JP5225851B2 - テトラゾール誘導体および心血管疾患の処置のためのそれらの使用 - Google Patents

テトラゾール誘導体および心血管疾患の処置のためのそれらの使用 Download PDF

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Description

本願は、新規テトラゾール誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管障害の処置および／または予防のための）に関する。
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共同して、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接（即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに）刺激するいくつかの物質が、近年記載された。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９）などである。
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤は、ヘム基の鉄中心と相互作用すること、および、それにより起こり酵素活性の増大を導く立体構造の変化により、ヘム基を介して直接（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）［Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71］、または、ＮＯと無関係であるが、ＮＯまたはＣＯの刺激効果の増強を導くヘム依存的メカニズム［例えば、YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; または、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載のピラゾール誘導体］により、酵素を刺激する。
イソリキリチゲニン、並びに脂肪酸、例えばアラキドン酸など、プロスタグランジンエンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドの、可溶性グアニル酸シクラーゼに対する、文献で断言された刺激効果を確認することは可能ではなかった［例えば、Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14参照]。
ヘム基を可溶性グアニル酸シクラーゼから除去しても、酵素は依然として検出可能な基底触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰが依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残存基底触媒活性は、上記の既知の刺激因子のいずれによっても刺激され得ない。
プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まない可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が記載された［Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35］。しかしながら、プロトポルフィリンＩＸは、ＮＯ−ヘム付加物の模倣物（mimic）とみなすことができるので、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィリンＩＸの添加は、ＮＯにより刺激されるヘム含有可溶性グアニル酸シクラーゼに相当する酵素の構造の産生を当然導くはずである。これは、また、プロトポルフィリンＩＸの刺激効果は、上記のＮＯ−非依存的であるがヘム依存的な刺激剤ＹＣ−１により高められるという事実によっても証明される［Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47］。
上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム含有およびヘム不含形態の両方を活性化できる。従って、これらの新規活性化剤により、酵素はヘムに依存しない経路を介して刺激され、これは、第１に、新規活性化剤がヘム含有酵素に対してＮＯと相乗効果を示さず、第２に、これらの新規活性化剤の効果が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存的阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３−ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ないという事実によっても証明される。
ＥＰ０３４１５５１−Ａ１は、循環器および呼吸器系の障害の処置用のロイコトリエンアンタゴニストとして、アルケン酸誘導体を開示している。ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０は、ジカルボン酸およびアミノジカルボン酸誘導体を、心血管障害の処置用の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として記載している。しかしながら、これらの化合物は、それらの薬物動態学的特性、例えば、特に、低いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の短時間のみの作用期間などに関して欠点を有することがわかってきた。
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用するが、先行技術の化合物の上記の欠点を持たない、新規化合物を提供することであった。
この目的は、本発明で説明される化合物により達成される。これらの化合物は、１,４−ジフェニルブト−１−エン−３−イルまたは１,５−ジフェニルペント−１−エン−３−イルのコア構造に結合しているテトラゾール基により、先行技術の化合物と比較して構造的に異なる。
本発明は、特に、一般式（Ｉ）
Figure 0005225851
 ［式中、
Ａは、ＯまたはＣＨ２であり、
Ｄは、結合であるか、または、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルもしくは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルであり、
Ｅは、水素、トリフルオロメチルまたは式
Figure 0005225851
 ｛式中、＊は、基Ｄへの結合点を意味し、そして、
Ｇは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である｝
の基であり、
Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または式
Figure 0005225851
 ｛式中、＊＊は、基Ｙへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｙはカルボキシルであり、
かつ、
Ｚは、式
Figure 0005225851
 の基であるか、
または、
Ｙは、式
Figure 0005225851
 ｛式中、＃は、各々の結合点を意味する｝
の基であり、
かつ、
Ｚはカルボキシルであり、
ｎは、数１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
そして、
ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
式（Ｉ）中の基
Figure 0005225851
 は、このＣＣ二重結合がシスまたはトランス配置で存在し得ることを意味する。両異性体は本発明に包含される。好ましいのは、この二重結合のトランス配置を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ １ −Ｃ ６ ）−アルキルおよび（Ｃ １ −Ｃ ４ ）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
（Ｃ １ −Ｃ ７ ）−アルカンジイルは、本発明に関して、１個ないし７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルである。１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチレン、１,２−エチレン、エタン−１,１−ジイル、１,３−プロピレン、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイルである。
（Ｃ ２ −Ｃ ７ ）アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。
（Ｃ ２ −Ｃ ７ ）アルキンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの三重結合を有する直鎖のアルキンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３−ジイル、ブト−１−イン−１,４−ジイル、ブト−１−イン−１,３−ジイル、ブト−２−イン−１,４−ジイル、ペント−２−イン−１,５−ジイル、ペント−２−イン−１,４−ジイルおよびヘキサ−３−イン−１,６−ジイルである。
（Ｃ １ −Ｃ ６ ）−アルコキシおよび（Ｃ １ −Ｃ ４ ）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、Ｏであり、
Ｄが、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
Ｅが、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式
Figure 0005225851
 ｛式中、＊は、基Ｄへの結合点を意味する｝
の基であり、
Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−または式
Figure 0005225851
 の基であり、
Ｙがカルボキシルであり、
かつ、
Ｚが、式
Figure 0005225851
 の基であるか、
または、
Ｙが、式
Figure 0005225851
 ｛式中、＃は各々の結合点を意味する｝
の基であり、
かつ、
Ｚがカルボキシルであり、
ｎが、数１または２であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ｏ、ｑ、ｒおよびｓが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ２およびＲ６が各々フッ素であり、
そして、
ｐおよびｔが、相互に独立して、各々数０または１である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）
Figure 0005225851
 ［式中、
Ｄは、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
Ｅは、水素または式
Figure 0005225851
 ｛式中、＊は基Ｄへの結合点を意味し、そして、
Ｒ３Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基であり、
そして、
ｎは、数１または２である］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
本発明はさらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、
［Ａ］式（ＩＩ−１）
Figure 0005225851
 ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の化合物を、アルカリ金属アジドと、塩化アンモニウムの存在下で、または、トリメチルシリルアジドと、必要に応じて触媒の存在下で、不活性溶媒中で反応させ、式（ＩＩＩ−１）
Figure 0005225851
 ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴは、各々上記の意味を有する｝
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］式（ＩＩ−２）
Figure 0005225851
 ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴは、各々上記の意味を有する｝
の化合物を、アルカリ金属アジドと、塩化アンモニウムの存在下、または、トリメチルシリルアジドと、必要に応じて触媒の存在下、不活性溶媒中で反応させ、式（ＩＩＩ−２）
Figure 0005225851
 ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴは、各々上記の意味を有する｝
の化合物を得、
そして、得られる式（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）の化合物を、エステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＴの加水分解により、対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させることにより、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。
工程（ＩＩ−１）→（ＩＩＩ−１）または（ＩＩ−２）→（ＩＩＩ−２）のための不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。該溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。トルエンを好ましくは使用する。
この工程に特に適するアジド物質は、塩化アンモニウムの存在下のナトリウムアジドまたはトリメチルシリルアジドである。後者の反応は、触媒の存在下で有利に実施できる。この目的で適する化合物は、特に、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛である。ジ−ｎ−ブチルスズオキシドと組み合わせたトリメチルシリルアジドを好ましくは使用する。
工程（ＩＩ−１）→（ＩＩＩ−１）または（ＩＩ−２）→（ＩＩＩ−２）は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋６０℃ないし＋１１０℃で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それは、一般的に各場合で大気圧下にて実施する。
工程（ＩＩ−１）→（ＩＩＩ−１）または（ＩＩ−２）→（ＩＩＩ−２）中のカルボン酸エステルの加水分解は、常套の方法により、エステルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理し、後者の場合、先ず産生される塩を酸処理で遊離カルボン酸に変換することにより行う。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合のエステル開裂は、好ましくは酸で行う。
カルボン酸エステルの加水分解に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水のジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を好ましくは用いる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを使用し、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。
エステル加水分解に適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはバリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムが含まれる。特に好ましくは、水酸化ナトリウムまたはリチウムを使用する。
エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。塩化水素またはトリフルオロ酢酸がｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合に、塩酸がメチルエステルの場合に好ましい。
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それらは、一般的に大気圧下で実施する。
式（ＩＩ−１）および（ＩＩ−２）の化合物は、ＥＰ０３４１５５１−Ａ１、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６およびＷＯ０１／１９７７８に記載の方法により製造できる（後述の反応スキーム１−１４も対照せよ）；これらの刊行物中のこれに関する内容は、明示的に本開示の一部として包含される。
本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、かつまた便宜上、化合物（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）またはスキーム９および１１−１４に記載のこれらのフェノール性前駆物質の段階であっても行うことができ、それを、次いで、分離した形態で、上記の工程順序に従いさらに反応させる。そのような立体異性体の分割は、当業者に知られている常套の方法により実施できる；クロマトグラフィー方法またはジアステレオマー塩を介する分離を好ましくは使用する。
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
Figure 0005225851
スキーム２
Figure 0005225851
スキーム３
Figure 0005225851
スキーム４
Figure 0005225851
スキーム５
Figure 0005225851
スキーム６
Figure 0005225851
スキーム７
Figure 0005225851
スキーム８
Figure 0005225851
スキーム９
Figure 0005225851
スキーム１０
Figure 0005225851
スキーム１１
Figure 0005225851
スキーム１２
Figure 0005225851
スキーム１３
Figure 0005225851
スキーム１４
Figure 0005225851
 ［略号：Ａｃ＝アセチル；ＡＣＮ＝アセトニトリル；（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート；Ｂｕ＝ブチル；ＤＭＥ＝１,２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ＝エチル；ｃａｔ.＝触媒；Ｍｅ＝メチル；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；Ｐｈ＝フェニル；Ｑ＝脱離基、例えばハロゲン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＳ＝トリメチルシリル］
本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
本発明の化合物は、特別かつ驚異的な特徴として、例えば、バイオアベイラビリティーの増加および／または経口投与後の作用期間の延長などの有利な薬物動態学的特性を示す。
本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的活性化およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。
本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の、急性および慢性腎不全の処置、および創傷治癒の促進に適する。
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分の組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
Ａ. 実施例
略号：
Figure 0005225851
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
ＧＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（８.７分間保持）。
ＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
（５−ブロモペンチル）ベンゼン
Figure 0005225851
 ４８％強度臭化水素酸の溶液４１６.７ｍｌ（１.８３ｍｏｌ）を、５−フェニルペンタン−１−オール５０ｇ（０.３０４ｍｏｌ）と０℃で３０分間撹拌する。続いて、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌを添加する。抽出後、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）により精製する。無色液体５９.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 3.40 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.97-1.81 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.56-1.39 (2H, m).
