JP5228165B2 - シクロプロピル酢酸誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
シクロプロピル酢酸誘導体およびそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
Aは、結合、(C1−C7)−アルカンジイル、(C2−C7)−アルケンジイルまたは(C2−C7)−アルキンジイルを表し、
Dは、水素、トリフルオロメチルまたは式
Eは、結合、CH2、−CH2−CH2−または−CH=CH−を表す}
の基を表し、
nは、数1または2を表し、
R1、R2、R3、R4およびR5は、相互に独立して、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロからなる群から選択される置換基を表し、
そして、
o、p、q、rおよびsは、相互に独立して、各々数0、1、2、3または4を表し、
ここで、R1、R2、R3、R4またはR5が1個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
Aが、結合または(C1−C7)−アルカンジイルを表し、
Dが、水素、トリフルオロメチルまたは式
の基であり、
nが、数1または2を表し、
R1、R3、R4およびR5が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
o、q、rおよびsが、相互に独立して、各々数0、1または2を表し、
ここで、R1、R3、R4またはR5が1個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよく、
R2がフッ素を表し、
そして、
pが数0または1を表す、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Aは、(C1−C7)−アルカンジイルを表し、
Dは、水素または式
R3Aは、水素、フッ素、塩素、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシを表す}
の基を表し、
そして、
nは、数1または2を表す]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
T1およびT2は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルを表す)
の化合物を、
[A]不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III−A)
Lは、フェニルまたはo−、m−もしくはp−トリルを表し、
そして、Xは、ハロゲン化物またはトシレートを表す)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得るか、
または、
の化合物と反応させ、先ず、式(IV−B)
の化合物を得、
次いで、これらの化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
D−A1−Q (V)
(式中、Dは上記の意味を有し、
A1は、上記Aの意味を有するが、結合を表さず、
そして、Qは、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートなどを表す)
の化合物を用いてアルキル化し、式(IV−C)
の化合物を得、
次いで、得られる式(IV−A)または(IV−C)の化合物を、エステルまたはニトリル基T1およびT2の加水分解により、式(I)のジカルボン酸に変換し、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法を使用してそれらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基または酸によりそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
Y1およびY2は、同一であるかまたは異なり、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である)
の化合物による連続ジアルキル化により、式(VIII)
の化合物を得、続いてエステル開裂により、式(IX)
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元する(下記の反応スキーム2および3も参照)。
Zは、例えば、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基であるか、または、ヒドロキシである)
の化合物の、例えば、トリフェニルホスフィンまたは(Z=OHの場合)トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(下記の反応スキーム4も参照)との反応により、得ることができる。
スキーム1
・有機硝酸塩およびNO供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤;
・NO非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質;
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分;および/または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
方法1(LC−MS)
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 シリーズ; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分100%A→0.2分100%A→2.9分30%A→3.1分10%A→5.5分10%A;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 Series; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
方法1(GC−MS)
装置:Micromass GCT, GC6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;一定のヘリウム流:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間保持)。
装置:Micromass GCT, GC6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;一定のヘリウム流:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(8.7分間保持)。
方法1(HPLC)
装置:DAD 検出を備えたHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B→9.2分2%B→10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を備えたHP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→15分90%B→15.2分2%B→16分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
実施例1A
エチルシクロプロピリデンアセテート
GC−MS(方法1):Rt=3.38分;MS:m/z=98[M−28]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.45 (m, 2H), 4.21 (q, 2H), 6.23 (m, 1H).
エチル(1−ビニルシクロプロピル)アセテート
GC−MS(方法1):Rt=3.60分;MS:m/z=154[M]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.73 (m, 2H), 0.77 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 2.42 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.92 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H).
エチル[1−(2−ブロモエチル)シクロプロピル]アセテート
GC−MS(方法1):Rt=5.94分;MS:m/z=189[M−45]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.49 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 1.27 (t, 3H), 1.93 (t, 2H), 2.25 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.14 (q, 2H).
