JP5228167B2 - ジカルボン酸誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
ジカルボン酸誘導体およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Aは、水素であるか、または、式−O−A1−A2
{式中、A1は、結合または(C1−C7)−アルカンジイル、(C2−C6)−アルカンジイル−O−#、(C2−C7)−アルケンジイルまたは(C2−C7)−アルキンジイルであり、これらの各々は、1個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、ここで、#は、基A2への結合点を表し、
そして、
A2は、水素、トリフルオロメチルまたは式
Dは、結合、CH2、−CH2−CH2−または−CH=CH−である)
の基である}、
の基であり、
R1、R2、R3、R5およびR6は、相互に独立して、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
R4は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、各場合で1個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
そして、
n、o、p、q、rおよびsは、各場合で、相互に独立して、数0、1、2、3または4であり、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5またはR6が1個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
Aが、水素であるか、または、式−O−A1−A2
{式中、A1は、結合、(C1−C7)−アルカンジイル、(C2−C7)−アルケンジイルまたは(C2−C7)−アルキンジイルであり、
そして、
A2は、水素、トリフルオロメチルまたは式
Dは、結合、CH2、−CH2−CH2−または−CH=CH−である)
の基である}、
の基であり、
R1、R2、R3、R4、R5およびR6が、相互に独立して、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
n、o、p、q、rおよびsが、各場合で、相互に独立して、数0、1、2、3または4であり、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5またはR6が1個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Aが、式−O−A1−A2
{式中、A1は、結合または(C1−C7)−アルカンジイルであり、
そして、
A2は、水素、トリフルオロメチルまたは式
の基である}、
の基であり、
R1、R4、R5およびR6が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
n、q、rおよびsが、各場合で、相互に独立して、数0、1または2であり、
ここで、R1、R4、R5またはR6が1個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよく、
R2およびR3が各々フッ素であり、
そして、
oおよびpが、各場合で、相互に独立して、数0または1である、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
A1は、(C1−C7)−アルカンジイルであり、
そして、
A2は、水素または式
R4Aは、水素、フッ素、塩素、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである}
の基である]
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
A1は、(C1−C7)−アルカンジイルであり、
そして、
A2は、水素または式
R4Aは、水素、フッ素、塩素、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである}
の基である]
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
T1およびT2は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである)
の化合物を、
[A]不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III−A)
Lは、フェニルまたはo−、m−もしくはp−トリルであり、
そして、
Xは、ハロゲン化物またはトシレートである)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得るか、
または、
の化合物と反応させ、先ず、式(IV−B)
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
A2−A1A−Q (V)
(式中、A2は上記の意味を有し、
A1Aは、A1について上記した意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Qは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである)
の化合物を用いてアルキル化し、式(IV−C)
の化合物を得、
次いで、得られる式(IV−A)または(IV−C)の化合物を、エステルまたはニトリル基T1およびT2の加水分解により、式(I)のジカルボン酸に変換し、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法によりそれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させることにより、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
Y1およびY2は、同一であるかまたは異なり、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである)
の化合物による連続ジアルキル化により、式(VIII)
の化合物を得、続いてエステル開裂により、式(IX)
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元する(下記の反応スキーム1および2も参照)。
Zは、例えば、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基であるか、または、ヒドロキシである)
の化合物の、例えば、トリフェニルホスフィンまたは(Z=OHの場合)トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩との反応(下記の反応スキーム3も参照)により、得ることができる。
・有機硝酸塩およびNO供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤;
・NO非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質;
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分;および/または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
方法1(LC−MS)
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 シリーズ; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm;溶離剤A:水+50%ギ酸500μl/l、溶離剤B:アセトニトリル+50%ギ酸500μl/l;グラジエント:0.0分10%B→7.0分95%B→9.0分95%B;流速:0.0分1.0ml/分→7.0分2.0ml/分→9.0分2.0ml/分;オーブン:35℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2分65%A→4.5分5%A→6分5%A;流速:2ml/分;オーブン:40℃;UV検出:208−400nm。
方法1(GC−MS)
装置:Micromass GCT, GC6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;一定のヘリウム流:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間保持)。
装置:Micromass GCT, GC6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;一定のヘリウム流:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(8.7分間保持)。
方法1(HPLC)
装置:DAD 検出を備えたHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B→9.2分2%B→10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を備えたHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→15分90%B→15.2分2%B→16分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
実施例1A
(5−ブロモペンチル)ベンゼン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 3.40 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.97-1.81 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.56-1.39 (2H, m).
MS(CI):m/z=226(M+)
[4−(2−ブロモエチル)フェニル]メタノール
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.33-7.28 (4H, m), 5.14 (1H, t), 4.48 (2H, d), 3.77 (2H, t), 3.11 (2H, t).
