JPH05148218A - 医薬化合物 - Google Patents
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- JPH05148218A JPH05148218A JP4102844A JP10284492A JPH05148218A JP H05148218 A JPH05148218 A JP H05148218A JP 4102844 A JP4102844 A JP 4102844A JP 10284492 A JP10284492 A JP 10284492A JP H05148218 A JPH05148218 A JP H05148218A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ）：
（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔３−〔２−（２−プ
ロピニルチオ）フェニル〕プロパ−２−エンイル〕尿
素）で示されるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−置換
フェニル）プロパ−２−エンイル］尿素及びチオ尿素な
らびにその製薬的に許容され得る塩。 【効果】 この化合物はロイコトリエン阻害物質であ
り、ロイコトリエンが関連する種々の疾患の処置に有用
である。
ロピニルチオ）フェニル〕プロパ−２−エンイル〕尿
素）で示されるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−置換
フェニル）プロパ−２−エンイル］尿素及びチオ尿素な
らびにその製薬的に許容され得る塩。 【効果】 この化合物はロイコトリエン阻害物質であ
り、ロイコトリエンが関連する種々の疾患の処置に有用
である。
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−
（２−置換フェニル）プロパ−２−エンイル］尿素及び
チオ尿素、それら化合物を含有する組成物、及びそれら
の用途に関する。５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)酵素
は、アラキドン酸がロイコトリエン類に変換する第１段
階の生化学的合成経路を触媒している。多くの、そして
非常に強力な生物活性にロイコトリエン類が絡んでい
る。ロイコトリエン類は喘息、虚血、関節炎、乾癬、ア
レルギー、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、及び炎症性
腸疾患(ＩＢＤ)などの種々の疾患症状に重要なメディエ
ーターとして関係している。
（２−置換フェニル）プロパ−２−エンイル］尿素及び
チオ尿素、それら化合物を含有する組成物、及びそれら
の用途に関する。５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)酵素
は、アラキドン酸がロイコトリエン類に変換する第１段
階の生化学的合成経路を触媒している。多くの、そして
非常に強力な生物活性にロイコトリエン類が絡んでい
る。ロイコトリエン類は喘息、虚血、関節炎、乾癬、ア
レルギー、成人呼吸困難症候群(ＡＲＤＳ)、及び炎症性
腸疾患(ＩＢＤ)などの種々の疾患症状に重要なメディエ
ーターとして関係している。
【０００２】ロイコトリエンのアンタゴニストを用い、
又はロイコトリエン生合成を制御することにより、ロイ
コトリエンを制御するよう多大の努力が払われている。
ロイコトリエン生合成の制御を目的とする研究は、５−
ＬＯ経路の阻害物質(インヒビター)、具体的には５−Ｌ
Ｏ特異的な阻害物質の発見をその課題としているのが一
般である。英国特許出願ＧＢ ２，１９６，６２９に
は、ある種の環置換−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−置換ベンズ
アミド及びシンナムアミド化合物が抗ロイコトリエン物
質として開示されている。この環置換分は、式：(Ｒａ)
(Ｒｂ)Ｃ＝ＣＨ−[式中、(Ｒａ)(Ｒｂ)Ｃ＝は炭素原子
数３から１９を有する不飽和脂肪族ヒドロカルビレン基
である]で示される基、式：Ｒ3−Ｃ≡Ｃ−[式中、Ｒ３
は水素原子又は炭素原子数１から１８を有する飽和もし
くは不飽和脂肪族ヒドロカルビル基である]で示される
基、又は式：Ｒ4−Ｓ−[式中、Ｒ４は炭素原子数１から
２０を有する脂肪族ヒドロカルビル基である]で示され
る基であることができる。そのＮ−置換分は、Ｃ1−Ｃ6
アルキル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基、又は置換もし
くは非置換アリール基であることができる。
又はロイコトリエン生合成を制御することにより、ロイ
コトリエンを制御するよう多大の努力が払われている。
ロイコトリエン生合成の制御を目的とする研究は、５−
ＬＯ経路の阻害物質(インヒビター)、具体的には５−Ｌ
Ｏ特異的な阻害物質の発見をその課題としているのが一
般である。英国特許出願ＧＢ ２，１９６，６２９に
は、ある種の環置換−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−置換ベンズ
アミド及びシンナムアミド化合物が抗ロイコトリエン物
質として開示されている。この環置換分は、式：(Ｒａ)
(Ｒｂ)Ｃ＝ＣＨ−[式中、(Ｒａ)(Ｒｂ)Ｃ＝は炭素原子
数３から１９を有する不飽和脂肪族ヒドロカルビレン基
である]で示される基、式：Ｒ3−Ｃ≡Ｃ−[式中、Ｒ３
は水素原子又は炭素原子数１から１８を有する飽和もし
くは不飽和脂肪族ヒドロカルビル基である]で示される
基、又は式：Ｒ4−Ｓ−[式中、Ｒ４は炭素原子数１から
２０を有する脂肪族ヒドロカルビル基である]で示され
る基であることができる。そのＮ−置換分は、Ｃ1−Ｃ6
アルキル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基、又は置換もし
くは非置換アリール基であることができる。
【０００３】欧州特許出願０ １９６ １８４には、ある
種のシンナモヒドロキサム酸アナログを多くの他の化合
物の中に包含する特定のアリール化合物が開示されてい
る。実施例８１−９１には、特定のＮ−アリール−Ｎ−
ヒドロキシ尿素化合物も記載されている。欧州特許出願
０ ２９２ ６９９には、尿素を基礎とするある種のリポ
キシゲナーゼ阻害化合物が開示されている。これら尿素
化合物には、特定のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−(フェニル又
はナフチル又はチエニル)アルキル)尿素が包含される。
ＷＯ ９０/１２００８には、非置換及び置換フェニル、
ナフチル及びチエニルＮ−ヒドロキシ尿素が５−及び１
２−リポキシゲナーゼの阻害物質として記載されてい
る。このような多くの誘導体の製造法及び生物活性が開
示されている。
種のシンナモヒドロキサム酸アナログを多くの他の化合
物の中に包含する特定のアリール化合物が開示されてい
る。実施例８１−９１には、特定のＮ−アリール−Ｎ−
ヒドロキシ尿素化合物も記載されている。欧州特許出願
０ ２９２ ６９９には、尿素を基礎とするある種のリポ
キシゲナーゼ阻害化合物が開示されている。これら尿素
化合物には、特定のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−(フェニル又
はナフチル又はチエニル)アルキル)尿素が包含される。
ＷＯ ９０/１２００８には、非置換及び置換フェニル、
ナフチル及びチエニルＮ−ヒドロキシ尿素が５−及び１
２−リポキシゲナーゼの阻害物質として記載されてい
る。このような多くの誘導体の製造法及び生物活性が開
示されている。
【０００４】本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−
（２−置換フェニル）プロパ−２−エンイル］尿素及び
チオ尿素[その２位の置換分がヒドロカルビルチオ基又
はヒドロカルビルオキシ基であり、そのヒドロカルビル
基が１つ又はそれ以上の不飽和連結を有している]が強
力な５−ＬＯ阻害物質であるという発見に基づくもので
ある。以下に規定している本発明の化合物は、驚くほど
に有益な５−ＬＯの阻害物質であり、有用な医療上の予
防活性及び治療活性を有している。本発明の化合物及び
製薬的に許容され得る塩は特に強力な活性を有してい
る。
（２−置換フェニル）プロパ−２−エンイル］尿素及び
チオ尿素[その２位の置換分がヒドロカルビルチオ基又
はヒドロカルビルオキシ基であり、そのヒドロカルビル
基が１つ又はそれ以上の不飽和連結を有している]が強
力な５−ＬＯ阻害物質であるという発見に基づくもので
ある。以下に規定している本発明の化合物は、驚くほど
に有益な５−ＬＯの阻害物質であり、有用な医療上の予
防活性及び治療活性を有している。本発明の化合物及び
製薬的に許容され得る塩は特に強力な活性を有してい
る。
【０００５】上記のように、本発明の第１の目的は、喘
息及びアレルギー疾患、炎症性腸疾患、虚血、乾癬、卒
中、成人呼吸困難症(ＡＲＤＳ)及び関節炎の処置に有用
な強力な選択的５−ＬＯ阻害物質である新規なＮ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［３−（２−置換フェニル）プロパ−２−
エンイル］尿素及びチオ尿素を提供することである。本
発明の他の目的は、上記疾患及び障害を処置するための
治療用組成物を提供することである。また、本発明は該
疾患及び障害の処置方法をも提供する。さらには、本明
細書及び特許請求の範囲の記載から発明の特徴及び利点
を当業者に明らかにすることも目的とする。
息及びアレルギー疾患、炎症性腸疾患、虚血、乾癬、卒
中、成人呼吸困難症(ＡＲＤＳ)及び関節炎の処置に有用
な強力な選択的５−ＬＯ阻害物質である新規なＮ−ヒド
ロキシ−Ｎ−［３−（２−置換フェニル）プロパ−２−
エンイル］尿素及びチオ尿素を提供することである。本
発明の他の目的は、上記疾患及び障害を処置するための
治療用組成物を提供することである。また、本発明は該
疾患及び障害の処置方法をも提供する。さらには、本明
細書及び特許請求の範囲の記載から発明の特徴及び利点
を当業者に明らかにすることも目的とする。
【０００６】本発明は式(Ｉ)：
【化２】 [式中、ＸはＯ又はＳであり、ＹはＯ又はＳであり、Ｒ
１は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキ
ルであり、Ｒ２は水素又はメチルであり、Ｒ４は水素又
はハロゲンであり、ｎは１又は２であり、Ｒ３はＣ2−
Ｃ12アルケニル、Ｃ3−Ｃ12アルカジエニル、Ｃ4−Ｃ12
アルカトリエニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、Ｃ4−Ｃ12ア
ルケニニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルメチル、非置換も
しくは置換スチリル、又は非置換もしくは置換フェニル
エチニル(ここに、スチリル及びフェニルエチニルのフ
ェニル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、トリ
フルオロメチル又はトリフルオロメトキシの中から選ば
れる１個、２個又は３個の同一又は異なる置換分によっ
て置換されていてもよい)である］で示される新規なＮ
−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−置換フェニル）プロパ
−２−エンイル］尿素及びチオ尿素、及びその製薬的に
許容され得る塩を提供するものである。式（Ｉ)で示さ
れる化合物に加え、本発明は、製薬的に許容され得る担
体、希釈剤又は賦形剤と共に式(Ｉ)の化合物を含有して
なる医薬製剤をも提供する。さらに、本発明は、喘息、
アレルギー疾患、炎症性腸疾患、乾癬、虚血、卒中、Ａ
ＲＤＳ、及び関節炎を処置するための方法であって、こ
のような処置を必要としている動物に有効量の式(Ｉ)で
示される化合物を投与することを特徴とする方法を提供
する。
１は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキ
ルであり、Ｒ２は水素又はメチルであり、Ｒ４は水素又
はハロゲンであり、ｎは１又は２であり、Ｒ３はＣ2−
Ｃ12アルケニル、Ｃ3−Ｃ12アルカジエニル、Ｃ4−Ｃ12
アルカトリエニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、Ｃ4−Ｃ12ア
ルケニニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルメチル、非置換も
しくは置換スチリル、又は非置換もしくは置換フェニル
エチニル(ここに、スチリル及びフェニルエチニルのフ
ェニル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、トリ
フルオロメチル又はトリフルオロメトキシの中から選ば
れる１個、２個又は３個の同一又は異なる置換分によっ
て置換されていてもよい)である］で示される新規なＮ
−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−置換フェニル）プロパ
−２−エンイル］尿素及びチオ尿素、及びその製薬的に
許容され得る塩を提供するものである。式（Ｉ)で示さ
れる化合物に加え、本発明は、製薬的に許容され得る担
体、希釈剤又は賦形剤と共に式(Ｉ)の化合物を含有して
なる医薬製剤をも提供する。さらに、本発明は、喘息、
アレルギー疾患、炎症性腸疾患、乾癬、虚血、卒中、Ａ
ＲＤＳ、及び関節炎を処置するための方法であって、こ
のような処置を必要としている動物に有効量の式(Ｉ)で
示される化合物を投与することを特徴とする方法を提供
する。
【０００７】「アルキル」なる用語はそれ自体又は他の
置換分の一部として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル及
びsec−ブチルなどの付記した数の炭素原子数を有する
