CN1066060A - 药用化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于N-羟基-N-[3-(2-取代苯基)丙 -2-烯基]脲和硫脲类化合物、含有上述化合物的组 合物以及应用上述化合物作为5-脂氧合酶抑制剂的 方法。

Description

本发明是关于N-羟基-N-〔3-（2-取代苯基）丙-2-烯基〕脲类和硫脲类化合物、含有这些化合物的组合物以及它们的应用方法。
5-脂氧合酶（5-LO）催化花生四烯酸转变为白三烯生化合成的第一步。白三烯与许多非常重要的生物活性有关。许多疾病如气喘、局部缺血、关节炎、牛皮癣、变态反应疾病、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）和炎性肠病（IBD）都与作为重要介质的白三烯有关。
人们尽了相当大的努力，其目的在于用白三烯拮抗剂或者通过控制白三烯生物合成来控制白三烯。一般来讲，以控制白三烯生物合成为目标的研究工作其目的在于发现5-LO的抑制剂，尤其是5-LO特效抑制剂。
在英国专利申请GB2，196，629中公开了作为抗白三烯剂的某些环取代-N-羟基-N-取代苯甲酰胺和肉桂酰胺类化合物。环取代基可以是式（Ra）（Rb）C＝CH-基团，其中（Ra）（Rb）C＝是含有3～19个碳原子的不饱和脂肪烃烯;式R3-C≡C-基团，其中R3是氢原子、含有1～18个碳原子的饱和或不饱和的脂肪烃基;或式R4-S-基团，其中R4是含有1～20个碳原子的脂肪烃基。N-取代基可以是C1～6烷基、C3～7环烷基、或取代或未取代的芳基。
在欧洲专利申请0196184中公开了某些芳基化合物，其中包括某些肉桂异羟肟酸类似物。在实施例81～91中还包括某些N-芳基-N-羟基脲类化合物。
在欧洲专利申请0，292，699中公开了某些以脲为基础的抑制脂氧合酶的化合物。所述脲包括某些N-羟基-N-（（苯基或萘基或噻吩基）烷基）脲。
在WO90/12008中公开了作为5-和12-脂氧合酶抑制剂的某些未取代和取代的苯基、萘基和噻吩基N-羟基脲。许多上述衍生物的制备方法及生物活性已经公开。
本发明涉及这样一种发现，即N-羟基-N-〔3-（2-取代苯基）丙-2-烯基〕脲和硫脲是有效的5-LO抑制剂，其中所述的2位取代基是烃硫基或烃氧基，并且烃基有1个或多个不饱和键。以下定义的本发明化合物是十分有效的5-LO抑制剂，并具有有用的预防和治疗作用。本发明化合物及它们的药学上适用的盐具有特别高的效力。
因此，本发明的主要目的是提供新的N-羟基-N-〔3-（2-取代苯基）丙-2-烯基〕脲类和硫脲类化合物，它们是有效的选择性的5-LO抑制剂，可用于治疗气喘和变态反应疾病、炎性肠病、局部缺血、牛皮癣、休克、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）和关节炎。
本发明的另一目的是提供治疗上述病患的治疗组合物。
本发明的又一目的是提供治疗上述病患的方法。
熟悉本技术领域的专业人员可以从下面的叙述和权利要求书中明白本发明的其他目的、特点和优点。
本发明提供了具有下式的新的N-羟基-N-〔3-（2-取代苯基）丙-2-烯基〕脲和硫脲及其药学上适用的盐，
Figure 921028938_IMG4
其中X为氧或硫;
Y为氧或硫;
R1为氢、C1～4烷基或C3～8环烷基;
R2为氢或甲基;
R4为氢或卤素;
n为1或2;
R3为C2～12链烯基、C3～12链二烯基、C4～12链三烯基、C2～12炔基、C4～12烯炔基、C3～8环烷基甲基、未取代或取代的苯乙烯基或未取代或取代的苯乙炔基，其中苯乙烯基和苯乙炔基的苯基环可以由1、2或3个相同或不同的卤素、羟基C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
除了式Ⅰ化合物外，本发明还提供了含有式Ⅰ化合物及其药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明也提供了治疗哺乳类动物气喘、变态反应疾病、炎性肠病、牛皮癣、局部出血、休克、ARDS和关节炎的方法，该方法包括给上述需要治疗的哺乳类动物服用有效量的式Ⅰ化合物。
术语“烷基”（本身或作为其他取代基一部分）意指有指定数目碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。
术语“环烷基”意指有指定数目碳原子的环状烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”意指氯、氟、溴或碘中任何一个。
术语“C2～12链烯基”意指有指定数目碳原子和单个碳-碳双链的不饱和烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“链二烯基”意指有指定数目碳原子和2个可以是孤立、共轭或累积的碳-碳双键的脂肪族不饱和烃基。该类链二烯基包括1，4-戊二烯基、1，5-己二烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基和1，2-丙二烯基。
同样，术语“链三烯基”意指有指定数目碳原子和3个可以是孤立、共轭、累积或其结合形式碳-碳双键的脂肪族不饱和烃基。所述链三烯基包括1，3，5-己三烯基。
术语“炔基”意指有指定数目碳原子和单个碳-碳叁键的不饱和烃基，如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-辛炔基和5-癸炔基。