MS(DCI,NH3):m/z=232(M+NH4 +)
4−(2−ブロモエチル)ベンズアルデヒド
ピリジニウムクロロクロメート(PCC)240.5mg(1.12mmol)を、ジクロロメタン20ml中の[4−(2−ブロモエチル)フェニル]メタノール200mg(0.93mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で3時間撹拌する。次いで、反応溶液を約2gのシリカゲルと混合し、蒸発乾固する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル4:1)により精製する。無色固体183mg(0.85mmol、収率82%)を得る。
四塩化チタン42.26ml(0.385mmol)を、10分間かけて、ジクロロメタン230ml中のジクロロメチルメチルエーテル44.4g(0.38mol)の溶液に、冷却(4−5℃)しながら添加し、混合物を1時間撹拌する。次いで、ジクロロメタン24mlに溶解した(2−ブロモエチル)ベンゼン64.89g(0.34mol)を反応溶液に5−7℃で50分間かけて量り入れる。次いで、反応溶液をゆっくりと室温に温め、混合物を終夜撹拌したままにする。反応が完了した後、水140mlを、1時間かけて非常に注意深く滴下して添加する(注意:ガスの放出の結果として、先ず吸熱反応、次いで、30℃まで発熱反応、冷却が必要)。次いで、反応溶液をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を水170mlで洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液115mlで中和し、硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去する。得られる残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(移動相:ジクロロメタン/石油エーテル1:2→1:1)により精製する。無色固体29.3g(0.14mol、収率37%)を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.52 (2H, d), 3.80 (2H, t), 3.24 (2H, t).
MS(EI):m/z=212(M+)
4−(2−ブロモエチル)ベンゾニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (2H, d), 7.51 (2H, d), 3.77 (2H, t), 3.22 (2H, t).
MS(DCI,NH3):m/z=227(M+NH4 +)
ジアリル2−(4−メトキシカルボニルベンジル)マロネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
MS(DCI,NH3):m/z=349(M+NH4 +)
ジアリル2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−2−(4−メトキシカルボニルベンジル)マロネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.95 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.21 (4H, t), 5.97-5.69 (2H, m), 5.40-5.23 (4H, m), 4.62 (4H, d), 3.92 (3H, s), 3.40 (2H, s), 2.72-2.61 (2H, m), 2.13-2.01 (2H, m).
MS(DCI,NH3):m/z=479(M+NH4 +)
メチル4−[2−カルボキシ−4−(4−シアノフェニル)ブチル]ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.55-12.24 (1H, broad), 7.86 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (2H, d), 3.84 (3H, s), 2.99-2.81 (2H, m), 2.78-2.55 (3H, m), 1.90-1.67 (2H, m).
MS(ESI):m/z=338(M+H+)
メチル4−[4−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシメチルブチル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (4H, t), 4.54 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.41 (2H, t), 2.80-2.55 (4H, m), 1.79-1.39 (3H, m).
MS(ESI):m/z=324(M+H+)
メチル4−[4−(4−シアノフェニル)−2−ホルミルブチル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.47 (4H, dd), 3.86 (3H, s), 3.14-3.02 (1H, m), 2.92-2.80 (1H, m), 2.78-2.54 (3H, m), 1.98-1.81 (1H, m), 1.76-1.60 (1H, m).
MS(DCI,NH3):m/z=339(M+NH4 +)
メチルE−4−[2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−(2−ヒドロキシフェニル)ブト−3−エニル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.39 (1H, s), 7.82 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.41-7.27 (5H, m), 7.01 (1H, t), 6.81-6.68 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.13-5.99 (1H, m), 3.81 (3H, s), 2.92-2.58 (5H, m), 1.86-1.56 (2H, m).
MS(DCI,NH3):m/z=429(M+NH4 +)
メチル4−{(3E)−4−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.94-7.89 (2H, m), 7.49-7.30 (7H, m), 7.21-7.12 (5H, m), 6.97-6.90 (2H, m), 6.68-6.62 (1H, m), 5.06-5.02 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.83-2.69 (3H, m), 2.65-2.39 (2H, m), 1.86-1.59 (2H, m), 1.33 (9H, s).
LC−MS(方法2):Rt=3.37分;m/z=557(M+)
メチル4−((3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−{2−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ブト−3−エン−1−イル)ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.37分;MS(ESIpos):m/z=575(M+NH4 +)
メチル4−[(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−(2−{[4−(2−フェニルエチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.38 (1H, d), 7.34-7.27 (4H, m), 7.22-7.1 (10H, m), 7.95 (2H, t), 6.63 (1H, d), 6.0 (1H, dd), 5.04 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.0-2.88 (4H, m), 2.8-2.7 (3H, m), 2.63-2.5 (1H, m), 2.5-2.4 (1H, m), 1.86-1.73 (1H, m), 1.7-1.59 (1H, m).
エチル4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (2H, d), 7.72 (4H, s), 7.67 (2H, d), 4.41 (2H, q), 1.43 (3H, t).
MS(EI):m/z=294(M+)
(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メタノール
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.46 (2H, d), 5.23 (1H, t), 4.58 (2H, d).
MS(EI):m/z=252(M+)
4−クロロメチル−4'−トリフルオロメチルビフェニル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.91 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.58 (2H, d), 4.83 (2H, s).
MS(EI):m/z=270(M+)
[2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル−メトキシ)フェニル]メタノール
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (2H, d), 7.87-7.72 (4H, m), 7.60 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.96 (1H, t), 5.20 (2H, s), 5.03 (1H, t), 4.58 (2H, d).
