JP5228167B2

JP5228167B2 - ジカルボン酸誘導体およびそれらの使用

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Publication number: JP5228167B2
Application number: JP2008535954A
Authority: JP
Inventors: シュテファン・バルテル; ミヒャエル・ハーン; ヴァヘト・アーメト・モラディ; エヴァ−マリア・ベッカー; トーマス・レルレ; ヨハネス−ペーター・シュタッシュ; カール−ハインツ・シュレンマー; フランク・ヴンダー; アンドレアス・クノール; ディーター・ラング
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
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Priority date: 2005-10-21
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2013-07-03
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Description

本願は、新規ジカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するためのそれらの使用（特に、心血管障害の処置および／または予防のための）に関する。

哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共同して、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。ＣＯもヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。

ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、血栓症、卒中および心筋梗塞を導き得る。

ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。

有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。

可溶性グアニル酸シクラーゼを直接（即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに）刺激するいくつかの物質が、近年記載された。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９）などである。

上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤は、ヘム基の鉄中心と相互作用すること、および、それにより起こり酵素活性の増大を導く立体構造の変化により、ヘム基を介して直接（一酸化炭素、一酸化窒素またはジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート）［Gerzer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71］、または、ＮＯと無関係であるが、ＮＯまたはＣＯの刺激効果の増強を導くヘム依存的メカニズム［例えば、YC-1, Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; または、ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７およびＷＯ９８／２３６１９に記載のピラゾール誘導体］により、酵素を刺激する。

イソリキリチゲニン、並びに脂肪酸、例えばアラキドン酸など、プロスタグランジンエンドペルオキシドおよび脂肪酸ヒドロペルオキシドの、可溶性グアニル酸シクラーゼに対する、文献で断言された刺激効果を確認することは可能ではなかった［例えば、Hoenicka et al., J. Mol. Med. 77 (1999), 14参照]。

ヘム基を可溶性グアニル酸シクラーゼから除去しても、酵素は依然として検出可能な基底触媒活性を示す。即ち、ｃＧＭＰが依然として産生される。ヘムを含まない酵素の残存基底触媒活性は、上記の既知の刺激因子のいずれによっても刺激され得ない。

プロトポルフィリンＩＸによるヘムを含まない可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激が記載された［Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26 (1994), 35］。しかしながら、プロトポルフィリンＩＸは、ＮＯ−ヘム付加物の模倣物（mimic）とみなすことができるので、可溶性グアニル酸シクラーゼへのプロトポルフィリンＩＸの添加は、ＮＯにより刺激されるヘム含有可溶性グアニル酸シクラーゼに相当する酵素の構造の産生を当然導くはずである。これは、また、プロトポルフィリンＩＸの刺激効果は、上記のＮＯ−非依存的であるがヘム依存的な刺激剤ＹＣ−１により高められるという事実によっても証明される［Muelsch et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47］。

上記の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤と対照的に、本発明の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム含有およびヘム不含形態の両方を活性化できる。従って、これらの新規活性化剤により、酵素はヘムに依存しない経路を介して刺激され、これは、第１に、新規活性化剤がヘム含有酵素に対してＮＯと相乗効果を示さず、第２に、これらの新規活性化剤の効果が、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存的阻害剤である１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３−ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）により遮断され得ないという事実によっても証明される。

ＥＰ０３４１５５１−Ａ１は、循環器および呼吸器系の障害の処置用のロイコトリエンアンタゴニストとして、アルケン酸誘導体を開示している。ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０は、ジカルボン酸およびアミノジカルボン酸誘導体を、心血管障害の処置用の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として記載している。しかしながら、これらの化合物は、それらの薬物動態学的特性、例えば、特に、低いバイオアベイラビリティーおよび／または経口投与後の短時間のみの作用期間などに関して欠点を有することがわかってきた。

従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤として作用するが、先行技術の化合物の上記の欠点を持たない、新規化合物を提供することであった。

この目的は、本発明で説明される化合物により達成される。これらの化合物は、コアの３−ベンジル−１,５−ジフェニルペント−１−エン構造により先行技術の化合物から構造的に区別される。

特に、本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、
Ａは、水素であるか、または、式−Ｏ−Ａ^１−Ａ^２
｛式中、Ａ^１は、結合または（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイル−Ｏ−^＃、（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルキンジイルであり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、ここで、^＃は、基Ａ^２への結合点を表し、
そして、
Ａ^２は、水素、トリフルオロメチルまたは式

（式中、＊は、基Ａ^１への結合点であり、そして、
Ｄは、結合、ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
Ｒ^４は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、各場合で１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
そして、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、各場合で、相互に独立して、数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。

本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。

式（Ｉ）中の基

は、このＣＣ二重結合がシスまたはトランス配置で存在し得ることを意味する。両異性体は本発明に包含される。好ましい式（Ｉ）の化合物は、この二重結合のトランス配置を有する。

本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。

本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。

溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。

本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。

本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _７）−アルカンジイルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _６）−アルカンジイルは、本発明に関して、各々１個ないし７個および２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルである。１個ないし６個または２個ないし５個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチレン、１,２−エチレン、エタン−１,１−ジイル、１,３−プロピレン、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、１,４−ブチレン、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、ペンタン−２,４−ジイル、３−メチルペンタン−２,４−ジイルおよびヘキサン−１,６−ジイルである。

（Ｃ _２ −Ｃ _７）アルケンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルケニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖のアルケンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エテン−１,１−ジイル、エテン−１,２−ジイル、プロペン−１,１−ジイル、プロペン−１,２−ジイル、プロペン−１,３−ジイル、ブト−１−エン−１,４−ジイル、ブト−１−エン−１,３−ジイル、ブト−２−エン−１,４−ジイル、ブタ−１,３−ジエン−１,４−ジイル、ペント−２−エン−１,５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１,６−ジイルおよびヘキサ−２,４−ジエン−１,６−ジイルである。

（Ｃ _２ −Ｃ _７）アルキンジイルは、本発明に関して、２個ないし７個の炭素原子および３個までの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキニルラジカルである。２個ないし６個の炭素原子および２個までの三重結合を有する直鎖のアルキンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチン−１,２−ジイル、プロピン−１,３−ジイル、ブト−１−イン−１,４−ジイル、ブト−１−イン−１,３−ジイル、ブト−２−イン−１,４−ジイル、ペント−２−イン−１,５−ジイル、ペント−２−イン−１,４−ジイルおよびヘキサ−３−イン−１,６−ジイルである。

（Ｃ _１ −Ｃ _６）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。

（Ｃ _１ −Ｃ _４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。

ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。塩素またはフッ素が好ましい。

本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。

本発明による化合物中のラジカルが１個またはそれ以上のフッ素により置換され得るならば、本発明に関して、これにはペルフルオロ置換が含まれる。

本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、水素であるか、または、式−Ｏ−Ａ^１−Ａ^２
｛式中、Ａ^１は、結合、（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルキンジイルであり、
そして、
Ａ^２は、水素、トリフルオロメチルまたは式

（式中、＊は、基Ａ^１への結合点であり、そして、
Ｄは、結合、ＣＨ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、相互に独立して、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓが、各場合で、相互に独立して、数０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ａが、式−Ｏ−Ａ^１−Ａ^２
｛式中、Ａ^１は、結合または（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ^２は、水素、トリフルオロメチルまたは式

（式中、＊は、基Ａ^１への結合点である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
ｎ、ｑ、ｒおよびｓが、各場合で、相互に独立して、数０、１または２であり、
ここで、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^５またはＲ^６が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ^２およびＲ^３が各々フッ素であり、
そして、
ｏおよびｐが、各場合で、相互に独立して、数０または１である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、式（Ｉ−Ａ）

［式中、
Ａ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ^２は、水素または式

｛式中、＊は基Ａ^１への結合点であり、そして、
Ｒ^４Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基である］
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。

本発明に関して、ことさら特に好ましいのは、また、式（Ｉ−Ｂ）

ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。

本発明はさらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、それは、式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、ｏおよびｐは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｔ^１およびＴ^２は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）

（式中、Ａ、Ｒ^１およびｎは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルであり、
そして、
Ｘは、ハロゲン化物またはトシレートである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）

（式中、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、

［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）

（式中、Ｒ^１、ｎ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
Ａ^２−Ａ^１Ａ−Ｑ（Ｖ）
（式中、Ａ^２は上記の意味を有し、
Ａ^１Ａは、Ａ^１について上記した意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Ｑは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）

（式中、Ａ^１Ａ、Ａ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステルまたはニトリル基Ｔ^１およびＴ^２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離し、かつ／または、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させることにより、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、これらの溶媒の混合物である。ヘキサンと混合したテトラヒドロフランを好ましくは使用する。

これらの工程に適する塩基は、ウイッティヒ（Wittig）反応に通常の塩基である。これらには、特に、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはリチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの強塩基が含まれる。ｎ−ブチルリチウムが好ましい。

反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ａ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ）＋（ＩＩＩ−Ｂ）→（ＩＶ−Ｂ）は、一般的に−７８℃ないし＋２０℃、好ましくは−２０℃ないし＋１０℃の温度範囲で実施する。

工程（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。アセトニトリルを好ましくは使用する。

この工程に適する塩基は、特に、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしくはカリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムである。炭酸カリウムを好ましくは使用する。

反応（ＩＶ−Ｂ）＋（Ｖ）→（ＩＶ−Ｃ）は、一般的に、＋２０℃ないし＋１２０℃、好ましくは＋５０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。

工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｉ）および（ＩＶ−Ｃ）→（Ｉ）のエステルおよびニトリル基Ｔ^１およびＴ^２の加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理し、後者の場合、最初に産生される塩を酸による処理で遊離カルボン酸に変換することにより、通常の方法により行う。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を用いて行う。

基Ｔ^１およびＴ^２が異なるならば、加水分解は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、２つの分離した反応段階で、実施できる。

これらの反応に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水のジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を好ましくは用い、ニトリル加水分解の場合、好ましくは、水またはｎ−プロパノールを用いる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくは、ジクロロメタンを、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用する。

適する塩基は、通常の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、リチウム、カリウムもしくはバリウム、または、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウムが含まれる。水酸化ナトリウム、カリウムまたはリチウムが特に好ましい。

エステル開裂に適する酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。塩化水素またはトリフルオロ酢酸がｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合に、塩酸がメチルエステルの場合に好ましい。

エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。ニトリル加水分解は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋９０℃ないし＋１１０℃の温度範囲で実施する。

