BRPI0617662A2 - derivados de ácido ciclopropilacético e uso dos mesmos - Google Patents

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Michael Hahn
Andreas Knorr
Christian Pilger
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Karl-Heinz Schlemmer
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Abstract

<B>DERIVADOS DE áCIDO CICLOPROPILACéTICO E USO DOS MESMOS<D>O presente pedido refere-se a novos derivados de ácido ciclo-propilacético, a processos para a preparação dos mesmos, ao uso dos mesmos para tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como uso dos mesmos para produção de medicamentos para tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente, para tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ÁCIDO CICLOPROPILACÉTICO E USO DOS MESMOS".
O presente pedido refere-se a novos derivados de ácido ciclo-propilacético, a processos para produção dos mesmos, ao uso dos mesmospara tratamento e/ou profilaxia de doenças, bem como o uso dos mesmospara produção de medicamentos pra tratamento e/ou profilaxia de doenças,particularmente, para tratamento e/ou profilaxia de doenças cardiovascula-res.
Um dos sistemas de transmissão celular mais importante emcélulas de mamíferos é o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Juntocom monóxido de nitrogênio, que é liberado do endotélio e transmite sinaishormonais e mecânicos, ele forma o sistema de NO/cGMP. As ciclases deguanilato catalisam a biossíntese de cGMP de trifosfato de guanosina (GTP).Os representantes dessa família conhecidos até agora podem ser divididosem dois grupos, tanto de acordo com características estruturais como tam-bém de acordo com o tipo dos ligantes: as ciclases de guanilato em partícu-las, estimuláveis por peptídios sódicos e as ciclases de guanilato solúveis,estimuláveis por NO. As ciclases de guanilato solúveis consistem em duassubunidades e contêm, provavelmente, uma hemina por heterodímero, que éuma parte do centro regulador. Isso tem uma importância fundamental para omecanismo de ativação. NO pode ligar-se ao átomo de ferro da hemina e, des-se modo, aumentar nitidamente a atividade da enzima. Preparações livres dehemina, por sua vez, não podem ser estimuladas por NO. Também monóxi-do de carbono (CO) está em condições de agir no átomo central da hemina,sendo que a estimulação por CO é nitidamente menor do que a por NO.
Pela formação de cGMP e da resultante regulação de fosfodies-terases, canais de íons e quinases de proteína, a ciclase de guanilato de-sempenha um papel decisivo em diversos processos fisiológicos, particular-mente, no relaxamento e na proliferação de células musculares lisas, na a-gregação e adesão de plaquetas e na transmissão de sinais neuronais, bemcomo em doenças, eu se baseiam em um distúrbio dos processos citadosacima. Sob condições patofisiolpógicas, o sistema de NO/cGMP pode estarsuprimido, o que pode levar, por exemplo, a pressão sangüínea alta, ativa-ção de plaquetas, multiplicação de proliferação celular, disfunção endotelial,aterosclerose, Angina pectoris, insuficiência cardíaca, tromboses, ataquesapopléticos e infarto do miocárdio.
Uma possibilidade de tratamento para essas doenças, indepen-dente de NO, que visa influenciar o caminha do sinal de cGMP em organis-mos, é uma proposta promissora, devido à alta eficiência a ser esperada epoucos efeitos colaterais.
Para a estimulação terapêutica da ciclase de guanilato solúvel,foram usados, até o momento, exclusivamente compostos, tais como nitratosorgânicos, cujo efeito se baseia em NO. Isso é formado por bioconversão eativa a ciclase de guanilato solúvel por ataques no átomo central de ferro dahemina. Além dos efeitos colaterais, a formação de tolerância pertence àsdesvantagens decisivas desse modo de tratamento.
Nos últimos anos, foram descritas algumas substâncias, que es-timulam a ciclase de guanilato solúvel diretamente, i.e., sem prévia liberaçãode NO, tais como, por exemplo, 3-(5'-hidroxi-metil-2'-furil)-1-benzilindazol[YC-1, Wu et al., Bood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Br. J. Pharmacol. 120(1997), 681], ácidos graxos [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977),1279], difeniliodônio-hexafluorfosfato [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol.116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Br. J. Pharmacol. 114 (1995),1587], bem como diversos derivados de pirazol substituídos (WO 98/16223,WO 98/16507 e WO 98/23619).
Os estimuladores descritos acima da ciclase de guanilato solúvelestimulam a enzima quer diretamente, através do grupo hemina (monóxidode carbono, monóxido de nitrogênio ou hexafluorfosfato de difeniliodônio),por interação com o centro de ferro do grupo hemina e uma alteração deconformação resultante, que leva ao aumento da atividade enzimática [Ger-zer et al., FEBS Lett. 132 (1981), 71], quer através de um mecanismo de-pendente de hemina, que é livre de NO1 mas leva a uma potenciação do e-feito estimulante de NO ou CO [por exemplo, YC-1, Hoenicka et al., J. Mol.Med. 77 (1999) 14; ou os derivados de pirazol descritos em WO 98/16223,WO 98/16507 e WO 98/23619].
O efeito estimulante, afirmado na literatura, de isoliquiritigenina ede ácidos graxos, tais como, por exemplo, de ácido araquidônico, endoperó-xidos de prostaglandina e hidroperóxidos de ácido graxo sobre a ciclase deguanilato solúvel não pôde ser comrpovado [comp., por exemplo, Hoenickaet al., J. Mol. Med. 77 (199), 14].
Removendo-se o grupo hemina da ciclase de guanilato solúvel,a enzima continua a apresentar ainda uma atividade basal catalítica detectá-vel, i.e., continua a ser formado cGMP. A atividade basal catalítica restanteda enzima livre de hemina não é estimulável por nenhum dos estimularesconhecidos, citados acima.
Foi descrita uma estimulação de ciclase de guanilato solúvel li-vre de hemina por protoporfirina IX [Ignarro et al., Adv. Pharmacol. 26(1994), 35]. No entanto, protoporfirina IX pode ser pode ser considerada co-mo mimético para o produto de adição de NO-hemina, motivo pelo qual aadição de protoporfirina IX à ciclase de guanilato solúvel poderia levar à for-mação de uma ciclase de guanilato solúvel que contém hemina, estimuladapor NO, com a estrutura correspondente da enzima. Isso também é compro-vado pelo fato de que o efeito estimulante de protoporfirina IX é aumentadopelo estimulador YC-1, descrito acima, independente de NO, mas dependen-te de hemina [Mülsch et al., Naunym Schiedebergs Arch. Pharmacol. 355,R47].
Contrariamente aos estimuladores descritos acima da ciclase deguanilato solúvel, os compostos da presente invenção estão em condiçõesde ativar tanto a forma eu contém hemina como também a forma livre dehemina da ciclase de guanilato solúvel. A estimulação da enzima nessesnovos ativadores dá-se, portanto através de um caminho independente dehemina, o que também é comprovado pelo fato de que os novos ativadores,por um lado, não mostram nenhum efeito sinérgico com No na enzima quecontém hemina e, por outro lado, o efeito desses novos ativadores não sedeixa bloquear pelo inibidor dependente de hemina da ciclase de guanilatosolúvel, 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3-á)-quinoxalin-1-ona (ODQ).No documento EP 0 341 551-A1 são descritos derivados de áci-do alcânico como antagonistas de leucotrieno, para o tratamento de doençasdo sistema circulatório e das vias respiratórias. Nos documentos WO01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 eWO 02/070510 são descritos derivados de ácido dicarboxílico ou de ácidoaminodicarboxílico como estimuladores da ciclase de guanilato solúvel, paratratamento de doenças cardio-circulatórias. No entanto, mostrou-se que es-ses compostos apresentam desvantagens no que se refere às suas proprie-dades farmacocinéticas, tais como, particularmente, uma pequena biodispo-nibilidade e/ou uma duração de efeito apenas curta após administração oral.
Era, portanto, tarefa da presente invenção pôr à disposiçãocompostos novos, que agem como ativadores da ciclase de guanilato solú-vel, mas não apresentam as desvantagens apresentadas acima dos com-postos do estado da técnica.
A tarefa é solucionada pelos compostos descritos na presenteinvenção. Esses compostos, em comparação com os compostos do estadoda técnica, distinguem-se estruturalmente por uma estrutura nuclear de 1,4-difenilbut-1 -en-3-il ou 1,5-difenilpent-1-en-3-il, em associação com uma ca-deia lateral de ácido ciclopropilacético.
Em detalhe, a presente invenção refere-se a compostos da fór-mula geral (I)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
A representa uma ligação, (Ci-C7)-alcandiila, (C2-C7)-alquendiilaou (C2-C7)-alquindiila,D representa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
sendo que * significa o ponto de ligação com o grupo A e
E significa uma ligação, CH2, -CH2-CH2- ou -CH=CH-,
η representa o número 1 ou 2,
R1, R2, R3, R4 e R5 representam, independentemente um do ou-tro, um substituinte, escolhido da série halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormeti-la, (C-C6)-alcóxi, trifluormetóxi, ciano e nitro, e
o, p, q, r e s, representam, independentemente um do outro, onúmero 0, 1, 2, 3 ou 4, sendo que para o caso de R1, R2, R3, R4 e R5 ocorre-rem múltiplas vezes, seus significados podem ser, em cada caso, iguais oudiferentes, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Compostos de acordo com a invenção e seus sais, solvatos esolvatos dos sais, os compostos abrangidos pela fórmula (I) das fórmulascitadas abaixo e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, bem como os com-postos abrangidos pela fórmula (I), doravante citados como exemplos demodalidade e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, desde que, no casodos compostos abrangidos pela fórmula (I), citados abaixo, já não se trate desais, solvatos ou sais dos solvatos.
Na dependência de sua estrutura, os compostos de acordo coma invenção podem existir em formas estereoisoméricas (enantiômeros, dias-tereômeros). Por esse motivo, a invenção compreende o uso dos enantiôme-ros ou diastereômeros e suas respectivas misturas. Dessas misturas de e-nantiômeros e/ou diastereômeros podem ser isolados, de modo conhecido,os componentes unitários estereoisoméricos.
O grupo (copiar a fórmula da página 5) na fórmula (I) significaque essa ligação dupla de CC pode apresentar-se em uma configuração eisou em uma configuração trans. As duas formas isoméricas são abrangidaspela presente invenção. São preferidos compostos da fórmula (I) com umadisposição trans dessa dupla ligação.
Uma vez que os compostos de acordo com a invenção podemapresentar-se em suas formas tautoméricas, a presente invenção compre-ende o uso de todas as formas tautoméricas.
Como sais são preferidos no âmbito da presente invenção saisfisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo com a invenção.Também estão compreendidos sais, que em si mesmos não são apropriadospara aplicações farmacêuticas, mas podem ser usados, por exemplo, para aisolação ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.
Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo coma invenção compreendem sais de adição de ácido de ácidos minerais, áci-dos carboxílicos e ácidos sulfônicos, tais como, por exemplo, sais do clorí-drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfôni-co, ácido etansulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico,ácido naftalindissulfônico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiôni-co, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico,ácido maléico e ácido benzóico.
Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos de acordo coma invenção também compreendem sais de bases usuais, tal como, exemplifica-damente e de preferência, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódioe potássio), sais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) esais de amônio, derivados de amoníaco ou aminas orgânicas, com 1 a 16átomos de C, tais como, exemplificadamente e de preferência, etilamina,dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolami-na, trietanolamina, dicicloexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzila-mina, N-metilmorfolino, arginina, lisina, etilendiamina e N-metilpiperidina.
Como solvatos são designados no âmbito da invenção as formasdos compostos de acordo com a invenção, que em estado sólido ou líquidoformam um complexo por coordenação com moléculas de solvente. Hidratossão uma forma especial dos solvatos, nos quais a coordenação dá-se comágua. Como solvatos são preferidos no âmbito da invenção os hidratos.
Além disso, a presente invenção também compreende prodro-gas dos compostos de acordo com a invenção. O termo "prodrogas" com-preende compostos, que em si mesmos podem ser biologicamente ativos ouinativos, mas, durante seu tempo de permanência no corpo são convertidosem compostos de acordo com a invenção (por exemplo, metabolicamente ouhidroliticamente).
No âmbito da presente invenção, os substituintes, desde quenão especificado de outro modo, têm o seguinte significado:
(C1-C6)-Alauila e (C1-C4)alquila representam no âmbito da in-venção um radical alquila linear ou ramificado, com 1 a 6 ou 1 a 4 átomos decarbono. É preferido um radical alquila linear ou ramificado com 1 a 4 áto-mos de carbono. São citados, exemplificadamente e de preferência: metila,etila, n-propila, isopropila, n-butíla, isobutila, sec-butila, terc-butila, 1-etil-propila, n-pentila e n-hexila.
(C1-C7)-Alcandiila representa no âmbito da invenção um radicalalquila divalente, linear ou ramificado, com 1 a 7 átomos de carbono. É pre-ferido um radical alcandiila linear com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplifi-cadamente e de preferência, são citados: metileno, 1,2-etileno, etan-1,1 -diil,1,3-propileno, propan-1,1 -diil, propan-1,2-diil, propan-2,2-diil, 1,4-butileno,butan-1,2-diil, butan-1,3-diil, butan-2,3-diil, pentan-1,5-diil, pentan-2,4-diil, 3-metil-pentan-2,4-diil e hexan-1,6-diil.
(C2-C7)-Alquendiila representa no âmbito da invenção um radicalalquileno divalente, linear ou ramificado, com 2 a 7 átomos de carbono e até3 ligações duplas. É preferido um radical alquendiila linear com 2 a 6 átomosde carbono e até 2 ligações duplas. Exemplificadamente e de preferência,são citados: eten-1,1-diil, eten-1,2-diil, propen-1,1 -diil, propen-1,2-diil, pro-pen-1,3-diil, but-1-en-1,4-diil, but-1 -en-1,3-diil, but-2-en-1,4-diil, buta-1,3-dien-1,4-diil, pent-2-en-1,5-diil, hex-3-en-1,6-diil e hexa-2,4-dien-1,6-diil.
(C2-C7)-Alquindiila representa no âmbito da invenção um radicalalquileno divalente, linear ou ramificado, com 2 a 7 átomos de carbono e até3 ligações duplas. E preferido um radical alquindiila linear com 2 a 6 átomosde carbono e até 2 ligações duplas. Exemplificadamente e de preferência,são citados: etin-1,2-diil, propin-1,3-diil, but-1 -in-1,4-diil, but-1 -in-1,3-diil, but-2-in-1,4-diil, pent-2-in-1,5-diil, pent-2-in-1,4-diil e hex-3-in-1,6-diil.
(C1-C6)-alcóxi e (C1-C4)-alcóxi representam no âmbito da inven-ção um radical alcóxi linear ou ramificado, com 1 a 6 ou 1 a 4 átomos decarbono. É preferido um radical alcóxi linear ou ramificado com 1 a 4 átomosde carbono. São citados, exmeplificdamente: metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi.
