CS119592A3 - N-hydroxy-n-/3-/in position 2-substituted phenyl/prop-2-enyl/urea andthiourea and a pharmaceutical composition comprising thereof - Google Patents

Description

1 močovina a thiomočovina a farmaceutický prostředek, který jeobsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká N-hydroxy-N-/"‘3-/v poloze 2 substiuovanýfenyl/prop-2-enyl_7močoviny a thiomočoviny a farmaceutických,prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Enzym 5-lipqgenasa /5-LO/ katalyzuje první stupeň bio-chemického způsobu přípravy, při kterém se kyselina arachiďo-nová' převádí na leukotrienyy Leukotrieny- mají četná a minořád-ně výrazná biologická působení. Významným způsobem se podílejína různých chorobných stavech, jako je astma, ischemia, arthri-tis?, alergie, syndrom respiračních potíží /"adultt respirátorydlstres® syndrome“, ARDS/ a zánětlivé střevní onemocnění /IBD/.

Značné úsilí se zaměřuje na kontrolu leukotrienů prostřed-nictvím leukotrienových antagonistů nebo ovlivňováním biosyn-tezy· leukotrienů. Obecně se výzkumné úsilí zaměřuje na řízeníbiosyntezy: leukotrienů·, přičemž se zkoumají inhibitory syntézy5-lipo3cygenasy’ /5—LO/ a zvláště specifické inhibitory 5-LO.

Zveřejněná britská přihláška vynálezu 2 19S629 se týká ur-čitých v kruhu substituovaných K-hydroxy-H-substituovanýchbenzamidů' a cinnamamiďů jakožto protileukoťrienových činidel.Jakožto možné substituenty kruhu se uvádějí skupiny obecnéhovzorce /Ra//Rb/C = CH- kďe znaemná /Ra//Rb/<7- nenasycenou alifatickou hydrokarbyleno-vou skupinu se 3 až 19 atomy uhlíku; skupinu obecného vzorceR^.-C=C- , kde znamená Rj atom vodíku nebo nasycenou nebo ne-nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 18 atomyuhlíku; skupinu obecného vzorce R^-S- , kde znamená R^ alifa-tickou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku'. Substitu-entem na atomu dusíku může být alkylová skupina s 1 až 6 atomy- 2 uhlíku.", cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku nebo sub-stituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina.

Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu 0 196184 sepopisují určité arylové sloučeniny, mezi které patří také kromějinýchburčité analogy-cinnamohydroxamové kyseliny. V příkladech81 až 91 se popisuji také určité N-aryl-H-hydroxymočoviny.

Ve zveřejněné evropské přihlášce vynálezu 0 292699 se po-pisují určité sloučeniny na bázi močoviny inhibující lipoxy-genasu. Tyto močoviny zahrnují určité: ET-hydroxy-K-Z^/fenyl ne-vo naftyl nebo thienyl/alkyl__7močoviny.

Ve světovém patentovém spise WQ 90/12008 se popisují urči-té nesubstituované nebo substituované fenyl-, naftal a thie--nyl-EF-hydroxymočoviny- jakožto inhibotry. 5-lipoxygenasy a 12-lipoxygenasy.. Je uvedena příprava a biologická účinnost; čet-ných takových derivátů»

Tento vynález je založen na objevu,, že N-hydroxy-N-/_ 3>/2-substituovaný fényl/prop^-enyl^/moč oviny a thi omoč oviny,kdy v poloze 2 je substituentem.- je hydrokarbyíthi o skupina nebohydrokarbyioxyskupina. a hydrokarbylový podíl má jednu nebo ně-kolik nenasycených vazeb, jsou silnými inhibitory 5-lipoxy-genasy/. /Várazem wkarbyl"sse zde vždy míní uhlovodíková skupi-na nebo podíl./ Dále specifikované sloučeniny podle vynálezujsou překvapivě výhodnými inhibitory 5—1Ό a mají užitečné far-maceutické profylaktické a terapeutické vlastnosti. Sloučeni-ny/· podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli mají ob-zvláště vysokou účinnost..

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové N-hydroxy-N-/ 3-/v poloze.

2 substituovaný fenyl/prop-2-ethyl__7močovina a thiomočovinaobecného vzorce I - 3 - /1/

NHR1 kďe

X

Y R1 R2 R4 atom kyslíku nebo atom síry, atom kyslíku nebo atom síry,, atom; vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu,g 3 ag g atomy uhlíku,atom vodíku nebo methylovou skupinu, atom vodíku nebo atom halogenu, 1 nebo 2 , , alkenylovou skupinu s 2 až 12 atomy uhlíku, alkaďienylo·vou skupinu, a? 3 až 12 atomy uhlíku, alkatrienylovou sku·pinu se 4 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu:se; 2až 12 atomy uhlíku, alkenyn^ylovou skupinu se 4 až 12 a-tomy uhlíku, cykloalkylmethýlovou skupinu s 3 až 8 ato-my uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou styry-lovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo s^^ituovanoufénylethynylovou skupinu, přičemž je fenylovýy styrylo-v.é a fenylethynylové skupiny] popřípadě substituován.·jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými substi·tuenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4- atomy uhlíku., alk-oxyskupinu s 1 až 4· atomy uhlíku, alkyl thi o skupinu s 1,až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu a trifluor»·methylovou skupinu, a je"jich farmaceuticky vhodné soli.

Vynález se tedy především týká těchto sloučenin obecnéhovzorce I, které jsou účinnými a selektivními inhibitory 5-L0-vhodnými pro ošetřování astma a alergických onemocnění, zánětlivých onemocnění, střev, ischemie, lupenky, záchvatů, ARDS aarthritis:. - 4 -