ＭＳ（ＣＩ）：２２６（Ｍ＋）
実施例２Ａ
［４−（２−ブロモエチル）フェニル］メタノール
Figure 0005225851
 １Ｍボラン−ＴＨＦ錯体１３.１ｍｌ（１３.１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）安息香酸２ｇ（８.７３ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下して添加する。室温に温めた後、混合物を１時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルに取り、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。無色油状物１.６７ｇ（７.７６ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得、さらに精製せずに次の段階で用いる。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.33-7.28 (4H, m), 5.14 (1H, t), 4.48 (2H, d), 3.77 (2H, t), 3.11 (2H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：２３２（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例３Ａ
４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド
Figure 0005225851
 工程１：
ジクロロメタン２０ｍｌ中の［４−（２−ブロモエチル）フェニル］メタノール２００ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）２４０.５ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間撹拌する。次いで、反応溶液を約２ｇのシリカゲルと混合し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体１８３ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得る。
工程２：
四塩化チタン４２.２６ｍｌを、ジクロロメタン２３０ｍｌ中のジクロロメチルメチルエーテル４４.４ｇ（０.３８ｍｏｌ）の溶液に、冷却（４−５℃）しながら１０分間かけて添加し、混合物を１時間撹拌する。次いで、ジクロロメタン２４ｍｌに溶解した２−ブロモエチルベンゼン６４.８９ｇ（０.３４ｍｏｌ）を反応溶液に５−７℃で５０分間かけて量り入れる。次いで、反応溶液をゆっくりと室温に温め、混合物を終夜撹拌する。反応が完了した後、水１４０ｍｌを、１時間かけて非常に注意深く滴下して添加する（注意：ガスの放出により、先ず吸熱反応、次いで、３０℃まで発熱反応、冷却が必要）。次いで、反応溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を水１７０ｍｌで洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液１１５ｍｌで中和し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／石油エーテル１：２→１：１）により精製する。無色固体２９.３ｇ（０.１４ｍｏｌ、理論値の３７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.52 (2H, d), 3.80 (2H, t), 3.24 (2H, t).
ＭＳ（ＥＩ）：２１２（Ｍ＋）
実施例４Ａ
４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル
Figure 0005225851
 ギ酸１１２.４ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド２９.３ｇ（０.１４ｍｏｌ）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩１２.４２ｇ（０.１８ｍｏｌ）と混合し、還流下で２時間加熱する。ゆっくりと室温に冷却した後、水６７０ｍｌを添加し、反応混合物を、冷却しながら６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でゆっくりと中和する。次いで、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。黄色がかった固体２１.３ｇ（０.１０ｍｏｌ、理論値の７４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (2H, d), 7.51 (2H, d), 3.77 (2H, t), 3.22 (2H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：２２７（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例５Ａ
ジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム１４.４２ｇ（０.３６ｍｏｌ）を、ジオキサン３７５ｍｌおよびＴＨＦ７５ｍｌ中のジアリルマロネート５６.７ｇ（０.３ｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する（注意：水素の放出）。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。続いて、ジオキサン３７５ｍｌに溶解したメチル４−クロロメチルベンゾエート１１１.８８ｇ（０.６ｍｏｌ）を、４０℃でゆっくりと滴下して添加し、反応溶液を１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。この間にｐＨが＜７であるように注意しなければならない（必要に応じて、約ｐＨ２まで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１；シリカゲル３ｋｇ）により精製する。無色固体８５.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３４９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例６Ａ
ジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム６.７０ｇ（０.１７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ３４ｍｌ中のジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート５５.７１ｇ（０.１７ｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、１時間撹拌する。次いで、反応溶液を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ２１ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル４２.９８ｇ（０.２０ｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物に水を滴下して添加し、次いでそれを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル３：１；シリカゲル３ｋｇ）により精製する。無色固体３６ｇ（７８ｍｍｏｌ、理論値の４６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.95 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.21 (4H, t), 5.97-5.69 (2H, m), 5.40-5.23 (4H, m), 4.62 (4H, d), 3.92 (3H, s), 3.40 (2H, s), 2.72-2.61 (2H, m), 2.13-2.01 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４７９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例７Ａ
メチル４−［２−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 ジオキサン５００ｍｌ中のトリエチルアミン４１.８ｍｌ（０.３ｍｏｌ）およびギ酸８.６ｍｌ（０.２３ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン５０５ｍｌ中のジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート４３.５ｇ（０.０９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１.６７ｇ（０.０１ｍｏｌ）およびパラジウムアセテート４１０ｍｇの溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５０：１）により精製する。無色固体２５ｇ（７４ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.55-12.24 (1H, broad), 7.86 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (2H, d), 3.84 (3H, s), 2.99-2.81 (2H, m), 2.78-2.55 (3H, m), 1.90-1.67 (2H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８Ａ
メチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシメチルブチル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 １Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液２６ｍｌ（２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中のメチル４−［２−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート４.２ｇ（１２.９８ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で滴下して添加し、混合物をこの温度で３時間撹拌する。次いで、さらに１３ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液を滴下して添加し、撹拌を−１５℃でさらに３０分間継続する。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル１：１、シリカゲル１５０ｇ）により精製する。無色固体３.１ｇ（純度９０％、理論値の８３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (4H, t), 4.54 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.80-2.55 (4H, m), 1.79-1.39 (3H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９Ａ
メチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 ジクロロメタン２５０ｍｌ中のメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシメチルブチル］ベンゾエート５.７ｇ（１７.６３ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）４.５６ｇ（２１.１５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で５時間撹拌する。変換が完了した後、約１０ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を真空で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体４.１６ｇ（１２.９４ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.47 (4H, dd), 3.86 (3H, s), 3.14-3.02 (1H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.78-2.54 (3H, m), 1.98-1.81 (1H, m), 1.76-1.60 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３３９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例１０Ａ
メチルＥ−４−［２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液５.９ｍｌ（９.４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド１８２０ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ４０ｍｌに溶解したメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート１０８５ｍｇ（３.３８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加する。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いで、いくらかの水の添加後、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）により精製する。無色固体１１５０ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ、理論値の８３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.39 (1H, s), 7.82 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.41-7.27 (5H, m), 7.01 (1H, t), 6.81-6.68 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.13-5.99 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.92-2.58 (5H, m), 1.86-1.56 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４２９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例１１Ａ
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−１−メチルベンゼン
Figure 0005225851
 ４−ｔｅｒｔ−ブチルトルエン２ｇ（１３.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨウ素酸塩５.６５ｇ（１３.４９ｍｍｏｌ）と混合し、７０℃で２４時間撹拌する。冷却後、沈殿を吸引濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン）で精製する。表題化合物１.５３ｇ（８.４ｍｍｏｌ）を得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝５.２７分
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ）＋
実施例１２Ａ
２−クロロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド
Figure 0005225851
 Ｎ−ブロモスクシンイミド１.７５ｇ（９.８５ｍｍｏｌ）および２,２'−アゾビス−２−メチルプロパンニトリル１０.８ｍｇ（０.００６ｍｍｏｌ）を、テトラクロロメタン１０ｍｌ中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−１−メチルベンゼン２ｇ（１０.９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で４時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相、シクロヘキサン）により精製する。表題化合物２.１ｇ（理論値の３８％）を、純度５２％で得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝８.１３分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート４５０ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド８２５.２ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム４５３.４ｍｇ（３.２８ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色泡状物５１８ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ、理論値の７３.９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.43-7.34 (3H, m), 7.29-7.23 (1H, m), 7.23-7.14 (5H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.67 (1H, d), 5.99 (1H, dd), 5.18-5.08 (2H, m), 3.88 (3H, s), 2.85-2.71 (3H, m), 2.66-2.54 (1H, m), 2.54-2.42 (1H, m), 1.85-1.75 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m), 1.31 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.４６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン１０ｍｌ中のメチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート４７８ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド１１１６ｍｇ（９.６９ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド３５１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）と混合し、次いで８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：２）により精製する。白色泡状物１４４ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ、理論値の２８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.9 (2H, d), 7.81 (2H, d), 7.48-7.24 (8H, m), 7.24-7.14 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.92 (1H, t), 6.48 (1H, d), 6.11 (1H, dd), 5.1 (2H, s), 3.79 (3H, s), 2.93-2.82 (1H, m), 2.80-2.57 (3H, m), 1.88-1.74 (1H, m), 1.74-1.57 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル８ｍｌ中のメチルＥ−４−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］ベンゾエート（実施例１７Ａ）２ｇ（３.６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド２.２０ｇ（９.７１ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２.０２ｇ（１４.５９ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。油状物１.９ｇ（３.３０ｍｍｏｌ、９７％純度、理論値の９２％）を単離する。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.94-7.89 (2H, m), 7.49-7.30 (7H, m), 7.21-7.12 (5H, m), 6.97-6.90 (2H, m), 6.68-7.62 (1H, m), 5.06-5.02 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.83-2.69 (3H, m), 2.65-2.39 (2H, m), 1.86-1.59 (2H, m), 1.33 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ３.３７分；ｍ／ｚ５７５（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）,５５７（Ｍ＋）
実施例１６Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン１０ｍｌ中のメチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート１０００ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド２８５１ｍｇ（２４.７ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド６１８ｍｇ（２.４７ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：２）により精製する。無色油状物６４８ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ、理論値の６０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 16.75 (1H, broad), 7.92 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.42-7.25 (9H, m), 7.18 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.9 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.05 (2H, s), 3.8 (3H, s), 2.93-2.86 (1H, m), 2.8-2.7 (2H, m), 2.69-2.59 (1H, m), 1.89-1.78 (1H, m), 1.75-1.58 (2H, m), 1.22 (9H, s).