(C1-C4)-AlcoxicarboniIa representa no âmbito da invenção umradical alcóxi linear ou ramfiicado com 1 a 4 átomos de carbono, que estáligado através de um grupo carbonila. Exemplificadamente e de preferência,são ccitados: metoxicarbonila, etoxicarbonila, nopropoxicarbonila, isopropo-xicarbonila e terc-butoxicarbonila.
Halogênio representa no âmbito da invenção flúor, cloro, bromoe iodo. São preferidos cloro ou flúor.
Quando radicais estão substituídos nos compostos de acordocom a invenção, os radicais, quando não especificado de outro modo, po-dem estar mono- ou polissubstituídos. No âmbito da presente invenção valeque para todos os radicais que ocorrem várias vezes, seu significado é inde-pendente um do outro. É preferida uma substituição com um, dois ou trêssubstituintes, iguais ou diferentes. É especialmente preferida a substituiçãocom um substituinte.
São preferidos no âmbito da presente invenção compostos dafórmula (I), na qual
A representa uma ligação ou (C1-C7)-alcandiila,
D representa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 10</formula>
sendo que * significa o ponto de ligação com o grupo A,n representa o número 1 ou 2,
R11 R31 R4 e R representam, independentemente um do outro,um substituinte, escolhido da série flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila, triflu-ormetila, (C1-C4)-alcóxi e trifluormetóxi,
o, q, r e s, representam, independentemente um do outro, emcada caso, o número 0, 1 ou 2, sendo que para o caso de R1, R31 R4 ou R5ocorrerem várias vezes, seus significados podem ser, em cada caso, iguaisou diferentes, R2 representa flúor, e
p representa o número 0 ou 1, bem como seus sais, solvatos esolvatos dos sais.
São particularmente preferidos no âmbito da invenção compos-tos da fórmula (I-A)
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual
A representa (C1-C7)-alcandiila,
D representa hidrogênio ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 11</formula>
sendo que * significa o ponto de ligação com o grupo A, e
R3a representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, terc-butila, triflu-ormetila, metóxi ou trifluormetóxi, e
η representa o número 1 ou 2, bem como seus sais, solvatos esolvatos dos sais.
As definições de radicais, indicadas individualmente nas respec-tivas combinações ou combinações preferidas de radicais, também sãosubstituídas, independentemente das respectivas combinações indicadas,por quaisquer definições de radicais de outras combinações.
São especialmente preferidas combinações de dois ou mais dosâmbitos de preferência citados acima.
Outro objeto da invenção é um processo para preparação doscompostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizado pelo fatode que compostos da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R2, η e ρ têm, em cada caso, os significados indicados acima e
T1 e T2 são iguais ou diferentes e representam ciano ou (C1C4)-alcoxicarbonila, são reagidos ou
[A] em um solvente inerte, na presença de uma base, com umcomposto da fórmula (III-A)<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual A, D1 R1 e o têm, em cada caso, os significados indicados acima, β
L representa fenila ou o-, m- ou p-tolila e
X representa halogeneto ou tosilato, para compostos da fórmula
(IV-A)
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual A, D, R1 , R2 , n, o, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significados in-dicados acima, ou
[B] em um solvente inerte, na presença de uma base, com umcomposto da fórmula (III_B)
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R1, o, L e X têm, em cada caso, os significados indicados acima,primeiramente, para compostos da fórmula (IV-B)<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R1 , R2 , n, o, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significados indicadosacima, e, subseqüentemente, alquilando os mesmos em um solvente inerte,na presença de uma base, com um composto da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual D tem o significado indicado acima,
A1 tem o significado de A indicado acima, mas não representauma ligação, e
Q representa um grupo de saída, tal como, por exemplo, halo-gênio, tosilato ou mesilato, para compostos da fórmula (IV-C)
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual A1, D, R1 , R2 , n, o, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significadosindicados acima, e, depois, transformando os compostos resultantes da fór-mula (IV-A) ou (IV-C)1 por hidrólise dos grupos éster ou nitrila T1 e T2, nosácidos dicarboxílicos da fórmula (I), e, separando-se, opcionalmente, oscompostos da fórmula (I) de acordo com métodos conhecidos do técnico emseus enantiômeros e/ou diastereômeros e/ou, opcionalmente, reagindo osmesmos com os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos correspondentes paraseus solvatos, sais e/ou sais dos solvatos.Solventes inertes para as etapas de processo (ll)+(lll-A)->(IV-A)e (ll-B)+(lll-B)->(IV-B) são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, te-traidrofurano, éter glicoldimetílico ou éter dietilenglicoldimetílico, ou hidrocar-bonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ci-cloexano ou frações de petróleo, ou misturas desses solventes. De preferên-cia, é usado tetraidrofurano em mistura com hexano.
Como bases para essas etapas de processo são apropriadasbases usuais para uma reação de Wittig. Entre as mesmas incluem-se, par-ticularmente, bases fortes, tais como n-, sec- ou terc-butillítio, lítiodiisopropi-lamida (LDA) ou lítio-, sódio- ou potássio-bis(trimetilsilil)amida. É preferido n-butillítio.
As reações (ll)+(ll-A)->(IV-A) e (ll)+(lll-B)->(IV-B) são realizadas,em geral, em um âmbito de temperatura de -78°C a +20°C, de preferência, a-10°C a+10°C.
Solventes inertes para a etapa de processo (IV-B)+(V)->(IV-C)são, por exemplo, éteres, tais como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano,éter glicoldimetílico ou éter dietilenglicoldimetílico ou outros solventes, taiscomo acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N,N'-dimetilpropile-nuréia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar mistu-ras dos solventes citados. De preferência, é usada acetonitrila.
Bases apropriadas pra essa etapa de processo são, particular-mente, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou potássio, diisopropilamidade lítio ou n-butillítio. De preferência, é usado carbonato de potássio.
A reação (IV-B)+(V)->(IV-C) é realizada, em geral, em um âmbi-to de temperatura de +20°C a +120°C, de preferência, a +50°C a +100°C.
A hidrólise dos grupos éster ou nitrila T1 e T2 nas etapas de pro-cesso (IV-A)^(I) e (IV-C)-KI) dá-se de acordo com métodos usuais, tratan-do-se os ésteres ou as nitrilas em solventes inertes com ácidos ou bases,sendo que no último, os sais formados primeiramente são transformados nosácidos carboxílicos livres por tratamento com ácido. No caso dos ésteresterc-butílicos dá-se a separação dos ésteres, de preferência, com ácidos.
No caso de grupos T1 e T2 diferentes, a hidrólise pode ser reali-zada, opcionalmente, simultaneamente em uma reação em uma etapa ouem duas etapas de reação separadas.
Como solventes inertes são apropriados para essas reações á-gua ou os solventes orgânicos usuais para separação de ésteres. Aos mes-mos pertencem, de preferência, álcoois, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol ou terc-butanol, ou éteres, tais como éterdietílico, tetraidrofurano, dioxano ou éter glicoldimetílico, ou outros solventes,tais como acetona, deiclorometano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido.Também é possível, usar misturas dos solventes citados. No caso de umahidrólise de éster básica, são usadas, de preferência, misturas de água comdioxano, tetraidrofurano, metanol e/ou etanol, na hidrólise de nitrila, De pre-ferência, água ou n-propanol. No caso da reação com ácido trifluoracético, éusado, de preferência, diclorometano e, no caso da reação com ácido clorí-drico, de preferência, tetraidrofurano, éter dietílico, dioxano ou água.
Como bases, são apropriadas as bases inorgânicas usuais. Àsmesmas pertencem, de preferência, hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como hidróxido de sódio, lítio, potássio ou bário, ou carboantosalcalinos ou alcalino-terrosos, tais como carbonato de sódio, potássio ou cál-cio. São particularmente preferidos hidróxido de sódio, potássio ou lítio.
Como ácidos são apropriados para a separação dos ésteres, emgeral, ácido sulfúrico, hidrocloreto/ácido clorídrico, hidrobrometo/ácido bro-mídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido toluenos-sulfônico, ácido metansulfônico ou ácido trifluormetansulfônico ou misturasdos mesmos, opcionalmente, sob adição de água. São preferidos hidroclore-to ou ácido trifluoracético, no caso dos ésteres terc-butílicos, e ácido clorídri-co, no caso dos ésteres metílicos.
A separação dos ésteres dá-se, em geral, em um âmbito detemperatura de O0C a +100°C, de preferência, a +20°C a +60°C. A hidrólisede nitrila é realizada, em geral, em um âmbito de temperatura de +50°C a+150°C, de preferência, a +90°C a +110°C.
As reações citadas podem ser realizadas à pressão normal, ele-vada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 5 bar). Em geral, trabalha-se, emcada caso, à pressão normal.
Os aideídos da fórmula (II) podem ser preparados em analogia aprocessos conhecidos da literatura, por exemplo, através de uma dialquila-ção seqüencial de éster dialílico de ácido malônico com compostos das fór-mulas (VI) e (VII)
<formula>formula see original document page 16</formula>
nas quais R2, n, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significados indicados aci-ma e
Y1 e Y2 são iguais ou diferentes e representam um grupo de saí-da, tal como, por exemplo, halogênio, mesilato ou tosilato, para compostosda fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R2, n, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significados indicados acima,subseqüente separação dos ésteres para compostos da fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R2, n, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significados indicados acima,e subseqüente redução do grupo ácido carboxílico (veja, também, os seguin-tes esquemas de reação 2 e 3).
Os compostos das fórmulas (III-A) e (III-B) podem ser obtidos deacordo com processos usuais na literatura por reação de compostos da fór-mula (X-A) ou (X-B)
<formula>formula see original document page 17</formula>
nas quais A, D, R1 e o têm, em cada caso, os significados indicados acima, e
Z representa um grupo de saída, tal como, por exemplo, halogê-nio ou tosilato, ou representa hidróxi, com, por exemplo, trifenilfosfino ou (nocaso de Z = OH), trifenilfosfino-hidrobrometo (veja também o esquema dereação 4 abaixo).
Os compostos da fórmula (VI) podem ser obtidos em analogia aprocessos conhecidos da literatura, por exemplo, de ciclopropanona-acetais,através de uma reação de Wittig, subseqüente adição de Michael, hidrobro-mação e halogenação (veja o esquema de reação 1 abaixo).
Os compostos das fórmula (V), (VII), (X-A) e (X-B) são obtení-veis comercialmente, conhecidos da literatura ou podem ser preparados deacordo com processo conhecidos da literatura (para preparação dos com-postos de acordo com a invenção, no total, compare também os processosde prepração descritos nos documentos EP O 341 551-A1, WO 01/19355,WO 01/19776, bem como WO 01/19778).
Uma separação dos compostos de acordo com a invenção nosenantiômeros e/ou diastereômeros correspondentes também pode dar-se,opcionalmente, dependendo da conveniência, já no estágio dos compostos(IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IX), que, depois, são reagidos adicionalmente emforma separada, de acordo com a seqüência de processo descrita previa-mente. Essa separação dos estereoisôemros pode ser realizada de acordocom métodos usuais, conhecidos do técnico, de preferência, são usadosprocessos cromatográficos ou uma separação através de sais diastereôme-ros.
A preparação dos compostos de acordo com a invenção podeser ilustrada pelos seguintes esquemas de síntese:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 18</formula>
[a) Ph3P=CHCOOEt, ácido benzóico, tolueno, 90°C, 18 h; b) cloreto de mag-nésio de vinil, cloreto de cobre(l), cloreto de lítio, THF, -78°C->-5°C; c) 1.complexo de borano-THF, THF1 0°C->RT, 1h; 2. bromo, metilato de sódio,metanol, -5°C].
Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
[a) Cl ou Br, η = 1 ou 2; d) hidreto de sódio, dioxano ou dixoano/THF,O°C->40°C—>110°c, 4-16 h; e) hidreto de sódio, [1-(2-brometopetil)ciclopropil]éster etílico de ácido acético, DMF, 0°C->100°C, 8-12 h].
Esquema 3
<formula>formula see original document page 19</formula>
[f) Acetato de paládio, trifenilfosfino, trietilamina, ácido fórmico, dioxano,100°C, 2-12 h; g) complexo de borano-THF, THF, -IO0C-^O0C, 2 h; h) PCC,diclorometano, RT, 12 h; i) (2-hidroxibenzil)-trifenilfosfônio brometo, n-butillítio, THF/hexano, O0C, 2 h; j) R-X (X = Cl, Br ou I), carbonato de potás-sio, acetonitrila, 80°C, 12 h; k) hidróxido de lítio ou sódio, água, THF ou dio-xano, 50°C, 12 h].Esquema 4 acetonitrila
<formula>formula see original document page 20</formula>
[Abreviaturas: DMF = dimetilformamida; Et = etila; PDC = clorocromato depiridínio; Ph = fenila; RT = temperatura ambiente; THF = tetraidrofurano.
Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedadesfarmacológicas valiosas e podem ser usados para prevenção e tratamentode doenças em pessoas e animais.
Como característica especial e surpreendente, os compostos dapresente invenção apresentam propriedades farmacocinéticas vantajosas,tal como, por exemplo, uma biodisponibilidade mais alta e/ou uma duraçãode efeito prolongada após administração oral.
Os compostos de acordo com a invenção levam a um relaxa-mento dos vasos, a uma inibição da agregação de trombócitos e a queda dapressão sangüínea, bem como a um aumento do fluxo de sangue coronaria-no. Esses efeitos são promovidos através de uma ativação direta da ciclasede guanilato solúvel e um aumento de cGMP intracelular.
Os compostos de acordo com a invenção podem, portanto, serusados para tratamento de doenças cardiovasculares, tal como, por exem-plo, para tratamento da pressão sangüínea alta e da insuficiência cardíaca,Angina pectoris estável e instável, hipertonia pulmonar, doenças vascularesperiféricas e cardíacas, arritmias, para tratamento de doenças tromboembó-Iicas e isquemias, tais como infarto do micocárdio, apoplexia, ataques transi-tórios e isquêmicos, distúrbios de circulação periféricos, para impedir reste-noses, tal como após terapias de trombólise, angioplastias percutâneas-transluminais (PTA), angioplastias coronarianas percutâneas-transluminais(PTCA) e bypass, bem como para tratamento de ateriosclerose, doençasasmáticas, doenças do sistema urogenital, tais como, por exemplo, hipertofiada próstata, disfunção erétil, disfunção sexual feminina, e incontinência, deosteoporose, glaucoma e gastroparese.Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem serusados para tratamento do fenômeno de Raynaud prima'rio e secundário, dedistúrbios de microcirculação, caludicatio, neuropatias periféricas e autôno-mas, microangiopatias diabéticas, retinopatia diabética,tumores diabéticosnas extremidades, síndrome de CREST, eritematopse, onicomicose, bemcomo de doenças reumáticas.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção são apro-priados para tratamento de síndromes de Respiratory Distress [dificuldaderespiratória] e de doenças das vias respiratórias crônicas-obstrutivas(COPD), de insuficiência renal aguda e crônica, bem como para promover acura de feridas.
