JP5228166B2 - ジフルオロフェノール誘導体およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
U、VおよびWは、一体となって式*−CH=CH−CH<、*−CH2−CH2−CH<または*−CH2−CH2−N<(ここで、*はフェニル環への結合点を意味する)の基を形成しており、
AはOまたはCH2であり、
Dは、結合であるか、または、(C1−C7)−アルカンジイル、(C2−C7)−アルケンジイルもしくは(C2−C7)−アルキンジイルであり、これらは各々1個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよく、
Eは、水素、トリフルオロメチルまたは式
Gは、結合、CH2、−CH2−CH2−または−CH=CH−である}
の基であり、
の基であり、
Yは、カルボキシルまたは式
の基であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、相互に独立して、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C6)−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノおよびニトロの群から選択される置換基であり、
そして、
o、p、q、rおよびsは、相互に独立して、各々数0、1、2、3または4であり、
ここで、R1、R2、R3、R4またはR5が1個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
(C 1 −C 6 )−アルキルおよび(C 1 −C 4 )−アルキルは、本発明に関して、1個ないし6個および1個ないし4個の炭素原子を各々有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、1−エチルプロピル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
U、VおよびWが、一体となって式*−CH=CH−CH<または*−CH2−CH2−N<(ここで、*はフェニル環への結合点を意味する)の基を形成しており、
AがOであり、
Dが、1個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい(C1−C7)−アルカンジイルであり、
Eが、水素、トリフルオロメチルまたは式
の基であり、
の基であり、
Yが、カルボキシルまたは式
の基であり、
R1、R2、R3およびR4が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
o、p、qおよびrが、相互に独立して、各々数0、1または2であり、
ここで、R1、R2、R3またはR4が1個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよく、
R5が、フッ素であり、
そして、
sが数0または1である、
式(I)の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Dは、1個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい(C1−C7)−アルカンジイルであり、
Eは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式
の基であり、
Yは、カルボキシルまたは式
の基であり、
R1、R2、R3およびR4が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチルおよびメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
o、p、qおよびrが、相互に独立して、各々数0、1または2であり、
ここで、R1、R2、R3またはR4が1個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
Dは、1個またはそれ以上のフッ素により置換されていてもよい(C1−C7)−アルカンジイルであり、
Eは、水素、トリフルオロメチルであるか、または、式
の基であり、
R1、R2、R3およびR4が、相互に独立して、フッ素、塩素、臭素、メチル、tert−ブチル、トリフルオロメチルおよびメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
o、p、qおよびrが、相互に独立して、各々数0、1または2であり、
ここで、R1、R2、R3またはR4が1個より多く存在する場合、それらの意味は各々の場合で同一であっても異なっていてもよい]
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
2個またはそれ以上の上述の好ましい範囲の組合せがことさら特に好ましい。
PGは、ヒドロキシ保護基、特にシリル基、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリルまたはtert−ブチルジフェニルシリルであり、
そして、
Tは、シアノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである)
の化合物を、
Lは、フェニルまたはo−、m−もしくはp−トリルであり、
そして、
Qは、ハロゲン化物またはトシレートである)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得るか、または、
の化合物と反応させ、先ず、式(IV−B)
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
D*は、上記Dの意味を有するが、結合ではなく、
そして、
Z1は、脱離基、例えば、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである)
の化合物を用いてアルキル化し、式(IV−C)
の化合物を得、
の化合物に変換し、これらを、エステルまたはニトリル基Tの加水分解により反応させ、式(I−C)
のカルボン酸を得、
式(I−C)の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
Z2およびZ3は、同一であるかまたは異なり、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である)
の化合物による連続ジアルキル化により、式(IX)
の化合物を得、続いてエステル開裂により、式(X)
の化合物を得、続いてカルボン酸の基を還元することによる(下記の反応スキーム3および6も参照)。
Z4は、例えば、ハロゲンまたはトシレートなどの脱離基であるか、または、ヒドロキシである)
の化合物の、例えば、トリフェニルホスフィンまたは(Z4=OHの場合)トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩との反応により、得ることができる(下記の反応スキーム1も参照)。
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VII)
Tは、シアノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルであり、
そして、
Z2は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである)
の化合物を用いてアルキル化し、式(XIII)
の化合物を得、続いて、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VIII)
そして、
Z3は、脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである)
の化合物と反応させ、
の化合物を得、次いで、保護基PGの除去により、式(XV)
の化合物に変換し、後者を、エステルまたはニトリル基Tの加水分解により反応させ、式(I−D)
のカルボン酸を得、式(I−D)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
の基である本発明による式(I)の化合物は、
[B]式(XVI)
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、ヒドロキシルアミンを用いて、式(XVII)
の化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(XVIII)
のクロロギ酸エステルと反応させ、
の化合物を得、次いで、保護基PGの除去により式(I−E)
