PT96421B - Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina antagonistas de receptores muscarinicos - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina antagonistas de receptores muscarinicos Download PDF

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Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIPERIDINA E DE PIRROLIDINA ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARíNICOS n&nOst j. H DEEL-Kl i 1VA
Resumo
U presente invento diz respeito a -eparação de um composto da fórmula (I)s wm ornf
JCACUH_v) Xh*
OU do UíTí SE'U BSl g r u po d -a f 6 r mu 1 a s clF {DcAL . ?2íU t-, X L.. -zã iii££» · L-ib) clí— S d. C-à V O j £Ξ’{Π ΠΗΡ
UÍH °u c
ΟΠ LJ fc? Z, O
Tónnuia s
X
e A é uíb grupo da fórmulas
na qual o átomo de N está ligado ao grupo CCH^)_§ m é 1 ou zs n é um número inteiro de desde 1 até 4;i p é 1, z ou 3: K“ e R são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C^-C., hidroxi-íalquilo C^-CA), hidroxi, alcoxi Cj-C^, halo, trifluorometilo, nitro, ciano, suifamoilo, -COCalquil C,-CD, -OCOCalquil -C«>, carboxi, -CO^Calquil C,-CD , -CCHD COíMrV, -<CHD_0CDNR4E~, ,z 7 z .. -τ z c- - M
-CcK-, )r_NR“R’ ou -NHSO._.NH„, nos quais R‘ e R’’ são cada um independentemente H ou alquilo Cz-C^, q è Θ, í ou 2, e ou R° e R’ são cada um independerstemente H ou alquilo C,-C., ou Rw é hidrogénio e ?· i **
R’ é --50..,( alquil -COCalquil C,-Cfl> ou -CONHCalquil
C.,-CD 5 X é uma ligação directa, 0 ou Y e ΥΛ são cada um independentemente 0 ou CH.-,ξ © Het é piridilo, pirazinilo ou zl·. * tienilo.
Estes compostos são úteis como antagonistas de receptores aiuscsrínicos, particularmente no tratamento da síndroma do intestino irritável referido processo consiste, por exemplo, na reacção de um composto da fórmulas
com um composto oa ~?0U. I οηα o U
Lu» U?
ί
ί 4. Π ρ xpfcíCid Xi íS ior nscxGus pele receptores muscarínicos, que os derivados de pirrolidins que são selec ti vos- relativamente ' maií a locais muscarínicos cardíacos, e que nSo têm qualquer activi— úteis no tratamento de doenças associadas- com a motilidade alterada e/ou o tónus dos músculos lisos que podem, por exemplo, encontra·;·—se no intestino, traqueia e bexiga. Estas doenças incluem a síndroma do intestino irritável, doença divsrticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das- vias- respiratórias-.
-•CH—CH—, — Chti~S— ou — CHL-,™ Q· “« ·' Γ5 5
f! 10
“Halo significa F, Cl, Br ou I. Ds grupos alguilo e alcoxi de 3 ou 4 ãtomos de carbono podem ssr de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e alcoxi preferidos sao metilo, etilo, metoxi e etoxi.
De preferência, R~ é Cr’h)._.CH» m é de preierêncxa 1. n de preferência i, 2 ou 3. X é de preferência uma ligação directa.
de preferência um grupo da fórmulas j/
ou
ris* preferência um grupo da fós· mulas
onde R~ e R'‘ são cada um independentemente hidroxime-tilo, acoxi U.-“C,, alcoxi C.—C.—carbonilo» carboxi 14 ι 4 sulfamoílo
nitra, amina, carbamoílo, sulfamoílamino, alcano C»(-C sul fonamido, -COÍalquil C^-C^) ou -NHCCK alquil Cj-CU1?