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, kteréobsahují sloučeninu obecného vzorce I podle vynál,egu a jejich,použití pro ošetřování nemocí, farmaceutické prostředky podlevynálezu obsahují vedle sloučeniny obecného vzorce I také far-maceuticky vhodné nosiče, ředidla nebo excipienty. farmaceu-tických prostředků podle vynálezu se používá k ošetřování astma,alergických onemocnění, zánětlivých onemocnění střev, lupenky,ischemie, záchvatů, AKDS a arthritis; v případě savců, přičemžse jim podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I veformě farmaceutického prostředku. Výrazem "alkylová skupina” se zde vždy míní skupina nebopodíl, přičemž jde o alkylovbu skupinu s přímým nebo s rozvět-veným řetězcem, a s uvedeným počtem atomů uhlíku; příkladně' seuvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová,n-butylová, terč,-butylová, isobutylová a sek.-butylová skupina. Výrazem "cykloalkylová skupina” se míní cyklická alkylováskupina s uvedeným počtem atomů uhlíku^ příkladně se uvádískupina eyklopropylová, cyklobutyloyá, cyklopentylová, cyklo-hexylová, eykloheptylová a cyklooktylová skupina. Výrazem “atom halogenu” se míní atom chloru, fluoru, bro-mu nebo jodu. Výrazem! "alSšenylová skupina 2 až 12 atomy-uhlíku se mínínenasycená uhlovodíková skupina s uvedeným počtem atomů uhlí-ku; a s jednou dvojnou vazbou;, příkladně se uvádí skupina ethe-nylová7, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová a 2-buteny-lová skupina. Výrazem “alkadienylová skupina” se zde vždy míní nenasy-cená alifatická uhlovodíková skupina s: uvedeným počtem atomůuhlíku a se dvěma dvojnými vazbami mezi uhlíkovými atomy, kte-ré jsou izolované, konjugované nebo kumulované. Příkladně seuvádějí skupina 1,4-pentadienylová, 1,5-hexadienylová, 1,3-butadienylová, 1,3-pentadienylová a 1,2-propadienylová. •Podobně výrazem "alkatrienylová skupina” se zde vždy míní nenasycená alifatická uhlovodíková skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku a se třemi dvojnými vazbami, které mohou být izolované, konjugované, kumulované nebo kombinací uvedených možností. Příkladně ss uvádí 1,3,5-hexatrienylová skupina· Výrazem “alkinylová skupina” se vždy míní nenasycená uhlo-vodíková skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku a s jednou troj-nou vazbou mezi atomy uhlíku; příkladně se uvádí skupina ethy-nylová, 1-propjjnylová, 1-butynylová, 1-pentynylová, 1-hexynylo^·vá- 1-hept^ynylová, 1 -oktynylová, 1-nonynylová, 1-decynylová', 2-butynylová, 2-pentynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-ok- tynylová a 5-decynylová skupina. \ Výrazem “alkenynylová skupina” se zde vždy míní nenasy-cená uhlovodíková skupina s uvedeným počtem atomů uhlíku s jed- o nou nebo se dvěma^dvojjnými vazbami mezi. atomy uhlíku a s jedi-nou trojnou vazbou mezi atomy uhlíku. Příkladně se jako ta-kové skupiny uvádí skupina 2,4-oktadien-6-ynylová, 3-etihynyl- 1,4-pentadienylová, 1,3-hexadien-5-ymylová, I-penten-1-ynylo-vá a 1-penten-á-ynylová skupina. Výrazem "fenylethynylová skupina” se zde vždy míní skupinavzore© Výrazem "alkoxyskupina“ se zde vždy míní alkylová skupinas uvedeným počtem atomů uhlíku, vázaných na mateřský molekulovýpodíl prostřednictvím atomu kyslíku. Podobně “alkylthioskupi-nou” se zde vždy míní alkylová skupina s uvedeným počtem atomůuhlíku, vázaných na mateřský podíl prostřednictvím atomu síry.

Pro objasnění sloučenin obecného vzorce I se uvádějí ná-sledující sloučeniny: N'-hydroxy-lT-/~3-/2-/2-prop5jnýthio/fěnyl/prop-2-enyl<_7močovina, rr-hydroxy-řr-/"3-/2-/2-butynylthio/fenyl/prop-2-enyl_7močovina, N-hydroxy-rr-/"3-/2-/3-butynylthio/fenyl/prop-2-enyl_7moČovina, N-hydroxy-N-/“ 3 -/2-/3 -but enyl thio/f enyl/prop-2-enyl_7moč ovina, ff-hydroxy-IT-/^-/2-cyklohexylmethylthio/fenyl/prop-2-enyl_7- močovina, N-hydroxy-N-/~3-/2-/cyklopropylmethylthio/fenyl/prop-2-enyl_7- močovina, N~hydroxy-N-/“‘3-/2-/2-propihyloxy/f enyl/ prop-2-enyl__7močovina r r-hydroxy-N-/*2-methyl-3-Z”2-/2-propylthio/fenyl_7prop-2- eny l__7moč ovina , - 6, - K’-hydroxy-N-/”3-/’3-fluor*2-/2-propinylthio/fenyl-7prop-2- ernyl_7močovina.

Jakožto výhodné se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I,kde znamená X atom síry, Y’atom kyslíku, R atom vodíku neboalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 atom vodíku, R4atom vodíku nebo atom halogenu, n 1 nebo 2 s ?? skupinu alkiny-lovou s 2 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou se I a£ 6.atomy -uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné soli#

Jak shora uvedeno, týká se vynález také farmaceutickýchvhodných solí sloučenin obecného vzorce I. Jakkoliv jsou tytosloučeniny obecně neutrální, obsahují některé sloučeniny pod-le vynálezu dostatečné množství kyselých nebo zásaditých funk-čních skupin k reakci s jakoukolivr netoxickou anorganickou zá-sadbu; a netajxickou anorganickou- nebo organickou kyselinou- k vy-tvoření farmaceuticky vhodné soli. Jakožto běžně používané a-norganické kyseliny pro vytvoření edičních solí s kyselinou, sepříkladně uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodo-vodíková, sírová a fosforečná a z organických kyselin kyselinap-toluensulfonová, methansulfonová, ětavelová, p-bromTenylsul-fonová, karboxylová, jantarová, citrónová, benzoová, octová·dakožto příklady takových farmaceuticky vhodných solí se uvá-dějí sulfát, pyrosulfát, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensul-fit, fosfát, monohydrogenfosfát, chlorid, bromid, jodiď, acetátpropionát, ďekanoát, kaprylát, akrylát, formát, isobutyrát, kaproát, heptanoát, ^ropioláf, oxalát, malonát, sukcinát, sube-rát, sebakát, fumarát, meleát, bután-1,4-dioát, hexin--1,6-dioátbenzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxy-benzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fe-nylaoetát, fenylpřopionát, fénylbutyrát, citrát, laktát, p-hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methansulfonát, propansul-fonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mandelát. Vý-hodnými jsou farmaceuticky vhodné ediční soli s minerálnímikyselinami, jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíkováa s organickými kyselinami, jako je kyselina maleinová amethansulfonová.

Adiční soli se zásadami jsou odvozeny od anorganických zásad, jako je hydroxid amonný nebo alkalického kovu nebo - 7 - kovu alkalické zeminy nebo kovu a uhličitan a hydrogenuhliči-tan amonný, alkalického kovu, kovu alkalické zeminy a kovu.Příkladně se uvádějí hydroxid sodný, draselný a amonný, uh-čitan sodný a draselný, hydrogenuhličitan sodný a draselný,hydroxid a uhličitan vápenatý. Jakožto obzvláště výhodné seuvádějí soli sodné a draselné.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich prekursory se mohoupřipravovat následujícími způsoby.

Schéma 1

2 y»- kde X, Y, R , RJ a R4 mají u obecného vzorce I uvedený význama kde znamená Z atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bro-mu a M lithium nebo skupinu STgBr.

Podle schéma Γ se nechává reagovat v poloze 2 substituova-ný benzaldehyd s allylovým nebo vinylovým Grignerdovým činidlemnebo s allylovým nebi vinylovým lithiovým činidlem v inerním nebo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových roz-pouštědel na odpovídající 1-hvdroxy-1-/2-substituovaný fenyl/-prop-2-en, který se může izolovat nebo se může nechat dále re-agovat. Tato reakce se provádí za podmínek obvyklých pro Grig-nardovu reakci, které jsou pracovníkům v oboru obecně známy.Pokud se používá allyllithicvého nebo vinyllithicvého činidla,připravuje se toto činidlo s výhodou in šitu reakcí allylbromi-du nebo vinylbromidu se dvěma ekvivalenty terč.-butyllithiapři teplotě přibližně -78' °C v etherovém rozpouštědle, s výho- ďOu v tetrahydrofuranu, čímž se získá odpovídající lithiovéčinidlo*. Toto lithiové činidlo se pak nechává reagovat, a benz-aldehydem, substituovaným v poloze 2, v etherovém rozpouštědle,s výhodou v tetrahydrofuranux při teplotě' přibližně -100 °Caž -40 °Cf, s výhodou při teplotě -60 až -85 °C, čímž se získáodpovídající 1-hydroxy-1-/2-substituovaný fenyl/prop-2-en.