上述の反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。それらは、一般的に各場合で大気圧下にて実施する。

式（ＩＩ）のアルデヒドは、文献に開示の方法と同様に製造できる。例えば、マロン酸ジアリルの式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々、上記の意味を有し、そして、
Ｙ^１およびＹ^２は、同一であるかまたは異なり、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである）
の化合物による連続ジアルキル化により、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてエステル開裂により、式（ＩＸ）

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元する（下記の反応スキーム１および２も参照）。

式（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、文献中の通常の方法により、式（Ｘ−Ａ）または（Ｘ−Ｂ）

（式中、Ａ、Ｒ^１およびｎは、各々上記の意味を有し、そして、
Ｚは、例えば、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基であるか、または、ヒドロキシである）
の化合物の、例えば、トリフェニルホスフィンまたは（Ｚ＝ＯＨの場合）トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩との反応（下記の反応スキーム３も参照）により、得ることができる。

式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ−Ａ）および（Ｘ−Ｂ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、または、文献に開示されている方法と同様に製造できる（本発明による化合物の包括的な製造に関して、ＥＰ０３４１５５１−Ａ１、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６およびＷＯ０１／１９７７８に記載の製造方法も比較せよ）。

本発明による化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、かつまた便宜上、化合物（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＸ）の段階であっても行うことができ、それを、次いで、分離した形態で、上記の工程順序に従いさらに反応させる。そのような立体異性体の分割は、当業者に知られている通常の方法により実施できる；クロマトグラフィー工程またはジアステレオマー塩を介する分離を好ましくは使用する。

本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１

スキーム２

スキーム３

スキーム４

スキーム５

［略号：Ａｃ＝アセチル；ＡＣＮ＝アセトニトリル；Ｂｕ＝ブチル；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＮＭＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド；ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート；Ｐｈ＝フェニル；Ｐｒ＝プロピル；Ｑ＝脱離基、例えばハロゲン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン］

本発明による化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。

本発明の化合物は、特別かつ驚異的な特徴として、例えば、バイオアベイラビリティーの増加および／または経口投与後の作用期間の延長などの有利な薬物動態学的特性を示す。

本発明による化合物は、血管弛緩、血小板凝集の阻害、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的活性化およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。

従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。

本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症およびリウマチ性障害の処置に使用できる。

本発明による化合物は、さらに、呼吸促迫症候群および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の、急性および慢性腎不全の処置、および創傷治癒の促進に適する。

本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。

本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。

加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。

本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分の組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・ＮＯ非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。

抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。

血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。

脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。

本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。

経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。

本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。

非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。

以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。

Ａ．実施例
略号：

ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法５（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０．０分１０％Ｂ→７．０分９５％Ｂ→９．０分９５％Ｂ；流速：０．０分１．０ｍｌ／分→７．０分２．０ｍｌ／分→９．０分２．０ｍｌ／分；オーブン：３５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法７（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法８（ＬＣ−ＭＳ）
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０．５ｍｌ；グラジエント：０．０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

ＧＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。

方法２（ＧＣ−ＭＳ）
装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（８.７分間保持）。

ＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２（ＨＰＬＣ）
装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ_４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
（５−ブロモペンチル）ベンゼン

５−フェニルペンタン−１−オール５０ｇ（０.３０４ｍｏｌ）を、４８％強度臭化水素酸４１６.７ｍｌ（１.８３ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。続いて、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌと混合する。抽出後、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）により精製する。無色液体５９.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、収率８６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 3.40 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.97-1.81 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.56-1.39 (2H, m).
ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ^＋）

実施例２Ａ
［４−（２−ブロモエチル）フェニル］メタノール

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体１３.１０ｍｌ（１３.１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）安息香酸２ｇ（８.７３ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下して添加する。室温に温めた後、混合物を１時間撹拌する。反応が完了した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルに取り、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。無色油状物１.６７ｇ（７.７６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得、さらに精製せずに次の段階で用いる。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.33-7.28 (4H, m), 5.14 (1H, t), 4.48 (2H, d), 3.77 (2H, t), 3.11 (2H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例３Ａ
４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド

工程１：
ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）２４０.５ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌ中の［４−（２−ブロモエチル）フェニル］メタノール２００ｍｇ（０.９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。次いで、反応溶液を約２ｇのシリカゲルと混合し、蒸発乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体１８３ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得る。

工程２：
四塩化チタン４２.２６ｍｌ（０.３８５ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて、ジクロロメタン２３０ｍｌ中のジクロロメチルメチルエーテル４４.４ｇ（０.３８ｍｏｌ）の溶液に、冷却（４−５℃）しながら添加し、混合物を１時間撹拌する。次いで、ジクロロメタン２４ｍｌに溶解した（２−ブロモエチル）ベンゼン６４.８９ｇ（０.３４ｍｏｌ）を反応溶液に５−７℃で５０分間かけて量り入れる。次いで、反応溶液をゆっくりと室温に温め、混合物を終夜撹拌したままにする。反応が完了した後、水１４０ｍｌを、１時間かけて非常に注意深く滴下して添加する（注意：ガスの放出の結果として、先ず吸熱反応、次いで、３０℃まで発熱反応、冷却が必要）。次いで、反応溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を水１７０ｍｌで洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液１１５ｍｌで中和し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／石油エーテル１：２→１：１）により精製する。無色固体２９.３ｇ（０.１４ｍｏｌ、収率３７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.99 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.52 (2H, d), 3.80 (2H, t), 3.24 (2H, t).
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ^＋）

実施例４Ａ
４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル

ヒドロキシルアミン塩酸塩１２.４２ｇ（０.１８ｍｏｌ）を、ギ酸１１２.４ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）ベンズアルデヒド２９.３ｇ（０.１４ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で２時間加熱する。ゆっくりと室温に冷却した後、水６７０ｍｌを添加し、反応混合物を、冷却しながら６Ｎ水酸化ナトリウム溶液でゆっくりと中和する。次いで、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）により精製する。黄色がかった固体２１.３ｇ（０.１０ｍｏｌ、収率７４％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.80 (2H, d), 7.51 (2H, d), 3.77 (2H, t), 3.22 (2H, t).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例５Ａ
ジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート

水素化ナトリウム１４.４２ｇ（０.３６ｍｏｌ）を、ジオキサン３７５ｍｌおよびＴＨＦ７５ｍｌ中のジアリルマロネート５６.７ｇ（０.３ｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する（注意：水素の放出）。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。次いで、ジオキサン３７５ｍｌに溶解したメチル４−クロロメチルベンゾエート１１１.８８ｇ（０.６ｍｏｌ）を、４０℃でゆっくりと滴下して添加し、次いで、反応溶液を１１０℃（浴温度）で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。この間にｐＨが＜７であるように注意しなければならない（必要であれば、ｐＨが約２になるまで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発乾固する。得られる粗生成物を、３ｋｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体８５.４ｇ（０.２６ｍｏｌ、収率８５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例６Ａ
ジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート

水素化ナトリウム６.７０ｇ（０.１７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ３４ｍｌ中のジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート５５.７１ｇ（０.１７ｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、１時間撹拌する。次いで、反応溶液を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ２１ｍｌ中の４−（２−ブロモエチル）ベンゾニトリル４２.９８ｇ（０.２０ｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物に水を滴下して添加し、次いでそれを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲル３ｋｇのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル３：１）により精製する。無色固体３６ｇ（７８ｍｍｏｌ、収率４６％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.95 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.21 (4H, t), 5.97-5.69 (2H, m), 5.40-5.23 (4H, m), 4.62 (4H, d), 3.92 (3H, s), 3.40 (2H, s), 2.72-2.61 (2H, m), 2.13-2.01 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例７Ａ
メチル４−［２−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート

ジオキサン５００ｍｌ中のトリエチルアミン４１.８ｍｌ（０.３ｍｏｌ）およびギ酸８.６ｍｌ（０.２３ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン５０５ｍｌ中のジアリル２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート４３.５ｇ（０.０９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１.６７ｇ（０.０１ｍｏｌ）およびパラジウムアセテート４１０ｍｇの溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール５０：１）により精製する。無色固体２５ｇ（７４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.55-12.24 (1H, broad), 7.86 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (2H, d), 3.84 (3H, s), 2.99-2.81 (2H, m), 2.78-2.55 (3H, m), 1.90-1.67 (2H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例８Ａ
メチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシメチルブチル］ベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液２０.６ｍｌ（２０.６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌ中のメチル４−［２−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート４.２ｇ（１２.９８ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で滴下して添加し、反応混合物をこの温度で３時間撹拌する。次いで、さらに１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液を滴下して添加し、混合物を−１５℃でさらに３０分間撹拌する。反応が完了した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、溶媒を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物を１５０ｇのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／石油エーテル１：１）により精製する。無色固体３.１ｇ（純度９０％、収率８３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (4H, t), 4.54 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.80-2.55 (4H, m), 1.79-1.39 (3H, m).
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例９Ａ
メチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート

ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）４.５６ｇ（２１.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５０ｍｌ中のメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシメチルブチル］ベンゾエート５.７ｇ（１７.６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。変換が完了した後、約１０ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を真空で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体４.１６ｇ（１２.９４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.47 (4H, dd), 3.86 (3H, s), 3.14-3.02 (1H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.78-2.54 (3H, m), 1.98-1.81 (1H, m), 1.76-1.60 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１０Ａ
メチルＥ−４−［２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液５.９ｍｌ（９.４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド１８２０ｍｇ（４.０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと滴下して添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１０ｍｌ中のメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート１０８５ｍｇ（３.３８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、少量の水の添加後、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）により精製する。無色固体１１５０ｍｇ（２.７９ｍｍｏｌ、収率８３％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.39 (1H, s), 7.82 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.41-7.27 (5H, m), 7.01 (1H, t), 6.81-6.68 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.13-5.99 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.92-2.58 (5H, m), 1.86-1.56 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１１Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

４−（ｔｅｒｔ−ブチル）臭化ベンジル２.２０ｇ（９.７１ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム２.０２ｇ（１４.５９ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル８ｍｌ中のメチルＥ−４−［２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エニル］ベンゾエート２ｇ（３.６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。油状物１.９ｇ（３.３０ｍｍｏｌ、純度９７％、収率９２％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.94-7.89 (2H, m), 7.49-7.30 (7H, m), 7.21-7.12 (5H, m), 6.97-6.90 (2H, m), 6.68-6.62 (1H, m), 5.06-5.02 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.83-2.69 (3H, m), 2.65-2.39 (2H, m), 1.86-1.59 (2H, m), 1.33 (9H, s).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.３７分；ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ^＋）

実施例１２Ａ
メチル４−（（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート

（５−ブロモペンチル）ベンゼン４６４.２ｍｇ（２.０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３５３.０５ｍｇ（２.５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６５ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート７００.８ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間撹拌する。冷却後、炭酸カリウムを濾過し、濾液を蒸発させる。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。９４５ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ、収率９９.５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１３Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート

１−（クロロメチル）−４−（２−フェニルエチル）ベンゼン［M. Carrara et al., Arzneim. Forsch. 47 (7), 803-809 (1997) に従い製造］４６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム４１４ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート４１１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、有機相を蒸発させ、得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。固体４３１ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ、収率６５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.34-7.27 (4H, m), 7.22-7.1 (10H, m), 7.95 (2H, t), 6.63 (1H, d), 6.0 (1H, dd), 5.04 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.0-2.88 (4H, m), 2.8-2.7 (3H, m), 2.63-2.5 (1H, m), 2.5-2.4 (1H, m), 1.86-1.73 (1H, m), 1.7-1.59 (1H, m).