MS(DCI,NH3):m/z=376(M+NH4 +)
トリフェニル−[2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)ベンジル]ホスホニウムブロミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.99-7.79 (8H, m), 7.78-7.50 (12H, m), 7.32 (4H, d), 7.08 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.86 (1H, t), 5.03 (2H, d), 4.70 (2H, s).
tert−ブチル4−メチルベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.2 (2H, d), 2.4 (3H, s), 1.59 (9H, s).
tert−ブチル4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 3.7 (3H, s), 3.68 (2H, s), 1.59 (9H, s).
[4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル]酢酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.45 (1H, broad), 7.85 (2H, d), 7.89 (2H, d), 3.66 (2H, s), 1.54 (9H, s).
tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.81 (2H, d), 7.34 (2H, d), 4.69 (1H, t), 3.62 (2H, q).
tert−ブチル4−(2−ブロモエチル)ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (2H, d), 7.4 (2H, d), 3.76 (2H, t), 3.2 (2H, t), 1.55 (9H, s).
ジアリル{2−[4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル]エチル}[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]マロネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.91 (4H, dd), 7.2 (4H, dd), 5.95-5.8 (2H, m), 5.79 (4H, dd), 4.63 (4H, d), 3.9 (3H, s), 3.4 (2H, s), 2.7-2.62 (2H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 1.58 (9H, s).
4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル]−2−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ブタン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.3 (1H, s), 7.86 (2H, d), 7.81 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.28 (2H, d), 3.82 (3H, s), 2.98-2.82 (2H, m), 2.74-2.56 (2H, m), 1.9-1.59 (3H, m), 1.53 (9H, s).
tert−ブチルメチル−4,4'−[2−(ヒドロキシメチル)ブタン−1,4−ジイル]ジベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.87 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25 (2H, d), 4.5 (1H, t), 3.84 (3H, s), 3.32 (2H, t), 2.8-2.57 (4H, m), 1.76-1.57 (3H, m), 1.53 (9H, s).
tert−ブチルメチル−4,4'−(2−ホルミルブタン−1,4−ジイル)ジベンゾエート
メチル4−[(3E/Z)−2−{2−[4−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル]エチル}−4−(2−{[4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メトキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88-7.6 (10H, m), 7.55-7.38 (2H, m), 7.32-7.15 (7H, m), 7.15-7.0 (1H, m), 6.92 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.15 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.92-2.56 (5H, m), 1.88-1.56 (2H, m), 1.5 (9H, s).
4−[(4E/Z)−3−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]−5−(2−{[4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メトキシ}フェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸
LC−MS(方法2):Rt=3.28分;MS(ESIpos):m/z=665(M+H)+
メチル4−{(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−[2−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.21分;MS(ESIpos):m/z=522(M+H)+
メチル4−[(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−(2−メトキシフェニル)ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
MS(DCI):m/z=443(M+NH4)+
4−[(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−(2−メトキシフェニル)ブト−3−エン−1−イル]安息香酸
LC−MS(方法2):Rt=2.68分;MS(ESIpos):m/z=412(M+H)+
メチル4−{(3E)−4−(2−ブトキシフェニル)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法1):Rt=3.53分;MS(ESIpos):m/z=468(M+H)+
メチル4−{(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−[2−(ペンチルオキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法1):Rt=3.58分;MS(ESIpos):m/z=482(M+H)+
メチル4−{(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.65分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+
メチル4−{(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−[2−(ヘプチルオキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法6):Rt=8.0分;MS(DCI):m/z=527(M+NH4)+
メチル4−{(3E/Z)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−フェニルブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
トリフェニル−[2−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ホスホニウムブロミド
LC−MS(方法3):Rt=1.91分;MS(ESIpos):m/z=437(M−Br)+
メチル4−{(3E/Z)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法3):Rt=3.33分;MS(ESIpos):m/z=480(M+H)+
メチル4−[(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−{2−[(5,5,5−トリフルオロペンチル)オキシ]フェニル}ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.25分;MS(ESIpos):m/z=536(M+H)+
メチル4−{(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−[2−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
MS(DCI):m/z=547(M+NH4 +)
HPLC(方法2):Rt=5.53分
メチル4−{(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−[2−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ブト−3−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.38分;MS(ESIpos):m/z=544(M+H)+
メチル4−[(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−(2−エトキシフェニル)ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法4):Rt=3.35分;MS(ESIpos):m/z=440(M+H)+
メチル4−[(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−(2−プロポキシフェニル)ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法4):Rt=3.41分;MS(ESIpos):m/z=454(M+H)+
ジアリル2−(4−シアノベンジル)マロネート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.77 (2H, d), 7.48 (2H, d), 5.90-5.73 (2H, m), 5.29-5.13 (4H, m), 4.64-4.50 (4H, m), 4.09 (1H, t), 3.21 (2H, d).
MS(DCI):m/z=317(M+NH4 +)
ジアリル2−(4−シアノベンジル)−2−[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)エチル]マロネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.89 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32 (2H, d), 5.97-5.81 (2H, m), 5.38-5.20 (4H, m), 4.61 (4H, d), 3.82 (3H, s), 3.39 (2H, s), 2.77-2.61 (2H, m), 1.99-1.84 (2H, m).
MS(DCI):m/z=479(M+NH4 +)
メチル4−[3−カルボキシ−4−(4−シアノフェニル)ブチル]ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.46-12.29 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.83 (3H, s), 2.99-2.83 (2H, m), 2.79-2.56 (3H, m), 1.93-1.67 (2H, m).
