TW215081B - - Google Patents

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215081 A6 B6 五、發明説明（） 本發明闢於N-羥基- N-[3- (2-烴取代苯基）丙-2-烯基 ]脲及硫腺，含此等化合物之姐合物及其用法。 5-脂氧_ (5-L0)催化生物化學合成徑路的第一步•花生 四烯酸即經此徑路轉化成白三烯。許多極有影響性的生物 學作用都與白三烯有醑。白三烯是涉及許多疾病情況的重 要介體•此等疾病如氣嗤、缺血、《節炎、牛皮麝、過敏 、成人呼吸困難症候群（ARDS)、及炎性腸疾病（IBD)。 過去曾有許多研究以白三烯拮抗物控制白三烯或Μ白三 烯的生物合成控制白三烯作導向。一般而言，Μ控制白三 烯的生物合成作導向的研究，導致了 5-L0徑路抑制劑的發 現，特別是5-L0特異抑制劑。 英画專利申請GB2, 196,629號揭示某些環取代的-Η-羥 基-Ν-取代的苯甲醣胺及肉桂醯胺為抗白三烯_。此環取 代基可能是通式（Ra)(Rb)C = CH-的基團，其中 (Ra)(Rb)C =為含3至19個碳原子的不飽和脂肪族烴烯基團 ;可能是_SR3-CsC-的基團，其中R3是一氫原子或一飽 和或不飽和的含1到18個碳原子的脂肪族烴基；或是通式 R4-S-的基圈，其中R4為含1到20個碳原子的脂肪族烴基 。此取代基可能是C：L-Ce烷基· C3-C7的環烷基或一取 代的或未取代的芳基。 歐洲專利申請案第0 196 1 84號揭示某些芳基化合物* 其中包括某些肉桂基羥肟酸同類物。另外遢包括實例 81-91中的H-芳基-H-羥基腺。 歐洲專利申請〇 292 699號揭示Μ脲為基礎的脂氧酶抑 (請先閲讀背面之注意本項再蜞寫本页) _打· ·" 甲 4(210X297 乂沒） A6 B6 五、發明説明（） 制化合物。此類腺包括某些N-羥基-K-((苯基成萘基或_ 嗯基）烷基）腺。 W0 90/12008號掲示某些未取代的或取代的苯基、萘基 、及噻唯基Ν -羥基腺為5 -及12-脂氧_抑制劑。並且掲示 若干此種衍生物的製備及生物活性。 本發明發現Ν-羥基-Ν-[3- (2-經取代苯基）丙-2-烯基 ]脲及硫脲（其中該2 -位取代基是一羥基硫或烴基氧基， 而此烴基有一俚或多個不飽和的鍵）·其為有效的5-L0抑 制劑。本發明的化合物（其定義如後）為令人驚異的優良 5-L0抑制劑，且有Β藥上預防及治療的性霣。本發明的化 合物及其醫藥上可接受的鹽特別有效。 因此，本發明的主要目的在提供一新穎Ν-羥基-Ν-[3-( 2-經取代苯基）丙-2-烯基]腺及磙腺，其為有效的具選 擇性的5-L0抑制劑*可用於治療氣喘及過敏疾病、炎性腸 疾病、缺血、牛皮癣、休克、成人呼吸困難症侯群（ARDS )及RS節炎。 本發明的另一目的在提供上述疾病及障礙的治療姐合物 0 本發明的又一目的在提供上述疾病及陣礙的治療方法。 從下列說明及申請專利範圍中•精於此技藝者會明顯地 了解其他檷的、特點、和優點。 本發明提供如下式之N-羥基-N-[3- (2-經取代苯基）丙 _2-烯基]胨及硫脲 (請先《讀背面之注惫事項再瑱寫本百) .装. _線 甲 4 (210X297 公沒） 4 215081 A6 B6 五、發明説明（
OH II Y R3 NHR1 其中 X是 Y是 R1是 R2是 R4是 η是 R3是 烴基 ，未 乙炔 乂 二 ' Cl 氧基 其醫藥上 除通式 B藥上可 本發明 病、缺血 括投予需 0或S ; 0或S ; 氫，烷基或c3-c8環烷基； 氫或甲基； 氫或鹵基； 1或2 ; C2-C12烯基* C2-C12二烯羼烴基，C4-C12三烯靨 ，C2-C12炔基，（：4-(：12烯炔基，C3-Ce環烷甲基 取代的或取 基，其中苯 個、或三個 -U烷氧基 所取代，及 可接受的鹽 I化合物外 接受的載劑 堪提供治療 、牛皮麝、 要治療的哺 代的苯乙烯基，未取代的或取代的笨 乙烯基及苯乙炔基的苯基遒可為一個 相同或相異之鹵基、羥基CrL烷基 、Ci-C*烷硫基、三氟甲基或三氟甲 •本發明堪提供包括通式I化合物及 、稀釋劑、或賦形劑的配方。 晡乳動物氣喘及過敏疾病、炎性腸疾 休克、ARDS、及關節炎的方法，其包 乳動物有效量之通式I化合物。 (請先Μ碛背面之注意事項再填寫本頁) .災. •打. ·" 甲 4(210X 2971'沒） 215081 A6 B6 五、發明説明（） >烷基# 一詞*其本身或作為其他取代基的一部份，意 為有所說碳原子數目的直鍵或支鍵烷基，如甲基、乙基、 正-丙基、異丙基、正-丁基、第三-丁基、異丁基及第二 丁基。 ''環烷*〃 一詞意為有所銳碳原子數目的環形烷基，如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 w鹵基"一詞蒽為氟、氯、溴、碘中的任一種。 ACz-Ct 2烯烴基〃一詞意為有所說碳原子數目的不飽和 烴基，有一碳-碳雙鐽，如乙烯、1-丙烯、2-丙烯、1-丁 烯、2-丁烯等等。 "二烯羼烴基〃一詞意為有所說碳原子數目的不飽和脂 肪族烴基•有二碳-碳雙鐽·此二碳-碳變鐽或為分離的 、或為共軛的、或為積累的。此類二烯鼷烴基包括1,4-戊 二烯基、1,5-己二烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基及 1 , 2-丙二烯基。 同樣地， >三烯屬烴基〃一詞意為有所說碳原子數目的 不飽和脂肪族烴基，有三碳-碳雙鐽，此三碳-碳雙鏈或 為分離的、或為共輛的、或為積累的，或為此等結合的。 此類三烯羼烴基包括1,3,5-己三烯基。 "炔基〃一詞意為有所說碳原子數目的不飽和脂肪族烴 基，有一碳-碳三鐽，如乙炔基、1-丙炔基、1- 丁炔基、 卜戊炔基、卜己炔基、卜庚炔基、卜辛炔基、卜壬炔基、 卜癸炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、 4-辛炔基及5-癸炔基。 