実施例１７Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、２−クロロベンジルブロミド１４９.８ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２０１ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色泡状物９４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ、理論値の３６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ＋］
実施例１８Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン２ｍｌ中のメチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート９４ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド３０３ｍｇ（２.６３ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド６５.７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。無色泡状物９５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ、理論値の７８.４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.83 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.52-7.38 (4H, m), 7.24-7.1 (6H, m), 7.0-6.9 (2H, m), 6.71 (1H, d), 5.06 (1H, dd), 5.18 (2H, s), 3.92 (3H, s), 2.87-2.51 (5H, m), 2.5-2.35 (1H, m).
実施例１９Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル２０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート４３８ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）の溶液を、２−トリフルオロメチルベンジルブロミド３８２ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム４４１.３ｍｇ（３.１９ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色泡状物１８１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ、理論値の３１.３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.71 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.47 (3H, d), 7.4 (1H, d), 7.22-7.15 (5H, m), 6.98 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.0 (1H, dd), 5.28 (2H, s), 3.88 (3H, s), 2.82-2.71 (3H, m), 2.68-2.42 (2H, m), 1.89-1.72 (1H, m), 1.72-1.62 (1H, m).
実施例２０Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−４−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン３ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート２１２ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド４５０ｍｇ（３.９１ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド９７.３ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。無色泡状物１２０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ、理論値の７５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１Ａ
［２−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル２００ｍｌ中の２−ヒドロキシベンジルアルコール１０ｇ（８０.５６ｍｍｏｌ）の溶液を、（５−ブロモペンチル）ベンゼン２７.４５ｇ（１２０.８３ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１２.２５ｇ（８８.６１ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体１８.７ｇ（理論値の８１％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.38 (1H, d), 7.31-7.10 (6H, m), 6.91 (2H, t), 4.92 (1H, t), 4.50 (2H, d), 3.95 (2H, t), 2.59 (2H, t), 1.81-1.68 (2H, m), 1.67-1.55 (2H, m), 1.52-1.36 (2H, m).
ＭＳ（ＣＩ）：２８８（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、２７０（Ｍ＋）
実施例２２Ａ
トリフェニル［２−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド
Figure 0005225851
 アセトニトリル１２０ｍｌ中の［２−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル］メタノール１８.７ｇ（６９.１６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスホニウムブロミド２２.５５ｇ（６５.７１ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で３時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮乾固する。結晶性生成物３６.６ｇ（６１.４５ｍｍｏｌ、理論値の８３％）を得、さらに精製せずに反応させる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.89 (3H, t), 7.78-7.66 (6H, m), 7.64-7.52 (6H, m), 7.32-7.24 (3H, m), 7.21-7.12 (3H, m), 7.01 (1H, d), 6.89-6.77 (2H, m), 4.90 (2H, d), 3.44 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.59-1.46 (2H, m), 1.38-1.25 (2H, m), 1.23-1.12 (2H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５（Ｍ＋−Ｂｒ）
実施例２３Ａ
メチル４−（（３Ｅ／Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液２.３６ｍｌ（３.７８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３０ｍｌ中のトリフェニル｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝ホスホニウムブロミド１.８ｇ（３.０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１０ｍｌ中のメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート８１０ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）を迅速に量り入れ、混合物を０℃で１時間撹拌する。室温に温めた後、反応溶液をさらに３時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム溶液と混合し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物１.２７ｇ（２.２８ｍｍｏｌ、理論値の９０％）を固体泡状物の形態で得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): (E/Z = 3.6:1) 7.9 (1.6H, d), 7.8 (0.36H, d), 7.52 (1.6H, d), 7.44 (0.36H, d), 7.37-7.31 (1H, m), 7.31-7.02 (9H, m), 6.99-6.62 (3H, m), 6.54 (1H, d), 6.01-5.89 (1.6H, m), 5.45-5.36 (0.36H, m), 4.0-3.91 (2H, t), 3.9 (3H, s), 2.88-2.7 (3H, m), 2.7-2.55 (4H, m), 2.54-3.39 (1H, m), 1.9-1.6 (7H, m), 1.59-1.45 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
実施例２４Ａ
メチル４−（（３Ｅ／Ｚ）−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン５ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ／Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート１６０ｍｇ（０.２８７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド０.５７ｍｌ（４.３ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド１０７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。無色油状物１３８ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ、理論値の７３.６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３.３７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５Ａ
ジアリル２−（４−シアノベンジル）マロネート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム１９.７９ｇ（４９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１.５ｌ中のジアリルマロネート１２１.５ｇ（６５９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する（注意：水素の放出）。混合物を室温に温め、次いで、４０℃で１時間撹拌する。続いて、ジオキサン５００ｍｌに溶解した４−クロロメチルベンゾニトリル５０ｇ（０.３２９ｍｏｌ）を、４０℃でゆっくりと滴下して添加し、次いで、反応溶液を１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。この間にｐＨが＜７であるように注意しなければならない（必要に応じて、約ｐＨ２まで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。次いで、過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃；０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）により精製する。無色固体６７ｇ（０.２２ｍｏｌ、理論値の６７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.77 (2H, d), 7.48 (2H, d), 5.90-5.73 (2H, m), 5.29-5.13 (4H, m), 4.64-4.50 (4H, m), 4.09 (1H, t), 3.21 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３１７（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例２６Ａ
ジアリル２−（４−シアノベンジル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム７.１３ｇ（１７８.３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１８０ｍｌ中のジアリル２−（４−シアノベンジル）マロネート４８.５３ｇ（１６２.１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、３０分撹拌する。次いで、反応溶液を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ１９５ｍｌ中のメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録１３６３３３−９７−６］５５ｇ（１９４.６ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物に水を滴下して添加し、それを次いで酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体３３.４ｇ（７２.３７ｍｏｌ、理論値の４４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.89 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (2H, d), 5.97-5.81 (2H, m), 5.38-5.20 (4H, m), 4.61 (4H, d), 3.82 (3H, s), 3.39 (2H, s), 2.77-2.61 (2H, m), 1.99-1.84 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４７９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例２７Ａ
メチル４−［３−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 ジオキサン１７０ｍｌ中のトリエチルアミン７.５ｍｌ（５３.６ｍｍｏｌ）およびギ酸１.５ｍｌ（４０.６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジオキサン１７０ｍｌ中のジアリル２−（４−シアノベンジル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート７.５ｇ（１６.２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０.３ｇ（１.１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート７０ｍｇの溶液に添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮し、無色固体５.４８ｇ（理論値の８９％、純度９０％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.46-12.29 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.83 (3H, s), 2.99-2.83 (2H, m), 2.79-2.56 (3H, m), 1.93-1.67 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３５５（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例２８Ａ
メチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 １Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液４７.４３ｍｌ（４７.７３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中のメチル４−［３−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート８ｇ（２３.７１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で滴下して添加する。−５℃に温めた後、混合物をこの温度でさらに４時間撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０）により精製する。無色固体５.８ｇ（純度９８％、理論値の７４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.86 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.60 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.32 (2H, t), 2.81-2.57 (4H, m), 1.79-1.56 (2H, m), 1.54-1.39 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３４１（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例２９Ａ
メチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 ジクロロメタン７ｍｌ中のメチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾエート４００ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）３２０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で５時間撹拌する。変換が完了した後、約１ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を真空で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体３０２ｍｇ（純度９０％、理論値の６９％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.16-3.03 (1H, m), 2.94-2.81 (1H, m), 2.80-2.55 (3H, m), 1.99-1.81 (1H, m), 1.78-1.61 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３３９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例３０Ａ
メチル（４Ｅ）−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液５.９１ｍｌ（９.４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド１８２０ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解したメチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート１０８５ｍｇ（３.３８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いでいくらかの水を添加し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）により精製する。無色固体１１５０ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ、理論値の８３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.47 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.42-7.27 (5H, m), 7.01 (1H, t), 6.81-6.68 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.12-6.00 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.42 (2H, m), 2.95-2.56 (3H, m), 1.88-1.56 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４２９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例３１Ａ
メチル４−（（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−｛２−［フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル３０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート３００ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）の溶液を、（５−ブロモペンチル）ベンゼン１９８.７２ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１５１ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。油状物２９５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ、理論値の７２.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.83 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.4-7.33 (2H, m), 7.29 (2H, d), 7.27-7.21 (2H, m), 7.2-7.1 (5H, m), 6.95-6.83 (2H, m), 6.44-6.35 (1H, m), 6.11-6.03 (1H, m), 3.95-3.83 (2H, m), 3.79 (3H, s), 2.91-2.79 (1H, m), 2.79-2.57 (3H, m), 2.57-2.39 (4H, m), 1.84-1.73 (1H, m), 1.72-1.5 (6H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン２０ｍｌ中のメチル４−（（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート２９５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド１.０５ｍｌ（７.９３ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド１９８ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。白色泡状物２８４ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ、理論値の８９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.４０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３Ａ
Ｅ−５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド
Figure 0005225851
 乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中の２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド１０ｇ（４９.２６ｍｍｏｌ）の溶液を、４−メトキシスチレン７.２７ｇ（５４.１８ｍｍｏｌ）、トリ−２−トリルホスフィン１.５ｇ（４.９３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート３３０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０.３ｍｌ（７３.８９ｍｍｏｌ）とアルゴン下で混合し、１００℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、濃縮乾固する。残渣を水１００ｍｌに取り、各回５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体７.７９ｇ（理論値の５５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.40 (1H, s), 8.01-7.89 (2H, m), 7.68-7.49 (4H, m), 7.22 (1H, d), 6.99 (2H, d), 3.80 (3H, s).