ジアリル2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エチルマロネート
LC−MS(方法2):Rt=2.53分;MS(ESIpos):m/z=347[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.26 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.40 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.63 (d, 4H), 5.25 (d, 2H), 5.33 (d , 2H), 5.90 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.96 (d, 2H).
ジアリル{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}{2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}マロネート
LC−MS(方法2):Rt=3.02分;MS(ESIpos):m/z=501[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.35 (m, 2H), 0.47 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.26 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.11 (q, 2H), 4.61 (d, 4H), 5.24 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.88 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.94 (d, 2H).
4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]−2−{2−[4−(メトキシカルボニル)フェニル]エチル}ブタン酸
LC−MS(方法4):Rt=2.55分;m/z=377[M+H+]
メチル4−[5−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]−3−(ヒドロキシメチル)ペンチル]ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=2.42分;m/z=363[M+H+]
メチル4−{5−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]−3−ホルミルペンチル}ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=2.56分;m/z=361[M+H+]
メチル4−[(4E)−3−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}−5−(2−ヒドロキシフェニル)ペント−4−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法1):Rt=3.25分;m/z=451[M+H+]
メチル4−((4E)−5−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−3−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}ペント−4−エン−1−イル)ベンゾエート
LC−MS(方法1):Rt=3.74分;m/z=597[M+H+]
ジアリル2−(4−メトキシカルボニルベンジル)マロネート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (2H, d), 7.29 (2H, d), 5.91-5.74 (2H, m), 5.32-5.17 (4H, m), 4.59 (4H, d), 3.93 (3H, s), 3.74 (1H, t), 3.31 (2H, d).
MS (DCI, NH3): 349 (M+NH4 +).
ジアリル{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]マロネート
LC−MS(方法2):Rt=2.92分;MS(ESIpos):m/z=487[M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.34 (m, 2H), 0.44 (m, 2H), 1.26 (t, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 4.59 (m, 4H), 5.23 (m, 2H), 5.30 (m, 2H), 5.85 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.92 (d, 2H).
4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]−2−[4−(メトキシカルボニル)ベンジル]ブタン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.22-12.08 (1H, broad), 7.88 (2H, d), 7.31 (2H, d), 4.02 (2H, q), 3.84 (3H, s), 2.92-2.82 (1H, m), 2.81-2.72 (1H, m), 2.22-2.10 (2H, m), 1.63-1.45 (2H, m), 1.39-1.19 (3H, m), 1.16 (3H, t), 0.41-0.32 (2H, m), 0.31-0.22 (2H, m).
LC−MS(方法1):Rt=2.62分;m/z=363[M+H+]
メチル4−[4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]−2−(ヒドロキシメチル)ブチル]ベンゾエート
LC−MS(方法1):Rt=2.52分;m/z=349[M+H+]
メチル4−{4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]−2−ホルミルブチル}ベンゾエート
LC−MS(方法1):Rt=2.74分;m/z=347[M+H+]
メチル4−[(3E)−2−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}−4−(2−ヒドロキシフェニル)ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.41 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.28 (1H, d), 6.99 (1H, t), 6.80-6.68 (2H, m), 6.48 (1H, d), 6.04-5.90 (1H, m), 4.00 (2H, q), 3.82 (3H, s), 2.86-2.76 (1H, m), 2.75-2.52 (1H, m), 2.47-2.32 (1H, m), 2.25-2.07 (2H, m), 1.58-1.46 (1H, m), 1.44-1.30 (2H, m), 1.27-1.18 (1H, m), 1.11 (3H, t), 0.41-0.20 (4H, m).
LC−MS(方法4):Rt=3.09分;m/z=437[M+H+]
メチル4−((3E)−4−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−2−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}ブト−3−エン−1−イル)ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.84 (2H, d), 7.41-7.34 (3H, m), 7.31 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.15 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.06-5.96 (1H, m), 5.02 (2H, s), 3.98 (2H, q), 3.81 (3H, s), 2.86-2.78 (1H, m), 2.73-2.62 (1H, m), 2.48-2.38 (1H, m), 2.24-2.10 (2H, m), 1.60-1.49 (1H, m), 1.45-1.33 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.18 (1H, m), 1.09 (3H, t), 0.40-0.31 (2H, m), 0.30-0.20 (2H, m).