甲 4(210X297 乂沒） (請先閏讀背面之注意事項再填寫本页) .装. •打· 6 A6 B6 五、發明説明（） "烯炔基"一詞意為有所說碳原子數目的不鉋和脂肪族 烴基，有一或二碳-碳雙鐽及一碳-碳三鏈。此種姐包括 2,4-辛烯-6-炔基、3-乙炔-1,4-戊二烯基、1,3-己二烯 -5-快基、3-戊稀-1-快基及1_戊嫌-4-炔基。 、、苯乙炔基"一詞意為CeHsC= C-的基團。 、、烷氧基〃一詞意為有所說碳原子數的烷基· Μ氧原子 聯於母分子部分。同樣，a烷确基〃一詞意為有所說碳原 子數的烷基* K碕原子《於母分子部分。 下列化合物說明通式I範圍内的化合物： N-羥基-N-[3-[2-(2-丙炔磙基）苯基]丙-2-烯基]腺 〇 H-羥基-H-[3-[2-(2-丁炔硫基）苯基]丙-2-烯基]脲 Ο N-羥基-N-[3-[2-(3-丁炔硫基）苯基]丙-2-烯基]腺 〇 N-羥基-N-[3-[2-(3-丁烯硫基）苯基]丙-2-烯基]腺 〇 N-羥基[3-[2-(璁己甲确基）苯基]丙-2-烯基]腺， Ο N-羥基-H-[3-[2-(環丙甲碕基）苯基]丙-2-烯基]腺 〇 H-羥基-N-[3-[2-(2-丙炔氧基）苯基]丙-2-烯基]豚 0 N-羥基-N-[2-甲氧-3-[2-(丙炔硫基）苯基]丙-2-烯 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装. *訂· ，線 甲 4(210X 297y 沒) 7 A6 B6_ 五、發明说明（） 基]腺。 H-羥基-N-[3- [3-氟-2-(2-丙炔《基）笨基]丙-2-稀 基]脲。 較式I較佳的化合物是其中： X是S ； Y是0 ; R1是氫或Ci-Ca烷基； R2是氫； R4是氫或鹵基； η是1或2 ; R是“-(：12炔基*或C3-Ce環烷甲基；及其酱藥上可接 受的鹽。 如上所述*本發明包括通式I所界定的化合物的B藥上 可接受的鹽。雖然本發明化合物一般是中性的，但也有特 別的化合物具有足夠的酸或鹺功能基，可與許多無毒的無 機驗及無毒的有機或無機酸作用，形成翳第上可接受的鹽 。一般用Μ形成酸加成鹽的酸為無機酸*如邇酸、氣溴酸 、氫碘酸、硫酸、《酸等等，及有機酸如對-甲苯磺酸、 甲烷磺酸、草酸、Ρ-溴-苯基-磺酸、碳酸、丁二酸、檸 樺酸、苯甲酸、Κ酸等等。這棰《藥上可接受的體如确酸 鹽、焦硫酸鹽、硫酸厘强、亞硫酸鹽、亞硫酸氫_、磷酸 鹽、磷酸氫鹽、氢化物、溴化物、碘化物、酷酸馥、丙酸 鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己 酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽 甲 4 (210X297 公潑） (請先閱讀背面之注意事項再填"本页) •故. •打· A6 B6 五、發明说明（） 、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸»、箱蘋果酸_、丁炔 -1，4-二羧酸鹽、己炔1,6-二羧酸_、苯甲酸鹽、氯苯甲 酸鹽、甲基苯甲酸鼸、二硝基笨甲酸、羥基苯甲酸鹽、甲 氧基苯甲酸鹽、酞酸邇、磺酸麵、二甲苯磺酸鹽、苯基醋 酸鹽、笨基丙酸鹽、苯基丁酸鼸、檸檬酸臁、乳酸鹽、 S-羥基丁酸馥、乙酵酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷 磺酸_、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鼸等等。 較佳的《蕖上可接受的酸加成鹽是Μ «物酸（如鹽酸和氫 溴酸）所形成的鹽，及與有機酸（如缩蘋果酸及甲烷磺酸 )所形成的鹽。 驗加成鹽包括與無機_所形成的籩，此等無機_如氳氧 化銨、碳酸銨、碳酸氫銨、氫氣化驗金屬、碳酸醮金属、 碳酸氫驗金羼、氫氧化驗土金臑、碳酸_ 土金屬、碳酸氫 驗土金鼷等等。可用於製備本發明的腹的驗包括氫氧化納 、氫氧化鉀、氣氧化銨、碳酸鉀、碳酸納、碳酸氫納、碳 酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等等。特佳的是鉀鹽和納鹽形 式者。 本發明化合物或其前驅物可依下述方法製備。 {請先《磺背面之注意事項再填"本頁) .打. 方案1 :
." 甲 4(210X2971'沒） 9. 215081 A6 B6 五、發明说明（） 其中 X，Y* R2，R3及R4如通式I中所界定者， Z是鹵基，較佳是氯或溴， Μ 是 Li 或 HgBr。 於方案1中，2 -取代的苯甲醛與烯丙基或乙烯基 Grignard試劑或烯丙基或乙烯基鋰劑在惰性或實質上惰性 溶劑或此等溶劑的混合物中作用，得到對應的卜羥基 -1-(2-經取代的苯基）苯-2-烯*此產物可分離出或再進 行如下述的反懕。此反應需在檷準的Grignard反應條件下 進行•這都是精於此項技S者所已知的。如是用的烯丙基 或乙烯基鋰，此等試劑較佳是當場Μ烯丙基或乙烯基溴與 二當量的第三-丁基鋰在-78ΊΟ在醚溶爾，較佳是四氫呋 喃（THF)溶劑中臨時製備對應的鋰試劑。然後Μ鋰試劑與 2-取代的笨甲醛在醚溶劑（較佳是THF) 中，在約-100*C 至約40Ρ，較佳是從約-60¾ 至約-85C 之溫度下作用， K製備對應的卜羥基-1- (2-經取代的苯基）丙-2-烯。 使卜羥基-1-(2-經取代的苯基）丙-2-烯與潇酸，較佳 是鹽酸或氫溴酸，在惟性或實質上侑性溶劑或此等溶劑的 混合物中作用，得到2 -經取代的鹵化肉桂。所用溶劑一般 Μ對質子有惰性的溶劑為宜，較佳是醚。 (請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁) ，蛑， ·" 甲 4(210X 297W沒) 215081
