BRPI0617506A2 - derivados de Ácido dicarboxÍlico e seu uso - Google Patents

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Wahed Ahmed Moradi
Eva-Maria Becker
Thomas Roelle
Johannes-Peter Stasch
Karl-Heinz Schlemmer
Frank Wunder
Andreas Knorr
Dieter Lang
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Abstract

<B>DERIVADOS DE ÁCIDO DICARBOXÍLICO E SEU USO<D>A presente invenção refere-se a derivados de ácido dicarboxílico da fórmula geral (1), a processos para sua preparação, ao seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças bem como ao seu uso para preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ÁCIDO DICARBOXÍLICO E SEU USO".
A presente invenção refere-se a novos derivados de ácido dicar-boxílico, processo para sua preparação, ao seu uso para tratamento e/ouprofilaxia de doenças bem como ao seu uso para preparação de medica-mentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, particularmente para otratamento e/ou prevenção de doenças cardiovasculares.
Um dos mais importantes sistemas de transmissão celular emcélulas de mamíferos é o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Junta-mente com monóxido de nitrogênio (NO), que é liberado do endotélio e quetransmite sinais hormonais e mecânicos, forma o sistema NO/cGMP. As ci-clases de guanilato catalisam a biossíntese de cGMP a partir de trifosfato deguanosina (GTP). Os representantes dessa família até agora conhecidospodem ser divididos em dois grupos tanto de acordo com características es-truturais como também pelo tipo de ligantes: as particulares ciclases de gua-nilato estimuláveis por peptídeos sodiouréticos e as ciclases de guanilatosolúveis estimuláveis por NO. As ciclases de guanilato solúveis consistemem duas subunidades e mais provavelmente contêm um Heme por hetero-dímero, que é uma parte do centro regulador. Esse possui um significadocentral para o mecanismo de ativação. NO pode se unir ao átomo de ferrodo Heme e assim aumentar nitidamente a atividade da enzima. Preparaçõesisentas de Heme não podem, porém, ser estimuladas por NO. Monóxido decarbono (CO) também é capaz de debilitar o átomo central de ferro do He-me, sendo que a estimulação por CO é nitidamente menor que aquela por NO.
Pela formação de cGMP e pela regulação dela resultante de fos-fodiesterases, canais de íons e quinases de proteína, a ciclase de guanilatopossui papel decisivo em diferentes processos fisiológicos, particularmentena relaxação e proliferação de células musculares lisas, na agregação e a-desão de plaquetas e na transmissão de sinal neuronal, bem como em do-enças que são provocadas por um distúrbio dos processos mencionadosanteriormente. Sob condições patofisiológicas, o sistema NO/cGMP pode sersuprimido, o que pode levar, por exemplo, a elevada pressão sangüínea, aativação de plaquetas, a uma aumentada proliferação celular, disfunção en-dotelial, aterosclerose, Angina pectoris, insuficiência cardíaca, tromboses,apoplexia e infarto do miocárdio.
Uma possibilidade de tratamento para doenças desse tipo, que éindependente de NO e que tende a influenciar o curso de sinal cGMP no or-ganismo, é um começo promissor em virtude da elevada eficiência e reduzi-dos efeitos colaterais a serem esperados.
Para estimulação terapêutica da ciclase de guanilato solúvel fo-ram empregados até agora exclusivamente compostos como nitratos orgâni-cos, cujo efeito é baseado em NO. Isto é formado por bioconversão e ativa aciclase de guanilato solúvel por ataque ao átomo central de ferro do Heme.Além dos efeitos colaterais, o desenvolvimento de tolerância pertence àsdesvantagens decisivas deste método de tratamento.
Nos últimos anos foram descritas algumas substâncias que es-timulam diretamente a ciclase de guanilato solúvel, isto é, sem prévia libera-ção de NO, como por exemplo, 3-(5'-hidroximetil-2'-furil)-1-benzilindazol [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al„ Br. J. PharmacoL 120(1997), 681], ácidos graxos [Goldberg et al., J. BioL Chem. 252 (1977),1279], difeniliodonio-hexafluorfosfato [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol.116 (1985), 307], isoliquiritigenina [Yu et al., Br. J. Pharmacol. 114 (1995),1587], bem como vários derivados de pirazol substituídos (WO 98/16223,WO 98/16507 e WO 98/23619).
Os estimuladores da ciclase de guanilato solúvel descritos acimaestimulam a enzima ou diretamente por meio do grupo Heme (monóxido decarbono, monóxido de nitrogênio ou difeniliodonio-hexafluorfosfato) pela inte-ração com o centro de ferro do grupo Heme e uma modificação de confor-mação dela resultante que leva ao aumento da atividade enzimática [Gerzeret al., FEBS Lett. 132 (1981), 71] ou por meio de um mecanismo dependentede Heme, que é independente de NO, mas que leva a uma potencializaçãodo efeito estimulador de NO ou CO (por exemplo, YC-1, Hoenicka et al., J.Mol. Med. 77_ (1999) 14; ou derivados de pirazol descritos em WO 98/16223,WO 98/16507 e WO 98/23619).
O efeito estimulador defendido na literatura de isoliquiritigenina ede ácidos graxos, tal como, por exemplo, de ácido araquidônico, endoperó-xidos de prostaglandina e hidroperóxidos de ácido graxo sobre a ciclase deguanilato solúvel não pôde ser confirmado [compare, por exemplo, Hoenickaet al., J.Mol. Med. 77 (1999), 14].
Retirando-se o grupo Heme da ciclase de guanilato solúvel, aenzima ainda apresenta uma atividade basal catalítica demonstrável, isto é,cGMP ainda é formado. A atividade basal catalítica remanescente da enzimaisenta de Heme não pode ser estimulada por nenhum dos estimuladoresconhecidos mencionados anteriormente.
Foi descrita uma estimulação de ciclase de guanilato solúvel i-senta de Heme por meio de protoporfirina IX [Ignarro et al., Adv. Pharmacol.26 (1994), 35], No entanto, protoporfirina IX pode ser considerada mímica doaduto do NO- Heme, razão pela qual a adição de protoporfirina IX à ciclasede guanlato solúvel deveria levar à formação de uma estrutura da enzimacorrespondente a da ciclase de guanilato solúvel contendo Heme estimuladapor NO. Isto também é verificado pelo fato de que o efeito estimulante deprotoporfirina IX é aumentado pelo estimulador YC-1 independente de NO,mas dependente de Heme descrito acima [Mülsch et al., Naunyn Schmiede-bergs Arch. Pharmacol. 355, R47],
Em contraposição aos estimuladores descritos acima da ciclasede guanilato solúvel, os compostos da presente invenção são capazes deativar tanto as formas das ciclases de guanilato solúveis contendo Hemecomo também as isentas de Heme. Com esses novos estimuladores, a en-zima é estimulada por um modo independente de Heme, o que também éverificado pelo fato de que os novos ativadores, por um lado, não apresen-tam efeito sinérgico com NO na enzima contendo Heme e, por outro lado, oefeito desses novos tipos de ativadores não pode ser bloqueado pelo inibidordependente de Heme da ciclase de guanilato solúvel, 1 H-1,2,4-oxadiazol-(4,3-a)-quinoxalin-1-ona (ODQ).
Em EP 0 341 551-A1 são divulgados derivados de ácido alque-nóico como antagonistas de Ieucotrieno para o tratamento de doenças dosistema circulatório e respiratório. Em WO 01/19355, WO 01/19776,WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510 são descritosderivados de ácidos dicarboxílicos ou aminodicarboxílicos como estimulado-res da ciclase de guanilato solúvel para o tratamento de doenças cardiovas-culares. No entanto, verificou-se que esses compostos, em virtude de suaspropriedades farmacocinéticas, apresentam desvantagens, tal como particu-larmente uma reduzida bio-disponibilidade e/ou somente efeito de curta du-ração após administração oral.Tarefa da presente invenção era, pois, a preparação de novos
compostos que agissem como ativadores da ciclase de guanilato solúvelque, no entanto, não apresentassem as desvantagens dos compostos doestado da técnica, acima mencionadas.
Essa tarefa é solucionada pelos compostos descritos na presen-te invenção. Esses compostos caracterizam-se estruturalmente, em compa-ração aos compostos do estado da técnica, por uma estrutura de núcleo 3-benzil-1,5-difenilpent-1 -eno.
Em pormenores, a presente invenção refere-se a compostos dafórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
A representa hidrogênio ou um grupo da fórmula -O-A^1-A^2, em que
A^1 representa uma ligação ou (C1-C7)-alcanodiila, (C2-C6)-alcanodi-ila-O-n"' (C2-C7)-alquenodiila ou (C2-C7)-a1quinodiila que, em cadacaso, podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor e emquen"' representa a posição de ligação com o grupo A^2,e
A2 significa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que * representa a posição de ligação com o grupo A1 e
D representa uma ligação, CH2, -CH2-CH2- ou -CH=CH-,
R1, R2, R3, R5 e R6 independentes uns dos outros representam um substituin-te escolhido da série halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila,(C1-C6)-alcóxi, trifluormetóxi, ciano e nitro,
R4 representa um substituinte escolhido da série halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alcóxi, ciano e nitro, sendo que alquila e alcóxiem cada caso podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor,
e
n, o, p, q, r e s, independentes uns dos outros, em cada caso, representam onúmero 0, 1, 2, 3 ou 4, sendo que para o caso em que R1, R2,
R3, R4, R5 ou R6 aparecem mais vezes, seus significados podemser em cada caso iguais ou diferentes,
bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Compostos de acordo com a invenção são os compostos dafórmula (I) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos das fór-mulas mencionadas a seguir abrangidos pela fórmula (I) e seus sais, solva-tos e solvatos dos sais, bem como os compostos mencionados a seguir co-mo exemplos de execução abrangidos pela fórmula (I) e seus sais, solvatose solvatos dos sais, desde que os compostos mencionados a seguir, abran-gidos pela fórmula (I) não sejam sais, solvatos e solvatos dos sais.
Os compostos de acordo com a invenção, dependendo de suaestrutura, podem existir em forma estereoisômera (enantiômera, diastereô-mera). A invenção abrange, assim, os enantiômeros ou diastereômeros esuas respectivas misturas. A partir dessas misturas de enantiômeros e dias-tereômeros, os componentes estereoisômeros homogêneos podem ser iso-lados de modo conhecido.
O grupo ^^^ na fórmula (I) significa que essa ligação duplaCC pode estar presente em uma configuração eis ou trans. As duas formasisômeras são abrangidas pela presente invenção. Preferidos são compostosda fórmula (I) com uma disposição trans dessa ligação dupla.
Contanto que os compostos de acordo com a invenção possamaparecer em formas tautômeras, a presente invenção abrange todas as for-mas, tautômeras.
Como sais no âmbito da presente invenção são preferidos saisfisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo com a invenção. Sãoabrangidos também sais que, em si, não são apropriados para fins farma-cêuticos mas que, no entanto, podem ser empregados por exemplo para oisolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.
Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção abrangem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidoscarboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais dos ácidos clorídrico,bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenos-sulfônico, benzenossulfônico, naftalenossulfônico, acético, trífluoracético,propiônico, láctico, tartárico, málico, cítrico, fumárico, maléico e benzóico.
Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção abrangem também sais de bases usuais como, por exemplo e depreferência, sais de metais alcalinos (por exemplo sais de sódio e de potás-sio), sais alcalino-terrosos (por exemplo, sais de cálcio e de magnésio) esais de amônio, derivados de amoníaco ou aminas orgânicas com 1 até 16átomos de carbono, como por exemplo e de preferência, etilamina, dietilami-na, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trieta-nolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metil-morfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.Como solvatos são denominados, no âmbito da invenção, aque-las formas dos compostos de acordo com a invenção que em estado sólidoou líquido formam um complexo por meio de coordenação com moléculas desolventes. Hidratos são uma forma especial dos solvatos, nos quais a coor- denação ocorre com água. Como solvatos, no âmbito da presente invenção,são preferidos hidratos.
Além disso, a presente invenção abrange também pró-fármacosdos compostos de acordo com a invenção. O termo pró-fármaco abrangecompostos que, eles próprios, podem ser biologicamente ativos ou inativos, no entanto durante seu tempo de permanência no corpo podem ser reagidospara compostos de acordo com a invenção (por exemplo metabolicamenteou hidroliticamente).
No âmbito da presente invenção os substituintes, desde que nãoseja mencionado de modo diferente, possuem os seguintes significados: (C1-C6)-alquila e (C1-C4)-alquila, no âmbito da invenção, repre-sentam um radical alquila linear ou ramificado com 1 até 6 ou 1 até 4 átomosde carbono. Preferido é um radical alquila linear ou ramificado com 1 até 4átomos de carbono. Por exemplo e de preferência são mencionados: metila,etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 1-etil- propila, n-pentila e n-hexila.
(C1-C7)-alcanodiila e (C2-C6)-alcanodiila, no âmbito da invenção,representam um radical alquila bivalente linear ou ramificado com 1 até 7 ou2 até 6 átomos de carbono. Preferido é um radical alcanodiila linear com 1até 6 ou 2 até 5 átomos de carbono. Como exemplo e de preferência sãomencionados: metileno, 1,2-etileno, etano-1,1-diila, 1,3-propileno, propano-1,1-diila, propano-1,2-diial, propano-2,2-diila, 1,4-butileno, butano-1,2-diila,butano-1,3-diila, butano-2,3-diila, pentano-1,5-diila, pentano-2,4-diila, 3-metil-pentano-2,4-diila e hexano-1,6-diila.
(C2-C7)-alquenodiila no âmbito da invenção, representa um radi- cal alquenila bivalente linear ou ramificado com 2 até 7 átomos de carbono eaté 3 ligações duplas. Preferido é um radical alquenodiila linear com 2 até 6átomos de carbono e até 2 ligações duplas. Como exemplo e de preferênciasão mencionados: eteno-1,1 -diila, eteno-1,2-diila, propeno-1,1-diila, propeno-1,2-diila, propeno-1,3-diila, but-1-eno-1,4-diila, but-1 -eno-1,3-diila, but-2-eno-1,4-diila, buta-1,3-dieno-1,4-diila, pent-2-eno-1,5-diila, hex-3-eno-1,6-diila ehexa-2,4-dieno-1,6-diila.
(Cp-CzVaIquinodiiIa no âmbito da invenção representa um radicalalquinila bivalente de cadeia linear ou ramificada com 2 até 7 átomos de car-bono e até 3 ligações triplas. Preferido é um radical alquinodiila linear com 2até 6 átomos de carbono e até 2 ligações triplas. Como exemplo e de prefe-rência são mencionados: etin-1,2-diila, propin-1,3-diila, but-1-in-1,4-diila, but- 1-in-1,3-diila, but-2-in-1,4-diila, pent-2-in-1,5-diila, pent-2-in-1,4-diila e hex-3-in-1,6-diila.
(CrCe)-alcóxi e (OrC^-alcóxi no âmbito da invenção represen-tam um radical alcóxi linear ou ramificado com 1 até 6 ou 1 até 4 átomos decarbono. Preferido é um radical alcóxi linear ou ramificado com 1 até 4 áto- mos de carbono. Como exemplo e de preferência são mencionados: metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi e n-hexóxi.
(Ci-C4)-alcoxicarbonila no âmbito da invenção representa umradical alcóxi linear ou ramificado com 1 até 4 átomos de carbono, que estáligado por meio de um grupo carbonila. Como exemplo e de preferência sãomencionados: metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropo-xicarbonila e terc-butoxicarbonila.
Haloqênio no âmbito da invenção inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Preferidossão cloro ou flúor.
Nos compostos de acordo com a invenção, quando radicais são substituídos, estes podem ser substituídos uma ou mais vezes, desde quenão seja mencionado de modo diferente. No âmbito da presente invenção,cada radical que aparece várias vezes possui significado independente umdo outro. Uma substituição com um, dois ou três substituintes iguais ou dife-rentes é preferida. Muito particularmente preferida é a substituição com umsubstituinte.
Nos compostos de acordo com a invenção, quando um radicalpode ser substituído com flúor, então este inclui, no âmbito da presente in-venção, uma substituição com perflúor.
Preferidos no âmbito da presente invenção são compostos dafórmula (I), em que
A representa hidrogênio ou um grupo da fórmula -O-A1-A2, em que
A1 representa uma ligação, (C1-C7)-alcanodiila, (C2-C7)-alquenodiilaou (C2-C7)-alquinodiila,
e
A2 significa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que * representa a posição de ligação com o grupo A1 e
D representa uma ligação, CH2, -CH2-CH2- ou -CH=CH-,
R1, R2, R3, R4, R5 e R6 independentes uns dos outros representam um substi-tuinte escolhido a partir da série halogênio, (C1-C6)-alquila, triflu-ormetila, (C1-C6)-alcóxi, trifluormetóxi, ciano e nitro,
e
n, o, p, q, r e s independentes uns dos outros, em cada caso, representam onúmero 0, 1, 2, 3 ou 4, sendo que para o caso em que R1, R2,R3, R4, R5 ou R6 aparecem mais vezes, seus significados podemser, em cada caso, iguais ou diferentes,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Particularmente preferidos no âmbito da presente invenção sãocompostos da fórmula (I), em que
A representa um grupo da fórmula -O-A1-A2, em que
A1 representa uma ligação ou (C1-C7)-alcanodiila,
e
A2 significa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmulaou
em que * representa a posição de ligação com o grupo A1 e
R1, R4, R5 e R6 independentes uns dos outros representam umsubstituinte escolhido a partir da série flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila,trifluormetila, (C1-C4)-alcóxi e trifluormetóxi,
n, q, r e s independentes uns dos outros, em cada caso, repre-sentam o número 0, 1 ou 2, sendo que para o caso em que R1, R4, R5 ou R6aparecem mais vezes, seus significados podem ser, em cada caso, iguais oudiferentes,
R2 e R3 em cada caso representam flúor
e
o e ρ independentes um do outro em cada caso representam onúmero 0 ou 1,
bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Muito particularmente preferido no âmbito da presente invençãosão compostos da fórmula (I-A)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
A1 representa (CrC7)-alcanodiila,
e
A2 representa hidrogênio ou um grupo da fórmulaem que * representa a posição de ligação com o grupo A1 e
R4a significa hidrogênio, flúor, cloro, metila, terc-butila, trifluorme-tila, metóxi ou trifluormetóxi,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Muito particularmente preferidos no âmbito da presente invençãosão também compostos da fórmula (I-B)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
A1 representa (CrC7)-alcanodiila
e
A2 representa hidrogênio ou um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que * representa a posição de ligação com o grupo A1 e
R4a significa hidrogênio, flúor, cloro, metila, terc-butila, trifluorme-tila, metóxi ou trifluormetóxi,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
As definições dos radicais indicadas especificamente nas res-pectivas combinações ou combinações preferidas de radicais são substituí-das de modo qualquer, independente das combinações em cada caso indi-cadas dos radicais, também por definições de radicais de outras combina-ções.
Muito particularmente preferidas são combinações de duas ou mais das faixas preferidas mencionadas acima.
Outro objeto da invenção é um processo para preparação doscompostos da fórmula (I) de acordo com a invenção, caracterizado pelo fatode que compostos da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R2, R31 o e ρ em cada caso possuem os significados mencionados acima e
T1 e T2 são iguais ou diferentes e representam ciano ou (CrC4)-alcoxicarbonila,ou
[A] são reagidos em um solvente inerte em presença de uma base com um composto da fórmula (III-A)
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que A, R1 e η em cada caso possuem os significados indicados acima eL representa fenila ou o-, m- ou p-tolila
X representa halogeneto ou tosilato,20 para formar compostos da fórmula (IV-A)<formula>formula see original document page </formula>
em que A, R11 R2, R3, n, o, p, T1 e T2 em cada caso possuem os significadosindicados acima,ou[B] são reagidos em um solvente inerte em presença de umabase com um composto da fórmula (III-B)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1, n, L e X em cada caso possuem os significados indicados acima,primeiramente para compostos da fórmula (IV-B)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R1, R2, R3, n, o, p, T1 e T2 em cada caso possuem os significadosindicados acima,e esses são, a seguir, alquilados em um solvente inerte em presença deuma base, com um composto da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que A2 possui o significado indicado acima,AiA possui o significado de A1 indicado acima, no entanto, nãorepresenta uma ligacao,eQ representa um grupo de partida tal como, por exemplo, halogênio,tosilato ou mesilato,para formar compostos da fórmula (IV-C)
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que A^lA, A2, R1, R2, R3, n, o, p, T^1 e T^2 em cada caso possuem os signifi-cados mencionados acima,
e os compostos resultantes da fórmula (IV-A) ou (IV-C) são, aseguir, transformados por hidrólise dos grupos éster ou nitrila T^1 e T^2 nosácidos dicarboxílicos da fórmula (I)
e os compostos da fórmula (I) são separados em seus enantiô-metos e/ou diastereômeros eventualmente segundo métodos conhecidos dotécnico e/ou reagidos eventualmente com os correspondentes (i) solventese/ou (ii) bases ou ácidos para seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
Solventes inertes para as etapas processuais (II) + (III-A) (IV-A) e (II) + (III-B) (IV-B) são, por exemplo, éteres como dietiléter, tetrahi-drofurano, glicoldimetiléter ou dietilenoglicol dimetiléter, ou hidrocarbonetoscomo benzeno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano oufrações de petróleo, ou misturas desses solventes. De preferência é empre-gado tetrahidrofurano em mistura com hexano.
Como bases para essas etapas processuais são apropriadas asbases usuais para reação Wittig. A estas somam-se particularmente basesfortes como n-, sec- ou terc-butillítio, diisopropilamida de lítio (LDA) oubis(trimetilsilil)amida de lítio, de sódio ou de potássio. Preferido é n-butil-lítio.
As reações (II) + (III-A) (IV-A) e (II) + (III-B) (IV-B) são efe-tuadas, de modo geral, em uma faixa de temperatura de -78°C até +20°C, depreferência a -20°C até +10°C.
Solventes inertes para a etapa processual (IV-B) + (V) (IV-C)são, por exemplo, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldi-metiléter ou dietilenoglicol-dimetiléter, ou outros solventes como acetonitrila, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, Λ/,Λ/'-dimetilpropilenouréia (DMPU) ou N-metilpirrolídona (NMP). Igualmente é possível empregar misturas dos solven-tes mencionados. De preferência é empregado acetonitrila.
Bases apropriadas para essas etapas processuais são particu-larmente carbonato de potássio, hidreto de sódio ou de potássio, diisopropi-Iamida de Iftio ou /7-butil-lítio. De preferência é empregado carbonato de po-tássio.
A reação (IV-B) + (V) -> (IV-C) é efetuada, de modo geral, emuma faixa de temperaturas de +20°C até +120°C, de preferência a +50°C até+100°C.
A hidrólise dos grupos éster ou nitrila T1 e T2 nas etapas proces-suais (IV-A) (I) e (IV-C) (I) ocorre segundo métodos usuais, em que osésteres ou nitrilas são tratados em solventes inertes com ácidos ou bases,sendo que nos últimos os sais resultantes em primeiro lugar são transforma-dos nos ácidos carboxílicos livres por tratamento com ácidos. No caso doterc-butilésteres, a dissociação de éster ocorre de preferência com ácidos.