直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。「シクロア
ルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及
びシクロオクチルなどの付記した数の炭素原子数を有す
るシクロアルキル基を意味する。 「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語は、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ又はヨードのいずれかを意味する。 「Ｃ2−Ｃ12アルケニル」なる用語は、エテニル、１−
プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテ
ニルなどの１つの炭素−炭素二重結合を有し、付記した
数の炭素原子を有している不飽和炭化水素の基を意味す
る。 「アルカジエニル」なる用語は、孤立し、共役し、又は
累積している場合のある２つの炭素−炭素二重結合を有
し、付記した数の炭素原子を有している不飽和脂肪族炭
化水素の基を意味する。このようなアルカジエニル基に
は、１，４−ペンタジエニル、１，５−ヘキサジエニ
ル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル及
び１，２−プロパジエニルがある。
置換分の一部として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル及
びsec−ブチルなどの付記した数の炭素原子数を有する
直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。「シクロア
ルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及
びシクロオクチルなどの付記した数の炭素原子数を有す
るシクロアルキル基を意味する。 「ハロゲン」又は「ハロ」なる用語は、クロロ、フルオ
ロ、ブロモ又はヨードのいずれかを意味する。 「Ｃ2−Ｃ12アルケニル」なる用語は、エテニル、１−
プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテ
ニルなどの１つの炭素−炭素二重結合を有し、付記した
数の炭素原子を有している不飽和炭化水素の基を意味す
る。 「アルカジエニル」なる用語は、孤立し、共役し、又は
累積している場合のある２つの炭素−炭素二重結合を有
し、付記した数の炭素原子を有している不飽和脂肪族炭
化水素の基を意味する。このようなアルカジエニル基に
は、１，４−ペンタジエニル、１，５−ヘキサジエニ
ル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル及
び１，２−プロパジエニルがある。
【０００８】同様に、「アルカトリエニル」なる用語
は、孤立し、共役し、累積し、又はそれらが組み合わさ
れている場合のある３つの炭素−炭素二重結合を有し、
付記した数の炭素原子を有している不飽和脂肪族炭化水
素の基を意味する。このようなアルカトリエニル基に
は、１，３，５−ヘキサトリエニルがある。 「アルキニル」なる用語は、エチニル、１−プロピニ
ル、１−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、
１−ヘプタイニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１
−デシニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−オクチニル、及び５−デ
シニルなどの１つの炭素−炭素三重結合を有し、付記し
た数の炭素原子を有している不飽和炭化水素の基を意味
する。
は、孤立し、共役し、累積し、又はそれらが組み合わさ
れている場合のある３つの炭素−炭素二重結合を有し、
付記した数の炭素原子を有している不飽和脂肪族炭化水
素の基を意味する。このようなアルカトリエニル基に
は、１，３，５−ヘキサトリエニルがある。 「アルキニル」なる用語は、エチニル、１−プロピニ
ル、１−ブチニル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、
１−ヘプタイニル、１−オクチニル、１−ノニニル、１
−デシニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−オクチニル、及び５−デ
シニルなどの１つの炭素−炭素三重結合を有し、付記し
た数の炭素原子を有している不飽和炭化水素の基を意味
する。
【０００９】「アルケニニル」なる用語は、１つ又は２
つの炭素−炭素二重結合及び１つの炭素−炭素三重結合
を有し、付記した数の炭素原子を有している不飽和炭化
水素の基を意味する。このような基には、２，４−オク
タジエン−６−イニル、３−エチニル−１，４−ペンタ
ジエニル、１，３−ヘキサジエン−５−イニル、３−ペ
ンテン−１−イニル、及び１−ペンテン−４−イニルが
ある。 「フェニルエチニル」なる用語は、基：Ｃ6Ｈ5Ｃ≡Ｃ−
を意味する。 「アルコキシ」なる用語は、酸素原子によって親分子部
分が連結されている、付記した数の炭素原子数を有する
アルキル基を意味する。同様に、「アルキルチオ」なる
用語は、硫黄原子によって親分子部分が連結されてい
る、付記した数の炭素原子数を有するアルキル基を意味
する。
つの炭素−炭素二重結合及び１つの炭素−炭素三重結合
を有し、付記した数の炭素原子を有している不飽和炭化
水素の基を意味する。このような基には、２，４−オク
タジエン−６−イニル、３−エチニル−１，４−ペンタ
ジエニル、１，３−ヘキサジエン−５−イニル、３−ペ
ンテン−１−イニル、及び１−ペンテン−４−イニルが
ある。 「フェニルエチニル」なる用語は、基：Ｃ6Ｈ5Ｃ≡Ｃ−
を意味する。 「アルコキシ」なる用語は、酸素原子によって親分子部
分が連結されている、付記した数の炭素原子数を有する
アルキル基を意味する。同様に、「アルキルチオ」なる
用語は、硫黄原子によって親分子部分が連結されてい
る、付記した数の炭素原子数を有するアルキル基を意味
する。
【００１０】式(Ｉ)で示される化合物に包含される化合
物を以下に例示する： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−ブチニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ブチニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ブテニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シクロヘキシルメ
チルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルメ
チルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルオ
キシ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メチル−３−［２−（２−
プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿
素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−フルオロ−２−（２
−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］
尿素。
物を以下に例示する： Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−ブチニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ブチニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ブテニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シクロヘキシルメ
チルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルメ
チルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルオ
キシ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メチル−３−［２−（２−
プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿
素。 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−フルオロ−２−（２
−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］
尿素。
【００１１】式(Ｉ)で示される好ましい化合物は、Ｘが
Ｓ、ＹがＯ、Ｒ１が水素又はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｒ２が
水素、Ｒ４が水素又はハロゲン、ｎが１又は２、Ｒ３が
Ｃ2−Ｃ12アルキニル、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルメ
チルである化合物、及びその製薬的に許容され得る塩で
ある。
Ｓ、ＹがＯ、Ｒ１が水素又はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｒ２が
水素、Ｒ４が水素又はハロゲン、ｎが１又は２、Ｒ３が
Ｃ2−Ｃ12アルキニル、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキルメ
チルである化合物、及びその製薬的に許容され得る塩で
ある。
【００１２】上記のように、本発明は式(Ｉ)で示される
化合物の製薬的に許容され得る塩を包含している。本発
明の化合物は一般には中性であるが、特定の化合物は、
多くの非毒性無機塩基、及び非毒性無機及び有機酸と反
応して製薬的に許容され得る塩を形成するに充分な酸性
又は塩基性の官能基を有することができる。酸付加塩を
形成するのに通常使用する酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、及びｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、
安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような製薬的
に許容され得る塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸酸、重
硫酸酸、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水
素塩、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−
１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい製薬的
に許容され得る酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸などの
鉱酸から形成されるもの、ならびにマレイン酸及びメタ
ンスルホン酸などの有機酸から形成されるものである。
化合物の製薬的に許容され得る塩を包含している。本発
明の化合物は一般には中性であるが、特定の化合物は、
多くの非毒性無機塩基、及び非毒性無機及び有機酸と反
応して製薬的に許容され得る塩を形成するに充分な酸性
又は塩基性の官能基を有することができる。酸付加塩を
形成するのに通常使用する酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、及びｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、
安息香酸、酢酸などの有機酸である。このような製薬的
に許容され得る塩の例として、硫酸塩、ピロ硫酸酸、重
硫酸酸、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水
素塩、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、酢酸塩、
プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸
塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−
１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安
息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、ｇ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい製薬的
に許容され得る酸付加塩は、塩酸及び臭化水素酸などの
鉱酸から形成されるもの、ならびにマレイン酸及びメタ
ンスルホン酸などの有機酸から形成されるものである。
【００１３】塩基付加塩には、アンモニウム又はアルカ
リもしくはアルカリ土類金属などの無機塩基から誘導さ
れるもの、ヒドロキシド、炭酸塩、重炭酸塩などがあ
る。本発明の塩を製造するのに有用な塩基には、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが
ある。カリウム及びナトリウム塩形態が特に好ましい。
リもしくはアルカリ土類金属などの無機塩基から誘導さ
れるもの、ヒドロキシド、炭酸塩、重炭酸塩などがあ
る。本発明の塩を製造するのに有用な塩基には、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウムなどが
ある。カリウム及びナトリウム塩形態が特に好ましい。
【００１４】本発明の化合物又はそれらの前駆体は、以
下の反応式１によって製造することができる。
下の反応式１によって製造することができる。