Os compostos descritos na presente invenção também repre-sentam substâncias ativas para controle de doenças do sistema nervosocentral, que estão caracterizadas por distúrbio do sistema de NO/cGMP. E-les são particularmente apropriados para aperfeiçoar a percepção, capaci-dade de concentração, capacidade de aprendizagem ou capacidade de me-mória, após distúrbios cognitivos, tais como ocorrem, particularmente emsituações/doenças/síndromes, tais como "mild cognitive impairment" [distúr-bio cognitivo moderado], distúrbios de aprendizagem e memória associadasao envelhecimento, perdas de memória associadas ao envelhecimento, de-mência vascular, trauma crânio-cerebral, ataque apoplético, demência queocorre após ataques apopléticos ("post stroke dementia"), traumas crânio-cerebrals pós traumáticos, distúrbios de concentração em geral, distúrbiosde concentração em crianças com problemas de aprendizagem e memória,mal de Alzheimer, demência com corpúsculos de Lewy, demência com de-generação dos lobos frontais, inclusive a síndrome de Pick, mal de Parkin-son, progressive nuclear palsy [paralisia nuclear progressiva], demência comdegeneração corticobasal, esclerose amiolateral (ALS), mal de Huntington,esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld-Jacob,demência de HIV, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff. E-les também são apropriados para tratamento de doenças do sistema nervo-so central, tais como estados de pânico, estresse e depressão, disfunçõessexuais de origem nervosa central e distúrbios do sono, bem como para aregulação de distúrbios patológicos da ingestão de alimentos, estimulantes edrogas.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção também são apropriados para regulação da irrigação sangüínea do cérebro e repre-sentam agentes eficientes para controle de enxaqueca. Também são apro-priados para profilaxia e controle das conseqüências de infartos cerebrais(Apoplexia cerebri), tal como ataque apoplético, isquemias cerebrais e dotrauma crânio-cerebral. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados para controle de estados de dor.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção possuemefeito anti-inflamatório e podem, portanto, ser usados como agentes inibido-res de inflamação.
Um outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos de acordo com a invenção para tratamento e/ou prevenção de doenças, particu-larmente, das doenças citadas acima.
Um outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos deacordo com a invenção para produção de um medicamento para tratamentoe/ou prevenção de doenças, particularmente, das doenças citadas acima. Um outro objeto da presente invenção é um processo para tra-tamento e/ou prevenção de doenças, particularmente, das doenças citadasacima, sob uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostosde acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados so- zinhos ou, caso necessário, em combinação com outras substâncias ativas.Um outro objeto da presente invenção são medicamentos, que contêm pelomenos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou mais outrassubstâncias ativas, particularmente, para tratamento e/ou prevenção dasdoenças citadas acima. Como substâncias ativas de combinação são cita- dos, exemplificadamente e de preferência:
• nitratos orgânicos e doadores de NO, tais como, por exemplo,nitroprossiato de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, molsidomi-na ou SIN-1, bem como NO inlativo;
• compostos que inibem a decomposição de monofosfato deguanosina cíclico (cGMP), tais como, por exemplo, inibidores das fosfodies-terases (PDE) 1, 2 e/ou 5, particularmente, inibidores de PDE-5, tais comosildenafil, vardenafil e tadalafil;
• estimuladores da ciclase de guanilato independentes de NO,mas dependentes de hemina, tais como, particularmente, os compostosdescritos nos documentos WO 00/06568, WO 02/42301 e WO 03/095451;
• agentes de efeito antitrombótico, exemplificadamente e de pre-ferência, do grupo dos inibidores de agregação de trombócitos, dos anticoa-gulatnes ou das substâncias profibrinolíticas;
• substâncias ativas que reduzem a pressão sangüínea, exem-plificadamente e de preferência, do grupo dos antagonistas de cálcio, anta-gonistas de angiotensina Ali, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina,inibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptores, bloqueadores de beta-receptores, antagonistas de receptores de mineralcorticóides, bem como dosdiuréticos; e/ou
• substâncias ativas que modificam o metabolismo das gorduras,exemplificadamente e de preferência, do grupo dos agonistas de receptor detireóide, inibidores da síntese de colesterol, tais como, exemplificadamente ede preferência, inibidores da redutase deHMG-CoA ou da síntese de esqua-leno, dos inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibidores de MTP, ago-nistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorçãode colesterol, inibidores de lípase, adsorvedores de ácido biliar poliméricos,inibidores da reabsorção de ácido biliar e antagonistas de lipoproteína(a).
Por agentes de efeito antitrombótico são entendidos, de prefe-rência, compostos do grupo dos inibidores de agregação de trombócitos, dosanticoagulantes ou das substâncias profibrinolíticas.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde agregação de trombócitos, tal como, exemplificadamente e de preferên-cia, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde trombina, tal como, exemplificadamente e de preferência, ximelagatrano,melagatrano, bivalirudina ou clexano.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista de GPIIb/llla, tal como, exemplificadamente e de preferência, tirofibanou abciximab.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde fator Xa, tal como, exemplificadamente e de preferência, BAY 59-7939,DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021M DX 9065a, DPC 906,JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com heparina oucom um derivado de heparina de Iow molecular weight (LMW) [baixa pesomolecular].
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista de vitamina K, tal com, exemplificadamente e de preferência, cumarina.
Por agentes que reduzem a pressão sangüínea são entendidos,de preferência, compostos do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonis-tas de angiotensina Ali, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibi-dores de renina, bloqueadores de alfa-receptores, bloqueadores de beta-receptores, antagonistas de receptores de mineralcorticóides, bem como dosdiuréticos.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista de cálcio, tal como, exemplificadamente e de preferência, nifedipina,amlodipina, verapamil ou diltiazem.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um bloque-ador de alfa-1-receptor, tal como, exempiificadamente e de preferência, prazosina.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um bloque-ador de beta-receptor, tal como, exempiificadamente e de preferência, pro-pranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupra-nolol, metipranolol, nadolol, jepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxo-lol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol,landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista de angiotensina Ali, tal como, exempiificadamente e de preferência,losartan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embursatan.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde ACE, tal como, exempiificadamente e de preferência, enalapril, captopril,lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista de endotelina, tal como, exempiificadamente e de preferência, bosen-tano, darusentano, ambrisentano ou sitaxsentano.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde resina, tal como, exempiificadamente e de preferência, alisquireno, SPP-600 ou SPP-800.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista de receptor de mineralcorticóide, tal como, exempiificadamente e depreferência, espironolactona ou eplerenona.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um diurético,tal como, exemplificadamente e de preferência, furesomid.
Por agentes que modificam o metabolismo das gorduras sãoentendidos, de preferência, compostos do grupo dos inibidores de CETP,agonistas de receptor de tireóide, inibidores da síntese de colesterol, taiscomo inibidores da redutase deHMG-CoA ou da síntese de esqualeno, dosinibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, adsorvedoresde ácido biliar poliméricos, inibidores da reabsorção de ácido biliar, inibido-res de lipase, bem como dos antagonistas de lipoproteína(a).
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde CETP, tal como, exemplificadamente e de preferência, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 ou CETP-vaccine (Avant).
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um agonistade receptor de tireóide, tal como, exemplificadamente e de preferência, D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), GGS 23425 ou Axitiroma (CGS 26214).
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde redutase de HMG-CoA da classe das estatinas, tal como, exemplificada-mente e de preferência, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina,atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorda síntese de esqualeno, tal como, exemplificadamente e de preferência,BMS-188494 ou TAK-475.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde ACAT, tal como, exemplificadamente e de preferência, avasimiba, meli-namida, pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde MTP, tal como, exemplificadamente e de preferência, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou JTT-130.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um agonistade PPAR-gama, tal como, exemplificadamente e de preferência, pioglitazonaou rosiglitazona.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um agonistade PPAR-delta, tal como, exemplificadamente e de preferência, GW 501516ou BAY 68-5042.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde absorção de colesterol, tal como, exemplificadamente e de preferência,ezetimiba, tiquesida ou pamaquesida.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde lipase, tal como, exemplificadamente e de preferência, orlistat.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um absor-vedor de ácido biliar polimérico, tal como, exemplificadamente e de prefe-rência, colesteramina, colestipol, colessolvamo, colestagel ou colestimida.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidorde reabsorção de ácido biliar, tal como, exemplificadamente e de preferên-cia, inibidores de ASBT (=IBAT), tais como, por exemplo, AZD-7806, S-8921 m AK-105, BARI-1741, sc-435 OU sc-635.
Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos deacordo com a invenção são administrados em combinação com um antago-nista de Iipoproteína(a), tal como, exemplificadamente e de preferência, gemcabene calcium (CI-1027) ou ácido nicotínico.
Um outro objeto da presente invenção são medicamentos, quecontêm pelo menos um composto de acordo com a invenção, normalmenteem conjunto com um ou mais adjuvantes inertes, atóxicos, farmaceuticamen-te apropriados, bem como o uso dos mesmos para as finalidades menciona-das acima.
Os compostos de acordo com a invenção podem agir sistemi-camente e/ou localmente. Para esse fim, eles podem ser aplicados de modoapropriado, tal como, por exemplo, por via oral, parenteral, pulmonar, nasal,sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica oucomo implante ou stent.
Para esses meios de aplicação os compostos de acordo com ainvenção podem ser administrados em formas de administração apropriadas.
Para a aplicação oral, as formas de aplicação que funcionam deacordo com o estado da técnica, que liberam de modo rápido e/ou modifica-do os compostos de acordo com a invenção, que contêm os compostos deacordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfa e/ou dissolvida, taiscomo, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revesti-dos, por exemplo, com revestimentos resistentes a suco gástrico ou que sedissolvem de modo retardado ou não solúveis, que controlam a liberação docomposto de acordo com a invenção), comprimidos que se dissolvem rapi-damente na cavidade bucal ou filmes/oblaten, filmes/liofilizados, cápsulas(por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), drágeas, granulados, pé-lets, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
A aplicação parenteral pode dar-se sob supressão de uma etapade ressorção (por exemplo, por via intravenosa, intra-arterial, intracardial,intraespinhal ou intralombar) ou sob intercalação de uma ressorção (por e-xemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperito-neal). Para a aplicação parenteral, são apropriadas como formas de aplica-ção, entre outros, preparações de injeção e infusão, na forma de soluções,suspensões, emulsões, Iiofilizados ou pós estéreis.
Para os outros meios de aplicação, são apropriadas, por exem-pio, formas de inalação (entre outros, inaladores de pó, nebulizadores), go-tas, soluções ou sprays nasais, comprimidos a ser aplicados por via sublin-gual ou bucal, filmes/oblaten ou cápsulas, supositórios, preparações óticasou oculares, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas deagitação), suspensões lipófilas, ungüentos, cremes, sistemas terapêuticostransdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós deaspersão, implantes ou stents.
É preferida a aplicação oral ou parenteral, particularmente, a a-plicação oral.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser transfor-mados nas formas de aplicação descritas. Isso pode dar-se de maneira co-nhecida, por mistura com adjuvantes inertes, atóxicos, farmaceuticamenteapropriados. Nesses adjuvantes incluem-se, entre outros, veículos (por e-xemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo,polietilenoglicóis), emulsificantes e agentes de dispersão ou reticuladores(por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), aglutinan-tes (por exemplo, polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos e naturais (porexemplo, albumina), estabilizadores (por exemplo, antioxidantes, tal como,por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgâni-cos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) e corretores de sabor e/ou odor.
Em geral, mostrou-se vantajoso administrar, no caso de aplica-ção parenteral, quantidades de cerca de 0,001 a 1 mg/kg, de preferência,cerca de 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal, para obtenção de resultadoseficientes. No caso de aplicação oral, a dosagem perfaz cerca de 0,01 a 100mg/kg, de preferência, cerca de 0,01 a 20 mg/kg, e, de modo especialmentepreferido, 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
Apesar disso, pode ser opcionalmente necessário desviar-se dasquantidades citadas, mais precisamente, na dependência de peso corporal,via de aplicação, reação individual em relação à substância ativa, tipo dapreparação e tempo ou intervalo, no qual se dá a aplicação. Desse modo,em alguns casos pode ser suficiente utilizar menos do que a quantidade mí-nima citada acima, enquanto em outros casos, o limite superior citado preci-sa ser excedido. No caso da aplicação de quantidades maiores, pode serrecomendável distribuir as mesmas em diversas administrações individuaisao longo do dia.
Os exemplos de modalidade abaixo explicam a invenção. A in-venção não está restrita aos exemplos.
Os dados percentuais nos testes e exemplos abaixo são percen-tuais em peso, desde que não indicado de outro modo; partes são partes empeso. Relações de solvente, relações de diluição e dados de concentraçãode soluções de líquido/líquido referem-se, em cada caso, ao volume.
A. ExemplosAbreviaturas:
abs. absoluto
aq. aquoso
Bsp. exemplo
Cl ionização química (em MS)
DC cromatografia de camada fina
DCI ionização química direta (em MS)
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
d.Th teóricos (em rendimento)
ee excesso de enantiômeros
El ionização por colisão de elétrons
eq. equivalente(s)
ESI ionização por eletroospray (em MS)
GC cromatografia de gás
h hora(s)
MS espectrografia de massa
RMN espectrografia de ressonância nuclear
Rf índice de retenção (em DC)
RT temperatura ambiente
Rt tempo de retenção (em HPLC)
30 THF tetraidrofurano
UV espectrografia de ultravioleta
v/v relação de volume para volume (dê uma solução)Métodos de LC/MSMétodo 1 (LC-MS)
Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi2 μ Hydro-RP Mercury 20 mmx4 mm, agente de extração: A = 1 I de água +0,5 ml de ácido fórmico de 50%, agente de extração B = 1 I de acetonitrila +0,5 ml de ácido fórmico de 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ->2,5 min 30% A ->3,0 min 5% A->4,5 min 5% A; fluxo= O1O min 1 ml/min->2,5 min/3,0 min/4,5min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção de UV: 210 nm.
Método 2 (LC-MS)
Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:Waters Allianee 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury20 mmx4 mm, agente de extração: A = 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmicode 50%, agente de extração B = 1 I de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmicode 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ->2,5 min 30% A ->3,0 min 5% A->4,5 min5% A; fluxo= 0,0 min 1 ml/min->2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno:50°C; detecção de UV: 210 nm.