五、發明説明（） 使2-经取代的鹵化肉桂和N- (0-四氢哌喃羥基）胺在憤 性溶劑或實質上惰性溶劑或此等溶劑的混合物中作用，得 到對懕的N-(2 -经取代的肉桂）-n-(〇 -四氫哌喃羥基）胺 *所得到的化合物可分離出或進一步與酸，較佳是KC1 . 在惰性或》質上惰性溶劑或此等溶劑的混合物中作用，得 到對應的N- (2-經取代的肉桂）-羥基胺。 適合此等反應合適的溶劑是對質子有惰性的溶劑，較佳 是二甲基甲醯胺。此等反懕進行的溫度從約0Ό到約501 ，較佳是室溫。去保護步驟反應一般在活性溶劑，較佳是 甲酵中進行。 使N- (2 -經取代的肉桂）-羥基胺與異氰酸三甲基矽焼 酯或異硫氰酸三甲基矽烷酯在惰性或實質上惰性溶劑或此 等溶劑的混合物中作用，得到所箱通式I化合物。 異氰酸酯或異硫氫酸酯縮合作用所用合通的溶爾包括醚 及較佳的二噁烷。反懕進行的溫度從約〇·〇 到約50t：，較 佳是室溫。 N-(0-四氫哌喃羥基）胺之製傲是依Agnew. Chem. Int... Ed. , 5, 51 1 (1966)所述之方法。方案1中的2-經 取代的苯甲醛並不能従市場上購得，是依下述方系2及3 途徑製備的，所用方法是精於此項技蕕者所悉知的。 方案2 :
(RV
C〇2H
• ϋΐ C〇2H.的子ιΐ
CH20H
1. 酸 2. RS-I ϋ 氣化
CHO
(°勹n去丨I (锜先：？碲背面之：江意事項再译寫本頁) _炎_ •訂. •綠.
2. R3-L (R4)n-
^4(21〇X 297^'^f) 11 2150B1 A6 B6 五、發明説明（） 其中 R3，R4 如鹵基 方茱3 : η及X如通式I中所界定者，而L為離基 甲確釀鼸、甲苯確醮鼸或triflate。 (請先聞讀背面之注意事項再蜞穽本页)
S 3. V 1. Mel 2. 遇原
•装· 其中： R3 · R4，η如為通 方案2中所界定者 在方案2中，2-羥基 無機鐮如K2C〇3 ·在傕 混合物中作用，再Μ具 式I ，L為離基如鹵基 triflate) »在梅性或 物中作用•得到對應的 出，或如下述作進一步 此等反應所用合適的 基乙基嗣。此等反應在 式I所界定者；而L為難基•如為 〇 或2-氫碲基羧酸是與較佳是弱 性或實質上惰性溶劑或此等溶劑的 R3-L通式的化合物（R3之界定見通 、甲磺酾鹽、甲苯磺釀鹽或 實質上惰性溶劑或此等溶劑的混合 2-纆取代的羥酸*此化合物可分離 反應。 溶劑是對質子有梅性的溶劑•如甲 從約-2〇υ 至約50¾進行。 •打· -綠. 甲 4(210X297 公沒） 12 215081 A6 _B6_ 五、發明说明（） 此2-經取代的苯甲酸中間鱷然後與堪原劑*較佳是氫化 物特別是LiAliU作用，所用溶劑為對質子有惰性的溶爾， 如醚特別是乙醚·作用溫度為約-20Ό 至約50t： ·得對應 的2-經取代的苄酵，此苄酵可分離出，或如下述作進一步 反應。 或者，在上述《程將2-羥基或2-氫碕基苯甲酸烷基化後 ，再將2-羥基或氫硫基苄酵烷基化，得到2-經取代的苄酵 劑 溶約 的至 性 V 惟10 有約 子從 質為 對度 性溫 極在 的， 缠中 合烷 在甲 又氯 酵二 苄是 的佳 代較 取烷 經基 2-齒 此如 .5t. {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 50 t：，較佳是室溫下* K重路酸吡啶或氮铭酸吡啶氧化， 得到2-經取代的苯甲醛中間體。此苯甲醛中間體可分離出 ，或依方案1進一步反應。 •訂. •緣. 在方案3中，2-苯基-4,4-二甲基嗯唑啉與齡（較佳是 烷基鋰鹼，特別是正-丁基鋰）作用，活化苯基環 上的鄰位•然後與元素硫作用•再Κ有通式R3-L的化合物 (其中R3之定義見通式I ，L為離基如鹵基、甲磺醢鹽、 甲苯磺醢馥或triflate) ·在合班的惰性或實質上惰性溶 劑或此等溶劑的混合物中*在溫度從約-601C 到約50¾下 作用，得到對應的2- (2-經取代的苯基）-4.4-二甲基噁 唑啉。此化合物可分離出，或如下述作進一步反應。 此等反應所用合適的溶劑是對質子有惰性的溶劑*較佳 是醚，特別是THF 。 然後，此2- (2 -綬取代的笨基）-4,4-二甲基啗唑啉中 ____-13 - f 4(210X2971'沒） 215081 A6 B6 五、發明說明（） 間《與甲基碘反應，Μ將嗯唑啉四級化，再與氫化物堪原 劑，較佳是砸氫化納作用，再Μ酸水解，即得到2-纆取代 的苯甲醛。此化合物可分離出•或如方案1所述作進一步 反應。 此等反應的溫度各不相同，四鈒化時是室溫，堪原及水 解時是從約-20 1 到約30 C。此等反應所用合適的溶劑是 極性對質子有惰性的溶劑，如酵，較佳是乙酵。水解是用 無機酸進行，較佳是2 H HC1。 由於市場上並不易_得，方案2及3的起始化合物都可 由精於此項技者用已知的方法製備。此類反應包括，但不 限於，Κ苯甲酸、溴苯甲酸、茴香酸或其他合適的經取代 的苯甲酸與2-胺基-2-甲基-1-丙酵反應，Κ製得對應的 2-噁唑啉。所需的-X-R3取代基加於笨基環上的反應也是 精於此項技藝者所已知的，如焼、Grignard加成或偶合， 矽烷化-去矽烷化等等，也包括此等反應的結合應用。此 等反應的條件也是已知的，或可由精於項技藝者所確定。 "惰性或實質上惰性溶劑或此等溶劑的混合物〃 一詞是 指反懕可在其中進行•但對反應不作物質寅獻的介質。 上述方法可作必要的修正，以遴用於特定的取代基的反 應性功能。此類修正也是精於此項技藝者所已知的。 上述通式I化合物可能有異構物形式存在。本發明並不 限於任何特定的異構物，而是包括所有可能的異構物及其 混合物。 甲 4(210X297 公沒） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. .