実施例１４Ａ
エチル４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボキシレート

エチル４−ブロモベンゾエート７ｇ（３０.５６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン６０ｍｌに溶解し、アルゴン下、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸６.９６ｇ（３６.６７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド２７１ｍｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４０.７ｍｌを添加する。次いで、反応混合物を還流下で１２時間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、Extrelute １ｇを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１）により精製する。無色固体６.３１ｇ（２１.４ｍｍｏｌ、収率７０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 8.17 (2H, d), 7.72 (4H, s), 7.67 (2H, d), 4.41 (2H, q), 1.43 (3H, t).
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ^＋）

実施例１５Ａ
（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール

水素化リチウムアルミニウムの１ＭＴＨＦ溶液１２.７３ｍｌ（１２.７３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ６０ｍｌ中のエチル４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−カルボキシレート６.２４ｇ（２１.２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に添加し、それを酢酸エチルに取り、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。無色固体５.１ｇ（２０.２１ｍｍｏｌ、収率９５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (2H, d), 5.23 (1H, t), 4.58 (2H, d).
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ^＋）

実施例１６Ａ
４−クロロメチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル

クロロホルム１０ｍｌに溶解した塩化チオニル２.８９ｍｌ（３９.６５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム４０ｍｌ中の（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）メタノール５.０ｇ（１９.８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後蒸発させる。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。無色固体５.２６ｇ（１９.４３ｍｍｏｌ、収率９８％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.58 (2H, d), 4.83 (2H, s).
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ^＋）

実施例１７Ａ
［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル−メトキシ）フェニル］メタノール

４−クロロメチル−４'−トリフルオロメチルビフェニル１０ｇ（３６.９４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム６.１３ｇ（４４.３３ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル２００ｍｌ中の２−ヒドロキシベンジルアルコール４.５９ｇ（３６.９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。有機相を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。固体１１.８ｇ（３２.９２ｍｍｏｌ、収率８９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.92 (2H, d), 7.87-7.72 (4H, m), 7.60 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.96 (1H, t), 5.20 (2H, s), 5.03 (1H, t), 4.58 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ_３）：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例１８Ａ
トリフェニル−［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド

アセトニトリル１００ｍｌ中の［２−（４'−トリフルオロメチルビフェニル−４−イルメトキシ）フェニル］メタノール１１.７ｇ（３２.６５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩１０.６４ｇ（３１.０２ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で３時間加熱する。次いで、反応溶液を蒸発乾固し、得られる油状物をジエチルエーテルに取り、トリチュレートする。生成物が白色固体として結晶化する。濾過後、固体を乾燥オーブン中５０℃で終夜乾燥する。結晶性生成物２０.５ｇ（３０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.99-7.79 (8H, m), 7.78-7.50 (12H, m), 7.32 (4H, d), 7.08 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.86 (1H, t), 5.03 (2H, d), 4.70 (2H, s).

実施例１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルベンゾエート

４−塩化トルオイル８.５５ｍｌ（６４.６９ｍｍｏｌ）を、氷中で冷却しながら、ｔｅｒｔ−ブタノール１０.５２ｍｌ（１０９.９６ｍｍｏｌ）およびピリジン１０.４６ｍｌ（１２９.３７ｍｍｏｌ）に滴下して添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応が完了した後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を重炭酸ナトリウム溶液、水および塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）により精製する。表題化合物７.７６ｇ（４０.３６ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色油状物として得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.2 (2H, d), 2.4 (3H, s), 1.59 (9H, s).

実施例２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート

酸素を排除しながら、ジイソプロピルアミン１１.７９ｍｌ（８４.１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに導入し、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液、ヘキサン中）５２.５７ｍｌ（８４.１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して添加する。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで１,３−ジメチルテトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン１０.１７ｍｌ（８４.１１ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、ＴＨＦ４０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−メチルベンゾエート７.７ｇ（４０.０５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をさらに１５分間撹拌する。メチルクロロホルメート３.２５ｍｌ（４２.０５ｍｍｏｌ）を別にＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、−７０℃に冷却し、次いで迅速に反応混合物に添加する。さらに１５分後、塩化アンモニウム溶液を反応混合物に添加し、それを室温に温める。それを水で希釈し、相を分離する。水相をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１）により精製する。表題化合物４.２ｇ（１６.７８ｍｍｏｌ、収率４０％）を無色油状物として得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 3.7 (3H, s), 3.68 (2H, s), 1.59 (9H, s).

実施例２１Ａ
［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］酢酸

水５０ｍｌおよびＴＨＦ５０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ベンゾエート４.２ｇ（１６.７８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム０.８ｇ（３３.６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌する。相を分離し、水相を２Ｍ塩酸でｐＨ３に調節する。それを酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。表題化合物３.６ｇ（１５.２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.45 (1H, broad), 7.85 (2H, d), 7.89 (2H, d), 3.66 (2H, s), 1.54 (9H, s).

実施例２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液３０.４７ｍｌ（３０.４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１００ｍｌ中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］酢酸３.６ｇ（１５.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で、酸素を排除しながら、ゆっくりと滴下して添加する。混合物を０℃で４時間撹拌する。続いて、塩化アンモニウム溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。表題化合物３.２ｇ（１４.４ｍｍｏｌ、収率９２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.81 (2H, d), 7.34 (2H, d), 4.69 (1H, t), 3.62 (2H, q).

実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート

テトラブロモメタン７.１６ｇ（２１.５９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン５.６６ｇ（２１.５９ｍｍｏｌ）を、酸素を排除しながらＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、室温で３０分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ３０ｍｌに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾエート３.２ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）を、滴下して添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌する。変換が完了した後、混合物を蒸発乾固し、得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物３.９ｇ（１３.７ｍｍｏｌ、収率８７％）を無色油状物として得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.85 (2H, d), 7.4 (2H, d), 3.76 (2H, t), 3.2 (2H, t), 1.55 (9H, s).

実施例２４Ａ
ジアリル｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］マロネート

水素化ナトリウム０.６ｇ（１４.９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４０ｍｌ中のジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート４.１３ｇ（１２.４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、１時間撹拌する。次いで、反応溶液を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ１０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート３.９ｇ（１３.６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発乾固し、得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。無色固体９３３ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ、収率１４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.91 (4H, dd), 7.2 (4H, dd), 5.95-5.8 (2H, m), 5.79 (4H, dd), 4.63 (4H, d), 3.9 (3H, s), 3.4 (2H, s), 2.7-2.62 (2H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 1.58 (9H, s).

実施例２５Ａ
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ブタン酸

ジオキサン１０ｍｌ中のトリエチルアミン０.７９ｍｌ（５.６６ｍｍｏｌ）およびギ酸０.１６ｍｌ（４.２９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン１０ｍｌ中のジアリル｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］マロネート９２０ｍｇ（１.７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３１.５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート７.７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。次いで、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→１：１）により精製する。無色固体４９７ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.3 (1H, s), 7.86 (2H, d), 7.81 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.28 (2H, d), 3.82 (3H, s), 2.98-2.82 (2H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 1.9-1.59 (3H, m), 1.53 (9H, s).

実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル−４,４'−［２−（ヒドロキシメチル）ブタン−１,４−ジイル］ジベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液１.８１ｍｌ（１.８１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ中の４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］−２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ブタン酸４９７ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ）の溶液に−１５℃で滴下して添加し、反応混合物をこの温度で３時間撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体４０３ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.87 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25 (2H, d), 4.5 (1H, t), 3.84 (3H, s), 3.32 (2H, t), 2.8-2.57 (4H, m), 1.76-1.57 (3H, m), 1.53 (9H, s).

実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル−４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート

ジクロロメタン２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチルメチル−４,４'−［２−（ヒドロキシメチル）ブタン−１,４−ジイル］ジベンゾエート４００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液を、４Åモレキュラー・シーブ５ｇおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド１７６.４ｍｇ（１.５１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１０分間撹拌する。続いて、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩１７.６ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌する。珪藻土を通してモレキュラー・シーブを濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体２００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得、直接さらに反応させる。

実施例２８Ａ
メチル４−［（３Ｅ／Ｚ）−２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−４−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液０.４７ｍｌ（０.７６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌ中のトリフェニル−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝ベンジル）ホスホニウムブロミド４１２ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加する。次いで、この温度で、ｔｅｒｔ−ブチルメチル−４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート２００ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）を量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、少量の水の添加後、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５０：１→２０：１）により精製する。白色泡状物２７０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88-7.6 (10H, m), 7.55-7.38 (2H, m), 7.32-7.15 (7H, m), 7.15-7.0 (1H, m), 6.92 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.15 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.92-2.56 (5H, m), 1.88-1.56 (2H, m), 1.5 (9H, s).