术语“烯炔基”意指有指定数目碳原子和1或2个碳-碳双键及1个碳-碳叁键的不饱和烃基。该类基团包括2，4-辛二烯-6-炔基、3-乙炔基-1，4-戊二烯基、1，3-己二烯-5-炔基、3-戊烯-1-炔基和1-戊烯-4-炔基。
术语“苯乙炔基”意指C6H5C≡C-基团。
术语“烷氧基”意指通过氧原子连到母体分子部分的有指定数目碳原子的烷基。同样，烷硫基意指通过硫原子连到母体分子部分的有指定数目碳原子的烷基。
下述化合物列举说明了式Ⅰ范围内的化合物。
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丁炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（3-丁炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（3-丁烯硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（环己基甲硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（环丙基甲硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔氧基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔2-甲基-3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔3-氟-2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲。
优选的式Ⅰ化合物是下述化合物及其药学上适用的盐，其中X为硫;
Y为氧;
R1为氢或C1～4烷基;
R2为氢;
R4为氢或卤素;
n为1或2;
R3为C2～12炔基或C3～6环烷基甲基。
如以上所述，本发明包括式Ⅰ所定义化合物的药学上适用的盐。虽然本发明化合物通常为中性的，但本发明特定的化合物具有能足以与许多无毒的无机碱、无毒的无机或有机酸反应形成药学上适用盐的酸性或碱性官能团。通常应用形成酸加成盐的无机酸有例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，有机酸有例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此，所述药学上适用的盐其实例有硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上适用的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括由无机碱如铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等得到的加成盐。因此，用于制备本发明盐的上述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。钾盐和钠盐形式是特别好的。
本发明化合物或它们的前体可以按下法制备。
合成路线1：
Figure 921028938_IMG5
其中X、Y、R2、R3和R4的定义同式Ⅰ，
Z为卤素，氯或溴较好，
M为Li或MgBr。
在合成路线1中，使2-取代苯甲醛与烯丙基或乙烯基格利雅试剂或者烯丙基或乙烯基锂试剂于惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中反应，得到相应的1-羟基-1-（2-取代苯基）丙-2-烯，可以将其分离出，或者按下述方法进一步反应。该反应在本技术领域的专业人员是熟知的一般的格利雅反应条件下进行。如果应用烯丙基或乙烯基锂试剂，那么最好就地制备该试剂，即在醚溶剂（最好是THF）中，于约-78℃通过烯丙基溴或乙烯基溴与2当量的叔丁基锂反应，得到相应的锂试剂。然后将该锂试剂与2-取代苯甲醛在醚溶剂（最好为THF）中，于大约-100℃～大约-40℃（最好为大约-60℃～大约-85℃）反应，得到相应的1-羟基-1-（2-取代苯基）丙-2-烯。
使1-羟基-1-（2-取代苯基）丙-2-烯与浓酸（最好是盐酸或氢溴酸）于惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中反应，得到2-取代肉桂基卤。非质子传递溶剂通常是适用的，并且醚是较好的。
将2-取代肉桂基卤与N-（O-四氢吡喃基羟基）胺于惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中反应，得到相应的N-（2-取代肉桂基）-N-（O-四氢吡喃基羟基）胺，可以将其分离出，或者进一步与酸（最好是浓盐酸）在惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中反应，得到相应的N-（2-取代肉桂基）-N-羟胺。
上述反应合适的溶剂是非质子传递溶剂，最好是二甲基甲酰胺。上述反应在大约0℃～大约50℃，最好在大约室温下进行。脱保护步骤通常在质子性溶剂（最好在甲醇）中进行。
将N-（2-取代肉桂基）-N-羟胺与三甲基甲硅烷基异氰酸酯或三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯在惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中反应，得到所需的式Ⅰ化合物。
异氰酸酯或异硫氰酸酯缩合反应合适的溶剂包括醚类，最好是二噁烷。该反应可以在大约0℃～大约50℃，最好在大约室温下进行。