MS(DCI):m/z=355(M+NH4 +)
メチル4−[3−(4−シアノベンジル)−4−ヒドロキシブチル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.86 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.60 (1H, t), 3.83 (3H, s), 3.32 (2H, t), 2.81-2.57 (4H, m), 1.79-1.56 (2H, m), 1.54-1.39 (1H, m).
MS(DCI):m/z=341(M+NH4 +)
メチル4−[3−(4−シアノベンジル)−4−オキソブチル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.31 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.16-3.03 (1H, m), 2.94-2.81 (1H, m), 2.80-2.55 (3H, m), 1.99-1.81 (1H, m), 1.78-1.61 (1H, m).
MS(DCI):m/z=339(M+NH4 +)
メチルE−4−[3−(4−シアノベンジル)−5−(2−ヒドロキシフェニル)ペント−4−エニル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.47 (1H, s), 7.88 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.42-7.27 (5H, m), 7.01 (1H, t), 6.81-6.68 (2H, m), 6.45 (1H, d), 6.12-6.00 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.42 (2H, m), 2.95-2.56 (3H, m), 1.88-1.56 (2H, m).
MS(DCI):m/z=429(M+NH4 +)
メチルE−4−[3−(4−シアノベンジル)−5−(2−ヒドロキシフェニル)ペント−4−エニル]ベンゾエート
(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 4.6 mm, 5 μm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール50:50(v/v);流速:1ml/分;UV検出:210nm;温度:25℃
Rt6.77分;純度96.85%;>99.5%ee
収量:4.14g
LC−MS(方法7):Rt=3.03分;MS(ESIpos):m/z=412(M+H)+
メチルE−4−[3−(4−シアノベンジル)−5−(2−ヒドロキシフェニル)ペント−4−エニル]ベンゾエート
(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例51A参照
Rt7.82分;純度96%;>99%ee
収量:3.69g
LC−MS(方法7):Rt=3.03分;MS(ESIpos):m/z=412(M+H)+
1−(5−ブロモペンチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.62 (2H, d), 7.43 (2H, d), 3.53 (2H, t), 2.68 (2H, t), 1.92-1.72 (2H, m), 1.71-1.51 (2H, m), 1.49-1.29 (2H, m).
MS(EI):m/z=294(M+)
1−(ジフルオロメチル)−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
GC−MS(方法1):Rt=2.46分;MS(ESIpos):m/z=212(M+)
1−[ブロモ(ジフルオロ)メチル]−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
GC−MS(方法1):Rt=2.93分;MS(ESIpos):m/z=211(M−Br)+
メチル4−{(4E)−3−(4−シアノベンジル)−5−[2−({4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]ベンジル}オキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.83 (2H, d), 7.70-7.60 (6H, m), 7.42 (1H, d), 7.36 (3H, d), 7.30 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.93 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.17-6.06 (1H, m), 5.20 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.95-2.85 (1H, m), 2.80-2.69 (2H, m), 2.68-2.58 (1H, m), 2.57-2.46 (1H, m), 1.88-1.74 (1H, m), 1.73-1.60 (1H, m).
LC−MS(方法2):Rt=3.41分;m/z=670(M+H)+
4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.32 (1H, s), 7.06-7.03 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 6.74-6.71 (1H, m), 5.09 (1H, t), 4.45 (2H, d).
(5−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)(トリフェニル)ホスホニウムブロミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.82 (1H, s), 7.95-7.84 (3H, m), 7.79-7.62 (12H, m), 7.02-6.91 (1H, m), 6.75-6.67 (1H, m), 6.66-6.58 (1H, m), 4.90 (2H, d).
ジアリル2−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]−2−{2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}マロネート
LC−MS(方法2):Rt=2.92分;m/z=495(M+H+)
2−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]−4−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]ブタン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.32 (1H, s), 7.91-7.82 (4H, m), 7.37-7.27 (4H, m), 3.83 (6H, s), 2.99-2.81 (2H, m), 2.77-2.56 (3H, m), 1.92-1.67 (2H, m).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.45 分; m/z = 371 (M+H+).
ジメチル4,4'−[2−(ヒドロキシメチル)ブタン−1,4−ジイル]ジベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=2.27分;m/z=357(M+H+)
ジメチル4,4'−(2−ホルミルブタン−1,4−ジイル)ジベンゾエート
LC−MS(方法7):Rt=2.61分;m/z=355(M+H+)
メチル4−{(4E)−5−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−3−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ペント−4−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法7):Rt=3.14分;m/z=463(M+H+)
メチル4−{(4E)−5−(5−フルオロ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−3−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ペント−4−エン−1−イル}ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88-7.79 (4H, m), 7.70 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.33-7.24 (5H, m), 7.06-6.97 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.25-6.15 (1H, m), 5.14 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.93-2.82 (1H, m), 2.79-2.68 (2H, m), 2.67-2.57 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 1.89-1.76 (1H, m), 1.75-1.62 (1H, m).