LC−MS(方法1):Rt=3.68分;m/z=600[M+NH4 +]
(5−ブロモペンチル)ベンゼン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32-7.22 (2H, m), 7.21-7.11 (3H, m), 3.40 (2H, t), 2.61 (2H, t), 1.97-1.81 (2H, m), 1.72-1.58 (2H, m), 1.56-1.39 (2H, m).
MS(CI):226[M+]
メチル4−((3E)−2−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}−4−{2−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ブト−3−エン−1−イル)ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.82 (2H, d), 7.37-7.22 (5H, m), 7.21-7.09 (4H, m), 6.91-6.80 (2H, m), 6.32 (1H, d), 6.04-5.94 (1H, m), 3.99 (2H, q), 3.89 (2H, t), 3.80 (3H, s), 2.85-2.76 (1H, m), 2.73-2.62 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.32 (1H, m), 2.25-2.19 (2H, m), 1.75-1.49 (5H, m), 1.45-1.32 (4H, m), 1.29-1.15 (1H, m), 1.10 (3H, t), 0.41-0.32 (2H, m), 0.31-0.23 (2H, m).
LC−MS(方法1):Rt=3.70分;m/z=600[M+NH4 +]
ジアリル[4−(tert−ブトキシカルボニル)ベンジル]マロネート
LC−MS(方法2):Rt=2.90分;MS(ESIpos):m/z=375[M+H]+
ジアリル[4−(tert−ブトキシカルボニル)ベンジル]{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}マロネート
LC−MS(方法4):Rt=3.36分;MS(ESIpos):m/z=529[M+H]+
2−[4−(tert−ブトキシカルボニル)ベンジル]−4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]ブタン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.14 (1H, br. s), 7.80 (2H, d), 7.29 (2H, d), 4.02 (2H, q), 2.90-2.69 (2H, m) 2.23-2.10 (2H, m), 1.61-1.43 (3H, m), 1.54 (9H, s), 1.39-1.19 (2H, m), 1.15 (3H, t), 0.42-0.32 (2H, m), 0.32-0.21 (2H, m).
LC−MS(方法6):Rt=2.84分;m/z=405[M+H+]
tert−ブチル4−{4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]−2−(ヒドロキシメチル)ブチル}ベンゾエート
LC−MS(方法4):Rt=2.52分;m/z=391[M+H+]
tert−ブチル4−{4−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]−2−ホルミルブチル}ベンゾエート
LC−MS(方法6):Rt=3.13分;m/z=389[M+H+]
tert−ブチル4−[(3E)−2−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}−4−(2−ヒドロキシフェニル)ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法2):Rt=3.19分;m/z=477[M−H−]
tert−ブチル4−[(3E)−2−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}−4−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−イル]ベンゾエート
LC−MS(方法6):Rt=3.66分;m/z=670[M+NH4 +]
4−[(3E)−2−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}−4−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−イル]安息香酸
LC−MS(方法6):Rt=3.34分;MS(ESIpos):m/z=597[M+H]+
4−[(3E)−2−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}−4−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマーの分離方法:
カラム:Daicel Chiralcel OJ-H 250 mm x 20 mm, 5 μm;移動相:エタノール(水1%および氷酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン30:70(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:40℃
Rt8.90分;純度97.5%;>99%ee
収量:51mg
LC−MS(方法4):Rt=3.32分;MS(ESIneg):m/z=595[M−H]−
4−[(3E)−2−{2−[1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)シクロプロピル]エチル}−4−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマーの分離方法:実施例28A参照。
Rt11.72分;純度99%;>96%ee
収量:71mg
LC−MS(方法4):Rt=3.32分;MS(ESIneg):m/z=595[M−H]−
実施例1
4−((4E)−5−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−3−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}ペント−4−エン−1−イル)安息香酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, broad), 7.82 (2H, d), 7.47 (1H, d), 7.39 (4H, s), 7.29 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.08 (1H, d), 6.91 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.09-5.98 (1H, m), 5.11 (2H, s), 2.74-2.63 (1H, m), 2.63-2.51 (1H, m), 2.11-2.00 (1H, m), 1.79-1.68 (1H, m), 1.67-1.47 (2H, m), 1.46-1.13 (5H, m), 1.25 (9H, s), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
LC−MS(方法2):Rt=3.10分;m/z=555[M+H+]
4−((4E)−5−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−3−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}ペント−4−エン−1−イル)安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマーの分離方法:
カラム: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;移動相:イソヘキサン(水1%および酢酸0.2%を含む)/イソプロパノール50:50(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:29℃
Rt10.05分;純度>99%;>96%ee
収量:6mg
4−((4E)−5−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−3−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}ペント−4−エン−1−イル)安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマーの分離方法:実施例2参照
Rt13.04分;純度>99%;>98.5%ee
収量:20mg
4−((3E)−4−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−2−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}ブト−3−エン−1−イル)安息香酸(ラセミ体)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
LC−MS(方法1):Rt=3.16分;m/z=541[M+H+]
4−((3E)−4−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−2−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}ブト−3−エン−1−イル)安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマーの分離方法:
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;移動相:イソヘキサン/イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)78:22(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃
Rt6.97分;純度>99%;>99.5%ee
収量:69mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
4−((3E)−4−{2−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}−2−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}ブト−3−エン−1−イル)安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマーの分離方法:実施例5参照
Rt7.61分;純度>99%;>99.5%ee
収量:79mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-12.00 (2H, broad), 7.81 (2H, d), 7.42-7.33 (3H, m), 7.31-7.22 (4H, m), 7.14 (1H, t), 7.01 (1H, d), 6.88 (1H, t), 6.42 (1H, d), 6.07-5.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 2.87-2.77 (1H, m), 2.72-2.62 (1H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.62-1.49 (1H, m), 1.48-1.34 (2H, m), 1.28 (9H, s), 1.25-1.20 (1H, m), 0.39-0.30 (2H, m), 0.29-0.19 (2H, m).
4−((3E)−2−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}−4−{2−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ブト−3−エン−1−イル)安息香酸(ラセミ体)
LC−MS(方法1):Rt=3.18分;m/z=541[M+H+]
4−((3E)−2−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}−4−{2−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ブト−3−エン−1−イル)安息香酸(エナンチオマー1)
エナンチオマーの分離方法:
カラム:KBD6328[セレクターのポリ(N−メタクリロイル−L−イソロイシンペンチルアミド)をベースとするキラルシリカゲル相]、430 mm x 40 mm; 移動相:酢酸エチル;流速:80ml/分;UV検出:270nm;温度:24℃
Rt6.86分;純度99%;>99.5%ee
収量:77mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-11.90 (2H, broad), 7.80 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.30-7.21 (4H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 6.93-6.81 (2H, m), 6.34 (1H, d), 6.05-5.94 (1H, m), 3.95-3.78 (2H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.33 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.74-1.50 (5H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.30-1.16 (1H, m), 0.44-0.31 (2H, m), 0.31-0.20 (2H, m).
LC−MS(方法2):Rt=2.98分;MS(ESIneg):m/z=539[M−H]−
4−((3E)−2−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}−4−{2−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}ブト−3−エン−1−イル)安息香酸(エナンチオマー2)
エナンチオマーの分離方法:実施例8参照
Rt10.04分;純度99%;99.1%ee
収量:79mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.80-11.90 (2H, broad), 7.80 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.30-7.21 (4H, m), 7.20-7.07 (4H, m), 6.93-6.81 (2H, m), 6.34 (1H, d), 6.05-5.94 (1H, m), 3.95-3.78 (2H, m), 2.88-2.74 (1H, m), 2.72-2.61 (1H, m), 2.59 (2H, t), 2.45-2.33 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.74-1.50 (5H, m), 1.48-1.31 (4H, m), 1.30-1.16 (1H, m), 0.44-0.31 (2H, m), 0.31-0.20 (2H, m).