按照Agnew.Chem.Int.Ed.，5，511（1966）所述的方法制备N-（O-四氢吡喃基羟基）胺。合成路线1中2-取代苯甲醛有时是买不到的，可以按下面反应路线2和3所示用本技术领域专业人员熟知的方法制得。
合成路线2：
其中R3、R4、n和X的定义同以上式Ⅰ所述，
L为离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。
合成路线3：
Figure 921028938_IMG7
其中R3、R4和n的定义同以上式Ⅰ所述，
L为以上合成路线2所定义的离去基团。
在合成路线2中，使2-羟基或2-巯基羧酸与碱（最好是温和的无机碱如K2CO3）于合适的惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中反应，然后用式R3-L化合物（其中R3的定义同以上式1所述，L为离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯）于合适的惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中进行烷基化，得到相应的2-取代羧酸，可以将其分离出，或者按以下所述进行进一步反应。
上述反应合适的溶剂是对质子呈惰性的溶剂，如甲乙酮。上述反应在大约-20℃～大约50℃进行。
然后将中间体2-取代苯甲酸用还原剂（最好是氢化物，尤其是LiAlH4）于非质子传递溶剂（如醚类，最好是乙醚）中，在-20℃～50℃进行还原。得到相应的2-取代苄醇，可以将其分离出，或者按下述方法进一步反应。
另外，可以按上述2-羟基或2-巯基苯甲酸化合物烷基化的方法将2-羟基或2-巯基苄醇烷基化，得到2-取代苄醇。
于合适的极性非质子传递溶剂如卤代烷（最好是二氯甲烷）中，于大约10℃～大约50℃，最好在室温，用重铬酸吡啶鎓或氯铬酸吡啶鎓氧化2-取代苄醇，得到中间体2-取代苯甲醛，可以将其分离出，或者按合成路线1进一步反应。
在合成路线3中，将2-苯基-4，4-二甲基噁唑啉与碱，最好是C1～4烷基锂碱，尤其是正丁基锂反应，使苯环的邻位活化，然后与元素硫反应，接着于合适的惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中，在大约-60℃～大约50℃，用具有式R3-L的化合物（其中R3的定义同以上式1所述，L为离去基团，如卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯）进行烷基化，得到相应的2-（2-取代苯基）-4，4-二甲基噁唑啉，可以将其分离出，或者按以下所述进一步反应。
上述反应合适的溶剂通常为对质子呈惰性的溶剂，醚类较好，特别好的是THF。
然后使中间体2-（2-取代苯基）-4，4-二甲基噁唑啉与碘甲烷反应使噁唑啉季铵化，接着用氢化物还原剂（最好是硼氢化钠）进行还原，再用酸水解，得到2-取代苯甲醛，可以将其分离出，或者按反应路线1所述进一步反应。
上述反应的温度可以在大约室温（季铵化作用）至大约-20℃～大约30℃（还原和水解）变化。上述反应合适的溶剂是极性的对质子呈惰性的溶剂，如醇类，较好的是乙醇。用无机酸，较好的是2N  HCl进行水解。
对于市场上买不到的合成路线2和3的起始化合物可以用明显的和本技术领域专业人员熟知的反应制得。这类反应包括（但不限于）使苯甲酸、溴苯甲酸、茴香酸或其他任意取代的苯甲酸与2-氨基-2-甲基-1-丙醇反应，得到相应的2-噁唑啉。然后通过明显的和本技术领域专业人员熟知的反应例如烷基化、格利雅加成或偶合，硅烷基化-脱硅烷基反应等，包括上述反应的结合，可以将所需的-XR3取代基加到苯环上。所述反应的条件是本技术领域的专业人员熟知的或容易确定的。
惯用语“惰性或实质上惰性的溶剂或溶剂的混合液”指反应在其中能够发生然而在别的方面却对该反应没有实质影响的作为媒质的物质。
为了适应具体取代基的反应性，改良上述方法可能是不可避免的。这样的改良对熟悉本技术领域的专业人员是明显的和熟知的。
应该认识到，式Ⅰ化合物存在不同的异构体形式。本发明不限制于任何具体的异构体，而是包括所有可能的各个异构体及其混合物。
式Ⅰ化合物及其药学上适用的盐也能以各种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等形成溶剂化物。还可以制备上述溶剂化物的混合物。所述溶剂化物的溶剂可以来自结晶的溶剂（为制备或结晶用的溶剂所固有），或是外来的。这些溶剂化物也属于本发明的范围。
使等摩尔或过量的酸或碱与式Ⅰ化合物于合适的相互呈惰性的或实质上惰性的溶剂或溶剂混合液中反应，制得本发明式Ⅰ所包括的药学上适用的盐。溶剂的具体选择取决于起始物质和生成的盐的相关溶解度，可以用某些试剂的浆状物而不是溶液来制备盐。形成盐的反应在大约-10℃～大约100℃，最好在约室温下进行，溶剂用一般的方法除去。
下面的实施例进一步详细叙述本发明，但无论如何下面的实施例无意限制本发明。
实施例1
制备N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲
A.2-（2-丙炔硫基）苯甲酸
向硫代水杨酸（77g）于甲乙酮（500ml）中的浆状液中依次加入1当量的K2CO3和3-溴丙炔（1当量）。将反应混合物搅拌3小时，然后倒入1N HCl中，滤出固体，然后真空干燥，得到标题A的化合物。
B.2-（2-丙炔硫基）苄醇
于0℃向LiAlH4（6.5g;0.17mmol）在250ml四氢呋喃（THF）中的浆状液中加入2-（2-丙炔硫基）苯甲酸（28.8g;0.15mmol）。将反应混合物温热至室温。向反应混合物中加入6.5ml水，再加入6.5ml 15%NaOH和13.0ml水。混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到22g标题B的化合物。