ＭＳ（ＤＣＩ）：２７４（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例３４Ａ
Ｅ−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル｝メタノール
Figure 0005225851
 水素化ホウ素ナトリウム１.７３ｇ（４５.６０ｍｍｏｌ）を、メタノール５００ｍｌ中のＥ−５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］ベンズアルデヒド７.７９ｇ（３０.４０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を濃縮乾固し、残渣を水およびジクロロメタンに取る。水相をジクロロメタンでもう２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。無色固体６.８ｇ（理論値の８５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.71 (1H, m), 7.54 (2H, d), 7.27-7.12 (2H, m), 7.11-6.99 (2H, m), 6.97 (2H, d), 5.47 (1H, t), 4.67 (2H, d), 3.79 (3H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ２.４９分；ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３５Ａ
｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝メタノール
Figure 0005225851
 メタノール５０ｍｌおよびエタノール２５０ｍｌ中のＥ−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）ビニル］フェニル｝メタノール６.８ｇ（２６.３３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素０.５ｇの混合物を、大気圧下、室温で１時間水素化する。反応が停止した後、珪藻土を通して混合物を濾過し、次いで、濾液を濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１→１：１）により精製する。無色固体５.９５ｇ（理論値の８７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.21-7.09 (4H, m), 6.97 (1H, t), 6.83 (2H, d), 5.24 (1H, t), 4.51 (2H, d), 3.72 (3H, s), 2.81-2.68 (4H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ２.４９分；ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例３６Ａ
｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンジル｝トリフェニルホスホニウムブロミド
Figure 0005225851
 アセトニトリル１３０ｍｌ中の｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝メタノール５.９５ｇ（２２.８６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスホニウムブロミド７.４５ｇ（２１.７１ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で３時間加熱する。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られる油状物をジエチルエーテル中でトリチュレートする。この間に、生成物が白色固体として結晶化する。濾過後、固体を乾燥オーブン中、５０℃で終夜乾燥する。表題化合物１１.５ｇ（理論値の７７％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (3H, t), 7.81-7.69 (6H, m), 7.68-7.57 (6H, m), 7.30-7.21 (1H, m), 7.19-7.08 (1H, m), 6.94 (2H, d), 6.81 (2H, d), 6.70-6.58 (1H, m), 4.94 (2H, d), 3.71 (3H, s), 2.57-2.46 (2H, t), 2.18 (2H, t).
実施例３７Ａ
メチル４−（（４Ｅ／Ｚ）−３−（４−シアノベンジル）−５−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液４.３８ｍｌ（７ｍｍｏｌ）を、｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ベンジル｝（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１.５ｇ（４.６７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと０℃で添加する。次いで、この温度で、メチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート３.２８０ｇ（５.６ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いで少量の水と混合し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→２０：１）により精製する。白色泡状物２.１７ｇ（３.９ｍｍｏｌ、理論値の８４％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８Ａ
メチル４−｛（４Ｅ／Ｚ）−５−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン３０ｍｌ中のメチル４−（（４Ｅ／Ｚ）−３−（４−シアノベンジル）−５−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）ベンゾエート６００ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド２.１８ｍｌ（１６.４３ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド４０９ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。白色泡状物６４２ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ、理論値の９９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９Ａ
エチル４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボキシレート
Figure 0005225851
 エチル４−ブロモベンゾエート７ｇ（３０.５６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン６０ｍｌに溶解し、アルゴン下、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸６.９６ｇ（３６.６７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２７１ｍｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４０.７ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間撹拌する。続いて、混合物を冷却し、Extrelute １ｇを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１）により精製する。無色固体６.３１ｇ（２１.４ｍｍｏｌ、理論値の７０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (2H, d), 7.72 (4H, s), 7.67 (2H, d), 4.41 (2H, q), 1.43 (3H, t).
ＭＳ（ＥＩ）：２９４（Ｍ＋）
実施例４０Ａ
（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール
Figure 0005225851
 水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液１２.７３ｍｌ（１２.７３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ６０ｍｌ中のエチル４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボキシレート６.２４ｇ（２１.２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下して添加する。反応が完了した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルに取り、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。無色固体５.１ｇ（２０.２１ｍｍｏｌ、理論値の９５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (2H, d), 5.23 (1H, t), 4.58 (2H, d).
ＭＳ（ＥＩ）：２５２（Ｍ＋）
実施例４１Ａ
４−クロロメチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル
Figure 0005225851
 クロロホルム４０ｍｌ中の（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール５.０ｇ（１９.８２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化チオニル２.８９ｍｌ（３９.６５ｍｍｏｌ）と混合し、クロロホルム１０ｍｌに溶解し、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。続いて、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。無色固体５.２６ｇ（１９.４３ｍｍｏｌ、理論値の９８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.58 (2H, d), 4.83 (2H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：２７０（Ｍ＋）
実施例４２Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル３０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート３００ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（クロロメチル）−４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル２３６.８ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１５１ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。固体３３１ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ、理論値の７０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.５７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４３Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン２０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート２９５ｍｇ（０.５３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド１.３３ｍｌ（９.９９ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド２４９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。白色泡状物３８７ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ、理論値の６４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル７ｍｌ中のメチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート１.４ｇ（３.１３ｍｍｏｌ、純度９２％）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１.４２ｇ（６.２６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.３０ｇ（９.３９ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１、次いで１：５）により直接精製する。油状物１.８５ｇ（３.３２ｍｍｏｌ、純度９３％、理論値の９８％）を単離する。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.94-7.88 (2H, m), 7.52-7.14 (12H, m), 6.97-6.89 (2H, m), 6.67-6.57 (1H, m), 6.02-5.92 (1H, m), 5.05-5.02 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.85-2.67 (3H, m), 2.67-2.55 (1H, m), 2.54-2.42 (1H, m), 1.88-1.61 (2H, m), 1.33 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ３.５３分；ｍ／ｚ５５７（Ｍ＋）
実施例４５Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン１０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート１８０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド５５７.３ｍｇ（４.８４ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド１２０.５１ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：２）。白色泡状物８８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、理論値の４３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 13.15 (1H, broad), 7.87-7.73 (4H, m), 7.49-7.31 (6H, m), 7.18 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.99-6.9 (2H, m), 6.7 (1H, d), 6.05 (1H, dd), 5.03 (2H, s), 3.94 (3H, s), 2.86-2.66 (3H, m), 2.66-2.51 (1H, m), 2.49-2.34 (1H, m), 1.85-1.62 (2H, m), 1.32 (9H, s).
実施例４６Ａ
ジアリル２−（４−シアノブチル）マロネート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム２１.７１ｇ（５４２.９ｍｍｏｌ；純度６０％）を、乾燥ジオキサン７００ｍｌ中のジアリルマロネート１００ｇ（５４２.９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。ガスの放出が止まった後、反応混合物を４０℃に温め、１時間撹拌する。次いで、乾燥ジオキサン３５０ｍｌ中の５−ブロモバレロニトリル４３.９８ｇ（２７１.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液４００ｍｌと混合し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、水相を各回２５０ｍｌの酢酸エチルでさらに３回抽出する。有機相を合わせた後、それらを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空で除去する。続いて、過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃；０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。得られる蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。表題化合物１０５ｇ（２３３ｍｍｏｌ、純度約６０％、理論値の４３％）を得、この化合物をさらに精製せずに後続の段階で反応させる。分析的特徴解析のために、少量を分取ＨＰＬＣにより精製する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.96-5.83 (2H, m), 5.35-5.19 (4H, m), 4.64-4.59 (4H, m), 3.66-3.61 (1H, t), 2.54-2.47 (2H, t), 1.86-1.75 (2H, m), 1.62-1.50 (2H, m), 1.42-1.29 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ２.４４分,ｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７Ａ
ジアリル２−（４−シアノブチル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム５.６２ｇ（１４０ｍｍｏｌ；純度６０％）を、乾燥ＤＭＦ１６０ｍｌ中のジアリル２−（４−シアノブチル）マロネート４８.６４ｇ（１２７.７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、９０分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に再度冷却し、乾燥ＤＭＦ８０ｍｌ中のメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート４５.７２ｇ（１５３.３ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で４５分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出する。相分離後、水相を各回２００ｍｌの酢酸エチルでもう３回抽出する。有機相を合わせた後、混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→１００％酢酸エチル）により精製する。無色液体１８.５３ｇ（４３.３ｍｍｏｌ、理論値の３４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.90-7.88 (2H, d), 7.36-7.34 (2H, d), 5.97-5.83 (2H, m), 5.35-5.21 (4H, m), 4.64-4.59 (4H, m), 3.84 (3H, s), 2.57-2.48 (4H, t), 2.15-2.09 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.63-1.52 (2H, m), 1.34-1.21 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ２.５９分；ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８Ａ
メチル４−（３−カルボキシ−７−シアノヘプチル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 ジオキサン６７ｍｌ中のトリエチルアミン７.４５ｍｌ（５３.４２ｍｍｏｌ）およびギ酸１.５３ｍｌ（４０.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン６７ｍｌ中のジアリル２−（４−シアノブチル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート６.９２ｇ（１６.１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン５９４ｍｇ（２.２６ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート１４５ｍｇ（０.６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル（１％ギ酸を含む）２：１→１：３］により精製する。無色固体２.１ｇ（理論値の４３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ１.８８分；ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋）
実施例４９Ａ
メチル４−（７−シアノ−３−ヒドロキシメチルヘプチル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 １Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液３３ｍｌ（３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６２ｍｌ中のメチル４−（３−カルボキシ−７−シアノヘプチル）ベンゾエート５ｇ（１６.４８ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で滴下して添加し、溶液をこの温度で２時間撹拌する。次いで、さらに１６ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液を−１５℃で滴下して添加し、撹拌を４５分間継続する。次いで、反応混合物を０℃に温め、この温度で１時間撹拌する。反応が完了した後、飽和重炭酸塩溶液１００ｍｌを反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、水相を酢酸エチルで再度抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１→１：３→１００％酢酸エチル）により精製する。無色固体２.４ｇ（純度９３％、理論値の４７％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88-7.86 (2H, d), 7.36-7.34 (2H, d), 4.43-4.40 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.37-3.34 (2H, t), 2.68-2.64 (2H, t), 2.49-2.46 (2H, t), 1.67-1.57 (1H, m), 1.56-1.45 (3H, m), 1.42-1.25 (5H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ１.９３分；ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０Ａ
メチル４−（７−シアノ−３−ホルミルヘプチル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 ジクロロメタン１００ｍｌ中のメチル４−（７−シアノ−３−ヒドロキシメチルヘプチル）ベンゾエート２.２３ｇ（７.７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１.９９ｇ（９.２６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で６時間撹拌する。変換が完了した後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。油状物１.５０ｇ（９.０９ｍｍｏｌ、理論値の６８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.62 (1H, d), 7.98-7.96 (2H, d), 7.25-7.23 (2H, d), 3.91 (3H, s), 2.77-2.62 (2H, m), 2.35 (2H, t), 2.38-2.29 (1H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.82-1.63 (4H, m), 1.55-1.47 (3H, m).