実施例２９Ａ
４−［（４Ｅ／Ｚ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸

ジクロロメタン４ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ／Ｚ）−２−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル］エチル｝−４−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート１００ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸１ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。表題化合物５６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ、収率５５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３０Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

アセトニトリル５ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４８６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム１０１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および４,４,４−トリフルオロ−１−ブロモブタン１３９ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間撹拌する。変換が完了した後、塩を濾過し、母液を蒸発させる。表題化合物２５３ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３１Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート

表題化合物１.９ｇ（４.５ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を実施例３０Ａに記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２ｇ（４.９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１ｇ（７.３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン３.６３ｍｌ（５８ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例３２Ａ
４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸

ＴＨＦ２４ｍｌおよび水２４ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート７４４ｍｇ（１.７５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム８４ｍｇ（３.５ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液をジエチルエーテルおよび水で蒸留し、相を分離する。水相を１Ｍ塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。得られる有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。表題化合物６０６ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ、理論値の９７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３３Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−４−（２−ブトキシフェニル）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

表題化合物２２４ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ、理論値の８５％）を、実施例３０Ａに記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン１００ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３４Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

表題化合物１９６ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ、理論値の７０％）を、実施例３０Ａに記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１−ペンチルブロミド１１０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３５Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

表題化合物１９０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ、理論値の６７％）を、実施例３０Ａに記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１−ヘキシルブロミド１２０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３６Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（ヘプチルオキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

表題化合物１９０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ、理論値の６７％）を、実施例３０Ａに記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１０１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１−ヘプチルブロミド１３１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝８.０分；ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋

実施例３７Ａ
メチル４−｛（３Ｅ／Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−フェニルブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

ベンジルトリフェニルホスフィン８０９ｍｇ（１.８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３０ｍｌに懸濁し、酸素を排除しながら０℃に冷却する。この温度で、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液、ヘキサン中）１.４６ｍｌ（２.３３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで、混合物を４５分間撹拌する。続いて、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解したメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート５００ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）を、迅速に反応溶液に滴下して添加する。次いで、それを、０℃で１時間撹拌し、室温にゆっくりと温めた後、さらに３時間撹拌する。塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加し、それを蒸発させる。残渣を酢酸エチルに取り、水で抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物４８４ｍｇ（１.２ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得、さらなる特徴解析をせずに直接反応させる。

実施例３８Ａ
トリフェニル−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド

２−トリフルオロメトキシ臭化ベンジル５ｇ（２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウムブロミド８.５ｇ（２４.７ｍｍｏｌ）を、還流下、アセトニトリル１００ｍｌ中で３時間撹拌する。冷却後、得られる沈殿を吸引濾過し、乾燥する。表題化合物１３.５ｇ（２６ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１.９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ−Ｂｒ）^＋

実施例３９Ａ
メチル４−｛（３Ｅ／Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

トリフェニル−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ホスホニウムブロミド３.３８ｇ（６.５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ８０ｍｌに懸濁し、酸素を排除しながら０℃に冷却する。この温度で、ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ溶液、ヘキサン中）５.１ｍｌ（８.２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで、混合物を４５分間撹拌する。続いて、ＴＨＦ２０ｍｌに溶解したメチル４−［４−（４−シアノフェニル）−２−ホルミルブチル］ベンゾエート１.７５ｇ（５.４５ｍｍｏｌ）を、迅速に反応溶液に滴下して添加する。それを０℃で１時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温に温め、さらに３時間撹拌する。反応溶液を塩化アンモニウム溶液と混合し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルに取り、水で抽出する。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。表題化合物２.０６５ｇ（４.３ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３.３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４０Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛２−［（５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート

アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４８６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム１０１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１,１,１−トリフルオロ−５−ブロモペンタン［ＣＡＳ登録番号５４９３２−７４−００］１４９ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で１２時間撹拌する。変換が完了した後、塩を濾過し、母液を蒸発させる。表題化合物２０５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４１Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

アセトニトリル５ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４８６ｍｍｏｌ）の溶液を、（３−ブロモプロピル）ベンゼン１４５ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１００.７６ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで還流下で１２時間撹拌する。冷却後、炭酸カリウムを濾過し、濾液を蒸発させる。表題化合物２７８ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ、理論値の９３％、純度８６％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒ_ｔ＝５.５３分

実施例４２Ａ
メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート

アセトニトリル５ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４８６ｍｍｏｌ）の溶液を、（４−ブロモブチル）ベンゼン１５５ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１００.７６ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、還流下で１２時間撹拌する。冷却後、炭酸カリウムを濾過し、濾液を蒸発させる。表題化合物３０８ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ、理論値の８５％、内容量７３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４３Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート

表題化合物１９６ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ、理論値の８５％、内容量９３％）を、実施例３０Ａに記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１００.７６ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）およびブロモエタン７９.４４ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３.３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４４Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−プロポキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート

表題化合物２０１ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ、理論値の７２％、内容量７９％）を、実施例３０Ａに記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１００.７６ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン８９.６７ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３.４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４５Ａ
ジアリル２−（４−シアノベンジル）マロネート

水素化ナトリウム１９.７９ｇ（０.４９４ｍｏｌ）を、ジオキサン１.５ｌ中のジアリルマロネート１２１.５ｇ（０.６５９ｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する（注意：水素の放出）。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。続いて、ジオキサン５００ｍｌに溶解した４−クロロメチルベンゾニトリル５０ｇ（０.３２９ｍｏｌ）を、４０℃でゆっくりと滴下して添加し、反応溶液を１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。この間にｐＨが＜７であるように注意しなければならない（必要であれば、ｐＨが約２になるまで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発乾固する。次いで、過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃、０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル２０：１）により精製する。無色固体６７ｇ（０.２２ｍｏｌ、理論値の６７％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.77 (2H, d), 7.48 (2H, d), 5.90-5.73 (2H, m), 5.29-5.13 (4H, m), 4.64-4.50 (4H, m), 4.09 (1H, t), 3.21 (2H, d).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例４６Ａ
ジアリル２−（４−シアノベンジル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート

水素化ナトリウム７.１３ｇ（１７８.３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１８０ｍｌ中の実施例４５Ａ由来のジアリル２−（４−シアノベンジル）マロネート４８.５３ｇ（１６２.１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で少しずつ添加する。次いで、反応溶液を室温に到達させ、３０分撹拌する。次いで、反応溶液を再度０℃に冷却し、ＤＭＦ１９５ｍｌ中のメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録番号１３６３３３−９７−６］５５ｇ（１９４.５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。続いて、混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物に水を滴下して添加し、それを次いで酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体３３.４ｇ（７２.３７ｍｍｏｌ、理論値の４４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.89 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (2H, d), 5.97-5.81 (2H, m), 5.38-5.20 (4H, m), 4.61 (4H, d), 3.82 (3H, s), 3.39 (2H, s), 2.77-2.61 (2H, m), 1.99-1.84 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例４７Ａ
メチル４−［３−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート

ジオキサン１７０ｍｌ中の実施例４６Ａ由来のジアリル２−（４−シアノベンジル）−２−［２−（４−メトキシカルボニルフェニル）エチル］マロネート７.５ｇ（１６.２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０.３ｇ（１.１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート７０ｍｇの溶液を、室温で、ジオキサン１７０ｍｌ中のトリエチルアミン７.４７ｍｌ（５３.６３ｍｍｏｌ）およびギ酸１.５３ｍｌ（４０.６３ｍｍｏｌ）の溶液と混合する。次いで、反応混合物を１００℃で２時間撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、有機相を分離する。水相を酢酸エチルでもう３回抽出し、続いて有機相を合わせ、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶液を真空で蒸発させる。無色固体５.４８ｇ（理論値の８９％、純度９０％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.46-12.29 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.83 (3H, s), 2.99-2.83 (2H, m), 2.79-2.56 (3H, m), 1.93-1.67 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例４８Ａ
メチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液４７.４３ｍｌ（４７.４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２００ｍｌ中の実施例４７Ａ由来のメチル４−［３−カルボキシ−４−（４−シアノフェニル）ブチル］ベンゾエート８ｇ（２３.７１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で滴下して添加する。混合物を−５℃に温めた後、それをこの温度で４時間撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、溶媒を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンに取り、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、再度溶媒を除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０）により精製する。無色固体５.８ｇ（純度９８％、理論値の７４％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.86 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.60 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.32 (2H, t), 2.81-2.57 (4H, m), 1.79-1.56 (2H, m), 1.54-1.39 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例４９Ａ
メチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート

ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）３２０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン７ｍｌ中の実施例４８Ａ由来のメチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−ヒドロキシブチル］ベンゾエート４００ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で５時間撹拌する。変換が完了した後、約１ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を真空で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→４：１）により精製する。無色固体３０２ｍｇ（純度９０％、理論値の６９％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.16-3.03 (1H, m), 2.94-2.81 (1H, m), 2.80-2.55 (3H, m), 1.99-1.81 (1H, m), 1.78-1.61 (1H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

実施例５０Ａ
メチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍヘキサン溶液７３.８ｍｌ（１１８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ１３０ｍｌ中の（２−ヒドロキシベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド２３.２２ｇ（５１.７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと滴下して添加する。次いで、この温度で、ＴＨＦ１３０ｍｌに溶解した実施例４９Ａ由来のメチル４−［３−（４−シアノベンジル）−４−オキソブチル］ベンゾエート１５.５ｇ（４２ｍｍｏｌ、内容量８７％）を、ゆっくりと量り入れる。室温に温めた後、反応溶液を１２時間撹拌し、少量の水の添加後、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに取り、水および飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１→２：１）により精製する。無色固体１１.３ｇ（２７.５ｍｍｏｌ、理論値の６５％）を得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.47 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.42-7.27 (5H, m), 7.01 (1H, t), 6.81-6.68 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.12-6.00 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.42 (2H, m), 2.95-2.56 (3H, m), 1.88-1.56 (2H, m).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋ＮＨ_４ ^＋）

かくして得られたラセミのメチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート１１.３ｇ（２７.５ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々４.１４ｇおよび３.６９ｇの２種のＥ異性体を、各場合でエナンチオピュアな無色固体として得る（実施例５１Ａおよび５２Ａ参照）。

実施例５１Ａ
メチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート
（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 4.6 mm, 5 μm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒ_ｔ６.７７分；純度９６.８５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：４.１４ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５２Ａ
メチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート
（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例５１Ａ参照
Ｒ_ｔ７.８２分；純度９６％；＞９９％ｅｅ
収量：３.６９ｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５３Ａ
１−（５−ブロモペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン

活性化された削り屑状マグネシウム（magnesium turnings）１.３４ｇ（５５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌ中の１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン１１.２５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。反応溶液は還流するまで熱くなり（発熱反応）、この間に削り屑状マグネシウムは、ほぼ完全に溶解する。発熱反応が静まった後、暗褐色溶液を還流下でさらに１５分間撹拌する。かくして得られた約１Ｍのグリニャール溶液を、次いで再度室温に冷却する。