LC−MS(方法8):Rt=5.01分;m/z=621(M+H+)
メチル4−{(4E)−5−(5−フルオロ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−3−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ペント−4−エン−1−イル}ベンゾエート(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール60:40(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:28℃
Rt7.55分;純度99%;>99.5%ee
収量:93mg
メチル4−{(4E)−5−(5−フルオロ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)−3−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ペント−4−エン−1−イル}ベンゾエート(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例65A参照。
Rt8.48分;純度>98.5%;>97.5%ee
収量:87mg
メチル4−{(4E)−5−(5−フルオロ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)−3−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ペント−4−エン−1−イル}ベンゾエート
LC−MS(方法7):Rt=3.54分;m/z=637(M+H+)
メチル4−{(4E)−5−(5−フルオロ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)−3−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ペント−4−エン−1−イル}ベンゾエート(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール70:30(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃
Rt6.05分;純度>99.5%;>99.5%ee
収量:444mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88-7.78 (4H, m), 7.48 (2H, d), 7.37-7.21 (7H, m), 7.09-6.95 (2H, m), 6.41 (1H, d), 6.25-6.14 (1H, m), 5.06 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.93-2.82 (1H, m), 2.79-2.67 (2H, m), 2.66-2.56 (1H, m), 2.55-2.42 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.74-1.61 (1H, m).
LC−MS(方法2):Rt=3.37分;m/z=637(M+H+)
メチル4−{(4E)−5−(5−フルオロ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)−3−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ペント−4−エン−1−イル}ベンゾエート(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例68A参照
Rt6.35分;純度>99.5%;>98.8%ee
収量:320mg
1H−NMR:実施例68A参照
LC−MS(方法2):Rt=3.37分;m/z=637(M+H+)
メチル4−[(3E)−2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−4−{2−[(6−フェニルヘキシル)オキシ]フェニル}ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.47分;MS(ESIpos):m/z=572(M+H+)
ジアリル{2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}マロネート
LC−MS(方法7):Rt=2.75分;m/z=347(M+H)+
メチル4−[(4E)−5−[2−(4−ブロモブトキシ)フェニル]−3−(4−シアノベンジル)ペント−4−エン−1−イル]ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.95 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.36 (1H, d), 7.29-7.14 (5H, m), 6.91 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.01-5.91 (1H, m), 4.05-3.95 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.47 (2H, t), 2.89-2.72 (2H, m), 2.70-2.58 (1H, m), 2.54-2.42 (1H, m), 2.09-1.90 (4H, m), 1.89-1.79 (1H, m), 1.78-1.59 (2H, m).
LC−MS(方法7):Rt=3.40分;m/z=547(M+H)+
メチル4−[(4E)−3−(4−シアノベンジル)−5−(2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブトキシ}フェニル)ペント−4−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.38分;m/z=628(M+H)+
メチル4−[(4E)−3−(4−シアノベンジル)−5−{2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ブトキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.33分;m/z=578(M+H)+
実施例1
4−[(4E)−5−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−3−(4−カルボキシベンジル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸
(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (2H, broad), 7.8 (4H, d), 7.4 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.32-7.21 (6H, m), 7.18 (1H, t), 7.05 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.05 (2H, s), 2.89-2.81 (1H, m), 2.78-2.67 (2H, m), 2.67-2.56 (1H, m), 2.56-2.5 (1H, m), 1.86-1.72 (1H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.25 (9H, s).
4−[(4E)−5−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−3−(4−カルボキシベンジル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸
(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソヘキサン(水1%および酢酸0.2%を含む)/イソプロパノール70:30(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃
Rt8.84分;純度99%;>99%ee
収量:90mg
LC−MS(方法4):Rt2.89分;MS(ESIpos):m/z563(M+H)+
4−[(4E)−5−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−3−(4−カルボキシベンジル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸
(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例2参照
Rt9.71分;純度99%;>98.5%ee
収量:102mg
LC−MS(方法4):Rt=2.89分;MS(ESIpos):m/z563(M+H)+
4−((4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−{2−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル)安息香酸
(ラセミ体)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.8 (2H, broad), 7.88-7.78 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.32-7.1 (10H, m), 6.98-6.82 (2H, m), 6.41 (1H, d), 6.1 (1H, dd), 3.97-3.82 (2H, m), 2.9-2.8 (1H, m), 2.8-2.69 (2H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 1.88-1.52 (9H, m), 1.46-1.32 (2H, m).
4−((4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−{2−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル)安息香酸
(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソヘキサン(水1%および酢酸0.2%を含む)/イソプロパノール70:30(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:27℃
Rt6.93分;純度97.5%;>99.5%ee
収量:90mg
4−((4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−{2−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル)安息香酸
(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例5参照
Rt8.43分;純度99.5%;>99.5%ee
収量:91mg
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−{[4−(2−フェニルエチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(ラセミ体)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.79 (2H, broad), 7.82 (4H, d), 7.42 (1H, d), 7.31-7.12 (14H, m), 7.03 (1H, d), 6.9 (1H, t), 6.49 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.05 (2H, s), 2.9-2.78 (3H, m), 2.78-2.67 (2H, m), 1.87-1.58 (2H, m).