Método 3 (LC-MS)
Tipo de aparelho MS: Micromass Platform LCZ, com HPLC Agi-lent Series; coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mmx4mm, agente de extração: A = 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico de 50%,agente de extração B = 1 I de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico de 50%;gradiente: 0,0 min 90% A ->2,5 min 30% A ->3,0 min 5% A->4,5 min 5% A;fluxo= 0,0 min 1 ml/min->2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; de-tecção de UV: 210 nm.
Método 4 (LC-MS)
Tipo de aparelho MS: Micromass Platform LCZ1 com HPLC Agi-lent Series; coluna: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mereury 20 mmx4mm, agente de extração: A = 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico de 50%,agente de extração B = 1 I de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico de 50%;gradiente: 0,0 min 90% A ->2,5 min 30% A ->3,0 min 5% A->4,5 min 5% A;fluxo= 0,0 min 1 ml/min->2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; de-tecção de UV: 210 nm.
Método 5 (LC-MS)
Tipo de aparelho MS: Micromass Platform LCZ, com HPLC Agi-lent Series 1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD
3 μ 20 mmx4 mm, agente de extração: A = 1 I de água + 0,5 mlde ácido fórmico de 50%, agente de extração B = 1 I de acetonitrila + 0,5 mlde ácido fórmico de 50%; gradiente: 0,0 min 100% A ->0,2 min 100% A ->2,9min 30% A->3,1 min 10% A->5,5 min 10% A; forno: 50°C; fluxo= 0,8 ml/min;detecção de UV: 210 nm.
Método 6 (LC-MS)
Tipo de aparelho MS: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:HP1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Gemini
3 μ 3 mmx3 mm, agente de extração: A = 1 I de água + 0,5 ml deácido fórmico de 50%, agente de extração B = 1 I de acetonitrila + 0,5 ml deácido fórmico de 50%; gradiente: 0,0 min 90% A ->2,5 min 30% A ->3,0 min5% A->4,5 min 5% A; fluxo= 0,0 min 1 ml/min->2,5 min/3,0 min/4,5 min 2ml/min; forno: 50°C; detecção de UV: 210 nm.
Métodos de GC/MS:
Método 1 (GC-MS)
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35MS, 30 m χ 250 μιτι χ 0,25 μιτι; fluxo constante com hélio: 0,88 ml/min;forno: 60°C; entrada: 250°C; gradiente: 60°C (manter por 0,30 min),50°C/min->120°C, 16°C/min->250°C, 30°C/min->300°C (manter por 1,7 min).
Método 2 (GC-MS)
Instrumento: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35MS, 30 m χ 250 μιτι χ 0,25 μηι; fluxo constante com hélio: 0,88 ml/min;forno: 60°C; entrada: 250°C; gradiente: 60°C (manter por 0,30 min),50°C/min->120°C, 16°C/min->250°C, 30°C/min->300°C (manter por 8,7 min).Métodos de HPLC
Método 1 (HPLC)
Instrumento: HP 1100 com detecção de DAD; coluna: Kromasil100 RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 μιη; agente de extração: A = 5 ml de H-CIO4 (de 70%)/l água, agente de extração B: acetonitrila; gradiente: 0 min2% B ->0,5 min 2% B ->4,5 min 90% B->9 min 90% B->9,2 min 2% B->10min 2% B; fluxo= 0,75 ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção deUV: 210 nm.
Método 2 (HPLC)
Instrumento: HP 1100 com detecção de DAD; coluna: Kromasil
100 RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 μιη; agente de extração: A = 5 ml de H-CIO4 (de 70%)/l água, agente de extração B: acetonitrila; gradiente: 0 min2% B ->0,5 min 2% B ->4,5 min 90% B->15 min 90% B->15,2 min 2% B->16min 2% B; fluxo= 0,75 ml/min; temperatura da coluna: 30°C; detecção deUV: 210 nm.
Compostos básicos e intermediários
Exemplo 1A
Éster etílico de ácido acético de ciclopropilideno
Uma suspensão de 38,49 g (220,80 mmol) de [(1-etoxiciclopro-pil)oxi](trimetil)silano, 100,0 g (287,04 mmol) de (trifenilfosforaniliden)ésteretílico de ácido acético e 3,51 g (28,70 mmol) de ácido benzóico em 600 mlde tolueno é agitada por 19 h a 90°C de temperatura de banho. Depois doresfriamento, a preparação é despejada sobre 800 g de gel de sílica-60 eextraída, sucessivamente, com, em cada caso, 3 litros de éter de petróleo40-60 e diclorometano. O produto de extração de diclorometano é destiladono tubo esférico a 160°C e 14 mbar, após a remoção do solvente. S]ao obti-dos 17,95 g (64% teóricos) do composto do título como líquido incolor.GC-MS (método 1): Rt = 3,38 min; MS: m/z = 98 [M-28]+.1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 1,23 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 4,21(q,2H),6,23 (m, 1H).
Exemplo 2A
[1 -VinilciclopropiDéster etílico de ácido acético
<formula>formula see original document page 34</formula>
Sob argônio são suspensos 0,55 g (5,53 mmol) de cloreto decobre(l) e 0,59 g (13,82 mmol) de cloreto de lftio em 150 ml de THF anidro. Amistura de reação é refrigerada para -78°C, misturada com 48,8 ml (82,95mmol) de uma solução de cloreto de vinilmagnésio (1,7 M em THF) e agitadapor 10 min. Subseqüentemente, é adicionada, em gotas, no espaço de 30min, uma solução de 8,72 g (69,12 mmol) de éster etílico de ácido acético deciclopropilideno (exemplo 1A) em 50 ml de THF anidro. Aos o término daadição, o banho de resfriamento é trocado por um banho de gelo/acetona.Após outros 15 minutos, a reação é terminada por adição, em gotas, de 100ml de ácido clorídrico de 1 Ν. A mistura de reação é saturada com cloreto desódio e, subseqüentemente, misturada com 100 ml de uma solução de clore-to de sódio saturada, que contém 5 ml de uma solução de amoníaco aquosa,de 25%. A preparação é filtrada através de Celite. O produto de filtração élavado com solução de cloreto de sódio amoniacal, até que a fase aquosapermaneça incolor. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de só-dio saturada e secada através de sulfato de magnésio anidro. Após a remo-ção do solvente e destilação no tubo esférico do resíduo, a 150°C e 15mbar, são obtidos 7,10 g (67% teóricos) do composto do título como líquidoincolor.
GC-MS (método 1): Rt = 3,60 min; MS: m/z = 154 [M]+.1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,73 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 2,42(s, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,92 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,55 (dd, 1H).
Exemplo 3A
[1-(2-Bromoetil)ciclopropil1éster etílico de ácido acético
<formula>formula see original document page 34</formula>Sob argônio, uma solução de 14,00 g (90,79 mmol) de (1-
vinilciclopropil)éster etílico de ácido acético (exemplo 2A) em 80 ml de THFanidro é misturada, a 0°C, em gotas, com 30,86 ml (30,86 mmol) de soluçãode complexo de borano-THF (1 M em THF). Depois de 30 min a 0°C, a pre-paração é agitada por mais 30 min já temperatura ambiente e depois mistu-rada com 0,20 ml (5,00 mmol) de metanol. A -5°C são adicionados, em go-tas, à mistura de reação, sucessivamente, 5,61 ml (108,94 mmol) de bromoe 26,98 g (150,0 mmol) de solução de metilato de sódio (30% em metanol).Depois que a preparação chegou à temperatura ambiente, são adicionados30 ml de solução de hidrocarbonato de sódio saturada. A mistura de reaçãoé extraída três vezes com terc-butil-éter metílico. As fases orgânicas combi-nadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio e secadas através desulfato de magnésio anidro. Após remoção do solvente e destilação em tuboesférico do resíduo a 180°C e 0,04 mbar, são obtidos 12,90 g (60% teóricos)do composto do título como óleo amarelo, que escurece fortemente, empoucas horas, no armazenamento no refrigerador.GC-MS (método 1): Rt = 5,94 min; MS: m/z = 189 [M-45]+.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,49 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,93(t, 2H), 2,25 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 4,14 (q, 2H).Exemplo 4A
2-[4-(Metoxicarbonil)feninetil-éster dialílico de ácido malônico
<formula>formula see original document page 35</formula>
Sob argônio, uma solução de 27,78 g (148,09 mmol) de ésterdialílico de ácido malônico em 220 ml de dioxano anidro é misturada a 0°C,em porções, com 4,44 g (111,0 mmol) de hidreto de sódio (dispersão de60% em óleo mineral). Depois de a preparação ter sido agitada por 30 min a40°C, é adicionada, em gotas, à temperatura ambiente, uma solução de18,00 g (74,04 mmol) de 4-(2-brometil)éster metílico de ácido benzóico. Amistura de reação é subseqüentemente aquecida por 16 horas para 110°C.Após a adição de 25 ml de solução de cloreto de amônio saturada, o dioxanoé extensivamente removido no evaporador de rotação. O resíduo é incorpo-rado em 200 ml de éster etílico de ácido acético e 100 ml de água. A faseaquosa é extraída com éter etílico de ácido acético. As fases orgânicascombinadas são lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadaatravés de sulfato de magnésio anidro. Após a separação por destilação deuma grande parte do malonato dialílico excedente, o produto bruto é purifi-cado previamente através de 100 g de gel de sílica-60 (agente de extração:cicloexano/diclorometano 2:1, depois, cicloexano/éter etílico de ácido acético4:1). O produto desejado é subseqüentemente isolado por meio de HPLCpreparativo. São obtidos 11,60 g (22% teóricos) de um óleo incolor.LC-MS (método 2): R, = 2,53 min; MS (ESlpos): m/z = 347 [M+H]+.1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 2,26 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,40 (t, 1H), 3,91(s, 3H), 4,63 (d, 4H), 5,25 (d, 2H), 5,33 (d, 2H), 5,90 (m, 2H), 7,25 (d, 2H),7,96 (d, 2H).
Exemplo 5A
(2-[1-(2-Etoxi-2-oxoetil)ciclopropinetil)(2-[4-(metoxicarbonil)fenil1etil)éster dia-lílico de ácido malônico
<formula>formula see original document page 36</formula>
Sob argônio, uma solução de 1,34 g (3,87 mmol) de 2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil-éster dialílico de ácido malônico em 10 ml de DMFanidro é misturada a 0°C, em porções, com 0,22 g (5,41 mmol) de hidreto desódio (dispersão de 60% em óleo mineral). Depois de a preparação ter sidoagitada por 40 min a essa temperatura, é adicionada, em gotas, uma solu-ção de 1,00 g (4,25 mmol) de [1-(2-brometil)ciclopropil]éster etílico de ácidoacético em 5 ml de DMF anidro. A mistura de reação é subseqüentementeaquecida para 110°C por 12 horas. Após a adição de 100 ml de água e 100ml de éster etílico de ácido acético, bem como separação de fases, a faseaquosa é extraída com éster etílico de ácido acético. Subseqüentemente, afase orgânica é lavada cinco vezes com água e uma vez com solução decloreto de sódio saturada e secada através de sulfato de magnésio anidro. Apurificação do produto bruto dá-se por meio de HPLC preparativo.
São obtidos 0,33 g (17% teóricos) do composto do título comoum óleo incolor.
LC-MS (método 2): Rt = 3,02 min; MS (ESlpos): m/z = 501 [M+H]+.1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 0,35 (m, 2H), 0,47 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,26(m, 2H), .2,10 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,25 (s, 2H), 2,58 (m, 2H), 3,90 (s, 3H),4,11 (q, 2H), 4,61 (d, 2H), 5,24 (m, 2H), 5,32 (m, 2H), 5,88 (m, 2H), 7,24 (d,2H), 7,94 (d, 2H).
Exemplo 6A
4-[1-(2-Etoxi-2-oxoetil)ciclopropil1-2-(2-[4-(metoxicarbonil)fenil1etil)ácido bu-tânico
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma solução de 650 mg (1,3 mmol) de {2-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil} {2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}éster dialílico de ácido malôni-co, 24 mg (0,09 mmol) de trifenilfosfino e 6 mg (0,026 de acetato de paládioem 15 ml de dioxano é misturada à temperatura ambiente com uma soluçãode 0,6 ml (4,3 mmol) de trietilamina e 0,12 ml (3,25 mmol) de ácido fórmicoem 15 ml de dioxano. A mistura de reação é agitada, subseqüentemente, por12 horas a 100°C. Após a conversão completa, a solução de reação é resfri-ada e o solvente é removido no vácuo. Subseqüentemente, o resíduo é in-corporado em éster etílico de ácido acético e água, acidificado com ácidoclorídrico de 1 N e a fase orgânica é separada. A fase aquosa ainda é extra-ida três vezes com éster etílico de ácido acético, as fases orgânicas sãosubseqüentemente combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódiosaturada e secadas através de sulfato de sódio. Após a filtração, a solução éconcentrada no vácuo e o resíduo é purificado por meio de cromatografia deflash em gel de sílica (agente de extração: cicloexano/éster etílico de ácidoacético 4:1). São obtidos 406 mg (83% teóricos) de um óleo amarelo.LC-MS (método 4): Rt = 2,55 min; m/z = 377 [M+H]+.
Exemplo 7A
Metil 4-[5-n-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil1-3-(hidroximetil)pentinbenzoato
<formula>formula see original document page 38</formula>
A uma solução de 400 mg (1,06 mmol) de 4-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]-2-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil]etil}ácido butânico em 10 ml de THFsão adicionados, em gotas, 2,13 ml de uma solução de complexo de borano-THF de 1 M (2,13 mmol) a -10°C. Após aquecimento para 0°C, agita-se, ain-da, adicionalmente, por 2 horas a essa temperatura. Após a conversão com-pleta, a mistura de reação é misturada com solução de cloreto de amôniosaturada e extraída três vezes com 20 ml de éster etílico de ácido acético.
Subseqüentemente, as fases orgânicas combinadas são secadas através desulfato de sódio e o solvente foi concentrado até a secagem. Foram obtidos330 mg (85% teóricos) de um óleo incolor.
LC-MS (método 2): R, = 2,42 min; m/z = 363 [M+H]+.
Exemplo 8A
Metil 4{5-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)-ciclopropil]-3-formilprntil}benzoata
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de 330 mg (0,91 mmol) de metil 4-[5-[1 [(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]-3-(hidroximetil)pentil]benzoato em 30 ml de diclorometanoé misturada com 135,5 mg (1,09 mmol) de clorocromato de piridínio (PCC) eagitada por 12 horas à temperatura ambiente. Após a conversão completa,são adicionados 10 g de gel de sílica e o solvente é removido cuidadosa-mente no vácuo, até a secagem. O resíduo é purificado por cromatografia deflash em gel de sílica (agente de extração: cicloexano/éster etílico de ácidoacético 4:1). São obtidos 192 mg (58% teóricos) de um óleo incolor.