これと平行して、ＴＨＦ１０ｍｌ中の臭化銅（Ｉ）３５９ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）および無水臭化リチウム４３５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の淡緑色溶液を、ＴＨＦ４０ｍｌ中の１,５−ジブロモペンタン２０.５ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）の溶液と、室温で混合する。反応混合物を４０℃の浴温度に加熱し、次いで新しく調製したグリニャール溶液をゆっくりと添加する。グリニャール溶液の添加が完了した後、反応混合物を５０−５５℃で１.５時間撹拌し、続いて室温で終夜撹拌する。塩化アンモニウム溶液（水１００ｍｌ中の塩化アンモニウム２０ｇ）を、反応混合物に滴下して添加し、それを氷中で冷却しながら加水分解する。混合物をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発乾固する。得られる粗生成物を分留により精製する。無色油状物７.１１ｇ（２４.１ｍｍｏｌ、理論値の４８％；沸点：８０℃、０.１５Ｔｏｒｒ）を得る。
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.62 (2H, d), 7.43 (2H, d), 3.53 (2H, t), 2.68 (2H, t), 1.92-1.72 (2H, m), 1.71-1.51 (2H, m), 1.49-1.29 (2H, m).
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ^＋）

実施例５４Ａ
１−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン

ジクロロメタン６ｍｌに溶解した２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ^４−スルファニル）エタンアミン５ｇ（２２.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６ｍｌ中のトリフルオロメトキシベンズアルデヒド２.５２７ｇ（１３.２９ｍｍｏｌ）溶液に、室温、アルゴン下でゆっくりと添加する。次いで、エタノール１５５μｌを反応溶液に量り入れ、この間に温度がわずかに２９℃まで上昇する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。変換が完了した後（ＧＣ−ＭＳにより反応を確認）、反応溶液をゆっくりと飽和重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し（強いガスの放出）、水／ジクロロメタンに取る。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、真空で蒸発させる。無色液体２.３８ｇ（１１.２２ｍｍｏｌ、理論値の８４.４％）を得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ^＋）

実施例５５Ａ
１−［ブロモ（ジフルオロ）メチル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン

テトラクロロメタン２５ｍｌ中の１−（ジフルオロメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン２.３８ｇ（１１.２２ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）６.１９ｇ（３４.７８ｍｍｏｌ）の溶液を、酸素を排除しながら、太陽灯を使用して照射する。この間に、溶媒はその沸点に達する。それを還流下で４８時間照射する。次いで、混合物を室温にさまし、沈殿したスクシンイミドを濾過し、濾液を蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン）により精製する。黄色がかった油状物１.７３ｇ（５.９４ｍｍｏｌ、理論値の５３％）を得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１１（Ｍ−Ｂｒ）^＋

実施例５６Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−［２−（｛４−［１,２,２,２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート

乾燥アセトニトリル３ｍｌ中のメチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート（エナンチオマー１、実施例５１Ａ）１５０ｍｇ（０.３６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（クロロメチル）−４−［１,２,２,２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンゼン［ＥＰ０００９７８７Ａ２に記載の通りに製造］１３９ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１００ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、還流下で１２時間加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により残渣を精製する。油状物２１０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ、理論値の８６％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.83 (2H, d), 7.70-7.60 (6H, m), 7.42 (1H, d), 7.36 (3H, d), 7.30 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.93 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.17-6.06 (1H, m), 5.20 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.95-2.85 (1H, m), 2.80-2.69 (2H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 2.57-2.46 (1H, m), 1.88-1.74 (1H, m), 1.73-1.60 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.４１分；ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５７Ａ
４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール

メチル５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート２７.１ｇ（１５９.２８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ５００ｍｌに、酸素を排除しながら導入し、０℃に冷却する。続いて、冷却しながら、水素化リチウムアルミニウムの１ＭＴＨＦ溶液２３８ｍｌ（２３８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと滴下して添加し、混合物を０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に添加し、それをジクロロメタンに取る。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）により精製する。無色固体１８.０ｇ（１２６.６ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.32 (1H, s), 7.06-7.03 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 6.74-6.71 (1H, m), 5.09 (1H, t), 4.45 (2H, d).

実施例５８Ａ
（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド

４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール１８.６ｇ（１３０.８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスホニウム臭化水素酸塩４２.６７ｇ（１２４.３２ｍｍｏｌ）を、還流下、アセトニトリル１８６ｍｌ中で３時間撹拌する。冷却後、得られる沈殿を吸引濾過し、乾燥する。表題化合物５８ｇ（１２４ｍｍｏｌ、理論値の１００％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 9.82 (1H, s), 7.95-7.84 (3H, m), 7.79-7.62 (12H, m), 7.02-6.91 (1H, m), 6.75-6.67 (1H, m), 6.66-6.58 (1H, m), 4.90 (2H, d).

実施例５９Ａ
ジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート

ＤＭＦ４５０ｍｌ中のジアリル２−（４−メトキシカルボニルベンジル）マロネート４２.６１ｇ（１２８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム６２.６６ｇ（１９２ｍｍｏｌ）およびメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録番号１３６３３３−９７−６］４６.７５ｇ（１５４ｍｍｏｌ）と室温で混合する。次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を蒸発乾固し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発乾固する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１３：１）により精製する。無色固体４１.３５ｇ（８３.６ｍｍｏｌ、理論値の６５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.９２分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６０Ａ
２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸

ジオキサン５００ｍｌ中のジアリル２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−２−｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート４０ｇ（８０.９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１.４９ｇ（５.６７ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート３６３ｍｇの溶液を、室温でジオキサン１００ｍｌ中のトリエチルアミン３７.２ｍｌ（２６７ｍｍｏｌ）およびギ酸７.６ｍｌ（２０２ｍｍｏｌ）の溶液と混合する。次いで、反応混合物を１１０℃で終夜撹拌する。変換が完了した後、反応溶液を冷却し、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。無色固体２０.９８ｇ（５６.６ｍｍｏｌ、理論値の７０％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.32 (1H, s), 7.91-7.82 (4H, m), 7.37-7.27 (4H, m), 3.83 (6H, s), 2.99-2.81 (2H, m), 2.77-2.56 (3H, m), 1.92-1.67 (2H, m).
LC-MS (方法 7): R_t = 2.45 分; m/z = 371 (M+H⁺).

実施例６１Ａ
ジメチル４,４'−［２−（ヒドロキシメチル）ブタン−１,４−ジイル］ジベンゾエート

１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液１１２.８ｍｌ（１１２.８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ６００ｍｌ中の２−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸２０.９ｇ（５６.４ｍｍｏｌ）の溶液に−１０℃で滴下して添加する。次いで、反応混合物を０℃に温め、この温度で４時間撹拌する。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液を反応混合物に添加し、水および酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回逆抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を真空で除去する。無色固体２０.１１ｇ（純度９４％、理論値の１００％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.２７分；ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６２Ａ
ジメチル４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート

ジクロロメタン３５０ｍｌ中のジメチル４,４'−［２−（ヒドロキシメチル）ブタン−１,４−ジイル］ジベンゾエート１８.０２ｇ（５０.５ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）１３.０７ｇ（６０.６ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１２時間撹拌する。変換が完了した後、約６０ｇのシリカゲルを添加し、溶媒を真空で乾燥するまで除去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→４：１）により精製する。無色油状物１４.７３ｇ（４１.４６ｍｍｏｌ、理論値の８２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２.６１分；ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６３Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート

ｎ−ブチルリチウムの２.５Ｍヘキサン溶液２１.６５ｍｌ（５４.１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５０ｍｌ中の（５−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド１０.８４ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと滴下して添加し、混合物をこの温度で４５分間撹拌する。続いて、この温度で、ＴＨＦ１００ｍｌ中のジメチル４,４'−（２−ホルミルブタン−１,４−ジイル）ジベンゾエート６.８５ｇ（１９.３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと量り入れる。反応溶液を０℃で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液の添加後、水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回逆抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を乾燥するまで除去する。得られる粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。黄色がかった油状物８.２１ｇ（１７.７５ｍｍｏｌ、理論値の７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.１４分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６４Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート

乾燥アセトニトリル３０ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート１.４ｇ（３.０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン８６８ｍｇ（３.６ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム６２７ｍｇ（４.５ｍｍｏｌ）と混合し、次いで還流下で１２時間加熱する。続いて、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。無色油状物１.２３ｇ（１.９８ｍｍｏｌ、理論値の６５％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88-7.79 (4H, m), 7.70 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.33-7.24 (5H, m), 7.06-6.97 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.25-6.15 (1H, m), 5.14 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.93-2.82 (1H, m), 2.79-2.68 (2H, m), 2.67-2.57 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.75-1.62 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝５.０１分；ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ^＋）

かくして得られるラセミのメチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート４１２ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分画する。各々９３ｍｇおよび８７ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに無色固体として得る（実施例６５Ａおよび６６Ａ参照）。

実施例６５Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール６０：４０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２８℃
Ｒ_ｔ７.５５分；純度９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：９３ｍｇ

実施例６６Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例６５Ａ参照。
Ｒ_ｔ８.４８分；純度＞９８.５％；＞９７.５％ｅｅ
収量：８７ｍｇ

実施例６７Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート

乾燥アセトニトリル１９ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート７５０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン４９６ｍｇ（１.９５ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム３３６ｍｇ（２.４３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで還流下で１２時間加熱する。続いて、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。無色油状物８８３ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ、理論値の８５％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.５４分；ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ^＋）

かくして得られるラセミのメチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート８８０ｍｇ（１.３８ｍｍｏｌ）をさらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々４４４ｍｇおよび３２０ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに無色固体として得る（実施例６８Ａおよび６９Ａ参照）。

実施例６８Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；溶離剤：イソヘキサン／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ６.０５分；純度＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：４４４ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.88-7.78 (4H, m), 7.48 (2H, d), 7.37-7.21 (7H, m), 7.09-6.95 (2H, m), 6.41 (1H, d), 6.25-6.14 (1H, m), 5.06 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.93-2.82 (1H, m), 2.79-2.67 (2H, m), 2.66-2.56 (1H, m), 2.55-2.42 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.74-1.61 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.３７分；ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６９Ａ
メチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例６８Ａ参照
Ｒ_ｔ６.３５分；純度＞９９.５％；＞９８.８％ｅｅ
収量：３２０ｍｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ：実施例６８Ａ参照
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.３７分；ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７０Ａ
メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛２−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート

アセトニトリル２５ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、（６−ブロモヘキシル）ベンゼン１７６ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１０１ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、還流下で１２時間撹拌する。冷却後、炭酸カリウムを濾過し、濾液を蒸発させる。黄色がかった油状物３６４ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ、理論値の９８％、純度７６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７１Ａ
ジアリル｛２−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］エチル｝マロネート

水素化ナトリウム１.１２５ｇ（２８.１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５０ｍｌ中のジアリルマロネート６.９１ｇ（３７.５２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加する（注意：水素の放出）。室温に温めた後、混合物を４０℃で１時間撹拌する。次いで、ジオキサン２０ｍｌに溶解したメチル４−（２−ブロモエチル）ベンゾエート［ＣＡＳ登録番号１３６３３３−９７−６］４.５６ｇ（１８.７６ｍｍｏｌ）を、４０℃でゆっくりと滴下して添加し、反応溶液を１１０℃で終夜撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を水１２００ｍｌに添加する。この間にｐＨが＜７であるように注意しなければならない（必要であれば、ｐＨが約２になるまで数ｍｌの１Ｍ塩酸を量り入れる）。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で蒸発乾固する。続いて、過剰のジアリルマロネートを高真空蒸留（沸点：５７℃、０.０７４ｍｂａｒ）により除去する。蒸留残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色固体６.０１ｇ（１７.３５ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２.７５分；ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７２Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−５−［２−（４−ブロモブトキシ）フェニル］−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート

乾燥アセトニトリル２８ｍｌ中のメチルＥ−４−［３−（４−シアノベンジル）−５−（２−ヒドロキシフェニル）ペント−４−エニル］ベンゾエート（エナンチオマー１、実施例５１Ａ）６６４ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１,４−ジブロモブタン１７４３ｍｇ（８.０７ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム４４６ｍｇ（３.２３ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、還流下で１２時間加熱する。続いて、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。無色油状物７９０ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ、理論値の８９％）を単離する。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ/ppm): 7.95 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.29-7.14 (5H, m), 6.91 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.01-5.91 (1H, m), 4.05-3.95 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.47 (2H, t), 2.89-2.72 (2H, m), 2.70-2.58 (1H, m), 2.54-2.42 (1H, m), 2.09-1.90 (4H, m), 1.89-1.79 (1H, m), 1.78-1.59 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.４０分；ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７３Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−（２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート

乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−［２−（４−ブロモブトキシ）フェニル］−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート３９２ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の溶液を、４−トリフルオロメチルフェノール１７４ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１４８ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、還流下で１２時間加熱する。続いて混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。黄色がかった油状物４５０ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、純度８６％、理論値の８６％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.３８分；ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例７４Ａ
メチル４−［（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート

乾燥アセトニトリル１０ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−５−［２−（４−ブロモブトキシ）フェニル］−３−（４−シアノベンジル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート３９２ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロフェノール１２０ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム１４８ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）と混合し、次いで、還流下で１２時間加熱する。続いて、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。黄色がかった油状物４４５ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ、純度９３％、理論値の９９％）を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３.３３分；ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）^＋

例示的実施態様：
実施例１
４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−カルボキシベンジル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸
（ラセミ体）

１−プロパノール２０ｍｌ中のメチル４−｛（３Ｅ）−４−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート４３０ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム１.７３ｇ（３０.８４ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で５時間撹拌する。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節し、蒸発させる。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。表題化合物２９０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ、収率５３％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.78 (2H, broad), 7.8 (4H, d), 7.4 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.32-7.21 (6H, m), 7.18 (1H, t), 7.05 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.05 (2H, s), 2.89-2.81 (1H, m), 2.78-2.67 (2H, m), 2.67-2.56 (1H, m), 2.56-2.5 (1H, m), 1.86-1.72 (1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.25 (9H, s).

かくして得られるラセミの４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−カルボキシベンジル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸２９０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々９０ｍｇおよび１０２ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに無色固体として得る（実施例２および３参照）。

実施例２
４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−カルボキシベンジル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸
（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒ_ｔ８.８４分；純度９９％；＞９９％ｅｅ
収量：９０ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ２.８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３
４−［（４Ｅ）−５−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］フェニル｝−３−（４−カルボキシベンジル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸
（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例２参照
Ｒ_ｔ９.７１分；純度９９％；＞９８.５％ｅｅ
収量：１０２ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２.８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４
４−（（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸
（ラセミ体）

１−プロパノール１５ｍｌ中のメチル４−（（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル）ベンゾエート６００ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム２.４ｇ（４３ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で７時間撹拌する。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節し、蒸発させる。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。表題化合物２３５ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ、収率３８％）を無色固体として得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.8 (2H, broad), 7.88-7.78 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.32-7.1 (10H, m), 6.98-6.82 (2H, m), 6.41 (1H, d), 6.1 (1H, dd), 3.97-3.82 (2H, m), 2.9-2.8 (1H, m), 2.8-2.69 (2H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 1.88-1.52 (9H, m), 1.46-1.32 (2H, m).

かくして得られるラセミの４−（（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸２３５ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々９０ｍｇおよび９１ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに無色固体として得る（実施例５および６参照）。

実施例５
４−（（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸
（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２７℃
Ｒ_ｔ６.９３分；純度９７.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：９０ｍｇ

実施例６
４−（（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル）安息香酸
（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例５参照
Ｒ_ｔ８.４３分；純度９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：９１ｍｇ

実施例７
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）

１−プロパノール２０ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート４００ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム１.４８ｇ（２６.４ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で５時間撹拌する。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ２に調節し、蒸発させる。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。表題化合物２８０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色固体として得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.79 (2H, broad), 7.82 (4H, d), 7.42 (1H, d), 7.31-7.12 (14H, m), 7.03 (1H, d), 6.9 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.05 (2H, s), 2.9-2.78 (3H, m), 2.78-2.67 (2H, m), 1.87-1.58 (2H, m).

かくして得られるラセミの４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸２８０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々１１１ｍｇおよび１２３ｍｇの２種のＥ−異性体を各場合でエナンチオピュアな無色固体として得る（実施例８および９参照）。

実施例８
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソヘキサン（水１％および酢酸０.２％を含む）／イソプロパノール７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒ_ｔ８.４０分；純度９８.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：１１１ｍｇ

実施例９
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［４−（２−フェニルエチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例８参照
Ｒ_ｔ１０.１９分；純度９９％；＞９９.５％ｅｅ
収量：１２３ｍｇ

実施例１０
４−［（４Ｅ／Ｚ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸

水２ｍｌおよびＴＨＦ２ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ／Ｚ）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］−５−（２−｛［４'−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］メトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート５６ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸でｐＨ５に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。表題化合物４４.６ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色固体として得る。
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.76 (2H, broad), 7.9-7.78 (8H, m), 7.78-7.6 (3H, m), 7.53-7.38 (3H, m), 7.3-7.14 (5H, m), 6.92 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.18 (2H, s), 2.9-2.58 (5H, m), 1.88-1.55 (2H, m).

実施例１１
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（ラセミ体）

１−プロパノール１５ｍｌ中のメチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート２６５ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム１.１４ｇ（２０.３ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、析出した結晶を吸引濾過し、乾燥する。表題化合物２５０ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ、理論値の９３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１２
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）

表題化合物６５４ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ、理論値の９９％）を、実施例１１に記載の方法により、４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−メトキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］安息香酸６３２ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム３.４５ｇ（６１.４ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２.５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られるラセミの４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸１６３ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々６９ｍｇおよび４９ｍｇの２種のＥ−異性体を各場合でエナンチオピュアに得る（実施例１３および１４参照）。

実施例１３
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralcel OD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン３０：７０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ５.９７分；純度＞９９％；＞９９％ｅｅ
収量：６９ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２.６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.89-12.69 (2H, broad), 7.89-7.78 (4H, m), 7.42 (1H, d), 7.30 (4H, d), 7.20 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.46 (1H, d), 6.15-6.02 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.94-2.81 (1H, m), 2.80-2.54 (4H, m), 1.85-1.72 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m).

実施例１４
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−メトキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例１３参照
Ｒ_ｔ６.９８分；純度＞９９％；＞９８％ｅｅ
収量：４９ｍｇ

実施例１５
４−［（４Ｅ）−５−（２−ブトキシフェニル）−３−（４−カルボキシベンジル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）

表題化合物１６９ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、理論値の７６％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−｛（３Ｅ）−４−（２−ブトキシフェニル）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート２２０ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム１ｇ（１８.８ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.75 (s, 2H), 7.9-7.75 (m, 4H), 7.4 (d, 1H), 7.28 (t, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.1 (dd, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.8-2.4 (m, 5H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).

実施例１６
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（ラセミ体）

表題化合物１６０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、理論値の７４％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート１９５ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム９０９ｍｇ（１６.２ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.75 (s, 2H), 7.9-7.86 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.3-7.25 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.1 (dd, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.8-2.58 (m, 3H), 2.58-2.43 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 3H), 1.4-1.22 (m, 3H), 0.84 (t, 3H).

かくして得られるラセミの４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸１６０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々５５ｍｇおよび４９ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに得る（実施例１７および１８参照）。

実施例１７
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２５：７５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ６.５７分；純度＞９４.５％；＞９９％ｅｅ
収量：５５ｍｇ

実施例１８
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ペンチルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例１７参照
Ｒ_ｔ７.４１分；純度＞９９％；＞９７％ｅｅ
収量：４９ｍｇ

実施例１９
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（ラセミ体）

表題化合物１５９ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ、理論値の８３％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート１９０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム８６０ｍｇ（１５.３ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝６.６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.76 (s, 2H), 7.9-7.77 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.11 (dd, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.79-2.42 (m, 5H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.74-1.6 (m, 3H), 1.44-1.17 (m, 5H), 0.82 (t, 3H).

かくして得られるラセミの４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸１５９ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分画する。各々５６ｍｇおよび４６ｍｇの２種のＥ−異性体を各場合でエナンチオピュアに得る（実施例２０および２１参照）。

実施例２０
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２５：７５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ６.０５分；純度＞９７％；＞９９％ｅｅ
収量：５６ｍｇ

実施例２１
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ヘキシルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例２０参照
Ｒ_ｔ６.８分；純度＞９８.５％；＞９９％ｅｅ
収量：４６ｍｇ

実施例２２
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（ヘプチルオキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（ラセミ体）

表題化合物１９０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ、理論値の９９％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（ヘプチルオキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート１９０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム８３７ｍｇ（１４.９ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.75 (s, 2H), 7.9-7.75 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.2 (m, 4H), 7.17 (t, 1H), 6.95-6.82 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.8-2.4 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 3H), 1.42-1.12 (m, 8H), 0.8 (t, 3H).