MS (ESI): 310 (M+Na)+.
実施例５１Ａ
メチルＥ−４−｛７−シアノ−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニル］ヘプチル｝ベンゾエート
Figure 0005225851
 ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液９.０７ｍｌ（１４.５２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ４０ｍｌ中の２−ヒドロキシフェニルトリフェニルホスホニウムブロミド３.２６ｇ（７.２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でゆっくりと滴下して添加し、混合物を５分間撹拌する。次いで、この温度で、乾燥ＴＨＦ１０ｍｌ中のメチル４−（７−シアノ−３−ホルミルヘプチル）ベンゾエート１.４９ｇ（５.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌する。次いで、冷却を取り除き、反応溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでシリカゲルと混合し、濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２→１：５）により直接精製する。油状物１.７１ｇ（純度７５％、３.４０ｍｍｏｌ、理論値の６５％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.50 (1H, s), 7.88-7.86 (2H, d), 7.40-7.34 (3H, m), 7.05-7.00 (1H, m), 6.84-6.68 (2H, m), 6.62-6.56 (1H, m), 6.05-5.97 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 2.75-2.56 (2H, m), 2.52-2.44 (3H, m), 2.18-2.06 (1H, m), 1.81-1.28 (7H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ２.６０分；ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋）
実施例５２Ａ
メチルＥ−４−（３−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］ビニル｝−７−シアノヘプチル）ベンゾエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル２０ｍｌ中のメチル４−｛７−シアノ−３−［２−（２−ヒドロキシフェニル）ビニル］ヘプチル｝ベンゾエート１.７０ｇ（３.３８ｍｍｏｌ、純度７５％）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１.５３ｇ（７.７６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１.４ｇ（１０.１３ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルに取り、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。油状物１７００ｍｇ（３.１２ｍｍｏｌ、純度９６％、理論値の９２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.93-7.71 (2H, d), 7.46-7.35 (5H, m), 7.24-7.18 (3H, m), 6.97-6.93 (2H, m), 6.77-6.73 (1H, d), 5.98-5.92 (1H, dd), 5.11-5.05 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.79-2.70 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 3.36 (2H, t), 2.20-2.11 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.70-1.56 (3H, m), 1.56-1.35 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ３.３６分；ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋）
実施例５３Ａ
メチル４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチル］ベンゾエート
Figure 0005225851
 トルエン３ｍｌ中のメチル４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−シアノヘプチル）ベンゾエート２００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド６６０ｍｇ（５.７３ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド１４２.６ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃に１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。白色泡状物１０３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ、理論値の４６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12.34 (1H, broad), 7.93 (2H, d), 7.47-7.33 (6H, m), 7.22 (3H, d), 7.06-6.93 (2H, m), 6.74 (1H, d), 5.91 (1H, dd), 5.18-5.02 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.89-2.54 (4H, m), 2.22-2.06 (1H, m), 1.83-1.53 (4H, m), 1.52-1.19 (13H, m).
実施例５４Ａ
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム１６.２９ｇ（４０７.１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン９００ｍｌ中のジアリルマロネート１００ｇ（５４２.９２ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で少しずつ添加する。ガスの放出が止まった後、反応混合物を４０℃に温め、３０分間撹拌する。次いで、乾燥ジオキサン１００ｍｌ中のエチル５−ブロモバレレート５６.７６ｇ（２７１.４６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１１０℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、氷水約４００ｍｌに添加する。１Ｎ塩酸で中和した後、有機相を分離し、水相を各回２５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせた後、それらを飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮する。続いて過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃、０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。得られる蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。無色液体７３.９２ｇ（２３６.６５ｍｍｏｌ、理論値の４４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.99-5.81 (2H, m), 5.38-5.16 (4H, m), 4.68-4.51 (4H, m), 4.04 (2H, q), 3.59 (1H, t), 2.28 (2H, t), 1.86-1.71 (2H, m), 1.61-1.45 (2H, m), 1.35-1.20 (2H, m), 1.17 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３３０（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例５５Ａ
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘプタンジオエート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム６.３７ｇ（１５９.２７ｍｍｏｌ；純度６０％）を、ＤＭＦ２５０ｍｌ中の１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエートの溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、３０分間撹拌する。次いで、反応溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ２５０ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル３６.５０ｇ（１７３.７５ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物に水を滴下して添加し、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１→１：１）により精製する。無色固体１７.８５ｇ（４０.４３ｍｏｌ、理論値の２８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.77 (2H, d), 7.42 (2H, d), 5.97-5.82 (2H, m), 5.37-5.18 (4H, m), 4.60 (4H, d), 4.04 (2H, q), 2.59-2.45 (2H, m), 2.30 (2H, t), 2.14-2.02 (2H, m), 1.96-1.83 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m), 1.24-1.07 (5H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４５９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例５６Ａ
２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘプタン二酸７−エチルエステル
Figure 0005225851
 ジオキサン１７５ｍｌ中のトリエチルアミン１８.６ｍｌ（１３３.４ｍｍｏｌ）およびギ酸３.８１ｍｌ（１０１.１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン１７５ｍｌ中の１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘプタンジオエート２１ｇ（４０.４３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン７４２ｍｇ（２.８３ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート１８１ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。無色固体８.６ｇ（理論値の６４％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.25-12.09 (1H, broad), 7.76 (2H, d), 7.40 (2H, d), 4.04 (2H, q), 2.71-2.57 (2H, m), 2.30-2.14 (4H, m), 1.87-1.74 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.58-1.38 (3H, m), 1.31-1.19 (2H, m), 1.18 (3H, t).
ＭＳ（ＥＩ）：３１６（Ｍ−Ｈ−）
実施例５７Ａ
エチル８−（４−シアノフェニル）−６−ヒドロキシメチルオクタノエート
Figure 0005225851
 １Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液５４.１９ｍｌ（５４.１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中の２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ヘプタン二酸７−エチルエステル８.６ｇ（２７.１ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度で２時間撹拌する。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０→１：４）により精製する。無色固体５.１ｇ（９７％、理論値の６０％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.74 (2H, d), 7.41 (2H, d), 4.41 (1H, t), 4.03 (2H, q), 3.41-3.29 (2H, m), 2.67 (2H, t), 2.28 (2H, t), 1.69-1.11 (9H, m), 1.18 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３２１（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例５８Ａ
エチル８−（４−シアノフェニル）−６−ホルミルオクタノエート
Figure 0005225851
 ジクロロメタン１００ｍｌ中のエチル８−（４−シアノフェニル）−６−ヒドロキシメチルオクタノエート４ｇ（１３.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）３.４１ｇ（１５.８２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌する。変換が完了した後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体２.７４ｇ（９.０９ｍｍｏｌ、理論値の６９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ２.３８分；ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５９Ａ
エチルＥ−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−８−（２−ヒドロキシフェニル）オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液５.９１ｍｌ（９.４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１５ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド１８２０ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１５ｍｌ中のエチル８−（４−シアノフェニル）−６−ホルミルオクタノエート１０８５ｍｇ（３.３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと量り入れる。反応溶液を室温に温めた後、それを１２時間撹拌し、いくらかの水の添加後、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）により精製する。無色固体１１５０ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ、理論値の８３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.48 (1H, s), 7.73 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.03 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.74 (1H, t), 6.57 (1H, d), 6.06-5.93 (1H, m), 4.03 (2H, q), 2.76-2.57 (2H, m), 2.26 (2H, t), 2.17-2.02 (1H, m), 1.80-1.68 (1H, m), 1.67-1.56 (1H, m), 1.56-1.39 (3H, m), 1.38-1.19 (3H, m), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４０９（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例６０Ａ
エチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル１６０ｍｌ中のエチルＥ−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−８−（２−ヒドロキシフェニル）−オクト−７−エノエート２３００ｍｇ（５.８７ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１６００ｍｇ（７.０５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１２２０ｍｇ（８.８１ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。固体２８００ｍｇ（５.２１ｍｍｏｌ、理論値の８８％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.68 (2H, d), 7.45 (1H, d), 7.41-7.32 (6H, m), 7.20 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.61 (1H, d), 6.08-5.95 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.00 (2H, q), 2.77-2.45 (3H, m), 2.23 (2H, t), 2.12-1.98 (1H, m), 1.78-1.37 (5H, m), 1.32-1.19 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５５５（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例６１Ａ
エチル（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 トルエン７０ｍｌ中のエチル（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−オクト−７−エノエート１ｇ（１.８６ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド３.７ｍｌ（２７.９ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド６９４ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。白色泡状物６２２ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ、理論値の３４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.90 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.40-7.30 (6H, m), 7.22-7.10 (1H, m), 7.09 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.55 (1H, d), 6.06 (1H, dd), 5.10 (2H, s), 4.00 (2H, q), 2.77-2.52 (2H, m), 2.30-2.00 (2H, m), 1.80-1.38 (9H, m), 1.20 (9H, s), 1.10 (3H, t).