C.2-（2-丙炔硫基）苯甲醛
向CH2Cl2中加入由上面步骤B得到的苄醇（22g），再加入氯铬酸吡啶鎓（30.75g;0.15mmol）。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后过滤和浓缩，得到12.0g标题C的化合物。按步骤A、B和C的方法制备了几批本小标题化合物，将其合并得到35.2g标题C的化合物。
D.1-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯-1-醇
35.2g2-（2-丙炔硫基）苯甲醛置于无水THF中并冷却到-60～-70℃，于-60℃向其中滴加210ml 1M溴化乙烯基镁溶液，将反应混合物温热至室温，并倒入饱和的NH4Cl溶液中，用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥，得到42.1g标题D的化合物。
E.1-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕-3-溴丙-1-烯
向320ml2∶1（V/V）乙醚和己烷的混合液中加入由上面步骤D制得的丙烯-1-醇（42g;0.2mmol），再滴加70ml浓HBr。将反应混合物搅拌过夜，倒入水中，用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥，得到50g标题E的化合物。
F.N-〔3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕-O-四氢吡喃基羟胺
将O-四氢吡喃基羟胺（65g）溶于200ml无水DMF中，向其中加入由上面步骤E制得的50.9g肉桂基溴在100mlDMF中的溶液，反应混合物于室温搅拌2小时，并倒入水中，用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和盐水洗涤3次，并经MgSO4干燥，得到标题F的化合物粗品。经硅胶层析，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到36g标题F的化合物。
G.N-〔3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕羟胺
由上面步骤F制得的四氢吡喃基羟胺（36.0g）置于250ml甲醇中，并在冰浴中冷却，向其中滴加25ml浓HCl。反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物置于饱和NaHCO3溶液中并搅成浆状物，然后用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和盐水洗涤，经K2CO3干燥，得到24.6g标题G的化合物。
H.N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲
由上面步骤G制得的N-羟胺置于300ml无水二噁烷中，向其中滴加16.2ml三甲基甲硅烷基异氰酸酯，反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取2次。萃取液依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，得到标题H的化合物粗品。用热的乙酸乙酯重结晶，得到15.6g小标题H的化合物，m.p.141～142℃。
元素分析，C13H14N2O2S：
C  H  N
计算值：59.52  5.38  10.68
实测值：59.29  5.28  10.47
基本上按照上面实施例1所述的方法制备实施例2，3，4，5和6化合物。
实施例2
N-羟基-N-〔3-〔2-（3-丁炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，1.14g;m.p.108～109℃。
元素分析，
C  H  N  S
计算值：60.85  5.84  10.14  11.60
实测值：60.60  5.66  9.88  11.87
实施例3
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丁炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，1.07g;m.p.132～133.5℃。
元素分析，
C  H  N  S
计算值：60.85  5.84  10.14  11.60
实测值：61.15  5.96  10.08  11.45
实施例4
N-羟基-N-〔3-〔2-（3-丁烯硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，m.p.96～98℃。
元素分析，
N  H  N  S
计算值：60.41  6.52  10.06  11.52
实测值：60.55  6.37  9.86  11.47
实施例5
N-羟基-N-〔3-〔2-（环己基甲硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，m.p.140.5～142℃。
元素分析，
C  H  N  S
计算值：63.72  7.55  8.74  10.00