打· 11 A6 B6 215081 五、發明説明（） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 通式I化合物及其藥上可接受的鼸可Μ各種瘩劑化物 存在，如於水、甲酵、乙酵、二甲基甲醣胺等等。也可製 備此等溶劑化物的混合物。此溶劑化物的來源可來自结晶 的溶劑、製備或结晶溶劑中原有的、或此溶劑偶發的。此 等溶刪化物也在本發明範騸内。 本發明通式I所擁有的》蕖上可接受的鼸*是Κ等荑耳 或更多的酸或驗與通式I化合物，在合通的對二者都是惰 性或實質上是惰性的溶爾或其混合物中作用製得。溶麵的 特定選擇決定於起始物質與所得鹽的相對溶解度，且是寧 可用試劑的泥樣物而非溶液Μ製得鹽。製》反應的溫度在 約-10 *0到約lOOt ，較佳是室溫，溶劑K傳统的方法除 去0 下述賁例進一步說明本發明，但不限制本發明。 g.M 1 , .打. Μ-羥基-N-[3- [2- (2-丙炔基磙）苯基]丙-2-烯基] 脲之製備 A. 2- ( 2-丙炔基碕）笨甲酸 .綠. 在與甲基乙基酮（ 500奄升）形成泥樣物之碲水楊酸（ 77克）中加入1當量的K2C03 *饉之加入3-溴丙炔（1當 量）。將反應混合物播拌3小時*然後倒入1NHC1中， 過漶固體物，冥空乾煉，即得次標題化合物。 B. 2- ( 2-丙炔基硫）苄酵 在由LiAlH (6.5克；0.17毫莫耳）與250奄升四氫呋喃 (THF)所成之泥樣物中在0¾ 加入2-(2-丙炔基硫）笨甲 ____-15- 甲 4(210X297 W 沒） 215081 A6 _B6 _ 五、發明説明（） ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 酸（28.8克；0.15毫舆耳）。任反應混合物·升溫至室溫。 在於反應混合物中加入6.5毫升水•然後加入6.5奄升 15!« NaOH及13.0奄升水。此混合物Μ矽藻土過濾並濃縮， 得22克次標題化合物。 C. 2- ( 2-丙炔基硫）苯甲醛 將步驟Β所得之苄酵（22克）加於CH2C12中，然後再加 入氯鉻酸吡啶（30.75克；0.15奄莫耳）。將反應混合物 在室溫攪拌2小時，然後過濾、濃縮得12.0克次檷題化合 物。依步驟A、B、C製備幾批次檷題化合物，合成35.2克 次標題化合物。 D. l-[ 2- (2-丙炔基硫）苯基]丙-2-烯酵 •打. 於35.2克2-(丙炔基硫）笨甲醛溶於無水THF並冷至 -6 0 1C 與-7 0 t：之溶液中在-6 0 *0 —滴滴加入2 1 0奄升1 莫耳之溴化乙烯鎂*再任反應混合物回溫至室溫。將反應 混合物倒入飽和HH4C1中，Κ乙醚萃取二次。將萃取物Μ 水洗，再Μ鹽水洗*在MgS〇4上乾燦，得42. 1克標題化合 物。 E. l-[ 2- (2-丙炔基硫）苯基]-3-溴丙-1-烯 •綠· 將上述步驟D所得丙烯-1-酵（42克；0.2奄莫耳）加 於由乙酵和己烷K2: 1 (體積/體積）混合成之320奄升 混合物中，再一滴滴加入70奄升湄缩HBr 。將反應混合物 播拌過夜。將反應混合物倒入水中* Μ乙酵萃取二次。將 萃取物Μ水洗，再以鹽水洗，在MgS(U上乾燦，得50克次 標題化合物。 甲 4(210X297i 沒） -16- 215081 A6 B6 五、發明說明（） F. N-[3-[2- (2-丙炔基硫）苯基]丙-2-烯基]-0-四氫 哌喃羥基胺 將0-四氫哌喃基羥基胺（65克）溶於200亳升無水DMF 中*再與上述步«Ε所製備之50克肉桂基溴及100奄升 DMF所成之溶液混合，將此混合物在室溫下攫拌2小時。 將反應混合物倒入水中，Μ乙醚萃取二次。此萃取物Μ水 洗三次，再Μ鹽水洗，在MgS〇4上乾嫌，得粗製次檷題化 合物。再在二氧化矽膠上用5: 1己烷/»_乙酯溶離作色 層分析，得36克次檷題化合物。 G. H-[3-[2-(2-丙炔基硫）苯基]丙-2-烯基]羥基胺 於上述步驟F所製備之四氫哌喃基羥基胺（36.0克）與 250奄升甲酵所成之在冰浴冷卻了的溶液中一滴滴加入 25毫升澹縮HC1 。將反應混合物在室溫攪拌過夜。再將反 應混合物濃縮，Μ殘渣混於飽和NaHC〇3中，然後Μ乙醚萃 取二次。將萃取物Μ水洗•再以鹽水洗，在K2C〇3上乾煉 ，得次檷題化合物24.6克。 H. H-羥基-N-[3-[ 2- (2-丙炔基确）笨基]丙-2-烯基 ]脲 於上述步驟G所製備之N-羥基胺與300奄升無水二噁烷 所成之溶液中在室溫一滴滴加入16.2毫升異氰酸三甲矽酯 ，並將此反應混合物在室溫下攪拌遇夜。將反應混合物倒 入水中，以醋酸乙酯萃取二次。將萃取物以水洗，再K鹽 水洗，在MgS〇4上乾堍並澥縮，得粗製次檷題化合物。經 Μ熱醋酸乙酯再结晶•得15.6克檷題化合物。熔貼 甲 4(210X 297W 沒） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· 7 A6 B6 215081 五、發明说明（ 141-14210 3H14N202S 作分析計算 L Η_ 計算： 59.52 ! 5.38 10.68 發現： 59.29 ! 5 .28 10.47 K實質上與上述實例1相同之方法製得實例2，3，4, 5 ,及6之化合物。 N-羥基-H-[3-[ 2- (3-丁炔基硫）苯基]丙-2 脲 1 . 14克；熔點 1 08-1091。 元素分析 烯基] (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •^· H 5.84 5.66 計算： 發現： C_ 60.85 60.60