Em grupos T1 e T2 diferentes, a hidrólise pode ser efetuada e-ventualmente de modo simultâneo em uma reação de etapa única ou emduas etapas reacionais separadas.
Como solventes inertes são apropriados, para essas reações, água ou solventes orgânicos usuais para uma dissociação de éster. A estespertencem, de preferência, álcoois como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol ou terc-butanol, ou éteres como dietiléter, tetrahidrofura-no, dioxano ou glicoldimetiléter, ou outros solventes como acetona, dicloro-metano, dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila. Do mesmo modo, é pos- sível empregar misturas dos solventes mencionados. No caso de uma hidró-lise de éster básica são empregadas, de preferência, misturas de água comdioxano, tetrahidrofurano, metanol e/ou etanol, na hidrólise de nitrila, de pre-ferência, água ou n-propanol. No caso da reação com ácido trifluoracético éempregado, de preferência, diclorometano e no caso da reação com cloretode hidrogênio é empregado de preferência tetrahidrofurano, dietiléter, dioxa-no ou água.
Como bases são apropriadas as bases inorgânicas usuais. Aestas pertencem, de preferência, hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos,como por exemplo, hidróxido de sódio, de lítio, de potássio ou de bário, oucarbonatos alcalinos ou alcalino-terrosos como carbonato de sódio, de po-tássio ou de cálcio. Particularmente preferidos são hidróxido de sódio, depotássio ou de lítio.
Como ácidos para a dissociação de éster são apropriados, demodo geral, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio/ácido clorídrico, brometode hidrogênio/ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluora-cético, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico ou ácido trifluorme-tanossulfônico ou suas misturas eventualmente sob adição de água. Preferi-dos são cloreto de hidrogênio ou ácido trifluoracético no caso do terc-butiléster e ácido clorídrico no caso do metiléster.
A dissociação de éster ocorre, de modo geral, em uma faixa detemperatura de O0C até +100°C, de preferência a +20°C até +60°C. A hidró-Iise de nitrila é efetuada, de modo geral, em uma faixa de temperatura de+50°C até +150°C, de preferência a +90°C até +110°C.
As reações mencionadas podem ser efetuadas sob pressãonormal, elevada ou reduzida (por exemplo de 0,5 até 5 bar). De modo geraltrabalha-se em cada caso sob pressão normal.
Os aldeídos da fórmula (II) podem ser preparados analogamentea processos conhecidos da literatura, por exemplo, por uma dialquilação se-qüencial de dialiléster de ácido malônico com compostos das fórmulas (VI) e(VII)<formula>formula see original document page 18</formula>
nas quais R2, R3, o, ρ, T1 e T2 em cada caso possuem os significados indica-dos acima e
Y1 e Y2 são iguais ou diferentes e representam um grupo de par-tida, tal como por exemplo halogênio, mesilato ou tosilato,para compostos da fórmula (VIII)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R2, R3, o, p, T1 e T2 em cada caso possuem os significados indicadosacima,
subseqüente dissociação de éster para compostos da fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R2, R3, o, p, T1 e T2 em cada caso possuem os significados mencio-nados acima,
e subseqüente redução do grupo de ácido carboxílico (vide tam-bém subseqüentes esquemas reacionais 1 e 2).
Os compostos das fórmulas (III-A) e (III-B) podem ser obtidossegundo processos usuais na literatura por meio de reação de compostos dafórmula (X-A) ou (X-B)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que A, R1 e η em cada caso possuem os significados mencionados acima e
Z representa um grupo de partida, tal como, por exemplo, halo-gênio ou tosilato, ou representa hidróxi
com por exemplo trifenilfosfina ou (no caso de Z = OH) bromidrato de trifenil-fosfina (vide também subseqüente esquema reacional 3).
Os compostos das fórmulas (V), (VI), (VII), (X-A) e (X-B) são ob-teníveis no comércio, conhecidos da literatura ou podem ser preparados emanalogia a processos conhecidos da literatura (para preparação dos com-postos de acordo com a invenção de modo geral, compare também os pro-cessos de preparação descritos em EP O 341 551-A1, WO 01/19355, WO01/19776 bem como WO 01/19778).
Uma separação dos compostos de acordo com a invenção nosenantiômeros e/ou diastereômeros correspondentes pode ser efetuada e-ventualmente, dependendo da conveniência, também já na etapa dos com-postos (IV-A), (IV-B), (IV-C) ou (IX), os quais são então posteriormente rea-gidos em forma separada, de modo correspondente à seqüência processualanteriormente descrita. Uma separação desse tipo dos estereoisômeros po-de ser efetuada segundo métodos usuais conhecidos do técnico; de prefe-rência são empregados processos cromatográficos ou uma separação comsais diastereômeros.
A preparação dos compostos de acordo com a invenção podeser ilustrada pelos esquemas de síntese a seguir:ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 20</formula>Esquema 2
<formula>formula see original document page 21</formula>Esquema 4
<formula>formula see original document page 22</formula>Esquema 5
<formula>formula see original document page 23</formula>
[Abreviações: Ac = acetila; ACN = acetonitrila; Bu = butila; DMF = dimetilfor-mamida; NMMO = A/-metilmorfolina-/V-óxido; PCC = clorocromato de piridí-nio; Ph = fenila; Pr = propila; Q = grupo de partida, por exemplo, halogênio;TFA = ácido trifluoracético; THF = tetrahirofurano].Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedadesfarmacológicas valiosas e podem ser empregados para prevenção e trata-mento de doenças em pessoas e animais.Como característica particular e surpreendente, os compostosda presente invenção apresentam propriedades farmacocinéticas vantajosascomo, por exemplo, aumentada bio-disponibilidade e/ou duração prolongadade efeito após administração oral.Os compostos de acordo com a invenção levam ao relaxamentodos vasos, à inibição da agregação dos trombócitos e a uma redução dapressão sangüínea bem como a um aumento do fluxo sangüíneo coronário.Esses efeitos são intermediados por uma ativação direta da ciclase de gua-nilato solúvel e um aumento de cGMP intracelular.
Os compostos de acordo com a invenção podem, pois, ser em-pregados em medicamentos para o tratamento de doenças cardiovascularescomo, por exemplo, para o tratamento de hipertensão e de insuficiência car-díaca, Angina pectoris estável e instável, hipertonia pulmonar, distúrbiosvasculares periféricos e cardíacos, arritmias, para o tratamento de doenças tromboembólicas e como infarto do miocárdio, apoplexia, ataques transitó-rios e isquêmicos, distúrbios de irrigação sangüínea periférica, para inibiçãode restenoses como após terapia de trombólise, angioplastia percutânea-transluminal (PTA), angioplastia coronária (PTCA) e by-pass bem como parao tratamento de arteriosclerose, doenças asmáticas, doenças do sistema urogenital como, por exemplo, hipertrofia de próstata, disfunção erétil, dis-função sexual feminina e incontinência, de osteoporose, glaucoma e paresiagástrica.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem serempregados para o tratamento de fenômenos de Raynaud primários e se- cundários, de distúrbios microcirculatórios, claudicação, neuropatias periféri-cas e autônomas, microangiopatias diabéticas, retinopatias diabéticas, úlce-ras diabéticas nas extremidades, síndrome de CREST, eritematose, onico-micose bem como doenças reumáticas.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção são apro- priados para o tratamento de síndromes de angústia respiratória e distúrbiorespiratório obstrutivo crônico (COPD), de insuficiência renal aguda e crônicabem como para promover a cura de feridas.
Os compostos descritos na presente invenção representam tam-bém substâncias ativas para o combate de doenças no sistema nervoso cen-trai, que são caracterizadas por distúrbios do sistema NO/cGMP. Eles sãoparticularmente apropriados para o melhoramento da percepção, concentra-ção, aprendizado ou memória após distúrbios cognitivos, tais como aquelesque podem ocorrer particularmente em situações/doenças/síndromes comoenfraquecimento cognitivo leve ("Mild cognitive impairment"), distúrbios deaprendizado e memória associados com a idade, perda de memória associ-ada com a idade, demência vascular, trauma crânio-cerebral, apoplexia, de-mência após ataques de apoplexia ("post stroke dementia"), trauma crânio-cerebral pós traumático, distúrbios de concentração em geral, distúrbios deconcentração em crianças com problemas de aprendizado e memória, doen-ça de Alzheimer, demência com corpúsculo de Lewy, demência com dege-neração dos lobos centrais incluindo a síndrome de Pick1 doença de Parkin-son, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal,esclerose amiolateral (ALS), doença de Huntington, esclerose múltipla, de-generação talâmica, demência de Creutzfeld-Jacob, demência HIV, esquizo-frenia com demência ou psicose Korsakoff. Os compostos também são a-propriados para o tratamento de doenças do sistema nervoso central comoestados de ansiedade, tensão e depressão, disfunções sexuais e distúrbiosdo sono relacionados com o sistema nervoso central bem como para regula-rização de distúrbios patológicos de absorção de alimentos, estimulantes esubstâncias aditivas.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção são apro-priados também para regularizar a irrigação sangüínea cerebral e represen-tam agentes valiosos para o combate de enxaqueca. Eles também são a-propriados para a profilaxia e combate de seqüelas de infartos cerebrais (A-poplexia cerebri) como apoplexia, isquemias cerebrais e de traumas crânio-cerebrais. Igualmente, os compostos de acordo com a invenção podem serempregados para o combate de estados de dor.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção possuemefeito antiinflamatório e podem, pois, ser empregados como agentes antiin-flamatórios.
Outro objeto da presente invenção é o uso dos compostos deacordo com a invenção para a preparação de um medicamento para trata-mento e/ou prevenção de doenças, particularmente das doenças anterior-mente mencionadas.Outro objeto da presente invenção é um processo para o trata-mento e/ou prevenção de doenças, particularmente daquelas mencionadasanteriormente, com emprego de uma quantidade ativa de pelo menos umdos compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser emprega-dos sozinhos ou, se necessário, em combinação com outras substânciasativas. Outros objetos da presente invenção são medicamentos contendopelo menos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou maisoutras substâncias ativas, particularmente para o tratamento e/ou prevenção10 das doenças mencionadas anteriormente. Como substâncias ativas de com-binação apropriadas são mencionadas, por exemplo e de preferência:
• Nitratos orgânicos e doadores de NO tais como, por exemplo, nitro-prussida de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitratode isosorbida, molsidomina ou SIN-1, bem como NO de inalação;
• Compostos que inibem a decomposição de monofosfato de guanosinacíclico (cGMP), tal como por exemplo inibidores da fosfodiesterases(PDE) 1, 2 e/ou 5, particularmente inibidores PDE 5 como Sildenafil,Vardenafil e Tadalafil;
• Estimuladores de ciclase de guanilato independentes de NO mas de-pendentes de Heme, tal como particularmente os compostos descritosem WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 e WO 03/095451;
• Agentes com atividade antitrombótica, por exemplo e de preferênciado grupo dos inibidores de agregação trombócita, dos anticoagulantesou das substâncias profibrinolíticas;
• Substâncias ativas redutoras da pressão sangüínea, por exemplo ede preferência do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas deangiotensina All, inibidores ACE, antagonistas de endotelina, inibido-res de renina, bloqueadores de alfa-receptores, bloqueadores de be-ta· receptores, antagonistas de receptores mineralocorticóides bemcomo dos diuréticos; e/ou
• Substâncias ativas modificadoras do metabolismo de lipídio, por e-xemplo e de preferência do grupo dos agonistas do receptor da tireói-de, inibidores da síntese de colesterol tais como, por exemplo e depreferência, inibidores de redutase HMG-CoA ou de síntese de es-qualeno, dos inibidores ACAT, inibidores CETP, inibidores MTP, ago-nistas PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absor-ção de colesterol, inibidores de lipase, absorvedores de ácido biliarpolímero, inibidores de reabsorção de ácido biliar e antagonistas dalipoproteína (a).
Sob agentes ativos antitrombóticos são entendidos, de preferên-cia, compostos do grupo dos inibidores de agregação de trombócitos, dosanticoagulantes ou das substâncias profibrinolíticas.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de agregação de trombócitos, tal como por exemplo e de preferên-cia, aspirina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de trombina, como por exemplo e de preferência ximelagatran, me-lagatran, bivalirudina ou clexano.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umantagonista GPIIb/llla, como por exemplo e de preferência tirofiban ou abci-ximab.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de fator Xa, como por exemplo e de preferência BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150,KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906,JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.
Em uma forma preferida de execução, os compostos de acordocom a invenção são administrados em combinação com heparina ou um de-rivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umantagonista de vitamina K, como por exemplo e de preferência cumarina.
Sob agentes redutores de pressão sangüínea entende-se depreferência compostos do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angiotensina All, inibidores ACE, antagonistas de endotelina, inibidores derenina, bloqueadores de alfa-receptores, bloqueadores de beta-receptores,antagonistas de receptores de mineralocorticóide bem como diuréticos.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, como por exemplo e de preferência nifedipina, amlo-dipina, verapamila ou diltiazem.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umbloqueador de beta-receptor, como por exemplo e de preferência proprano-Iol1 atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol,metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol,celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, Iandi-olol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos- tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umantagonista de angiotensina Ali, como por exemplo e de preferência, Iosar-tan, candesartan, valsartan, telmisartan ou embursatan.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibidor ACE, como por exemplo e de preferência, enalapril, captoprjl, Iisino-pril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umantagonista de endotelina, como por exemplo e de preferência, bosentan, darusentan, ambrisentan ou sitaxsentan.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de renina, como por exemplo e de preferência, aliskiren, SPP-600 ouSPP-800.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umantagonista de receptor de mineralocorticóide, como por exemplo e de prefe-rência, espirolactona ou eplerenona.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umdiurético, como por exemplo e de preferência, furosemida.
Sob agentes modificadores do metabolismo de lipídio entende-se compostos do grupo dos inibidores de CETP, agonistas do receptor datireóide, inibidores de síntese de colesterol como inibidores de redutaseHMG-CoA ou de síntese de esqualeno, dos inibidores de ACAT, inibidoresMTP, agonistas PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de ab-sorção de colesterol, absorvedores de ácido biliar polímero, inibidor de reab-sorção de ácido biliar, inibidores de Iipase bem como dos antagonistas delipoproteína.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor CETP, como por exemplo e de preferência, torcetrapib (CP-529414), JJT-705 ou CETP-vacina (Avant).
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umagonista de receptor da tireóide, como por exemplo e de preferência, D-tiroxina, 3,5,3'-triiodotironina (T3), CGS 23425 ou axitirome (CGS 26214).
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de redutase HMG-CoA da classe das estatinas, como por exemplo ede preferência, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvas-tatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de síntese de esqualeno, como por exemplo e de preferência, BMS-188494 ou TAK-475.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor ACAT, como por exemplo e de preferência, avasimiba, melinamida,pactimiba, eflucimiba ou SMP-797.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor MTP, como por exemplo e de preferência, implitapida, MBS-201038,R-103757 ou JTT-130.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com ago-nista PPAR-gama, como por exemplo e de preferência, pioglitazona ou rosi-glitazona.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com ago-nistas PPAR-delta, como por exemplo e de preferência, GW 501516 ou BAY68-5042.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de absorção de colesterol, como por exemplo e de preferência, eze-timiba, tiquesida ou pamaquesida.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de lipase, como por exemplo e de preferência, orlistato.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umabsorvente de ácido biliar polímero, como por exemplo e de preferência, co-lestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel ou colestimida.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de reabsorção de ácido biliar, como por exemplo e de preferência,inibidores ASBT (=IBAT) como por exemplo AZD-7806, S-8921, AK-105,BARI-1741, SC-435 ou SC-635.
Em uma forma preferida de execução da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umantagonista de lipoproteína(a), como por exemplo e de preferência, Gemca-bene calcium (CI-1027) ou ácido nicotínico.
Outro objeto da presente invenção são medicamentos contendopelo menos um composto de acordo com a invenção, usualmente junto comum ou mais agentes auxiliares inertes, não tóxicos, farmaceuticamente a-propriados, bem como seu uso para as finalidades mencionadas anterior-mente.
Os compostos de acordo com a invenção podem agir sistemi-camente e/ou no local. Para essa finalidade, eles podem ser aplicados demodo apropriado, por exemplo, via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublin-gual, lingual, bucal, retal, dermal, transdermal, conjuntival, ótica, ou comoimplante ou stent.
Para esses modos de aplicação, os compostos de acordo com ainvenção podem ser administrados em formas de aplicação apropriadas.
Para aplicação oral são apropriadas formas de aplicação quefuncionam de acordo com o estado da técnica, que liberam os compostos deacordo com a invenção de modo rápido e/ou modificado, que contêm oscompostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amórfica e/oudissolvida, como por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ourevestidos, por exemplo, com revestimento resistente ao suco gástrico oudissolvido com retardo ou insolúvel, que controlam a liberação do compostode acordo com a invenção), comprimidos que se decompõem rapidamentena cavidade bucal ou filmes/hóstias, filmes/liofilizados, cápsulas (por exem-plo cápsulas de gelatina dura ou macia), drágeas, granulados, péletes, pós,emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções.
A aplicação parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa dereabsorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intra-espinhal ou intralombar) ou com inclusão de uma absorção (por exemplo,intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). Pa-ra aplicação parenteral são apropriadas, como formas de aplicação, entreoutras, preparações para injeção ou infusão em forma de soluções, suspen-sões, emulsões, Iiofilizados ou pós estéreis.
Para outras formas de aplicação são apropriadas, por exemplo,formas medicamentosas para inalação (entre outros, inaladores para pós,nebulizadores), gotas, soluções ou sprays nasais, comprimidos e fil-mes/hóstias ou cápsulas para aplicação lingual, sublingual ou bucal, suposi-tórios, preparações para ouvidos ou olhos, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas para agitar), suspensões lipofílicas, ungüentos,cremes, sistemas terapêuticos transdermais (por exemplo, emplastros), leite,pastas, espumas, pós para espalhamento, implantes ou stents.
Preferidas são: as aplicações orais ou parenterais, particular-mente a aplicação oral.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser transfor-mados nas formas de aplicação mencionadas. Isso pode ocorrer de modoem si conhecido por misturação com substâncias auxiliares inertes, não tóxi-cas, farmaceuticamente apropriadas. A essas substâncias pertencem, entreoutros: veículos (por exemplo celulose microcristalina, lactose, manitol), sol-ventes (por exemplo polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e dispersan-tes ou umectantes (por exemplo dodecil-sulfato de sódio, oleato de polioxi-sorbitano), aglutinantes (por exemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéti-cos e naturais (por exemplo albumina), estabilizadores (por exemplo antioxi-dantes como, por exemplo, ácido ascórbico), corantes (por exemplo pigmen-tos inorgânicos como por exemplo óxido de ferro) e corretores de aromae/ou odor.
De modo geral mostrou-se vantajoso administrar na aplicaçãoparenteral, quantidades de aproximadamente 0,001 até 1 mg/kg, de prefe-rência aproximadamente 0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para obten-ção de resultados ativos. Na aplicação oral, a dosagem perfaz aproxima-damente 0,01 até 100 mg/kg, de preferência aproximadamente 0,01 até 20mg/kg de modo muito particularmente preferido 0,1 até 10 mg/kg de pesocorporal.
Apesar disso, pode ser necessário desviar das quantidadesmencionadas, dependendo do peso corporal, modo de aplicação, compor-tamento individual em relação à substância ativa, tipo de administração etempo ou intervalo em que a aplicação ocorre. Assim, em alguns casos podeser suficiente empregar menos que a quantidade mínima mencionada acima,enquanto em outros casos o limite superior mencionado precisa ser ultra-passado. No caso de aplicação de quantidades maiores, pode ser recomen-dável dividir essa em várias doses individuais durante o dia.
Os exemplos de aplicação a seguir elucidam a invenção. A in-venção não é restrita aos exemplos.
As indicações de porcento nos testes e exemplos a seguir sãoporcento em peso, desde que não seja mencionado de modo diferente; par-tes são partes em peso. Proporções de solvente, proporções de diluição eindicações de concentração de soluções líquido-líquido referem-se, em cadacaso, ao volume.A. ExemplosAbreviações: abs. absoluto aq. aquoso Bsp. exemplo Cl ionização química (em EM) DC cromatografia em camada fina DCl ionização química direta (em EM) DMF dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido d.Th. da teoria (em rendimento) ee excesso enantiomérico El ionização de impacto de elétrons (em EM) eq. equivalente(s) ESl ionização de electro-spray (em EM) GC cromatografia gasosah Hora(s)
HPLC Cromatografia líquida sob alta pressão, de alto rendimento
LC-EM Espectroscopia em massa acoplada a cromatografia líquida
min Minuto(s)
EM Espeetroseopia em massa
RMN Espeetroseopia de ressonância magnética nuclear
Rf índice de retenção (em DC)
TA Temperatura ambiente
Tr = Tempo de retenção (em HPLC)
THF Tetrahidrofurano
UV Espeetroseopia por ultravioleta
v/v Proporção volume/volume (de uma solução)
Métodos LC/EM:
Método 1 (LC-EM)
Tipo de aparelho EM: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:
HP série 1100; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mer-cury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%,eluente B: 1 I de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente:0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; fluxo:0,0 min 1 ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecçãoUV: 210 nm.
Método 2 (LC-EM)
Tipo de aparelho EM: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 l de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, elu-ente B: 1 I de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min90% A -> 2,5 min 30% A 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; fluxo: 0,0 min1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm.
Método 3 (LC-EM)
Aparelho: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Series1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm;eluente Α: 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 I de a-cetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A -> 2,5min 30% A 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; fluxo: 0,0 min 1 ml/min ->2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm.
Método 4 (LC-EM)
Aparelho: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm;eluente A: 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 I de a-cetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A 2,5min 30% A 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; fluxo: 0,0 min 1 ml/min2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 208-400 nm.
Método 5 (LC-EM)
Aparelho: Micromass Platform LCZ com HPLC Agilent Series1100; coluna: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 I de acetonitrila + 0,5 mlde ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 100% A -> 0,2 min 100% A2,9 min 30% A 3,1 min 10% A -> 5,5 min 10% A; forno: 50°C; fluxo:0,8 ml/min; detecção UV: 210 nm.
Método 6 (LC-EM)
Tipo de aparelho EM: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:
Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100mm χ 4,6 mm; eluente A: água + 500 μΙ de ácido fórmico a 50%/l, eluente B:acetonitrila + 500 μΙ de ácido fórmico a 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% B7,0 min 95% B -> 9,0 min 95% B; fluxo: 0,0 min 1,0 ml/min -> 7,0 min 2,0 ml/min -> 9,0 min 2,0 ml/min; forno: 35°C; detecção UV: 210 nm.
Método 7 (LC-EM)
Tipo de aparelho EM: Micromass ZQ; tipo de aparelho HPLC:HP 1100 Series; UV DAD; coluna: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm χ 3,00mm; eluente A: 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 I de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A2,5 min 30% A 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; fluxo: 0,0 min 1 ml/min2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; detecção UV: 210 nm.Método 8 (LC-EM)
Aparelho: Micromass Quattro LCZ com HPLC Agilent Series1100; coluna: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm χ 3 mm; eluenteA: 1 l de água + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, eluente B: 1 l de acetonitrila+ 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; gradiente: 0,0 min 90% A -> 2 min 65% A-> 4,5 min 5% A 6 min 5% A; fluxo: 2 ml/min; forno: 40°C; detecção UV:208-400 nm.