Tento 1-hydroxy-1-/2-substituovaný fenyl/prop-2-en se paknechává reagovat, a; koncentrovanou kyyelinou, s výhodou s kyse-linou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, v inerním nebo v pod.statě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových rozpouště-del, čímž ae získá v"poloze 2 substituovaný cinnamylhalogeniď.Obecně jsou vhodné aprotická rozpouštědla a především ether. V poloze 2 substituovaný cinnamylhalogeniď se nechává re-agovat fib KT-/0-tetrahyďcopyranylhydroxyl/amineiiL v inerním nebov podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takových roz-pouštědel, Čímž se získá odpovídající N-/2-substituovaný cinna-myl/-B-/0-tetrahydřopyranylhydroxyl/amin, který se může izolo-vyt, nebo se může nechávat dále reagovat s kyselinou, s výho-dou s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, v inertním ne-bo v podstatě inertním rozpouštědle nebo ve směsi takovýchrozpouštědel, čímž se získají odpovídající N-/2-substituova-né cinnamyV-TT-hydroxylaminy·.

Vhodnými rozpouštědly pro tyto reakce jsou aprotická roz-pouštědla, s výhodou dimethylformamid. Tyto reakce se prová-děj! při teplotě' O až přibližně 50 °C a s výhodou přibližněpři teplotě místnosti. Stupeň odstraňování chránící skupinyse obecně provádí v protických rozpouštědlech a s výhodouv methanolu. N-/2-substituovaný cinnamyl/-N'-hydroxylamin se necháváreagovat s trimethylsilyliísokyanátem nebo s trimethylsilyliso-thiokyanátem. v inertním hebo v podstatě inertním rozpouštědlenebo ve směsi takových rozpouštědel, čímž se získá žádaná slou-čenina obecného vzorce I.

Jakožto vhodná rozpouštědla pro isokyanátovou nebo iso-thiokyanátovou kondenzaci se uvádějí ethery a především dio-xan. Tato reakce se provádí při teplotě přibližně 0 až při-bližně 50 °C a s výhodou při teplotě místnosti. - 9 - N-/0-tetrahydropyranylhydroxyl/amin se připravuje způsobem,který je popsaný v A'ngew. Chem. Int. Ed., 5., str. 511 /1966/. ¥ poloze 2 substituované benzaldehydy podle schéma Γ, pokudnejsou obchodně dostupné, se připravuji způsobem podle schéma2 a 3 o sobě známými způsoby pro pracovníky v oboru.

Schéma 2 CO2H í”20?

2. R3-L redukce '^Cxidace-;—v

CHO

CH2OH <XH r. 'ffiáseda 2. r3-l kde Ep", H^, n a x msjí význam uvedený u obecného vzorce Ia L znamená uvolňovanou skupinu, jako atom halogenu, mesy-látovou, tosylátovou nebo triflátovou skupinu.

Schéma 3

kde R^, R4 a n má význam uveden:/ u obecného vzorce I a Lznamená shora definovanou uvolňovanou skupinu.

Podle schéma 2 se nechává reagovat 2-hydroxykarboxylová kyselina nebo 2-merkaotokarbox.ylová kyselina se zásadou, 10 s výhodou s. mírnou anorganickou zásadou, jako je například: uh-ličitan draselný, ve vhodném inertním nebo v podstatě inert-ním rozpouštědle a potom se alkyluje sloučeninou bbecného vzor-ce: R -L,. kde R^ má význam uvedený u obecného vzorce I a L zna-mená uvolňovanou skupinu, jako atom halogenu, mesylátovou, to-sylátovou nebo triflátovou skupinu, ve vhodném inertním nebov podstatě inertním rozpouštědle, čímž se získá odpovídajícív poloze: 2 substituovaná karboxylová kyselina, která se můžeizolovat, nebo se může nechávat dále reagovat, jak bude uvedeno.

Vhodnými jsou pro tuto reakci rozpouštědla aprotická,například methylethylketon. Tyto reakce se provádějí při teplotě přibližně -20 jaž přibližně 50 °C. V poloze 2 substituovaná benzoová kyselina jakožto mezi-produkt se pak nechává reagovat s redukčním činidlem, s výho-dou s hydridem a především s< lithiumaluminiumhydridem v epro-tickém rozpouštědle, jako jsou například ethery a- předevšímjako je; diethylethexr, při teplotě přibližně -20 až přibližně 5Ό °σ, čímž se získá odpovídající v poloze 2 substituovaný ben-zylalkohol, který se může izolovat nebo se může nechávat dálereagovat, jak dále uvedeno,

Nebo se může 2-hydroxybenzylalkohol nebo 2-merkaptobenzyl-alkohol alkylovat shora popsaným způsobem pro alkylaci. 2-hyďro-xy,benzoové kyseliny nebo 2-merkaptobenzoové kyseliny, čímž sezíská v poloze 2 substituovaný benzylalkohol· V poloze 2 substituovaný benzylalkohol se oxiduje pyridi-niumdvojchromanem nebo pyridiniumchlorehromanem ve vhodném po-lárním aprotickém rozpouštědle, jako jsou například halogenal-kany, především methylenchlorid, při teplotě přibližně 10 ažpřibližně 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti, čímž se zís-ká v poloze 2 substituovaný benzaldehydový meziprodukt, kterýse může izolovat nebo se může nechávat dále reagovat podleschéma 1.

Podle schéma 3 se nechává reagovat 2-fenyl-4,4-dimethyloxa-zolin se zásadou, s výhodou s alkyllithiovou zásadou s 1 až 4atomy uhlíku v alkylovém podílu a zvláště s n-butyllithiem,k aktivaci orto polohy na fenylovém jádru a pak se provádíreakce s elementární sírou, načež se provádí alkylace se 11 sloučeninou obecného vzorce R^-L, kde R^ má u obecného vzorceI uvedený význam a L znamená uvolňovanou skupinu, jako je na-příklad atom halogenu, skupina mesylátová, tosylátová a tri-flátová, ve vhodném inertním nebo v podstatě inertním rozpouš-tědle nebo ve směsi rozpouštědel, při teplotě přibližně -60až přibližně 50 °C, čímž se. získá odpovídající 2-/2-substituo-vaný fenyl/-4,4Hlimethyloxazolin, který se může izolovat nebopoužít pro následující reakci» Výhodnými pro tuto reakci jsou obecně aprotická rozpouš-tědla, s výhodou ethery a především tetrahydrofuran»

Potom se nechává reagovat 2-/2-substituovaný fenyl/-4,4*-dimethyloxazolinový meziprodukt s methyljodidem ke kvarter-nizaci oxazolinu, načež se provádí redukce hydrijdovým reduk-čním činidlem, s výhodou borhydridem sodným a potom hydrolyzakyselinou, čímž se získá v poloze 2 substituovaný beBzaldenyd',který se může izolovat: nebo nechávat dále reagovat podle sché-ma 1.

Teploty pro tyto reakce kolísají od teploty místnosti prokvaternizaci až po přibližně -20 °C až přibližně 30 °C proredukci a hydrolyzu. Vhodnými jsou pro tyto reakce polární,aprotická rozpouštědla, jako jsou alkoholy a především etha-nol. Hydrolyza se provádí za použití anorganické kyseliny,s výhodou 2N kyseliny chlorovodíkové.