LC-MS (método 2): Rt = 2,56 min; m/z = 361 [M+H]+.Exemplo 9A
Metil 4-Γ(4Ε)-3-{2-( 1 -(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropilletil)-5-(2-hidroxifenil)pent-4-en-1-illbenzoato
<formula>formula see original document page 40</formula>
A uma solução de 359 mg (0,799 mmol) de (2-hidroxibenzil)-trifenil-brometo de fosfônio em 5 ml de THF anidro são adicionados, lenta-mente, a 0°C 0,6 ml (1,5 mmol) de uma solução de 2,5 M de n-butillítio emhexano e agitada adicionalmente por 45 min. Subseqüentemente, são adi-cionados, lentamente, a essa temperatura, 192 mg (0,53 mmol) de metil 4-{5-[1-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]-3-formilpentil}-benzoato e a mistura é agitada por duas horas a 0°C. Após a conversão completa, a solução de reação émisturada com solução de cloreto de amônio saturada e concentrada até asecagem. O resíduo é incorporado em éster etílico de ácido acético, lavadocom solução de cloreto de sódio saturada e secada através de sulfato desódio. Após a filtração, o solvente é concentrado até a secagem. O produtobruto obtido é purificado por cromatografia de flash em gel de sílica (agentede extração: cicloexano/éster etílico de ácido acético 4:1). São obtidos 178,5mg (74% teóricos) de um óleo incolor.
LC-MS (método 1): Rt = 3,25 min; m/z = 451 [M+H]+.Exemplo 10A
Metil 4-í(4E)-5-(2-[(4-terc-butilbenzil)oxi1fenil}-3-(2-n-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclo-propinetil)pent-4-en-1-il)benzoato
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de 178 mg (0,395 mmol) de metil-[(4E)-3-{2-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil}-5-(2-hidroxifenil)pent-4-en-il]benzoato em 5 mlde acetonitrila seca é misturada com 134,6 mg (0,59 mmol) de 4-(terc-butil)benzilbrometo e 163,8 mg (1,18 mmol) de carbonato de potássio anidroe aquecida por 12 horas sob refluxo. Subseqüentemente, a preparação éconcentrada até a secagem. O resíduo é incorporado em éster etílico de áci-do acético, lavado com água e solução de cloreto de sódio saturada e seca-da através de sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada. O produtobruto obtido é purificado por cromatografia de flash em gel de sílica (agentede extração: cicloexano/éster etílico de ácido acético 10:1). São obtidos130,6 mg (55% teóricos) de um sólido.
LC-MS (método 1): Rt = 3,74 min; m/z = 597 [M+H]+.
Exemplo 11A
2-(Metoxicarbonilbenzil)éter dialílico de ácido malônico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de 56,7 g (0,3 mol) de éster dialílico de ácido ma-lônico em 375 ml de dioxano e 75 ml de THF é misturada a 0°C, em porções,com 14,42 g (0,36 mol) de hidreto de sódio (cuidado: desenvolvimento dehidrogênio). Após aquecimento para temperatura ambiente, a preparação éagitada por 1 hora a 40°C. Subseqüentemente, são adicionados, em gotas,lentamente, 111,88 g (0,6 mol) de 4-clorometil-éster metílico de ácido ben-zóico, dissolvidos em 375 ml de dioxano, a 40°C, e a mistura de reação édepois agitada durante a noite a 110°C (temperatura do banho). Depois doresfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação é adicionada a1200 ml de água. Nesse caso, deve ser observado que o valor de pH seja <7 (opcionalmente, são adicionados poucos ml de ácido clorídrico de 1 M atécerca de pH 2). A preparação é depois extraída três vezes com éster etílicode ácido acético, as fases orgânicas combinadas são lavadas com soluçãode cloreto de sódio saturada e secadas através de sulfato de sódio. Após afiltração, o solvente é concentrado no vácuo até a secagem. O produto brutoobtido é purificado por cromatografia de flash em 3 kg de gel de sílica (agen-te de extração: éter de petróleo/éster etílico de ácido acético 10:1). São obti-dos 85,4 g (0,26 mol, 85% teóricos) de um sólido incolor.1H-RMN(300 MHz, CDCI3m δ/ppm): 7,96 (2H, d), 7,29 (2H, d), 5,91-5,74 (2H,m), 5,32-5,17 (4H, m), 4,59 (4H, d), 3,93 (3H, s), 3,74 (1H, t), 3,31 (2H, d).Exemplo 12A
(2-n-(2-Etoxi-2-oxoetil)ciclopropinetil)[4-(metoxicarbonil)benzilinetil)éster dia-lílico de ácido malônico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Sob argônio, uma solução de 10,87 g (32,70 mmol) de [4-(meto-xicarbonil)benzil]éster dialílico de ácido malônico em 60 ml de DMF anidro émisturada a 0°C, em porções, com 1,67 g (41,62 mmol) de hidreto de sódio(dispersão de 60% em óleo mineral). Depois de a preparação ter sido agita-da por 30 min a 40°C, é adicionada, em gotas, a essa temperatura, uma so-lução de 6,99 g (29,73 mmol) de [1-(2-brometil)ciclopropil]éster etílico de á-cido acético em 60 ml de DMF anidro. A mistura de reação é subseqüente-mente aquecida para 110°C por 8 horas. Após a adição de 600 ml de água e200 ml de éster etílico de ácido acético, bem como separação de fases, afase aquosa é extraída com éster etílico de ácido acético. Subseqüentemen-te, a fase orgânica é lavada cinco vezes com água e uma vez com soluçãode cloreto de sódio saturada e secada através de sulfato de magnésio ani-dro. A purificação do produto bruto dá-se, primeiramente, por cromatografiade flash (400 g de gel de sílica-60; agente de extração: cicloexano/éter estíli-co de ácido acético 4:1), depois, por meio de HPLC preparativo.
São obtidos 4,87 g (28% teóricos) do composto do título comoum óleo incolor.
LC-MS (método 2): Rt = 2,92 min; MS (ESlpos): m/z = 487 [M+H]+.^1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 0,34 (m, 2H), 0,44 (m, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,36(m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,13 (q, 2H),4,59 (m, 4H), 5,23 (m, 2H), 5,30 (m, 2H), 5,85 (m, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,92 (d,2H).
Exemplo 13A
4-[1-(2-Etoxi-2-oxoetil)ciclopropill-2-[4-(metoxicarbonil)benzinácido butânico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução de 4,58 (9,41 mmol) de {2-[1-(2-etoxi-2-oxoetil) ei-clopropil]etil}[4-(metoxicarbonil)benzil]éster dialílico de ácido malônico, 173mg (0,66 mmol) de trifenilfosfino e 42 mg (0,19 de acetato de paládio em 60ml de dioxano é misturada à temperatura ambiente com uma solução de4,33 ml (31,06 mmol) de trietilamina e 0,89 ml (23,53 mmol) de ácido fórmicoem 20 ml de dioxano. A mistura de reação é agitada, subseqüentemente, por2 horas a 100°C. Após a conversão completa, a solução de reação é resfria-da e o solvente é removido no vácuo. Subseqüentemente, o resíduo é incor-porado em éster etílico de ácido acético e água, acidificado com ácido clorí-drico de 1 Nea fase orgânica é separada. A fase aquosa ainda é extraídatrês vezes com éster etílico de ácido acético, as fases orgânicas são subse-qüentemente combinadas, lavadas com solução de cloreto de sódio satura-da e secadas através de sulfato de sódio. Após a filtração, a solução é con-centrada no vácuo. O produto bruto obtido é purificado por meio de cromato-grafia de flash em gel de sílica (agente de extração: éter de petróleo/ésteretílico de ácido acético 4:1). São obtidos 2,68 g (73% teóricos, 95% de pure-za) de um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm ): 12,22-12,08 (1H, largo), 7,88 (2H, d),7,31 (2H, d), 4,02 (2H, q), 3,84 (3H, s), 2,92-2,82 (1H, m), 2,81-2,72 (1H, m),2,22-2,10 (2H, m), 1,63-1,45 (2H, m), 1,39-1,19 (3H, m), 1,16 (3H, t), 0,41-0,32 (2H, m), 0,31-0,22 (2H, m).LC-MS (método 1): Rt = 2,62 min; m/z = 363 [M+H]+.Exemplo 14A
Metil 4-r4-n-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil1-2-(hidroximetil)butil1benzoato
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de 2,23 g (6,15 mmol) de 4-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]-2-[4-(metoxicarbonil)benzil]ácido butânico em 50 ml de THF sãoadicionados, em gotas, 12,31 ml de uma solução de complexo de borano-THF de 1 M (12,31 mmol) a -10°C. Após aquecimento para 0°C, agita-se,ainda, adicionalmente, por 2 horas a essa temperatura e, subseqüentemen-te, por 1 hora à temperatura ambiente. Após a conversão completa, a mistu-ra de reação é misturada com solução de cloreto de amônio saturada e ex-traída três vezes, a cada vez, com 20 ml de éster etílico de ácido acético.Subseqüentemente, as fases orgânicas combinadas são secadas através desulfato de sódio e o solvente é removido até a secagem. O produto brutoobtido é purificado por cromatografia de flash em gel de sílica (agente de5 extração: cicloexano/éster etílico de ácido acético 2:1). São obtidos 1680 mg(78% teóricos) de um óleo incolor.
LC-MS (método 1): Rt = 2,52 min; m/z = 349 [M+H]+.
Exemplo 15A
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução de 1680 mg (4,82 mmol) de metil 4-[4-[1[(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]-2-(hidroximetil)butil]benzoato em 100 ml de diclorometanoé misturada com 1247 mg (5,79 mmol) de clorocromato de piridínio (PCC) eagitada por 12 horas à temperatura ambiente. Após a conversão completa,são adicionados 10 g de gel de sílica e o solvente é removido cuidadosa-mente no vácuo, até a secagem. O resíduo é purificado por cromatografia deflash em gel de sílica (agente de extração: cicloexano/éster etílico de ácidoacético 4:1). São obtidos 1270 mg (76% teóricos) de um óleo incolor.LC-MS (método 1): Rt = 2,74 min; m/z = 347 [M+H]+.
Exemplo 16A
Metil 4-r(3E)-2-l2-n-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropinetil)-4-(2-hidroxifenil)but-3-en -1-il1benzoato
<formula>formula see original document page 45</formula>A uma solução de 2.471 g (5,5 mmol) de (2-hidroxibenzil)-trifenil-brometo de fosfônio em 25 ml de THF anidro são adicionados, lentamente, aO0C 4,11 ml (10,26 mmol) de uma solução de 2,5 M de n-butillítio em hexanoe agitada adicionalmente por 45 min. Subseqüentemente, são adicionados,lentamente, a essa temperatura, 1,27 g (3,67 mmol) de metil 4-{4-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]-2-formilbutil}-benzoato e a mistura é agitada por duashoras a 0°C. Após a conversão completa, a solução de reação é misturadacom solução de cloreto de amônio saturada e concentrada até a secagem. Oresíduo é incorporado em éster etílico de ácido acético, lavado com soluçãode cloreto de sódio saturada e secada através de sulfato de sódio. Após afiltração, o solvente é concentrado até a secagem. O produto bruto obtido épurificado por cromatografia de flash em gel de sílica (agente de extração:cicloexano/éster etílico de ácido acético 4:1). São obtidos 757 mg (47% teó-ricos) de um óleo amarelado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm ): 9,41 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,32 (2H,d), 7,28 (1H, d), 6,99 (1H, t), 6,80-6,68 (2H, m), 6,48 (1H, d), 6,04-5,90 (1H,m), 4,00 (2H, q), 3,82 (3H, s), 2,86-2,76(1 H, m), 2,75-2,52 (1H, m), 2,47-2,32(1H, m), 2,25-2,07 (2H, m), 1,58-1,46 (1H, m), 1,44-1,30 (2H, m), 1,27-1,18(1H, m), 1,11 (3H, t), 0,41-0,20 (4H, m).
LC-MS (método 4): Rt = 3,09 min; m/z = 437 [M+H]+.
Exemplo 17A
Metil 4-f(3E)-4-{2-r(4-terc-butilbenzil)oxi1fenill-2-(2-[1 -(2-etoxi-2-oxoetil) ciclo-propil1etil)but-3-en-1-il)benzoato
<formula>formula see original document page 46</formula>Uma solução de 400 mg (0,92 mmol) de metil-[(3E)-2-{2-[1 -(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil}-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-il]benzoato em 10 mlde acetonitrila seca é misturada com 312,2 mg (1,37 mmol) de 4-(terc-butil)benzilbrometo e 253,3 mg (1,83 mmol) de carbonato de potássio anidroe aquecida por 12 horas sob refluxo. Subseqüentemente, a preparação éconcentrada até a secagem. O resíduo é incorporado em éster etílico de áci-do acético, lavado com água e solução de cloreto de sódio saturada e seca-do através de sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada. O produtobruto obtido é purificado por cromatografia de flash em gel de sílica (agentede extração: cicloexano/éster etílico de ácido acético 1:1). São obtidos 289mg (54% teóricos) de um sólido.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm ): 7,84 (2H, d), 7-41-7,34 (3H, m), 7,31(2H, d), 7,27 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,00 (1H, d), 6,88 (1H, t), 6,42 (1H, d),6,06-5,96 (1H, m), 5,02 (2H, s), 3,98 (2H, q), 3,81 (3H, s), 2,86-2,78 (1H, m),2,73-2,62 (1H, m), 2,48-2,38 (1H, m), 2,24-2,10 (2H, m), 2,24-2,10 (2H, m),1,60-1,49 (1H, m), 1,45-1,33 (2H, m), 1,28 (9H, s), 1,25-1,18 (1H, m), 1,09(3H, t), 0,40-0,31 (2H, m), 0,30-0,20 (2H, m).
LC-MS (método 1): Rt = 3,68 min; m/z = 600 [M+NH4]+.
Exemplo 18A
(5-Bromopentil)benzeno
Uma solução de 416,7 ml (1,83 mol) de ácido bromídrico de 48%é misturada a 0°C com 50 g (0,304 mol) de 5-fenilpentan-1-ol e agitada adi-cionalmente a 0°C por 30 minutos. Subseqüentemente, a solução de reaçãoé agitada a 100°C por 12 horas. Após a covnersão completa, a prepração éresfriada para temperatura ambiente e misturada com 200 ml de éster etílicode ácido acético. Após a extração, a fase orgânica é separada, lavada comsolução de hidrocarboanto de sódio saturada e secada através de sulfto desódio. Após a filtração, o produto de filtração e concentrado até a secagem.O produto bruto obtido é purificado por cromatografia de flash em gel de síli-ca (agente de extração: cicloexano). São obtidos 59,4 g (0,26 mol, 86% teó-ricos) de um líquido incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, δ/ppm ): 7,32-7,22 (2H, m), 7,21-7,11 (3H, m),3,40 (2H, t), 2,61 (2H, t), 1,97-1,81 (2H, m), 1,72-1,58 (2H, m), 1,56-1,39(2H, m).