実施例６２Ａ
エチル（７Ｅ）−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 アセトニトリル１０ｍｌ中のエチル（７Ｅ）−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−８−（２−ヒドロキシフェニル）−オクト−７−エノエート１２７ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を、（５−ブロモペンチル）ベンゼン８８.４２ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム６７.２５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、水で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１２８ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、理論値の７３.４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３Ａ
エチル（７Ｅ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 トルエン１０ｍｌ中のエチル（７Ｅ）−６−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝オクト−７−エノエート１２８ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド０.４７ｍｌ（３.５７ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド８８.９ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色泡状物６２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ、理論値の４４.８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４Ａ
１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−（４−シアノベンジル）ヘプタンジオエート
Figure 0005225851
 水素化ナトリウム１.６９ｇ（７０.４３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１４０ｍｌ中の１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエート２０ｇ（６４.０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応混合物を室温に到達させ、３０分間撹拌する。反応溶液を０℃に再度冷却し、ＤＭＦ１４０ｍｌ中の４−ブロモメチルベンゾニトリル１６.３２ｇ（８３.２４ｍｍｏｌ）の添加後、この温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。水を反応混合物に滴下して添加し、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１→１：１）により精製する。無色固体２０.０８ｇ（４６.９７ｍｍｏｌ、理論値の７３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.56 (2H, d), 7.22 (2H, d), 5.91-5.78 (2H, m), 5.37-5.18 (4H, m), 4.66-4.54 (4H, m), 4.13 (2H, q), 3.29 (2H, s), 2.31 (2H, t), 1.87-1.77 (2H, m), 1.69-1.57 (2H, m), 1.39-1.28 (2H, m), 1.26 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：４４５（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例６５Ａ
２−（４−シアノベンジル）−ヘプタン二酸７−エチルエステル
Figure 0005225851
 ジオキサン５００ｍｌ中のトリエチルアミン２４.２１ｍｌ（１７３.６９ｍｍｏｌ）およびギ酸４.９６ｍｌ（１３１.５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン５００ｍｌ中の１−アリル７−エチル２−アリルオキシカルボニル−２−（４−シアノベンジル）−ヘプタンジオエート２２.５ｇ（５２.６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン９７０ｍｇ（３.６８ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート２４０ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で濃縮する。無色固体１７.５ｇ（理論値の８７％、純度８０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.９７分；ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６６Ａ
エチル６−（４−シアノベンジル）−７−ヒドロキシヘプタノエート
Figure 0005225851
 １Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液３４.４２ｍｌ（３４.４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２６０ｍｌ中の２−（４−シアノベンジル）ヘプタン二酸７−エチルエステル６.６４ｇ（２２.９４ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下して添加する。０℃に温めた後、混合物をこの温度で２時間撹拌する。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、溶媒を濃縮乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：８→１：２）により精製する。無色固体５.８４ｇ（理論値の８８％、２０.１９ｍｍｏｌ）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.14 (2H, d), 7.80 (2H, d), 4.91 (1H, t), 4.44 (2H, q), 3.69-3.58 (2H, m), 3.16-3.06 (1H, m), 3.01-2.92 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.14-2.01 (1H, m), 1.92-1.78 (2H, m), 1.77-1.60 (3H, m), 1.59-1.48 (1H, m), 1.57 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３０７（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例６７Ａ
エチル６−（４−シアノベンジル）−７−オキソヘプタノエート
Figure 0005225851
 ジクロロメタン２５０ｍｌ中のエチル６−（４−シアノベンジル）−７−ヒドロキシヘプタノエート４.６ｇ（１５.９０ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）４.１１ｇ（１９.０８ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌する。変換が完了した後、シリカゲル１０ｇを添加し、溶媒を注意深く真空で濃縮乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製する。無色固体４.０９ｇ（１４.２３ｍｍｏｌ、理論値の８９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.60 (1H, s), 7.75 (2H, d), 7.41 (2H, d), 4.03 (2H, q), 3.08-2.97 (1H, m), 2.82-2.64 (2H, m), 2.24 (2H, t), 1.63-1.19 (6H, m), 1.17 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３０５（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例６８Ａ
エチルＥ−６−（４−シアノベンジル）−８−（２−ヒドロキシフェニル）オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液１５.９８ｍｌ（３９.９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ３００ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド６.４１１ｇ（１４.２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、エチル６−（４−シアノベンジル）−７−オキソヘプタノエート４.１ｇ（１４.２７ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体１.７５ｇ（４.６４ｍｍｏｌ、理論値の３２％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.42 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.29 (1H, d), 7.00 (1H, t), 6.79-6.67 (2H, m), 6.39 (1H, d), 6.04-5.94 (1H, m), 4.01 (2H, q), 2.87-2.77 (1H, m), 2.76-2.66 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.25 (2H, t), 1.57-1.39 (3H, m), 1.38-1.19 (3H, m), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：３９５（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例６９Ａ
エチルＥ−８−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル］−６−（４−シアノベンジル）オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 乾燥アセトニトリル５０ｍｌ中のエチルＥ−６−（４−シアノベンジル）−８−（２−ヒドロキシフェニル）オクト−７−エノエート１.７５ｇ（４.６４ｍｍｏｌ）の溶液を、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルブロミド１５７９ｍｇ（６.９５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム９６１ｍｇ（６.９５ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１→４：１）により精製する。固体２.２４ｇ（４.２８ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.68 (2H, d), 7.44-7.32 (5H, m), 7.28 (2H, d), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.08-5,95 (1H, m), 5.04 (2H, s), 4.00 (2H, q), 2.89-2.78 (1H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.54-2.40 (1H, m), 2.23 (2H, t), 1.60-1.21 (5H, m), 1.28 (9H, s), 1.13 (3H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ）：５４１（Ｍ＋ＮＨ４ ＋）
実施例７０Ａ
エチル（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 トルエン７０ｍｌ中のエチル（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−（４−シアノベンジル）オクト−７−エノエート１０００ｍｇ（１.９１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド３.８ｍｌ（２８.６ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド７１３ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１０：１）により精製する。白色泡状物８００ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
実施例７１Ａ
エチル（７Ｅ／Ｚ）−６−（４−シアノベンジル）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液２.１３ｍｌ（３.４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５ｍｌ中のトリフェニル−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］ベンジル｝ホスホニウムブロミド１６９５ｍｇ（２.８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１５ｍｌ中のエチル６−（４−シアノベンジル）−７オキソヘプタノエート８１８ｍｇ（２.８５ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、次いでいくらかの水と混合し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を濃縮乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→２０：１）により精製する。白色泡状物７３０ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ、理論値の４８％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
実施例７２Ａ
エチル（７Ｅ／Ｚ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エノエート
Figure 0005225851
 トルエン１０ｍｌ中のエチル（７Ｅ／Ｚ）−６−（４−シアノベンジル）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝オクト−７−エノエート１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルアジド０.０５ｍｌ（０.３８ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルスズオキシド４.７５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を濃縮乾固する。得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色泡状物１９ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ、理論値の１６.９％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋
例示的実施態様：
実施例１
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ３ｍｌおよび水１.５ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート５００ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム７５.４ｍｇ（３.１５ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：１）により精製する。白色泡状物３７２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ、理論値の７６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.76 (1H, broad), 7.9 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.48-7.15 (9H, m), 7.06 (1H, d), 6.93 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.11 (2H, s), 2.91-2.8 (1H, m), 2.79-2.57 (3H, m), 2.57-2.42 (1H, m), 1.88-1.58 (2H, m), 1.38 (9H, s).
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸３５０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分割する。各々１５６ｍｇおよび１３２ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を、無色固体として得る（実施例２および３参照）。
実施例２
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２７℃
Ｒｔ６.７３分；純度９９％；＞９９％ｅｅ
収量：１５６ｍｇ
実施例３
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例２参照
Ｒｔ７.４分；純度９９％；＞９９％ｅｅ
収量：１３２ｍｇ
実施例４
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ１.５ｍｌおよび水０.７５ｍｌ中の４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート１５０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を、シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２.５：１）により精製する。白色泡状物１０８ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ、理論値の６８.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (1H, broad), 7.91 (2H, d), 7.81 (2H, d), 7.45-7.25 (9H, m), 7.21-7.13 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.89 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.13 (1H, dd), 5.05 (2H, s), 2.92-2.83 (1H, m), 2.8-2.53 (4H, m), 1.9-1.76 (1H, m), 1.76-1.62 (1H, m), 1.23 (9H, s).
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸８８０ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分割する。各々２０８ｍｇおよび２３６ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例５および６参照）。
実施例５
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸１％を含む）／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ８.２７分；純度９９％；＞９９％ｅｅ
収量：２０８ｍｇ
実施例６
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例５参照
Ｒｔ９.１６分；純度９９％；＞９８％ｅｅ
収量：２３６ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１１分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ−Ｈ）−
実施例７
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ１ｍｌおよび水０.５ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート９５ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム１５.７ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー的に精製する（移動相：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。白色泡状物４２.６ｇ（０.０８ｍｍｏｌ、理論値の４１.４％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (1H, broad), 7.9 (2H, d), 7.8 (2H, d), 7.55-7.48 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.4-7.3 (5H, m), 7.29-7.17 (2H, m), 7.06 (1H, d), 6.94 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.16 (2H, s), 2.9-2.8 (1H, m), 2.82-2.58 (3H, m), 2.58-2.42 (1H, m), 1.88-1.59 (2H, m).