LC−MS(方法4):Rt=3.18分;MS(ESIneg):m/z=539[M−H]−
4−[(3E)−2−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}−4−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, br. s), 7.81 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (3H, d), 7.28 (2H, d), 7.15 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.40 (1H, d), 6.07-5.94 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.89-2.76 (1H, m), 2.73-2.60 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 2.19-2.02 (2H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.48-1.32 (2H, m), 1.31-1.18 (1H, m), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.16 (2H, m).
LC−MS(方法2):Rt=2.81分;MS(ESIneg):m/z=567[M−H]−
4−[(3E)−2−{2−[1−(カルボキシメチル)シクロプロピル]エチル}−4−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)ブト−3−エン−1−イル]安息香酸(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.90-11.90 (2H, br. s), 7.81 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (3H, d), 7.28 (2H, d), 7.15 (1H, t), 6.99 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.40 (1H, d), 6.07-5.94 (1H, m), 5.09 (2H, s), 2.89-2.76 (1H, m), 2.73-2.60 (1H, m), 2.47-2.38 (1H, m), 2.19-2.02 (2H, m), 1.63-1.49 (1H, m), 1.48-1.32 (2H, m), 1.31-1.18 (1H, m), 0.40-0.30 (2H, m), 0.29-0.16 (2H, m).
LC−MS(方法2):Rt=2.81分;MS(ESIneg):m/z=567[M−H]−
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる:
B−1.インビトロの血管弛緩効果:
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム(約50mg/kg)の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、3mm幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ0.3mmの特別なワイヤー(Remanium(登録商標))からなる各々一対の三角形のフックに、輪を1つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液(37℃であり、カルボゲン(carbogen)でガス処理され、以下の組成を有する:NaCl 119mM;KCl 4.8mM;CaCl2x2H2O 1mM;MgSO4x7H2O 1.4mM;KH2PO4 1.2mM;NaHCO3 25mM;グルコース10mM;ウシ血清アルブミン0.001%)を有する5mlの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、A/D変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich)で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性sGC阻害剤1H−1,2,4−オキサジアゾール−(4,3a)−キノキサリン−1−オン(ODQ)を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する:M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Tween20をサンプルバッファーに添加することにより得る(最終濃度0.5%)。
表2:実施例9によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激(n倍)
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒SHラットの測定に用いる。
そのシステムは、3つの主要部からなる:(1)埋込式伝達装置、(2)マルチプレクサを介して(3)に連結している受信装置、(3)データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
被験物質を、各場合で動物の群(n=6)に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、5ml/体重kgの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、0.5%強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
24匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)10mg(BASFより、Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
Claims (9)
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式(I)または(I−A)の化合物の製造方法であって、式(II)
T1およびT2は、同一であるかまたは異なり、シアノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルを表す)
の化合物を、
[A]不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III−A)
Lは、フェニルまたはo−、m−もしくはp−トリルを表し、
そして、Xは、ハロゲン化物またはトシレートを表す)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得るか、
または、
[B]不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III−B)
の化合物と反応させ、先ず、式(IV−B)
の化合物を得、
次いで、これらの化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
D−A1−Q (V)
(式中、Dは上記の意味を有し、
A1は、請求項1ないし請求項3に記載のAの意味を有し、
そして、Qは、脱離基を表す)
の化合物を用いてアルキル化し、式(IV−C)
の化合物を得、
次いで、得られる式(IV−A)または(IV−C)の化合物を、エステルまたはニトリル基T1およびT2の加水分解により、式(I)のジカルボン酸に変換し、
そして、式(I)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 脱離基が、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである、請求項4に記載の方法。
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
- 請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、NO供給源、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および/または予防のための、請求項7または請求項8に記載の医薬。
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