Pokud nejsou obchodně dostupné se výchozí látky pro reak-ci podle schéma 2 a 3 mohou připravovat, o sobě známými reakce-mi pro pracovníky v oboru. Takové reakce zahrnují bez jakéhoko-liv omezování, reakci benzoové kyseliny, brombenzoové kyseli-ny· anisové kyseliny nebo jiných popřípadě substituovaných benzoových kyselin s'· 2— amino—2—methyl—1 — propanolem za zxskám od-povídajícího 2-oxazolinu. Žádoucí substituent obecného vzor-ce·· -X-r3 nebo substituenty se mohou zavádět, do fenylového jád-ra: o sobě známými reakcemi pro pracovníky v oboru, jako je al—kylace, Grignardova adice nebo kopulace, silace a desilace, po-případě kombinace těchto reakcí. Podmínky pro takové reakcejsou pracovníkům v oboru dobře známy. Výrazem "inertní nebo v podstatě inertní rozpouštědlo 12 nebo směs takových rozpouštědel*· se zde vždy míní látky, kterévytvářejí prostředí, ve kterém reakce mohou probíhat, které sevšak materiálně nijak na Reakci nepodílí.

Modifikace shora uvedeného postupu mohou být nutné k při-způsobení reaktivitě příslušných substituentů. Takové modifika-ce jsou pracovníkům v oboru známy.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v různých iso-merních formách. Vynález není omezen na. nějaký určitý isomer,zahrnuje všechny možné isomery a jejich směsi.

Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky vhod-né soli mohou být také ve formě různých solvátů, například s. vo-dou, a methanolem, s ethanolem, s dimethylformamidem a s podob-nými látkami. Mohou se rovněž připravovat směsi takových sol-,vátů. Zdrojem takového solvátu může být rozpouštědlo, používa-né při krystalizaci, popřípadě při přípravě.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I pod-le vynálezu se mohou připravovali reakcí ekvimolárního množstvínebo nadbytku kyseliny nebo zásady se sloučeninou obecného vzor-ce I ve vhodném inertním nebo v podstatě inertním rozpouštěd-le nebo ve směsi takových rozpouštědel.. Volba příslušného roz-pouštědla závisí na relativní rozpustnosti výchozích látek avýsledných solí a může se používat suspenzí raději než rozto-ků určitých reakčních látek pro získání solí. Reakce přípravysoli se provádí při teplotě přibližně -10 až přibližně 100°C, s výhodou při teplotě místnosti, přičemž se rozpouštědloodstraňuje o sobě známými způsoby. Následující příklady vynález objasňují, nijak jej však ne-omezují. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 Příprava N-hydroxy-N-/’3-/“2-/2-propinylthio/fenyl__7prop-2!-enyl__7moč oviny 13 - A* 2-/2-Propi1nylthio/benzoová kyselina

Do thiosalicylové kyseliny /77 g/t suspendované v methyl-ethylketonu /500 ml^ se vnese 1 ekvivalent uhličitanu drasel-ného a pak 3-brompropin /1 ekvivalent/. Reakční směs se míchápo dobu tří hodin a pak se vlije do 1 řF kyseliny chlorovodíkovéa pevné podíly se odfiltruješ vysušením ve vakuu se získá žá-daná sloučenina. H. 2-/2-propí/nylthio/benzylalkohol

Do suspenze lithiumaluminiumhydridu /6,5 g, 0,17 mmol/ve 250 ml tetrahydrofuranu /THE/ se při teplotě 0 °C vnese 2-/2-prop^nylthio/benzoová kyselina /28,8 g, 0,15 masol/: Re-akční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Do reakčnísměsi se vnese 6,5 ml vody, pak 6,5 ml 15% hydroxidu sodného a13,0 ml vody. Směs se zfiltruje křemelinou /Celit/ a zkoncentruje se, čímž se získá 22 g žádané sloučeniny. G. 2-/2-PropdJnylthio/benzaldehyd

Do methylenehlořidu se vnese benzylalkohol /22 g/ ze stup-ně B a pyridiniumchloro.ěhromát /3.0,75 g, 0,15 mmol/. Reakčnísměs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin, pak se.zfiltruje a zkoncentruje, čímž se získá 12,0 g žádané slouče-niny. Připraví se několik dávek vhodné sloučeniny podle odstav-ce Á, B a C a spojí se pro získání celkem 35,2 g žádané slou-čeniny. D. , 1 -/~2-/2-propijnylthio/fenyl_7prop-2-en-1-ol

Do 35,2 g 2-/2-prop$nylthio/benzaldehydu v suchém tetra*··. .hydrofuranu, ochlazeném na teplotu -60 až -7Q °C se přidá 210ml 15Γ · .. . vinylmagnesiumbromidového roztoku po kapkách při teplotě -60 °G a reakční směs se nechá ohřát na teplotumístnosti. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku chlo-ridu amonného a extrahuje se dvakrát, diethyletherem. Extraktyse promyjí vodou a pak solankou a vysuší se síranem hořečna-tým, čímž se získá 42,1 g žádané sloučeniny. E. 1 -/”2-/2-propi,nylthio/f enyl_7-3-bromprop-1 -en

Propen-1-ol /42 g, 0,2 mmol/ podle stupně D se vnese do 14 320 ml /objemově/ 2 : 1 směsi etheru a hexanu a po kapkách sepřidá 70 ml komcentrované bromovodíkové kyseliny, Reakční směsse míchá přes noc. Reakční směs se pak vlije do vody a extra-huje se dvakrát diethyletherem* Extrakty se promyjí vodou a paksolankou a vysuší se síranem hořečnatým, čímž se získá 50 gžádané sloučeniny. F. N-/“3-/”2-/2-propjjny1thio/fenyl_7prop-2-enyl_7-O-t©trahydro-pyranylhydroxylamin

Rozpustí se O-tetrahydropyranylhydroxylamin /65 g/ ve 200ml suchého tetrahydrofuranu a roztok einnamylbromidu /50,9 g/,připravený podle stupně E ve lpO ml dimethylformamidu se při-mísí a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotěmístnosti. Reakční směs se vlije do vodya extrahuje se dva-krát, diethyletherem. Extrakty se promyjí třikrát vodou a paksolankou a vysuší se síranem hořečnatým, čímž se získá surovýžádaný produkt. Chromátografie na silikagelu za eluování systé-mem hexan/ethylaeetát poskytuje 36 g žádané sloučeniny. G„ TT-/~3-/”-/2-propijnylthio/f.enyl_7prop-2-enyl__7hydroxylamin

Do tetrahydropyranylhydroxylaminu /36,0 g/, připravenéhopodle stupně E, ve 250 ml methanolu a ochlazeného v ledovélázni, se přidá po kapkách 25 ml koncentrované kyseliny chloro-vodíkové. Reakční směs se míchá př&amp;s noc při teplotě místnosti.Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se suspenduje v nasycenémroztoku hydrogenulaličitanu sodného a pak se extrahuje dvakrátdiethyletherem. Extrakty se promyjí vodou a pak solankou a vy-suší se uhličitanem draselným, čímž se získá 24,6 g žádanéslouč eniny. H. N-Hydroxy-N-/“3-/”2-/2-propxnylthio/fenyl_7prop-2-eny1_7-močovina

Do N-hydroxylaminu, připraveného podle stupně G, ve 300ml suchého dioxanu se přidá po kapkách 16,2 ml trimethylsilyl-isokyanátu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě míst-nosti. Reakční směs se pak vlije do vody a extrahuje se ethyl-gcetátem. Extrakty se promyjí vodou pak solankou, vysuší sesíranem hořečnatým a zkoncentrují se,.čímž se získá surový 1 5-

žádaný produkt. Překrystalováním z horkého ethylacetátu se zís.~ká 15,6 g žádané sloučeniny o teplotě tání 141 až 142 °C.Analýza pro -jHLj ^NgOgS vypočteno C 59,52 H 5,38 N 10,68 nalezeno C 59,29 H 5,28 Ν' 10,47 V podstatě stejným způsobem jako podle příkladu 1 se:získají sloučeniny podle příkladu 2, 3, 4, 5 a 6. Příklad 2 N-Hydroxy-N-/“3-/ 2-/3-butynylthio/fenyl7prop--2-enyl_7močovina