Métodos GC/EM:
Método 1 (GC-EM)
Aparelho: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35MS,30 m χ 250 μιτι χ 0,25 μιτι; fluxo constante de hélio: 0,88 ml/min; forno: 60°C;entrada: 250°C; gradiente: 60°C (mantido por 0,30 min), 50°C/min -> 120°C,16°C/min -> 250°C, 30°C/min 300°C (mantido por 1,7 min).
Método 2 (GC-EM)
Aparelho: Micromass GCT, GC6890; coluna: Restek RTX-35MS,30 m x 250 μm x 0,25 μm; fluxo constante de hélio: 0,88 ml/min; forno: 60°C;entrada: 250°C; gradiente: 60°C (mantido por 0,30 min), 50°C/min -> 120°C,16°C/min -> 250°C, 30°C/min -> 300°C (mantido por 8,7 min).
Métodos HPLC:
Método 1 (HPLC)
Aparelho: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 μm; eluente A: 5 ml de HClO4 (70%)/l de água,eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B 0,5 min 2% B 4,5 min90% B 9 min 90% B 9,2 min 2% B -> 10 min 2% B; fluxo: 0,75 ml/min;temperatura de coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.
Método 2 (HPLC)
Aparelho: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil 100RP-18, 60 mm χ 2,1 mm, 3,5 μm; eluente A: 5 ml de HClO4 (70%)/l de água,eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B -> 0,5 min 2% B -> 4,5 min90% B -> 15 min 90% B -> 15,2 min 2% B -> 16 min 2% B; fluxo:0,75 ml/min; temperatura de coluna: 30°C; detecção UV: 210 nm.Compostos de partida e intermediários:
Exemplo 1A
(5-bromopentil)benzeno
Uma solução de 416,7 (1,83 mol) de ácido bromídrico a 48% émisturada a 0°C com 50 g (0,304 mol) de 5-fenilpentan-1-ol e agitada duran-te 30 minutos a 0°C. A seguir, a solução reacional é agitada durante 12 ho-ras a 100°C. Após completa reação, a mistura é resfriada até temperaturaambiente e misturada com 200 ml de etiléster do ácido acético. Após extra-ção, a fase orgânica é separada, lavada com solução saturada de bicarbona-to de sódio e secada com sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado é con-centrado até secura. O produto bruto obtido é purificado por cromatografiainstantânea com sílica-gel (eluente: ciclohexano). São obtidos 59,4 g(0,26 mol, 86% de rendimento) de um líquido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7,32-7,22 (2H, m), 7,21-7,11(3H, m), 3,40 (2H, t), 2,61 (2H, t), 1,97-1,81 (2H, m), 1,72-1,58 (2H, m), 1,56-1,39 (2H,m).
EM (Cl): m/z = 226 (M+).
Exemplo 2A
[4-(2-bromoetil)feninmetanol
<formula> formula see orginal document page 37</formula>
Uma solução de 2 g (8,73 mmols) de ácido 4-(2-bromoetil) ben-zóico em 50 ml de THF seco é misturada a -10°C, por gotejamento, com13,10 ml (13,10 mmols) de complexo de borano-THF a 1M. Após aqueci-mento até temperatura ambiente, a mistura é agitada durante 1 hora. Apóscompleta reação, a mistura é misturada com solução saturada de cloreto deamônio, retomada em etiléster do ácido acético, a fase orgânica é separadae secada com sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é removido no vá-cuo. São obtidos 1,67 g (7,76 mmols, rendimento 79%) de um óleo incolorque, sem nova purificação, é utilizado na etapa seguinte.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,33-7,28 (4H, m), 5,14(1H, t), 4,48 (2H, d), 3,77 (2H, t), 3,11 (2H, t),
EM (DCI, NH3): m/z = 232 (M+NH4+).
Exemplo 3A
4-(2-bromoetil)benzaldeído
<formula>formula see original document page 38</formula>
Processo 1:
Uma solução de 200 mg (0,93 mmol) de [4-(2-bromoetil)fenil]metanol em 20 ml de diclorometano é misturada com 240,5 mg (1,12 mmol)de clorocromato de piridínio (PCC) e agitada durante 3 horas a temperaturaambiente. A seguir, a solução reacional é misturada com aprox. 2 g de sílica-gel e concentrada até secura. O resíduo obtido é purificado por cromatogra-fia instantânea com sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster do ácido acético4:1). São obtidos 183 g (0,85 mmol, rendimento 82%) de um sólido incolor.
Processo 2:
Uma solução de 44,4 g (0,38 mol) de metiléter de diclorometila émisturada sob resfriamento (4-5°C), no decorrer de 10 minutos, com42,26 ml (0,385 mmol) de tetracloreto de titânio, e agitada durante 1 hora. Aseguir, são adicionados à solução reacional 64,89 g (0,34 mol) de (2-bromoetil)benzeno dissolvidos em 24 ml de diclorometano, a 5-7°C, no de-correr de 50 minutos. A seguir a mistura reacional é aquecida lentamente atétemperatura ambiente e é deixada durante noite sob agitação. Após comple-ta reação, são muito cuidadosamente adicionados por gotejamento, no de-correr de 1 hora, 140 ml de água (cuidado: inicialmente reação endotérmicaem virtude do desenvolvimento de gás, depois reação exotérmica até 30°C,é necessário resfriamento). A solução reacional é, então, extraída 3 vezescom diclorometano, as fases orgânicas reunidas são lavadas com 170 ml deágua bem como neutralizadas com 115 ml de solução de bicarbonato desódio e secadas com sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é eliminadono vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia instantânea comsílica-gel (eluente: diclorometano/éter de petróleo 1:2-> 1:1). São obtidos29,3 g (0,14 mol, rendimento 37%) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,99 (1H, s), 7,88 (2H, d),7,52 (2H, d), 3,80 (2H, t), 3,24 (2H, t).
EM(EI): m/z = 212 (M+).
Exemplo 4A
4-(2-bromoetil)benzonitrila
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de 29,3 g (0,14 mol) de 4-(2-bromoetil)benzaldeídoem 112,4 ml de ácido fórmico é misturada com 12,42 g (0,18 mol) de hidroxi-lamina-cloridrato e aquecida durante 2 horas sob refluxo. Após lento resfria-mento até temperatura ambiente são adicionados 670 ml de água e a mistu-ra reacional é lentamente neutralizada com solução de hidróxido de sódio 6Nsob resfriamento. A seguir, a mistura é extraída três vezes com metil-ferc.-butiléter. As fases orgânicas reunidas são secadas com sulfato de magnésioe concentradas até secura. O resíduo obtido é purificado por cromatografiainstantânea com sílica-gel (eluente: diclorometano). São obtidos 21,3g (0,10mol, rendimento 74%) de um sólido amarelado.1H-RMN(400 MHz, DMSOd6, δ/ppm): 7,80 (2H, d), 7,51 (2H, d),3,77 (2H, t), 3,22 (2H, t).
EM (DCI, NH3): m/z = 227 (M+NH4+).Exemplo 5A
Dialiléster do ácido 2-(4-metoxicarbonilbenzil)malônico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma solução de 56,7 g (0,3 mol) de dialiléster de ácido malônicoem 375 ml de dioxano e 75 ml de THF é misturada, em porções, a 0°C, com14,42 g (0,36 mol) de hidreto de sódio (cuidado: desenvolvimento de hidro-gênio). Após aquecimento até temperatura ambiente, a mistura é agitadadurante 1 h a 40°C. A seguir, 111,88 g (0,6 mol) de metiléster de ácido 4-clorometil-benzóico, dissolvidos em 375 ml de dioxano, são lentamente adi-cionados por gotejamento a 40°C e a solução reacional é, então, agitadadurante a noite a 110°C (temperatura de banho). Após resfriamento até tem-peratura ambiente, a mistura reacional é vertida em 1200 ml de água. Aqui épreciso cuidar para que o valor pH seja < 7 (eventualmente são adicionadosalguns ml de ácido clorídrico a 1 M até aproximadamente pH 2). O prepara-do é, então, extraído três vezes com etiléster de ácido acético, as fases or-gânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio esecada com sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é concentrado novácuo até secura. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia ins-tantânea com 3 kg de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/etiléster de ácidoacético 10:1). São obtidos 85,4 g (0,26 mol, 85% de rendimento) de um sóli-do incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7,96 (2H, d), 7,29 (2H, d),5,91-5,74 (2H, m), 5,32-5,17 (4H, m), 4,59 (4H, d), 3,93 (3H, s), 3,74 (1H, t),3,31 (2H, d).
EM (DCI, NH3): m/z = 349 (M+NH4+).Exemplo 6ADialiléster de ácido 2-f2-(4-cianofenil)etil1-2-(4-metoxicarbonilbenzil)malônico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma solução de 55,71 g (0,17 mol) de dialiléster de ácido 2-(4-metoxicarbonilbenzil)malônico em 34 ml de DMF é misturada, em porções, a0°C, com 6,70 g (0,17 mol) de hidreto de sódio. A seguir, deixa-se a soluçãoreacional atingir a temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora. A solu-ção reacional é, então, resfriada novamente até 0°C, misturada com 42,98 g(0,20 mol) de 4-(2-bromoetil)benzonitrila em 21 ml de DMF e agitada durante30 min a 0°C. O preparado é, a seguir, agitado durante a noite a temperaturaambiente. A mistura reacional é misturada, por gotejamento, com água, ex-traída três vezes com etiléster de ácido acético, as fases orgânicas reunidassão lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secadas com sulfa-to de sódio. Após filtração, o solvente é concentrado no vácuo até secura. Oproduto bruto obtido é purificado por cromatografia instantânea com 3 kg desílica-gel (eluente: éter de petróleo/etiléster de ácido acético 3:1). São obti-dos 36 g (78 mmols, 46% de rendimento) de um sólido incolor.
^1H-RMN (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,95 (2H, d), 7,55 (2H, d),7,21 (4H, t), 5,97-5,69 (2H, m), 5,40-5,23 (4H, m), 4,62 (4H, d), 3,92 (3H, s),3,40 (2H, s), 2,72-2,61 (2H, m), 2,13-2,01 (2H, m).
EM (DCl, NH3): m/z = 479 (M+NH4^+).Exemplo 7 A
Metiléster de ácido 4-[2-carbóxi-4-(4-cianofenil)butil] benzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>
Uma solução de 43,5 g (0,09 mol) de dialiléster de ácido 2-[2-(4-cianofenil)etil]-2-(4-metoxicarbonilbenzil)malônico, 1,67 g (0,01 mol) de trife-nilfosfina e 410 mg de acetato de paládio em 505 ml de dioxano é misturadaa temperatura ambiente com uma solução de 41,8 ml (0,3 mol) de trietilami-na e 8,6 ml (0,23 mol) de ácido fórmico em 500 ml de dioxano. A misturareacional é, a seguir, agitada durante 2 horas a 100°C. Após total conversão,a solução reacional é resfriada e o solvente é retirado no vácuo. O resíduoobtido é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: di-clorometano/metanol 50:1). São obtidos 25 g (74 mmols, 82% de rendimen-to) de um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,55-12,24 (1H, amplo),7,86 (2H, d), 7,72 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,32 (2H, d), 3,84 (3H, s), 2,99-2,81(2H, m), 2,78-2,55 (3H, m), 1,90-1,67 (2H, m).
EM (ESI): m/z = 338 (M+H+).
Exemplo 8A
Metiléster de ácido 4-[4-(4-cianofenil)-2-hidroximetilbutil1benzóico
<formula>formula see original document page 42</formula>A uma solução de 4,2 g (12,98 mmols) de metiléster de ácido 4-[2-carbóxi-4-(4-cianofenil)butil]benzóico em 40 ml de THF são adicionados,por gotejamento, a -15°C, 20,6 ml (20,6 mmols) de uma solução de comple-xo de borano-THFa 1 M e a mistura reacional é agitada durante 3 horas aesta temperatura. A seguir, são adicionados por gotejamento mais uma vez10 ml (10 mmols) de solução de complexo de borano-THFa 1 M e é agitadopor mais 30 min a -15°C. Terminada a reação, a mistura reacional é mistura-da com solução saturada de bicarbonato de sódio e o solvente é concentra-do até secura. O resíduo é retomado em diclorometano, secado com sulfatode sódio e novamente isentado do solvente. O produto bruto obtido é purifi-cado por cromatografia instantânea em 150 g de sílica-gel (eluente: etilésterde ácido acético/éter de petróleo 1:1). São obtidos 3,1 g (90% de pureza,83% de rendimento) de um sólido incolor.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 7,88 (2H, d), 7,71 (2H, d),7,46 (4H, t), 4,54 (1H, t), 3,83 (3H, s), 3,41 (2H, t), 2,80-2,55 (4H, m), 1,79-1,39 (3H, m).EM (ESI): m/z = 324 (M+H+).Exemplo 9AMetiléster de ácido 4-í4-(4-cianofenil)-2-formil-butillbenzóico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Uma solução de 5,7 g (17,63 mmols) de metiléster de ácido 4-[4-(4-cianofenil)-2-hidroximetil-butil]benzóico em 250 ml de diclorometano émisturada com 4,56 g (21,15 mmols) de clorocromato de piridínio (PCC) eagitada durante 5 horas a temperatura ambiente. Após conversão total sãoadicionados aproximadamente 10 g de sílica-gel e o solvente é retirado novácuo até secura. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 10:1 ->4:1). Sãoobtidos 4,16 g (12,94 mmols, 73% de rendimento) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, Ô/ppm): 9,68 (1H, s), 7,88 (2H, d),7,73 (2H, d), 7,47 (4H, dd), 3,86 (3H, s), 3,14-3,02 (1H, m), 2,92-2,80 (1Η, m), 2,78-2,54 (3H, m), 1,98-1,81 (1H, m), 1,76-1,60 (1H, m).EM (DCI, NH3): m/z = 339 (M+NH4+).
Exemplo 10A
Metiléster de ácido E-4-r2-r2-(4-cianofenil)etil1-4-(2-hidroxifenil)but-3-enil1benzóico
<formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução de 1820 mg (4,05 mmols) de brometo de (2-hidroxibenzil)trifenilfosfônio em 10 ml de THF são lentamente adicionadospor gotejamento, a 0°C, 5,9 ml (9,45 mmols) de uma solução 1,6 M de n-butillitio em hexano. A seguir, a essa temperatura, são lentamente introduzi-dos 1085 mg (3,38 mmols) de metiléster de ácido 4-[4-(4-cianofenil)-2- formilbutil]benzóico em 10 ml de THF. Após aquecimento até temperatura am-biente, a solução reacional é agitada durante 12 horas, a seguir misturada comum pouco de água e concentrada até secura. O resíduo é retomado em etilés-ter de ácido acético, lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio esecado com sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é concentrado até secu-ra. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 4:1 ->2:1). São obtidos1150 mg (2,79 mmols, 83% de rendimento) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6> δ/ppm): 9,39 (1H, s), 7,82 (2H, d),7,60 (2H, d), 7,41-7,27 (5H, m), 7,01 (1H, t), 6,81-6,68 (2H, m), 6,45 (1H, d), 6,13-5,99 (1H, m), 3,81 (3H, s), 2,92-2,58 (5H, m), 1,86-1,56 (2H, m).
EM (DCI, NH3): m/z = 429 (M+NH4+).Exemplo 11A
Metiléster de ácido 4-((3B-4-(2-[(4-terc-butilbenzil)óxi1 fenill-2-í2-(4-cianofe-nil)etil1but-3-en-1 -iDbenzóico
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma solução de 2 g (3,6 mmols) de metiléster de ácido E-4-[2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-enil]benzóico em 8 ml de acetoni-trila seca é misturada com 2,20 g (9,71 mmols) de brometo de 4-(terc-butil)benzila e 2,02 g (14,59 mmols) de carbonato de potássio anidro e entãoaquecida durante 12 horas sob refluxo. O preparado é, a seguir, filtrado e ofiltrado concentrado até secura. O resíduo é purificado por cromatografia emsílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 10:1). São obtidos1,9 g (3,30 mmols, 97% de pureza, 92% de rendimento) de um óleo.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7,94-7,89 (2H, m), 7,49-7,30(7H, m), 7,21-7,12 (5H, m), 6,97-6,90 (2H, m), 6,68-6,62 (1H, m), 5,06-5,02(2H, m), 3,89 (3H, s), 2,83-2,69 (3H, m), 2,65-2,39 (2H, m), 1,86-1,59 (2H,m), 1,33 (9H, s).
LC-EM (método 2): Tr = 3,37 min; m/z = 557 (M+).Exemplo 12A
Metiléster de ácido 4-((3£)-2-f2-(4-cianofenil)etil1-4-(2-r(5-fenilpentil)óxilfenil)but-3-en-1 -iDbenzóico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma solução de 700,8 mg (1,7 mmol) de metiléster de ácido 4- [(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico em 65 mlde acetonitrila é misturada com 464,2 mg (2,04 mmols) de (5-bromopentil)benzeno e 353,05 mg (2,55 mmols) de carbonato de potássio e, a seguir,misturado durante 12 horas sob refluxo. Após o resfriamento, o carbonato depotássio é separado por filtração e o filtrado é concentrado. O resíduo obtido é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/etiléster de ácido acético 7:3). São obtidos 945 mg (1,7 mmol, 99,5% derendimento).
LC-EM (método 2): Tr = 3,37 min; EM (ESlpos): m/z = 575
(M+NH4+).Exemplo 13AMetiléster de ácido 4-r(3a-2-r2-(4-cianofeninetill-4-(2-(r4-(2-feniletil)benzinóxi)fenil)but-3-en-1-il1benzóico
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma solução de 411 mg (1 mmol) de metiléster de ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico em 10 ml deacetonitrila seca é misturada com 460 mg (2 mmols) de 1-(clorometil)-4-(2-feniletil)benzeno [preparação de acordo com M. Carrara et al., Arzneim.Forsch. 47 (7), 803-809 (1997)] e 414 mg (3 mmols) de carbonato de potás-sio anidro e, a seguir, aquecida durante 12 horas sob refluxo. A seguir, opreparado é concentrado até secura. O resíduo é retomado em etiléster deácido acético, lavado com água e com solução saturada de cloreto de sódioe secado com sulfato de sódio. Após filtração, a fase orgânica é concentradae o produto bruto obtido é purificado por HPLC preparativo. São obtidos431 mg (0,7 mmol, 65% de rendimento) de um sólido.
^1H-RMN (400 MHz, CDCl3, 6/ppm): 7,91 (2H, d), 7,43 (2H, d),7,38 (1H, d), 7,34-7,27 (4H, m), 7,22-7,1 (10H, m), 7,95 (2H, t), 6,63 (1H, d),6,0 (1H, dd), 5,04 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,0-2,88 (4H, m), 2,8-2,7 (3H, m),2,63-2,5 (1H, m), 2,5-2,4 (1H, m), 1,86-1,73 (1H, m), 1,7-1,59 (1H, m).Exemplo 14A
Etiléster de ácido 4'-trífluormetilbifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
7g (30,56 mmols) de etiléster de ácido 4-bromobenzóico sãodissolvidos em 60 ml de 1,2-dimetoxietano e, sob argônio, misturados com6,96 g (36,67 mmols) de ácido 4-trifluormetilfenilbórico, 271 mg de cloreto debis(trifenilfosfino)paládio(ll) e 40,7 ml de uma solução aquosa a 2 M de car-bonato de sódio. A mistura reacional é, a seguir, agitada durante 12 horassob refluxo. O preparado é, então, resfriado, filtrado com 1 g de Extrelute,lavado com diclorometano e concentrado. O produto bruto obtido é purifica-do por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/diclorometano 2:1). São obtidos 6,31 g (21,4 mmols, 70% de rendimento)de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8,17 (2H, d), 7,72 (4H, s),7,67 (2H, d), 4,41 (2H, q), 1,43 (3H, t).
EM (El): m/z = 294 (M+).
Exemplo 15A
Etrifluormetilbifenil-4-il)metanol
<formula> formula see orginal document page 14</formula>Uma solução de 6,24 g (21,21 mmols) de etiléster de 4'-trifluor-metilbifenil-4-carboxilato em 60 ml de THF seco é misturada por gotejamen-to, a 0°C, com 12,73 ml (12,73 mmols) de uma soluçãoa 1 M de hidreto delítio alumínio em THF. Completada a reação, o preparado é misturado comsolução saturada de cloreto de amônio, retomado em etiléster de ácido acé-tico, a fase orgânica é separada e secada com sulfato de sódio. Após filtra-ção, o solvente é retirado no vácuo. O produto bruto obtido é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster deácido acético 5:1). São obtidos 5,1 g (20,21 mmols, 95% de rendimento) deum sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,88 (2H, d), 7,82 (2H, d),7,71 (2H, d), 7,46 (2H, d), 5,23 (1H, t), 4,58 (2H, d).
EM (El): m/z = 252 (M+).
Exemplo 16A
4-clorometil-4'-trifluormetilbifenila
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma solução de 5,0 g (19,82 mmols) de (4'-trifluormetilbifenil-4-il)metanol em 40 ml de clorofórmio é misturada com 2,89 ml (39,65 mmols)de cloreto de tionila dissolvidos em 10 ml de clorofórmio, e agitada durante12 horas a temperatura ambiente. Completada a reação, a mistura reacionalé concentrada até secura, o resíduo é retomado em etiléster de ácido acéti-co e lavado com solução saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica éseparada, secada com sulfato de sódio e concentrada após filtração. O pro-duto bruto obtido é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel(eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 9:1). São obtidos 5,26 g(19,43 mmols, 98% de rendimento) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,91 (2H, d), 7,82 (2H, d),7,78 (2H, d), 7,58 (2H, d), 4,83 (2H, s).
EM (El): m/z = 270 (M+).
Exemplo 17A
[2-(4'-Trifluormetilbifenil-4-il-metóxi)fenil]metanol
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de 4,59 g (36,94 mmols) de álcool 2-hidroxibenzilaem 200 ml de acetonitrila seca é misturada com 10 g (36,94 mmols) de 4-clorometil-4'-trifluormetil-bifenila e 6,13 g (44,33 mmols) de carbonato de po-tássio anidro e aquecida durante 12 horas sob refluxo. O preparado é, a se-guir, concentrado até secura. O resíduo é retomado em etiléster de ácidoacético, lavado com água e solução saturada de cloreto de sódio e secadocom sulfato de sódio. A fase orgânica é concentrada e o produto bruto purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/etiléster de ácido acético 5:1). São obtidos 11,8 g (32,92 mmols, 89% derendimento) de um sólido.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,92 (2H, d), 7,87-7,72(4H, m), 7,60 (2H, d), 7,41 (1H, d), 7,21 (1H, t), 7,03 (1H, d), 6,96 (1H, t),5,20 (2H, s), 5,03 (1H, t), 4,58 (2H, d).