実施例２３
４−［（４Ｅ／Ｚ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−フェニルペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）

表題化合物４５３ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ、理論値の９２％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−｛（３Ｅ／Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−フェニルブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート４８４ｍｇ（１.２２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム２.７５ｇ（４８.９５ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られるラセミの４−［（４Ｅ／Ｚ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−フェニルペント−４−エン−１−イル］安息香酸４５０ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々１２３ｍｇおよび１２７ｍｇの２種のＥ−異性体を各場合でエナンチオピュアに得る（実施例２４および２５参照）。

実施例２４
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−フェニルペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralcel OD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：４０℃
Ｒ_ｔ２１.３７分；純度＞９９.５％；＞９９％ｅｅ
収量：１２３ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.75 (br. s, 2H), 7.82 (t, 4H), 7.38-7.23 (m, 8H), 7.19 (t, 1H), 6.3-6.12 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.8-2.55 (m, 4H), 1.85-1.62 (m, 2H).

実施例２５
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−フェニルペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例２４参照
Ｒ_ｔ２５.６分；純度＞９９.５％；＞９９％ｅｅ
収量：１２７ｍｇ

実施例２６
４−｛（４Ｅ／Ｚ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（ラセミ体）

表題化合物４４０ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ、理論値の８７％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−｛（３Ｅ／Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート５００ｍｇ（１.０４３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム２.３４ｇ（４１.７ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られるラセミの４−｛（４Ｅ／Ｚ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸４４０ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々１０８ｍｇおよび１０７ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに得る（実施例２７および２８参照）。

実施例２７
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２５：７５（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２９℃
Ｒ_ｔ５.８５分；純度＞９８.８％；＞９９％ｅｅ
収量：１０８ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.8 (br. s, 2H), 7.88-7.8 (m, 4H), 7.7-7.65 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, 5H), 6.37-6.21 (m, 2H), 2.9 (dd, 1H), 2.8-2.54 (m, 4H), 1.89-1.65 (m, 2H).

実施例２８
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例２７
Ｒ_ｔ６.７８分；純度＞９９.５％；＞９８％ｅｅ
収量：１０７ｍｇ

実施例２９
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−プロポキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）

表題化合物２１ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ、理論値の１０％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−プロポキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム９８９.５ｍｇ（１７.６ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られるラセミの４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−プロポキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸１１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を、キラル相の分取ＨＰＬＣによりさらに分画する。各々６ｍｇおよび４ｍｇの２種のＥ−異性体を各場合でエナンチオピュアに得る（実施例３０および３１参照）。

実施例３０
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−プロポキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２８：７２（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒ_ｔ８.２７分；純度＞９７％；＞９９％ｅｅ
収量：６ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３１
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−プロポキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例３０参照
Ｒ_ｔ９.２１分；純度＞９４.５％；＞９９％ｅｅ
収量：４ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３２
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）

表題化合物６０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ、理論値の３０％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−（２−エトキシフェニル）ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート１９５ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム９９５.６ｍｇ（１７.７ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られるラセミの４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸５２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々２４ｍｇおよび２５ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに得る（実施例３３および３４参照）。

実施例３３
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；溶離剤：エタノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２０：８０（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：２５℃
Ｒ_ｔ８.２８分；純度＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：２４ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.78 (br. s, 2H), 7.92-7.73 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.99-6.82 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.56-2.41 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.27 (t, 3H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３４
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−エトキシフェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例３３参照
Ｒ_ｔ９.３４分；純度＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：２５ｍｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ：実施例３３参照
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３５
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（ラセミ体）

表題化合物１９４ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ、純度９４％、理論値の６７％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート２７０ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム１１４３ｍｇ（２０.４ｍｍｏｌ）から出発して得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.77 (br. s, 2H), 7.89-7.75 (4H, m), 7.40 (1H, d), 7.33-7.20 (6H, m), 7.19-7.10 (4H, m), 6.94-6.83 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.21-6.07 (1H, m), 3.98-3.82 (2H, m), 2.94-2.83 (1H, m), 2.82-2.58 (6H, m), 2.05-1.93 (2H, m), 1.89-1.75 (1H, m), 1.74-1.60 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３.０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られる４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸１９０ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々９３ｍｇおよび９０ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに得る（実施例３６および３７参照）。

実施例３６
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２３：７７（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ１１.９１分；純度＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：９３ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３７
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例３６参照
Ｒ_ｔ１４.７２分；純度＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：９０ｍｇ
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２.８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例３８
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸（ラセミ体）

表題化合物７４ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ、理論値の２４％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−｛（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−［２−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾエート３００ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム１２３８ｍｇ（２２ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３.１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られる４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々２０ｍｇおよび２８ｍｇの２種のＥ−異性体を、各場合でエナンチオピュアに得る（実施例３９および４０参照）。

実施例３９
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD 250 mm x 20 mm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２３：７７（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ１１.３６分；＞９９.５％ｅｅ
収量：２０ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.78 (br. s, 2H), 7.89-7.77 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.31-7.19 (6H, m), 7.19-7.09 (4H, m), 6.96-6.82 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.16-6.04 (1H, m), 4.02-3.87 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.78-2.66 (2H, m), 2.65-2.56 (3H, m), 2.55-2.41 (1H, m), 1.88-1.73 (1H, m), 1.72-1.58 (5H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３.１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４０
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（４−フェニルブトキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸
（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例３９参照
Ｒ_ｔ１３.２９分；＞９９.５％ｅｅ
収量：２８ｍｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ：実施例３９参照
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３.１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例４１
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）

表題化合物１４８ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ、理論値の５２％）を、実施例１１に記載の方法により、メチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛２−［（５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート２８０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム１１７３ｍｇ（２０.９ｍｍｏｌ）から出発して得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）^＋

かくして得られる４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸１４８ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、さらにキラル相の分取ＨＰＬＣにより分画する。各々７１ｍｇおよび５５ｍｇの２種のＥ−異性体を各場合でエナンチオピュアに得る（実施例４２および４３参照）。

実施例４２
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）
エナンチオマー分離方法：
カラム：Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm；溶離剤：イソプロパノール（水１％およびトリフルオロ酢酸０.２％を含む）／イソヘキサン２３：７７（ｖ／ｖ）；流速：１５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１５ｎｍ；温度：３０℃
Ｒ_ｔ９.５８分；純度：＞９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：７１ｍｇ
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.77 (br. s, 2H), 7.90-7.77 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.33-7.22 (4H, m), 7.17 (1H, t), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.17-6.03 (1H, m), 4.02-3.89 (2H, m), 2.91-2.82 (1H, m), 2.79-2.68 (2H, m), 2.67-2.56 (1H, m), 2.55-2.41 (1H, m), 2.37-2.20 (2H, m), 1.88-1.72 (3H, m), 1.71-1.55 (3H, m).

実施例４３
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（５,５,５−トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー２）
エナンチオマー分離方法：実施例４２参照
Ｒ_ｔ１１.１８分；純度：９９.５％；＞９９.５％ｅｅ
収量：５５ｍｇ
^１Ｈ−ＮＭＲ：実施例４２参照

実施例４４
４−｛（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−［２−（｛４−［１,２,２,２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝安息香酸

１−プロパノール３ｍｌおよび水２ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−［２−（｛４−［１,２,２,２−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］ベンジル｝オキシ）フェニル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート１７０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム４２７ｍｇ（７.６ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、析出した結晶を吸引濾過し、水で数回洗浄し、乾燥する。表題化合物１３５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ、理論値の７９％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.75 (br. s, 2H), 7.88-7.76 (4H, m), 7.70-7.59 (4H, m), 7.43 (1H, d), 7.31-7.21 (4H, m), 7.18 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.92 (1H, t), 6.51 (1H, d), 6.19-6.07 (1H, m), 5.20 (2H, s), 2.92-2.81 (1H, m), 2.79-2.68 (2H, m), 2.67-2.58 (1H, m), 2.57-2.42 (1H, m), 1.85-1.72 (1H, m), 1.71-1.58 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の表に列挙する実施例は、同様の方法で得られる：

実施例５４
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（エナンチオマー１）

ＴＨＦ８ｍｌおよび水４ｍｌ中のメチル４−｛（４Ｅ）−５−（５−フルオロ−２−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］ペント−４−エン−１−イル｝ベンゾエート（エナンチオマー１、実施例６５Ａ）５２３ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム１０１ｍｇ（４.２ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、析出した結晶を吸引濾過し、水で数回洗浄し、乾燥する。表題化合物４５７ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ、理論値の９１％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.76 (br. s, 2H), 7.81 (4H, d), 7.21 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.33-7.21 (5H, m), 7.08-6.96 (2H, m), 6.47 (1H, d), 6.29-6.17 (1H, m), 5.17 (2H, s), 2.92-2.82 (1H, m), 2.79-2.66 (2H, m), 2.65-2.57 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.74-1.61 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝４.２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３（Ｍ＋Ｈ）^＋

以下の表に列挙する実施例は、同様の方法で得られる：

実施例５８
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸（ラセミ体）

１−プロパノール１５ｍｌ中のメチル４−［（３Ｅ）−２−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−４−｛２−［（６−フェニルヘキシル）オキシ］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル］ベンゾエート３６０ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ；純度７６％）の溶液を、水酸化カリウム１４５２ｍｇ（２５.９ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、析出した結晶を吸引濾過し、水で数回洗浄し、乾燥する。表題化合物２２ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ、理論値の８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝６.９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５７７（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例５９
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−（２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］安息香酸

１−プロパノール１５ｍｌおよび水２ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−（２−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブトキシ｝フェニル）ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート４５０ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム１２０７ｍｇ（２１.５ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、析出した結晶を吸引濾過し、水で数回洗浄し、乾燥する。表題化合物４４７ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ、理論値の９０％、純度９２％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.78 (br. s, 2H), 7.91-7.75 (4H, m), 7.60 (2H, d), 7.39 (1H, d), 7.33-7.20 (4H, m), 7.19 (1H, t), 7.07 (2H, d), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.18-6.03 (1H, m), 4.12-4.05 (2H, m), 4.04-3.91 (2H, m), 2.91-2.79 (1H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.63-2.40 (2H, m), 1.95-1.72 (5H, m), 1.72-1.56 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３.１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３３（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例６０
４−［（４Ｅ）−３−（４−カルボキシベンジル）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］安息香酸