の化合物に変換するか、
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、ヒドラジンを用いて、式(XXI)
の化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、ホスゲンまたはホスゲン誘導体、例えば、ジ−またはトリホスゲンと反応させ、
の化合物を得、次いで、保護基PGの除去により式(I−F)
の化合物に変換するか、
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩化オキサリル、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルを用いて、対応する式(XXIV)
の塩化カルボニルに変換し、
の化合物を得、続いて、塩基の存在下、式(XXVI)
の化合物に環化し、続いて、保護基PGの除去により、式(I−G)
の化合物に変換するか、
または、
の化合物を、不活性溶媒中、アジ化アルカリ金属と、塩化アンモニウムの存在下で、または、トリメチルシリルアジドと、必要に応じて触媒の存在下で、反応させ、式(XXVII)
の化合物を得、次いで、保護基PGの除去により、式(I−H)
の化合物に変換し、
各々の得られる式(I−E)、(I−F)、(I−G)および(I−H)の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離する、および/または、必要に応じて、適切な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物を得ることにより製造できる。
スキーム1
[略号:Et=エチル;iPr=イソプロピル;Ph=フェニル;THF=テトラヒドロフラン]
・有機硝酸塩およびNO供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO;
・環状グアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤;
・NO非依存性であるがヘム依存性であるグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、WO00/06568、WO00/06569、WO02/42301およびWO03/095451に記載の化合物;
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質;
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分;および/または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−アルファ、PPAR−ガンマおよび/またはPPAR−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(a)アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである;部は、重量部である。液体/液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
方法1(LC−MS)
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:HP 1100 シリーズ; UV DAD;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ;カラム:Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1l+50%ギ酸0.5ml、溶離剤B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV検出:208−400nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2795;カラム:Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm;溶離剤A:水+50%ギ酸500μl/l、溶離剤B:アセトニトリル+50%ギ酸500μl/l;グラジエント:0.0分10%B→3.0分95%B→4.0分95%B;オーブン:35℃;流速:0.0分1.0ml/分→3.0分3.0ml/分→4.0分3.0ml/分;UV検出:210nm。
MS装置タイプ:Micromass ZQ;HPLC装置タイプ:Waters Alliance 2790;カラム:Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤B:アセトニトリル+0.05%ギ酸、溶離剤A:水+0.05%ギ酸;グラジエント:0.0分10%B→3.5分90%B→5.5分90%B;オーブン:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm。
方法1(GC−MS)
装置:Micromass GCT, GC6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;一定のヘリウム流:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(1.7分間保持)。
装置:Micromass GCT, GC6890;カラム:Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm;一定のヘリウム流:0.88ml/分;オーブン:60℃;入口:250℃;グラジエント:60℃(0.30分間保持)、50℃/分→120℃、16℃/分→250℃、30℃/分→300℃(8.7分間保持)。
方法1(HPLC)
装置:DAD 検出を備えた HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→9分90%B→9.2分2%B→10分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を備えた HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→6.5分90%B→6.7分2%B→7.5分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を備えた HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→15分90%B→15.2分2%B→16分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
装置:DAD 検出を備えた HP 1100;カラム:Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:HClO4(70%)5ml/水1l、溶離剤B:アセトニトリル;グラジエント:0分2%B→0.5分2%B→4.5分90%B→30.0分90%B→30.2分2%B→32分2%B;流速:0.75ml/分;カラム温度:30℃;UV検出:210nm。
実施例1A
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エタノール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 2.95 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.6 (t, 2H).
GC−MS(方法1):Rt4.61分;m/z190(M+)
メチル5−フルオロ−2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.2 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 6.85 (dd, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (d, 2H).
GC−MS(方法2):Rt10.54分;m/z342(M+)
5−フルオロ−2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]ベンジルアルコール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.2 (t, 2H); 4.25 (t, 2H); 4.6 (s, 2H); 6.75 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.4 (d, 2H); 7.6 (d, 2H).