MS(CI): 226 [M]+
Exemplo 19A
Metil 4-[(3E)-2-(2-ri-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropilletil)-4-(2-[(5-fenilpentinoxil-fenil)but-3-en-1 -il)benzoato
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma solução de 350 mg (0,8 mmol) de metil-[(3E)-2-{2-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil}-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-il]benzoato em 10 mlde acetonitrila seca é misturada com 273 mg (1,2 mmol) de (5-bromo-pentil)benzeno e 222 mg (1,6 mmol) de carbonato de potássio anidro e a-quecida por 12 horas sob refluxo. Subseqüentemente, a preparação é con-centrada até a secagem. O resíduo é incorporado em éster etílico de ácidoacético, lavado com água e solução de cloreto de sódio saturada e secadoatravés de sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada. O produto brutoobtido é purificado por cromatografia de flash em gel de sílica (agente deextração: cicloexano/éster etílico de ácido acético 9:1). São obtidos 275 mg(58% teóricos) de um sólido.
1H RMN (400 MHz1 DMSOd6, δ/ppm): 7,82 (2H, d), 7,37-7,22 (5H, m), 7,21-7,09 (4H, m), 6,91-6,80 (2H, m), 6,32 (1H, d), 6,04-5,94 (1H, m), 3,99 (2H,q), 3,89 (2H, t), 3,80 (3H, s), 2,85-2,76 (1H, m), 2,73-2,62 (1H, m), 2,59 (2H,t), 2,45-2,32 (1H, m), 2,25-2,19 (2H, m), 1,75-1,49 (5H, m), 1,45-1,32 (4H,m), 1,19-1,15 (1H, m), 1,10 (3H, t), 0,41-0,32 (2H, m), 0,31-0,23 (2H, m).LC-MS (método 1): Rt = 3,70 min; m/z = 600 [M+NH4+]
Exemplo 20A
Dialilf4-(terc-butoxicarbonil)benzil1malonato
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma solução de 48,24 g (0,26 mol) de éster dialílico de ácidomalônico em 100 ml de dioxano e 40 ml de THF é misturada a 0°C, em por-ções, com 6,29 g (0,16 mol) de hidreto de sódio (cuidado: desenvolvimentode hidrogênio). Após aquecimento para temperatura ambiente, a preparaçãoé agitada por 1 hora a 40°C. Subseqüentemente, são adicionados, em go-tas, lentamente, 29,69 g (0,13 mol) de 4-clorometil-éster terc-butílico de áci-do benzóico, dissolvidos em 100 ml de dioxano e 40 ml de THF, a 40°C, e amistura de reação é depois agitada durante a noite a 110°C de temperaturado banho. Depois do resfriamento para temperatura ambiente, a mistura dereação é cuidadosamente misturada com 40 ml de solução de cloreto deamônio saturada, bem como 100 ml de água. A preparação é depois extraí-da três vezes com éster etílico de ácido acético, as fases orgânicas combi-nadas são lavadas com solução de cloreto de sódio saturada e secadas a-través de sulfato de sódio. Após a filtração, o solvente é concentrado no vá-cuo até a secagem. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia deflash em 2 kg de gel de sílica (agente de extração: éter de petróleo/éster etí-lico de ácido acético 20:1). São obtidos 30,4 g (81 mmol, 62% teóricos) deum sólido incolor.
LC-MS (método 2): Rt = 2,90 min; MS (ESlpos): m/z = 375 [M+H]+.
Exemplo 21A
Dialil {4-(terc-butoxicarbonil)benzil1(2-f 1 -(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil1etil) ma-lonato
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 19,85 (43,4 mol, pureza de 81,85%) de dialil [4-(terc-butoxicarbonil)benzil]-malonato, 13,94 g (47,4 mmol, pureza de 80,5%)de [1-(2-brometil)ciclopropil]éster etílico de ácido acético e 28,56 (87 mmol)de carbonato de césio em 310 ml de acetonitrila é agitada por 24 horas sobrefluxo. Subseqüentemente, a mistura de reação é filtrada e o produto defiltração é concentrado até a secagem. A purificação do produto bruto dá-sepor meio de promatografia de flash (3000 g de gel de sílica 60, agente deextração: cicloexano/éter etílico de ácido acético 20:1). São obtidos 8 g (35%teóricos) do composto do título na forma de um óleo incolor.
LC-MS (método 4): Rt = 3,36 min; MS (ESlpos): m/z = 529 [M+H]+.
Exemplo 22A
2-[4-(terc-Butoxicarbnil)benzin-4-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropillácido butânico
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 8,58 (16,2 mmol) de dialil [4-(terc-butoxicar-bonil) benzil]malonato, 298 mg (1,14 mmol) de trifenilfosfino e 73 mg (0,33)de acetato de paládio em 75 ml de dioxano é misturada à temperatura ambi-ente com uma solução de 7,42 ml (53,56 mmol) de trietilamina e 1,53 ml (40mmol) de ácido fórmico em 25 ml de dioxano. A mistura de reação é agitada,subseqüentemente, por 2 horas a 100°C. Após a conversão completa, a so-lução de reação é resfriada e o solvente é removido no vácuo. Subseqüen-temente, o resíduo é incorporado em éster etílico de ácido acético e água,acidificado com ácido clorídrico de 1 N (pH 4-5) e a fase orgânica é separa-da. A fase aquosa ainda é extraída três vezes com éster etílico de ácido acé-tico, as fases orgânicas são subseqüentemente combinadas, lavadas comsolução de cloreto de sódio saturada e secadas através de sulfato de sódio.Após a filtração, a solução é concentrada no vácuo. O produto bruto obtido épurificado por meio de cromatografia de flash em gel de sílica (700 g; agentede extração: éter de petróleo/éster etílico de ácido acético 1:1). São obtidos4,9 g (74,6% teóricos, 95% de pureza) de um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm ): 12,14 (1H, br. s), 7,80 (2H, d), 7,29(2H, d), 4,02 (2H, q), 2,90-2,69 (2H, m), 2,33-2,10 (2H, m), 1,61-1,43 (3H,m), 1,54(9H, s), 1,39-1,19 (2H, m), 1,15 (3H, t), 0,42-0,32 (2H, m), 0,32-0,21(2H, ).
LC-MS (método 6): Rt = 2,84 min; m/z = 405 [M+H]+.
Exemplo 23A
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de 5199 mg (12,85 mmol) de 2-[4-terc-butoxicar-bonil]-4-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]ácido butânico em 100 ml de THF sãoadicionados, em gotas, 25,71 ml de uma solução de complexo de borano-THF de 1 M a -10°C. Após aquecimento para 0°C, agita-se, ainda, adicio-nalmente, por duas horas a essa temperatura. Após a conversão completa, amistura de reação é misturada com solução de cloreto de amônio saturada eextraída três vezes, a cada vez, com 50 ml de éster etílico de ácido acético.Subseqüentemente, as fases orgânicas combinadas são secadas através desulfato de sódio e o solvente foi concentrado até a secagem. O produto brutoobtido é purificado por cromatografia de flash em gel de sílica (agente deextração: cicloexano/éster etílico de ácido acético 2:1). São obtidos 3412 mg(68% teóricos) de um óleo incolor.LC-MS (método 4): Rt = 2,52 min; m/z = 391 [M+H]+.
Exemplo 24Aterc-Butil 4-(4-n-(2-etoxi-2-oxoetil)cicloproDil1-2-formilbutil)benzoato
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de 1278 mg (3,27 mmol) de terc-butil 4-{4- [1[(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]-2-(hidroximetil)butil]benzoato em 60 ml de diclo-rometano é misturada com 846 mg (3,93 mmol) de clorocrõmato de piridínio(PCC) e agitada por 12 horas à temperatura ambiente. Após a conversãocompleta, são adicionados 5 g de gel de sílica e o solvente é removido cui-dadosamente no vácuo, até a secagem. O resíduo é purificado por cromato-grafia de flash em gel de sílica (agente de extração: cicloexano/éster etílicode ácido acético 3:1). São obtidos 1080 mg (85% teóricos) de um óleo inco-lor.
LC-MS (método 2): Rt = 3,13 min; m/z = 389 [M+H]+.Exemplo 25A
terc-Butil 4-r(3E)-2-(2-r(1-etoxi-2-oxoetinciclopropil1etil)-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il1benzoato
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de 1874 g (4,2 mmol) de (2-hidroxibenzil)-trifenil-brometo de fosfônio em 25 ml de THF anidro são adicionados, lentamente, a0°C, 3,11 ml (7,78 mmol) de uma solução de 2,5 M de n-butillítio em hexanoe agitada adicionalmente por 45 min. Subseqüentemente, são adicionados,lentamente, a essa temperatura, 1080 g (2,78 mmol) de terc-butil 4-{4-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]-3-formilbutil}benzoato e a mistura é agitada porquatro horas a 0°C. Após a conversão completa, a solução de reação é mis-turada com solução de cloreto de amônio saturada e concentrada até a se-cagem. O resíduo é incorporado em éster etílico de ácido acético, lavadocom água e solução de cloreto de sódio saturada e secada através de sulfa-to de sódio. Após a filtração, o solvente é concentrado até a secagem. Oproduto bruto obtido é purificado por HPLC preparativo. São obtidos 162 mg(8% teóricos) de um óleo incolor.LC-MS (método 2): Rt = 3,19 min; m/z = 477 [M-H].Exemplo 26A
terc-Butil 4-r(3E)-2-(2-r(1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropinetill-4-(2-(r4-(trifluorme-toxi)-benzil]oxi}but-3-en-1-il]benzoato
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de 170 mg (0,36 mmol) de terc-butil 4[(3E)-[1-(2- etoxi-oxoetil)ciclopropil]etil}-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzoato em 3 mlde acetontirila seca é misturada com 118 mg (0,46 mmol) de 4-trifluormeto-xibenzil brometo e 98 mg (0,71 mmol) de carbonato de potássio anidro e a-quecida por 12 horas sob refluxo. Subseqüentemente, a preparação é con-centrada até a secagem. O resíduo é incorporado em éster etílico de ácidoacético, lavado com água e solução de cloreto de sódio saturada e secadoatravés de sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada. O produto brutoobtido é purificado por cromatografia de flash em gel de sílica (agente deextração: cicloexano/éster etílico de ácido acético 5:1). São obtidos 155 mg(67% teóricos) de um óleo incolor. LC-MS (método 6): Rt = 3,66 min; m/z = 670 [M+NH4+]
Exemplo 27A
4-[(3E)-2-{2-[1-(2-Etoxi-2-oxoetinciclopropil1etil)-4-(2-([4-(trifluormetoxi)benzil1oxi)-fenil)but-3-en-1 -illácido benzóico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma solução de 154 mg (0,24 mmol) de terc-butil-4-[(3E)-2-{2-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil}-4-(2-{[4-(trifluormetoxi)benzil]oxi}fenil)but-3-en-1-il]benzoato é misturada com 1,5 ml de uma solução de 4N de HCI-gás em dioxano e agitada por 6 horas à temperatura ambiente. A preparaçãoé concentrada e o resíduo é distribuído entre água e éster etílico de ácidoacético. A fase orgânica é secada através de sulfato de sódio e concentrada.São obtidos 240 mg (0,23 mmol, 99% teóricos) do composto do título.LC-MS (método 6): Rt = 3,34 min; MSI(ESIpos): m/z = 597 [M+H]+.
140 mg (0,23 mmol) do 4-[(3E)-2-{2-[1-(2-etoxi-2-oxoetil) ciclo-propil]etil}-4-(2-{[4-(trifluormetoxi)benzil]oxi}-fenil)but-3-en-1-il]ácido benzóicoracêmico obtido desse modo são separados adicionalmente por meio deHPLC preparativo em fase quiral. São obtidos, em cada caso, 51 mg ou 71mg enantiomericamente puros dos dois isômeros E como sólidos incolores(veja exemplos 28A e 29A).Exemplo 28A
4-f(3E)-2-(2-f1-(2-Etoxi-2-oxoetil)ciclopropil1etil)-4-(2-(r4-(trifluormetoxi)benzil1oxi)-fenil)but-3-en-1-inácido benzóico (Enantiômero 1)Método de separação de enantiômeros
Coluna: Daicel Chiralcel OJ-H 250 mm χ 20 mm, 5 μηι; agente de extração:etanol (com 1% de água e 0,2% de ácido acético glacial)/isoexano 30:70(v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 40°C.Rt 8.90 min; pureza 97,5%; >99% eeRendimento: 51 mg
LC-MS (método 4): Rt = 3,32 min; MSI(ESIneg): m/z = 595 [M-H]".Exemplo 29A
4-f(3EV2-(2-[1-(2-Etoxi-2-oxoetil')ciclopropilletilM-(2-([4-(trifluormetoxi)benzilloxi)-fenil)but-3-en-1-illácido benzóico (Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômeros: veja exemplo 28A.Rt 11,72 min; pureza 99%; >96% eeRendimento: 71 mgLC-MS (método 4): Rt = 3,32 min; MSI(ESIneg): m/z = 595 [M-H]".Exemplos de modalidades
Exemplo 1
4-((4E)-5-(2-[(4-terc-Butilbenzil)oxi1fenil)-3-(2[1-(carboximetil)ciclopropil1etil)pent-4-en-1-il)ácido benzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução de 138 mg (0,23 mmol) de metil 4-((4E)-5-{2-[(terc-butilbenzil)oxi]fenil}-3-{2[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil}pent-4-en-il) ben-zoato em 3 ml de dioxano é misturada com 0,69 ml (0,69 mmol) de lixívia desódio de 1 M e agitada por 12 horas a 50°C. Depois do resfriamento, o dio-xano é removido e a fase aquosa é ajustada para pH 4 com ácido clorídricode 1 M. Nesse caso, o produto é precipitado, que é separado por filtração,lavado com água e secado. São obtidos 100,4 mg (78% teóricos) de um só-lido branco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,90-11,90 (2H, largo), 7,82 (2H, d),7,47 (1H, d), 7,39 (4H, s), 7,29 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,08 (1H, d), 6,91 (1H, t),6,62 (1H, d), 6,09-5,98 (1H, m), 5,11 (2H, s), 2,74-2,63 (1H, m), 2,63-2,51(1H, m), 2,11-2,00 (1H, m), 1,79-1,68 (1H, m), 1,67-1,47 (2H, m), 1,46-1,13(5H, m), 1,25 (9H, s), 0,40-0,30 (2H, m), 0,29-0,19 (2H, m).
LC-MS (método 2): Rt = 3,810 min; m/z = 555 [M+H]+.