实测值：63.79  7.58  8.71  9.91
实施例6
N-羟基-N-〔3-〔2-（环丙基甲硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，m.p.115～116.5℃。
元素分析，
C  H  N  S
计算值：60.41  6.52  10.06  11.52
实测值：60.34  6.80  10.02  11.70
实施例7
制备N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔氧基）苯基〕丙-2-烯基〕脲
A.2-（2-丙炔氧基）苄醇
将2-（羟甲基）酚（10.0g，80.6mmol）置于300ml甲乙酮中并搅成浆状物，向其中加入1.2当量的碳酸钾。然后加入3-溴丙炔（121mmol，18g  80%甲苯溶液）和碘化钾（0.5g），反应液回流过夜。冷却后滤出盐。浓缩滤液，将残余物溶于水中并用乙醚萃取2次。依次用水和盐水洗涤后，有机层经MgSO4干燥并浓缩，得到标题A的化合物。
B.N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔氧基）苯基〕丙-2-烯基〕脲
基本上按照上面实施例1中步骤C～H所述的方法制备实施例7化合物。m.p.117.5～118.5℃。
元素分析
C  H  N
计算值：63.40  5.73  11.38
实测值：63.17  5.78  11.15
实施例8
制备N-羟基-N-〔2-甲基-3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲
A.2-甲基-1-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯-1-醇
于-78℃向2-溴丙烯（4.53g，37.4mmol）在85ml无水THF中的溶液中滴加叔丁基锂（44ml，1.7M戊烷溶液）。2小时，再滴加按实施例1中步骤A、B和C所述方法制得的2-（2-丙炔硫基）苯甲醛（3.0g，17.0mmol）在30ml无水THF中的溶液。将反应混合物温热至室温（RT）。向反应混合物中加入100ml饱和NH4Cl溶液骤冷，用乙醚萃取2次，依次用水和盐水洗涤，然后经K2CO3干燥，得到标题A的化合物。
B.N-羟基-N-〔2-甲基-3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲
基本上按上面实施例1中步骤E～H所述的方法制备标题B的化合物，m.p.82～86℃。
元素分析，
C  H  N  S
计算值：60.85  5.84  10.14  11.60
实测值：60.99  6.03  9.92  11.45
实施例9
制备N-羟基-N-〔3-〔3-氟-2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲
A.2-〔2-（2-丙炔硫基）-3-氟苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉
于-78℃向2-（3-氟苯基-4，4-二甲基噁唑啉（10.95g，56.7mmol）在190ml无水THF中的溶液中滴加正丁基锂（41ml 1.6M己烷溶液）。搅拌30分钟后，分4次加入1.15当量的硫。将反应混合物温热至-25℃后，再冷却至-78℃并向其中滴加在50ml无水THF中的3-溴丙炔（68mmol，10.1g80%甲苯溶液）。将反应混合物温热至室温后，倒入200ml饱和NH4Cl溶液中，并用乙醚萃取2次。有机层依次用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥，得到粗制产物。经硅胶层析，依次用5∶1己烷/乙酸乙酯和3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题A的化合物。
B.2-（2-丙炔硫基）-3-氟苯甲醛
向由步骤A制得的噁唑啉（7.4g，28.1mmol）在10ml二氯甲烷中的溶液中加入10ml甲基碘。5天后，浓缩混合物并溶于70ml二氯甲烷中，滴加硼氢化钠（1.28g，33.7mmol）在70ml乙醇中的溶液。于室温下将反应混合物搅拌过夜，然后倒入1l水中，用乙醚萃取2次。萃取液依次用水和盐水洗涤，经K2CO3干燥，得到粗制产物。将该粗制产物溶于95ml THF中，再用95ml2N HCl溶液进行处理。接着浓缩反应混合物，并用乙醚萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥，得到标题B的化合物。
C.N-羟基-N-〔3-〔3-氟-2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲
基本上按上面实施例1中步骤D～H所述的方法制备标题C的化合物，m.p.136～138℃。
元素分析，
C  H  N  S  F
计算值：55.70  4.67  9.99  11.44  6.78
实测值：55.73  4.74  9.70  11.67  7.08
按照上述方法和列举的实施例，熟悉本技术领域的专业人员可以制备式1化合物。
如上所述，本发明化合物可用于抑制5-脂氧合酶催化花生四烯酸转变成5-氢过氧-6，8，11，14-二十碳四烯酸（5-HPETE）。因此，本发明的另一具体方案是提供抑制花生四烯酸转变成白三烯的方法，该方法包括给需要抑制5-脂氧合酶的哺乳动物服用抑制5-脂氧合酶剂量的式I化合物或其药学上适用的盐。