GC−MS(方法1):Rt10.71分;m/z314(M+)
{5−フルオロ−2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]ベンジル}トリフェニルホスホニウムブロミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 2.75 (t, 2H); 3.75 (t, 2H); 4.85 (d, 2H); 6.8 (m, 1H); 6.9 (m, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.6 (m, 8H); 7.7 (m, 6H); 7.9 (t, 3H).
LC−MS(方法2):Rt2.15分;m/z559[M+H]+
メチル2−(2−クロロベンジルオキシ)−5−フルオロベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.81 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.51 (mc, 2H), 7.72 (mc, 1H).
LC−MS(方法2):Rt2.6分;m/z295(M+H)+
2−(2−クロロベンジルオキシ)−5−フルオロ安息香酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.55 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.19 (t, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.51 (mc, 1H), 7.61 (mc, 1H).
HPLC(方法2):Rt4.6分
MS(DCI):284(M+NH4 +)
2−(2−クロロベンジルオキシ)−5−フルオロベンジルアルコール
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.55 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.19 (t, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.51 (mc, 1H), 7.61 (mc, 1H).
HPLC(方法2):Rt4.6分
MS(DCI):284(M+NH4 +)
[2−(2−クロロベンジルオキシ)−5−フルオロベンジル]トリフェニルホスホニウムブロミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.66 (d, 2H), 4.99 (d, 2H), 6.90 (dt, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.15 (mc, 1H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.46-7.70 (m, 13H), 7.86 (mc, 3H).
HPLC(方法1):Rt5.0分
MS(ESI):511(M−Br+)
エチル4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−カルボキシレート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.43 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.72 (s, 4H), 8.17 (d, 2H).
MS(EI):294(M+)
(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メタノール
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.58 (d, 2H), 5.23 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
MS(EI):252(M+)
4−クロロメチル−4'−トリフルオロメチルビフェニル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.83 (s, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
MS(EI):270(M+)
[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル]メタノール
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.57 (d, 2H), 5.18 (mc, 3H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.75-7.83 (m, 4H), 7.91 (d, 2H).
MS (DCI): 394 (M+NH4 +).
HPLC(方法2):Rt5.3分
トリフェニル[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)ベンジル]ホスホニウムブロミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.72 (s, 2H), 5.05-4.98 (d, 2H), 6.92-6.86 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.75-7.57 (m, 14H), 7.95-7.82 (m, 7H).
MS(ESI):621(M−Br)+
3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンズアルデヒド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.06 (d, 18H), 1.29 (sept, 3H), 7.68-7.74 (m, 2H), 9.86 (s, 1H).
HPLC(方法3):Rt3.2分
MS(EI):314(M+)
1,3−ジフルオロ−5−ヒドロキシメチル−2−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.05 (d, 18H), 1.25 (sept, 3H), 4.42 (d, 2H), 5.31 (t, 1H), 6.97-7.04 (m, 2H).
HPLC(方法1):Rt5.9分
MS(DCI):333(M+NH4 +)
5−ブロモメチル−1,3−ジフルオロ−2−トリイソプロピルシラニルオキシベンゼン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.05 (d, 18H), 1.25 (sept, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H).
HPLC(方法1):Rt7.4分
1−アリル7−エチル2−アリルオキシカルボニル−2−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)ヘプタンジオエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (d, 18H), 1.25 (m, 8H), 1.65 (q, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 3.1 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.6 (d, 4H), 5.25 (d, 2H), 5.35 (d, 2H), 5.85 (m, 2H), 6.6 (d, 2H).
LC−MS(方法1):Rt3.75分;m/z611(M+H)+
2−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)ヘプタン二酸7−エチルエステル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (d, 18H), 1.25 (t, 3H), 1.3-1.7 (m, 8H), 2.3 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 6.7 (d, 2H).
LC−MS(方法3):Rt3.42分;m/z485(M−H)−
エチル6−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−7−ヒドロキシヘプタノエート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (d, 18H), 1.25 (t, 3H), 1.3-1.8 (m, 10H), 2.3 (t, 2H), 2.55 (ddd, 2H), 3.5 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.7 (d, 2H).
LC−MS(方法3):Rt3.53分;m/z473(M+H)+
エチル7−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−6−ホルミルヘプタノエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (d, 18H), 1.25 (t, 3H), 1.3-1.8 (m, 9H), 2.3 (t, 2H), 2.6 (dd, 2H), 2.9 (dd, 1H), 4.1 (q, 2H), 6.65 (d, 2H), 9.65 (d, 1H).