EM (DCI, NH3): m/z = 376 (M+NH4+).Exemplo 18A
Brometo de trifenil-[2-(4'-trifluormetilbifenil-4-il-metóxi)benzinfosfônio
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de 11,7 g (32,65 mmols) de [2-(4'-trifluormetil-bifenil-4-il-metóxi)fenil]metanol em 100 ml de acetonitrila é misturada com10,64 g (31,02 mmols) de bromidrato de trifenilfosfônio e aquecida durante 3horas sob refluxo. A seguir, a solução reacional é concentrada até secura eo óleo obtido é retomado em dietiléter e triturado. O produto cristaliza comosólido branco. Após filtração, o sólido é secado na estufa de secagem a50°C durante a noite. São obtidos 20,5 g (30 mmols, 92% de rendimento) de produto cristalino.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 7,99-7,79 (8H, m), 7,78-7,50 (12H, m), 7,32 (4H, d), 7,08 (1H, d), 6,97 (1H, d), 6,86 (1H, t), 5,03 (2H,d), 4,70 (2H, s).Exemplo 19A terc-butiléster de ácido 4-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 51</formula>10,52 ml (109,96 mmols) de terc-butanol e 10,46 ml (129,37mmols) de piridina são misturados por gotejamento, sob resfriamento comgelo, com 8,55 ml (64,69 mmols) de cloreto de 4-toluoíla. É agitado durante12 horas a temperatura ambiente. Terminada a reação, é adicionada água e extraído com etiléster de ácido acético. A fase orgânica é lavada sucessiva-mente com solução de bicarbonato de sódio, água e solução de cloreto desódio, secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo obtido é purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/etiléster de ácido acético 50:1). São obtidos 7,76 g (40,36 mmols, 62% de rendimento) do composto do título como óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7,88 (2H, d), 7,2 (2H, d), 2,4 (3H, s), 1,59(9H, s).
Exemplo 20A
terc-butiléster de ácido 4-(2-metóxi-2-oxoetil)benzóico
<formula>formula see original document page 52</formula>
Sob exclusão de oxigênio, 11,79 ml (84,11 mmols) de diisopropi-Iamina são introduzidos em 40 ml de THF e resfriados até -78°C, e 52,57 ml(84,11 mmols) de n-butillítio (solução 1,6 M em hexano) são lentamente adi-cionados por gotejamento. É agitado durante 10 min a -78°C e, a seguir, a-dicionados 10,17 ml (84,11 mmols) de 1,3-dimetiltetrahidro-2-(1 H)-pirimidino- na. Após 15 minutos, 7,7 g (40,05 mmols) de ferc-butiléster de ácido 4-metilbenzóico, dissolvidos em 40 ml de THF, são adicionados por goteja-mento e é agitado por mais 15 minutos. 3,25 ml (42,05 mmols) de metilésterde ácido clorofórmico são separadamente dissolvidos em 20 ml de THF, res-friados até -70°C e, então, rapidamente adicionados ao preparado reacional. Após mais 15 minutos, a mistura reacional é misturada com solução de clo-reto de amônio e aquecida até temperatura ambiente. É diluído com água eas fases são separadas. A fase aquosa é extraída duas vezes com dietiléter.As fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloretode sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas. O resíduo obtido épurificado por cromatografia instantânea em sílica^gel (eluente: ciclohexa-no/etiléster de ácido acético 50:1). São obtidos 4,2 g (16,78 mmols, 40% derendimento) do composto do título como óleo incolor.
^1H-RMN (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,95 (2H, d), 7,32 (2H, d), 3,7(3H, s), 3,68 (2H, s), 1,59 (9H, s).
Exemplo 21A
Ácido í4-(fórc-butoxicarbonil)fenil1acético
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução de 4,2 g (16,78 mmols) de ferc-butiléster de ácido4-(2-metóxi-2-oxoetil)benzóico em 50 ml de água e 50 ml de THF é mistura-da com 0,8 g (33,6 mmols) de hidróxido de Iftio e agitada durante 1 hora atemperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa é ajusta empH 3 com ácido clorídrico a 2M. É extraído com etiléster de ácido acético. A15 fase orgânica é, a seguir, lavada com solução de cloreto de sódio, secadacom sulfato de sódio e concentrada. São obtidos 3,6 g (15,2 mmols, 87% derendimento) do composto do título.
^1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,45 (1H, amplo), 7,85(2H, d), 7,89 (2H, d), 3,66 (2H, s), 1,54 (9H, s).
Exemplo 22A
terc-butiléster do ácido 4-(2-hidroxietil)benzóico
<formula>formula see original document page 53</formula>A uma solução de 3,6 g (15,24 mmols) de ácido [4-{terc-butoxicarbonil)fenil]acético em 100ml de THF são lentamente adicionadospor gotejamento, a -10°C, sob exclusão de oxigênio, 30,47 ml (30,47 mmols)de soluçãoa 1 M de complexo de borano-THF. O preparado é agitado duran-te 4 h a 0°C. A seguir, é misturado com solução de cloreto de amônio e ex-traído com dietiléter. As fases orgânicas reunidas são lavadas com soluçãode cloreto de sódio, secadas com sulfato de sódio e concentradas. São obti-dos 3,2 g (14,4 mmols, 92% de rendimento) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6, δ/ppm): 7,81 (2H, d), 7,34 (2H, d),4,69 (1H, t), 3,62 (2H,q).
Exemplo 23A
terc-butiléster de ácido 4-(2-bromoetil)benzóico
<formula>formula see original document page 54</formula>
7,16 g (21,59 mmols)tetrabrometo de carbono e 5,66 g(21,59 mmols) de trifenilfosfina são dissolvidos em 70 ml de THF sob exclu-são de oxigênio e agitados durante 30 minutos a temperatura ambiente. Aseguir, 3,2 g (14,4 mmols) de terc-butiléster de ácido 4-(2-hidroxietil) benzói-co, dissolvidos em 30 ml de THF, são adicionados por gotejamento e a mis-tura reacional é agitada durante 12 horas a temperatura ambiente. Após totalconversão, o preparado é concentrado até secura e o resíduo obtido é purifi-cado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/etiléster de ácido acético 10:1). São obtidos 3,9 g (13,7 mmols, 87% derendimento) do compostos do título como óleo incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,85 (2H, d), 7,4 (2H, d),3,76 (2H, t), 3,2 (2H, t), 1,55 (9H, s).Exemplo 24ADialil-{2-[4-(terc-butoxicarbonil)fenilletil)f4-(metoxicarbonil)benzinmalonato
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de 4,13 g (12,43 mmols) de dialiléster de ácido 2-(4-metoxicarbonilbenzil)malônico em 40 ml de DMF é misturada em porções,a 0°C, com 0,6 g (14,92 mmols) de hidreto de sódio. A seguir, deixa-se asolução reacional atingir a temperatura ambiente e agita-se durante 1 hora.Em seguida, a solução reacional é novamente resfriada até 0°C, misturadacom 3,9 g (13,68 mmols) de terc-butiléster de ácido 4-(2-bromoetil)benzóicoem 10 ml de DMF e agitada a esta temperatura durante 30 min. O preparadoé, então, agitado durante a noite a temperatura ambiente. A mistura reacio-nal é vertida em água gelada, extraída três vezes com etiléster de ácido acé-tico, as fases orgânicas reunidas são lavadas com solução de cloreto de só-dio e secadas com sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é concentradono vácuo até secura e o produto bruto obtido é purificado por HPLC prepara-tivo. São obtidos 933 mg (1,7 mmol, 14% de rendimento) de um sólido inco-lor.
^1H-RMN (300 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7,91 (4H, dd), 7,2 (4H, dd),5,95-5,8 (2H, m), 5,79 (4H, dd), 4,63 (4H, d), 3,9 (3H, s), 3,4 (2H, s), 2,7-2,62(2H, m), 2,13-2,05 (2H, m), 1,58 (9H, s).Exemplo 25A
Ácido 4-[4-(terc-butoxicarbonil)fenil1-2-[4-(metoxicarbonil) benzillbutanóico
Uma solução de 920 mg (1,71 mmol) de dialil-{2-[4-(terc-butoxi-carbonil)fenil]etil}[4-(metoxicarbonil)benzil]malonato, 31,5 mg (0,12 mmol) detrifenilfosfina e 7,7 mg (0,03 mmol) de acetato de paládio em 10 ml de dioxa-no é misturada a temperatura ambiente com uma solução de 0,79 ml(5,66 mmols) de trietilamina e 0,16 ml (4,29 mmols) de ácido fórmico em10 ml de dioxano. A mistura reacional é, a seguir, agitada durante 12 horas a100°C. Após total conversão, a solução reacional é resfriada e o solvente éretirado no vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia instantâ-nea em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 4:1 1:1).São obtidos 497 mg (1,2 mmol, 61% de rendimento) de um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,3 (1H, s), 7,86 (2H, d),7,81 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,28 (2H, d), 3,82 (3H, s), 2,98-2,82 (2H, m), 2,74-2,56 (2H, m), 1,9-1,59 (3H, m), 1,53 (9H, s).
Exemplo 26A
terc-butil metil-4.4'-r2-(hidroximetil)butano-1.4-diin dibenzoato
<formula> formula see orginal document page 56</formula>A uma solução de 497 mg (1,2 mmol) de ácido 4-[4-(íerc-butoxi-carbonil)fenil]-2-[4-(metoxicarbonil)benzil]butanóico em 10 ml de THF sãoadicionados por gotejamento, a -15°C, 1,81 ml (1,81 mmol) de uma soluçãoa1 M de complexo de borano-THF e a mistura reacional é agitada a essatemperatura por mais 3 horas. Terminada a reação, a mistura reacional émisturada com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com etilés-ter de ácido acético. A fase orgânica é lavada com solução de cloreto de só-dio, secada com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto obtido épurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/etiléster de ácido acético 4:1). São obtidos 403 mg (1,0 mmol, 81% derendimento) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,87 (2H, d), 7,78 (2H, d),7,31 (2H, d), 7,25 (2H, d), 4,5 (1H, t), 3,84 (3H, s), 3,32 (2H, t), 2,8-2,57 (4H,m), 1,76-1,57 (3H, m), 1,53 (9H, s).Exemplo 27Aterc-butil-metil-4.4'-(2-formilbutano-1,4-diil)dibenzoato
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de 400 mg (1 mmol) de terc-butil-metil-4,4'-[2-(hidroximetil)butano-l ,4-diil]dibenzoato em 20 ml de diclorometano é mistu-rada com 5 g de peneira molecular 4Á e 176,4 mg (1,51 mmol) de N-óxidode N-metilmorfolina e agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. Aseguir, 17,6 mg (0,05 mmol) de per-rutenato de tetrapropilamônio são adi-cionados e a mistura reacional é agitada durante 5 horas a temperatura am-biente. A peneira molecular é separada por filtração em terra diatomácea e ofiltrado é concentrado. O resíduo obtido é purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 4:1).São obtidos 200 mg (0,5 mmol, 50% de rendimento) de um sólido incolorque é diretamente reagido novamente.Exemplo 28AMetiléster de ácido 4-r(3£ZZ)-2-f2-f4-(terc-butoxicarbonil) fenilletilM-té-M-(trifluormetil)bifenil-4-il1metóxi) feniDbut-3-en-1-inbenzóico
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de 412 mg (0,61 mmol) de brometo de trifenil-(2-{[4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metóxi}benzil) fosfônio em 10 ml de THF é Ienta- mente adicionado, a 0°C, 0,47 ml (0,76 mmol) de uma solução 1,6 M de n-butillítio em hexano. A seguir, a essa temperatura, são adicionados 200 mg(0,5 mmol) de terc-butil metil-4,4'-(2-formilbutano-1,4-diil)dibenzoato. Apósaquecimento até temperatura ambiente, a solução reacional é agitada duran-te 12 horas, a seguir misturada com um pouco de água e concentrada atésecura. O resíduo é retomado em etiléster de ácido acético, lavado com á-gua e com solução saturada de cloreto de sódio e secado com sulfato desódio. Após filtração, o solvente é concentrado até secura. O produto brutoobtido é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ci-clohexano/etiléster de ácido acético 50:1 20:1). São obtidos 270 mg(0,37 mmol, 70% de rendimento) de uma espuma branca.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,88-7,6 (10H, m), 7,55-7,38 (2H, m), 7,32-7,15 (7H, m), 7,15-7,0 (1H, m), 6,92 (1H, t), 6,5 (1H, d),6,12 (1H, dd), 5,15 (2H, s), 3,76 (3H, s), 2,92-2,56 (5H, m), 1,88-1,56 (2H,m), 1,5 (9H, s).
Exemplo 29A
Ácido 4-[(4E/Z)-3-[4-(metoxicarbonil)benzin-5-(2-([4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metóxi)fenil)pent-4-en-1-inbenzóico
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de 100 mg (0,14 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3E/Z)-2-{2-[4-(terc-butoxicarbonil)fenil]etil}-4-(2-{[4,-(trifluormetil)bifenil-4-il]metóxi}fenil)but-3-en-1-il]benzóico em 4 ml de diclorometano é misturadacom 1 ml (13 mmols) de ácido trifluoracético e agitada durante 1 hora a tem-peratura ambiente. O preparado é concentrado e o resíduo é distribuído en-tre água e etiléster de ácido acético. A fase orgânica é secada com sulfatode sódio e concentrada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 4:1).São obtidos 56 mg (0,08 mmol, 55% de rendimento) do composto do título.LC-EM (método 2): Tr = 3,28 min; EM (ESlpos): m/z = 665 (M+H)+.
Exemplo 30A
Metiléster de ácido 4-((3a-2-[2-(4-cianofeninetin-4-[2-(4.4.4-trifluorbutóxi)fenillbut-3-en-1 -iPbenzóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma solução de 200 mg (0,486 mmol) de metiléster de ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico em 5 mlde acetonitrila é misturada com 101 mg (0,73 mmol) de carbonato de potás-sio e 139 mg (0,73 mmol) de 4,4,4-triflúor-1-bromobutano e agitada durante12 h sob refluxo. Após total conversão, os sais são separados por filtração ea lixívia-mãe é concentrada. São obtidos 253 mg (0,49 mmol, 100% da teori-a) do composto do título.
LC-EM (método 2): Tr = 3,21 min; EM (ESlpos): m/z = 522(M+H)+.
Exemplo 31A
Metiléster do ácido 4-í(3E)-2-f2-(4-cianofenil)etil1-4-(2-metoxifenil)but-3-en-1-illbenzóico
<formula>formula see original document page 60</formula>
A partir de 2 g (4,9 mmols) de metiléster do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico, 1g (7,3 mmols) decarbonato de potássio e 3,63 ml (58 mmols) de iodometano são obtidos1,9 g (4,5 mmols, 92% da teoria) do composto do título, pelo processo des-crito no exemplo 30A.EM (DCI): m/z = 443 (M+NH4)+.Exemplo 32AÁcido 4-f(3E)-2-í2-(4-cianofenil)etin-4-(2-metoxifenil)but-3-en-1-il1benzóico
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma solução de 744 mg (1,75 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-metoxifenil)but-3-en-1-il]benzóico em 24 mlde THF e 24 ml de água é misturada com 84 mg (3,5 mmols) de hidróxido delítio e agitada durante 12 h a 50°C. Após total conversão, a solução reacio-nal é diluída com dietiléter e água e as fases são separadas. A fase aquosaé acidificada com ácido clorídrico a 1M e extraída com dietiléter. A fase or-gânica obtida é lavada com solução de cloreto de sódio, secada com sulfatode sódio e concentrada. São obtidos 606 mg (1,5 mmol, 97% da teoria) docomposto do título.LC-EM (método 2): Tr = 2,68 min; EM (ESlpos): m/z = 412(M+H)+.Exemplo 33AMetiléster de ácido 4-((3a-4-(2-butoxifenil)-2-r2-(4-cianofenil)etil1but-3-en-1-iDbenzóico
<formula>formula see original document page 61</formula>
A partir de 200 mg (0,49 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico, 101 mg (0,73mmol) de carbonato de potássio e 100mg (0,73 mmol) de 1-bromobutanosão obtidos 224 mg (0,48 mmol, 85% da teoria) do composto do título, peloprocesso descrito no exemplo 30A.
LC-EM (método 1): Tr = 3,53 min; EM (ESlpos): m/z = 468(M+H)+.
Exemplo 34A
Metiléster do ácido 4-U3E)-2-r2-(4-cianofenil)etil1-4-r2-(pentilóxi)feninbut-3-en-1-il)benzóico
<formula>formula see original document page 62</formula>
A partir de 200 mg (0,49 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico, 101 mg (0,73mmol) de carbonato de potássio e 110 mg (0,73 mmol) de brometo de 1-pentila são obtidos 196 mg (0,41 mmol, 70% da teoria) do composto do títu-lo, pelo processo descrito no exemplo 30A.
LC-EM (método 1): Tr = 3,58 min; EM (ESlpos): m/z = 482(M+H)+.Exemplo 35A
Metiléster do ácido 4-((3£)-2-[2-(4-cianofenil)etin-4-r2-(hexilóxi)feninbut-3-en-1-il)benzóico
<formula>formula see original document page 63</formula>
A partir de 200 mg (0,49 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico, 101 mg (0,73mmol) de carbonato de potássio e 120 mg (0,73 mmol) de brometo de 1-hexila são obtidos 190 mg (0,37 mmol, 67% da teoria) do composto do título,pelo processo descrito no exemplo 30A.
LC-EM (método 2): Tr = 3,65 min; EM (ESlpos): m/z = 496(M+H)+.
Exemplo 36A
Metiléster do ácido 4-{(3a-2-[2-(4-cianofenil)etin-4-r2-(heptilóxi)feninbut-3-en-1-il)benzóico
<formula>formula see original document page 63</formula>
A partir de 200 mg (0,49 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico, 101 mg (0,73mmol) de carbonato de potássio e 131 mg (0,73 mmol) de brometo de 1-heptila são obtidos 190 mg (0,37 mmol, 67% da teoria) do composto do títu-lo, pelo processo descrito no exemplo 30A.
LC-EM (método 6): Tr = 8,0 min; EM (DCI): m/z = 527 (M+NH4)+. Exemplo 37A
Metiléster do ácido 4-((3eZ)-2-í2-(4-cianofenil)etil1-4-fenilbut-3-en-1-il) ben-zóico
<formula>formula see original document page 64</formula>
809 mg (1,87 mmol) de benziltrifenilfosfino são suspensos em30 ml de THF e resinados até 0°C sob exclusão de oxigênio. A essa tempe- ratura, são adicionados por gotejamento, 1,46 ml (2,33 mmols) de n-butillítio(solução 1,6 M em hexano) e a mistura é, então, agitada durante 45 minutos.A seguir, 500 mg (1,56 mmol) de metiléster do ácido 4-[4-(4-cianofenil)-2-formilbutil]benzóico, dissolvidos em 10 ml de THF, são rapidamente adicio-nados por gotejamento à solução reacional. A seguir, é agitado a 0°C duran-te 1 h e, então, lentamente aquecido até temperatura ambiente e agitado pormais 3 h. A solução reacional é misturada com solução de cloreto de amônioe concentrada. O resíduo é retomado em etiléster de ácido acético e extraí-do por agitação com água. A fase orgânica é lavada com solução de cloretode sódio, secada com sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/etiléster de ácido acético 10:1). São obtidos 484 mg (1,2 mmol, 79% dateoria) do composto do título que é reagido diretamente sem outra caracteri-zação.Exemplo 38A
Brometo de trifenil-[2-(trifluormetóxi)benzil1fosfônio
5 g (26 mmols) de brometo de 2-trifluormetoxibenzila e 8,5 g(24,7 mmols) de brometo de trifenilfosfônio são agitados em 100 ml de ace-tonitrila durante 3 h sob refluxo. Após resfriamento, o precipitado resultante éseparado por filtração sob sucção e secado. São obtidos 13,5 g (26 mmols,100% da teoria) do composto do título.
LC-EM (método 3): Tr = 1,91 min; EM (ESlpos): m/z = 437 (M-Br)+.
Exemplo 39A
Metiléster do ácido 4-{(3£/Z)-2-í2-(4-cianofenil)etil1-4-r2-(trifluormetóxi) fe-nil1but-3-en-1 -illbenzóico
3,38 g (6,5 mmols) de brometo de trifenil-[2-(trifluormetóxi)benzil]fosfônio são suspensos em 80 ml de THF e resfrÍados até 0°C sob exclusão de oxigênio. A essa temperatura são adicionados por gotejamento 5,1 ml(8,2 mmols) de n-butillítio (solução 1,6 M em hexano) e, a seguir, a mistura éagitada durante 45 minutos. Em seguida, 1,75 g (5,45 mmols) de metilésterde ácido 4-[4-(4-cianofenil)-2-formilbutil]benzóico, dissolvidos em 20 ml deTHF, são rapidamente adicionados por gotejamento à solução reacional. Éagitado durante 1 h a 0°C, aquecido lentamente até temperatura ambiente eagitado por mais 3 horas. A solução reacional é misturada com solução decloreto de amônio e concentrada. O resíduo é retomado em etiléster de áci-do acético e extraído por agitação com água. A fase orgânica é lavada comsolução de cloreto de sódio, secada com sulfato de sódio e concentrada. Oproduto bruto obtido é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel(eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 10:1). São obtidos 2,065 g(4,3 mmols, 79% da teoria) do composto do título.
LC-EM (método 3): Tr = 3,33 min; EM (ESlpos): m/z = 480(M+H)+.
Exemplo 40A
Metiléster do ácido 4-[(3E-2-[2-(4-cianofeninetil)etil-4-(2-[(5,5,5-trifluorpentil)óxi]fenil}but-3-en-1-il]benzóico
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de 200 mg (0,486 mmol) de metiléster de ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico em 10 mlde acetonitrila é misturada com 101 mg (0,73 mmol) de carbonato de potás-sio bem como 149 mg (0,73 mmol) de 1,1,1-triflúor-5-bromopentano [CASReg. No. 54932-74-00] e agitada durante 12 h sob refluxo. Após total conver-são, os sais são separados por filtração e a lixívia-mãe é concentrada. Sãoobtidos 205 mg (0,28 mmol, 79% da teoria) do composto do título.
LC-EM (método 2): Tr = 3,25 min; EM (ESlpos): m/z = 536(M+H)+.Exemplo 41A
Metiléster do ácido 4-((3a-2-r2-(4-cianofenil)etil1-4-r2-(3-fenilpropóxi)feninbut-3-en-1 -illbenzóico
Uma solução de 200 mg (0,486 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico em 5 mlde acetonitrila é misturada com 145 mg (0,73 mmol) de (3-bromopropil) ben-zeno e 100,76 mg (0,73 mmol) de carbonato de potássio e, a seguir, agitadadurante 12 h sob refluxo. Após resfriamento, o carbonato de potássio é se-parado por filtração e o filtrado é concentrado. São obtidos 278 mg (0,45 mmol, 93% da teoria, teor 86%) do composto do título.EM (DCI): m/z = 547 (M+NH4+)HPLC (método 2): Tr = 5,53 min.
Exemplo 42A
Metiléster do ácido 4-((3a-2-f2-(4-cianofenil)etil1-4-f2-(4-fenilbutóxi)feninbut-15 3-en-1-il)benzóicoUma solução de 200 mg (0,486 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico em 5 mlde acetonitrila é misturada com 155 mg (0,73 mmol) de (4-bromobutil) ben-zeno e 100,76 mg (0,73 mmol) de carbonato de potássio e então agitado durante 12 h sob refluxo. Após resfriamento, o carbonato de potássio é se-parado por filtração e o filtrado é concentrado. São obtidos 308 mg(0,41 mmol, 85% da teoria, teor 73%) do composto do título.
LC-EM (método 2): Tr = 3,38 min; EM (ESlpos): m/z = 544
(M+H)+.