这里所用的术语“有效量”意指可以抑制5-脂氧合酶催化的由花生四烯酸转变成白三烯的生化合成途径的第一步，特别是抑制5-脂氧合酶的本发明化合物的量。本发明方法设想的抑制5-脂氧合酶的方法包括治疗和/或预防处理。当然，服用本发明化合物的具体剂量要由病例的具体情况决定，这包括例如服用的具体化合物、给药途径、需要治疗的疾病情况。一般日剂量含约0.01mg/kg～约20mg/kg本发明的活性化合物。通常，优选日剂量为约0.05～约10mg/kg，以约0.1～约5mg/kg为最理想。
本发明化合物可通过各种途径给药，包括口服、直肠给药、经皮给药、皮下注射、静脉注射、肌内注射和鼻内给药。本发明化合物特有的优点是具有高效力，因此较低的剂量能够有效地抑制5-LO催化反应。
许多生理作用与白三烯有关。因此，确信本发明化合物能够治疗哺乳动物的许多与白三烯有关的病患，如气喘、变态反应疾病（包括过敏性鼻炎）、炎性肠病、牛皮癣、局部缺血、休克、成人呼吸窘迫综合征和关节炎。因此，本发明还提供了以上述给出的抑制由5-脂氧合酶催化的花生四烯酸转变为白三烯的剂量，通过服用治疗气喘、变态反应疾病、炎性肠病、牛皮癣、休克、局部缺血、成人呼吸窘迫综合征或关节炎有效量的本发明化合物治疗上述疾病的方法。
在服用本发明化合物之前，最好将本发明化合物配制成制剂。因此，本发明另一具体实施方案是药物组合物，该组合物含有有效量的式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐以及药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂。
上述组合物中的有效成分占该组合物0.1%～99.9%重量。“药学上适用的”意指载体、稀释剂或赋形剂与组合物中的其他成分必须是可配伍的并且对接受者无毒害的。
可以按已知的方法，应用熟知的容易得到的成分制备本发明的上述药物组合物。在制备本发明组合物中，通常将有效成分与载体混合，或者将有效成分用载体稀释，或者将有效成分封装在可以是胶囊、小药囊、纸或其他包装材料的载体内。如果载体作为稀释剂，那么该载体可以是固体、半固体或液体物质，它们作为有效成分的载体、赋形剂或介质。因此，组合物可以为片剂、小丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、
Figure 921028938_IMG8
剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂（作为固体或在液体介质中）、含有例如最高达10%重量有效化合物的软膏剂、软明胶胶囊剂和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液、无菌封装的粉剂等。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油。该组合物另外还可以包括润滑剂、湿润剂、甜味剂、调味剂等。可以将本发明组合物用本技术领域熟知的方法进行配制，以便在给患者服用后提供迅速释放、缓释或延释有效成分。
最好将组合物以单位剂量形式进行配制，每个单位剂量一般含有约0.1～约500mg，最好为约1～约250mg的有效成分。术语“单位剂量形式”是指适用于人或其他哺乳动物作为单次剂量的实际上独立的单位，每个单位剂量形式含有经计算能产生所需治疗效果的、预先确定数量的有效成分以及合适的药用载体。
下面详细介绍组合物配方实施例，无论如何无意限制本发明的范围。当然，“有效成分”是指式Ⅰ化合物或其药学上适用的盐。
配方1
用以下成分制备硬明胶胶囊：
数量
（mg/胶囊）
有效成分  250
干淀粉  200
硬脂酸镁  10
总量  460mg
将上述成分混合并装入460mg容量的硬明胶胶囊。
配方2
用以下成分制备片剂：
数量
（mg/片）
有效成分  250
微晶纤维素  400
雾状二氧化硅  10
硬脂酸  5
总量  665mg
将各成分混合并压制成每片为665mg重的片剂。
配方3
用以下成分制备气雾剂溶液：
重量%
有效成分  0.25
乙醇  29.75
抛射剂22（氯二氟甲烷）  70.00
总量  100.00
有效化合物和乙醇一起混合，将该混合物加到部分抛射剂22中，冷至-30℃并转入灌注装置。然后向不锈钢容器中装入所需要的量，并用剩余的抛射剂稀释。再将阀门装到容器上。
配方4
每片含60mg有效成分的片剂按以下方法制备：
有效成分  60mg
淀粉  45mg
微晶纤维素  35mg
聚乙烯吡咯烷酮（为10%水溶液）  4mg
羧甲基淀粉钠  4.5mg
硬脂酸镁  0.5mg
滑石  1mg
总量  150mg
有效成分、淀粉和纤维素过美国筛号45目筛并充分混合。将含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与制得的粉末一起混合，然后混合物过美国筛号14目筛。这样制成的颗粒于50℃干燥，并过美国筛号18目筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先过美国筛号60目筛，然后将其加到颗粒中，混合后将其在压片机上压片，得到每片重150mg的片剂。
配方5
每粒含80mg有效成分的胶囊剂按以下方法制备：
有效成分  80mg
淀粉  59mg
微晶纤维素  59mg
硬脂酸镁  2mg
总量  200mg
将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合并过美国筛号45目筛，装入200mg容量的硬明胶胶囊中。
配方6
每粒含225mg有效成分的栓剂按以下方法制备：