LC−MS(方法3):Rt3.63分;m/z488(M+NH4)+
エチル6−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−8−[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル]オクト−7−エノエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (m, 18H), 1.2 (m, 3H), 1.3-1.7 (m, 9H), 2.35 (m, 2H), 2.4-2.85 (m, 3H), 4.1 (q, 2H), 5.0 (s, 2H (Z)), 5.05 (s, 2H (E)), 5.45 (t, 1H (Z)), 5.95 (dd, 1H (E)), 6.5-6.7 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H (E)), 7.5 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.7 (d, 4H).
HPLC(方法4):Rt18.4および18.9分
MS(ESI):m/z830(M+NH4)+
エチル6−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−8−[5−フルオロ−2−(2−クロロベンジルオキシ)フェニル]オクト−7−エノエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (m, 18H), 1.25 (m, 3H), 1.3-1.7 (m, 9H), 2.15-2.3 (m, 2H), 2.4-2.85 (m, 3H), 4.1 (dq, 2H), 5.05 (s, 2H (Z)), 5.15 (s, 2H (E)), 5.45 (t, 1H (Z)), 5.95 (dd, 1H (E)), 6.5-6.7 (m, 3H), 6.8 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H (E)), 7.3 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (m, 1H).
LC−MS(方法2):Rt4.15分;m/z720(M+NH4)+
エチルE−6−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−8−[{5−フルオロ−2−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)エトキシ]フェニル}オクト−7−エノエート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.1 (m, 18H), 1.2 (m, 3H), 1.3-1.7 (m, 9H), 2.25 (m, 3H), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 4.15 (m, 4H), 5.85 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7.0 (dd, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.55 (m, 2H).
LC−MS(方法1):Rt4.34分;m/z593(M−C9H21Si)−
エチル6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−8−[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル]オクト−7−エノエート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25 (dt, 3H), 1.3-1.7 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.4-2.8 (m, 3H), 4.1 (dq, 2H), 5.0 (s, 2H (Z)), 5.05 (s, 2H (E)), 5.45 (t, 1H (Z)), 5.95 (dd, 1H (E)), 6.55-6.9 (m, 5H), 7.1 (dd, 1H (E)), 7.45 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.7 (d, 4H).
LC−MS(方法1):Rt3.42分;m/z674(M+NH4)+
ジアリル2−[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)エチル]マロネート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.90 (2H, d), 7.37 (2H, d), 5.98-5.81 (2H, m), 5.38-5.18 (4H, m), 4.68-4.54 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.59 (1H, t), 2.69 (2H, t), 2.17-2.04 (2H, m).
MS(DCI):364(M+NH4 +)
ジアリル2−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−[2−(4−メトキシカルボニルフェニル)エチル]マロネート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.91 (2H, d), 5.98-5.81 (2H, m), 5.39-5.20 (4H, m), 4.63 (4H, d), 3.83 (3H, s), 3.27 (2H, s), 2.71-2.58 (2H, m), 1.98-1.83 (2H, m), 1.30-1.12 (3H, m), 1.02 (18H, d).
MS(EI):645(M+H+)、667(M+Na+)
メチル4−[3−カルボキシ−4−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)ブチル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12.50-10.00 (1H, broad), 7.95 (2H, d), 7.20 (2H, d), 6.65 (2H, d), 3.91 (3H, s), 2.99-2.84 (1H, m), 2.83-2.49 (4H, m), 2.08-1.90 (1H, m), 1.89-1.71 (1H, m), 1.34-1.17 (3H, m), 1.09 (18H, m).
MS(EI):519(M−H−)
メチル4−[3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−4−ヒドロキシブチル]ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (2H, d), 7.28 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.54 (1H, t), 3.83 (3H, s), 2.75-2.54 (3H, m), 1.72-1.52 (3H, m), 1.50-1.37 (3H, m), 1.30-1.15 (3H, m), 1.04 (18H, d).
MS(DCI):524(M+NH4 +)
メチル4−[3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−4−オキソブチル]ベンゾエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (1H, s), 7.86 (2H, d), 7.29 (2H, d), 6.98 (2H, d), 3.83 (3H, s), 3.32 (2H, d), 3.01-2.82 (1H, m), 2.76-2.54 (2H, m), 1.94-1.73 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m), 1.31-1.11 (3H, m), 1.04 (18H, d).