IL 11.60 11.87 -打. N-羥基- N-[3-[ 2- (2-丁炔基硫）苯基]丙-2-烯基] 腙 1.07克；熔點 132-133.5¾ 。 元素分析 C. Η. L· 計算： 60.85 5.84 11.60 發現： 61.15 5.96 11.45 •線. N-羥基- H-[3-[ 2- (3-丁烯基硫）苯基]丙-2-烯基] Μ 熔點 96-98Ό。 -1 8 甲 4(210X 297乂沒） 215081 五、發明説明（） A6 B6 元素分析 C. Η_ HL 計算： 60.41 6.52 10.06 11.52 發現： 60.55 6.37 9.86 11.47 H-羥基-N-[3-[ 2-(環己基甲基硫）苯基]丙-2-烯基 ] m 熔點140.5- -142Ό ° 元 素分 析 C_ L S_ 計 算： 63.72 7.55 8.74 10.00 發 現： 63.79 7.58 8.71 9.91 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •故* N-羥基- N-[3-[ 2-(環丙基甲基碕）苯基]丙-2-烯基 m 熔點115- 116 · 5Ό。 素 分 析 L s_ 計 算： 60 · 41 6.52 10.06 11 . 52 發 現： 60 · 34 脊湖 6.80 10.02 11. 70 N- 羥 基-N- [3- [2- (2-丙 7 炔基氧） 苯基] 丙-2 - 烯 •訂· 脲之製備 A.2- ( 2-丙炔基氧）苄酵 於2-(羥甲基）酚（10.0克；80.6奄奠耳）與300奄升 甲基乙基嗣所成之泥樣物中，加入1.2當量碳酸鉀。再加 _- 19 ~ 甲 4(210X 297W发） A6 B6 五、發明説明（） 入3-溴丙炔（121 *荑耳*在甲苯中所成之80X溶液18克 )及碘化鉀（0.5克），使反應娌流遇夜。冷卻後濾取鼸 。將《遇物濃縮，再將殘渣溶於水，Μ鰱萃取二次。K水 及鹽水洗後，將有機層在MgSO^上乾堍並潇縮•得次禰趙 化合物。 B.H-羥基-N-[3-[ 2- (2-丙炔基氧）苯基]丙-2-烯基 ]脲 遵從實例1步》c至終了之方法，得次檷a化合物。 熔點 117.5 - 11 8.5 。 元素分析 C. L H. 計算： 63.40 5.73 11.38 發現： 63.17 5.78 1 1.15 g fill 8 N-羥基-N-[2-甲基-3-[2-(2-丙炔基碕）苯基]丙-2-烯基]腺之製備 A.2 -甲基_1_[2_ (2 -丙快基硫）苯基]丙-2-嫌-1-酵 於由2-溴丙烯（4.53克· 37.4奄奠耳）及85毫升無水 THF所成之混合物中，在-78C —滴滴加入第三-丁基鋰 (44奄升之1.7舆耳在丙烷中之溶液）。二小時後，一滴 滴加入以實例1步驟A，B·及C所製備之2- (2 -丙炔基碕 )苯甲醛（3.0克，17.0奄莫耳）與30奄升無水THF所成 之乳液。任此反應混合物回升至室溫（RT)。此反應混合物 以100奄升飽和HIUC1溶液中止化學反應，以乙醚萃取二 _-20 - 甲 4(210X 297W发） {請先閱讀背面之注竟事項再填"本页) •装. 2150B1 A6B6 五、發明説明（）次，以水及蘧水洗*然後在K2c〇3上乾嫌，得次檷鼴化合 物。B.N-羥基-N-[2-甲基-3-[2-(2-丙炔基磙）苯基]丙 -2-烯基]腺遵從實例1步嫌E至終了之方法*得次檷題化合物。 熔點 82-86¾。 元素分析 C_ iL s_ 計 算 60 .85 5.84 10.14 11.60 發 現 * 60 .99 6.03 9.92 11.45 奮 例 9 Ν- 羥 基 -N -[3-[ 3- 氟-2- (2-丙炔基 硫） 苯 基 3丙 -2 — 烯 基 ] 脲 之 製 備 A . 2- [2 -(2- 丙 炔 基 碗） -3 -氟苯基] -4,4 -二甲基噁唑啉 於 2- ( 3- 氟 苯 基 ) -4,4 - 二甲基噁 唑啉 ( 10 • 95 克 » 56 .7 奄 莫 耳 ) 與 190 牽升 無 水THF所 成之 混 合 物中 在 -78 一 滴 滴 加 入 正 -丁基鋰 (41奄升之1 .6莫耳在己烷中之 溶 液 ) » 再 將 1 . 15當 量之 硫 分四份加 入混 合 物 中 。 待 反 應 混 合 物 溫 度 回 升 至 -2510 後 ，再冷卻 至-78Ό ，再 一 滴 滴 加 入 3- 溴 丙 炔 ( 68奄 莫耳 9 10 · 1克 80¾ 在 甲 苯 中之 溶 液 ) 於 50 奄 升 無 水 RHF 中 之溶 液 。待反應 混合 物 溫 度回 升 至 室 溫 後 * 倒 入 200 奄 升 飽和 ΝΗ 4C1溶液 中， 用 醚 萃取 二 次 〇 將 有 機 層 VX 水 洗 * 再 Μ鹽 水 洗•在Mg S〇4 上 乾 燥· 即 得 粗 製 產 物 〇 Μ 5 ： 1 己 烧 /醋 酸 乙酯然後 用3 : 1 己 烷/ 醋 酸 乙 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •^· ，訂· _-21 - 甲4(210X 297公沒） 五、發明说明（) A6 B6 酯 在 二 氣 化 矽膠 上作色層 分 析•即 得 次 檷題 化 合物 0 B. 2- ( 2- 丙炔 基硫）-3 - 氟苯甲 醛 於 步 驟 A 所得 之噁唑啉 ( 7.4克 ； 28 • 1奄 奠 耳） 及 10毫 升 二 氣 甲 烷 所成 之溶液中 加 入10奄 升 甲 基碘 〇 5天 後 t 將 此 混 合 物 濃 縮， 再溶於70¾ 升二氣 甲 烷 中， 然 後用 m m 化 納 ( 1· 28克 • 33 .7奄莫耳 ) 在70奄 升 乙 酵中 所 成之 溶 液 一 滴 滴 處 理 0 此反 應混合物 在 室溫下 攫 拌 過夜 然後 倒 入 一 公 升 水 中 t Μ乙 鰱萃取二 次 。萃取 物 水洗 » 再Μ 鹽 水 洗 > 在 K2CO 3 上乾 烽，即得 粗 製產物 〇 此 粗製 產 物再 溶 於 95奄 升 THF 中， 再Μ 95奄 升 2Ν HC1 溶 液 處理 0 此反 應 混 合 物 然 後 再 濃 縮， 並以乙醚 萃 取。