100 mg do 4-((4E)-5-{2-[(4-terc-butilbenzil)oxi]fenil}-3-{2[1-(carbo-ximetil)ciclopropil]etil}pent-4-en-1-il)ácido benzóico racêmico obtido dessemodo são separados adicionalmente em HPLC preparativo em fase quiral.São obtidos, em cada caso, 6 mg ou 20 mg enantiomericamente puros dosdois isômeros E como sólidos incolores (veja exemplos 2 e 3).Exemplo 2
4-((4E)-5-(2-r(4-terc-Butilbenzil)oxi1fenil)-3-(2n-(carboximetil)ciclopropin etillpent-4-en-1-il)ácido benzóico (Enantiômero 1)Método de separação de enantiômeros
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm; agente de extração: isoe-xano (com 1% de água e 0,2% de ácido acético)/isopropanol 50:50 (v/v);fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 29°C.Rt 10,05 min; pureza 99%; >96% ee
Rendimento: 6 mg
Exemplo 3
4-((4E)-5-(2-í(4-terc-Butilbenzil)oxi1fenil)-3-(2í1-(carboximetil)ciclopropil1 etil)pent-4-en-1-il)ácido benzóico (Enantiômero 2)Método de separação de enantiômeros: veia exemplo 2.Rt 13,04 min; pureza 99%; >98,5% ee
Rendimento: 20 mg
Exemplo 4
4-((3EV4-(2-r4-terc-Butilbenzil)oxi1fenil)-2-(2-n-(carboximetil)ciclopropil1 etil)but-3-en-1-il)ácido benzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de 284 mg (0,49 mmol) de Metil 4-((3E)-4-{2-[(4-terc-butilbenzil)oxi]fenil}-2-{2[1 -(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil}but-3-en-1 -íl)benzoato em 8 ml de THF e 8 ml de água é misturada com 23 mg (0,98mmol) de hidróxido de lítio e agitada por 12 horas a 50°C. Depois do resfri-amento, o THF é removido e a fase aquosa é ajustada para pH 4 com ácidoclorídrico de 1 Μ. Nesse caso, o produto é precipitado, que é separado porfiltração, lavado com água e secado. O produto bruto obtido desse modo épurificado adicionalmente por cromatografia de flash em gel de sílica (agentede extração: diclorometano/metanol 100:1->50:1->40:1). São obtidos 179mg (67% teóricos) de um sólido incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,80-12,00 (2H, largo), 7,81 (2H, d),7,42-7,33 (3H, m), 7,31-7,22 (4H, m), 7,14 (1H, t), 7,01 (1H, d), 6,88 (1H, t),6,42 (1H, d), 6,07-5,97 (1H, m), 5,03 (2H, s), 2,87-2,77 (1H, m), 2,72-2,62(1H, m), 2,49-2,38 (1H, m), 2,18-2,05 (2H, m), 1,62-1,49 (1H, m), 1,48-1,34(2H, m), 1,28 (9H, s), 1,25-1,20 (1H, m), 0,39-0,30 (2H, m),0,29-0,19 (2H, m).LC-MS (método 1): Rt = 3,16 min; m/z = 541 [M+H+]
179 mg (0,33 mmol) do 4-((3E)-4-{2-[4-terc-Butilbenzil)oxi]fenil}-2-{2-[1 -(carboximetil)ciclopropil]etil}but-3-en-1-il)ácido benzóico racêmicoobtido desse modo são separados adicionalmente por meio de HPLC prepa-rativo em fase quiral. São obtidos, em cada caso, 69 mg ou 79 mg enantio-mericamente puros dos dois isômeros E como sólidos incolores (veja exem-plos 5 e 6).
Exemplo 5
4-((3E)-4-(2-[4-terc-Butilbenzil)oxi1fenil)-2-(2-í1-(carboximetil)ciclopropil1 etil)but-3-en-1-il)ácido benzóico (Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômeros:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm; agente de extração: isoe-xano /isopropanol (com 1% de água e 0,2% de ácido acético) 78:22 (v/v);fluxo: 15 ml/min; detecção de UV: 220 nm; temperatura: 25°C.Rt 10,05 min; pureza 99%; >96% ee
Rendimento: 69 mg
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,80-12,00 (2H, largo), 7,81 (2H, d),7,42-7,33 (3H, m), 7,31-7,22 (4H, m), 7,14 (1H, t), 7,01 (1H, d), 6,88 (1H, t),6,42 (1H, d), 6,07-5,97 (1H, m), 5,03 (2H, s), 2,87-2,77 (1H, m), 2,72-2,62(1H, m), 2,49-2,38 (1H, m), 2,18-2,05 (2H, m), 1,62-1,49 (1H, m), 1,48-1,34(2H, m), 1,28 (9H, s), 1,25-1,20 (1H, m), 0,39-0,30 (2H, m),0,29-0,19 (2H,m).Exemplo 6
4-((3E)-4-{2-[4-terc-Butilbenzil)oxi1fenil}-2-{2-[1-(carboximetil)ciclopropil1etil)but-3-en-1-il)ácido benzóico (Enantiômero 2)Método de separação de enantiômeros: veja exemplo 5.Rt 7,61 min; pureza 99%; >99,5% eeRendimento: 79 mg
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,80-12,00 (2H, largo), 7,81 (2H, d),7,42-7,33 (3H, m), 7,31-7,22 (4H, m), 7,14 (1H, t), 7,01 (1H, d), 6,88 (1H, t),6,42 (1H, d), 6,07-5,97 (1H, m), 5,03 (2H, s), 2,87-2,77 (1H, m), 2,72-2,6210 (1H, m), 2,49-2,38 (1H, m), 2,18-2,05 (2H, m), 1,62-1,49 (1H, m), 1,48-1,34(2H, m), 1,28 (9H, s), 1,25-1,20 (1H, m), 0,39-0,30 (2H, m),0,29-0,19 (2H,m).
Exemplo 7
4-((3E)-2-(2-[1-(Carboximetil)ciclopropinetil)-4-(2f(5-fenilpentil)oxi/fenil)but-3-en-1-il)ácido benzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de 270 mg (0,46 mmol) de metil 4-((3E)-2-{2-[1 -(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil}-4-{2-[(5-fenilpentil)oxi]fenil}but-3-em-il) benzoa-to em 5 ml de THF é misturada com 1,39 ml (1,39 mmol) de lixívia de sódiode 1 M e agitada por 12 horas a 50°C. Depois do resfriamento, o THF é re-movido e a fase aquosa é ajustada para pH 4 com ácido clorídrico de 1 M.Nesse caso, o produto se precipita, que é separado por filtração, lavado comágua e secado. São obtidos 228 mg (91% teóricos) de um sólido Iigeiramen-te amarelo.
LC-MS (método 1): Rt = 3,18 min; m/z = 541 [M+H+]
228 mg (0,42 mmol) do 4-((3E)-2-{2-[1-(carboximetil) ciclopro-pil]etil}-4-{2[(5-fenilpentil)oxi/fenil}but-3-en-1-il)ácido benzóico racêmico sãoseparados adicionalmente por meio de HPLC preparativo em fase quiral.
São obtidos, em cada caso, 77 mg ou 79 mg dos dois isômeros E como sóli-dos incolores (veja exemplos 8 e 9).
Exemplo 8
4-((3E)-2-(2-n-(Carboximetil)ciclopropinetil)-4-(2í(5-fenilpentil)oxi1fenil)but-3-en-1-il)ácido benzóico (Enantiômero 1)Método de separação de enantiômeros:
Coluna: KBD 6328 [fase quiral de gel de sílica, basead no seletor poli(n-metacriloil-l-isoleucin-pentilamida], 430 mm χ 40 mm; agente de extração:éster etilico de ácido acético; fluxo: 80 ml/min; detecção de UV: 270 nm;temperatura: 24°C.
Rt 6,86 min; pureza 99%; >99,5% eeRendimento: 77 mg
1H RMN (400 MHz1 DMSOd6, δ/ppm): 12,80-11,90 (2H, largo), 7,80 (2H, d),7,33 (1H, d), 7,30-7,21 (4H, m), 7,20-7,07 (4H, m), 6,93-6,81 (2H, m), 6,34(1H, d), 6,05-5,94 (1H, m), 3,95-3,78 (2H, m), 2,88-2,74 (1H, m), 2,72-2,61(1H, m), 2,59 (2H, t), 2,45-2,33 (1H, m), 2,20-2,02 (2H, m), 1,74-1,50 (5H,m), 1,48-1,31 (4H, m), 1,30-1,16 (1H, m), 0,44-0,31 (2H, m), 0,31-0,20 (2H,m).
LC-MS (método 2): R, = 2,98 min; MS (ESlneg): m/z = 539 [M-H]".Exemplo 9
4-((3E)-2-(2-[1-(Carboximetil)ciclopropil1etil)-4-(2[(5-fenilpentil)oxilfenil)but-3-en-1-il)ácido benzóico (Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômeros: veia exemplo 8.Rt 10,04 min; pureza 99%; >99,1% ee
Rendimento: 79 mg
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm ): 12,80-11,90 (2H, largo), 7,80 (2H, d),7,33 (1H, d), 7,30-7,21 (4H, m), 7,20-7,07 (4H, m), 6,93-6,81 (2H, m), 6,34(1Η, d), 6,05-5,94 (1Η, m), 3,95-3,78 (2Η, m), 2,88-2,74 (1H, m), 2,72-2,61(1Η, m), 2,59 (2H, t), 2,45-2,33 (1H, m), 2,20-2,02 (2H, m), 1,74-1,50 (5H,m), 1,48-1,31 (4H, m), 1,30-1,16 (1H, m), 0,44-0,31 (2H, m), 0,31-0,20 (2H,m).
LC-MS (método 4): Rt = 3,18 min; MS (ESlneg): m/z = 539 [M-H]-.
Exemplo 10
4-[(3EV2-(2-[1-(Carboximetil)ciclopropinetil)-4-(2([(4-(trifluormetoxi)benzil1oxi)fenil)but-3-en-1-il]ácido benzóico (Enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma solução de 50 mg (0,08) de 4-((3E)-2-{2-[1-(2-etoxi-2-oxo-etil)ciclopropil]etil}-4-(2{[(4-(trifluormetoxi)benzil]oxi}fenil)but-3-en-1-il)ácidobenzóico (enantiômero 1) em 2 ml de THF e 1 ml de água é misturada com 4mg (0,17 mmol) de hidróxido de lítio e agitada por 12 horas a 50°C. Depoisdo resfriamento, o THF é removido e a fase aquosa é ajustada para pH 4com ácido clorídrico de 1 M. Nesse caso, o produto é precipitado, que é se-parado por filtração, lavado com água e secado. São obtidos 38 mg (79%teóricos) de um sólido levemente branco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,90-11,90 (2H, br, s), 7,81 (2H, d),7,48 (2H, d), 7,38 (3H, d), 7,28 (2H, d), 7,15 (1H, t), 6,99 (1H, d), 6,90 (1H, t),6,40 (1H, d), 6,07-5,94 (1H, m), 2,72-2,61 (1H, m), 2,59 (2H, t), 2,45-2,33(1H, m), 5,09 (2H, s), 2,89-2,76(1 H, m), 2,73-2,60 (1H, m), 2,47-2,38 (1H,m), 2,19-2,02 (2H, m), 1,63-1,49 (1H, m), 1,48-1,32 (2H, m), 1,31-1,18 (1H,m), 0,40-0,30 (2H, m), 0,29-0,16 (2H, m).LC-MS (método 2): Rt = 2,81 min; MS (ESlneg): m/z = 567 [M-H]'.Exemplo 11
4-í(3E)-2-(2-í1-(Carboximetinciclopropil1etil)-4-(2(í(4-(trifluormetoxi)benzinoxi)fenil)but-3-en-1-inácido benzóico (Enantiômero 2)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma solução de 70 mg (0,12 mmol) de 4-((3E)-2-{2-[1-(2-etoxi-2-oxoetil)ciclopropil]etil}-4-(2{[(4-(trifluormetoxi)benzil]oxi}fenil)but-3-en-1-il)ácido benzóico (enantiômero 2) em 1 ml de THF e 0,5 ml de água é mistura-da com 5,6 mg (0,24 mmol) de hidróxido de lítio e agitada por 12 horas a50°C. Depois do resfriamento, o THF é removido e a fase aquosa é ajustadapara pH 4 com ácido clorídrico de 1 M. Nesse caso, o produto é precipitado,que é separado por filtração, lavado com água e secado. São obtidos 30 mg(45% teóricos) de um sólido levemente branco.1H RMN (400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 12,90-11,90 (2H, br, s), 7,81 (2H, d),7,48 (2H, d), 7,38 (3H, d), 7,28 (2H, d), 7,15 (1H, t), 6,99 (1H, d), 6,90 (1H, t),6,40 (1H, d), 6,07-5,94 (1H, m), 5,09 (2H, s), 2,89-2,76 (1H, m), 2,73-2,60(1H, m), 2,47-2,38 (1H, m), 2,19-2,02 (2H, m), 1,63-1,49 (1H, m), 1,48-1,32(2H, m), 1,31-1,18 (1H, m), 0,40-0,30 (2H, m), 0,29-0,16 (2H, m).LC-MS (método 2): Rt = 2,81 min; MS (ESlneg): m/z = 567 [M-H]".B. Avaliação da eficiência farmacolóqica
O efeito farmacológico dos compostos de acordo com a inven-ção pode ser mostrado nos seguintes testes:B-1. Efeito relaxante de vasos in vitro
Coelhos são anestesiados ou sacrificados por injeção intraveno-sa de tiopental-sódio (cerca de 50 mg/kg) e sangrados. A Artéria saphena éretirada edividida em anéis com 3 mm de lrgura. Os anéis são montados,cada qual sobre um par de ganchos triangulares, abertos na extremidade, dearame especial com 0,3 mm de espessura (Remanium®). Cada anel é colo-cado sob tensão prévia em 5 ml de banhos de órgãos com solução deKrebs-Henseleit, solicitada com carbogênio, com a temperatura de 37°C,com a seguinte composição: NaCI 119 mM; KCI 4,8 mM; CaCç2 x 2 H2O 1mM; MgSO4 x 7 H2O 1,4 mM; KH2PO4 1,2 mM; NaHCO3 25 mM; glicose 10mM; albumina de soro bovino 0,001%. A força de contração é detectada comcélulas UC2 de Statham, ampliada e digitalizada através do transformadorde A/D (DAS 1802 HC, Keithley Instruments, Munique), bem como registradasobre gravadores de linha. As contrações são induzidas por adição de fenile-frina.
