내지는 않으며,
    Q는 이탈기, 예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 메실레이트를 나타낸다.)
    <화학식 IVC>
    Figure 112008027666379-PCT00089
    (식 중, A1, D, R1, R2, n, o, p, T1 및 T2는 각각 상기에서 제시된 의미를 갖는다.)
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 방지를 위한 화합물.
  6. 심부전증, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 방지용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 불활성 비독성 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을, 유기 니트레이트, NO 공여체, cGMP-PDE 억제제, 구아닐레이트 시클라아제 자극제, 항혈전 활성을 갖는 제제, 혈압 강하제 및 지질 대사 변경제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 심부전증, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 방지용 의약.
  10. 유효량의 1종 이상의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 의약을 투여하여 인간 및 동물체에서 심부전증, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 혈전색전성 장애 및 동맥경화증을 치료 및/또는 방지하는 방법.
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