將 所 得 有機 物 Μ水 洗 9 鹽 水 洗 t 並 在HgS〇4上乾 堍 ，即得 次 標 題化 合 物。 C . N- 羥 基 -N- [3- [ 3-氟 "2 -(2 _ 丙 炔 基 硫） 笨 基] 丙 -2 - 烯 基 ] 脲 遵 從 實 例 1步 驟D至終 了 之方法 P 得 次檷 題 化合 物 〇 熔 點 136 -138t! 〇 元 素 分 析 C. iL S. L 計 算 ： 55 .70 4.67 9.99 11 .60 6.78 發 現 ： 55 .73 4.74 9.70 11 .67 7.08 埋 從 上 方 法及 各實例之 示 範，精 於 此 技藝 者 可製 備 通 式 I 各 化 合 物 0 如 上 所 述 ，本 發明化合 物 可藉5- 脂 氧 酶抑 制 花生 四 烯 酸 轉 化 成 5- S 雙氧 -6,6.11, 14 /花生 四 烯 酸（5 ι-ΗΡΕΤΕ) 〇 所 (請先聞讀背面之注意事項再填珥本页) *訂. ." _____- 22 - 甲 4(210X297公沒） A6 56 五、發明説明（） K本發明的另一具IS寅施例就是抑制花生四烯酸轉化成白 三烯，包括投予需5-脂勰酶抑制的哺乳動物以5-脂氧醐抑 制劑最之本發明通式I化合物或其B蕖上可接受的鹽。 此處所用 ''有效量"意為本發明化合物的量，此量能抑 制花生四烯酸轉化成白三烯的生物化學合成的第一步*而 此種轉化是Μ 5-脂氣梅催化的；所K說抑制了 5-酯氣酶就 抑制了花生四烯酸轉化成白三烯。本發明方法所預期的 5-脂氧_抑制作用，包括Β學上的治療及/或預防處理。 依照本發明，此化合物的特定投予劑ft自然決定於案例周 蘭的情況•包括，例如，投予的化合物、投予途徑、及欲 處理的情況。典型的每日劑量可含從約0.01奄克/公斤到 約20毫克/公斤，較佳的每日劑量可從約0.05至約10奄克 ，公斤，及理想的是從約0 . 1到約5奄克/公斤。 此化合物可由不同途徑投予，包括經口、經直腸、穿皮 、經皮下、經靜脈、經肌肉内及經鼻投予。本發明化合物 的一特點是具有高效性，較低劑量即能有效抑制5-L0催化 的反應。 白三烯與許多不同的生理學功能有翻。咸信本發明化合 物能治療哺轧動物由白三烯所引起的不同陣礙•如氣嘣、 過敏性疾病（包括過敏性典炎）、炎性腸疾病、牛皮癣、 缺血、休克、成人呼吸困難症侯群及關節炎。所Μ本發明 也提供治療上述按發生率所列的疾病的方法，以投予本發 明化合物的解除疾病的劑量以抑制花生四烯酸轉化成白三 烯，治療氣喘、遇敏性疾病（包括過敏性鼻炎）、炎性腸 23 甲 4 (210X297 公沒） (請先閑讀背面之注意事項再填穽本页) •装， -姝. A6 B6 五、發明説明（） 疾病、牛皮癖、缺血、体克、成人呼吸困難症侯群及鼷節 炎。 本發明化合物較佳是在投予前先配製。所Μ本發明的另 一具體實施例是Β蕖的配製•包括通式I化合物的有效董 及其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、 或賦形劑。 此類配方内之有效成分包括從配方重量的0.IX到99.9% 。醫槩上可接受的一詞意為載劑、稀釋劑或賦形劑必須與 配方中的其他成分相容，且不對接受者有害。 本《藥配方是由巳知的製備方法及現有的成分製備的。 在製造本發明的姐合物時，有效成分一般是與載劑琨合， 或以載劑稀釋，或封於載劑内*此載劑可Μ是膠囊、小袋 、紙或其他容器。設若載劑用作稀釋劑時•此載劑可Μ是 固體*半固體或液體物質當作有效成分的弒形劑或介質。 這樣，此姐合物可Μ是錠劑、九劑、散劑、含片、小袋、 扁II劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、吸入劑（固 體或液體介質）、齎劑（含有高達有效姐合物重量的10JK )、软及硬膠囊、塞劑、滅菌注射溶液、滅菌包裝的散劑 等等。 合適的載劑、賦形劑及稀釋劑有乳糖、葡萄糖、蔗糖、 山梨糖、甘露耱、澱粉、亞拉伯膠、磷酸鈣、薄朊合物、 西黃爱膠、明膠、矽酸鈣、微結晶纖維素、聚乙烯吡咯酮 、纖維素、水糖漿、甲基濰維素、甲基羥基苯甲酸_、丙 基羥基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸鎂、及礦物油。此等配 _- ?.4 - 甲 4(210Χ 297乂发） {請先聞讀背面之注意事項再填窵本页) •故_ 打· *綠· A6 B6 215081 五、發明説明（ 方堪可包括滴滑劑、濕湎劑、甘味劑、香料等等。本發明 的此等姐合物可用此技藝中已知的技術、製成投予病人後 快速釋出、持久釋出或延後釋出有效成分的形式。 此組合物較佳是製成單位劑量形式，每單位劑量含有效 成分從約0.1到約500 «克，較佳是從約1到250奄克。 ''單位劑量形式〃一詞意為適合用於人或其他哺乳動物的 物理上各自分立的劑量單位*每一單位所含的有效物質的 量都事先定好•可產生所需的治療效果*並伴有合遘的翳 蕖上可接受的載劑。 下述各實例是說明性的，並不限制本發明的範圃。"有 效成分"一詞意為通式I化合物或其醫藥上可接受的鹽。 m gR 1 用下列成分製備硬膠囊 (請先聞碛背面之注意事項再填穷本頁) 有效成分 溅粉（乾） 硬脂酸鎂 德計 量 (毫克/膠囊） 250 200 10 460奄克 將上述成分混合並装入容460奄克的硬膠囊中。 脚SP 2 用下列成分製備錠劑： 量 (奄克/錠） •訂· •^. 2L· 中 4(210X297 公沒） A6 B6 五、發明説明（） 有效成分 250 嫌維素（微结晶） 400 二氧化矽（除奥的） 10 硬脂酸 _5. 總計 665奄克 將上述成分混合並打成錠， 每片重665 毫克 msp.fi 錠*每片含60奄克有效成分 ，如下製造 ： 有效成分 60 奄克 澱粉 45 毫克 微结晶纖維素 35 毫克 聚乙烯吡咯酮（10X水溶液） 4 奄克 納羧基甲基澱粉 4 . 