Depois de várias contrações (em geral, 4), a substância a sertestada é adicionada em dosagem crescente em cada passagem adicional ea intensidade das contrações obtidas sob a influência da substância de testeé comparada com a intesnidade da contração obtida na última passagemprévia. Daí é calculada a contração que é necessária para reduzir a contra-ção obtida no controle prévio para 50% (valor de IC50). O volume de aplica-ção padrão perfaz 5 μl. A proporção de DMSO na solução de banho corres-ponde a 0,1%.
Resutlados representativos para os compostos de acordo com ainvenção são apresentados na tabela 1.
Tabela 1: Efeito de relaxamento dos vasos in vitro
<table>table see original document page 63</column></row><table>
B-2. Estimulacão da ciclase de quanilato solúvel, recmbinante (sGC) in vitro
Os testes para estimulação de ciclase de guanilato solúvel, re-combinante (sGC) pelos compostos de acordo com a invenção, com e semnitroprussiato de sódio, bem como com e sem o inibidor de sCG dependentede hemina, 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-quinoxalin-1-ona (ODQ), são realiza-dos de acordo com o método descrito em detalhe na liberatura: M. Hoenicka,E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R;. Gerzer e J.-P. Stas-ch, "Purificed soluble guanylyl cyclase expresed in a baculovirus/Sf9 system:Stimulation by YC-1, ntiric oxide and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999),14-23. A ciclase de guanilato Ivire de hemina é obtida por adição de Tween20 ao tampão de teste (0,5% na concentração final).
A ativação da sGC por uma substância de teste é indicada comoestimulação de η vezes da atividade basal. O resultado para o exemplo 9 émostrado na tabela 2.
Tabela 2: Estimulação (n vezes) da ciclase de guanilato solúvel, recombinan-te (cGC) in vitro pelo exemplo 9
<table>table see original document page 64</column></row><table>
[DEA/NO = 2(N,N-dietilamino)diazenolato-2-óxido; ODQ = 1H-1,2,4-oxadlazol-(4,3a)-quinoxalin-1-ona].
Da tabela 2 é visível que é obtida uma estimula—ao da enzima,tanto da que contém hemina como também a livre de hemina. Além disso, acombinação do exemplo 9 e 2-(N,N-dietilamino)diazenolato-2-óxido (DE-A/NO), mostra um doador de NO, nenhum efeito sinérgico, i.e., o efeito deDEA/NO não é potencializado, tal como seria de se esperar de um ativadorde sGC, que age através de um mecanismo dependente de hemina. Alémdisso, o efeito do ativador de sGC de acordo com a invenção não é bloquea-do pelo inibidor dependente de hemina da ciclase de guanilato solúvel, masé até mesmo aumentado. Os resutlados da tabela 2 comprovam, desse mo·do, o mecanismo de ação dos compostos de acordo com a invenção comoativadores da ciclase de guanilato solúvel.B-3. Medição radiotelemétrica da pressão sangüínea e freqüência cardíacaem ratos de SH despertos
Para as medições descritas a seguir em ratos de SH despertos éusado um sistema de telemetria obtenível comercialmente da emrpesa DataSciences International DSI, USA.
O sistema consite em 3 componentes principais: (1) transmisso-res implantáveis, (2) receptores, que estão unidos através de um multiplexa-dor com um (3) computador de aquisição de dados. O equipamento de tele-metria possibilita uma detecção contínua de pressão sangüínea e freqüênciacardíaca em animais despertos em seu habitat usual.
Os testes são realizados em ratos fêmeas, adultas, espontane-amente hipertensas (ratos SG), com um peso corporal de > 200 g. Os ani-mais de teste são mantidos individualmente em jaulas de macrolon do tipo 3,após o implante do transmissor. Eles têm livre acesso à ração básica e á-gua. O ritmo de dia/noite no laboratório de teste é alternado por iluminaçãodo espaço, às 6:00 horas da manhã e às 19:00 horas da noite.
Os transmissores de telemetria usados (ΤΑΜ PA-C40, DSI) sãoimplantados cirurgicamente nos animais de teste, sob condições assépticas,pelo menos 14 dias antes do primeiro teste. Os animais equipados dessemodo, são utilizáveis repetidamente, depois de a ferida estar curada e o im-plante estar fixado.
Para o implante, os animais em jejum são anestesiados compentobarbital (nembutal, sanofi, 50 mg/kg i.p.) e depilados e desinfetadosextensivamente na área abdominal. Depois da abertura do espaço abdomi-nal ao longo da Linea alba, o cateter de medição do sistema preenchido comlíquido é isnerido acima da bifurcação pós-cranial na Aorta descendens efixado com o adesivo de tecidos (VetBondD™, 3M). A carcaça do transmis-sor é fixada intraperitonealmente na musculatura da parede abdominal e aferida é fechada em camadas. Após a cirurgia, é administrado um antibiótico,para profilaxia de infecção (tardomiocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.).
Execução do teste
As substâncias a ser examinadas são adminsitradas, em cadacaso, a um grupo de animais (n = 6) por sonda gástrica oral. De acordo comum volume de aplicação de 5 ml/kg de peso corporal, as substâncias de tes-te são suspensas em misturas de solvente apropriadas ou em tilose de0,5%. Um grupo de animais tratado com solvente é usado como controle.
O equipamento de medição de telemetria está configurado para24 animais. Cada teste é registrado sob um número de teste.
Aos ratos equipados, que vivem no projeto, está associada, emcada caso, uma antena receptora própria (1010 Receiver, DSI). Os trans-missores implantados são ativáveis pelo lado de fora através de uma chave magnética embutida e no procedimento preliminar do teste são ligados paratransmissão. Os sinais irradiados podem ser detectados online por um sis-tema de aquisição de dados (Dataquest™ A.R.T. for Windows DSI) e pro-cessados de modo correspondente. O arquivamento dos dados dá-se, emcada caso, em um arquivo aberto para esse fim, que contém o número do teste.
No processo normal, são medidos, em cada caso, por um tempode 10 segundos: (1) pressão sangüínea sistólica (SBP), (2) pressão sangüí-nea diastólica (DBP), (3) pressão arterial média MAP e (4) freqüência cardí-aca (HR).
A detecção dos valores de medição é repetida em intervalos de5 minutos, sob controle do computador. Os dados de fonte levantados comovalor absoluto são corrigidos no diagrama com a pressão barométrica medi-da efetivamente e arquivados em dados indiivudais. Outros detalhes técni-cos são apresentados na documentação da empresa do fabricante (DSI). A administração das substâncias de teste dá-se no dia do testeàs 9:00 horas. Subseqüentemente à aplicação, os parâmetros descritos aci-ma são medidos ao longo de 24 horas. Após o término do teste, os dadosindividuais levantados são classificados com o software de análise (Data-quest™ A.R.T. Analysis). Como valor vazio é assumido o momento cronoló- gico de 2 horas antes da aplicação da substância, de modo que o conjuntode dados selecionado abrange o período de 7:00 horas no dia do teste até9:00 horas do dia subseqüente.Os dados são uniformizzados ao longo de um tempo predeter-minável por determinação do valor médio (valor médio de 15 minutos, valormédio de 30 minutos) e transmitidos como registro de dados a um suportede dados. Os valores comprimidos e preclassificados desse modo sãotransmitidos em padrão de Excel e representados em tabelas.
C. Exemplos de modalidades de composições farmacêuticas
Os compostos de acordo com a invenção podem ser transfor-mados do seguinte modo em preparações farmacêuticas:
Comprimido:
Composição:
100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de Iac-tose (monoidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirro-lidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato demagnésio.
Peso do comprimido: 212 mg. Diâmetro 8 mm, raio de curvatura12 mm.
Preparação:
A mistura de composto de acordo com a invenção, Iactose e a-mido é granulada com uma solução de 5% (m/m) do PVP em água. O granu-lado é misturado por 5 minutos depois da secagem com o estearato demagnésio. Essa mistura é comprimida com uma prensa de comprimidos u-sual (formato do comprimido, veja acima). Como diretriz para a comrpessãoé usada uma força de pressão de 15 kN.
Suspensão de aplicação oral:
Composição:
1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg deetanol (de 96%), 400 mg de Rhodigelão, 1000 mg de etanol (de 96%), 400mg de Rhodigel® (goma xantana da empresa FMC, Pennsylvania, USA) e99 g de água.
A uma dose individual de 100 mg do composto de acordo com ainvenção correspondem 10 ml de suspensão oral.Preparação:
O Rhodigel é suspenso em etanol, o composto de acordo com ainvenção é adicionado à suspensão. Sob agitação, dá-se a adição da água.Até a conclusão do inchamento do Rhodel, agita-se por cerca de 6 horas.
Solução de aplicação oral:
Composição:
500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polis-sorbato e 97 g de polietilenoglicol 400. A uma dose individual de 100 mg docomposto de acordo com a invenção correspondem 20 ml de solução oral.
Preparação:
O composto de acordo com a invenção é suspenso, sob agita-ção, na mistura de polietilenoglicol e polissorbato. O processod e agitação éprosseguido até a dissolução completa do composto de acordo com a inven-ção.
Solução de i.v.
O composto de acordo com a invenção pé dissolvido em umaconcentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi-camente compatível (por exemplo, solução de cloreto de sódio isotônica,solução de glicose de 5% e/ou solução de PEG 400 de 30%. A solução éfiltrada de modo estéril e envasada em frascos de injeção estéreis e livres depirógenos.

Claims (9)

1. Composto da formula (I)<formula>formula see original document page 69</formula>na qualA representa uma ligação, (Ci-C7)-alcandiila, (C2-C7)-alquendiilaou (C2-C7)-alquindiila,D representa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 69</formula>tro, um substituinte, escolhido da série halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormeti-la, (C1-C6)-alcóxi, trifluormetóxi, ciano e nitro, eo, p, q, r e s, representam, independentemente um do outro, onúmero O, 1, 2, 3 ou 4, sendo que para o caso de R1, R2, R3, R4 e R5 ocorre-rem múltiplas vezes, seus significados podem ser, em cada caso, iguais oudiferentes, bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.sendo que * significa o ponto de ligação com o grupo A eE significa uma ligação, CH2, -CH2-CH2- ou -CH=CH-,η representa o número 1 ou 2,R11 R21 R3, R4 e R5 representam, independentemente um do ou-
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, naqualA representa uma ligação ou (CrC7)-alcandiila,D representa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 70</formula>sendo que * significa o ponto de ligação com o grupo A,η representa o número 1 ou 2,R1, R31 R4 e R5 representam, independentemente um do outro,um substituinte, escolhido da série flúor, cloro, bromo, (Ci-C4)-alquila, triflu-ormetila, (C-i-C4)-alcóxi e trifluormetóxi,o, q, r e s, representam, independentemente um do outro, emcada caso, o número 0, 1 ou 2, sendo que para o caso de R1, R3, R4 ou R5ocorrerem múltiplas vezes, seus significados podem ser, em cada caso, i-guais ou diferentes,R2 representa flúor, eρ representa o número 0 ou 1, bem como seus sais, solvatos esolvatos dos sais.
3.Composto da fórmula (I-A)<formula>formula see original document page 70</formula>A representa (Ci-C7)-alcandiila,D representa hidrogênio ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 71</formula>sendo que * significa o ponto de ligação com o grupo A, eR3a representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, terc-butila, triflu-ormetila, metóxi ou trifluormetóxi, eη representa o número 1 ou 2, bem como seus sais, solvatos esolvatos dos sais.
4. Processo para preparação de um composto da fórmula (I) ou(I-A)1 tal como definido nas reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato deque compostos da fórmula (II)<formula>formula see original document page 71</formula>na qual R2, η e ρ têm, em cada caso, os significados indicados acima eT1 e T2 são iguais ou diferentes e representam ciano ou (C1-C4)-alcoxicarbonila, são reagidos ou[A] em um solvente inerte, na presença de uma base, com umcomposto da fórmula (III-A)<formula>formula see original document page 71</formula>na qual A, D, R1 e o têm, em cada caso, os significados indicados acima, eL representa fenila ou o-, m- ou p-tolila eX representa halogeneto ou tosilato, para compostos da fórmula<formula>formula see original document page 72</formula>na qual A, D, R1 , R2 , n, o, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significados in-dicados acima, ou[B] em um solvente inerte, na presença de uma base, com umcomposto da fórmula (III_B)<formula>formula see original document page 72</formula>na qual R1, o, L e X têm, em cada caso, os significados indicados acima,primeiramente, para compostos da fórmula (IV-B)<formula>formula see original document page 72</formula>na qual R1 , R2 , n, o, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significados indicadosacima, e, subseqüentemente, alquilando os mesmos em um solvente inerte,na presença de uma base, com um composto da fórmula (V)D-A1-Q (V),na qual D tem o significado indicado acima,A1 tem o significado de A indicado acima, mas não representauma ligação, eQ representa um grupo de saída, tal como, por exemplo, halo-gênio, tosilato ou mesilato, para compostos da fórmula (IV-C)<formula>formula see original document page 73</formula>na qual A1, D, R1 , R2 , n, o, p, T1 e T2 têm, em cada caso, os significadosindicados acima, e, depois, transformando os compostos resultantes da fór-mula (IV-A) ou (IV-C), por hidrólise dos grupos éster ou nitrila T1 e T2, nosácidos dicarboxílicos da fórmula (I), e reagindo os compostos da fórmula (I),opcionalmente, com os (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos corresponden-tes para seus solvatos, sais e/ou sais dos solvatos.
5. Composto, tal como definidos em uma das reivindicações 1 a-3, para tratamento e/ou prevenção de doenças.
6. Uo de um composto, tal como definido em uma das reivindi-cações 1 a 3, para produção de um medicamento para tratamento e/ou pre-venção de insuficiência cardíaca, Angina pectoris, hipertonia, hipertonia pul-monar, isquemias, doenças vasculares, doenças tromboembólicas e aterios-clerose.
7. Medicamento que contém um composto, tal como definido emuma das reivindicações 1 a 3, em combinação com um adjuvante inerte, ató-xico, farmaceuticamente apropriado.
8. Medicamento que contém um composto, tal como definido emuma das reivindicações 1 a 3, em combinação com uma outra substânciaativa, escolhida do grupo que consiste em nitratos orgânicos, doadores deNO, inibidores de cGMP-PDE, estimuladores da ciclase de guanilato, agen-tes de efeito antitrombótico, agentes que reduzem a pressão sangüínea,bem como agentes que modificam o metabolismo das gorduras.
9. Medicamento de acordo com a reivindicação 7 ou 8, para tra-tamento e/ou prevenção de insuficiência cardíaca, Angina pectoris, hiperto-nia, hipertonia pulmonar, isquemias, doenças vasculares, doenças trombo-embólicas e ateriosclerose em pessoas e animais, por administraç~'ao deuma quantidade eficaz de pelo menos um composto, tal como definido emuma das reivindicações 1 a 3, ou de um medicamento, tal como definido emuma das reivindicações 7 a 9.
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