【化３】 [式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ４は式(Ｉ)における
定義と同意義であり、Ｚはハロゲン、好ましくはクロロ
又はブロモであり、ＭはＬi又はＭgＢrである]
定義と同意義であり、Ｚはハロゲン、好ましくはクロロ
又はブロモであり、ＭはＬi又はＭgＢrである]
【００１５】上記反応式１では、不活性又は実質的に不
活性な溶媒又は溶媒混液中で、２−置換ベンズアルデヒ
ド化合物をアリルもしくはビニルグリニャール試薬と、
又はアリルもしくはビニルリチウム試薬と反応させ、対
応する１−ヒドロキシ−１−（２−置換フェニル）プロ
パ−２−エンを得る。これは単離してもよいし、又は以
下に記載するようにさらに反応させてもよい。この反応
は、当業者に既知のグリニャール反応の通常の条件下で
行われる。アリル又はビニルリチウム試薬を使用する場
合は、エーテル溶媒中、好ましくはＴＨＦ中でアリル又
はビニルブロミドを２当量のｔ−ブチルリチウムと約−
７８℃で反応させ、相当するリチオ試薬を得ることによ
って、この試薬を同系で製造するのが好ましい。次い
で、このリチオ試薬をエーテル溶媒中、好ましくはＴＨ
Ｆ中で、温度約−１００℃から約−４０℃、好ましくは
約−６０℃から約−８５℃で２−置換ベンズアルデヒド
化合物と反応させ、相当する１−ヒドロキシ−１−（２
−置換フェニル）プロパ−２−エンを得る。
活性な溶媒又は溶媒混液中で、２−置換ベンズアルデヒ
ド化合物をアリルもしくはビニルグリニャール試薬と、
又はアリルもしくはビニルリチウム試薬と反応させ、対
応する１−ヒドロキシ−１−（２−置換フェニル）プロ
パ−２−エンを得る。これは単離してもよいし、又は以
下に記載するようにさらに反応させてもよい。この反応
は、当業者に既知のグリニャール反応の通常の条件下で
行われる。アリル又はビニルリチウム試薬を使用する場
合は、エーテル溶媒中、好ましくはＴＨＦ中でアリル又
はビニルブロミドを２当量のｔ−ブチルリチウムと約−
７８℃で反応させ、相当するリチオ試薬を得ることによ
って、この試薬を同系で製造するのが好ましい。次い
で、このリチオ試薬をエーテル溶媒中、好ましくはＴＨ
Ｆ中で、温度約−１００℃から約−４０℃、好ましくは
約−６０℃から約−８５℃で２−置換ベンズアルデヒド
化合物と反応させ、相当する１−ヒドロキシ−１−（２
−置換フェニル）プロパ−２−エンを得る。
【００１６】得られた１−ヒドロキシ−１−（２−置換
フェニル）プロパ−２−エンを不活性又は実質的に不活
性な溶媒又は溶媒混液中で濃酸、好ましくは塩酸又は臭
化水素酸と反応させ、２−置換シンナミルハライド体を
得る。非プロトン系溶媒が一般に適当であり、好ましく
はエーテルである。２−置換シンナミルハライド化合物
を不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中でＮ
−（Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシル）アミンと
反応させ、対応するＮ−（２−置換シンナミル）−Ｎ−
（Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシル）アミンを
得、次いでこれは単離してもよく、又は不活性又は実質
的に不活性な溶媒又は溶媒混液中で酸、好ましくは濃塩
酸とさらに反応させ、対応するＮ−（２−置換シンナミ
ル）−Ｎ−ヒドロキシルアミンを得てもよい。
フェニル）プロパ−２−エンを不活性又は実質的に不活
性な溶媒又は溶媒混液中で濃酸、好ましくは塩酸又は臭
化水素酸と反応させ、２−置換シンナミルハライド体を
得る。非プロトン系溶媒が一般に適当であり、好ましく
はエーテルである。２−置換シンナミルハライド化合物
を不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中でＮ
−（Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシル）アミンと
反応させ、対応するＮ−（２−置換シンナミル）−Ｎ−
（Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシル）アミンを
得、次いでこれは単離してもよく、又は不活性又は実質
的に不活性な溶媒又は溶媒混液中で酸、好ましくは濃塩
酸とさらに反応させ、対応するＮ−（２−置換シンナミ
ル）−Ｎ−ヒドロキシルアミンを得てもよい。
【００１７】これらの反応に適当な溶媒は非プロトン系
溶媒であり、好ましくはジメチルホルムアミドである。
これらの反応は約０℃から約５０℃の温度で行い、好ま
しい温度は室温である。脱保護工程は一般にプロトン系
溶媒中で行い、好ましくはメタノール中で行う。Ｎ−
（２−置換シンナミル）−Ｎ−ヒドロキシルアミン化合
物を不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中で
トリメチルシリル・イソシアネート又はトリメチルシリ
ル・イソチオシアネートと反応させ、所望の式(Ｉ)で示
される化合物を得る。イソシアネート又はイソチオシア
ネート縮合にとって適当な溶媒はエーテルであり、好ま
しくはジオキサンである。この反応は、約０℃から約５
０℃の温度で実施することができ、およそ室温が好まし
い温度である。Ｎ−（Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロ
キシル）アミンは、Agnew.Chem.Int.Ed.,5,511(1966)に
記載の操作によって製造する。反応式１の２−置換ベン
ズアルデヒド化合物は、それが市販されていない場合
は、以下の反応式２及び３により当業者に周知の操作に
よって入手される。
溶媒であり、好ましくはジメチルホルムアミドである。
これらの反応は約０℃から約５０℃の温度で行い、好ま
しい温度は室温である。脱保護工程は一般にプロトン系
溶媒中で行い、好ましくはメタノール中で行う。Ｎ−
（２−置換シンナミル）−Ｎ−ヒドロキシルアミン化合
物を不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中で
トリメチルシリル・イソシアネート又はトリメチルシリ
ル・イソチオシアネートと反応させ、所望の式(Ｉ)で示
される化合物を得る。イソシアネート又はイソチオシア
ネート縮合にとって適当な溶媒はエーテルであり、好ま
しくはジオキサンである。この反応は、約０℃から約５
０℃の温度で実施することができ、およそ室温が好まし
い温度である。Ｎ−（Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロ
キシル）アミンは、Agnew.Chem.Int.Ed.,5,511(1966)に
記載の操作によって製造する。反応式１の２−置換ベン
ズアルデヒド化合物は、それが市販されていない場合
は、以下の反応式２及び３により当業者に周知の操作に
よって入手される。
【００１８】
【化４】 [式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ及びＸは式(Ｉ)における定義と同
意義であり、Ｌはハロゲン、メシレート、トシレート又
はトリフレートなどの脱離基である]
意義であり、Ｌはハロゲン、メシレート、トシレート又
はトリフレートなどの脱離基である]
【化５】 [式中、Ｒ3、Ｒ４及びｎは式(Ｉ)における定義と同意義
であり、Ｌは反応式２における定義と同意義である]
であり、Ｌは反応式２における定義と同意義である]
【００１９】反応式２では、２−ヒドロキシ又は２−メ
ルカプトカルボン酸化合物を適当な不活性又は実質的に
不活性な溶媒又は溶媒混液中で塩基、好ましくはＫ2Ｃ
Ｏ3などの緩和な無機塩基と反応させ、次いで適当な不
活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中において
式：Ｒ3−Ｌ[式中、Ｒ３は式(Ｉ)における定義と同意義
であり、Ｌはハロゲン、メシレート又はトリフレートな
どの脱離基である]で示される化合物でアルキル化し、
対応する２−置換カルボン酸化合物を得る。これは単離
してもよく、又は以下に記載するようにさらに反応させ
てもよい。この反応に適当な溶媒はメチルエチルケトン
などの非プロトン系溶媒である。この反応は約−２０℃
から約５０℃の温度で実施する。次に、エーテルなどの
非プロトン系溶媒、好ましくはジエチルエーテル中、温
度約−２０℃から約５０℃の範囲で、得られた２−置換
安息香酸中間体を還元剤、好ましくはハイドライド、具
体的にはＬiＡlＨ4と反応させ、対応する２−置換ベン
ジルアルコール体を得る。これは単離してもよく、又は
以下に記載するように反応させてもよい。
ルカプトカルボン酸化合物を適当な不活性又は実質的に
不活性な溶媒又は溶媒混液中で塩基、好ましくはＫ2Ｃ
Ｏ3などの緩和な無機塩基と反応させ、次いで適当な不
活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液中において
式：Ｒ3−Ｌ[式中、Ｒ３は式(Ｉ)における定義と同意義
であり、Ｌはハロゲン、メシレート又はトリフレートな
どの脱離基である]で示される化合物でアルキル化し、
対応する２−置換カルボン酸化合物を得る。これは単離
してもよく、又は以下に記載するようにさらに反応させ
てもよい。この反応に適当な溶媒はメチルエチルケトン
などの非プロトン系溶媒である。この反応は約−２０℃
から約５０℃の温度で実施する。次に、エーテルなどの
非プロトン系溶媒、好ましくはジエチルエーテル中、温
度約−２０℃から約５０℃の範囲で、得られた２−置換
安息香酸中間体を還元剤、好ましくはハイドライド、具
体的にはＬiＡlＨ4と反応させ、対応する２−置換ベン
ジルアルコール体を得る。これは単離してもよく、又は
以下に記載するように反応させてもよい。
【００２０】あるいは、２−ヒドロキシ又は２−メルカ
プト安息香酸化合物をアルキル化するための上記操作に
従い、２−ヒドロキシ又はメルカプトベンジルアルコー
ル体をアルキル化し、２−置換ベンジルアルコール化合
物を得ることができる。得られた２−置換ベンジルアル
コール体をハロアルカン類などの適当な極性非プロトン
系溶媒中、好ましくは塩化メチレン中、温度約１０℃か
ら約５０℃、好ましくは室温で重クロム酸ピリジン又は
クロロクロム酸ピリジンを用いて酸化し、２−置換ベン
ズアルデヒド中間体を得る。これは単離してもよく、又
は反応式１に従ってさらに反応させてもよい。反応式３
では、２−フェニル−４，４−ジメチルオキサゾリジン
化合物を塩基、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルリチウム塩
基、具体的にはｎ−ブチルリチウムと反応させてフェニ
ル環のオルト部位を活性化させ、次いで硫黄元素と反応
させた後、適当な不活性又は実質的に不活性な溶媒又は
溶媒混液中、温度約−６０℃から約５０℃で式；Ｒ3−
Ｌ[式中、Ｒ３は式(Ｉ)における定義と同意義であり、
Ｌはハロゲン、メシレート、トシレート又はトリフレー
トなどの脱離基である]で示される化合物でアルキル化
し、対応する２−（２−置換フェニル）−４，４−ジメ
チルオキサゾリン化合物を得る。これは単離してもよい
し、又は以下に記載するようにしてさらに反応させても
よい。
プト安息香酸化合物をアルキル化するための上記操作に
従い、２−ヒドロキシ又はメルカプトベンジルアルコー
ル体をアルキル化し、２−置換ベンジルアルコール化合
物を得ることができる。得られた２−置換ベンジルアル
コール体をハロアルカン類などの適当な極性非プロトン
系溶媒中、好ましくは塩化メチレン中、温度約１０℃か
ら約５０℃、好ましくは室温で重クロム酸ピリジン又は
クロロクロム酸ピリジンを用いて酸化し、２−置換ベン
ズアルデヒド中間体を得る。これは単離してもよく、又
は反応式１に従ってさらに反応させてもよい。反応式３
では、２−フェニル−４，４−ジメチルオキサゾリジン
化合物を塩基、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルリチウム塩
基、具体的にはｎ−ブチルリチウムと反応させてフェニ
ル環のオルト部位を活性化させ、次いで硫黄元素と反応
させた後、適当な不活性又は実質的に不活性な溶媒又は
溶媒混液中、温度約−６０℃から約５０℃で式；Ｒ3−
Ｌ[式中、Ｒ３は式(Ｉ)における定義と同意義であり、
Ｌはハロゲン、メシレート、トシレート又はトリフレー
トなどの脱離基である]で示される化合物でアルキル化
し、対応する２−（２−置換フェニル）−４，４−ジメ
チルオキサゾリン化合物を得る。これは単離してもよい
し、又は以下に記載するようにしてさらに反応させても
よい。
【００２１】この反応に適当な溶媒は一般に非プロトン
系溶媒であり、好ましくはエーテル類、具体的にはＴＨ
Ｆである。次いで、２−（２−置換フェニル）−４，４
−ジメチルオキサゾリン中間体をヨウ化メチルと反応さ
せてオキサゾリジンを４級化(quarternize)し、次いで
ハイドライド還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元し、次いで酸で加水分解して２−置換ベンズア
ルデヒド化合物を得る。これは単離してもよいし、又は
反応式１に記載のようにしてさらに反応させてもよい。
この反応の温度は、４級化にとってのおよそ室温から還
元及び加水分解にとっての約−２０℃から約３０℃と変
動する。この反応に適当な溶媒はアルコール類などの極
性非プロトン系溶媒であり、エタノールが好ましい。加
水分解は無機酸、好ましくは２Ｎ 塩酸を用いて実施す
る。
系溶媒であり、好ましくはエーテル類、具体的にはＴＨ
Ｆである。次いで、２−（２−置換フェニル）−４，４
−ジメチルオキサゾリン中間体をヨウ化メチルと反応さ
せてオキサゾリジンを４級化(quarternize)し、次いで
ハイドライド還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元し、次いで酸で加水分解して２−置換ベンズア
ルデヒド化合物を得る。これは単離してもよいし、又は
反応式１に記載のようにしてさらに反応させてもよい。
この反応の温度は、４級化にとってのおよそ室温から還