MS(DCI):522(M+NH4 +)
メチルE−4−[3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−5−(2−ヒドロキシフェニル)ペント−4−エニル]ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.44 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.01 (1H, t), 6.91 (2H, d), 6.79 (1H, d), 6.72 (1H, t), 6.45 (1H, d), 6.08-5.97 (1H, m), 3.84 (3H, s), 2.80-2.67 (2H, m), 2.66-2.54 (2H, m), 2.48-2.36 (1H, m), 1.80-1.67 (1H, m), 1.67-1.54 (1H, m), 1.29-1.11 (3H, m), 1.01 (18H, d).
MS(EI):595(M+H+)
メチルE−4−[5−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)ペント−4−エニル]ベンゾエート
LC−MS(方法4):Rt4.23分;m/z759(M+NH4 +)
メチルE−4−[5−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)ペント−4−エニル]ベンゾエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.79 (1H, s), 7.83 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.39-7.24 (6H, m), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.98-6.87 (1H, m), 6.81 (2H, d), 6.52 (1H, d), 6.14-6.02 (1H, m), 5.08 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.79-2.52 (4H, m), 2.47-2.35 (1H, m), 1.82-1.69 (1H, m), 1.68-1.54 (1H, m), 1.24 (9H, s).
MS(EI):607(M+Na+)
ジアリル2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]マロネート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.77 (2H, d), 7.41 (2H, d), 5.98-5.80 (2H, m), 5.39-5.16 (4H, m), 4.70-4.51 (4H, m), 3.59 (1H, t), 2.70 (2H, t), 2.18-2.02 (2H, m).
MS(DCI):331(M+NH4 +)
ジアリル2−[2−(4−シアノフェニル)エチル]−2−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)マロネート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.76 (2H, d), 7.37 (2H, d), 6.91 (2H, d), 5.98-5.82 (2H, m), 5.38-5.20 (4H, m), 4.68-4.56 (4H, m), 3.24 (2H, s), 2.74-2.61 (2H, m), 1.98-1.84 (2H, m), 1.29-1.13 (3H, m), 1.04 (18H, d).
MS(EI):612(M+H+)、634(M+Na+)
4−(4−シアノフェニル)−2−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)ブタン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.39-12.28 (1H, broad), 7.72 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.92 (2H, d), 2.84-2.59 (5H, m), 1.85-1.72 (1H, m), 1.71-1.60 (1H, m), 1.28-1.15 (3H, m), 1.04 (18H, d).
LC−MS(方法1):Rt3.48分;m/z478(M−H−)
4−[3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−4−ヒドロキシブチル]ベンゾニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.71 (2H, d), 7.34 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.54 (1H, t), 2.75-2.44 (6H, m), 1.72-1.51 (2H, m), 1.49-1.35 (1H, m), 1.30-1.15 (3H, m), 1.04 (18H, d).
LC−MS(方法2):Rt3.38分;m/z518(M−H+HCO2H)−、316(M−SiC9H21)
4−[3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−4−オキソブチル]ベンゾニトリル
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (1H, s), 7.72 (2H, d), 7.35 (2H, d), 6.98 (2H, d), 2.99-2.84 (1H, m), 2.76-2.55 (4H, m), 1.91-1.78 (1H, m), 1.71-1.57 (1H, m), 1.29-1.15 (3H, m), 1.04 (18H, d).
LC−MS(方法2):Rt3.38分;m/z472(M+H+)
E−4−[3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−5−(2−ヒドロキシフェニル)ペント−4−エニル]ベンゾニトリル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.42 (1H, s), 7.71 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.05 (1H, m), 6.91 (2H, d), 6.79 (1H, d), 6.72 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.08-5.96 (1H, m), 2.79-2.65 (2H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 2.47-2.36 (1H, m), 1.78-1.53 (2H, m), 1.29-1.10 (3H, m), 1.00 (18H, d).
MS(DCI):579(M+NH4 +)
E−4−[5−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)ペント−4−エニル]ベンゾニトリル
HPLC(方法3):Rt=9.11分
MS(ESIpos):m/z=708(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.65 (d, 2H), 7.4-7.28 (m, 6H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.92-6.82 (m, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.1-5.0 (m, 2H), 2.77-2.5 (m, 4H), 2.46-2.31 (m, 1H), 1.8-1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.22-1.1 (m, 3H), 0.98 (d, 18H).
E−5−{4−[5−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)ペント−4−エニル]フェニル}−1H−テトラゾール
HPLC(方法3):Rt=7.97分
MS(ESIpos):m/z=751(M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (d, 2H), 7.42-7.26 (m, 7H), 7.18 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93-6.84 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.8-2.55 (m, 4H), 2.55-2.4 (m, 1H), 1.84-1.6 (m, 2H), 1.27-1.1 (m, 12H), 1.0 (d, 18H).