Výtěžek 1,14 g, teplota tání 108 až 109 °C

Elementární analýza vypočteno C 60,85 EL 5,84 N 10,14 S 11,60

nalezeno C 60,60 HL 5,66 N 9,88 S 11 ,.8T Příklad 3 SE-Hydroxy-N-/”3-/”*2-/2-butynylthio/f'enylj_7prop-2-enyl>>_7močovina

Výtěžek 1,07 g, teplota tání 132 až 133,5 °G

Elementární analýza

vypočteno C 60,85 H. 5,84 N 10,14 S 11j6Q nalezeno C 61,15 H 5,96 N 10,08 S 11,45 Příklad 4 ff-tíydro^-N-/^-/~2-/3-butenylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7močovin&amp;

Tepelota tání 96 až 98 °C

Elementární analýza vypočteno C 60,41 EL 6,52nalezeno C 60,55 &amp; 6,37 Ν' 10,06 S 11,52 N 9,86 S 11,47 - 16: - Příklad 5 B-Hydroxy-rí-/~3-/~2-/cyklohexylmethylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7; močovina

Teplota tání 140,5 až 142 °C

Elementární analýza vypočteno C 63,72 H 7,55 N 8,74 S 10,00 nalezeno C 63,79 B 7,58 B 8,71 8 9,91

Z Příklad 6 B-Hydiíoxy-ir-í/'“3-/“2-/cyklopropylmethylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7močovine

Teplota tání 115 až 116,5 °C’

Elementární analýza^ vypočteno G 60,41 H 6,52 N" 10,06 S 11,52 naoezeno G 60,34 B 6,80 K 10,02 S 11,70 Příklad 7 Příprava B-hydroxy-N-/"3-/’"2-/2-propxlpyloxy/fenyl_7prop-2-enyl_7moč oviny A, 2-/2-Propihyloxy/benzylalkohol

Do 2-/hydroxymethyl/fenolu /10,0 g 80,6 mmol/, suspendo-vaného v 300 ml methylethylketonu, se přidá 1,2 ekvivalentyuhličitanu draselného. Pak se přidá 3-brompropiín /121 mmol, 18g 80# roztoku v toluenu/ a jodid dřaselný /0,5 g/ a reakčnísměs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku přes noc.Po ochlazení se sůl odfiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zby-tek se rozpustí ve vodě a extrahuje se dvakrát etherem. Pogromytí vodou s solankou se organická vrstva vysuší síranem hořečnatým a zkoncsntruje se, čímž se získá žádaná sloučenina. 17 - B:e ir-Hydřoxy-N-/“3-/“'2-/2-propi'nyloxy/fényl_7prop-2-enyl_7-močovina V podstatě stejným způsobem jako popsáno v příkladu 1 odstůně C se získá žádaná sloučenina o teplotě tání 117,5 až 118,5 °C..

Elementární analýza vypočteno C 63,40 H 5,73 N" 11,38 nalezeno C ,63,17 H 5,78 N 11,15 Příklad 8 Příprava JT-hydroxy-rr-/~2-methyl-3-/”’2-2-propď|nyl.thio/fenyl_7-prop-2-enyl_7močovinyj A. 2-Methyl-1-/"^-/2-prop3nylthio/fenyl_7prop-2-en-1-ol

Do 2-brompropenu /4,53 #, 37,4 mmol/ v 85 ml suchéhotetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá terc.-butyl-lithium /44 ml 1,7 M roztoku v pentanu/ po kapkách. Po dvou-hodinách;, se po kapkách přidá 2-/2-prop4jJnylthio/benzaldehyď/3,0 g,......17,0i mmol/,.připravený způsobem podle příkladu 1., od- stáv ee Á, 'Ba C, ve v 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směsse nechá ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se pakpřidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, roztok seextrahuje; dvakrát diethyletherem, promyje se vodou a solankoua pak se vysuší uhličitanem draselným, čímž se získá žádanásloučenina. B. N-Hydroxy-N-/“2-methyl-3-/“2-/2-prop^nylthio/fenyl_7prop- 2-enyl_7močovina Připravuje se v podstatě stejným způsobetm, jako je popsá-no v příkladu 1 od odstavce E, čímž se získá žádaná sloučenina.Teplota tání je 82 až 86 °C.

Slementrátní analýza vypočteno O 60,85 H 5,84 N 10,14 S 11,60 nalezeno C 60,99 B 6,03 N 9,92 S 11,45 18 Příklad 9 Příprava N-hydroxy-N-/“3-/“3-fluor-2-/2-propi'nylthio/fenyl-7-prop-2-enyl_7moČoviny A. 2-/“2-Propi,hylthio/-3-fluorfenyl_7-4,4'-dime thyloxazolin

Do 2-/3-fluorfenyl-4,4-dimethyloxazolinu /10,95 g, 56,7mmol/ ve 190 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °Cvnese po kapkách n-butyllithium /41 ml, 1,6 M roztok v hexanu/.Míchá se po dobu 30 minut, načež se ve čtyřech podílech při-dá 1,15 ekvivalentů síry, Reakční směs se nechá ohřát na teplo-tu -25 ®C, pak se znova ochladí na teplotu -78 °C a po kapkáchse přidá 3-brompropiJn /68 mmol, 10,1 g 80% roztoku v toluenu/za použití 50 ml tetrahyďrofuranu jakožto reakčního prostředí.Reakční směs se nechá ohřát, na teplotu místnosti a pak se vli-je do 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahujese dvakrát etherem. Organická vrstva' se promyje vodou, a paksolankou a vysuší se síranem hořečnatým, čímž se získá surovýprodukt. Ohromatografií na silikagelu za eluování systémem5 ϊ 1 hexan/ethylacetátb a pak 3: : 1 hexan/ethy láce tát.ae zís-ká žádaná sloučenina.

Bc, 2-/2-PropJ|hylthio/-3-í,luorbenzaldeh7< Ďo oxazolinu podle stupně A /7,4 g, 28,1 mmol/ v 10 mlmethylenchloridu se přidá 10 ml methyljodidu. Po 5 dnech sesměs zkoncentruje a pak se rozpustí v 70 ml methylenchloridu a zpracuje se po kapkách borhydridem sodným /1,28 g, 33,7mmol/ v 70 ml ethanolu. Reakční směs se míchá přes noc přiteplotě místnosti a pak se vlije do jednoho litru vody a extra-huje se dvakrát diethyletheirem. Extrakty se promyjí vodou, paksolankou a vysuší se uhličitanem draselným», čímž se získá su-rový produkt. Tento surový produkt se rozpustí v 95 ml tetra-hydrofuranu a pak se zpracovává 95 ml 2N roztoku kyseliny chlo-rovodíkové. Reakční směs se pak zkoncentruje a promyje se vo-dou a solankou a vysuší se síranem hořečnatým, čímž se získážádaná sloučenina. - 19 C. K-hydroxy-ří-/-3-/’3-fluor-2-/2-propiřnylthio/fenyl-.7prop-2 - eny l_7mo č o vina T podstatě stejným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1oď. odstavce D se získá žádaná sloučenina o teplotě tání 136až 138 °C.