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−{[4−(2−フェニルエチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソヘキサン(水1%および酢酸0.2%を含む)/イソプロパノール70:30(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃
Rt8.40分;純度98.5%;>99.5%ee
収量:111mg
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−{[4−(2−フェニルエチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例8参照
Rt10.19分;純度99%;>99.5%ee
収量:123mg
4−[(4E/Z)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−{[4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メトキシ}フェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.76 (2H, broad), 7.9-7.78 (8H, m), 7.78-7.6 (3H, m), 7.53-7.38 (3H, m), 7.3-7.14 (5H, m), 6.92 (1H, t), 6.5 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.18 (2H, s), 2.9-2.58 (5H, m), 1.88-1.55 (2H, m).
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(4,4,4−トリフルオロブトキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(ラセミ体)
LC−MS(方法2):Rt=2.63分;MS(ESIpos):m/z=527(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−メトキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法4):Rt=2.58分;MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−メトキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralcel OD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン30:70(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃
Rt5.97分;純度>99%;>99%ee
収量:69mg
LC−MS(方法3):Rt=2.63分;MS(ESIpos):m/z=431(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.89-12.69 (2H, broad), 7.89-7.78 (4H, m), 7.42 (1H, d), 7.30 (4H, d), 7.20 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.46 (1H, d), 6.15-6.02 (1H, m), 3.76 (3H, s), 2.94-2.81 (1H, m), 2.80-2.54 (4H, m), 1.85-1.72 (1H, m), 1.71-1.59 (1H, m).
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−メトキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例13参照
Rt6.98分;純度>99%;>98%ee
収量:49mg
4−[(4E)−5−(2−ブトキシフェニル)−3−(4−カルボキシベンジル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法2):Rt=2.72分;MS(ESIpos):m/z=472(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (s, 2H), 7.9-7.75 (m, 4H), 7.4 (d, 1H), 7.28 (t, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.1 (dd, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.8-2.4 (m, 5H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 3H), 1.45-1.32 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(ペンチルオキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=3.09分;MS(ESIpos):m/z=486(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (s, 2H), 7.9-7.86 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.3-7.25 (m, 4H), 7.15 (t, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.1 (dd, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.8-2.58 (m, 3H), 2.58-2.43 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 3H), 1.4-1.22 (m, 3H), 0.84 (t, 3H).
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(ペンチルオキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン25:75(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃
Rt6.57分;純度>94.5%;>99%ee
収量:55mg
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(ペンチルオキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例17参照
Rt7.41分;純度>99%;>97%ee
収量:49mg
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法6):Rt=6.66分;MS(ESIpos):m/z=501(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.76 (s, 2H), 7.9-7.77 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.94-6.85 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.11 (dd, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.79-2.42 (m, 5H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.74-1.6 (m, 3H), 1.44-1.17 (m, 5H), 0.82 (t, 3H).
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン25:75(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃
Rt6.05分;純度>97%;>99%ee
収量:56mg
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例20参照
Rt6.8分;純度>98.5%;>99%ee
収量:46mg
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(ヘプチルオキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=3.3分;MS(ESIpos):m/z=515(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (s, 2H), 7.9-7.75 (m, 4H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.2 (m, 4H), 7.17 (t, 1H), 6.95-6.82 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.12 (dd, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 2.9-2.8 (m, 1H), 2.8-2.4 (m, 4H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 3H), 1.42-1.12 (m, 8H), 0.8 (t, 3H).
4−[(4E/Z)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−フェニルペント−4−エン−1−イル]安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=2.88分;MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−フェニルペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralcel OD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン50:50(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃
Rt21.37分;純度>99.5%;>99%ee
収量:123mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (br. s, 2H), 7.82 (t, 4H), 7.38-7.23 (m, 8H), 7.19 (t, 1H), 6.3-6.12 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.8-2.55 (m, 4H), 1.85-1.62 (m, 2H).
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−フェニルペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例24参照
Rt25.6分;純度>99.5%;>99%ee
収量:127mg
4−{(4E/Z)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=2.73分;MS(ESIpos):m/z=485(M+H)+
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン25:75(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:29℃
Rt5.85分;純度>98.8%;>99%ee
収量:108mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.8 (br. s, 2H), 7.88-7.8 (m, 4H), 7.7-7.65 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, 5H), 6.37-6.21 (m, 2H), 2.9 (dd, 1H), 2.8-2.54 (m, 4H), 1.89-1.65 (m, 2H).
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例27
Rt6.78分;純度>99.5%;>98%ee
収量:107mg
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−プロポキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=2.87分;MS(ESIpos):m/z=459(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−プロポキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン28:72(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃
Rt8.27分;純度>97%;>99%ee
収量:6mg
LC−MS(方法1):Rt=2.87分;MS(ESIpos):m/z=459(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−プロポキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例30参照
Rt9.21分;純度>94.5%;>99%ee
収量:4mg
LC−MS(方法1):Rt=2.87分;MS(ESIpos):m/z=459(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−エトキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=2.76分;MS(ESIpos):m/z=445(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−エトキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm;溶離剤:エタノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン20:80(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃
Rt8.28分;純度>99.5%;>99.5%ee
収量:24mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (br. s, 2H), 7.92-7.73 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.99-6.82 (m, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.18-6.01 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.56-2.41 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.27 (t, 3H).