元及び加水分解にとっての約−２０℃から約３０℃と変
動する。この反応に適当な溶媒はアルコール類などの極
性非プロトン系溶媒であり、エタノールが好ましい。加
水分解は無機酸、好ましくは２Ｎ 塩酸を用いて実施す
る。
【００２２】反応式２及び３の始めの化合物が市販され
ていない場合、それらは当業者に明らかな周知の反応に
よって製造することができる。そのような反応として
は、安息香酸、ブロモ安息香酸、アニス酸又は置換され
ていることある他の安息香酸を２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノールと反応させ、対応する２−オキサゾ
リンを得る例が挙げられるが、これに限定されない。所
望の−Ｘ−Ｒ３置換分(群)が置換していない場合、アル
キル化、グリニャール付加又はカップリング、シレーシ
ョン−デシレーション(silation-desilation)など、及
びこれら反応の組合わせ反応などの当業者に明らかな周
知の反応によって、その置換分をフェニル環に付加する
ことができる。このような反応の条件は、当業者に周知
であり、又は当業者は容易に実施することができる。
「不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液」なる
用語は、反応が起こり得るが、反応には実質的に関与し
ない媒質を提供する物質を意味する。
ていない場合、それらは当業者に明らかな周知の反応に
よって製造することができる。そのような反応として
は、安息香酸、ブロモ安息香酸、アニス酸又は置換され
ていることある他の安息香酸を２−アミノ−２−メチル
−１−プロパノールと反応させ、対応する２−オキサゾ
リンを得る例が挙げられるが、これに限定されない。所
望の−Ｘ−Ｒ３置換分(群)が置換していない場合、アル
キル化、グリニャール付加又はカップリング、シレーシ
ョン−デシレーション(silation-desilation)など、及
びこれら反応の組合わせ反応などの当業者に明らかな周
知の反応によって、その置換分をフェニル環に付加する
ことができる。このような反応の条件は、当業者に周知
であり、又は当業者は容易に実施することができる。
「不活性又は実質的に不活性な溶媒又は溶媒混液」なる
用語は、反応が起こり得るが、反応には実質的に関与し
ない媒質を提供する物質を意味する。
【００２３】個々の置換分の反応性を容易にするために
上記反応に修飾を施す必要のある場合がある。このよう
な修飾は当業者に明らかな周知のものである。式(Ｉ)で
示される化合物には種々の異性体が存在し得ることは理
解されよう。本発明は個々の異性体に限定されるもので
なく、むしろあり得るすべての異性体及びその混合物を
包含するものである。式(Ｉ)で示される化合物及びその
製薬的に許容され得る塩は、水、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミドなどとの種々の溶媒和物とし
ても存在することができる。このような溶媒和物の混合
物も製造することができる。このような溶媒和物は、結
晶化の溶媒から得ることができ、また製造もしくは結晶
化の溶媒に本来的なものであり得、又はこのような溶媒
に副次的なものであり得る。これらの溶媒和物も本発明
の範囲に包含される。式(Ｉ)で示される本発明の製薬的
に許容され得る塩は、当モル量又は過剰量の酸又は塩基
を適当な相互溶解性の不活性又は実質的に不活性な溶媒
又は溶媒混液中で式(Ｉ)の化合物と反応させることによ
り製造される。具体的に選択する溶媒は出発物質及び得
られる塩の相対的な溶解度によって変わるが、特定の試
薬を使用する場合は、その溶液よりもむしろスラリーを
使用して塩を得ることができる。塩形成反応は、約−１
０℃から約１００℃で、好ましくはおよそ室温で実施
し、常法により溶媒を除去する。
上記反応に修飾を施す必要のある場合がある。このよう
な修飾は当業者に明らかな周知のものである。式(Ｉ)で
示される化合物には種々の異性体が存在し得ることは理
解されよう。本発明は個々の異性体に限定されるもので
なく、むしろあり得るすべての異性体及びその混合物を
包含するものである。式(Ｉ)で示される化合物及びその
製薬的に許容され得る塩は、水、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミドなどとの種々の溶媒和物とし
ても存在することができる。このような溶媒和物の混合
物も製造することができる。このような溶媒和物は、結
晶化の溶媒から得ることができ、また製造もしくは結晶
化の溶媒に本来的なものであり得、又はこのような溶媒
に副次的なものであり得る。これらの溶媒和物も本発明
の範囲に包含される。式(Ｉ)で示される本発明の製薬的
に許容され得る塩は、当モル量又は過剰量の酸又は塩基
を適当な相互溶解性の不活性又は実質的に不活性な溶媒
又は溶媒混液中で式(Ｉ)の化合物と反応させることによ
り製造される。具体的に選択する溶媒は出発物質及び得
られる塩の相対的な溶解度によって変わるが、特定の試
薬を使用する場合は、その溶液よりもむしろスラリーを
使用して塩を得ることができる。塩形成反応は、約−１
０℃から約１００℃で、好ましくはおよそ室温で実施
し、常法により溶媒を除去する。
【００２４】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳し
く説明するが、これらはいかなる意味においても本発明
を限定するものでない。実施例１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の製造 Ａ． ２−（２−プロピニルチオ）安息香酸 メチルエチルケトン(５００ml)中でスラリー化したチオ
サリチル酸(７７ｇ)に１当量のＫ2ＣＯ3を加え、次に３
−ブロモプロピン(１当量)を加えた。その反応混合物を
３時間撹拌し、次いで１Ｎ 塩酸中に注加し、得られた
固形物を濾過し、減圧下に乾燥し、副標題の化合物を得
た。 Ｂ． ２−（２−プロピニルチオ）ベンジルアルコール テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)２５０ml 中、ＬiＡlＨ
4(６．５ｇ、０．１７mmol)のスラリー(０℃)に２−
（２−プロピニルチオ）安息香酸(２８．８ｇ、０．１
５mmol)を加えた。その反応混合物を室温にまで暖め
た。得られた反応混合物に水６．５ml を加え、次いで
１５％ＮaＯＨ ６．５ml 及び水１３．０ml を加えた。
この混合物を珪藻土(セライト)で濾過し、濃縮し、副標
題の化合物２２ｇを得た。
く説明するが、これらはいかなる意味においても本発明
を限定するものでない。実施例１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の製造 Ａ． ２−（２−プロピニルチオ）安息香酸 メチルエチルケトン(５００ml)中でスラリー化したチオ
サリチル酸(７７ｇ)に１当量のＫ2ＣＯ3を加え、次に３
−ブロモプロピン(１当量)を加えた。その反応混合物を
３時間撹拌し、次いで１Ｎ 塩酸中に注加し、得られた
固形物を濾過し、減圧下に乾燥し、副標題の化合物を得
た。 Ｂ． ２−（２−プロピニルチオ）ベンジルアルコール テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)２５０ml 中、ＬiＡlＨ
4(６．５ｇ、０．１７mmol)のスラリー(０℃)に２−
（２−プロピニルチオ）安息香酸(２８．８ｇ、０．１
５mmol)を加えた。その反応混合物を室温にまで暖め
た。得られた反応混合物に水６．５ml を加え、次いで
１５％ＮaＯＨ ６．５ml 及び水１３．０ml を加えた。
この混合物を珪藻土(セライト)で濾過し、濃縮し、副標
題の化合物２２ｇを得た。
【００２５】Ｃ． ２−（２−プロピニルチオ）ベンズ
アルデヒド 上記工程Ｂにより得たベンジルアルコール化合物(２２
ｇ)を塩化メチレンに加え、次いでクロロクロム酸ピリ
ジン(３０．７５ｇ、０．１５mmol)を加えた。その反応
混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過し、濃縮し、副
標題化合物１２．０ｇを得た。上記工程Ａ、Ｂ及びＣの
操作に従って、その副標題化合物の幾つかのロットを製
造し、それらをまとめて副標題化合物３５．２ｇとし
た。 Ｄ． １−［２−（２−プロピニルチオ）フェニル］プ
ロパ−２−エン−１−オール 乾燥ＴＨＦ中、−６０℃から−７０℃に冷却した２−
（２−プロピニルチオ）ベンズアルデヒド化合物３５．
２ｇにビニルマグネシム・ブロミド１Ｍ 溶液を−６０
℃で滴加し、反応混合物を室温にまで暖めた。その反応
混合物を飽和ＮＨ4Ｃl 溶液中に注加し、ジエチルエー
テルで２回抽出した。得られた抽出液を水で、次いで塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、副標題化合物
４２．１ｇを得た。 Ｅ． １−［２−（２−プロピニルチオ）フェニル］−
３−ブロモプロパ−１−エン 上記工程Ｄにより得たプロペン−１−オール化合物(４
２ｇ、０．２mmol)をエーテル及びヘキサンの２：１
(ｖ：ｖ)混液３２０mlに加え、濃 臭化水素酸７０ml を
滴加した。その反応混合物を一晩撹拌した。その反応混
合物を水中に注加し、ジエチルエーテルで２回抽出し
た。得られた抽出液を水で、次いで塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、副標題の化合物５０ｇを得た。
アルデヒド 上記工程Ｂにより得たベンジルアルコール化合物(２２
ｇ)を塩化メチレンに加え、次いでクロロクロム酸ピリ
ジン(３０．７５ｇ、０．１５mmol)を加えた。その反応
混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過し、濃縮し、副
標題化合物１２．０ｇを得た。上記工程Ａ、Ｂ及びＣの
操作に従って、その副標題化合物の幾つかのロットを製
造し、それらをまとめて副標題化合物３５．２ｇとし
た。 Ｄ． １−［２−（２−プロピニルチオ）フェニル］プ
ロパ−２−エン−１−オール 乾燥ＴＨＦ中、−６０℃から−７０℃に冷却した２−
（２−プロピニルチオ）ベンズアルデヒド化合物３５．
２ｇにビニルマグネシム・ブロミド１Ｍ 溶液を−６０
℃で滴加し、反応混合物を室温にまで暖めた。その反応
混合物を飽和ＮＨ4Ｃl 溶液中に注加し、ジエチルエー
テルで２回抽出した。得られた抽出液を水で、次いで塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、副標題化合物
４２．１ｇを得た。 Ｅ． １−［２−（２−プロピニルチオ）フェニル］−
３−ブロモプロパ−１−エン 上記工程Ｄにより得たプロペン−１−オール化合物(４
２ｇ、０．２mmol)をエーテル及びヘキサンの２：１
(ｖ：ｖ)混液３２０mlに加え、濃 臭化水素酸７０ml を
滴加した。その反応混合物を一晩撹拌した。その反応混
合物を水中に注加し、ジエチルエーテルで２回抽出し
た。得られた抽出液を水で、次いで塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、副標題の化合物５０ｇを得た。
【００２６】Ｆ． Ｎ−［３−［２−（２−プロピニル
チオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］−Ｏ−テトラ
ヒドロピラニルヒドロキシルアミン Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン化合物
(６５ｇ)を乾燥ＤＭＦ２００ml に溶解し、上記工程Ｅ
で製造したシンナミル・ブロミド５０．９ｇのＤＭＦ１
００ml 溶液を加え、得られた反応混合物を室温で２時
間撹拌した。その反応混合物を水中に注加し、ジエチル
エーテルで２回抽出した。得られた抽出液を水で、次い
で塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗製
の副標題化合物を得た。ヘキサン／酢酸エチル５：１混
液で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、
副標題化合物３６ｇを得た。 Ｇ． Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルチオ）フェニ
ル］プロパ−２−エンイル］ヒドロキシルアミン 氷浴中で冷却したメタノール２５０ml 中、上記工程Ｆ
で製造したテトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン化
合物(３６．０ｇ)に濃塩酸２５ml を滴加した。この反
応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮
し、得られた残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液中でス
ラリー化し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。
得られた抽出液を水で洗浄し、塩水で洗浄し、炭酸カリ
ウムで乾燥し、副標題化合物２４．６ｇを得た。
チオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］−Ｏ−テトラ
ヒドロピラニルヒドロキシルアミン Ｏ−テトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン化合物
(６５ｇ)を乾燥ＤＭＦ２００ml に溶解し、上記工程Ｅ
で製造したシンナミル・ブロミド５０．９ｇのＤＭＦ１
００ml 溶液を加え、得られた反応混合物を室温で２時
間撹拌した。その反応混合物を水中に注加し、ジエチル
エーテルで２回抽出した。得られた抽出液を水で、次い
で塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗製
の副標題化合物を得た。ヘキサン／酢酸エチル５：１混
液で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより、