Exemplo 43A
Metiléster do ácido 4-r(3a-2-r2-(4-cianofenil)etil1-4-(2-etoxifenil)but-3-en-1-illbenzóico
A partir dé 200 mg (0,486 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1 -il]benzóico, 100,76 mg (0,73 mmol) de carbonato de potássio e 79,44 mg (0,73 mmol) de bromoeta-no, são obtidos 196 mg (0,44 mmol, 85% da teoria, teor 93%) do compostodo título, pelo processo descrito no exemplo 30A.
LC-EM (método 4): Tr = 3,35 min; EM (ESlpos): m/z = 440
(M+H)+.Exemplo 44A
Metiléster do ácido 4-r(3B-2-í2-(4-cianofeninetil1-4-(2-propoxifenil)but-3-en-l-illbenzóico
<formula>formula see original document page 69</formula>
A partir de 200 mg (0,486 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico, 100,76 mg(0,73 mmol) de carbonato de potássio e 89,67 mg (0,73 mmol) de 1-bromopropano são obtidos 201 mg (0,35 mmol, 72% da teoria, teor 79%) docomposto do título, pelo processo descrito no exemplo 30A.
LC-EM (método 4): Tr = 3,41 min; EM (ESlpos): m/z = 454(M+H)+.
Exemplo 45A
Dialiléster do ácido 2-(4-cianobenzil)malônico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de 121,5 g (0,659 mol) de dialiléster do ácido ma-lônico em 1,5 litro de dioxano é misturada, a 0°C, em porções, com 19,79 g(0,494 mol) de hidreto de sódio (cuidado: desenvolvimento de hidrogênio).Após aquecimento até temperatura ambiente, o preparado é agitado durante1 hora a 40°C. A seguir, 50 g (0,329 mol) de 4-clorometilbenzonitrila, dissol-vidos em 500 ml de dioxano, são lentamente adicionados por gotejamento a40°C, e a solução reacional é agitada durante a noite a 110°C. Após resfria-mento até temperatura ambiente, a mistura reacional é vertida em 1200 mlde água. Aqui é preciso cuidar para que o valor pH permaneça < 7 (eventu-almente são adicionados alguns ml de ácido clorídricoa 1 M até aproxima-damente pH 2). O preparado é, então, extraído três vezes com etiléster deácido acético, as fases orgânicas reunidas são lavadas com solução satura-da de cloreto de sódio e secadas com sulfato de sódio. Após a filtração, osolvente é concentrado no vácuo até secura. A seguir, dialiléster de ácidomalônico em excesso é retirado por destilação no alto vácuo (ponto de ebuli-ção: 57°C, 7,4 Pa (0,074 mbar)). O resíduo de destilação é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/etiléster de ácido acético 20:1). São obtidos 67 g (0,22 mol, 67% da teoria) de um sólidoincolor.
^1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,77 (2H, d), 7,48 (2H, d),5,90-5,73 (2H, m), 5,29-5,13 (4H, m), 4,64-4,50 (4H, m), 4,09 (1H, t), 3,21(2H, d).
EM (DCl): m/z = 317 (M+NH4^+).Exemplo 46ADialiléster do ácido 2-(4-cianobenzil)-2-f2-(4-metoxicarbonilfenil)etinmalônico
<formula>formula see original document page 70</formula>
Uma solução de 48,53 g (162,14 mmols) de dialiléster de ácido2-(4-cianobenzil)malônico do exemplo 45A em 180 ml de DMF é misturado,em porções, a 0°C, com 7,13 g (178,36 mmols) de hidreto de sódio. A se-guir, deixa-se a solução reacional atingir a temperatura ambiente e agita-sepor 30 min. A solução reacional é, então, novamente resfriada até 0°C, mis-turada com 55 g (194,57 mmols) de metiléster de ácido 4-(2-bromo-etil)benzóico [CAS Reg. Ne 136333-97-6] em 195 ml de DMF e agitada du-rante 30 minutos a essa temperatura. O preparado é agitado durante a noitea temperatura ambiente. A mistura reacional é misturada, por gotejamento,com água, extraída três vezes com etiléster de ácido acético, as fases orgâ-nicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e se-cadas com sulfato de sódio. Após a filtração, o solvente é concentrado novácuo até secura. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia ins-tantânea em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/etiléster de ácido acético10:1). São obtidos 33,4 g (72,37 mmols, 44% da teoria) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7,89 (2H, d), 7,79 (2H, d),7,38 (2H, d), 7,32 (2H, d), 5,97-5,81 (2H, m), 5,38-5,20 (4H, m), 4,61 (4H, d),3,82 (3H, s), 3,39 (2H, s), 2,77-2,61 (2H, m), 1,99-1,84 (2H, m).EM (DCI): m/z = 479 (M+NH4+).Exemplo 47AMetiléster do ácido 4-f3-carbóxi-4-(4-cianofenil)butin-benzóico
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma solução de 7,5 g (16,25 mmols) de dialiléster do ácido 2-(4-cianobenzil)-2-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil] malônico do exemplo 46A, 0,3 g(1,14 mmol) de trifenilfosfino e 70 mg de acetato de paládio em 170 ml dedioxano é misturada a temperatura ambiente com uma solução de 7,47 ml(53,63 mmols) de trietilamina e 1,53 ml (40,63 mmols) de ácido fórmico em170 ml de dioxano. A mistura reacional é, a seguir, agitada durante 2 h a100°C. Após total conversão, a solução reacional é resfriada e o solvente éretirado no vácuo. O resíduo é retomado em etiléster de ácido acético e á-gua, acidificado com ácido clorídrico 1N e a fase orgânica é separada. A fa-se aquosa é extraída mais três vezes com etiléster de ácido acético, as fa-ses orgânicas são, a seguir, unificadas, lavadas com solução saturada decloreto de sódio e secadas com sulfato de sódio. Após filtração, a solução éconcentrada no vácuo. São obtidos 5,48 g (89% da teoria, 90% de pureza)de um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 6/ppm): 12,46-12,29 (1H, amplo),7,88 (2H, d), 7,74 (2H, d), 7,39 (2H, d), 7,31 (2H, d), 3,83 (3H, s), 2,99-2,83(2H, m), 2,79-2,56 (3H, m), 1,93-1,67 (2H, m).
EM (DCI): m/z = 355 (M+NH4+).
Exemplo 48Α
Metiléster do ácido 4-[3-(4-cianobenzil)-4-hidroxibutil1benzóico
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de 8 g (23,71 mmols) de metiléster do ácido 4-[3- carbóxi-4-(4-cianofenil)butil]benzóico do exemplo 47 A em 200 ml de THFsão adicionados, por gotejamento, a -10°C, 47,43 ml (47,43 mmols) de umasoluçãoa 1 M de complexo de borano-THF. Após aquecimento até -5°C, éagitado a essa temperatura por mais 4 h. Após total reação, a mistura rea-cional é misturada com solução saturada de bicarbonato de sódio e o sol- vente é concentrado até secura. O resíduo é retomado em diclorometano,secado com sulfato de sódio e após filtração é isentado novamente do sol-vente. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia instantânea emsílica-gel (eluente: etiléster de ácido acético/ciclohexano 1:10). São obtidos5,8 g (98% de pureza, 74% da teoria) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,86 (2H, d), 7,73 (2H, d),7,38 (2H, d), 7,30 (2H, d), 4,60 (1H, t), 3,83 (3H, s), 3,32 (2H, t), 2,81-2,57(4H, m), 1,79-1,56 (2H, m), 1,54-1,39 (1H, m).
EM (DCI): m/z = 341 (M+NH4+).Exemplo 49A
Metiléster de ácido 4-[3-(4-cianobenzil)-4-oxobutil1benzóico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução de 400 mg (1,24 mmol) de metiléster do ácido 4-[3-(4-cianobenzil)-4-hidroxibutil]benzóico do exemplo 48A em 7 ml de dicloro-metano é misturada com 320 mg (1,48 mmol) de clorocromato de piridínio(PCC) e agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. Após total conver-são, é adicionado aproximadamente 1 g de sílica-gel e o solvente é retiradono vácuo até secura. O resíduo é purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 10:1 4:1).
São obtidos 302 mg (90% de pureza, 69% da teoria) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 9,68 (1H, s), 7,87 (2H, d),7,77 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,31 (2H, d), 3,86 (3H, s), 3,16-3,03 (1H, m), 2,94-2,81 (1H, m), 2,80-2,55 (3H, m), 1,99-1,81 (1H, m), 1,78-1,61 (1H, m).
EM (DCI): m/z = 339 (M+NH4+).
Exemplo 50A
Metiléster do ácido E-4-[3-(4-cianobenzil)-5-(2-hidroxifenil)pent-4-enin ben-zóico
<formula> formula see orginal document page 73</formula>
A uma solução de 23,22 g (51,7 mmols) de brometo de (2-hidro-xibenzil)trifenilfosfônio em 130 ml de THF anidro são lentamente adicionadospor gotejamento, a 0°C, 73,8 ml (118 mmols) de uma solução 1,6 M de n-butillítio em hexano. A seguir, a essa temperatura, 15,5 g (42 mmols, teor87%) de metiléster do ácido 4-[3-(4-cianobenzil)-4-oxobutil]benzóico do e-xemplo 49A, dissolvidos em 130 ml de THF, são lentamente adicionados.
Após aquecimento até temperatura ambiente, a solução reacional é agitadadurante 12 h, a seguir misturada com um pouco de água e concentrada atésecura. O resíduo é retomado em etiléster de ácido acético, lavado com á-gua e solução saturada de cloreto de sódio e secado com sulfato de sódio.
Após filtração, o solvente é concentrado até secura. O produto bruto obtido épurificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexa-no/etiléster de ácido acético 4:1 2:1). São obtidos 11,3 g (27,5 mmols,65% da teoria) de um sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,47 (1H, s), 7,88 (2H, d),7,71 (2H, d), 7,42-7,27 (5H, m), 7,01 (1H, t), 6,81-6,68 (2H, m), 6,45 (1H, d),6,12-6,00 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,42 (2H, m), 2,95-2,56 (3H, m), 1,88-1,56(2H, m).
EM (DCI): m/z = 429 (M+NH4+).
11,3 g (27,5 mmols) do metiléster do ácido E-4-[3-(4-cianoben-zil)-5-(2-hidroxifenil)pent-4-enil]benzóico racêmico assim obtidos são nova-mente fracionados por HPLC preparativo em fase quiral. São obtidos respec-tivamente 4,14 g e 3,69 g dos dois isômeros E enantiômeros puros comosólidos incolores (vide exemplos 51A e 52A).
Exemplo 51A
Metiléster de ácido E-4-[3-(4-cianobenzil)-5-(2-hidroxifenil)pent-4-enil] ben-zóico (Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômero:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 4.6 mm, 5 pm; eluente:isohexano/isopropanol 50:50 (v/v); fluxo: 1 ml/min; detecção UV: 210 nm;temperatura: 25°C.
Tr = 6,77 min; pureza 96,85%; >99,5% ee
Rendimento: 4,14 gLC-EM (método 7): Tr = 3,03 min; EM (ESlpos): m/z = 412(M+H)+.
Exemplo 52A
Metiléster de ácido E-4-r3-(4-cianobenzil)-5-(2-hidroxifenil)pent-4-enil1 ben-zóico (Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômero: vide exemplo 51 A.
Tr = 7,82 min; pureza 96%; >99% ee
Rendimento: 3,69 g
LC-EM (método 7): Tr = 3,03 min; EM (ESlpos): m/z = 412(M+H)+.
Exemplo 53A
1-(5-Bromopentil)-4-(trifluormetil)benzeno
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma solução de 11,25 g (50 mmols) de 1 -bromo-4-(trifluormetil)benzeno em 50 ml de THF é misturada, a temperatura ambiente, com 1,34 g(55 mmols) de aparas ativadas de magnésio. A solução reacional aquece atérefluxo (reação exotérmica), e com isso as aparas de magnésio dissolvemquase totalmente. Após o término da reação exotérmica, a solução marromescura é agitada por mais 15 minutos sob refluxo. A seguir, a solução deGrignard de aproximadamentea 1 M assim obtida é novamente resfriada atétemperatura ambiente.
Paralelamente a isso, uma solução verde clara de 359 mg(2,5 mmols) de brometo de cobre(l) e 435 mg (5 mmols) de brometo de lítioanidro em 10 ml de THF é misturada, a temperatura ambiente, com uma so-lução de 20,5 ml (150 mmols) de 1,5-dibromopentano em 40 ml de THF. Amistura reacional é aquecida a temperatura de banho de 40°C e, a seguir,lentamente misturada com a solução Grignard recém preparada. Terminadaa adição da solução Grignard, a mistura reacional é agitada durante 1,5 h a50-55°C e a seguir novamente agitada durante a noite a temperatura ambi-ente. A mistura reacional é misturada, por gotejamento, com solução de clo-reto de amônio (20 g de cloreto de amônio em 100 ml de água) e hidrolizadasob resfriamento com gelo. A mistura é extraída três vezes com dietiléter, asfases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto desódio e secadas com sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é concen-trado no vácuo até secura. O produto bruto obtido é purificado por destilaçãofracionada. São obtidos 7,11 g (24,1 mmols, 48% da teoria; ponto de ebuli-ção: 80°C, 0,15 Torr) de um óleo incolor.
1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 7,62 (2H, d), 7,43 (2H, d),3,53 (2H, t), 2,68 (2H, t), 1,92-1,72 (2H, m), 1,71-1,51 (2H, m), 1,49-1,29(2H, m).
EM (El): m/z = 294 (M+).Exemplo 54A
1-(Difluormetil)-4-(trifluormetóxi)benzeno
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de 2,527 g (13,29 mmols) de trifluormetoxibenzal-deído em 6 ml de diclorometano é lentamente misturada, a temperatura am-biente, sob argônio, com 5 g (22,6 mmols) de 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(triflúor-À4-sulfanil)etanoamina, dissolvidos em 6 ml de diclorometano. A se-guir, 155 μΙ de etanol adicionados à solução reacional, sendo que a tempera-tura aumenta levemente para 29°C. O preparado é, então, agitado durante anoite a temperatura ambiente. Após total conversão (controle da reação pormeio de GC-EM), a solução reacional é lentamente hidrolizada com soluçãosaturada de bicarbonato de sódio (forte desenvolvimento de gás) e retomadaem água/diclorometano. A fase orgânica é separada, secada com sulfato demagnésio e concentrada no vácuo após filtração. São obtidos 2,38 g(11,22 mmols, 84,4% da teoria) de um líquido incolor.
GC-EM (método 1): Tr = 2,46 min; EM (ESlpos): m/z = 212 (M+).Exemplo 55A
1-[Bromo(difluor)metil]-4-(trifluormetóxi)benzeno
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de 2,38 g (11,22mmols) de 1-(difluormetil)-4-(trifluormetói)benzeno e 6,19 g (34,78 mmols) de A/-bromosuccinimida(NBS) em 25 ml de tetraclorometano é irradiada, sob exclusão de oxigênio,com uma lâmpada de luz natural. Com isto, o solvente alcança seu ponto deebulição. É irradiado durante 48 horas sob refluxo. A seguir, deixa-se resfriaraté temperatura ambiente, a succinimida precipitada é retirada por filtração eo filtrado é concentrado até secura. O produto bruto obtido é purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohexano). São obtidos1,73 g (5,94 mmols, 53% da teoria) de um óleo amarelado.
GC-EM (método 1): Tr = 2,93 min; EM (ESlpos): m/z = 211 (M-
Br)+.
Exemplo 56A
Metiléster do ácido 4-{(4E)-3-(4-cianobenzil)-5-[2-({4-[1,2,2,2-tetraflúor-1-(trifluormetinetinbenzil}óxi)fenillpent-4-en-1-il}benzóico
<formula>formula see original document page 77</formula>Uma solução de 150 mg (0,365 mmol) de metiléster de ácido E-4-[3-(4-cianobenzil)-5-(2-hidroxifenil)pent-4-enil]benzóico (enantiômero 1,exemplo 51A) em 3 ml de acetonitrila seca é misturada com 139 mg(0,47 mmol) de 1-(clorometil)-4-[1,2,2,2-tetraflúor-1-(trifluormetil)etil]benzeno[preparado de acordo com EP 0 009 787-A2] e 100 mg (0,73 mmol) de car-bonato de potássio anidro e então aquecida por 12 h sob refluxo. A seguir, opreparado é filtrado e o filtrado é concentrado até secura. O resíduo é cro-matografado em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético4:1). São isolados 210 mg (0,31 mmol, 86% da teoria) de um óleo.
^1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,83 (2H, d), 7,70-7,60(6H, m), 7,42 (1H, d), 7,36 (3H, d), 7,30 (2H, d), 7,20 (1H, t), 7,04 (1H, d),6,93 (1H, t), 6,49 (1H, d), 6,17-6,06 (1H, m), 5,20 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,95-2,85 (1H, m), 2,80-2,69 (2H, m), 2,68-2,58 (1H, m), 2,57-2,46 (1H, m), 1,88-1,74 (1H, m), 1,73-1,60 (1H, m).
LC-EM (método 2): Tr = 3,41 min; m/z = 670 (M+H)+.Exemplo 57A4-Flúor-2-(hidroximetil)fenol
<formula>formula see original document page 78</formula>
27,1 g (159,28 mmols) de metiléster de ácido 5-flúor-2-hidroxi-benzóico são introduzidos, sob exclusão de oxigênio, em 500 ml de THF se-co e resfriados até 0°C. A seguir, sob resfriamento, são lentamente adicio-nados por gotejamento, 238 ml (238 mmols) de uma soluçãoa 1 M de hidretode lítio alumínio em THF e é agitado por 1 h a O0C e a seguir durante a noitea temperatura ambiente. Terminada a reação, o preparado é misturado comsolução saturada de cloreto de amônio e retomado em diclorometano. A faseorgânica é separada e secada com sulfato de sódio. Após filtração, o solven-te é retirado no vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia emsílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 20:1). São obtidos18,0 g (126,6 mmols, 79% da teoria) de um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,32 (1H, s), 7,06-7,03(1H, m), 6,86-6,81 (1H, m), 6,74-6,71 (1H, m), 5,09 (1H, t), 4,45 (2H, d).Exemplo 58A
Brometo de 5-Flúor-2-hidroxibenzil)(trifenil)fosfônio
<formula>formula see original document page 79</formula>
18,6 g (130,87 mmols) de 4-flúor-2-(hidroximetil)fenol e 42,67 g(124,32 mmols) de bromidrato de trifenilfosfônio são agitados, sob refluxo,em 186 ml de acetonitrila por 3 h. Após resfriamento, o precipitado resultanteé separado por filtração sob sucção e secado. São obtidos 58 g (124 mmols, 100% da teoria) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,82 (1H, s), 7,95-7,84(3H, m), 7,79-7,62 (12H, m), 7,02-6,91 (1H, m), 6,75-6,67 (1H, m), 6,66-6,58(1H, m), 4,90 (2H, d).Exemplo 59A
Dialiléster do ácido 2-[4-(metoxicarbonil)benzin-2-(2-[4-(metoxicarbonil)feninetiflmalônico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução de 42,61 g (128 mmols) de dialiléster de ácido 2-(4-metoxicarbonilbenzil)malônico em 450 ml de DMF é misturada, a tempe-ratura ambiente, com 62,66 g (192 mmols) de carbonato de césio e 46,75 g(154 mmols) de metiléster de ácido 4-(2-bromoetil)benzóico [CAS Reg. Ne136333-97-6]. O preparado é, a seguir, agitado durante a noite a temperatu-ra ambiente. Após total conversão, a solução reacional é concentrada atésecura, o resíduo é retomado em água e extraído três vezes com etiléster deácido acético. As fases orgânicas reunidas são, a seguir, lavadas com solu-ção saturada de cloreto de sódio e secadas com sulfato de sódio. Após fil-tração, o solvente é concentrado no vácuo até secura. O produto bruto obti-do é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (eluente: ciclohe-xano/etiléster de ácido acético 13:1). São obtidos 41,35 g (83,6 mmols, 65%da teoria) de um sólido incolor.
LC-EM (método 2): Tr = 2,92 min; m/z = 495 (M+H+).
Exemplo 60A
Ácido 2-[4-(metoxicarbonil)benzil1-4-[4-(metoxicarbonil) fenillbutanóico
Uma solução de 40 g (80,9 mmols) de dialiléster de ácido 2-[4-(metoxicarbonil)benzil]-2-{2-[4-(metoxicarbonil)fenil] etiljmalônico, 1,49 g(5,67 mmols) de trifenilfosfina e 363 mg de acetato de paládio em 500 ml dedioxano é misturada, a temperatura ambiente, com uma solução de 37,2 ml(267 mmols) de trietilamina e 7,6 ml (202 mmols) de ácido fórmico em100 ml de dioxano. A mistura reacional é, a seguir, agitada durante a noite a110°C. Após total conversão, a solução reacional é resfriada e o solvente éretirado no vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia instantâ-nea em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 4:1). Sãoobtidos 20,98 g (56,6 mmols, 70% da teoria) de um sólido incolor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6> δ/ppm): 12,32 (1H, s), 7,91-7,82(4H, m), 7,37-7,27 (4H, m), 3,83 (6H, s), 2,99-2,81 (2H, m), 2,77-2,56 (3H,m), 1,92-1,67 (2Η, m).LC-EM (método 7): Tr = 2,45 min; m/z = 371 (M+H+).Exemplo 61ADimetil 4,4'-í2-(hidroximetil)butano-1.4-diilldibenzoato
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução de 20,9 g (56,4 mmols) de ácido 2-[4-(metoxicar-bonil)benzil]-4-[4-(metoxicarbonil)fenil]butanóico em 600 ml de THF são adi-cionados, por gotejamento, a -10°C, 112,8 ml (112,8 mmols) de uma solu-çãoa 1 M de complexo de borano-THF. A seguir, a mistura reacional é aque-cida até 0°C e agitada a essa temperatura durante 4 h. Terminada a reação,a mistura reacional é misturada com solução saturada de cloreto de amônio,diluída com água e etiléster de ácido acético, as fases são separadas e afase aquosa é novamente extraída duas vezes com etiléster de ácido acéti-co. As fases orgânicas reunidas são secadas com sulfato de sódio e, apósfiltração, isentadas do solvente no vácuo. São obtidos 20,11 g (94% de pu-reza, 100% da teoria) de um sólido incolor.LC-EM (método 2): Tr = 2,27 min; m/z = 357 (M+H+).Example 62ADimetil 4,4'-(2-formilbutano-1,4-diil)dibenzoato
<formula>formula see original document page 81</formula>Uma solução de 18,02 g (50,5 mmols) de dimetil 4,4'-[2-(hidroxi-metil)butano-1,4-diil]dibenzoato em 350 ml de diclorometano é misturadacom 13,07 g (60,6 mmols) de clorocromato de piridínio (PCC) e agitada du-rante 12 h a temperatura ambiente. Após total conversão, são adicionadosaproximadamente 60 g de sílica-gel e o solvente é retirado no vácuo até se-cura. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (e-luente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 5:1 4:1). São obtidos 14,73 g(41,46 mmols, 82% da teoria) de um óleo incolor.LC-EM (método 7): Tr = 2,61 min; m/z = 355 (M+H+).