LC−MS(方法1):Rt=2.76分;MS(ESIpos):m/z=445(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−エトキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例33参照
Rt9.34分;純度>99.5%;>99.5%ee
収量:25mg
1H−NMR:実施例33参照
LC−MS(方法1):Rt=2.76分;MS(ESIpos):m/z=445(M+H)+
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.77 (br. s, 2H), 7.89-7.75 (4H, m), 7.40 (1H, d), 7.33-7.20 (6H, m), 7.19-7.10 (4H, m), 6.94-6.83 (2H, m), 6.49 (1H, d), 6.21-6.07 (1H, m), 3.98-3.82 (2H, m), 2.94-2.83 (1H, m), 2.82-2.58 (6H, m), 2.05-1.93 (2H, m), 1.89-1.75 (1H, m), 1.74-1.60 (1H, m).
LC−MS(方法4):Rt=3.02分;MS(ESIpos):m/z=535(M+H)+
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン23:77(v/v);流速:15ml/分;UV検出:215nm;温度:30℃
Rt11.91分;純度>99.5%;>99.5%ee
収量:93mg
LC−MS(方法2):Rt=2.85分;MS(ESIpos):m/z=535(M+H)+
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例36参照
Rt14.72分;純度>99.5%;>99.5%ee
収量:90mg
LC−MS(方法2):Rt=2.85分;MS(ESIpos):m/z=535(M+H)+
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=3.15分;MS(ESIpos):m/z=549(M+H)+
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン23:77(v/v);流速:15ml/分;UV検出:215nm;温度:30℃
Rt11.36分;>99.5%ee
収量:20mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (br. s, 2H), 7.89-7.77 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.31-7.19 (6H, m), 7.19-7.09 (4H, m), 6.96-6.82 (2H, m), 6.44 (1H, d), 6.16-6.04 (1H, m), 4.02-3.87 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.78-2.66 (2H, m), 2.65-2.56 (3H, m), 2.55-2.41 (1H, m), 1.88-1.73 (1H, m), 1.72-1.58 (5H, m).
LC−MS(方法4):Rt=3.14分;MS(ESIpos):m/z=549(M+H)+
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−(4−フェニルブトキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例39参照
Rt13.29分;>99.5%ee
収量:28mg
1H−NMR:実施例39参照
LC−MS(方法4):Rt=3.14分;MS(ESIpos):m/z=549(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−{2−[(5,5,5−トリフルオロペンチル)オキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=2.97分;MS(ESIpos):m/z=541(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−{2−[(5,5,5−トリフルオロペンチル)オキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマー分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm, 5 μm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン23:77(v/v);流速:15ml/分;UV検出:215nm;温度:30℃
Rt9.58分;純度:>99.5%;>99.5%ee
収量:71mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.77 (br. s, 2H), 7.90-7.77 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.33-7.22 (4H, m), 7.17 (1H, t), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.17-6.03 (1H, m), 4.02-3.89 (2H, m), 2.91-2.82 (1H, m), 2.79-2.68 (2H, m), 2.67-2.56 (1H, m), 2.55-2.41 (1H, m), 2.37-2.20 (2H, m), 1.88-1.72 (3H, m), 1.71-1.55 (3H, m).
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−{2−[(5,5,5−トリフルオロペンチル)オキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマー分離方法:実施例42参照
Rt11.18分;純度:99.5%;>99.5%ee
収量:55mg
1H−NMR:実施例42参照
4−{(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−[2−({4−[1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)エチル]ベンジル}オキシ)フェニル]ペント−4−エン−1−イル}安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.75 (br. s, 2H), 7.88-7.76 (4H, m), 7.70-7.59 (4H, m), 7.43 (1H, d), 7.31-7.21 (4H, m), 7.18 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.92 (1H, t), 6.51 (1H, d), 6.19-6.07 (1H, m), 5.20 (2H, s), 2.92-2.81 (1H, m), 2.79-2.68 (2H, m), 2.67-2.58 (1H, m), 2.57-2.42 (1H, m), 1.85-1.72 (1H, m), 1.71-1.58 (1H, m).
LC−MS(方法7):Rt=3.18分;MS(ESIpos):m/z=675(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(5−フルオロ−2−{[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.76 (br. s, 2H), 7.81 (4H, d), 7.21 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.33-7.21 (5H, m), 7.08-6.96 (2H, m), 6.47 (1H, d), 6.29-6.17 (1H, m), 5.17 (2H, s), 2.92-2.82 (1H, m), 2.79-2.66 (2H, m), 2.65-2.57 (1H, m), 2.56-2.45 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.74-1.61 (1H, m).
LC−MS(方法8):Rt=4.23分;MS(ESIpos):m/z=593(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−{2−[(6−フェニルヘキシル)オキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル]安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法6):Rt=6.97分;MS(ESIpos):m/z=577(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−(2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブトキシ}フェニル)ペント−4−エン−1−イル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (br. s, 2H), 7.91-7.75 (4H, m), 7.60 (2H, d), 7.39 (1H, d), 7.33-7.20 (4H, m), 7.19 (1H, t), 7.07 (2H, d), 6.94 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.18-6.03 (1H, m), 4.12-4.05 (2H, m), 4.04-3.91 (2H, m), 2.91-2.79 (1H, m), 2.78-2.64 (2H, m), 2.63-2.40 (2H, m), 1.95-1.72 (5H, m), 1.72-1.56 (1H, m).