Elementární analýza vypočteno C 55,70 H 4,67 N 9,99 S 11,44 F 6,78 naježeno C 55,73 H 4,74 K 9,70 S 11,67 F 7,08

Způsobem popsaným v uvedených příkladech může pracovník,v oboru připravit také další sloučeniny obecného vzorce Ipodle vynálezu#

Jak shora uvedeno, hodí se sloučeniny podle vynálezu obec-ného vzorce I pro inhiby konverze arachidonové kyseliny ' 5- lipoxygenasuu na 5-hydroperoxy-6,8,11,14eikosatetraenoovoukyselinu /5-HPETE/. Proto se vynález také týká způspbu inhi-bice konverze arachidonové kyseliny na leukotrieny, čímž semíní podávání savcům v případě potřeby 5-lipoxygenasové inhi-bic© 5-lipoxygenasu inhibujíeí dávkyl sloučeniny/ obecného vzor-ce I nebo její farmaceuticky vhodné} sóji],

Zde používaným výrazem "účinné množství" se vždy mínímnožství sloučeniny podle vynálezu, které je schopné inhibovatprvní stupeň biochemické systézy, při které se kyselina ara-chidonová převádí na leukotrieny, řesakeí ;jca ta lyžovanou enzy-mem 5-lipoxygenasa a které zvláště inhibuje 5-lipoxygenasu,Inhibic© 5-lipoxygenasy podle vynálezu zahrnuje jak případnéléčebně terapeutické tak profylaktické ošetřování. Specifickádávka sloučeniny podávané podle vynálezu závisí na různých o-kolnostech, jako je například příslušná podávaná sloučenina,cesta podání a ošetřovaný stav. Zpravidla je denní dávkapřibližně 0,01 mg/kg až přibližně 20 mg/kg účinné látky. Vý-hodnou denní dávkou je 0,05 až 10 mg/kg a nejvýhodněji 0,1až přibližně 5 mg/kg.

Farmaceutické prostředky se mohou podávat nejrůznějším způsobem, například orálně, rektálně, trs-normálně, subkutánně inravenozně, intramuskulárně a intranasálně. Zvláštní cha- rakteristikou sloučenin obecného vzorce I. je jejich vysoká - 20 účinnost, a proto i malé dávky jsou schopny účinně inhibovat5-LO katalyzovenou reakci. S leukotrieny jsou spojeny nejrůznější fysiologické funk-ce. Proto je možno sloučenin obecného vzorce I podle vynálezupoužívat v případě savců pro ošetřování nejrůznějších poruch,souvisejících s leukotrieny, jako je astma, alergická onemocně-ní /včetně alergické rýmy/, zánětlivých onemocnění střev, lu-penky, ischemie, záchvatů, arthritis a AHDS. Sloučeniny obec- i ného vzorce I podle vynálezu jsou proto vhodné pro ošetřováníuvedených onemocnění prostřednictvím ihnibice 5-lipoxygenasoukatalyzované konverze arachidonové kyseliny na leukotrieny po-dáváním účinné dávky při astma, při alergických nemocech, přizánělivém onemocnění střev/,- při lupence, při záchvatech, přiischemii při ARDS' nebo při. arthritis.

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou před podánímzpracovávají na farmaceutické prostředky. Vynález se proto takétýká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množsr-tví sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmacejjitticky vhod-né soli a farmaceuticky vhodný nosič, excipient nebo ředidlo* Účinná látka v takových prostředcích je obsažena ve hmot-nostním množství 0,1 až 99,9 %» Výrazem "farmaceuticky vhodný"se míní nosič, ředidlo nebo excipient kompatibilní s ostatní-mi složkami prostředku a zdravotně nezávadný. farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravují osobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek* Při přípravě farmaceutického prostředku se účinný látka mísís nójsljčem a pak se zpracovává na kapsle nebo se uzavírá do sáč-ku, nebo do papírového nebo jiného obalu. Pokud je nosič· ředidlem, může být pevný, polopevný nebo kapalný, ě působí 3a-ko excipient nebo pojidlo nebo prostředí pro účinnou látku.Parmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, pilulek,prášků, kosočtverrečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roz-toků, sirupů, aerosolů /ve formě pevné látky nebo v kapalnémprostředí/* mastí s až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkýcha tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních vstřikova-telných roztoků, sterilních prášků a podobných prostředků. - 21

Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidelse příkladně uvádějí, laktoza, deprtroza, sacharoza, sorbitol,mannitol, škroby, akaeia, fosforečnan vápenatý,, algináty, tra-gakanťh, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celu-lóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methyleelu-lóza, methylhyďroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mastek,stearát hořečnatý a minerální olej. farmaceutické prostředky?mohou kromě toho obsahovat: mazadla, smáčedla, sladidla, ochu-covací přísady a pomocné přísady» Prostředky podle vynálezu semohou formulovat tak, že mají okamžité, prodloužené nebo odlo-žené působení po podání účinné látky; nemocnému. " Prostředky se výhodně formulují jakožto jednotkové dávky,přičemž každá dávka obsahuje přibližně 0,1 až přibližně 50Qmg a s výhodou 1 až přibližně 25Ό mg účinné látky. Výrazem‘•jednotková dávkovači forma“ zde užívaným se vždy míní fyzi-kálně; oddělené jednotky, které jsou vhodné pro podáváni lidem:a savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovenémnožství účinné látky stanovené k dosažení žádoucího terapeu-tického působení spolu se vhodným nosičem* Následující příklady objasňují, avšak nijak neomezují,farmaceutické prostředky podle vynálezu.. "Účinnou látkou sevždy míní sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceutic-ky vhodná sůl*.

Farmaceutický prostředek 1

Tvrdé želatinové kapsle sesložek: účinná látka sušený škrob stearát hořečnatý celkem

Uvedené složky se promísí £vých kapslí, aby každá kapsle ot připravují za použití těchto

Množství /mg/kapsle/ 250 200 10 460 mg i plni se do tvrdých želatino-jsahovala 460 mg. 22

Farmaceutický prostředek 2

Tablety se připravují z následujících složek:

Množství /mg/tableta/ účinná látka 250 mikrokrystalická celulóza 400 sublimovaný oxid křemičitý 10 kyselina stearová 5 celkem 665 mg

Složky se smísí a tlačí se :na formu tablet vždy o hmotnosti tablety 665 mg. 1

Farmaceutický prostředek 3

Aerosolový roztok se připravuje z těchto složek:

Množství /hmoto· %/ účinná látka 0,25ffithanol. ' .23,75hnací prostředek 22 /chlořdifluor»- W-Q®

_ methan/' ' < Lcelkem: TOCF^OC Účinná látka se smísí s ethanolem a smě a: se přidá poČástech ďo hnacího prostředku 22, ohřeje se na 30 °G a převedese do plnicího zařízení. Požadované množství se vnese do nádo-by z nerezavějící oceli a zředí se zbylám hnacím prostředkem.Obal se opatří ventilem, uvolňujícím jednotkovou dávku.

Farmaceutický prostředek 4 fehleta,. obsahující vždy 6Ό mg účinné látky účinná látka 6ř0 mg škrob 45 mg mikrokrystalická celulóza 35 mg polyvinylpyrrolidbn /10% vodný roztok/ 4 mg natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg magnesiumstearátový škrob 0,5mg mastek 1.0 mg. celkem. 150 mg - 23 - Účinná látka, škrob a celulóza se wdou sítem o p-mW r»nok 355 mikrometrů /US mesh 45/ a důkladně se promísí. Vbdnýroztok, obsahující polyvinylpyrrolidon, se smísí se získanýmpráškem·, a směs se vede sítem o průměru ok 1400 mikrometrů /USmešit 14/. Takto připravené granule se suší při teplotě 50 °Ca vedou se sítem o průměru ok 1000 mikrometrů /US mesh 18/.Pak se přidá natriumkarboxymethylováný škrob, stearát hořeč-natý a mastek, předem protlačené sítem o průměru ok 250 mik-rometrů /US mesh. 60/, směs se promísí a lisuje se na tableto-váním stroji na tablety o hmotnosti 150 mg.