4−{[2−クロロメチル)−4−フルオロフェノキシ]メチル}−4'−(トリフルオロメチル)−1,1'−ビフェニル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.70 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.90 (2H, m), 7.10 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.70 (4H, m).
(5−フルオロ−2−{[4'−(トリフルオロメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メトキシ}フェニル)アセトニトリル
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.70 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.90 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.70 (4H, s).
2−(5−フルオロ−2−{[4'−(トリフルオロメチル)−1,1'−ビフェニル−4−イル]メトキシ}フェニル)エチルアミン
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.50 (2H, br. s), 3.00 (4H, m), 5.10 (2H, s), 6.90 (3H, m), 7.50 (2H, d), 7.60 (2H, d), 7.70 (4H, s).
エチル5−{[2−(5−フルオロ−2−{[4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル]アミノ}ペンタノエート
LC−MS(方法5):Rt2.58分;m/z504(M+H)+
5−{[2−(5−フルオロ−2−{[4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル]アミノ}ペンタン酸
MS(ESIpos):m/z490(M+H)+
1−アリル7−エチル2−アリルオキシカルボニルヘプタンジオエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.99-5.81 (2H, m), 5.38-5.16 (4H, m), 4.68-4.51 (4H, m), 4.04 (2H, q), 3.59 (1H, t), 2.28 (2H, t), 1.86-1.71 (2H, m), 1.61-1.45 (2H, m), 1.35-1.20 (2H, m), 1.17 (3H, t).
MS(DCI):m/z330(M+NH4 +)
実施例1
6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−8−[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル]オクト−7−エン酸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3-1.7 (m, 6H), 2.2-2.8 (m, 5H), 5.0 (s, 2H (Z)), 5.05 (s, 2H (E)), 5.45 (t, 1H (Z)), 5.95 (dd, 1H (E)), 6.55-6.9 (m, 5H), 7.1 (dd, 1H (E)), 7.45 (m, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.7 (d, 4H).
LC−MS(方法3):Rt3.18分;m/z627(M−H)−
E−6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−8−[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル]オクト−7−エン酸(エナンチオマー1)
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン30:70(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:24℃
Rt8.79分;純度99%;>99%ee
収量:60mg
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25-1.7 (m, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (ddd, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.7 (s, 4H).
E−6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−8−[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル]オクト−7−エン酸(エナンチオマー2)
Rt9.35分;純度99%;>98%ee
収量:46mg
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25-1.7 (m, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (ddd, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.7 (s, 4H).
Z−6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−8−[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル]オクト−7−エン酸(エナンチオマー1)
Rt6.59分;純度100%;100%ee
収量:42mg
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.7 (s, 4H).
Z−6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−8−[5−フルオロ−2−(4'−トリフルオロメチルビフェニル−4−イルメトキシ)フェニル]オクト−7−エン酸(エナンチオマー2)
Rt7.14分;純度99.6%;>99%ee
収量:38mg
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.85 (ddd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.7 (s, 4H).
E−8−[2−(2−クロロベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]−6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)オクト−7−エン酸(エナンチオマー1)
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%および酢酸0.2%を含む)/イソヘキサン20:80(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:25℃
Rt7.60分;純度>99%;>99%ee
収量:50mg
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25-1.7 (m, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
E−8−[2−(2−クロロベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]−6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)オクト−7−エン酸(エナンチオマー2)
Rt8.43分;純度>99%;>98.5%ee
収量:34mg
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.25-1.7 (m, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.7 (d, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1 (dd, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
Z−8−[2−(2−クロロベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]−6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)オクト−7−エン酸(エナンチオマー1)
Rt6.17分;純度>99%;>99%ee
収量:56mg
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.5 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H).
Z−8−[2−(2−クロロベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]−6−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)オクト−7−エン酸(エナンチオマー2)
Rt7.17分;純度>99%;>99%ee
収量:26mg
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 1.3 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.45 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.75 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.45 (t, 1H), 6.5 (m, 2H), 6.6 (d, 2H), 6.8 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H).