5奄克 硬脂酸镁澱粉 0 . 5奄克 滑石粉 1 畜克 缌計 150 奄克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •5t· 將有效成分*澱粉及嫌維素都Μ 45號網眼美國篩篩過· •線· 並徹底混合。Κ含有聚乙烯吡咯酮的水溶液與所得粉混合 ，再將所得混合物以14號網眼美國篩篩過。將所得此棰顆 粒在501乾堍，並Μ18號網眼美國篩篩過。在加進原先Μ 6 0號網眼美國篩篩過的納羧基甲基澱粉、硬脂酸鎂及滑石 粉於此顆粒中*混合，装入打錠機製成每錠重150奄克的 錠。 脚ffi 4 甲 4(210X 297W发) 五、發明説明（ 膠囊*每粒含8 0毫克有效成分， 有效成分 澱粉 微结晶繼維素 硬脂酸鎂 總計 將有效成分，纖維素，澱粉，及 網眼美國篩篩過，裝入硬膠囊，每 脚BR 5 塞劑，每粒含有效成分225毫克 有效成分 飽和脂肪酸甘油酯 缌計 有效成分以60號網眼美國篩鄹過 最少的热融化的飽和脂肪酸甘油酷 2克容量的塞劑模型中，任其冷卻 脚配 懸浮劑，每劑量5奄升含有效成 有效成分 納羧基甲基雄維素 糖漿 苯甲酸溶液 調味劑 顔色 27 肀 4(210X 297 公沒) A6 B6 如下製造： 80毫克 59奄克 59毫克 2毫克 200奄克 硬脂酸鎂混合，K 45號 粒含200亳克量。 ，如下製造： 225奄克 ? . 000畜克 2,225奄克 *並懸浮於事先Μ所箱 中。然後將混合物倒入 分50*克*如下製造 50 奄克 1 . 25奄升 0. 10奄升 随意 阐意 {請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 215081 A6 B6 五、發明说明（） 純化水至總+最 5 奄升 有效成分M60號網眼美國篩篩過，與納羧基甲基纖維素 及耱獎混合成均匀的糊。將苯甲酸溶液，調味劑及顔色以 部分水稀釋’並在攪拌下加入上述糊中。然後加入足量的 水，達所需容積。 脚配7 經靜脲使用配方可如下製備： 有效成分 100¾克 納藻朊合物 500奄克 等張食鹽水 1,000奄克 有Μ上成分的溶液的一般的給予量的速度是每分鐘1奄 升。 Μ下的實驗是用Μ表現本發明化合物對5 -脂氧梅的抑制 效能。 致敏威方法 將雄性，Hartley種天竺鼠（200— 250克）W卵蛋白素 (0A· 10奄克/公斤）三次注射使致敏感。0A的給予是第 1天及第3天作腹腔内注射，第5天作皮下注射。2卜25 天後作活體外買驗。 活髁外管餘的一躲片沾 實驗的當天KC02將天竺鼠窒息死，取出氣管，清除氣 管遇圍的结締姐嫌，並切成螺旋吠條。每一條又分成二半 作成對實驗。將組嫌放入10«升水箱姐缃浴中 > 溫度維持 在371C * K棉線聪於Grass力-展示轉送器（FT0 3C)。等 {請先閱讀背面之注意事項再填耷本页) •綠. 甲 4(210X 297 公发） -28 - A6 B6 五、發明説明（） 軸張力的變化會在Grass多種描記器（7D型）上顯示出來 。氣管條浴於改良的Krebs溶液中，此Krebs溶液含（亳 莫耳）NaCl, 118.2; KC1, 4.6: CaCU.2H20, 2·5; MgS〇4,7H2〇, 1.2; NaHC〇3, 24.8; ΚΗ2Ρ〇4, 1.0;及葡萄 糖，10.0。級衡液含indoaethacin (5uM)，可除去環氧酶 產物的影響增強硫胱氨酸白三烯（LT)之收縮。姐嫌浴中通 進95S； 〇2:5SS C02 。氣管條置於2克的休息張力下•而組 嫌在賁驗前至少須穩定60分鐘。在穩定期間•浴内之液體 須每15分鐘換一次。 逋麻一反鏖曲埴 澹度一反應曲線的求得是：將器官浴内的激動劑濃度作 半對數增加，同時使原有的漘度仍與組雄接觸，從氣管切 除取得濃度·反應曲線（見van Rossub, Arch. Int. Pharnacodyn. Ther., 143, 293-330 (1963)。在原先的 濃度所引發的收縮達（曲線）高原時，再增加激動劑的濟 度。從每一姐嫌取得一濃度-反應曲線。為減少姐嫌間的 差異，各收縮反應是以最大反應的百分比表示•此最大反 應是在濃度-反應曲線結束時將碳醯膽鹼（10微莫耳）加 入浴中引起的。開始時，在組嫌經過60分鐘穩定後加入碳 醢膽鹼（10微莫耳）K確定姐嫌堪是活的。記錄下對碳醯 膽鹼剌激的最初反應後，將姐嫌洗過，使姐嫌再作60分鐘 的均衡*然後開始設計的實驗。 R 及拙制百分卜卜的蒯宙 為評估新穎5 -脂氣酶抑制劑在Schultz-Dale反應的效果 甲 4(210X297 乂沒） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· ’打· .^. A6 B6 五、發明説明（） ，在開始作此曲線前，先用每一化合物培養姐織3 0分鐘。 在對照姐嫌中加賦形劑（DMS0)。所有的浴中都加匹瑞胺（ 10微莫耳）Μ阻斷釋出的姐嫌胺的作用。Μ抗原濃度30毫 微克/毫升在無及有此試驗藥物存在下所得的反應都記錄 下來，並求出每一對試驗姐雄的抑制百分比。Μ線型回歸 決定ICB〇。 LT或碳醢臛鐮濃度反應用Μ決定此藥物作為5-脂氣_抑 制劑的特異性。在所有這些實驗中試驗化合物都作如前述 之培養。用Μ代表引發50Χ最大反應所需的激動_的莫耳 濃度，就是£(：5〇值，此值由埭型回歸決定。在有及無試驗 化合物的存在下所得的ECB〇的差，MStudent’s t -試驗分 析，如p<0.05為明顯。 诖W由狃究 在實驗前2天K腹腔内給予0.3奄升抗血淸給雄性 Hartley種天竺鼠（ 350-500克）使對卵蛋白素發生被動 過敏。另外從主動致過敏的雄天竺鼠製備高免疫血清•此 天竺鼠曾於第一及第5天M2奄克含卵蛋白素50X的完全 弗羅恩得佐劑（Complete Freund's Adjuvant)作腹腔内 注射。在第21天時，從此等動物取血，並收取血清儲於 -20¾ 下。在實驗的這天，此被動過敏的天竺親K35至 40毫克/公斤戊基巴比特魯納作腹内注射麻醉。天竺鼠的 右頸靜脈MTygon微孔管（〇.d.=0.3)作導管手術埋於注射 简，K便給予選擇的藥物。KStathan壓力傅送計連於接 在左頸動脈的Tygori等管Μ測血壓。氣管也作插管•給每 甲 4(210X 297C 沒） {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -装- .打· .^ 30 215〇b1 A6 B6 五、發明説明（）