副標題化合物３６ｇを得た。 Ｇ． Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルチオ）フェニ
ル］プロパ−２−エンイル］ヒドロキシルアミン 氷浴中で冷却したメタノール２５０ml 中、上記工程Ｆ
で製造したテトラヒドロピラニルヒドロキシルアミン化
合物(３６．０ｇ)に濃塩酸２５ml を滴加した。この反
応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮
し、得られた残留物を重炭酸ナトリウム飽和溶液中でス
ラリー化し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。
得られた抽出液を水で洗浄し、塩水で洗浄し、炭酸カリ
ウムで乾燥し、副標題化合物２４．６ｇを得た。
【００２７】Ｈ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−
（２−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素 乾燥ジオキサン３００ml 中、上記工程Ｇにより製造し
たＮ−ヒドロキシルアミン化合物にトリメチルシリル・
イソシアネート１６．２ml を滴加し、得られた反応混
合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注加
し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた抽出液を水、
次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、粗製の副標題化合物を得た。これを温酢酸エチルか
ら再結晶し、副標題化合物１５．６ｇを得た。融点：１
４１−１４２℃。 元素分析(Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓとして）
（２−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素 乾燥ジオキサン３００ml 中、上記工程Ｇにより製造し
たＮ−ヒドロキシルアミン化合物にトリメチルシリル・
イソシアネート１６．２ml を滴加し、得られた反応混
合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注加
し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた抽出液を水、
次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、粗製の副標題化合物を得た。これを温酢酸エチルか
ら再結晶し、副標題化合物１５．６ｇを得た。融点：１
４１−１４２℃。 元素分析(Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓとして）
【００２８】上記実施例１に記載の操作に実質的に従
い、以下の実施例２、３、４、５及び６の化合物を製造
した。実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ブチニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 １．１４ｇ：融点１０８−１０９℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．８５ ５．８４ １０．１４ １１．６０ 実測値： ６０．６０ ５．６６ ９．８８ １１．８７実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−ブチニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 １．０７ｇ：融点１３２−１３３．５℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．８５ ５．８４ １０．１４ １１．６０ 実測値： ６１．１５ ５．９６ １０．０８ １１．４５
い、以下の実施例２、３、４、５及び６の化合物を製造
した。実施例２ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ブチニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 １．１４ｇ：融点１０８−１０９℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．８５ ５．８４ １０．１４ １１．６０ 実測値： ６０．６０ ５．６６ ９．８８ １１．８７実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−ブチニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 １．０７ｇ：融点１３２−１３３．５℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．８５ ５．８４ １０．１４ １１．６０ 実測値： ６１．１５ ５．９６ １０．０８ １１．４５
【００２９】実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（３−ブテニルチ
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 融点：９６−９８℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．４１ ６．５２ １０．０６ １１．５２ 実測値： ６０．５５ ６．３７ ９．８６ １１．４７実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シクロヘキシルメ
チルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 融点１４０．５−１４２℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６３．７２ ７．５５ ８．７４ １０．００ 実測値： ６３．７９ ７．５８ ８．７１ ９．９１実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルメ
チルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 融点１１５−１１６．５℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．４１ ６．５２ １０．０６ １１．５２ 実測値： ６０．３４ ６．８０ １０．０２ １１．７０
オ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 融点：９６−９８℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．４１ ６．５２ １０．０６ １１．５２ 実測値： ６０．５５ ６．３７ ９．８６ １１．４７実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シクロヘキシルメ
チルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 融点１４０．５−１４２℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６３．７２ ７．５５ ８．７４ １０．００ 実測値： ６３．７９ ７．５８ ８．７１ ９．９１実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シクロプロピルメ
チルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 融点１１５−１１６．５℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．４１ ６．５２ １０．０６ １１．５２ 実測値： ６０．３４ ６．８０ １０．０２ １１．７０
【００３０】実施例７ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピニルオ
キシ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の製造 Ａ． ２−（２−プロピニルオキシ）ベンジルアルコー
ル メチルエチルケトン３００ml 中で撹拌している２−
（ヒドロキシメチル）フェノール(１０．０ｇ、８０．
６mmol)に炭酸カリウム１．２当量を加えた。次いで、
３−ブロモプロピン(１２１mmol、８０％トルエン溶液
１８ｇ)及びヨウ化カリウム(０．５ｇ)を加え、得られ
た反応物を一晩還流させた。冷却後、塩を濾別した。得
られた濾液を濃縮し、残留物を水に溶解し、エーテルで
２回抽出した。水及び塩水で洗浄した後、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮し、副標題の化合物を得
た。 Ｂ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピ
ニルオキシ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 実施例１の工程Ｃから最後の工程までに記載している操
作方法に実質的に従い、上記の副標題化合物を得た。融
点：１１７．５−１１８．５℃。 元素分析
キシ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素の製造 Ａ． ２−（２−プロピニルオキシ）ベンジルアルコー
ル メチルエチルケトン３００ml 中で撹拌している２−
（ヒドロキシメチル）フェノール(１０．０ｇ、８０．
６mmol)に炭酸カリウム１．２当量を加えた。次いで、
３−ブロモプロピン(１２１mmol、８０％トルエン溶液
１８ｇ)及びヨウ化カリウム(０．５ｇ)を加え、得られ
た反応物を一晩還流させた。冷却後、塩を濾別した。得
られた濾液を濃縮し、残留物を水に溶解し、エーテルで
２回抽出した。水及び塩水で洗浄した後、有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮し、副標題の化合物を得
た。 Ｂ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２−プロピ
ニルオキシ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿素 実施例１の工程Ｃから最後の工程までに記載している操
作方法に実質的に従い、上記の副標題化合物を得た。融
点：１１７．５−１１８．５℃。 元素分析
【００３１】実施例８ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メチル−３−［２−（２−
プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿
素の製造 Ａ． ２−メチル−１−［２−（２−プロピニルチオ）
フェニル］プロパ−２−エン−１−オール −７８℃の乾燥ＴＨＦ８５ml 中、２−ブロモプロペン
(４．５３ｇ、３７．４mmol)にｔ−ブチルリチウム
(１．７Ｍ ペンタン溶液４４ml)を滴加した。２時間
後、実施例１の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の操作に従って
製造した２−（２−プロピニルチオ）ベンズアルデヒド
化合物(３．０ｇ、１７．０mmol)［乾燥ＴＨＦ３０ml
中］を滴加した。得られた反応混合物を室温(ＲＴ)にま
で暖めた。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液
１００ml でクエンチ処理し、ジエチルエーテルで２回
抽出し、水及び塩水で洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾
燥し、副標題化合物を得た。 Ｂ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メチル−３−［２−
（２−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素 実施例１の工程Ｅから最後の工程までに記載している操
作方法に実質的に従い、上記の副標題化合物を得た。融
点：８２−８６℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．８５ ５．８４ １０．１４ １１．６０ 実測値： ６０．９９ ６．０３ ９．９２ １１．４５
プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］尿
素の製造 Ａ． ２−メチル−１−［２−（２−プロピニルチオ）
フェニル］プロパ−２−エン−１−オール −７８℃の乾燥ＴＨＦ８５ml 中、２−ブロモプロペン
(４．５３ｇ、３７．４mmol)にｔ−ブチルリチウム
(１．７Ｍ ペンタン溶液４４ml)を滴加した。２時間
後、実施例１の工程Ａ、Ｂ及びＣに記載の操作に従って
製造した２−（２−プロピニルチオ）ベンズアルデヒド
化合物(３．０ｇ、１７．０mmol)［乾燥ＴＨＦ３０ml
中］を滴加した。得られた反応混合物を室温(ＲＴ)にま
で暖めた。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液
１００ml でクエンチ処理し、ジエチルエーテルで２回
抽出し、水及び塩水で洗浄し、次いで炭酸カリウムで乾
燥し、副標題化合物を得た。 Ｂ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［２−メチル−３−［２−
（２−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイ
ル］尿素 実施例１の工程Ｅから最後の工程までに記載している操
作方法に実質的に従い、上記の副標題化合物を得た。融