E−4−[5−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシフェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)ペント−4−エニル]安息香酸
LC−MS(方法2):Rt3.08分;m/z569(M−H)−
E−4−[5−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)ペント−4−エニル]安息香酸(エナンチオマー1)
カラム:Daicel Chiralpak AD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%)/イソヘキサン30:70(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:24℃
Rt5.79分;純度99.5%;>99%ee
収量:55mg
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.82-12.71 (1H, broad), 9.81 (1H, s), 7.82 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.39-7.29 (4H, m), 7.25 (2H, d), 7.19 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.82 (2H, d), 6.53 (1H, d), 6.13-6.03 (1H, m), 5.07 (2H, s), 2.77-2.63 (3H, m), 2.62-2.35 (2H, m), 1.80-1.68 (1H, m), 1.67-1.52 (1H, m), 1.24 (9H, s).
MS(EI):569(M−H)−
E−4−[5−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)ペント−4−エニル]安息香酸(エナンチオマ−2)
Rt6.33分;純度99%;>99%ee
収量:51mg
MS(EI):569(M−H)−
E−4−(4−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エチル}ブト−3−エニル)−2,6−ジフルオロフェノール
LC−MS(方法1):Rt=3.3分
MS(ESIpos):m/z=595(M+H)+
E−4−(4−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エチル}ブト−3−エニル)−2,6−ジフルオロフェノール(エナンチオマー1)
カラム:Daicel Chiralpak OD-H 250 mm x 20 mm;溶離剤:イソプロパノール(水1%およびトリフルオロ酢酸0.2%)/イソヘキサン30:70(v/v);流速:15ml/分;UV検出:220nm;温度:30℃
Rt5.16分;純度>80%;>95%ee
収量:140mg
LC−MS(方法3):Rt=3.19分
MS(ESIpos):m/z=595(M+H)+
E−4−(4−[2−(4−tert−ブチルベンジルオキシ)フェニル]−2−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]エチル}ブト−3−エニル)−2,6−ジフルオロフェノール(エナンチオマー2)
Rt5.81分;純度>80%;>60%ee
収量:52mg
5−{(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−[2−(5−フルオロ−2−{[4'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メトキシ}フェニル)エチル]アミノ}ペンタン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ=7.89 (2H, d), 7.80 (2H, d), 7.73 (2H, d), 7.5 (2H, d), 7.05 (3H, m), 6.82 (2H, d), 5.09 (2H, s), 3.44 (2H, s), 2.77-2.70 (4H, m), 2.65-2.58 (1H, m), 2.43-2.36 (2H, m), 2.29-2.25 (1H, m), 2.12-2.05 (2H, m), 1.45-1.34 (2H, m).
MS(ESIpos):m/z=632(M+H)+
本発明による化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる:
B−1. インビトロの血管弛緩効果:
ウサギを麻酔し、チオペンタールナトリウム(約50mg/kg)の静脈内注射により殺し、失血させる。伏在動脈を取り出し、3mm幅の輪に分ける。端の開いた、厚さ0.3mmの特別なワイヤー(Remanium(登録商標))からなる各々一対の三角形のフックに、輪を1つずつ載せる。各輪を、Krebs-Henseleit 溶液(37℃であり、95%O2/5%CO2でガス処理され、以下の組成を有する:NaCl 119mM;KCl 4.8mM;CaCl2x2H2O 1mM;MgSO4x7H2O 1.4mM;KH2PO4 1.2mM;NaHCO3 25mM;グルコース10mM;ウシ血清アルブミン0.001%)を有する5mlの器官浴中で、当初張力下に置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、A/D変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich)で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで平行して記録する。フェニレフリンの添加により収縮を誘導する。
ニトロプルシドナトリウムを用いて、または用いずに、およびヘム依存性sGC阻害剤1H−1,2,4−オキサジアゾール−(4,3a)−キノキサリン−1−オン(ODQ)を用いて、または用いずに、本発明の化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激に関する調査を、以下の参考文献中で詳細に説明された方法により実施する:M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23。ヘム不含グアニル酸シクラーゼを、Tween20をサンプルバッファーに添加することにより得る(最終濃度0.5%)。
表2:実施例13によるインビトロの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激(n倍)
購入できる Data Sciences International DSI, USAの遠隔測定システムを、下記の覚醒SHラットの測定に用いる。
そのシステムは、3つの主要部からなる:(1)埋込式伝達装置、(2)マルチプレクサを介して(3)に連結している受信装置、(3)データ取得コンピューター。遠隔測定システムは、覚醒している動物の血圧および心拍数を、それらの通常の生息環境で連続的に記録することを可能にする。
被験物質を、各場合で動物の群(n=6)に胃管栄養により経口投与する。試験物質を、5ml/体重kgの投与量に適するように、適する溶媒混合物に溶解するか、または、0.5%強度 Tylose に懸濁する。動物の溶媒処置群を対照として用いる。