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸８５ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々３９.１ｍｇおよび３８.４ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例８および９参照）。
実施例８
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／エタノール８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒｔ２０.４７分
収量：３９.１ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９
４−（（３Ｅ）−４−｛２−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェニル｝−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝ブト−３−エン−１−イル）安息香酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例８参照
Ｒｔ２３.３８分
収量：３８.４ｍｇ
実施例１０
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−４−（２｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル）安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ１ｍｌおよび水０.５ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−４−（２｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート１２０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム１８.８ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節する。次いでそれを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー的に精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１→１００％酢酸エチル）。白色泡状物１０９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ、理論値の９１.５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 16.72 (1H, broad), 12.72 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.8 (3H, d), 7.69-7.62 (2H, m), 7.59-7.52 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.26 (1H, d), 7.22-7.16 (1H, m), 6.95 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.1 (1H, dd), 5.22 (2H, s), 2.9-2.8 (1H, m), 2.76-2.65 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 1.87-1.72 (1H, m), 1.72-1.58 (1H, m), 1.37-1.2 (1H, m).
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−４−（２｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル）安息香酸９０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々４４.３ｍｇおよび４１.８ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例１１および１２参照）。
実施例１１
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−４−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／エタノール８５：１５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒｔ１３.１４分
収量：４４.３ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２
４−［（３Ｅ）−２−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−４−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例１１参照
Ｒｔ１４.６３分
収量：４１.８ｍｇ
実施例１３
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート２８４ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム２２.６ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色泡状物７８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ、理論値の２６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々２６ｍｇおよび１７ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例１４および１５参照）。
実施例１４
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ６.２７分；純度９８.５％；＞９９％ｅｅ
収量：２６ｍｇ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.77 (1H, broad), 7.91 (2H, d), 7.85 (2H, d), 7.42-7.33 (4H, m), 7.3 (2H, d), 7.26-7.17 (2H, m), 7.17-7.1 (4H, m), 6.95-6.83 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.17-6.05 (1H, m), 3.96-3.82 (2H, m), 2.93-2.82 (1H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.68-2.56 (2H, m), 1.90-1.76 (1H, m), 1.76-1.62 (3H, m), 1.62-1.48 (2H, m), 1.46-1.28 (2H, m), 1.27-1.19 (1H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.２０分.
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例１４参照
Ｒｔ６.６０分；純度９９％；＞９８％ｅｅ
収量：１７ｍｇ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.77 (1H, broad), 7.91 (2H, d), 7.85 (2H, d), 7.42-7.33 (4H, m), 7.3 (2H, d), 7.26-7.17 (2H, m), 7.17-7.1 (4H, m), 6.95-6.83 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.17-6.06 (1H, m), 3.96-3.82 (2H, m), 2.93-2.82 (1H, m), 2.81-2.69 (2H, m), 2.68-2.56 (2H, m), 1.90-1.76 (1H, m), 1.76-1.62 (3H, m), 1.62-1.48 (2H, m), 1.46-1.28 (2H, m), 1.27-1.19 (1H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６
４−｛（４Ｅ／Ｚ）−５−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ５ｍｌおよび水５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ／Ｚ）−５−｛５−フルオロ−２−［２−（メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート９２ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム７.５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後、白色泡状物７９ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、理論値の８８％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ＋）
４−｛（４Ｅ／Ｚ）−５｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々２３ｍｇおよび４４ｍｇのＺおよびＥ異性体を無色固体として得る（実施例１７および１８参照）。
実施例１７
４−｛（４Ｚ）−５−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
Figure 0005225851
 Ｅ／Ｚ異性体分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／エタノール６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ５.２７６分；純度９８.５％
分離後の収量：２３ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 16.9-16.5 (1H, broad), 13-12.5 (1H, broad), 7.87 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.14-7.07 (1H, m), 6.97-6.89 (3H, m), 6.73 (2H, d), 6.47 (1H, d), 6.22 (1H, d), 5.74-5.64 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.94-2.85 (1H, m), 2.76-2.61 (4H, m), 1.85-1.61 (2H, m).
実施例１８
４−｛（４Ｅ）−５−｛５−フルオロ−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
Figure 0005225851
 Ｅ／Ｚ異性体分離方法：実施例１７参照
Ｒｔ５.２８６分；純度９９％
収量：４４ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 16.65 (1H, broad), 12.75 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.84 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25-7.19 (1H, m), 7.12-7.06 (1H, m), 6.97-6.9 (1H, m), 6.88 (2H, d), 6.69 (2H, d), 6.37 (1H, d), 6.15-6.06 (1H, m), 3.67 (3H, s), 2.97-2.9 (1H, m), 2.8-2.6 (4H, m), 1.9-1.71 (2H, m).
実施例１９
４−［（４Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート３８４ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム２０.３ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色泡状物１４１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、理論値の４６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ＋）
４−［（４Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸１２０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分割する。各々５０ｍｇおよび３５ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例２０および２１参照）。
実施例２０
４−［（４Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ６.６５分；純度８９％；＞９７.５％ｅｅ
収量：５０ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 16.7 (1H, broad), 12.8 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.86-7.77 (6H, m), 7.66 (2H, d), 7.52-7.43 (3H, m), 7.39 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.23-7.16 (1H, m), 7.06 (1H, d), 6.95-6.89 (1H, m), 6.54 (1H, d), 6.21-6.12 (1H, m), 5.2-5.1 (2H, m), 2.92-2.85 (1H, m), 2.8-2.7 (2H, m), 2.69 (1H, m), 2.58 (1H, m), 1.88-1.77 (1H, m), 1.77-1.64 (1H, m).
実施例２１
４−［（４Ｅ）−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例２０参照
Ｒｔ７.３７分；純度９９％；＞９８％ｅｅ
収量：３５ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 16.7 (1H, broad), 12.8 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.86-7.77 (6H, m), 7.66 (2H, d), 7.52-7.43 (3H, m), 7.39 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.23-7.16 (1H, m), 7.06 (1H, d), 6.95-6.89 (1H, m), 6.54 (1H, d), 6.21-6.12 (1H, m), 5.2-5.1 (2H, m), 2.92-2.85 (1H, m), 2.8-2.7 (2H, m), 2.69 (1H, m), 2.69-2.6 (1H, m), 1.88-1.77 (1H, m), 1.77-1.64 (1H, m).
実施例２２
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ０.５ｍｌおよび水０.２５ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート７０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム１１.１６ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色泡状物４５ｍｇ（０.０７６１ｍｍｏｌ、理論値の６６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 16.72 (1H, broad), 12.77 (1H, broad), 7.89 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.37-7.23 (8H, m), 7.17 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.9 (1H, t), 6.52 (1H, d), 6.14 (1H, dd), 5.09-4.99 (2H, m), 2.90-2.81 (1H, m), 2.79-2.69 (2H, m), 2.69-2.57 (2H, m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.74-1.61 (1H, m), 1.23 (9H, s).
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸４５ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。１６ｍｇおよび１８ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例２３および２４参照）。
実施例２３
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸１％を含む）／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ５.９２分；純度９９％；＞９９％ｅｅ
収量：１６ｍｇ
実施例２４
４−｛（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例２３参照
Ｒｔ６.５８分；純度９９％；＞９６％ｅｅ
収量：１８ｍｇ
実施例２５
４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチル］安息香酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ５ｍｌおよび水５ｍｌ中のメチル４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチル］ベンゾエート１８１ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム６１.１８ｍｇ（２.５５ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色泡状物６５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ、理論値の３６.８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 15.89 (1H, broad), 12.77 (1H, broad), 7.83 (2H, d), 7.46 (1H, d), 7.42-7.32 (4H, m), 7.28 (2H, d), 7.24-7.16 (1H, m), 7.16-7.0 (1H, m), 6.92 (1H, t), 6.64 (1H, d), 6.05 (1H, dd), 5.11 (2H, s), 2.84 (2H, t), 2.73-2.64 (1H, m), 2.63-2.56 (1H, m), 2.17-2.05 (1H, m), 1.79-1.54 (4H, m), 1.53-1.42 (1H, m), 1.42-1.14 (12H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチル］安息香酸７３ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々３１ｍｇの２種のＥ異性体（エナンチオピュア）を無色固体として得る（実施例２６および２７参照）。
実施例２６
４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチル］安息香酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃
Ｒｔ４.１９分；純度９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：３１ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７
４−［３−（（Ｅ）−２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝ビニル）−７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ヘプチル］安息香酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例２６参照
Ｒｔ４.９２分；純度９９％；＞９８.８％ｅｅ
収量：３１ｍｇ
実施例２８
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌ中のエチル（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エノエート６００ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム２９.２ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色泡状物２０５ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ、理論値の５９.６％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸２００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各６９ｍｇの２種のＥ異性体（エナンチオピュア）を無色固体として得る（実施例２９および３０参照）。
実施例２９
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃
Ｒｔ７.０３分；純度９９.５％；＞９７.５％ｅｅ
収量：６９ｍｇ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.96 (1H, broad), 7.92 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.44-7.33 (6H, m), 7.2 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.64 (1H, d), 6.13-6.01 (1H, m), 5.11 (2H, s), 2.78-2.54 (2H, m), 2.22-2.05 (2H, m), 1.84-1.69 (1H, m), 1.69-1.56 (1H, m), 1.54-1.38 (4H, m), 1.38-1.16 (3H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例２９参照
Ｒｔ７.８９分；純度９９.５％；＞９８.５％ｅｅ
収量：６９ｍｇ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.95 (1H, broad), 7.91 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.44-7.33 (6H, m), 7.2 (1H, t), 7.09 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.64 (1H, d), 6.13-6.01 (1H, m), 5.11 (2H, s), 2.78-2.54 (2H, m), 2.22-2.05 (2H, m), 1.84-1.69 (1H, m), 1.69-1.56 (1H, m), 1.54-1.38 (4H, m), 1.38-1.16 (3H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１
（７Ｅ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ５ｍｌおよび水５ｍｌ中のエチル（７Ｅ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エノエート６２ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム５.１１ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後、白色泡状物３４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ、理論値の５７.６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.95 (1H, broad), 7.93 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.4 (2H, d), 7.3-7.1 (6H, m), 6.97 (1H, d), 6.38 (1H, t), 6.58 (1H, d), 6.05 (1H, dd), 4.0 (2H, t), 2.75-2.65 (1H, m), 2.22-2.05 (3H, m), 1.83-1.7 (3H, m), 1.7-1.57 (3H, m), 1.57-1.4 (6H, m), 1.4-1.15 (5H, m).