点：８２−８６℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 理論値： ６０．８５ ５．８４ １０．１４ １１．６０ 実測値： ６０．９９ ６．０３ ９．９２ １１．４５
【００３２】実施例９ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−フルオロ−２−（２
−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］
尿素の製造 Ａ． ２−［２−（２−プロピニルチオ）−３−フルオ
ロフェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン −７８℃の乾燥ＴＨＦ１９０ml 中、２−（３−フルオ
ロフェニル−４，４−ジメチルオキサゾリン）(１０．
９５ｇ、５６．７mmol)にｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍ
ヘキサン溶液４１ml)を滴加した。３０分間撹拌した
後、イオウ１．１５当量を４つに分けて加えた。その反
応混合物を−２５℃に暖めた後、再び−７８℃に冷却
し、乾燥ＴＨＦ５０ml 中、３−ブロモプロピン(６８mm
ol、８０％トルエン溶液１０．１ｇ)を滴加した。その
反応混合物を室温にまで暖めた後、それを塩化アンモニ
ウム飽和溶液２００ml 中に注ぎ、エーテルで２回抽出
した。得られた有機層を水で、次いで塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、粗製の生成物を得た。ヘキサ
ン／酢酸エチル５：１混液で溶出し、次いでヘキサン／
酢酸エチル３：１混液で溶出するシリカゲルのクロマト
グラフィーにより、副標題の化合物を得た。
−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］
尿素の製造 Ａ． ２−［２−（２−プロピニルチオ）−３−フルオ
ロフェニル］−４，４−ジメチルオキサゾリン −７８℃の乾燥ＴＨＦ１９０ml 中、２−（３−フルオ
ロフェニル−４，４−ジメチルオキサゾリン）(１０．
９５ｇ、５６．７mmol)にｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍ
ヘキサン溶液４１ml)を滴加した。３０分間撹拌した
後、イオウ１．１５当量を４つに分けて加えた。その反
応混合物を−２５℃に暖めた後、再び−７８℃に冷却
し、乾燥ＴＨＦ５０ml 中、３−ブロモプロピン(６８mm
ol、８０％トルエン溶液１０．１ｇ)を滴加した。その
反応混合物を室温にまで暖めた後、それを塩化アンモニ
ウム飽和溶液２００ml 中に注ぎ、エーテルで２回抽出
した。得られた有機層を水で、次いで塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、粗製の生成物を得た。ヘキサ
ン／酢酸エチル５：１混液で溶出し、次いでヘキサン／
酢酸エチル３：１混液で溶出するシリカゲルのクロマト
グラフィーにより、副標題の化合物を得た。
【００３３】Ｂ． ２−（２−プロピニルチオ）−３−
フルオロベンズアルデヒド 上記工程Ａにより得た塩化メチレン１０ml 中、オキサ
ゾリン化合物にヨウ化メチル１０ml を加えた。５日
後、その混合物を濃縮し、次いで塩化メチレン７０ml
に溶解し、エタノール７０ml 中、水素化ホウ素ナトリ
ウム(１．２８ｇ、３３．７mmol)を滴加して処理した。
この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水１リット
ル中に注加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。得ら
れた抽出液を水で、次いで塩水で洗浄し、炭酸カリウム
で乾燥し、粗製の生成物を得た。この粗生成物をＴＨＦ
９５ml に溶解し、次いで２Ｎ 塩酸溶液９５ml で処理
した。次に、この反応混合物を濃縮し、エーテルで抽出
した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、副標題化合物を得た。 Ｃ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−フルオロ−２
−（２−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素 実施例１の工程Ｄから最後の工程までに記載している上
記の操作に実質的に従い、副標題化合物を得た。融点：
１３６−１３８℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５５．７０ ４．６７ ９．９９ １１．４４ ６．７８ 実測値： ５５．７３ ４．７４ ９．７０ １１．６７ ７．０８
フルオロベンズアルデヒド 上記工程Ａにより得た塩化メチレン１０ml 中、オキサ
ゾリン化合物にヨウ化メチル１０ml を加えた。５日
後、その混合物を濃縮し、次いで塩化メチレン７０ml
に溶解し、エタノール７０ml 中、水素化ホウ素ナトリ
ウム(１．２８ｇ、３３．７mmol)を滴加して処理した。
この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水１リット
ル中に注加し、ジエチルエーテルで２回抽出した。得ら
れた抽出液を水で、次いで塩水で洗浄し、炭酸カリウム
で乾燥し、粗製の生成物を得た。この粗生成物をＴＨＦ
９５ml に溶解し、次いで２Ｎ 塩酸溶液９５ml で処理
した。次に、この反応混合物を濃縮し、エーテルで抽出
した。有機層を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、副標題化合物を得た。 Ｃ． Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［３−フルオロ−２
−（２−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素 実施例１の工程Ｄから最後の工程までに記載している上
記の操作に実質的に従い、副標題化合物を得た。融点：
１３６−１３８℃。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ Ｆ 理論値： ５５．７０ ４．６７ ９．９９ １１．４４ ６．７８ 実測値： ５５．７３ ４．７４ ９．７０ １１．６７ ７．０８
【００３４】当業者であれば、上記実施例に例示してい
る操作に従えば、式(Ｉ)で示される本発明化合物を製造
することができる。既述のように、本発明の化合物は、
アラキドン酸から５−ヒドロペルオキシ−６，８，１
１，１４−エイコサテトラエン酸(５−ＨＰＥＴＥ)への
５−リポキシゲナーゼによる変換を阻害する。従って、
本発明の他の態様は、５−リポキシゲナーゼ阻害量の式
(Ｉ)で示される化合物又はその製薬的に許容され得る塩
を５−リポキシゲナーゼ阻害を必要とする哺乳動物に投
与することを特徴とする、アラキドン酸のロイコトリエ
ン類への変換を阻害するための方法である。
る操作に従えば、式(Ｉ)で示される本発明化合物を製造
することができる。既述のように、本発明の化合物は、
アラキドン酸から５−ヒドロペルオキシ−６，８，１
１，１４−エイコサテトラエン酸(５−ＨＰＥＴＥ)への
５−リポキシゲナーゼによる変換を阻害する。従って、
本発明の他の態様は、５−リポキシゲナーゼ阻害量の式
(Ｉ)で示される化合物又はその製薬的に許容され得る塩
を５−リポキシゲナーゼ阻害を必要とする哺乳動物に投
与することを特徴とする、アラキドン酸のロイコトリエ
ン類への変換を阻害するための方法である。
【００３５】本明細書に使用している「有効量」なる用
語は、アラキドン酸がロイコトリエン類に変換する５−
リポキシゲナーゼ酵素によって触媒される生化学合成経
路の第１段階を阻害できる、具体的には５−リポキシゲ
ナーゼを阻害できる本発明化合物の量を意味する。本発
明方法の目的である５−リポキシゲナーゼ阻害は、医療
的な治療及び／又は予防処置と適切に関係する。この本
発明方法によって投与される化合物の具体的な量の決定
は当然ながら、患者を取り巻く個々の環境、例えば投与
する化合物、投与経路、及び処置する症状などに基づい
て行う。通常の１日投与量は、本発明の活性化合物約
０．０１mｇ/kg から約２０mｇ/kg である。好ましい１
日投与量は一般に約０．０５から約１０mｇ/kg であ
り、約０．１から約５mｇ/kgが理想である。
語は、アラキドン酸がロイコトリエン類に変換する５−
リポキシゲナーゼ酵素によって触媒される生化学合成経
路の第１段階を阻害できる、具体的には５−リポキシゲ
ナーゼを阻害できる本発明化合物の量を意味する。本発
明方法の目的である５−リポキシゲナーゼ阻害は、医療
的な治療及び／又は予防処置と適切に関係する。この本
発明方法によって投与される化合物の具体的な量の決定
は当然ながら、患者を取り巻く個々の環境、例えば投与
する化合物、投与経路、及び処置する症状などに基づい
て行う。通常の１日投与量は、本発明の活性化合物約
０．０１mｇ/kg から約２０mｇ/kg である。好ましい１
日投与量は一般に約０．０５から約１０mｇ/kg であ
り、約０．１から約５mｇ/kgが理想である。
【００３６】本発明化合物は、経口、経直腸、皮内、皮
下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内などの種々の投与経路
から投与することができる。本発明の化合物の特記すべ
き特徴は、非常に活性が高いため、低用量でも５−ＬＯ
触媒反応を有効に阻害できることである。種々の生理学
的機能がロイコトリエン類に関係している。従って、本
発明化合物は、哺乳動物における喘息、アレルギー疾患
(アレルギー性鼻炎など)、炎症性腸疾患、乾癬、虚血、
卒中、成人呼吸困難症候群、及び関節炎などのロイコト
リエンが関連する種々の障害を処置できるものと考えら
れる。このように、本発明はさらに、喘息、アレルギー
疾患、炎症性腸疾患、乾癬、卒中、虚血、成人呼吸困難
症候群、又は関節炎を緩解させる量の本発明化合物を投
与することを特徴とする、５−リポキシゲナーゼ触媒に
よるアラキドン酸からロイコトリエン類への変換を阻害
するために上記の程度のこれら障害を処置する方法をも
提供するものである。
下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内などの種々の投与経路
から投与することができる。本発明の化合物の特記すべ
き特徴は、非常に活性が高いため、低用量でも５−ＬＯ
触媒反応を有効に阻害できることである。種々の生理学
的機能がロイコトリエン類に関係している。従って、本
発明化合物は、哺乳動物における喘息、アレルギー疾患
(アレルギー性鼻炎など)、炎症性腸疾患、乾癬、虚血、
卒中、成人呼吸困難症候群、及び関節炎などのロイコト
リエンが関連する種々の障害を処置できるものと考えら
れる。このように、本発明はさらに、喘息、アレルギー
疾患、炎症性腸疾患、乾癬、卒中、虚血、成人呼吸困難
症候群、又は関節炎を緩解させる量の本発明化合物を投
与することを特徴とする、５−リポキシゲナーゼ触媒に
よるアラキドン酸からロイコトリエン類への変換を阻害
するために上記の程度のこれら障害を処置する方法をも
提供するものである。
【００３７】本発明の化合物は、投与する前に製剤化す
るのが好ましい。従って、本発明の他の態様は、式(Ｉ)
で示される化合物又はその製薬的に許容され得る塩の有
効量、及び製薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形
剤を含有してなる医薬製剤に関する。このような製剤中
の活性成分は、製剤の重量当たり０．１％から９９．９
％である。「製薬的に許容され得る」なる用語は、担
体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合しなけ
ればならず、そしてその受容者にとって有害でないこと
を意味する。本発明の医薬製剤は、周知の既知の操作に
よって、容易に入手され得る成分から製造される。本発
明の組成物を製造するには、活性成分を担体と混合する
か、又は担体で希釈するか、又はカプセル剤、サシエ
剤、ペーパー剤もしくは他のコンテナ形態とすることの
できる担体内に封入するのが普通である。担体を希釈剤
として使用する場合、それは、ビヒクル、賦形剤もしく
は活性成分のための媒体として機能する固体、半固体又
は液状物質であることができる。従って、本発明の組成
物は、錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤（ロゼン
ジ）、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳
化剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体とし
て、又は液体媒質中)の形態をとることができ、さらに
例えば活性化合物を１０重量％で含有する軟膏剤、ゼラ
チン軟カプセル及びゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌
注射用溶液剤、滅菌封入粉末剤などの形態をとることが
できる。
るのが好ましい。従って、本発明の他の態様は、式(Ｉ)
で示される化合物又はその製薬的に許容され得る塩の有
効量、及び製薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形
剤を含有してなる医薬製剤に関する。このような製剤中
の活性成分は、製剤の重量当たり０．１％から９９．９
％である。「製薬的に許容され得る」なる用語は、担
体、希釈剤又は賦形剤が製剤中の他の成分と適合しなけ
ればならず、そしてその受容者にとって有害でないこと
を意味する。本発明の医薬製剤は、周知の既知の操作に
よって、容易に入手され得る成分から製造される。本発
明の組成物を製造するには、活性成分を担体と混合する
か、又は担体で希釈するか、又はカプセル剤、サシエ
剤、ペーパー剤もしくは他のコンテナ形態とすることの
できる担体内に封入するのが普通である。担体を希釈剤
として使用する場合、それは、ビヒクル、賦形剤もしく