Farmaceutický prostředek 5

Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky se připravuje z těch to složek: účinná látka 80 mgškrob ' 59 mgmikrokrystalická celulóza 59 mgstearát hořečnatý 2 mgccelkemi 200 mg Účinná látka, škrob, mikrokrystalická celulóza a stearáthořečnatý se smísí, vedou se sítem o průměru ok 355 mikrometrů/US' mesh 45/ a plní se do tvrdých želatinových kapslí vždyv množství 200 mg na kapsli.

Farmaceutický prostředek S Čípek, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravujez těchto složek: účinná látka- glyceridy nasycené mastné kyselinycelkem 225 mg2000 mg 2225 mg Účinná látka se vede sítem o průměru ok 250 mikrometrů/US mesh 60/ a suspenduje se v glyceridech nasycené mastnékyseliny, předem roztavených za použití minimálního tepla.Směs se lije do čípkové formy o jmenovité kapacitě 2 g anechá se ochladit. - 24 -

farmaceutický prostředek. T

Suspenze obsahující 50 mg účinné látky, napravuje z těchto složek: 5 ml ( dávku účinná látka 50,00 mg natriumkarboxymethylc elulóza 50,00 mg sirup t,25 ml roztok kyseliny benzoové 0,10 ml chutová přísada q.v. barvivo q·. v. čištěná voda do 5,00 ml Účinná látka se vede sítem, o průměru ok 355 mikrometrů/US mesh 45/ a smísí se s natriumkarboxymethylcelulozow nahladkou pastu· Pak se přidá roztok kyseliny benzoové, chato-vá přísačfe a barvivo, zředěné částí vody, za míchání. Nakonecse přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného ob-jemu· ,

Farmaceutický prostředek S

Prostředek pro intravenozní podání se připravuje z následují-,cích složek: účinná látksralginát sodnýisotonická solanka 100 mg500 mg1000 mg

Roztok shora uvedených složek se obecně podává intravenozněošetřovanému jedinci rychlostí 1 ml/min. Následující zkoušky dokládají schopnost, sloučenin obecnéhovzorce 1 podle vynálezu inhibovat 5-lipoxygenasu·

Senzitizační procesy

Sameček morčete kmene Hartley /o hmotnosti 20Q až 250g/ se aktivně senzitizuje třemi injekcemi ovalbuminu /0A, 10 mg/kg/. Ovalbumin se podává intraperitoneálně první dena třetí den a subkutánně pátý den· Pokusy in vitro se pakprovádějí za 21 až 15 dní. - 25 -

Obecně in vitro: T den zkoušky se morče usmrtí zadušením oxidem uhličitýma vyjmou se prúdušnice, očistí se oď obklopující tkáně a roz-říznou se na spirálovité pásky. Každý pásdc se rozpůlí k prove-dení paralelních zkoušek. Tkáně se vnesou ďo IQ ml opláštěnýchtkáňových lázni, udržovaných na teplotě 3T °C a bavlněnou nitíse upevní snímač tlaku, ~^·· Graa»-/f®OCA Ztoěny isometrickéhotlaku se objeví na obrazovce polygrafii Grass /Model 7P/. Prů-dušnicové pásky se smočí v modifikovaném Krebsově roztoku následujícího složení /v miíimol/ 118,2 chloridu sodného, 4,6 chlo-ridu draselného, 2,5 dihydrátu chloridu vápenatého, 1,2 hepta-hydrátu síranu hořečnátého, 2,8 hydřogenuhličitanu sodného, 1,0dihydrogenfosforečnanu draselného, 10,0 dextrozy. Pufr obsahujeinďomethacin /5 yrjaH/ř který navozuje kontrakce cystěiny 11 euko-ttrienů /LT/ odstraněním-vlivu eyklooxygenasových produktů. Tká-ňové lázně se provzdušní směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhli-čitého. Průdušnicovépásky se za zbytkového napětí 2 g pone-chají minimálně 60 minut stabilizovat a pak se zkouší. ¥ průbě-hu stabilizace se lázeň vyměňuje každých 15 minut. Křivky odezvy-ha koncentraci

X

Kumulativní křivky odezvy na koncentraci se získají z prů-ďušnicových pásků při zvyšování koncentrace agonistu v orgáno-vé lázni, při poloďávkových přívažcích, přičemž předchozí kon-centrace zůstává ve styku s tkání /van Sossum, Arch. Iht.Pharmacodyn. Ther. 143, 295 až 330 /1963/. Agonistová koncen-trace se zvyšuje po dosažení vrcholu kontrakce vyvolané pře-dešlou koncentrací. Jedna křivka koncentrace - odezva se zís-ká pro každou tkáň. £ minimalizace odchylek mezi tkáněmi sekontrakční odezvy vyjadřují jako procento maximální odezvycarbacholu /10 /Uffl/, přidaného do lázně na konci křivky koncen-trace - odezva. Zpočátku se tkáně iniciují carbacholem /10 nwr/ a pak se 60 minut, stabilizují k zajištění životnosti tká-ně. Po zaznamenání maximální odezvy' na počáteční iniciaci car—bacholem se tkáně promyjí a znova se stabilizují po dobu 60 mi-nut před započetím zkušebního protokolu. - 26 -

Stanovení EC^q a procenta inhibice

Hodnocení vlivu nových inhibitorů 5—lipoxygenasy při.Schultz-Dalově reakci se provádí tak, že se. každá sloučeninainkubuje s tkání po dobu 30 minut přeď nastartováním křivek*Přidá se pojidlo /DMSQ/ ďo párových: kontroních tkání. Pyrilamin/10 yUM/ se přidá do všech kázní v této chvíli k blokování působení uvolněného histsminu.Získané odezva koncentrace an-tigenu 30 ng/mi se zaznamenává v nepřítomnosti a v přítomnostidtoogy podle vynálezu a pro každou dvojici tkání se vypočteprocentová inhibice. Hodnoty IC^q se stanoví lineární regresí.

Používá se křivky odezvy na LT nebo carbachol ke stanove-ní specificity činidla jakožto inhibitoru 5—lipoxygenasy* Přitěchto zkouškách se 'zkoušená sloučenina obecného vzorce X in—kubuje, jak shora uvedeno. Hodnoty BC^Q, které znamenají molár-ní koncentraci agónie tu, potřebné k. navození 50 $ maximální o-dezvy, se stanové lineární geresí. Pozdily v přítomnosti nebo v nepřítomnosti zkoušené sloučeniny obecného vzorce X se analyzuji Studentovým t-