（７Ｅ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸３０ｍｇ（０.０５４ｍｍｏｌ）をキラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々１０ｍｇの２種のＥ異性体（エナンチオピュア）を、無色固体として得る（実施例３２および３３参照）。
実施例３２
（７Ｅ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール８０：２０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；温度：２５℃
Ｒｔ６.０７分；純度９９％；＞９９％ｅｅ
収量：１０ｍｇ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.95 (1H, broad), 8.96 (2H, d), 7.45 (3H, d), 7.27-7.07 (6H, m), 6.97 (1H, d), 6.39 (1H, t), 6.57 (1H, d), 6.07 (1H, dd), 4.0 (2H, t), 2.78-2.5 (3H, m), 2.22-2.01 (3H, m), 1.85-1.16 (16H, m).
実施例３３
（７Ｅ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−｛２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例３２参照
Ｒｔ７.０５分；純度９９％；＞９８.５％ｅｅ
収量：１０ｍｇ
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.95 (1H, broad), 8.96 (2H, d), 7.45 (3H, d), 7.27-7.07 (6H, m), 6.97 (1H, d), 6.39 (1H, t), 6.57 (1H, d), 6.07 (1H, dd), 4.0 (2H, t), 2.78-2.5 (3H, m), 2.22-2.01 (3H, m), 1.85-1.16 (16H, m).
実施例３４
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸
Figure 0005225851
 ＴＨＦ１０ｍｌおよび水１０ｍｌ中のエチル（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エノエート８００ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム６７.６ｍｇ（２.８２ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、ＴＨＦを除去し、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調節する。次いで、それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。白色泡状物６６０ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ、理論値の８７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝２.５１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸７００ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）をキラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分割する。各々３１８ｍｇおよび２５７ｍｇの２種のＥ異性体（各々エナンチオピュアである）を無色固体として得る（実施例３５および３６参照）。
実施例３５
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸（エナンチオマー１）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール６５：３５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３５℃
Ｒｔ４.１８分；純度９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：３１８ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.85 (1H, broad), 11.98 (1H, broad), 7.7 (2H, d), 7.38 (5H, d), 7.25 (2H, d), 7.15 (1H, t), 7.0 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.43 (1H, d), 6.07 (1H, dd), 5.03 (2H, s), 2.88 (1H, m), 2.69 (1H, t), 1.54-1.3 (6H, m), 1.28 (10H, m).
実施例３６
（７Ｅ）−８−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸（エナンチオマー２）
Figure 0005225851
 エナンチオマー分離方法：実施例３５参照
Ｒｔ５.００分；純度９９％；＞９９.４％ｅｅ
収量：２５７ｍｇ
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.98 (1H, broad), 7.9 (2H, d), 7.4 (3H, d), 7.32 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.16 (1H, t), 7.0 (1H, d), 6.89 (1H, t), 6.46 (1H, d), 6.08 (1H, dd), 2.88-2.8 (1H, m), 2.72-2.63 (1H, m), 2.18 (2H, t), 1.56-1.3 (6H, m), 1.3-1.22 (10H, m).
実施例３７
（７Ｅ／Ｚ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エン酸
Figure 0005225851
 メタノール５ｍｌ中のエチル（７Ｅ／Ｚ）−８−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝−６−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］オクト−７−エノエート３６ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）の溶液を、４５％水酸化ナトリウム溶液０.５ｍｌと混合し、室温で２時間撹拌する。次いで、メタノールを除去し、残渣を水／酢酸エチルに取る。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ３に調節する。相を分離し、水相を酢酸エチルでもう２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過および濃縮後に得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色泡状物１４.７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ、理論値の４３％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): (E/Z = 2:1) 7.92 (1.06H, d), 7.87 (0.53H, d), 7.38-7.21 (4H, m), 7.21-7.09 (4H, m), 6.93-6.72 (3H, m), 6.59 (0.53H, d), 6.49 (0.26H, d), 6.07-5.95 (0.53H, m), 5.44-5.36 (0.26H, t), 3.99-3.89 (1.06H, t), 3.89-3.79 (0.53H, m), 2.86-2.73 (2H, m), 2.65-2.57 (2H, t), 2.54-2.43 (1H, m), 2.34-2.26 (1.06H, t), 2.26-2.18 (0.53H, m), 1.85-1.73 (2H, m), 1.73-1.55 (2H, m), 1.55-1.23 (6H, m).
以下の表に示す実施例を、同様の方法で得る：
Figure 0005225851
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium（登録商標））からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でガス処理され、以下の組成を有する：ＮａＣｌ １１９ｍＭ；ＫＣｌ ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ １ｍＭ；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ １.４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４ １.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％）を有する５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。
本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果
Figure 0005225851
Ｂ−２. インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。
試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例６の結果を表２に示す：
表２：実施例５によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）
Figure 0005225851
 ［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］
ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例６と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性メカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤であるＯＤＱにより遮断されないが、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。
Ｂ−３. 覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）マルチプレクサを介して（３）に連結している受信装置、（３）データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症的に高血圧のラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムは、室内照明により朝の６.００および晩の１９.００に切り替える。
用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。
埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線（linea alba）に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の重層閉鎖を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。
実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナを割り当てる (1010 Receiver, DSI)。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して、外側から起動でき、実験前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システムによりオンラインで検出でき (Dataquest（商標） A.R.T. for Windows, DSI）、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。
標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。
コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。
実験日の９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエアを使用して、取得した個々のデータを分類する（Dataquest（商標）A.R.T. Analysis）。選択されたデータのセットが実験日の７.００時から翌日の９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。
事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮した測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。
実施例６の化合物は、この試験で、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後、１１時間にわたり顕著な血圧の低下を示す。
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005225851
     ［式中、
    Ａは、ＯまたはＣＨ２であり、
    Ｄは、結合であるか、または、（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイル、（Ｃ２−Ｃ７）−アルケンジイルもしくは（Ｃ２−Ｃ７）−アルキンジイルであり、
    Ｅは、水素、トリフルオロメチルまたは式
    Figure 0005225851
     ｛式中、＊は、基Ｄへの結合点を意味し、そして、
    Ｇは、結合、ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である｝
    の基であり、
    Ｘは、−ＣＨ２−ＣＨ２−または式
    Figure 0005225851
     ｛式中、＊＊は、基Ｙへの結合点を意味する｝
    の基であり、
    Ｙはカルボキシルであり、
    かつ、
    Ｚは、式
    Figure 0005225851
     の基であるか、
    または、
    Ｙは、式
    Figure 0005225851
     ｛式中、＃は、各々の結合点を意味する｝
    の基であり、
    かつ、
    Ｚはカルボキシルであり、
    ｎは、数１または２であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
    そして、
    ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔは、相互に独立して、各々数０、１、２、３または４であり、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５またはＲ６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
    の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  2. 式中、
    ＡがＯであり、
    Ｄが（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
    Ｅが、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式
    Figure 0005225851
     ｛式中、＊は、基Ｄへの結合点を意味する｝
    の基であり、
    Ｘが−ＣＨ２−ＣＨ２−または式
    Figure 0005225851
     の基であり、
    Ｙがカルボキシルであり、
    かつ、
    Ｚが、式
    Figure 0005225851
     の基であるか、
    または、
    Ｙが、式
    Figure 0005225851
     ｛式中、＃は各々の結合点を意味する｝
    の基であり、
    かつ、
    Ｚがカルボキシルであり、
    ｎが、数１または２であり、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
    ｏ、ｑ、ｒおよびｓが、相互に独立して、各々数０、１または２であり、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ２およびＲ６が各々フッ素であり、
    そして、
    ｐおよびｔが、相互に独立して、各々数０または１である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  3. 式（Ｉ−Ａ）
    Figure 0005225851
     ［式中、
    Ｄは（Ｃ１−Ｃ７）−アルカンジイルであり、
    Ｅは、水素または式
    Figure 0005225851
     ｛式中、＊は基Ｄへの結合点を意味し、そして、
    Ｒ３Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
    の基であり、
    そして、
    ｎは、数１または２である］
    の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  4. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、
    ［Ａ］式（ＩＩ−１）
    Figure 0005225851
     ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｎ、ｏおよびｐは、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、そして、
    Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
    の化合物を、アルカリ金属アジドと、または、トリメチルシリルアジドと、不活性溶媒中で反応させ、式（ＩＩＩ−１）
    Figure 0005225851
     ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴは、各々上記の意味を有する｝
    の化合物を得るか、
    または、
    ［Ｂ］式（ＩＩ−２）
    Figure 0005225851
     ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴは、各々上記の意味を有する｝
    の化合物を、アルカリ金属アジドと、または、トリメチルシリルアジドと、不活性溶媒中で反応させ、式（ＩＩＩ−２）
    Figure 0005225851
     ｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、ｎ、ｏ、ｐおよびＴは、各々上記の意味を有する｝
    の化合物を得、
    そして、得られる式（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）の化合物を、エステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＴの加水分解により、対応する式（Ｉ）のカルボン酸に変換し、
    そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
  5. 疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
  6. 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
  7. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
  8. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬。
  9. 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項７または請求項８に記載の医薬。
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