有效成分  225mg
饱和脂肪酸甘油酯  2，000mg
总量  2，225mg
有效成分过美国筛号60目筛，将其悬浮在预先用必需的最低热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标量为2g容量的栓剂模中，并使其冷却。
配方7
每5ml剂量含50mg有效成分的混悬剂按以下方法制备：
有效成分  50mg
羧甲基纤维素钠  50mg
糖浆  1.25ml
苯甲酸溶液  0.10ml
食用香料  适量
色素  适量
纯水加至总量为  5ml
将有效成分过美国筛号45目筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成调匀的糊状物。在搅拌下用部分水稀释苯甲酸溶液、食用香料和色素，并将其加到上述糊状物中。然后加入足量的水至所需要的体积。
配方8
静脉内注射的制剂可按以下方法制备。
有效成分  100mg
藻酸钠  500mg
等渗盐水  1，000ml
通常将上述成分的溶液以1ml/分钟的速度给患者静脉内注射。
用以下实验来说明本发明化合物抑制5-脂氧合酶的能力。
致敏方法：
给雄性Hartley豚鼠（200～250g）注射3次卵白蛋白（OA，10mg/kg），使其主动致敏。OA给予方法：第1天和第3天各腹膜内注射1针，第5天皮下注射1针。21～25天后作体外实验。
体外实验方法：
实验当天，给（致敏）豚鼠吸入CO2，使其窒息死亡。取出气管，剔除周围结缔组织，并切成螺旋状条，并进一步将每个螺旋状条对半切开，供成对实验用。将组织置于37℃恒温的具套管的体积为10ml的组织浴槽中，并用棉线将其与Grass力位移转换器（FT03C型）连接。在Grass多种波动描记器（Model 7D）上显示等长张力的变化。气管条在改良的Kreb′s液中进行温育。改良的Kreb′s液的组成（毫摩尔）如下：NaCl，118.2;KCl，4.6;CaCl2·2H2O，2.5;MgSO4·7H2O，1.2;NaHCO3，24.8;KH2PO4，1.0;葡萄糖，10.0。该缓冲液中含5μm消炎痛，其作用是通过去除环氧合酶产物的影响，增强半胱氨酰白三烯（LT）的收缩作用。各组织浴槽通入95%O2∶5%CO2。将气管条置于2g的静止张力下，并在进行实验前，给其60分钟的最小稳定期。在稳定期期间，每隔15分钟更换一次浴槽液。
浓度-反应曲线：
通过在先前的浓度仍然与组织接触时，按半对数增量，增大器官浴槽中激动剂的浓度，获得气管条的累积浓度-反应曲线（Van  Rossum，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，143，299～330（1963）。在前面的浓度引发的收缩达到平稳时期后，增加激动剂浓度。从每个组织获得一条浓度-反应曲线。为了将组织之间的波动减到最小，收缩反应是以在浓度-反应曲线结束时加到浴槽中的10μM氯化氨甲酰胆碱后所获得的最大反应的百分比表示。在60分钟稳定期后，先用10μM氯化氨甲酰胆碱激发组织，以保证组织活着。在记录氯化氨甲酰胆碱初次激发的最大收缩反应后，冲洗组织，并在实验方案开始实施前，重新平衡60分钟。
EC50和抑制百分率的测定：
为了评价新的5-脂氧合酶抑制剂在Schultz-Dale反应中的作用，在开始制作浓度-反应曲线前，将各个化合物与组织一起温育30分钟。载体（DMSO）给配对的对照组织。此时向所有浴槽中加入10μM新安替根，以阻断释放的组织胺的作用。在药物存在和不存在的条件下，记录抗原浓度为30ng/ml时所得到的反应，并计算出每对组织的抑制百分比。用线性回归求出IC50值。
LT或氯化氨甲酰胆碱浓度-反应曲线用于测定该药物作为5-脂氧合酶抑制剂的特异性。在上述实验中，试验化合物按上述方法温育。用线性回归法求出EC50值，它表示引发50%最大反应所需要的激动剂的摩尔浓度。用“学生”t检验分析试验化合物存在和不存在时EC50值的差别，以P＜0.05视为差别显著。
体内研究：
试验前2天腹膜内注射0.3ml抗OA抗血清，使雄性Hartley豚鼠（350～500g）被动致敏。超免疫血清制备方法如下：给主动致敏的雄性豚鼠在第1天和第5天各腹膜内注射1次含2mgOA的50%福氏完全佐剂。第21天，动物放血，收集血清，于-20℃贮存。试验当天，将被动致敏的豚鼠用剂量为35～40mg/kg的戊巴比妥钠腹膜内注射麻醉，用Tygon小口径管（o.d.＝03）作右侧颈静脉插管，并与针筒相连，用于注入选择的药物。用与置于左侧颈动脉的Tygon插管相连的Statham压力传感器测量血压。作气管插管术，用Harvard啮齿动物呼吸器给每只动物吸入室内空气，一次呼吸进出肺部的空气体积设定为1ml/100g体重，呼吸频率为60次/分钟。静注琥珀酰胆碱（5mg/kg）以抑制自发呼吸。用与气管插管上的T形管相连的Statham压力传感器测定作为总肺阻力指标的气管内压力。压力传感器的输出信号在Grass多种波动描记器上显示出来。采用Deltaphase等温器，使动物体温维持在正常范围内。在作手术前，用管饲法给每只豚鼠灌入试验化合物或载体（PEG  400）。接着在选定的时间进行OA激发。OA激发前5分钟，给动物静脉注射新安替根（5mg/kg）、心得安（1mg/kg）和消炎痛（10mg/kg）。OA引起的气管压力的增加以采用止血器夹住气管所得到的最大压力的百分比表示。为了测定各个药物的作用，从每个试验浓度下载体和药物处理的动物计算出%抑制率。
表Ⅱ
抑制5-脂氧合酶的作用
体外
IC50在30mg/kg，PO，
实施例号  μM  2小时条件下体内抑制%
1  2.1  78