Example 63A
Metiléster de ácido 4-{(4E)-5-(5-flúor-2-hidroxifenil)-3-[4-(metoxicarbonil)benzil]pent-4-en-1 -il]benzóico
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de 10,84 g (23,2 mmols) de brometo de (5-flúor-2-hidroxibenzil)(trifenil)fosfônio em 150 ml de THF são lentamente adiciona-dos, por gotejamento, a 0°C, 21,65 ml (54,12 mmols) de uma solução 2,5 Mde n-butillítio em hexano e a mistura é agitada por 45 minutos a essa tempe-ratura. A seguir, a essa temperatura, são lentamente introduzidos 6,85 g(19,33 mmols) de dimetil 4,4'-(2-formilbutano-1,4-diil) dibenzoato em 100mlde THF. A solução reacional é agitada durante 3 h a 0°C, a seguir, misturadacom solução saturada de cloreto de amônio, diluída com água e etiléster deácido acético, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é novamente ex-traída mais duas vezes com etiléster de ácido acético. As fases orgânicasreunidas sao secadas com sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removidoaté secura. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia instantâneaem sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético 4:1). São obti-dos 8,21 g (17,75 mmols, 76% da teoria) de um óleo amarelado.
LC-EM (método 7): Tr = 3,14 min; m/z = 463 (M+H+).
Example 64A
Metiléster de ácido 4-((4a-5-(5-flúor-2-(r4-(trifluormetil) benzil1óxi)fenil)-3-f4-(metoxicarbonil)benzil1pent-4-en-1-il)benzóico
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução de 1,4 g (3,03 mmols) de metiléster de ácido 4-{(4£)-5-(5-flúor-2-hidroxifenil)-3-[4-(metoxicarbonil)benzil]pent-4-en-1-il} ben-zóico em 30 ml de acetonitrila seca é misturada com 868 mg (3,6 mmols) de 1-(bromometil)-4-(trifluormetil)benzeno e 627 mg (4,5 mmols) de carbonatode potássio anidro e, a seguir, aquecida durante 12 h sob refluxo. A seguir, opreparado é filtrado e o filtrado é concentrado até secura. O resíduo é purifi-cado por cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácidoacético 5:1). São obtidos 1,23 g (1,98 mmol, 65% da teoria) de um óleo inco- lor.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7,88-7,79 (4H, m), 7,70(2H, d), 7,54 (2H, d), 7,33-7,24 (5H, m), 7,06-6,97 (2H, m), 6,44 (1H, d),6,25-6,15 (1H, m), 5,14 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s), 2,93-2,82 (1H, m),2,79-2,68 (2H, m), 2,67-2,57 (1H, m), 2,56-2,45 (1H, m), 1,89-1,76 (1H, m),1,75-1,62 (1H, m).
LC-EM (método 8): Tr = 5,01 min; m/z = 621 (M+H+).
412 mg (0,66 mmol) do metiléster de ácido 4-{(4E)-5-(5-flúor-2-{[4-(trifluormetil)benzil]óxi}fenil)-3-[4-(metoxicarbonil)benzil]pent-4-en-1-il}benzóico racêmico assim obtido são novamente fracionados por meio deHPLC preparativo em fase quiral. São obtidos respectivamente 93 mg e87 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros como sólidos incolores (videexemplos 65A e 66A).
Exemplo 65A
Metiléster de ácido 4-((4a-5-(5-flúor-2-ír4-(trifluormetil) benzillóxi)fenin-3-r4-(metoxicarbonil)benziHpent-4-en-1-il)benzóico (enantiômero 1)
Método de separação de enantiômero:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm, 5 pm; eluente:isohexano/isopropanol 60:40 (v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm;temperatura: 28°C.
Tr = 7,55 min; pureza 99%; >99,5% ee
Rendimento: 93 mg.
Exemplo 66A
Metiléster de ácido 4-((4a-5-(5-flúor-2-(r4-(trifluormetil) benzil1óxi)fenil)-3-r4-(metoxicarbonil)benzinpent-4-en-1-il)benzóico (enantiômero 2)
Método de separação do enantiômero: vide exemplo 65A.
Tr = 8,48 min; pureza >98,5%; >97,5% ee
Rendimento: 87 mg.
Exemplo 67A
Metiléster do ácido 4-{(4B-5-(5-flúor-2-([4-(trifluormetóxi) benzil1óxi)fenil)-3-[4-(metoxicarbonil)benzinpent-4-en-1-il)benzóico
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma solução de 750 mg (1,62 mmol) de metiléster de ácido 4-{(4£)-5-(5-flúor-2-hidroxifenil)-3-[4-(metoxicarbonil)benzil]pent-4-en-1-il} ben-zóico em 19 ml de acetonitrila seca é misturada com 496 mg (1,95 mmol) de1 -(bromometil)-4-(trifluormetóxi)benzeno e 336 mg (2,43 mmols) de carbona-to de potássio anidro e então aquecida durante 12 h sob refluxo. A seguir, o preparado é filtrado e o filtrado é concentrado até secura. O resíduo é purifi-cado por cromatografia em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácidoacético 5:1). São isolados 883 mg (1,39 mmol, 85% da teoria) de um óleoincolor.
LC-EM (método 7): Tr = 3,54 min; m/z = 637 (M+H+).
880 mg (1,38 mmol) do metiléster de ácido 4-{(4£)-5-(5-flúor-2-{[4-(trifluormetóxi)benzil]óxi}fenil)-3-[4-(metoxicarbonil)benzil]pent-4-en-1-il}benzóico racêmico assim obtido são novamente fracionados por HPLC pre-parativo em fase quiral. São obtidos respectivamente 444 mg e 320 mg dosdois isômeros E enantiômeros puros como sólidos incolores (vide exem- pios 68A e 69A).
Exemplo 68A
Metiléster de ácido 4-((4£)-5-(5-flúor-2-(r4-(trifluormetóxi)benzil1óxi)fenil)-3-[4-(metoxicarbonil)benzil1pent-4-en-1 -illbenzóico (enantiômero 1)Método de separação de enantiômero:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm, 5 μιτι; eluente:isohexano/isopropanol 70:30 (v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm;temperatura: 30°C.
Tr = 6,05 min; pureza >99,5%; >99,5% ee
Rendimento: 444 mg
1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7,88-7,78 (4H, m), 7,48(2H, d), 7,37-7,21 (7H, m), 7,09-6,95 (2H, m), 6,41 (1H, d), 6,25-6,14 (1H,m), 5,06 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s), 2,93-2,82 (1H, m), 2,79-2,67 (2H,m), 2,66-2,56 (1H, m), 2,55-2,42 (1H, m), 1,88-1,75 (1H, m), 1,74-1,61 (1H,m).
LC-EM (método 2): Tr = 3,37 min; m/z = 637 (M+H+).Exemplo 69AMetiléster de ácido 4-((4E)-5-(5-flúor-2-([4-(trifluormetóxi) benzil1óxi)fenil)-3-[4-(metoxicarbonil]benzinpent-4-en-1 -illbenzóico (enantiômero 2)
Método de separação de enantiômero: vide exemplo 68A.
Tr = 6,35 min; pureza >99,5%; >98,8% ee
Rendimento: 320 mg
^1H-RMN: vide exemplo 68A
LC-EM (método 2): Tr = 3,37 min; m/z = 637 (M+H+).
Exemplo 70AMetiléster do ácido 4-r(3a-2-r2-(4-cianofenil)etin-4-(2-r(6-fenilhexil)óxilfenil)but-3-en-1 -illbenzóico
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução de 200 mg (0,49 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-hidroxifenil)but-3-en-1-il]benzóico em 25 mlde acetonitrila é misturada com 176 mg (0,73 mmol) de (6-bromohexil) ben-zeno e 101 mg (0,73 mmol) de carbonato de potássio e então agitada duran-te 12 h sob refluxo. Após o resfriamento, o carbonato de potássio é separadopor filtração e o filtrado é concentrado. São obtidos 364 mg (0,48 mmol, 98%da teoria, pureza 76%) de um óleo amarelado.
LC-EM (método 2): Tr = 3,47 min; EM (ESlpos): m/z = 572(M+H+).Exemplo 71A
Dialiléster de ácido {2-r4-(metoxicarbonil)fenil1etil)malônico
Uma solução de 6,91 g (37,52 mmols) de dialiléster de ácido ma-lônico em 50 ml de dioxano é misturada, a 0°C, em porções, com 1,125 g (28,14 mmols) de hidreto de sódio (cuidado: desenvolvimento de hidrogê-nio). Após aquecimento até temperatura ambiente, o preparado é novamenteagitado por 1 h a 40°C. A seguir, 4,56 g (18,76 mmols) de metiléster de áci-do 4-(2-bromoetil)benzóico [CAS Reg. Ne 136333-97-6], dissolvidos em20 ml de dioxano, são lentamente adicionados por gotejamento, a 40°C, e a solução reacional é agitada durante a noite a 110°C. Após resfriamento atétemperatura ambiente, a mistura reacional é vertida em 1200 ml de água.Aqui é preciso cuidar para que o valor pH permaneça < 7 (eventualmentesão adicionados alguns ml de ácido clorídricoa 1 M até aproximadamente pH2). O preparado é, então, extraído três vezes com etiléster de ácido acético, as fases orgânicas reunidas são lavadas com solução saturada de cloreto desódio e secadas com sulfato de sódio. Após filtração, o solvente é concen-trado no vácuo até secura. A seguir, o dialiléster de ácido malônico em ex-cesso é retirado por destilação em alto vácuo (ponto de ebulição: 57°C,0,074 mbar). O resíduo de destilação é purificado por cromatografia instan- tânea em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/etiléster de ácido acético 10:1).São obtidos 6,01 g (17,35 mmols, 92% da teoria) de um sólido incolor.
LC-EM (método 7): Tr = 2,75 min; m/z = 347 (M+H)+.Exemplo 72A
Metiléster de ácido 4-[(4B-5-[2-(4-bromobutóxi)fenil]-3-(4-cianobenzil)pent-4-en-l-il]benzóico
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma solução de 664 mg (1,62 mmol) de metiléster de ácido E-A-[3-(4-cianobenzil)-5-(2-hidroxifenil)pent-4-enil]benzóico (enantiômero 1, e-xemplo51A) em 28 ml de acetonitrila seca é misturada com 1743 mg(8,07 mmols) de 1,4-dibromobutano e 446 mg (3,23 mmols) de carbonato depotássio anidro e aquecida durante 12h sob refluxo. A seguir, o preparado éfiltrado e o filtrado é concentrado até secura. O resíduo é purificado por cro-matografia em sílica-gel (eluente: ciclohexano/etiléster de ácido acético10:1). São isolados 790 mg (1,44 mmol, 89% da teoria) de um óleo incolor.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7,95 (2H, d), 7,53 (2H, d),7,36 (1H, d), 7,29-7,14 (5H, m), 6,91 (1H, t), 6,83 (1H, d), 6,54 (1H, d), 6,01-5,91 (1H, m), 4,05-3,95 (2H, m), 3,91 (3H, s), 3,47 (2H, t), 2,89-2,72 (2H, m),2,70-2,58 (1H, m), 2,54-2,42 (1H, m), 2,09-1,90 (4H, m), 1,89-1,79 (1H, m),1,78-1,59 (2H, m).
LC-EM (método 7): Tr = 3,40 min; m/z = 547 (M+H)+.Exemplo 73A
Metiléster de ácido 4-r(4E)-3-(4-cianobenzil)-5-(2-(4-[4-(trifluormetil)fenóxi1butóxi)fenil)pent-4-en-1-inbenzóico
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução de 392 mg (0,72 mmol) de metiléster de ácido 4-[(4E)-5-[2-(4-bromobutóxi)fenil]-3-(4-cianobenzil)pent-4-en-1-il]benzóico em10 ml de acetonitrila seca é misturada com 174 mg (1,08 mmol) de 4-trifluormetilfenol e 148 mg (1,08 mmol) de carbonato de potássio anidro eentão aquecida durante 12 h sob refluxo. A seguir, o preparado é filtrado e ofiltrado é concentrado até secura. São isolados 450 mg (0,61 mmol, pureza86%, 86% da teoria) de um óleo amarelado.
LC-EM (método 2): Tr = 3,38 min; m/z = 628 (M+H)+.Exemplo 74A
Metiléster de ácido 4-í(4B-3-(4-cianobenzil)-5-(2-r4-(4-fluorfenóxi)butóxnfenil)pent-4-en-1 -illbenzóico
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução de 392 mg (0,72 mmol) de metiléster de ácido 4-[(4£)-5-[2-(4-bromobutóxi)fenil]-3-(4-cianobenzil)pent-4-en-1-il]benzóico em10 ml de acetonitrila seca é misturada com 120 mg (1,08mmol) de 4-fluorfenol e 148 mg (1,08 mmol) de carbonato de potássio anidro e entãoaquecida durante 12h sob refluxo. A seguir, o preparado é filtrado e o filtradoé concentrado até secura. São isolados 445 mg (0,71 mmol, pureza 93%,99% da teoria) de um óleo amarelado.
LC-EM (método 2): Tr = 3,33 min; m/z = 578 (M+H)+.Exemplos de execução:
Exemplo 1
Ácido 4-[(4E)-5-{2-[(4-terc-butilbenzil)óxi1]fenil}-3-(4^carboxibenzil)pent-4-en-1-il]benzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page91</formula>
Uma solução de 430 mg (0,77 mmol) de metiléster de ácido 4-{(3E)-4-{2-[(4-terc-butilbenzil)óxi]fenil}-2-[2-(4-cianofenil)etil]but-3-en-1-il}benzóico em 20 ml de 1-propanol é misturado com 1,73 g (30,84 mmols) dehidróxido de potássio e agitado a 110°C por 5 horas. A mistura é ajustadapara pH 2 com ácido clorídricoa 1 M e concentrada. O resíduo obtido é puri-10 ficado diretamente com HPLC preparativo. São obtidos 290 mg (0,52 mmol,53% de rendimento) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,78 (2H, amplo), 7,8(4H, d), 7,4 (1H, d), 7,38 (2H, d), 7,32-7,21 (6H, m), 7,18 (1H, t), 7,05 (1H, d),6,91 (1H, t), 6,5 (1H, d), 6,12 (1H, dd), 5,05 (2H, s), 2,89-2,81 (1H, m), 2,78-15 2,67 (2H, m), 2,67-2,56 (1H, m), 2,56-2,5 (1H, m), 1,86-1,72 (1H, m), 1,72-1,59 (1H, m), 1,25 (9H, s).
290 mg (0,52 mmol) do ácido racêmico 4-[(4E)-5-{2-[(4-terc-butilbenzil)óxi]fenil}-3-(4-carboxibenzil)pent-4-en-1-il]benzóico obtido destaforma são novamente fracionados por HPLC preparativo em fase quiral. Sãoobtidos respectivamente 90 mg e 102 mg dos dois isômeros E enantiômerospuros como sólidos incolores (vide exemplos 2 e 3).Exemplo 2Ácido 4-r(4£)-5-l2-[(4-terc-butilbenzil)óxi1fenil)-3-(4-carboxibenzil)pent-4-en-l-illbenzóico (Enantiômero 1)Método de separação de enantiômeros:Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm; eluente: iso-hexano (com 1% de água e 0,2% de ácido acético)/isopropanol 70:30 (v/v);fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 25°C.Tr = 8,84 min; pureza 99%; >99% eeRendimento: 90 mgLC-EM (método 4): Tr = 2,89 min; EM (ESlpos): m/z 563 (M+H)+,Exemplo 3Ácido 4-r(4E)-5-(2-f(4-terc-butilbenzil)óxi1fenill-3-(4-carboxibenzil)pent-4-en-1 -illbenzóico (Enantiômero 2)Métoo de separação de enantiômeros: vide exemplo 2,Tr = 9,71 min; pureza 99%; >98,5% eeRendimento: 102 mgLC-EM (método 4): Tr = 2,89 min; EM (ESlpos): m/z 563 (M+H)+.Exemplo 4Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-r(5-fenilpentil)óxi1 fenil)pent-4-en-1 -il)benzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de 600 mg (1,08 mmol) de metiléster do ácido 4-((3H)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-{2-[(5-fenilpentil)óxi]fenil}but-3-en-1-il)benzóicoem 15 ml de 1-propanol é misturada com 2,4 g (43 mmols) de hidróxido depotássio e agitada a 1100C durante 7 horas. O preparado é ajustado empH 2 com ácido clorídricoa 1 M e concentrado. O resíduo obtido é diretamen- te purificado com HPLC preparativo. São obtidos 235 mg (0,42 mmol, 38%de rendimento) do composto do título como sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,8 (2H, amplo), 7,88-7,78 (4H, m), 7,39 (1H, d), 7,32-7,1 (10H, m), 6,98-6,82 (2H, m), 6,41 (1H,d), 6,1 (1H, dd), 3,97-3,82 (2H, m), 2,9-2,8 (1H, m), 2,8-2,69 (2H, m), 2,69-2,58 (1H, m), 1,88-1,52 (9H, m), 1,46-1,32 (2H, m).
235 mg (0,42 mmol) do ácido 4-((4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-{2-[(5-fenilpentil)óxi]fenil}pent-4-en-1-il)benzóico racêmico obtido deste modo,são novamente fracionados por HPLC preparativo em fase quiral. São obti-dos respectivamente 190 mg e 91 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros como sólidos incolores (vide exemplos 5 e 6).
Exemplo 5
Ácido 4-((4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-!2-r(5-fenilpentil)óxi1 fenil)pent-4-en-1 -il)benzóico (Enantiômero 1)Método de separação de enantiômeros:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm; eluente: iso-hexano (com 1% de água e 0,2% de ácido acético)/isopropanol 70:30 (v/v);fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 27°C.Tr = 6,93 min; pureza 97,5%; >99,5% eeRendimento: 90 mg.
Exemplo 6
Ácido 4-((4g)-3-(4-carboxibenzil)-5-!2-í(5-fenilpentil)óxi1 fenil)pent-4-en-1 -il)benzóico (Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômeros: vide exemplo 5.
Tr = 8,43 min; pureza 99,5%; >99,5% ee
Rendimento: 91 mg.Exemplo 7
Ácido 4-í(4B-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-(r4-(2-feniletiiy benzil1óxi)fenil)pent-4-en-1-illbenzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 94</formula>
Uma solução de 400 mg (0,66 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-{[4-(2-feniletil)benzil]óxi}fenil)but-3-en-1 -il]benzóico em 20 ml de 1-propanol é misturada com 1,48 g (26,4 mmols) dehidróxido de potássio e agitada a 110°C durante 5 horas. A mistura é ajusta-da para pH 2 com ácido clorídricoa 1 M e concentrada. O resíduo resultanteé purificado diretamente com HPLC preparativo. São obtidos 280 mg(0,46 mmol, 58% de rendimento) do composto do título como sólido incolor.
1H-RMN (300 MHz1 DMSO-d6, δ/ppm): 12,79 (2H, amplo), 7,82(4H, d), 7,42 (1H, d), 7,31-7,12 (14H, m), 7,03 (1H, d), 6,9 (1H, t), 6,49 (1H,d), 6,12 (1H, dd), 5,05 (2H, s), 2,9-2,78 (3H, m), 2,78-2,67 (2H, m), 1,87-1,58(2H, m).
280 mg (0,46 mmol) do ácido 4-[(4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-{[4-(2-feniletil)benzil]óxi}fenil)pent-4-en-1-il]benzóico racêmico obtido deste mo-do são novamente fracionados por HPLC preparativo em fase quiral. Sãoobtidos respectivamente 111 mg e 123 mg dos dois isômeros E enantiôme-ros puros como sólidos incolores (vide exemplos 8 e 9).Exemplo 8
Ácido 4-f(4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-(í4-(2-feniletil) benzil1óxilfenil)pent-4-en-1-illbenzóico (Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômeros:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm; eluente: iso-hexano (com 1% de água e 0,2% de ácido acético)/isopropanol 70:30 (v/v);fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 25°C.Tr = 8,40 min; pureza 98,5%; >99,5% ee
Rendimento: 111 mg.
Exemplo 9
Ácido 4-Γ(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-(r4-(2-feniletil) benzinóxi)fenil)pent-4-en-1 -illbenzóico (Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômeros: vide exemplo 8.
Tr =10,19 min; pureza 99%; >99,5% ee
Rendimento: 123 mg.
Exemplo 10
Ácido 4-[(4£/Z)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-(r4'-(trifluormetil)bifenil-4-inmetóxi)fenil)pent-4-en-1 -illbenzóico
Uma solução de 56 mg (0,08 mmol) de metiléster do ácido 4-[(4E/Z)-3-[4-(metoxicarbonil)benzil]-5-(2-{[4'-(trifluormetil)bifenil-4-il]metóxi}fenil)pent-4-en-1-il]benzóico em 2 ml de água e 2 ml de THF é misturadacom 4 mg (0,17 mmol) de hidróxido de lítio e agitada a 50°C durante horas.
A mistura é diluída com água, ajustada para pH 5 com ácido clorídricoa 1 Me extraída duas vezes com etiléster do ácido acético. As fases orgânicascombinadas são secadas com sulfato de sódio e concentradas. São obtidos44,6 mg (0,07 mmol, 78% de rendimento) do composto do título como umsólido incolor.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,76 (2H, amplo), 7,9-7,78 (8H, m), 7,78-7,6 (3H, m), 7,53-7,38 (3H, m), 7,3-7,14 (5H, m), 6,92(1H, t), 6,5 (1H, d), 6,12 (1H, dd), 5,18 (2H, s), 2,9-2,58 (5H, m), 1,88-1,55(2H, m).
Exemplo 11
Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(4.4.4-trifluorbutóxi)fenil]pent-4-en-1-il]benzóico (Racemato)
Uma solução de 265 mg (0,51 mmol) de metiléster do ácido 4-{(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-[2-(4,4,4-trifluorbutóxi)fénil]but-3-en-1 -il} ben-zóico em 15 ml de 1-propanol é misturada com 1,14 g (20,3 mmols) de hi-dróxido de potássio e agitada a 110°C durante 12 h. Após resfriamento, amistura é acidulada com ácido clorídricoa 1 M e os cristais precipitados sãoseparados por filtração sob sucção e secados. São obtidos 250 mg(0,47 mmol, 93% da teoria) do composto do título.
LC-EM (método 2): Tr = 2,63 min; EM (ESlpos): m/z = 527 (M+H)+.Exemplo 12
Ácido 4-r(4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-metoxifenil)pent-4-en-1-il1benzóico(Racemato)
Partindo de 632 mg (1,54 mmol) do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-metoxifenil)but-3-en-1-il]benzóico e 3,45 g (61,4mmols)de hidróxido de potássio, são obtidos 654 mg (1,5 mmol, 99% da teoria) docomposto do título pelo processo descrito no exemplo 11.
LC-EM (método 4): Tr = 2,58 min; EM (ESlpos): m/z = 431
(M+H)+.
163 mg (0,34 mmol) do ácido 4-[(4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-metoxifenil)pent-4-en-1-il]benzóico racêmico assim obtido são novamentefracionados por HPLC preparativo em fase quiral. São obtidos respectiva-mente 69 mg e 149 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros (vide e-xemplos 13 e 14).