LC−MS(方法4):Rt=3.16分;MS(ESIpos):m/z=633(M+H)+
4−[(4E)−3−(4−カルボキシベンジル)−5−{2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ブトキシ]フェニル}ペント−4−エン−1−イル]安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.78 (br. s, 2H), 7.89-7.77 (4H, m), 7.38 (1H, d), 7.32-7.21 (4H, m), 7.18 (1H, t), 7.08 (2H, t), 6.94 (1H, d), 6.92-6.83 (3H, m), 6.44 (1H, d), 6.17-6.04 (1H, m), 4.07-3.90 (4H, m), 2.91-2.81 (1H, m), 2.79-2.66 (2H, m), 2.66-2.56 (1H, m), 2.54-2.41 (1H, m), 1.90-1.72 (5H, m), 1.71-1.56 (1H, m).
LC−MS(方法4):Rt=3.04分;MS(ESIpos):m/z=583(M+H)+
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる:
B−1. インビトロの血管弛緩効果:
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム(約50mg/kg)の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、3mm幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ0.3mmの特別なワイヤー(Remanium(登録商標))からなる各々一対の三角形のフックに、輪を1つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液(37℃であり、95%O2/5%CO2でガス処理され、以下の組成を有する:NaCl 119mM;KCl 4.8mM;CaCl2x2H2O 1mM;MgSO4x7H2O 1.4mM;KH2PO4 1.2mM;NaHCO3 25mM;グルコース10mM;ウシ血清アルブミン0.001%)を有する5mlの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、A/D変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich)で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性sGC阻害剤1H−1,2,4−オキサジアゾール−(4,3a)−キノキサリン−1−オン(ODQ)を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する:M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Tween20をサンプルバッファーに添加することにより得る(最終濃度0.5%)。
表2:実施例5によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激(n倍)
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒SHラットの測定に用いる。
そのシステムは、3つの主要部からなる:(1)埋込式伝達装置、(2)マルチプレクサを介して(3)に連結している受信装置、(3)データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
被験物質を、各場合で動物の群(n=6)に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、5ml/体重kgの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、0.5%強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
24匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)10mg(BASFより、Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
Claims (11)
- 式(I)
Aは、水素であるか、または、式−O−A1−A2
{式中、A1は、結合または(C1−C7)−アルカンジイルまたは(C2−C6)−アルカンジイル−O− # であり、これらの各々は、1個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、ここで、#は、基A2への結合点を表し、
そして、
A2は、水素、トリフルオロメチルまたは式
Dは、結合、CH2 または−CH2−CH2−である)
の基である}、
の基であり、
R1 は、フッ素であり、
R6は、トリフルオロメチルであり、
R4は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C6)−アルコキシの群から選択される置換基であり、ここで、アルキルおよびアルコキシは、各場合で1個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
そして、
nおよびsは、各場合で、相互に独立して、数0または1であり、
o、pおよびrは、数0であり、
qは、数0、1または2であり、
ここで、R 4 が1個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい]
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、水素であるか、または、式−O−A1−A2
{式中、A1は、結合または(C1−C7)−アルカンジイルであり、
そして、
A2は、水素、トリフルオロメチルまたは式
Dは、結合、CH2 または−CH2−CH2−である)
の基である}、
の基であり、
R1 が、フッ素であり、
R4 が、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
R 6 が、トリフルオロメチルであり、
そして、
nおよびsは、各場合で、相互に独立して、数0または1であり、
o、pおよびrは、数0であり、
qは、数0、1または2であり、
ここで、R 4 が1個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
Aが、式−O−A1−A2
{式中、A1は、結合または(C1−C7)−アルカンジイルであり、
そして、
A2は、水素、トリフルオロメチルまたは式
の基である}
の基であり、
R1 が、フッ素であり、
R4 が、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
R 6 が、トリフルオロメチルであり、
nおよびsは、各場合で、相互に独立して、数0または1であり、
o、pおよびrは、数0であり、
qは、数0、1または2であり、
ここで、R 4 が1個より多く存在する場合、それらの意味は各場合で同一であっても異なっていてもよい、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の式(I)、(I−A)または(I−B)の化合物の製造方法であって、式(II)
T1およびT2は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである)
の化合物を、
[A]不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III−A)
Lは、フェニルまたはo−、m−もしくはp−トリルであり、
そして、
Xは、ハロゲン化物またはトシレートである)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得るか、
または、
[B]不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III−B)
の化合物と反応させ、先ず、式(IV−B)
の化合物を得、次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
A2−A1A−Q (V)
(式中、A2は請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の意味を有し、
A1Aは、A1について請求項1ないし請求項5のいずれかに記載した意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Qは、脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化し、式(IV−C)
の化合物を得、
次いで、得られる式(IV−A)または(IV−C)の化合物を、エステルまたはニトリル基T1およびT2の加水分解により、式(I)のジカルボン酸に変換し、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする、方法。 - 脱離基が、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである、請求項6に記載の方法。
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
- 請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、NO供給源、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択される1種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および/または予防のための、請求項9または請求項10に記載の医薬。
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