2  1.0  50
3 0.6 30a
4  0.39  81
5  1.2  76
6  0.62  75
7  2.4  93
8  1.8  51
9  1.0  93
注：a＝剂量为10mg/kg
应该理解，本说明书和实施例是为了进行说明，而不是限制本发明。可以对本发明进行变动和改进，但不脱离后附的权利要求书中所定义的本发明的精神和范围。

Claims (9)

1、制备具有下式的N-羟基-N-[3-(2-取代苯基)丙-2-烯基]脲和硫脲的方法，
Figure 921028938_IMG1
其中X为氧或硫，
Y为氧或硫，
R1为氢、C1～4烷基或C3～8环烷基，
R2为氢或甲基，
R4为氢或卤素，
n为1或2，
R3为C2～12链烯基、C3～12链二烯基、C4～12链三烯基、C2～12炔基、C4～12烯炔基、C3～8环烷基甲基、未取代或取代的苯乙烯基、或未取代或取代的苯乙炔基，这里苯乙烯基和苯乙炔基的苯环可以由1、2或3个相同或不同的卤素、羟基C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，
该方法包括使具有下式的N-(2-取代肉桂基)-N-羟胺与三甲基甲硅烷基异氰酸酯或三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯于醚溶剂或溶剂混合液中反应，得到式Ⅰ化合物
Figure 921028938_IMG2
其中X、Y、R2、R3和R4同以上式Ⅰ中的定义。
2、按照权利要求1所述制备化合物的方法，
其中X为硫，
Y为氧，
R1为氢或C1～4烷基，
R2为氢，
R4为氢或卤素，
n为1或2，
R3为C2～12炔基或C3～6环烷基甲基。
3、按照权利要求1所述制备化合物的方法，其中R3为C2～12炔基。
4、按照权利要求1所述制备化合物的方法，该化合物系选自
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（3-丁炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丁炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（3-丁烯硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔氧基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔2-甲基-3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔3-氟-2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
5、按照权利要求1的方法，其中制备的是N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲。
6、按照权利要求1的方法，其中制备的是N-羟基-N-〔3-〔2-（环己基甲硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲。
7、按照权利要求1的方法，其中制备的是N-羟基-N-〔3-〔2-（环丙基甲硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲。
8、制备药用组合物的方法，该方法包括将具有下式的化合物或其药学上适用的盐与一种或多种药学上适用的载体、稀释剂或赋形剂混合，
Figure 921028938_IMG3
其中X为氧或硫，
Y为氧或硫，
R1为氢、C1～4烷基或C3～8环烷基，
R2为氢或甲基，
R4为氢或卤素，
n为1或2，
R3为C2～12链烯基、C3～12链二烯基、C4～12链三烯基、C2～12炔基、C4～12烯炔基、C3～8环烷基甲基、未取代或取代的苯乙烯基、或未取代或取代的苯乙炔基，其中苯乙烯基或苯乙炔基的苯环可以由1、2或3个相同或不同的卤素、羟基C1～4烷基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
9、权利要求8所述的方法，其中该化合物系选自以下化合物或其药学上适用的盐：
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（3-丁炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丁炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（3-丁烯硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（2-丙炔氧基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔2-甲基-3-〔2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔3-氟-2-（2-丙炔硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，
N-羟基-N-〔3-〔2-（环己基甲硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲，以及
N-羟基-N-〔3-〔2-（环丙基甲硫基）苯基〕丙-2-烯基〕脲。
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