は活性成分のための媒体として機能する固体、半固体又
は液状物質であることができる。従って、本発明の組成
物は、錠剤、ピル剤、粉末剤、トローチ剤（ロゼン
ジ）、サシエ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳
化剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体とし
て、又は液体媒質中)の形態をとることができ、さらに
例えば活性化合物を１０重量％で含有する軟膏剤、ゼラ
チン軟カプセル及びゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌
注射用溶液剤、滅菌封入粉末剤などの形態をとることが
できる。
【００３８】適当な担体、賦形剤及び希釈剤としては、
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アラビアゴス、リン酸カルシウム、
アルギネート、トラガカントゴス、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、シロップ水、メチルセルロース、メチルヒ
ドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油など
が例示される。本発明の製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤
化剤、矯味剤、芳香剤なども含有させることができる。
本発明の製剤は、患者に投与した後に迅速に、徐放的
に、又は遅延して活性成分を放出するよう、当業界周知
の方法によって製剤化することができる。本発明の組成
物は単位投与剤形の形態に製剤化するのが好ましく、そ
れぞれに約０．１−約５００mｇの活性成分を含有させ
るのが普通であるが、約１−約２５０mｇが好ましい。
「単位投与剤形」なる用語は、ヒト対象又は他の動物に
個別に投与するのに適した物理的に分離した単位であっ
て、各単位が、適当な医薬賦形剤と一緒になって所望の
治療効果を得るために前もって計算された規定量の活性
物質を含有しているものを意味する。以下に製剤例を挙
げて、本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範
囲の限定を意図するものではない。「活性成分」とは当
然ながら、式(Ｉ)で示される化合物、又はその製薬的に
許容され得る塩を意味する。
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アラビアゴス、リン酸カルシウム、
アルギネート、トラガカントゴス、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、シロップ水、メチルセルロース、メチルヒ
ドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエー
ト、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油など
が例示される。本発明の製剤にはさらに、滑沢剤、湿潤
化剤、矯味剤、芳香剤なども含有させることができる。
本発明の製剤は、患者に投与した後に迅速に、徐放的
に、又は遅延して活性成分を放出するよう、当業界周知
の方法によって製剤化することができる。本発明の組成
物は単位投与剤形の形態に製剤化するのが好ましく、そ
れぞれに約０．１−約５００mｇの活性成分を含有させ
るのが普通であるが、約１−約２５０mｇが好ましい。
「単位投与剤形」なる用語は、ヒト対象又は他の動物に
個別に投与するのに適した物理的に分離した単位であっ
て、各単位が、適当な医薬賦形剤と一緒になって所望の
治療効果を得るために前もって計算された規定量の活性
物質を含有しているものを意味する。以下に製剤例を挙
げて、本発明をさらに説明するが、これらは本発明の範
囲の限定を意図するものではない。「活性成分」とは当
然ながら、式(Ｉ)で示される化合物、又はその製薬的に
許容され得る塩を意味する。
【００３９】製剤例１ 以下の成分からゼラチン硬カプセル剤を製造する： 上記の各成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに充填して
内容量４６０mｇのゼラチン硬カプセル剤とする。製剤例２ 以下の成分から錠剤を製造する： 上記の各成分を混合し、打錠して各々６６５mｇ重量の
錠剤とする。
内容量４６０mｇのゼラチン硬カプセル剤とする。製剤例２ 以下の成分から錠剤を製造する： 上記の各成分を混合し、打錠して各々６６５mｇ重量の
錠剤とする。
【００４０】製剤例３ 以下の成分からエアロゾル溶液剤を製造する： 含有量(mｇ／カプセル) 活性成分 ２５０ 微結晶セルロース ４００ ヒュームド二酸化シリコン １０ステアリン酸 ５ 全 量 ６６５mｇ 活性化合物をエタノールと混合し、得られた混合物を噴
射剤２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に
移し換える。次いで、その所要量をステンレス鋼の容器
に送り込み、残りの噴射剤で希釈する。次ぎに、バルブ
器材（valve units）を容器に備え付ける。
射剤２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に
移し換える。次いで、その所要量をステンレス鋼の容器
に送り込み、残りの噴射剤で希釈する。次ぎに、バルブ
器材（valve units）を容器に備え付ける。
【００４１】製剤例４ 活性成分６０mｇを含有する錠剤はそれぞれ以下のよう
にして製造される： 活性成分、デンプン及びセルロースをＮｏ.４５メッシ
ュ米国ふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロ
リドンを含有する水溶液をこの粉末と混合し、次いで得
られた混合物をＮｏ.１４メッシュ米国ふるいに通し
た。このようにして製造した粒状物を５０℃で乾燥し、
Ｎｏ.１８メッシュの米国ふるいに通した。次ぎに、Ｎ
ｏ.６０メッシュの米国ふるいに前もって通しておいた
ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マ
グネシウム及びタルクをこの粒状物に加え、混合した
後、打錠機にかけて、各重量が１５０mｇである錠剤を
製する。
にして製造される： 活性成分、デンプン及びセルロースをＮｏ.４５メッシ
ュ米国ふるいに通し、完全に混合した。ポリビニルピロ
リドンを含有する水溶液をこの粉末と混合し、次いで得
られた混合物をＮｏ.１４メッシュ米国ふるいに通し
た。このようにして製造した粒状物を５０℃で乾燥し、
Ｎｏ.１８メッシュの米国ふるいに通した。次ぎに、Ｎ
ｏ.６０メッシュの米国ふるいに前もって通しておいた
ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マ
グネシウム及びタルクをこの粒状物に加え、混合した
後、打錠機にかけて、各重量が１５０mｇである錠剤を
製する。
【００４２】製剤例５ 活性成分８０mｇを各々含有するカプセル剤は以下のよ
うにして製造される： 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュの米国ふるいに
通して容量２００mｇのゼラチン硬カプセルに充填す
る。
うにして製造される： 活性成分、セルロース、デンプン及びステアリン酸マグ
ネシウムを混合し、Ｎｏ.４５メッシュの米国ふるいに
通して容量２００mｇのゼラチン硬カプセルに充填す
る。
【００４３】製剤例６ 活性成分２２５mｇを含有する坐剤は以下のようにして
製造される： 活性成分をＮｏ．６０メッシュの米国ふるいに通し、必
要最小限の熱によって予め融解しておいた飽和脂肪酸グ
リセリド類に懸濁する。次いで、得られた混合物を公称
２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
製造される： 活性成分をＮｏ．６０メッシュの米国ふるいに通し、必
要最小限の熱によって予め融解しておいた飽和脂肪酸グ
リセリド類に懸濁する。次いで、得られた混合物を公称
２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
【００４４】製剤例７ 投与量５ml 当たりに活性成分５０mｇをそれぞれ含有す
る懸濁剤は、以下のようにして製造される： 活性成分 ５０mｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０mｇ シロップ １．２５ml 安息香酸溶液 ０．１０ml 芳香剤 適量 色素 適量 精製水を加えて全量を５ml とする．活性成分をＮｏ.４
５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウム及びシロップと混合し、滑らかなペー
ストを製する。安息香酸溶液、芳香剤及び色素をいくら
かの精製水で希釈し、それを撹拌下に得られたペースト
へ加える。次いで、十分量の水を加え、所要の容量にす
る。
る懸濁剤は、以下のようにして製造される： 活性成分 ５０mｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０mｇ シロップ １．２５ml 安息香酸溶液 ０．１０ml 芳香剤 適量 色素 適量 精製水を加えて全量を５ml とする．活性成分をＮｏ.４
５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロ
ース・ナトリウム及びシロップと混合し、滑らかなペー
ストを製する。安息香酸溶液、芳香剤及び色素をいくら
かの精製水で希釈し、それを撹拌下に得られたペースト
へ加える。次いで、十分量の水を加え、所要の容量にす
る。
【００４５】製剤例８ 静脈内用の製剤は以下のようにして製造することができ
る： 活性成分 １００mｇ アルギン酸ナトリウム ５００mｇ 等張性食塩水 １，０００ml 活性成分の溶液は一般には、１ml／分の速度で被験者に
静注するのが普通である。
る： 活性成分 １００mｇ アルギン酸ナトリウム ５００mｇ 等張性食塩水 １，０００ml 活性成分の溶液は一般には、１ml／分の速度で被験者に
静注するのが普通である。
【００４６】本発明化合物における５−リポキシゲナー
ゼ阻害能を証明するため、以下に記載の実験を行った。感作操作 ハートレイ(Hartley)種の雄性モルモット(２００−２５
０ｇ)に卵白アルブミン(ＯＡ、１０mｇ/kg )を３回注射
することにより、能動的に感作した。ＯＡは、１日目及
び３日目に腹腔内投与し、５日目に皮下投与した。その
２１−２５日後にインビトロ実験を行った。インビトロ実験の概説 実験の日にモルモットを二酸化炭素で窒息させて殺し、
気管を取り出し、回りの結合組織をきれいに取り除き、
それを切断して渦巻き小片とする。二重試験を行うた
め、各小片を半分に分割した。温度３７℃に維持した１
０ml 容量のジャケット組織浴に組織を入れ、綿糸でＧr
ass力−置換トランスデューサー(ＦＴ０３Ｃ)に結び付
けた。Ｇrassポリグラフ(７Ｄ型)により等尺性張力の変
化を記録した。気管小片を以下の組成を有する改変クレ
ブス溶液に浸した： 改変クレブス溶液(ミリモル濃
度)：ＮaＣl、１１８．２；ＫＣl、４．６；ＣaＣl2・
２Ｈ2Ｏ、２．５；ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１．２；ＮaＨ
ＣＯ3、２４．８；ＫＨ2ＰＯ4、１．０；及びデキスト
ロース、１０．０。この緩衝液にはインドメタシン(５
μＭ)を含有させる。それは、シクロオキシゲナーゼ産
物の影響を取り除くことにより、システイニル・ロイコ
トリエン(ＬＴ)の収縮作用を増大させるものである。組
織浴に９５％Ｏ2：５％ＣＯ2を通気させた。気管小片を
休み張力２ｇにおき、実験を行う前の６０分間、その組
織を最小限安定にさせておいた。この安定化の間、浴の
液を１５分間隔で交換した。
ゼ阻害能を証明するため、以下に記載の実験を行った。感作操作 ハートレイ(Hartley)種の雄性モルモット(２００−２５
０ｇ)に卵白アルブミン(ＯＡ、１０mｇ/kg )を３回注射
することにより、能動的に感作した。ＯＡは、１日目及
び３日目に腹腔内投与し、５日目に皮下投与した。その
２１−２５日後にインビトロ実験を行った。インビトロ実験の概説 実験の日にモルモットを二酸化炭素で窒息させて殺し、
気管を取り出し、回りの結合組織をきれいに取り除き、
それを切断して渦巻き小片とする。二重試験を行うた
め、各小片を半分に分割した。温度３７℃に維持した１
０ml 容量のジャケット組織浴に組織を入れ、綿糸でＧr
ass力−置換トランスデューサー(ＦＴ０３Ｃ)に結び付
けた。Ｇrassポリグラフ(７Ｄ型)により等尺性張力の変
化を記録した。気管小片を以下の組成を有する改変クレ
ブス溶液に浸した： 改変クレブス溶液(ミリモル濃
度)：ＮaＣl、１１８．２；ＫＣl、４．６；ＣaＣl2・
２Ｈ2Ｏ、２．５；ＭgＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、１．２；ＮaＨ
ＣＯ3、２４．８；ＫＨ2ＰＯ4、１．０；及びデキスト
ロース、１０．０。この緩衝液にはインドメタシン(５
μＭ)を含有させる。それは、シクロオキシゲナーゼ産
物の影響を取り除くことにより、システイニル・ロイコ
トリエン(ＬＴ)の収縮作用を増大させるものである。組
織浴に９５％Ｏ2：５％ＣＯ2を通気させた。気管小片を
休み張力２ｇにおき、実験を行う前の６０分間、その組
織を最小限安定にさせておいた。この安定化の間、浴の
液を１５分間隔で交換した。
【００４７】濃度−応答曲線 器官浴中におけるアゴニスト濃度を片対数増分だけ増大
させると共に、組織に接触させた前濃度は維持させ、気
管小片から累積濃度−応答曲線を得た[vanRossum, Arc
h.Int.Pharmacodyn.Ther.,143,299−330(1963)]。前濃
度によって誘起された収縮が安定した後に、アゴニスト
濃度を増大させる。各組織から１つの濃度−応答曲線を
得た。組織間の変化を最小に抑えるため、収縮性応答