24匹の動物に遠隔測定ユニットを設定する。各実験を実験番号で記録する。
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、ラクトース(一水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)10mg(BASFより、Ludwigshafen, Germany)およびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg、直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、5%強度PVP水溶液(m/m)で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する(錠剤の形状について、上記参照)。打錠のためのガイドラインの打錠力は、15kNである。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標) (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) 400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの単回用量に相当する。
製造:
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒(例えば、等張塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG400溶液)に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
Claims (12)
- 式(I)
U、VおよびWは、一体となって式*−CH=CH−CH<または*−CH2−CH2−N<(ここで、*はフェニル環への結合点を意味する)の基を形成しており、
AはOであり、
Dは、(C1−C7)−アルカンジイルであり、
Eは、式
Gは、結合である}
の基であり、
Xは、−CH2−CH2−または式
Yは、カルボキシルまたは式
の基であり、
R1 は、ハロゲンであり、
R 2 は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される置換基であり、
R 4 は、トリフルオロメチルであり、
o、pおよびrは、相互に独立して、各々数0または1であり、
そして、
qおよびsは各々数0である]
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - 式中、
U、VおよびWが、一体となって式*−CH=CH−CH<または*−CH2−CH2−N<(ここで、*はフェニル環への結合点を意味する)の基を形成しており、
AがOであり、
Dが、(C1−C7)−アルカンジイルであり、
Eが、式
の基であり、
Xが、−CH2−CH2−または式
Yが、カルボキシルまたは式
の基であり、
R1 が、フッ素であり、
R 2 が、塩素、(C1−C4)−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から選択される置換基であり、
R 4 が、トリフルオロメチルであり、
o、pおよびrが、相互に独立して、各々数0または1であり、
そして、
qおよびsが各々数0である、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - U、VおよびWが、一体となって式*−CH=CH−CH<(ここで、*はフェニル環への結合点を意味する)の基を形成しており、Yがカルボキシルである、請求項1ないし請求項4に記載の式(I)、(I−A)または(I−B)の化合物の製造方法であって、
式(II)
PGは、ヒドロキシ保護基であり、
そして、
Tは、シアノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルである)
の化合物を、
[A−1]不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III−A)
Lは、フェニルまたはo−、m−もしくはp−トリルであり、
そして、
Qは、ハロゲン化物またはトシレートである)
の化合物と反応させ、式(IV−A)
の化合物を得るか、または、
[A−2]不活性溶媒中、塩基の存在下、式(III−B)
の化合物と反応させ、先ず、式(IV−B)
の化合物を得、次いで、これらを、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(V)
D*は、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載のDの意味を有し、
そして、
Z1は、脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化し、式(IV−C)
の化合物を得、次いで、得られる式(IV−A)または(IV−C)の化合物を、保護基PGを除去することにより、式(VI)
の化合物に変換し、これらを、エステルまたはニトリル基Tの加水分解により反応させ、式(I−C)
のカルボン酸を得、
式(I−C)の化合物を、必要に応じて、当業者に知られている方法により、それらのエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 脱離基が、ハロゲン、トシレートまたはメシレートである、請求項5に記載の方法。
- U、VおよびWが一体となって式*−CH2−CH2−N<(ここで、*はフェニル環への結合点を意味する)の基を形成しており、Yがカルボキシルである、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(XII)
の化合物を、先ず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VII)
Tは、シアノまたは(C1−C4)−アルコキシカルボニルであり、
そして、
Z2は、脱離基である)
の化合物を用いてアルキル化し、式(XIII)
の化合物を得、続いて、不活性溶媒中、塩基の存在下、式(VIII)
そして、
Z3は、脱離基である)
の化合物と反応させ、式(XIV)
の化合物を得、次いで、保護基PGの除去により、式(XV)
の化合物に変換し、後者を、エステルまたはニトリル基Tの加水分解により反応させ、式(I−D)
のカルボン酸を得、式(I−D)の化合物を、必要に応じて、適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸によりそれらの溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 脱離基が、ハロゲン、メシレートまたはトシレートである、請求項7に記載の方法。
- 疾患の処置および/または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む医薬。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物を、有機硝酸塩、NO供給源、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害または動脈硬化症の処置および/または予防のための、請求項10または請求項11に記載の医薬。
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