Exemplo 13
Ácido 4-r(4B-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-metoxifenil)pent-4-en-1-il1benzóico(Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômeros:
Coluna: Daicel Chiralcel OD-H 250 mm χ 20 mm; eluente: iso-propanol (com 1% de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano 30:70(v/v); fluxo: 15 ml/min; Detecção UV: 220 nm; temperatura: 30°C.
Tr = 5,97 min; pureza >99%; >99% ee
Rendimento: 69 mg
LC-EM (método 3): Tr = 2,63 min; EM (ESlpos): m/z = 431(Μ+Η)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 12,89-12,69 (2Η, amplo),7,89-7,78 (4Η, m), 7,42 (1Η, d), 7,30 (4H, d), 7,20 (1H, t), 6,95 (1H, d), 6,90(1H, t), 6,46 (1H, d), 6,15-6,02 (1H, m), 3,76 (3H, s), 2,94-2,81 (1H, m), 2,80-2,54 (4H, m), 1,85-1,72 (1H, m), 1,71-1,59 (1H, m).
Exemplo 14
Ácido 4-f(4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-metoxifenil)pent-4-en-1-inbenzóico(Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômeros: vide exemplo 13.
Tr = 6,98 min; pureza >99%; >98% ee
Rendimento: 49 mg.
Exemplo 15
Ácido 4-r(4£)-5-(2-butoxifenil)-3-(4-carboxibenzil)pent-4-en-1-il1benzóico(Racemato)
<formula>formula see original document page 98</formula>
Partindo de 220 mg (0,47 mmol) de metiléster do ácido 4-{(3E)-4-(2-butoxifenil)-2-[2-(4-cianofenil)etil]but-3-en-1-il}benzóico e 1 g (18,8mmols) de hidróxido de potássio, são obtidos pelo processo descrito noexemplo 11, 169 mg (0,36 mmol, 76% da teoria) do composto do título.
LC-EM (método 2): Tr = 2,72 min; EM (ESlpos): m/z = 472(M+H)+
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6, δ/ppm): 12,75 (s, 2H), 7,9-7,75(m, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,28 (t, 4H), 7,16 (t, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 6,42 (d, 1H),6,1 (dd, 1H), 3,98-3,85 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,8-2,4 (m, 5H), 1,88-1,75(m, 1H), 1,75-1,6 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).Exemplo 16
Ácido 4-{(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(pentilóxi)fenil] pent-4-en-1-il}lbenzóico(Racemato)
<formula>formula see original document page 99</formula>
Partindo de 195 mg (0,41 mmol) de metiléster do ácido 4-{(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-[2-(pentilóxi)fenil]but-3-en-1-il}benzóico e 909 mg(16,2 mmols) de hidróxido de potássio, são obtidos pelo processo descritono exemplo 11,160 mg (0,33 mmol, 74% da teoria) do composto do título.
LC-EM (método 1):Tr = 3,09 min; EM (ESlpos):m/z = 486(M+H)+
^1H-RMN (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm):12,75 (s, 2H), 7,9-7,86(m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,3-7,25 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 6,95-6,83 (m, 2H), 6,44(d, 1H), 6,1 (dd, 1H), 3,98-3,84 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,8-2,58 (m, 3H),2,58-2,43 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 3H), 1,4-1,22 (m, 3H),0,84 (t, 3H).
160 mg (0,33 mmol) do ácido 4-{(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(pentilóxi)fenil]pent-4-en-1-il}benzóico racêmico obtido deste modo, são no-vamente fracionados por HPLC preparativo na fase quiral. São obtidos res-pectivamente 55 mg e 49 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros (videexemplos 17 e 18).
Exemplo 17
Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-í2-(pentilóxi)fenin pent-4-en-1 -illbenzóico(Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômeros:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm; eluente: iso-propanol (com 1% de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano 25:75(v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 30°C.Tr = 6,57 min; pureza >94,5%; >99% ee
Rendimento: 55 mg.
Exemplo 18
Ácido 4-{(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-f2-(pentilóxi)fenil1 pent-4-en-1 -illbenzóico(Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômeros: vide exemplo 17.Tr = 7,41 min; pureza >99%; >97% ee
Rendimento: 49 mg.
Exemplo 19
Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-r2-(hexilóxi)fenil1 pent-4-en-1 -illbenzóico(Racemato)
Partindo de 190 mg (0,38 mmol) de metiléster do ácido 4-{(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-[2-(hexilóxi)fenil]but-3-en-1-il}benzóico e 860 mg(15,3 mmols) de hidróxido de potássio, são obtidos de acordo com o proces-so descrito no exemplo 11, 159 mg (0,32 mmol, 83% da teoria) do compostodo título.
LC-EM (método 6): Tr = 6,66 min; EM (ESlpos): m/z = 501(M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,76 (s, 2H), 7,9-7,77(m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,32-7,23 (m, 4H), 7,16 (t, 1H), 6,94-6,85 (m, 2H), 6,44(d, 1H), 6,11 (dd, 1H), 3,97-3,84 (m, 2H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,79-2,42 (m,5Η), 1,87-1,74 (m, 1Η), 1,74-1,6 (m, 3Η), 1,44-1,17 (m, 5Η), 0,82 (t, 3Η).159 mg (0,32 mmol) do ácido 4-{(4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(hexilóxi)fenil]pent-4-en-1-il}benzóico racêmico assim obtido são novamente fracionadospor HPLC preparativo na fase quiral. São obtidos respectivamente 56 mg e46 mg dos dois isômeros Eenantiômeros puros (vide exemplos 20 e 21).
Exemplo 20
Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(hexilóxi)fenil1 pent-4-en-1 -illbenzóico(Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômeros:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm; eluente: iso-propanol (com 1% de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano 25:75(v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 30°C,
Tr = 6,05 min; pureza >97%; >99% ee
Rendimento: 56 mg.
Exemplo 21
Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(hexilóxi)fenil1 pent-4-en-1 -illbenzóico(Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômeros: vide exemplo 20.
Tr = 6,8 min; pureza >98,5%; >99% ee
Rendimento: 46 mg.Exemplo 22
Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(heptilóxi)fenil1 pent-4-en-1-il}benzóico
(Racemato)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Partindo de 190 mg (0,37 mmol) de metiléster do ácido 4-{(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-[2-(heptilóxi)fenil]but-3-en-1-il}benzóico e 837 mg(14,9 mmols) de hidróxido de potássio, são obtidos de acordo com o proces-so descrito no exemplo 11, 190 mg (0,37 mmol, 99% da teoria) do compostodo título.
LC-EM (método 1): Tr = 3,3 min; EM (ESlpos): m/z = 515 (M+H)+1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,75 (s, 2H), 7,9-7,75(m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,32-7,2 (m, 4H), 7,17 (t, 1H), 6,95-6,82 (m, 2H), 6,45(d, 1H), 6,12 (dd, 1H), 3,98-3,85 (m, 2H), 2,9-2,8 (m, 1H), 2,8-2,4 (m, 4H),1,88-1,75 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 3H), 1,42-1,12 (m, 8H), 0,8 (t, 3H).
Exemplo 23
Ácido 4-[(4E/Z)-3-(4-carboxibenzil)-5-fenilpent-4-en-1-il]benzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 102</formula>Partindo de 484 mg (1,22 mmol) de metiléster do ácido 4-{(3£/Z)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-fenilbut-3-en-1-il}benzóico e 2,75 g (48,95mmols) de hidróxido de potássio, são obtidos de acordo com o processodescrito no exemplo 11, 453 mg (1,13 mmol, 92% da teoria) do composto do título.
LC-EM (método 1): Tr = 2,88 min; EM (ESlpos): m/z = 485(M+H)+.
450 mg (1,12 mmol) do ácido 4-[(4BZ)-3-(4-carboxibenzil)-5-fenilpent-4-en-1-il]benzóico racêmico obtido deste modo são novamente fra- cionados por HPLC preparativo na fase quiral. São obtidos respectivamente123 mg e 127 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros (vide exem-plos 24 e 25).
Exemplo 24
Ácido 4-[(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-fenilpent-4-en-1 -illbenzóico (Enantiômero 1}
Método de separação de enantiômeros:
Coluna: Daicel Chiralcel OD-H 250 mm χ 20 mm; eluente: iso-propanol (com 1 % de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano 50:50(v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 40°C.
Tr = 21,37 min; pureza >99,5%; >99% ee
Rendimento: 123 mg
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ/ppm): 12,75 (br, s, 2H), 7,82 (t,4H), 7,38-7,23 (m, 8H), 7,19 (t, 1H), 6,3-6,12 (m, 2H), 2,92-2,82 (m, 1H), 2,8-2,55 (m, 4H), 1,85-1,62 (m, 2H).
Exemplo 25
Ácido 4-í(4B-3-(4-carboxibenzil)-5-fenilpent-4-en-1 -illbenzóico (Enantiômero2
Método de separação de enantiômeros: vide exemplo 24.
Tr = 25,6 min; pureza >99,5%; >99% ee
Rendimento: 127 mg.Exemplo 26
Ácido 4-((4HZ)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(trifluormetóxi) fenil]pent-4-en-1 -il)benzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Partindo de 500 mg (1,043mmol) de metiléster do ácido 4-{(3£/Z)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-[2-(trifluormetóxi) fenil]but-3-en-1-il]benzóicoe 2,34 g (41,7 mmols) de hidróxido de potássio, são obtidos de acordo com oprocesso descrito no exemplo 11, 440 mg (0,91 mmol, 87% da teoria) docomposto do título.
LC-EM (método 1): Tr = 2,73 min; EM (ESlpos): m/z = 485 (M+H)+
440 mg (0,91 mmol) do ácido 4-{(4BZ)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(trifluormetóxi)fenil]pent-4-en-1-il}benzóico racêmico assim obtido são nova-mente fracionados por HPLC preparativo na fase estacionária quiral. Sãoobtidos respectivamente 108 mg e 107 mg dos dois isômeros E enantiôme-ros puros (vide exemplos 27 e 28).
Exemplo 27
Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(trifluormetóxi)fenil1pent-4-en-1-il) ben-zóico (Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômero:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm; eluente: iso-propanol (com 1 % de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano 25:75(v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 29°C.
Tr = 5,85 min; pureza >98,8%; >99% ee
Rendimento: 108 mg1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6, δ/ppm): 12,8 (br. s, 2H), 7,88-7,8(m, 4H), 7,7-7,65 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,29 (d, 5H), 6,37-6,21 (m, 2H),2,9 (dd, 1H), 2,8-2,54 (m, 4H), 1,89-1,65 (m, 2H).
Exemplo 28
Ácido 4-((4F)-3-(4-carboxibenzil)-5-r2-(trifluormetóxi)feninpent-4-en-1 -il) ben-zóico (Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômero: vide exemplo 27.
Tr = 6,78 min; pureza >99,5%; >98% ee
Rendimento: 107 mg.
Exemplo 29
Ácido 4-f(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-propoxifenil)pent-4-en-1-inbenzóico(Racemato)
A partir de 200 mg (0,44 mmol) de metiléster de ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-propoxifenil)but-3-en-1-il]benzóico e 989,5 mg(17,6 mmols) de hidróxido de potássio são obtidos 21 mg (0,05 mmol, 10%da teoria) do composto do título, pelo processo descrito no exemplo 11.
LC-EM (método 1): Tr = 2,87 min; EM (ESlpos): m/z = 459(M+H)+.
11 mg (0,02 mmol) do ácido 4-[(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-propoxifenil)pent-4-en-1-il]benzóico racêmico assim obtido são novamentefracionados por HPLC preparativo em fase quiral. São obtidos respectiva-mente 6 mg e 4 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros (vide exem-plos 30 e 31).Exemplo 30
Ácido 4-[(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-propoxifenil)pent-4-en-1-il1benzóico(Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômero:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm, 5 μm; eluente:isopropanol (com 1% de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano28:72 (v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 25°C.Tr = 8,27 min; pureza >97%; >99% eeRendimento: 6 mg
LC-EM (método 1): Tr = 2,87 min; EM (ESlpos): m/z = 459(M+H)+.
Exemplo 31
Ácido 4-f(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-propoxifenil)pent-4-en-1-illbenzóico(Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômero: vide exemplo 30.
Tr = 9,21 min; pureza >94,5%; >99% eeRendimento: 4 mg
LC-EM (método 1): Tr = 2,87 min; EM (ESlpos): m/z = 459(M+H)+.
Exemplo 32
Ácido 4-f(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-etoxifenil)pent-4-en-1 -illbenzóico (Ra-cemato)
A partir de 195 mg (0,44 mmol) de metiléster do ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-(2-etoxifenil)but-3-en-1-il]benzóico e 995,6 mg (17,7mmols) de hidróxido de potássio são obtidos 60 mg (0,13 mmol, 30% da teo-ria) do composto do título, pelo processo descrito no exemplo 11.
LC-EM (método 1): Tr = 2,76 min; EM (ESlpos): m/z = 445(M+H)+.
52 mg (0,12 mmol) do ácido 4-[(4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-etoxifenil)pent-4-en-1-il]benzóico racêmico assim obtido são novamente fra-cionados por HPLC preparativo em fase quiral. São respectivamente obtidos24 mg e 25 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros (vide exemplos 33e 34).Example 33Ácido 4-r(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-etoxifenil)pent-4-en-1 -illbenzóico (E-nantiômero 1)Método de separação de enantiômero:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm, 5 pm; eluente:etanol (com 1% de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano 20:80(v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 220 nm; temperatura: 25°C.
Tr = 8,28 min; pureza >99,5%; >99,5% eeRendimento: 24 mg^1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,78 (br. s, 2H), 7,92-7,73 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,36-7,22 (m, 4H), 7,16 (t, 1H), 6,99-6,82 (m, 2H),6,44 (d, 1H), 6,18-6,01 (m, 1H), 4,06-3,89 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 1H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 1H), 2,56-2,41 (m, 1H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 1H), 1,27 (t, 3H).
LC-EM (método 1): Tr = 2,76 min; EM (ESlpos): m/z = 445(M+H)+.
Exemplo 34Ácido 4-[(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-etoxifenil)pent-4-en-1-illbenzóico(Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômero: vide exemplo 33.
Tr = 9,34 min; pureza >99,5%; >99,5% ee
Rendimento: 25 mg
^1H-RMN: vide exemplo 33LC-EM (método 1): Tr = 2,76 min; EM (ESlpos): m/z = 445
(M+H)+.Exemplo 35
Ácido 4-{(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(3-fenilpropóxi)fenil]pent-4-en-1-il} benzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 108</formula>
A partir de 270 mg (0,51 mmol) de metiléster de ácido 4-{(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-[2-(3-fenilpropóxi)fenil]but-3-en-1-il}benzóico e 1143mg (20,4 mmols) de hidróxido de potássio são obtidos 194 mg <0,34 mmol,pureza 94%, 67% da teoria) do composto do título, pelo processo descrito no exemplo 11.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,77 (br. s, 2H), 7,89-7,75 (4H, m), 7,40 (1H, d), 7,33-7,20 (6H, m), 7,19-7,10 (4H, m), 6,94-6,83(2H, m), 6,49 (1H, d), 6,21-6,07 (1H, m), 3,98-3,82 (2H, m), 2,94-2,83 (1H,m), 2,82-2,58 (6H, m), 2,05-1,93 (2H, m), 1,89-1.75 (1H, m), 1,74-1,60 (1H, m).
LC-EM (método 4): Tr = 3,02 min; EM (ESlpos): m/z = 535
(M+H)+.
190 mg (0,35 mmol) do ácido 4-{(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(3-fenilpropóxi)fenil]pent-4-en-1-il}benzóico assim obtido são novamente fracio- nados por meio de HPLC preparativo em fase quinai. São respectivamenteobtidos 93 mg e 90 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros (vide e-xemplos 36 e 37).Exemplo 36Ácido 4-((4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-f2-(3-fenilpropóxi)fenil1pent-4-en-1-il)benzóico (Enantiômero 1)Método de separação de enantiômero:Coluna: Daicel Chiralpak AD 250 mm χ 20 mm; eluente: isopro-panol (com 1% de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano 23:77(v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 215 nm; temperatura: 30°C.Tr = 11,91 min; pureza >99,5%; >99,5% eeRendimento: 93 mgLC-EM (método 2): Tr = 2,85 min; EM (ESlpos): m/z = 535(M+H)+.Exemplo 37Ácido 4-((4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-f2-(3-fenilpropóxi)fenin pent-4-en-1 -il)benzóico (Enantiômero 2)Método de separação de enantiômero: vide exemplo 36.Tr = 14,72 min; pureza >99,5%; >99,5% eeRendimento: 90 mgLC-EM (método 2): Tr = 2,85 min; EM (ESlpos): m/z = 535(M+H)+.Exemplo 38Ácido 4-((4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-f2-(4-fenilbutóxi)fenillpent-4-en-1 -il) ben-zóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 109</formula>
A partir de 300 mg (0,55 mmol) de metiléster de ácido 4-{(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-[2-(4-fenilbutóxi)fenil]but-3-en-1-il}benzóico e 1238 mg(22 mmols) de hidróxido de potássio são obtidos 74 mg (0,13 mmol, 24% dateoria) do composto do título, pelo processo descrito no exemplo 11.
LC-EM (método 1): Tr = 3,15 min; EM (ESlpos): m/z = 549(M+H)+.
60 mg (0,11 mmol) do ácido 4-{(4£)-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(4-fenilbutóxi)fenil]pent-4-en-1-il}benzóico assim obtido, são novamente fracio-nados por HPLC preparativo em fase quiral. São obtidos respectivamente20 mg e 28 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros (vide exemplos 39 e 40).
Exemplo 39
Ácido 4-((4B-3-(4-carboxibenzilV5-[2-(4-fenilbutóxi)fenil1 pent-4-en-1 -il) ben-zóico (Enantiômero 1)
Método de separação de enantiômero:
Coluna: Daicel Chiralpak AD 250 mm χ 20 mm; eluente: isopro-panol (com 1% de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano 23:77(v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 215 nm; temperatura: 30°C.
Tr = 11,36 min; >99,5% ee
Rendimento: 20 mg
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,78 (br. s, 2H), 7,89-7,77 (4H, m), 7,39 (1H, d), 7,31-7,19 (6H, m), 7,19-7,09 (4H, m), 6,96-6,82(2H, m), 6,44 (1H, d), 6,16-6,04 (1H, m), 4,02-3,87 (2H, m), 2,90-2,80 (1H,m), 2,78-2,66 (2H, m), 2,65-2,56 (3H, m), 2,55-2,41 (1H, m), 1,88-1,73 (1H,m), 1,72-1,58 (5H, m).
LC-EM (método 4): Tr = 3,14 min; EM (ESlpos): m/z = 549(M+H)+.
Exemplo 40
Ácido 4-((4B-3-(4-carboxibenzil)-5-[2-(4-fenilbutóxi)fenillpent-4-en-1 -il) ben-zóico (Enantiômero 2)
Método de separação do enantiômero: vide exemplo 39.
Tr = 13,29 min; >99,5% ee
Rendimento: 28 mg1H-RMN: vide exemplo 39
LC-EM (método 4): Tr = 3,14 min; EM (ESlpos): m/z = 549
(M+H)+.Exemplo 41
Ácido 4-f(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-r(5,5,5-trifluorpentil)óxnfenil)pent-4-en-1 -illbenzóico (Racemato)
<formula>formula see original document page 111</formula>
A partir de 280 mg (0,52 mmol) de metiléster de ácido 4-[(3E)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-{2-[(5,5,5-trifluorpentil) óxi]fenil}but-3-en-1 -il]benzóico e1173 mg (20,9 mmols) de hdiróxido de potássio são obtidos 148 mg(0,27 mmol, 52% da teoria) do composto do título, pelo processo descrito noexemplo 11.
LC-EM (método 1): Tr = 2,97 min; EM (ESlpos): m/z = 541(M+H)+.
148 mg (0,27 mmol) do ácido 4-[(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-{2-[(5,5,5-trifluorpentil)óxi]fenil}pent-4-en-1-il]benzóico assim obtido são fracio-nados por meio de HPLC preparativo em fase quiral. São obtidos respecti-vamente 71 mg e 55 mg dos dois isômeros E enantiômeros puros (vide e-xemplos 42 e 43).
Exemplo 42
Ácido 4-r(4a-3-(4-Carboxibenzil)-5-(2-r(5.5,5-trífluorpentil)óxi1fenil)pent-4-en-1-illbenzóico (Enantiômero 1)Método de separação do enantiômero:
Coluna: Daicel Chiralpak AD-H 250 mm χ 20 mm, 5 pm; eluente:isopropanol (com 1% de água e 0,2% de ácido trifluoracético)/isohexano23:77 (v/v); fluxo: 15 ml/min; detecção UV: 215 nm; temperatura: 30°C.Tr = 9,58 min; pureza: >99,5%; >99,5% ee
Rendimento: 71 mg
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,77 (br. s, 2H), 7,90-7,77 (4H, m), 7,39 (1H, d), 7,33-7,22 (4H, m), 7,17 (IH11), 6,94 (1H, d), 6,88(1H, t), 6,42 (1H, d), 6,17-6,03 (1H, m), 4,02-3,89 (2H, m), 2,91 -2,82 (1H, m),2,79-2,68 (2H, m), 2,67-2,56 (1H, m), 2,55-2,41 (1H, m), 2,37-2,20 (2H, m),1,88-1,72 (3H, m), 1,71 -1,55 (3H, m).
Exemplo 43
Ácido 4-í(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-r(5,5,5-trifluorpentil)óxi1fenil)pent-4-en-1 -illbenzóico (Enantiômero 2)
Método de separação de enantiômero: vide exemplo 42.
Tr =11,18 min; pureza: 99,5%; >99,5% ee
Rendimento: 55 mg
1H-RMN: vide exemplo 42.
Exemplo 44
Ácido 4-{(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-í2-((4-[1,2,2,2-tetraflúor-1 -(trifluormetil)etinbenzil)óxi)feniHpent-4-en-1 -il]benzóico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de 170 mg (0,25 mmol) de metiletiléster de ácido4-{(4E)-3-(4-cianobenzil)-5-[2-({4-[1,2,2,2-tetraflúor-1 -(trifluormetil)etil]benzil}óxi)fenil]pent-4-en-1-il}benzóico em 3 ml de 1-propanol e 2 ml de água é mis-turada com 427 mg (7,6 mmols) de hidróxido de potássio e agitada a 110°Cpor 12 h. Após o resfriamento, o preparado é acidificado com ácido clorídri-coa 1 M e os cristais precipitados são separados por filtração sob sucção,lavados várias vezes com água e secados. São obtidos 135 mg (0,2 mmol,79% da teoria) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,75 (br. s, 2H), 7,88-
7,76 (4H, m), 7,70-7,59 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,31-7,21 (4H, m), 7,18 (1H, t),7,04 (1H, d), 6,92 (1H, t), 6,51 (1H, d), 6,19-6,07 (1H, m), 5,20 (2H, s), 2,92-2,81 (1H, m), 2,79-2,68 (2H, m), 2,67-2,58 (1H, m), 2,57-2,42 (1H, m), 1,85-1,72 (1H, m), 1,71-1,58 (1H, m).
LC-EM (método 7): Tr = 3,18 min; EM (ESlpos): m/z = 675(M+H)+.