tou P menší než GK05 se považují jako významná*

Studie invivo

Sameček: morčete Hartley /o hmotnosti 350 až 50G g/ pasiv—ně senzitizovaná proti ovalbuminu i.p. podáním, 0,3 ml antise-ra 2 dny přeď zkouškou se používá při pokusech. Připraví sehyperimunní sérum z aktivně senzitizovaného samečka morčete,kondicionovaného 2 mg ovalbuminu v 50# kompletním Ereunďově .aďjuvantu i.p. den 1 a den 5» Ve dnu 21 se morčata zabijí asérum se shromáždí a uloží při teplotě -20 °C. V den zkoušky se pasivně senzitizovaná morčata anestetizují 35 až 40 mg/kg i.p. podáním natriumpentobarbitalu. Pravá krční' žílajse ka-nylujetrubičkou Tygon /o.d. 03/ spojenou s injekční stříkač-kou pro podání zvolené drogy podle vynálezu. Měří se krevnítlak měřičem tlaku Statham spojeným se sondou Tygon, umístě-nou v levé hrdelní tepně. Průdušhice se kanuluje a každémuzvířetájse dodává vzduch. Harvardovým respirátorem pro hlodav-ce, přivádějícím objemově 1 ml/100 g tělesné hmotnosti, přimíře 60 nádechů za minutu. Podá sa sukeinylcholin /5 mg/kg/ i.v. k potlačení spontánního dýchání. Měří se vnitroprůduš- - 27 - nicový tlak, index celkové plicní odolnosti Stathamovým měři-čem tlaku, spojeným s T trubičkou průďušnicové kanyly. Vý-stupní signál měřiče tlaku se přenáší na obrazovku polygra-fu Grass· Tělesná teplota se udržuje na normální výši iso-termální poduškou Deltaphase. Před operativním zákrokem semorčeti podá zkoušená sloučenina nebo nosiči /PSG, 400/orální sondou nebo OA a stanovuje se čas po orálním podání»Morčata se předem ošetří i.v· pyrilaminem /5 mg/kg, propra-nololem /1 mg/kg/ a indomethacinem 10 mg/kg/ 5 minut předpřed podáním ovalbuminu /OA/. Ovalbuminem navozený vzrůsttlaku v průdušnicl se vyjadřuje jako procento maximálníhotlaku získaného při zasvorkování průdušnice hemistatem. Kestanovení vlivu každé drogy podle vynálezu se vypočítáváprocento inhlbice se zřetelem na nosič a na každou drogu,použitou pro ošetření morčat se zřetelem na každou zkouše-nou koncentraci.

Tabulka ΙΓ

Inhlbice 5-1X7

Ih vitro ICijQ /Ulf

1 2f1Q 2 1r°° 3 4. 5 s 7Γ 8 σ,βο<7,39i ,2O0,622,401 ,80 1 ,00

In vivo procento inhihice při 30 mg/kg, P.o. 2 h1í8 5030a817&amp; 75 93 5193

Poznámka : a znamená dávku 10 mg/kg

Popis a příklady vynález toliko objasňují a jsou přiroze ně možné různé modifikace, spadající do rozsahu patentových nároků.

Průmyslová využitelnost Účinné látky inhibující 5-lipoxygenasu. JUDr. r-rt '* 1 /.· t

Claims (6)

1. 7? - 28 - PATENTOVÉ S" í R O K Ϊ 1» N-Hyďroxy-N-/"3--/v poloze 2 substituovaný fenyl/prop-2-enyl__Tmoěovina a thiomočovina obecného vzorce Γ.

   NHR1 /1/, •liga ΑΛ3Γ90VAZ31VNaA Odddv^jn

   kde znamená atom kyslíku nebo atom síry* 8M v?, o fj

   atom atom nebo kyslíku nebo atom síry* í vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkueykloalkylovou skupinu s Xaž a atomy uhlíku*

   atom vodíku nebo methylovou skupinu*atom vodíku nebo hatom halogenu, η 1 nebo 2, E^ alkenylovou skupinu s: 2 až ^2 atomy uhlíku, alkadieny-lovou skupinu.s X až 12 atomy uhlíku* alkatrienylovouskupinu ae 4 až 12 atomy uhlíku, alkinylovou skupinuse 2 až t2 atomy uhlíku, alkeny?-nylovóu skupinu se 4až' 12 atomy uhlíku, eykloalkylmethylovou skupinu s 3až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituova-nou s yrylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo sub-stituovanou’ fenylethynylovou skupinu, kde je fenylovýpodíl s.tyrylové a fenylethynylové skupiny· substituovánjednou, dvěma nebo třemi stejnými nebo odlišnými sku-pinami ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, alkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu a 1až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebotrifluormethoxyskupinu. a atom halogenu · a jeho farmaceuticky vhodné soli· - 29 - 2. M-Hydroxy-RT-/ 3-/v poloze 2 substituovaný fenyl/prop- 2-enyl__/močovina a thiomočovina podle nároku 1 obecného vzor-ce 1, kde znamená T atom kyslíku, X atom síryr R1 atom vodí-kuu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, R2 atom vo-díku, R4 atom vodíku .nebo atom halogenu, n 1 nebo 2 a R3 alki $ * ía .tc-czstv u.he-t'í<i~ nylovou skupimyríebo cykloalkylmethylovou skupinu s: 3 až 6 a-tomy uhlíku a jejich? farmaceuticky vhodné soli.
2. 3. ÍT-Hydroxy-řr-/“3-/v poloze 2 substituovaný fenyl/prop- 2-enyl Tmůčovina a thiomočovina podle nároku 2 obecného vzor-"" T ce I, kde znamená R. alkinylovou skupinu s 2 až 12 atomy uh-líku a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam a je-jich farmaceuticky vhodné soli. 4. N-hydroxy-1-/^3-/7 poloze 2 substituovaný fenyl/prop- 2-enyl^močovina a thiomočovina podle nároku 3 obecného vzor-ce Γ, kterou je - Hí-hydroxy-R-^ >-/2-propinylthio/fenyl/prop-Ž-enyl^^n- čovina, Sr-hydroxy-8?-/r^“Z? -/3-butgnylthio/f'enyl-7prop-2-enyl->7mo-čovina, ' Ií-hydroxy-N-/'*3-i/“2-/2-but^,hylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7mo-čovina, í R-hydroxy-/“3-/“2-/6utenylthio/fenyl__7prop-2-enyl<__7močovina, řr-hydroxy-fr-/.“3-Z"*2”/2~ProPinyloxy/£eny1,/ProP“2“enyl-^ni0“ ďovina, R-hydroxy-/~2-methyl-3-Z~2”/2“ProP-W1tki0/fe^1_7proP-·2'·enyl__7moč ovine, Isr-hyďroxy-Ií-/’3-Z“3-fluor-2-/2-ProPinylthi®/feny^prop"2”eny l_7moč oviria a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. 5. Sloučenina podle nároku 4, kterou je N-hydroxy-R-/“3-/'’2-/2-pro§ylthio/fenyl_7prop-2-enyl_7niočovina a jejífarmaceuticky vhodné soli.
4. 6. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce I, kdeznamená R3 cykloalkylmethylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlí-ku a její farmaceuticky vhodné soli. 30 - 7« Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, kterou jeR'-hydroxy-N'-/~3-/’“2-/cyklohexylniethylthio/fenyl_7prop-2-enyl-močovina a její farmaceuticky vhodné soli.
5. 8. Sloučenina podle nároku 6 obecného vzorce I, kterou jeN-hydroxy-N·-/"^-/“ 2-/cyklopropylmethylthio/fenyl _7prop-2-enyl-močovinama její farmaceuticky vhodné soli. 9· Farmaceutický prostředek, inhibující 5-lipoxygenazu,vyznačující se t í m , že jako účinnou lát-ku obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 podle nároku 1 ažδ spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhonými no-siči, excipienty nebo ředidly. IQ. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1až 8 jakožto činidla inhibujícího 5-lipoxygenasu.
6. 11. Použití sloučeniny obeeného vzorce I podle nároku 1 až® pro ošetřování astma, arthritis, alergie, zánětlivého one-mocnění střev, lupenky, záchvatů, syndromů dýchacích obtížív dospělosti, a ischemie. JVDr.