は、カルバコール(１０μＭ)を浴に加えることによって
得られる収縮−応答曲線の終点における最大応答のパー
センテイジとして表した。最初にカルバコール(１０μ
Ｍ)を組織にチャレンジし、次いで６０分間安定させて
組織を使用可能にした。最初のカルバコールチャレンジ
に対する最大応答を記録した後、組織を洗浄し、実験プ
ロトコールを開始する６０分前に再度平衡化した。
させると共に、組織に接触させた前濃度は維持させ、気
管小片から累積濃度−応答曲線を得た[vanRossum, Arc
h.Int.Pharmacodyn.Ther.,143,299−330(1963)]。前濃
度によって誘起された収縮が安定した後に、アゴニスト
濃度を増大させる。各組織から１つの濃度−応答曲線を
得た。組織間の変化を最小に抑えるため、収縮性応答
は、カルバコール(１０μＭ)を浴に加えることによって
得られる収縮−応答曲線の終点における最大応答のパー
センテイジとして表した。最初にカルバコール(１０μ
Ｍ)を組織にチャレンジし、次いで６０分間安定させて
組織を使用可能にした。最初のカルバコールチャレンジ
に対する最大応答を記録した後、組織を洗浄し、実験プ
ロトコールを開始する６０分前に再度平衡化した。
【００４８】ＥＣ50及び阻害％の測定 新規な５−リポキシゲナーゼ阻害物質のシュルツ−デー
ル(Schultz-Dale)反応における作用を評価するため、曲
線開始前３０分に各化合物を組織と共にインキュベート
した。ビヒクル(ＤＭＳＯ)を対照である対の組織に投与
した。この時点ですべての浴にピリラミン(pyrilamine)
(１０μＭ)を加え、遊離ヒスタミンの作用をブロックし
た。薬物の存在及び不存在下における抗原濃度３０nｇ
／ml にて得られた応答を記録し、各対組織について阻
害％を計算した。ＩＣ50値を回帰直線により測定した。
ＬＴ又はカルバコール濃度−応答曲線を使用し、薬物の
５−リポキシゲナーゼ阻害物質としての特異性を測定し
た。この実験では、既述のようにして被検化合物をイン
キュベートした。最大応答の５０％を誘発するのに必要
とされるアゴニストのモル濃度を表すＥＣ50値を回帰直
線により測定した。被検化合物が存在する場合と存在し
ない場合とのＥＣ50値の差をスチューデントのｔ検定に
より分析すると、有意差Ｐ＜０．０５であった。
ル(Schultz-Dale)反応における作用を評価するため、曲
線開始前３０分に各化合物を組織と共にインキュベート
した。ビヒクル(ＤＭＳＯ)を対照である対の組織に投与
した。この時点ですべての浴にピリラミン(pyrilamine)
(１０μＭ)を加え、遊離ヒスタミンの作用をブロックし
た。薬物の存在及び不存在下における抗原濃度３０nｇ
／ml にて得られた応答を記録し、各対組織について阻
害％を計算した。ＩＣ50値を回帰直線により測定した。
ＬＴ又はカルバコール濃度−応答曲線を使用し、薬物の
５−リポキシゲナーゼ阻害物質としての特異性を測定し
た。この実験では、既述のようにして被検化合物をイン
キュベートした。最大応答の５０％を誘発するのに必要
とされるアゴニストのモル濃度を表すＥＣ50値を回帰直
線により測定した。被検化合物が存在する場合と存在し
ない場合とのＥＣ50値の差をスチューデントのｔ検定に
より分析すると、有意差Ｐ＜０．０５であった。
【００４９】インビボ試験 実験の２日前に雄性ハートレイ(Hartley)モルモット(３
５０−５００ｇ)を抗血清０．３ml の腹腔内投与により
卵白アルブミンに対して受動的に感作した。１日目及び
５日目に５０％フロイントの完全アジュバント中、卵白
アルブミン２mｇの腹腔内投与により条件化することに
より能動的に感作した雄性モルモットから、高度免疫血
清を調製した。２１日目に動物から採血し、血清を採取
し、−２０℃で保存した。実験を行う日に受動的に感作
したモルモットに３５−４０mｇ/kg ペントバルビター
ルナトリウムを腹腔内投与してモルモットを麻酔した。
選択した薬物を投与するためのシリンジに連結したＴyg
on微小口径チューブ(o.d.＝０３)を右頚静脈にカニュー
レ挿入した。左頚動脈に設置したＴygonカテーテルに連
結したスタサム(Statham)血圧トランスデューサーを用
いて、血圧を測定した。気管にカニューレ挿入し、ハー
バードげっ歯類呼吸器(Harvard rodent respirator)に
より各モルモットに部屋空気を通気し、６０呼吸／分の
速度で換気量１ml／１００ｇ体重を供給できるようにし
た。スクシニルコリン(５mｇ/kg)を静脈内投与し、自発
呼吸を抑制した。全肺抵抗の指標となる気管内圧を気管
カニューレのＴ−チューブに連結したＳtatham圧トラン
スデューサーを用いて測定した。圧トランスデューサー
から得られる出力信号をＧrassポリグラフ上に表示させ
た。デルタフェイズ(Deltaphase)等温パッドにより、体
温を正常域内に維持した。手術前に経口的ガバージュ(o
ral gavage)により被検化合物又はビヒクル(ＰＥＧ４０
０)を各モルモットに投与し、その経口投与後の指定時
間にＯＡチャレンジした。ピリラミン(５mｇ/kg)、プロ
プラノロール(１mｇ/kg)及びインドメタシン(１０mｇ/k
g)の静脈内投与により、ＯＡチャレンジの５分前にモル
モットを前処理した。ヘミスタット(hemistat)により気
管を締め付けることにより得た最大圧のパーセンテイジ
として、気管圧のＯＡ誘発増加を表した。各薬物の効果
を測定するため、阻害％の値を試験した濃度ごとにビヒ
クル及び薬物処置動物から計算した。得られた結果を以
下の表２に示す。
５０−５００ｇ)を抗血清０．３ml の腹腔内投与により
卵白アルブミンに対して受動的に感作した。１日目及び
５日目に５０％フロイントの完全アジュバント中、卵白
アルブミン２mｇの腹腔内投与により条件化することに
より能動的に感作した雄性モルモットから、高度免疫血
清を調製した。２１日目に動物から採血し、血清を採取
し、−２０℃で保存した。実験を行う日に受動的に感作
したモルモットに３５−４０mｇ/kg ペントバルビター
ルナトリウムを腹腔内投与してモルモットを麻酔した。
選択した薬物を投与するためのシリンジに連結したＴyg
on微小口径チューブ(o.d.＝０３)を右頚静脈にカニュー
レ挿入した。左頚動脈に設置したＴygonカテーテルに連
結したスタサム(Statham)血圧トランスデューサーを用
いて、血圧を測定した。気管にカニューレ挿入し、ハー
バードげっ歯類呼吸器(Harvard rodent respirator)に
より各モルモットに部屋空気を通気し、６０呼吸／分の
速度で換気量１ml／１００ｇ体重を供給できるようにし
た。スクシニルコリン(５mｇ/kg)を静脈内投与し、自発
呼吸を抑制した。全肺抵抗の指標となる気管内圧を気管
カニューレのＴ−チューブに連結したＳtatham圧トラン
スデューサーを用いて測定した。圧トランスデューサー
から得られる出力信号をＧrassポリグラフ上に表示させ
た。デルタフェイズ(Deltaphase)等温パッドにより、体
温を正常域内に維持した。手術前に経口的ガバージュ(o
ral gavage)により被検化合物又はビヒクル(ＰＥＧ４０
０)を各モルモットに投与し、その経口投与後の指定時
間にＯＡチャレンジした。ピリラミン(５mｇ/kg)、プロ
プラノロール(１mｇ/kg)及びインドメタシン(１０mｇ/k
g)の静脈内投与により、ＯＡチャレンジの５分前にモル
モットを前処理した。ヘミスタット(hemistat)により気
管を締め付けることにより得た最大圧のパーセンテイジ
として、気管圧のＯＡ誘発増加を表した。各薬物の効果
を測定するため、阻害％の値を試験した濃度ごとにビヒ
クル及び薬物処置動物から計算した。得られた結果を以
下の表２に示す。
【００５０】
【表２】 ５−ＬＯの阻害作用 実施例 インビトロＩＣ50 ２時間後の３０mｇ/kg 番号 μＭ におけるインビボ阻害％ １ ２．１ ７８ ２ １．０ ５０ ３ ０．６ ３０a) ４ ０．３９ ８１ ５ １．２ ７６ ６ ０．６２ ７５ ７ ２．４ ９３ ８ １．８ ５１ ９ １．０ ９３ 注：ａ＝投与量１０mｇ/kg
【００５１】本明細書に記載している発明の詳細な説明
及び実施例は本発明を説明するためのものであって、本
発明を限定するものではないと解釈されるべきであり、
また特許請求の範囲に規定される本発明の思想を逸脱す
ることなく、種々の改変及び修飾が可能であることは理
解されるところであろう。
及び実施例は本発明を説明するためのものであって、本
発明を限定するものではないと解釈されるべきであり、
また特許請求の範囲に規定される本発明の思想を逸脱す
ることなく、種々の改変及び修飾が可能であることは理
解されるところであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/17 ＡＢＳ 8413−4Ｃ ＡＣＤ 8413−4Ｃ ＡＣＪ 8413−4Ｃ ＡＤＡ 8413−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 323/46 7419−4Ｈ 335/12 8619−4Ｈ 335/14 8619−4Ｈ (72)発明者 エドワード・デイビツド・ミヘリツク アメリカ合衆国46032インデイアナ州カー メル、スプリング・ミル・レイン10998番 (72)発明者 デイビツド・ウエルズ・シユナイダー アメリカ合衆国46256インデイアナ州イン デイアナポリス、ノース・スキツパーズ・ ウエイ8807番 (72)発明者 トウリオ・スアレス アメリカ合衆国46142インデイアナ州グリ ーンウツド、オールド・ステイト・ロード 37、1750番
Claims (5)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、ＸはＯ又はＳであり、 ＹはＯ又はＳであり、 Ｒ１は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアル
キルであり、 Ｒ２は水素又はメチルであり、 Ｒ４は水素又はハロゲンであり、 ｎは１又は２であり、 Ｒ３はＣ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ3−Ｃ12アルカジエニ
ル、Ｃ4−Ｃ12アルカトリエニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニ
ル、Ｃ4−Ｃ12アルケニニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル
メチル、非置換もしくは置換スチリル、又は非置換もし
くは置換フェニルエチニル(ここに、スチリル及びフェ
ニルエチニルのフェニル環は、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
キルチオ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキ
シの中から選ばれる１個、２個又は３個の同一又は異な
る置換分によって置換されていてもよい)である]で示さ
れるＮ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−置換フェニル）
プロパ−２−エンイル］尿素及びチオ尿素、及びその製
薬的に許容され得る塩。 - 【請求項２】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（２
−プロピニルチオ）フェニル］プロパ−２−エンイル］
尿素、及びその製薬的に許容され得る塩である請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シ
クロヘキシルメチルチオ）フェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素、及びその製薬的に許容され得る塩である請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［３−［２−（シ
クロプロピルメチルチオ）フェニル］プロパ−２−エン
イル］尿素、及びその製薬的に許容され得る塩である請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 １つ又はそれ以上の製薬的に許容され得
る担体、希釈剤又は賦形剤と共に活性成分として請求項
１、２、３又は４に記載の化合物を含有する、抗喘息、
抗関節炎、抗アレルギー、抗炎症性腸疾患、抗乾癬、抗
卒中、抗成人呼吸困難症候群又は抗虚血用製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US690131 | 1991-04-23 | ||
| US07/690,131 US5130485A (en) | 1991-04-23 | 1991-04-23 | N-hydroxy-N-(3-(2-substituted phenyl)prop-2-enyl)ureas and thioureas useful as 5-lipoxygenase inhibiting agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0510947A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05148218A (ja) |
| KR (1) | KR920019739A (ja) |
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| AU (1) | AU647911B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2066509A1 (ja) |
| CS (1) | CS119592A3 (ja) |
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| NZ (1) | NZ242427A (ja) |
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-
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