De modo análogo, são obtidos os exemplos mencionados natabela a seguir:<table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>Exemplo 54
Ácido 4-[(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(5-flúor-2-{[4-(trifluormetil)benzinóxi)fenil)pent-4-en-1-il]benzóico (Enantiômero 1)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma solução de 523 mg (0,84 mmol) de metiléster do ácido 4-{(4£)-5-(5-flúor-2-{[4-(trifluormetil)benzil]óxi}fenil)-3-[4-(metoxicarbonil)benzil]pent-4-en-1-il}benzóico (enantiômero 1, exemplo 65A) em 8 ml de THF e4 ml de água é misturada com 101 mg (4,2 mmols) de hidróxido de lítio eagitada a 50°C por 12 h. Após o resfriamento, o preparado é ajustado ácidocom ácido clorídrico a 1M e os cristais precipitados são separados por filtra-ção sob sucção, lavados várias vezes com água e secados. São obtidos457 mg (0,77 mmol, 91% da teoria) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,76 (br. s, 2H), 7,81(4H, d), 7,21 (2H, d), 7,57 (2H, d), 7,33-7,21 (5H, m), 7,08-6,96 (2H, m), 6,47(1H, d), 6,29-6,17 (1H, m), 5,17 (2H, s), 2,92-2,82 (1H, m), 2,79-2,66 (2H,m), 2,65-2,57 (1H, m), 2,56-2,45 (1H, m), 1,88-1,75 (1H, m), 1,74-1,61 (1H,m).
LC-EM (método 8): Tr = 4,23 min; EM (ESlpos): m/z = 593(M+H)+.
De modo análogo, são obtidos os exemplos mencionados natabela a seguir:<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>Exemplo 58
Ácido 4-r(4B-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-{(6-fenilhexil)óxi1fenil)pent-4-en-1-inbenzóico (racemato)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Uma solução de 360 mg (0,48 mmol; pureza 76%) de metilésterde ácido 4-[(3£)-2-[2-(4-cianofenil)etil]-4-{2-[(6-fenilhexil)óxi]fenil}but-3-en-1-il]benzóico em 15 ml de 1-propanol é misturada com 1452 mg (25,9 mmols)de hidróxido de potássio e agitada a 110°C por 12 h. Após o resfriamento, opreparado é ajustado ácido com ácido clorídrico a 1M e os cristais precipita-dos são separados por filtração sob sucção, lavados várias vezes com águae secados. São obtidos 22 mg (0,04 mmol, 8% da teoria) do composto dotítulo.
LC-EM (método 6): Tr = 6,97 min; EM (ESlpos): m/z = 577(M+H)+.Exemplo 59
Ácido 4-[(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-{4-r4-(trifluormetil)fenóxi1butóxi)fenil)pent-4-en-1 -il]benzóico
<formula>formula see original document page 123</formula>
Uma solução de 450 mg (0,72 mmol) de metiléster do ácido 4-[(4E)-3-(4-cianobenzil)-5-(2-{4-[4-(trifluormetil)fenóxi] butóxi}fenil)pent-4-en-1-il]benzóico em 15 ml de 1-propanol e 2 ml de água é misturada com1207 mg (21,5 mmols) de hidróxido de potássio e agitada a 110°C por 12 h.Após o resfriamento, o preparado é ajustado ácido com ácido clorídrico a 1Me os cristais precipitados são separados por filtração sob sucção, lavadosvárias vezes com água e secados. São obtidos 447 mg (0,65 mmol, 90% dateoria, pureza 92%) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,78 (br. s, 2H), 7,91-7,75 (4H, m), 7,60 (2H, d), 7,39 (1H, d), 7,33-7,20 (4H, m), 7,19 (1H, t), 7,07(2H, d), 6,94 (1H, d), 6,88 (1H, t), 6,44 (1H, d), 6,18-6,03 (1H, m), 4,12-4,05(2H, m), 4,04-3,91 (2H, m), 2,91-2,79 (1H, m), 2,78-2,64 (2H, m), 2,63-2,40(2H, m), 1,95-1,72 (5H, m), 1,72-1,56 (1H, m).
LC-EM (método 4): Tr = 3,16 min; EM (ESlpos): m/z = 633(M+H)+.Exemplo 60
Ácido 4-f(4E)-3-(4-carboxibenzil)-5-(2-f4-(4-fluorfenóxi)butóxi1fenil)pent-4-en-1-illbenzóico
<formula>formula see original document page 124</formula>
Uma solução de 460 mg (0,80 mmol) de metiléster do ácido 4-[(4£)-3-(4-cianobenzil)-5-{2-[4-(4-fluorfenóxi)butóxi] fenil}pent-4-en-1-il] ben-zóico em 15 ml de 1-propanol e 2 ml de água é misturada com 1340 mg(23,89 mmols) de hidróxido potássio e agitada a 110°C por 12 h. Após o res-friamento, o prepardo é ajustado ácido com ácido clorídrico a 1M e os cris-tais precipitados são separados por filtração sob sucção, lavados várias ve-zes com água e secados. São obtidos 325 mg (0,52 mmol, 65% da teoria,pureza 93%) do composto do título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12,78 (br. s, 2H), 7,89-7,77 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,32-7,21 (4H, m), 7,18 (1H, t), 7,08 (2H, t), 6,94(1H, d), 6,92-6,83 (3H, m), 6,44 (1H, d), 6,17-6,04 (1H, m), 4,07-3,90 (4H,m), 2,91-2,81 (1H, m), 2,79-2,66 (2H, m), 2,66-2,56 (1H, m), 2,54-2,41 (1H,m), 1,90-1,72 (5H, m), 1,71 -1,56 (1H, m).
LC-EM (método 4): Tr = 3,04 min; EM (ESlpos): m/z = 583(M+H)+.
B. Avaliação da atividade farmacolóqicaO efeito farmacológico dos compostos de acordo com a inven-ção pode ser mostrado nos ensaios a seguir:B-1. Efeito vasorrelaxante in vitro:Coelhos são anestesiados ou abatidos por injeção intravenosade tiopental-sódio (cerca de 50 mg/kg) e sangrados. A artéria safena é reti-rada e dividida em anéis de 3 mm. Os anéis são montados isoladamente emcada caso em um par de ganchos em forma triangular abertos na extremida-de, de arame especial com 0,3 mm de espessura (Remanium®). Cada anel écolocado sob tensão inicial em 5 ml de banhos orgânicos mornos com solu-ção Krebs-Henseleit a 37°C, gaseificada com carbogênio, da composição aseguir: NaCI 119 mM; KCI 4,8 mM; CaCI2 χ 2 H2O 1 mM; MgSO4 x 7 H2O1,4 mM; KH2PO4 1,2 mM; NaHCO3 25 mM; glicose 10 mM; albumina de sorobovino 0,001%. A força de contração é detectada com células Statham UC2,amplificada e digitalizada por conversores A/D (DAS-1802 HC, Keithley Ins-truments, Munique) bem como registradas paralelamente em gravador delinhas. Contrações são induzidas pela adição de fenilefrina.Após alguns (em geral 4) ciclos de controle, a substância a sertestada é adicionada em cada etapa seguinte em dosagem crescente e oaumento da contração obtida sob a influência da substância de teste é com-parado com o aumento da contração obtida na etapa anterior. A partir dissoé calculada a concentração necessária para reduzir em 50% a contraçãoobtida no controle precedente (valor IC50). O volume padrão de aplicaçãoperfaz 5 μΙ. A fração DMSO na solução de banho corresponde a 0,1%.Resultados representativos para os compostos de acordo com a invençãosão indicados na tabela 1:Tabela 1: Efeito vasorrelaxante in vitro
<table>formula see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table>
B-2. Estímulo da ciclase de guanilato solúvel recombinante (sGC) in vitro:
As pesquisas para estímulo da ciclase de guanilato solúvel re-combinante (sGC) pelos compostos de acordo com a invenção com e semnitroprussida de sódio bem como com e sem o inibidor sGC dependente deHeme 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-quinoxalin-1-ona (ODQ) são efetuadas deacordo com os métodos descritos em detalhes nas referências a seguir: M.Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer andJ.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovi-rus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. MoiMed. 77 (1999), 14-23. A ciclase de guanilato livre de Heme é obtida pelaadição de Tween 20 ao tampão de ensaio (0,5% na concentração final).
A ativação do sGC por uma substância de teste é indicada comoestímulo de η-vezes da atividade basal. O resultado para o exemplo 5 émostrado na tabela 2:Tabela 2:
Estímulo (n-vezes) da ciclase de guanilato solúvel recombinante(sGC) in vitro pelo exemplo 5
<table>table see original document page 127</column></row><table>
[DEA/NO = 2-óxido de 2-(N,N-dietilamino)diazenolato; ODQ = 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-quinoxalin-1 -ona].
A partir da tabela 2 é possível verificar que é obtido um estímulotanto da enzima contendo Heme como também da enzima livre de Heme.Além disso, a combinação do exemplo 5 e 2-óxido de 2-(N,N-dietilamino)-diazenolato (DEA/NO), um doador de NO, não mostra qualquer efeito sinér-gico, isto é, o efeito de DEA/NO não é potencializado como seria esperadoem um ativador sGC que age via um mecanismo dependente de Heme. A-lém disso, o efeito do ativador sGC de acordo com a invenção não é bloque-ado pelo inibidor dependente de Heme da ciclase de guanilato solúvel ODQ,mas sim aumentado. Os resultados da tabela 2 confirmam o mecanismo deação dos compostos de acordo com a invenção como ativadores da ciclasede guanilato solúvel.
B-3. Medição radiotelemétrica de pressão sangüínea e freqüência cardíacaem ratazanas SH despertas
Para as medições descritas a seguir, efetuadas em ratazanasSH despertas, é empregado um sistema de telemetria obtenível no mercadoda firma Data Sciences International DSI, EUA.
O sistema consiste em 3 componentes principais: (1) transmis-sores implatáveis, (2) receptores conectados por meio de um multiplexer aum (3) computador de coleta de dados. O dispositivo de telemetria permiteuma coleta contínua de pressão sangüínea e freqüência cardíaca em ani-mais despertos em seus ambientes usuais.
As pesquisas são efetuadas em fêmeas adultas de ratazanasespontaneamente hipertensas (ratazanas SH) com peso corporal de > 200g. Os animais de teste, após implante do transmissor, são mantidos isoladosem gaiolas Makrolon tipo 3. Eles possuem livre acesso à comida padrão eágua. O ritmo dia/noite no laboratório de teste é trocado pela iluminação doambiente as 6:00 da manhã e 19:00 da noite.
Os transmissores de telemetria empregados (ΤΑΜ PA-C40, DSI)são implantados cirurgicamente nos animais de teste, sob condições assép-ticas, pelo menos 14 dias antes do primeiro uso experimental. Os animaisassim instrumentados podem ser repetidamente empregados após a cura daferida e penetração do implante.
Para o implante, os animais em jejum são anestesiados compentobarbital (Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) e raspados e desinfetadosem uma grande área lateral do abdômen. Após abertura da cavidade abdo-minal ao longo da linea alba, o cateter de medição do sistema contendo lí-quido é inserido na aorta descendente em direção cranial acima da bifurca-ção e preso com cola de tecido (VetBonD®, 3M). A caixa do transmissor éfixada intraperitoneal na musculatura da parede abdominal e o corte é fe-chado em camadas. Para profilaxia da infecção, no pós-operatório, é aplica-do um antibiótico (Tardomyocel COMP, Bayer, 1 ml/kg s.c.).
Decurso do teste:
As substâncias a serem testadas são administradas via oral, emcada caso, para um grupo de animais (n = 6) por meio de sonda esofagiana.De modo correspondente a um volume de aplicação de 5 ml/kg de peso cor-poral, as substâncias de teste são dissolvidas em misturas apropriadas desolventes ou suspensas em Tylose a 0,5%. Um grupo de animais tratadoscom solvente é empregado como controle.
A unidade de mensuração telemétrica é configurada para 24 a-nimais. Cada teste é registrado por um número de teste.As ratazanas instrumentadas vivas no sistema recebem, cadauma, uma antena de recepção própria (1010 Receiver, DSI). Os transmisso-res implantados podem ser ativados de fora através de um interruptor mag-nético implantado e são ligados para transmissão no decorrer do teste. Ossinais emitidos podem ser detectados online por um sistema de coleta dedados (Dataquest® A.R.T. for Windows, DSI) e processados de modo apro-priado. O armazenamento dos dados é feito, em cada caso, em um arquivocom o número do teste aberto para essa finalidade.
No procedimento padrão são medidos para cada período de 10segundos: (7) pressão sangüínea sistólica (SBP), (2) pressão sangüíneadiastólica (DBP), (3) pressão arterial média (MAP) e (4) freqüência cardíaca(HR).
A coleta dos valores medidos é repetida em intervalos de 5 mi-nutos comandada por computador. Os dados de fonte obtidos como valorabsoluto são corrigidos no diagrama com a pressão barométrica recente-mente medida e armazenados em dados individuais. Outros detalhes técni-cos são indicados na documentação do fabricante (DSI).
A administração das substâncias de teste é efetuada no dia doteste às 9:00 h. Seguindo a aplicação, os parâmetros descritos acima sãomedidos por 24 horas. Após o término do teste, os dados individuais obtidossão classificados com o software de análise (Dataquest® A.R.T. Analysis). Ovalor vazio é considerado o momento 2 horas antes da aplciação da subs-tância, de modo que os dados selecionados abrangem o período de 7:00 hdo dia de teste até 9:00 h do dia seguinte.
Os dados são filtrados por um período previamente ajustávelpela determinação do valor médio (valor médio de 15 minutos, valor médiode 30 minutos) e transmitidos como dados de texto para um banco de da-dos. Os valores medidos assim pré-classificados e comprimidos são transmi-tidos e representados em tabela Excel.
O composto do exemplo 20 mostra, nesse teste, uma nítida re-dução da pressão sangüínea por um período de 11 horas, após administra-ção oral de 0,3 mg/kg.C. Exemplos de execução de composições farmacêuticasOs compostos de acordo com a invenção podem ser transfor-mados em preparações farmacêuticas do modo a sequir:Comprimido:Composição:100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de Iac-tose (monohidrato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpir-rolidona (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen1 Alemanha) e 2 mg de estearato demagnésio.Peso do comprimido: 212 mg, diâmetro 8 mm, raio de convexi-dade 12 mm.Preparação:A mistura de composto de acordo com a invenção, Iactose e a-mido é granulada com uma solução a 5% (m/m) do PVP em água. O granu-lado é misturado com o estearato de magnésio durante 5 minutos após asecagem. Essa mistura é prensada com a prensa usual para comprimidos(formato do comprimido vide acima). Como valor teórico para a prensagem éempregada uma força de prensa de 15 kN.Suspensão para aplicação oral:Composição:1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg deetanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana da firma FMC, Pennsyl-vania, EUA) e 99 g de água.Uma dose isolada de 100 mg do composto de acordo com a in-venção corresponde a 10 ml de suspensão oral.Preparação:O Rhodigel é suspenso em etanol, o composto de acordo com ainvenção é adicionado à suspensão. A adição de água é efetuada sob agita-ção. Até o término no entumescimento do Rhodigel, é agitado durante apro-ximadamente 6 h.Solução para aplicação oral:Composição:500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de poli-sorbato e 97 g de polietilenoglicol 400. Uma dose única de 100 mg do com-posto de acordo com a invenção corresponde a 20 g de solução oral.
Preparação:
O composto de acordo com a invenção é suspenso, sob agita-ção, em uma mistura de polietilenoglicol e polisorbato. A etapa de mistura-ção é continuada até total dissolução do composto de acordo com a inven-ção.
Solução i.v.:
O composto de acordo com a invenção é dissolvido em umaconcentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi-camente compatível (por exemplo solução de sal isotônica, solução de glico-se a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%). A solução é filtrada até esteriliza-ção e é colocada em recipientes para injeção estéreis e isentos de pirogênio.

Claims (12)

1. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 132</formula>em queA representa hidrogênio ou um grupo da fórmula -O-A^1-A^2, em queA^1 representa uma ligação ou (C1-C7)-alcanodiila, (C2-C6)-alcanodiila-0-#, (C2-C7)-alquenodiila ou (C2-C7)-alquinodiila, que em cada caso po-dem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor e em que # repre-senta a posição de ligação com o grupo A^2,eA^2 significa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 132</formula>em que * representa a posição de ligação com o grupo A^1 eD representa uma ligação, CH2, -CH2-CH2- ou -CH=CH-,R^1, R^2, R^3, R^5 e R^6 independentes uns dos outros representam um substituin-te escolhido a partir da série halogênio, (C1-C6)-alquila, trifluormetila,(C1-C6)-alcóxi, trifluormetóxi, ciano e nitro,R^4 representa um substituinte escolhido da série halogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alcóxi, ciano e nitro, sendo que alquila e alcóxi emcada caso podem ser substituídos uma ou mais vezes com flúor,en, o, p, q, r e s independentes uns dos outros, em cada caso, repre-sentam o número 0, 1, 2, 3 ou 4,sendo que para o caso em que R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 aparecemmais vezes, seus significados podem ser em cada caso iguais ou di-ferentes,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
2. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, emqueA representa hidrogênio ou um grupo da fórmula -O-A^1-A^2, em queA^1 representa uma ligação, (C1-C7)-alcanodiila, (C2-C7)-alquenodiila ou(C2-C7)-alquinodiila,eA^2 significa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 133</formula>em que * representa a posição de ligação com o grupo A^1 eD representa uma ligação, CH2, -CH2-CH2- ou -CH=CH-,R1, R2, R3, R4, R5 e R6 independentes uns dos outros representam um substi-tuinte escolhido a partir da série halogênio, (CrC6)-alquila, trifluormeti-la, (C1-C6)-alcóxi, trifluormetóxi, ciano e nitro,en, o, p, q, r e s independentes uns dos outros, em cada caso, represen-tam o número 0, 1, 2, 3 ou 4,sendo que para o caso em que R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 aparecem maisvezes, seus significados podem ser em cada caso iguais ou diferentes,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
3. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou-2, em queA representa um grupo da fórmula -O-A1-A21 em queA1 representa uma ligação ou (C1-C7)-alcanodiila,eA2 significa hidrogênio, trifluormetila ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 134</formula>em que * representa a posição de ligação com o grupo A1 eR1, R4, R5 e R6 independentes uns dos outros representam umsubstituinte escolhido a partir da série flúor, cloro, bromo, (C1-C4)-alquila,trifluormetila, (C1-C4-alcóxi e trifluormetóxi,n, q, r e s independentes uns dos outros, em cada caso, repre-sentam o número O, 1 ou 2,sendo que para o caso em que R1, R4, R5 ou R6 aparecem maisvezes, seus significados podem ser em cada caso iguais ou diferentes,R2 e R3 em cada caso representam flúoreo e ρ independentes um do outro em cada caso representam onúmero O ou 1,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
4. Composto da fórmula (I-A)<formula>formula see original document page 135</formula>em queA1 representa (C1-C7)-alcanodiila,eA2 significa hidrogênio ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 135</formula>em que * representa a posição de ligação com o grupo A1 eR4a hidrogênio, flúor, cloro, metila, terc-butila, trifluormetila, metóxi ou tri-fluormetóxi,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
5. Composto da fórmula (I-B)<formula>formula see original document page 135</formula>em queA1 representa (C1-C7)-alcanodiilaeA2 representa hidrogênio ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 136</formula>em que * representa a posição de ligação com o grupo A1 eR4a hidrogênio, flúor, cloro, metila, ferc-butila, trifluormetila, metóxi ou tri-fluormetóxi,bem como seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
6. Processo para preparação de um composto da fórmula (I), (Ι-Α) ou (l-B), tal como definido nas reivindicações 1 até 5, caracterizado pelofato de que os compostos da fórmula (II)<formula>formula see original document page 136</formula>em que R2, R3, o e ρ em cada caso possuem os significados mencionadosnas reivindicações 1 até 5 eT1 e T2 são iguais ou diferentes e representam ciano ou (C1-C4)-alcoxicarbonila,ou[A] são reagidos em um solvente inerte em presença de umabase com um composto da fórmula (III-A)<formula>formula see original document page 136</formula> em que A, R1 e η em cada caso possuem os significados indicados nas rei-vindicações 1 até 5 eL representa fenila ou o-, m- ou p-tolilae X representa halogeneto ou tosilato,para formar compostos da fórmula (IV-A)<formula>formula see original document page 137</formula>em que A, R1, R2, R3, n, o, p, T1 e T2 em cada caso possuem os significadosindicados acima,ou[B] são reagidos em um solvente inerte em presença de umabase com compostos da fórmula (III-B)<formula>formula see original document page 137</formula>(III-B),em que R1, n, L e X em cada caso possuem os significados indicados acima,primeiramente para compostos da fórmula (IV-B)<formula>formula see original document page 137</formula>(IV-B),em que R1, R2, R3, n, o, p, T1 e T2 em cada caso possuem os significadosindicados acima,e esses são, a seguir, alquilados em um solvente inerte em presença deuma base, com um composto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 138</formula>em que A2 possui o significado indicado nas reivindicações 1 até 5,A1A possui o significado de A1 indicado nas reivindicações 1 até-5, no entanto, não representa uma ligação,Q representa um grupo de partida, tal como por exemplo, halo-gênio, tosilato ou mesilato,para formar compostos da fórmula (IV-C)<formula>formula see original document page 138</formula>em que AlA, A2, R1, R2, R3, n, o, p, T1 e T2 em cada caso possuem os signifi-cados mencionados acima,e os compostos resultantes da fórmula (IV-A) ou (IV-C) sãotransformados por hidrólise dos grupos éster ou nitrila T1 e T2 nos ácidosdicarboxílicos da fórmula (I)e os compostos da fórmula (I) são reagidos eventualmente comos correspondentes (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos para seus solva-tos, sais e/ou solvatos dos sais.
7. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 até 5, pa-ra o tratamento e/ou prevenção de doenças.
8. Uso de um composto como definido em uma das reivindica-ções 1 até 5, para preparação de um medicamento para o tratamento e/ouprevenção de insuficiência cardíaca, Angina pectoris, hipertonia, hipertoniapulmonar, isquemia, doenças vasculares, doenças tromboembólicas e arte-riosclerose.
9. Medicamento contendo um composto como definido em umadas reivindicações 1 até 5, em combinação com um agente auxiliar inerte,não tóxico, farmaceuticamente apropriado.
10. Medicamento contendo um composto como definido em umadas reivindicações 1 até 5, em combinação com uma ou mais outras subs-tâncias ativas escolhidas do grupo consistindo de nitratos orgânicos, doado-res NO, inibidores CGMP-PDE, estimuladores da ciclase de guanilato, agen-tes antitrombóticos, agentes redutores de pressão sangüínea bem como a-gentes modificadores do metabolismo.
11. Medicamento de acordo com a reivindicação 9 ou 10 para otratamento e/ou prevenção de insuficiência cardíaca, Angina pectoris, hiper-tonia, hipertonia pulmonar, isquemia, doenças vasculares, doenças trombo-embólicas e arteriosclerose.
12. Processo para o tratamento e/ou prevenção de insuficiênciacardíaca, angina pectoris, hipertonia, hipertonia pulmonar, isquemia, doen-ças vasculares, doenças tromboembólicas e arteriosclerose em pessoas eanimais, por meio de administração de uma quantidade ativa de pelo menosum composto como definido em uma das reivindicações 1 até 5, ou de ummedicamento como definido em uma das reivindicações 9 até 11.
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