一動物都藉Harvard鼠呼吸器送進室内空氣•送氣量為潮 量1奄升/100克體重•每分鐘呼吸6 0次。靜睡給予丁二 醢臑鍮（5毫克/公斤）K抑制自發性呼吸。氣管插管上 連一 T型管，T型管又連於Stathan壓力傳送器以测量氣 管内壓力，作為緦肺阻力的指檷。來自壓力傅送器的排出 信號展示於Grass多描儀上。M Delta phase同溫墊維持體 溫在正常範圍內。手術前，每一天竺鼠都Μ經口灌食法投 予試驗化合物或賦形劑（PEG 4 00)，然後在設定的時間作 0 A激發。在作0A激發前5分鐘動物都靜赈注射匹瑙胺（5 毫克/公斤）·ΡΓ〇Ρ3Π〇1〇1(1奄克/公斤），及D?|B朵甲 阿辛（10毫克/公斤）作前處理。由0A等致的氣管壓力的 增加K用止血鉗夾住氣管所得的最大的壓力的百分比表示 。為測定每一蕖物的效果，用試驗動物用賦形_及藥的試 驗濃度計算出抑制百分比值。 轰_I 丨.Π的拙制作闲 活體内抑制百分比 活體外I C 當例 徹箪互 黼S 3 0裹京/公 1 2.1 78 2 1.0 50 3 0.6 30a 4 0.39 81 5 1.2 76 6 0.62 75 (請先《讀背面之注意事項再填寫本页) •装· ·" 甲 4(210X 297公沒） A6 B6 五、發明説明（） 7 2.4 93 8 1.8 51 9 1.0 93 註：a = 10奄克/公斤劑量 應了解的是，此說明及實例只用Μ說明本發明，並不限 制本發明，仍可在所附申請專利範圍所界定的本發明精神 範圍内作各種改良及變化。 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) •訂· 甲 4(210Χ 297 公发） 32

Claims (1)

  1. 2150¾1 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® 種N-羥基[3- ( 2-綬取代苯基）丙-2-烯基]臁及 硫脲，其有如下的通式 0H NHR1
    2 . 其中 X是 Y是 R1是 R2是 R4是 η是 R3是C2-C12烯基，C2-C12炔基或C3-Ce環烷甲基；及 其豁 根據 0或S ; 0 ； 氫； 氫或甲基； 氫或鹵基； 1或2 ; 藥上可接受的鹽。 申請專利範圍第1項之化合物，其中 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .装. -打· 經濟部中央標準局印製 或 ; 基 基 ·，炔 鹵 212 或或-C。 so 氫氫氫102鹽 是是是是是是是的 XYRRR nR 受 接 可 上 藥 其 及 基 甲 烷 環 甲 4(210X297 公发） -33- A7 B7 C7 D7 2150B1 六、申請專利範® 3. 根據申謫専利範圔第2項之化合物，其中R3是（：2-(：12炔 基及其醫藥上可接受的鼸。 4. 根據申請専利範围第3項之化合物，其係選自： N -經基- N- [3 - [2-(2 -丙块硫基）苯基]丙-2-嫌基]腺； N-羥基-N-[3-_[2-(3-丁炔硫基）苯基]丙-2_烯基]腺； N-羥基-N-[3-[2-(2-丁炔硫基）笨基]丙-2_烯基]腺； N-羥基-N-[3-[2-(3-丁烯硫基）苯基]丙_2_烯基]腺； H-羥基-N-[3-[2-(2-丙炔氧基）苯基]丙-2-烯基]腺； N-羥基- H-[2 -甲基- 3-[2-(2-丙炔硫基）苯基]丙-2-烯 基]脲； N-經基- N-[3-[3-氟- 2-(2-丙块硫基）苯基]丙-2-稀基 ]脲； 及其《藥上可接受的鹽。 5. 根據申請專利範園第4項之化合物，其係 H-羥基-N-[3-[2-(2-丙炔碲基）苯基]丙-2-烯基]腺及 其》藥上可接受的鹽。 6. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中}{3是（：3-(^環 烷甲基及其翳藥上可接受的鹽。 7. 根據申請專利範圃第6項之化合物，其係 N-羥基-N-[3-[2-(環己甲硫基）苯基]丙-2-烯基]脲及 其》藥上可接受的鹽。 8. 根據申請專利範圈第6項之化合物，其涤 N-羥基-H-[3-[2-(環丙甲硫基）苯基]丙-2-烯基]脲及 其醫藥上可接受的鹽。 -34- f 4(210X297^'^) (請先閑讀背面之注意事項再填宵本頁) •51. •線· 經濟部中央標準局印¾ Α7 Β7 C7 D7 /、、申請專利苑面 9· 一種可用於治療或預防氣喘、《敏性疾病或成人呼吸困 難症候群之醫藥姐合物*其包括根據申請專利範園第1 項至第8項中任一項之化合物作為有效成份，及一種或 多種Β藥上可接受的載劑賦形劑或稀釋劑。 10.根據申請專利範國第1項至第8項任一項中之化合物， 其係用作5-脂氧_抑制雨。 根據申請專利範圍第1項至第8項任一項中之化合物， 其係用作治療氣嚙、闞節炎、遇敏、炎性腸疾病、牛皮 癖、休克、成人呼吸困難症侯群或缺血。 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局印装 -35- 甲 4(210X 297 公濩）
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