１−プロパノール１５ｍｌおよび水２ｍｌ中のメチル４−［（４Ｅ）−３−（４−シアノベンジル）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェノキシ）ブトキシ］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート４６０ｍｇ（０.８０ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化カリウム１３４０ｍｇ（２３.８９ｍｍｏｌ）と混合し、１１０℃で１２時間撹拌する。冷却後、混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、析出した結晶を吸引濾過し、水で数回洗浄し、乾燥する。表題化合物３２５ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ、理論値の６５％、純度９３％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 12.78 (br. s, 2H), 7.89-7.77 (4H, m), 7.38 (1H, d), 7.32-7.21 (4H, m), 7.18 (1H, t), 7.08 (2H, t), 6.94 (1H, d), 6.92-6.83 (3H, m), 6.44 (1H, d), 6.17-6.04 (1H, m), 4.07-3.90 (4H, m), 2.91-2.81 (1H, m), 2.79-2.66 (2H, m), 2.66-2.56 (1H, m), 2.54-2.41 (1H, m), 1.90-1.72 (5H, m), 1.71-1.56 (1H, m).
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３.０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）^＋

Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果：
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム（約５０ｍｇ／ｋｇ）の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、３ｍｍ幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ０.３ｍｍの特別なワイヤー（Remanium^{（登録商標）}）からなる各々一対の三角形のフックに、輪を１つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液（３７℃であり、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２でガス処理され、以下の組成を有する：ＮａＣｌ１１９ｍＭ；ＫＣｌ４.８ｍＭ；ＣａＣｌ_２ｘ２Ｈ_２Ｏ１ｍＭ；ＭｇＳＯ_４ｘ７Ｈ_２Ｏ１.４ｍＭ；ＫＨ_２ＰＯ_４１.２ｍＭ；ＮａＨＣＯ_３２５ｍＭ；グルコース１０ｍＭ；ウシ血清アルブミン０.００１％）を有する５ｍｌの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。

数回（一般的に４回）の対照試行の後、被験物質を各々の実施毎に増大する用量で添加し、試験物質の影響下で達成される収縮の高さを、最後の先行する実施で達した収縮の高さと比較する。先行する対照で達した収縮を５０％まで低減するのに必要な濃度をこれから算出する（ＩＣ_５０）。標準的適用量は、５μｌである。浴溶液中のＤＭＳＯの割合は、０.１％に相当する。

本発明による化合物の代表的な結果を表１に列挙する：
表１：インビトロの血管弛緩効果

Ｂ−２. インビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激：
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性ｓＧＣ阻害剤１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン（ＯＤＱ）を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する：M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Ｔｗｅｅｎ２０をサンプルバッファーに添加することにより得る（最終濃度０.５％）。

試験物質によるｓＧＣの活性化は、基底活性のｎ倍の刺激として報告される。実施例５の結果を表２に示す：
表２：実施例５によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）の刺激（ｎ倍）

［ＤＥＡ／ＮＯ＝２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド；ＯＤＱ＝１Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−（４,３ａ）−キノキサリン−１−オン］

ヘム含有およびヘム不含酵素の両方の刺激が達成されることが、表２から明らかである。さらに、実施例５と２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）ジアゼノレート２−オキシド（ＤＥＡ／ＮＯ）（ＮＯ供給源）の組合せは、相乗効果を示さない。即ち、ＤＥＡ／ＮＯの効果は、ヘム依存性メカニズムを介して作用するｓＧＣ活性化剤に予測される通りには増強されない。加えて、本発明によるｓＧＣ活性化剤の効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼのヘム依存性阻害剤であるＯＤＱにより遮断されないが、実際には増加する。従って、表２の結果は、本発明による化合物の可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としての作用メカニズムを裏付ける。

Ｂ−３. 覚醒ＳＨラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー（radiotelemetric）測定
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒ＳＨラットの測定に用いる。
そのシステムは、３つの主要部からなる：（１）埋込式伝達装置、（２）マルチプレクサを介して（３）に連結している受信装置、（３）データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。

体重＞２００ｇの成体の雌の自然発症的に高血圧のラット（ＳＨラット）で調査を実施する。伝達装置の埋込後、タイプ３の Makrolon ケージで実験動物を一匹ずつ飼育する。それらは、標準的な飼料および水に自由に接近できる。実験室の昼／夜リズムは、室内照明により朝の６.００および晩の１９.００に切り替える。

用いる遠隔測定の伝達装置 (TAM PA C40、DSI) を、最初の実験的使用の少なくとも１４日前に、外科的に無菌条件下で実験動物に埋め込む。かくして装置を備えた動物を、創傷が治癒し、埋込が確立した後、繰り返し用いることができる。

埋込のために、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、腹部側面の大領域にわたり除毛および消毒する。白線（linea alba）に沿って腹腔を開き、液体で満たされたシステムの測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に二分岐の上で挿入し、組織接着剤（VetBonD^（商標）, 3M）で固定する。伝達装置の収納箱を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷の重層閉鎖を実施する。感染予防のために、抗生物質（Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.）を術後に投与する。

実験の概要：
被験物質を、各場合で動物の群（ｎ＝６）に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、０.５％強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
２４匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。

システム中で生きている装置を備えたラットの各々に、別々の受診アンテナを割り当てる (1010 Receiver, DSI)。埋め込まれた伝達装置は、組み込まれた磁気スイッチを利用して、外側から起動でき、実験前に伝達に切り替えられる。発信されたシグナルを、データ取得システムによりオンラインで検出でき (Dataquest^（商標） A.R.T. for Windows, DSI）、適切に処理できる。各場合で実験番号のついたファイルにデータを保存し、それをこの目的で開く。

標準的な方法で、以下のものを各場合で１０秒間測定する：（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）。

コンピューター制御下で測定値の取得を５分間隔で繰り返す。絶対値として得られる原始データを、図中で現在の測定された気圧により補正し、個々のデータに保存した。さらなる技術的詳細は、製造会社（DSI）の資料に記載されている。

実験日の９.００時に試験物質を投与する。投与後、上記のパラメーターを２４時間にわたり測定する。実験終了後、分析ソフトウエアを使用して、取得した個々のデータを分類する（Dataquest^（商標）A.R.T. Analysis）。選択されたデータのセットが実験日の７.００時から翌日の９.００時までの期間を含むように、無効値を物質投与の２時間前の時間であると仮定する。

事前に設定できる時間にわたって、平均（１５分平均、３０分平均）を決定することによりデータをならし、テキストファイルとして記録媒体に移す。かくして予め分類および圧縮した測定値を、Excel テンプレートに移し、表を作成する。

実施例２０の化合物は、この試験で、０.３ｍｇ／ｋｇの経口投与後、１１時間にわたり顕著な血圧の低下を示す。

Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel^{（登録商標）} (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。

ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。

Claims

式（Ｉ）

［式中、
Ａは、水素であるか、または、式−Ｏ−Ａ^１−Ａ^２
｛式中、Ａ^１は、結合または（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルカンジイル−Ｏ−^＃であり、これらの各々は、１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、ここで、^＃は、基Ａ^２への結合点を表し、
そして、
Ａ^２は、水素、トリフルオロメチルまたは式

（式中、＊は、基Ａ^１への結合点であり、そして、
Ｄは、結合、ＣＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ^１は、フッ素であり、
Ｒ^６は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ^４は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシの群から選択される置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、各場合で１個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
そして、
ｎおよびｓは、各場合で、相互に独立して、数０または１であり、
ｏ、ｐおよびｒは、数０であり、
ｑは、数０、１または２であり、
ここで、Ｒ ^４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい］
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
Ａが、水素であるか、または、式−Ｏ−Ａ^１−Ａ^２
｛式中、Ａ^１は、結合または（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ^２は、水素、トリフルオロメチルまたは式

（式中、＊は、基Ａ^１への結合点であり、そして、
Ｄは、結合、ＣＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である）
の基である｝、
の基であり、
Ｒ^１が、フッ素であり、
Ｒ^４が、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
Ｒ ^６が、トリフルオロメチルであり、
そして、
ｎおよびｓは、各場合で、相互に独立して、数０または１であり、
ｏ、ｐおよびｒは、数０であり、
ｑは、数０、１または２であり、
ここで、Ｒ ^４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式中、
Ａが、式−Ｏ−Ａ^１−Ａ^２
｛式中、Ａ^１は、結合または（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ^２は、水素、トリフルオロメチルまたは式

（式中、＊は、基Ａ^１への結合点である）
の基である｝
の基であり、
Ｒ^１が、フッ素であり、
Ｒ^４が、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
Ｒ ^６が、トリフルオロメチルであり、
ｎおよびｓは、各場合で、相互に独立して、数０または１であり、
ｏ、ｐおよびｒは、数０であり、
ｑは、数０、１または２であり、
ここで、Ｒ ^４が１個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式（Ｉ−Ａ）

［式中、
Ａ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ^２は、水素または式

｛式中、＊は基Ａ^１への結合点であり、そして、
Ｒ^４Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基である］
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
式（Ｉ−Ｂ）

［式中、
Ａ^１は、（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルであり、
そして、
Ａ^２は、水素または式

｛式中、＊は基Ａ^１への結合点であり、そして、
Ｒ^４Ａは、水素、フッ素、塩素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである｝
の基である］
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

（式中、ｏおよびｐは、各々請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｔ^１およびＴ^２は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシカルボニルである）
の化合物を、
［Ａ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ａ）

（式中、Ａ、Ｒ^１およびｎは、各々請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｌは、フェニルまたはｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリルであり、
そして、
Ｘは、ハロゲン化物またはトシレートである）
の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）

（式中、Ａ、Ｒ^１、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ−Ｂ）

（式中、Ｒ^１、ｎ、ＬおよびＸは、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、先ず、式（ＩＶ−Ｂ）

（式中、Ｒ^１、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
Ａ^２−Ａ^１Ａ−Ｑ（Ｖ）
（式中、Ａ^２は請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
Ａ^１Ａは、Ａ^１について請求項１ないし請求項５のいずれかに記載した意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Ｑは、脱離基である）
の化合物を用いてアルキル化し、式（ＩＶ−Ｃ）

（式中、Ａ^１Ａ、Ａ^２、Ｒ^１、ｎ、ｏ、ｐ、Ｔ^１およびＴ^２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、得られる式（ＩＶ−Ａ）または（ＩＶ−Ｃ）の化合物を、エステルまたはニトリル基Ｔ^１およびＴ^２の加水分解により、式（Ｉ）のジカルボン酸に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。
脱離基が、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである、請求項６に記載の方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬。
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。