ι o pé 1 ou 2 e Y e Y são cada um 0 ou CH'’'»
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula ÍI) incluem sais de adição de ácidos, tais como sais hídrocloreto, hidrobrometo, sulfata ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, qluconato, lactato, mslsato, mesilato, succinato e tartarato» Para uma lista mais ampla de sais farmaceuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol» óó, Na» 1, Janeiro de 1977, páginas 1--19» Estes sais podem ser preparados convencionalmente, e»g = por mistura de uma solução da base livre e do ácido num solvente adequado, e»g„ etanol, e recuperação do sal de adição de ácidos quer na forma ds precipitado, quer por evaporação da solução»
Os compostos de fórmula ds estrutura (I) podem ser preparados por meio da seguinte reacçãos rVkcí-L·} AH * Q(CH^) XR---> Compostos ί I ) λ m i m
R, ΚΛ , A, X, m e n são como definidos relativamente á fórmula ίI) e Q é um grupo separável, e»g» Br, Cl, I, alcano C^-C^-sulfoniloxi, Ce.g» metano-sulfoniloxi>, benzeno-sulfoniloxi, tolueno-su1foniloxi ís„g« ρ-tolueno-sulfoniloxi) ou trif lucraste tano-sul foni loxi » Preferivelmente, Q representa Cl, Br, I ou mstanossulfoniloxi» ?
A reacção é, preferivelmente, levada a. cabo na presença de um aceitador de ácidos, tal como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio ou de potássio,, trietilamina ou piridina, e num solvente orgânico adequado, e»g» acetonitrilo, a uma temperatura não superior -à tíe refluxo» São geralmente desejáveistemperaturas de reacção de Ó0-120 °C e é mais conveniente levar a cabo a reacção sob refluxo» 0 iodo έ muitas vezes um grupo separável particularmente adequado, mas uma vez que os materiais de partida (III) estão algumas vezes mais convenientemente disponíveis na forma de cloretos- ou brometos» a reacção também pode ser levada a cabo utilizando o composto (III) na forma de um cloreto ou brometo, mas na presença de um iodeto, tal como iodeto de sódio ou de potássio» Na técnica preferida, os compostos de fórmulas de estrutura (II) e (III), em que (III) está na forma de cloreto ou brometo, são submetidos a refluxo conjuntamente em acetonitrilo na presença de carbonato de potássio ou de iodeto de -sódio» 0 produto CI) pode ser isolado e purificado convencional men te»
Os materiais ds partida da fórmula (II) são em geral compostos conhecidos os quais podem ser preparados por técnicas convencionais» A preparação de alguns dos novos materiais de partida da fórmula (III) utilizados nos Exemplos é descrito na secção de PreparaçSes que se segue»
Os materiais de partida (II) podem ser preparados convenientemente, e»g» como se segue (ver também preparaçSes 1 e 2)s
J método descrito nas Preparações 7 e 8 pode ser também utilizado»
Alguns dos compostos de fórmula <I), em que R έ um grupo fenilo substituído, podem ser convertietos sm outros compostos de fórmula CI5 como ss segues
Ca) Um substituinte -CO», Calquil C^~C») no grupo fenilo pode ser selectivacrsente reduzido para -CH^OH» 0 hidreto de alumínio e lítio é o agente de redução mais adequado» A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico adequado» e.g» éter, entre ®°C e a temperatura ambiente» é geralmente mais conveniente utilizar o material de partida na fornia do seu éster de metilo ou de etilo»
Cb) Um substituinte hidroxi no grupo fenilo pode ser convertido sm -OCOCalquil C»-C^) por acilação utilizando cloreto ou brometo de alcanoílo C^-C^, ou um anidrido alcanóico Ci~Cá» Torna-se preferível a presença ds um aceitador de ácidos» A reacção é tipicamente levada a cabo à temperatura ambiente num solvente orgânico adequado» e»g» dioxano»
Cc) Um substituinte -COCalquil C,-C^.) no grupo fenilo pode ser reduzido para um substituinte de fórmula -CHCOH)(alquil C,-CL>» Agentes de redução adequados·incluem o boro-hidreto de sódio e o hidreto de alumínio e lítio.. A reacção é tipicamente levada a cabo entre ©°C e a temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, e.g» metanol para o boro-hidreto de sódio e éter ou THF para o hidreto de alumínio e lítio» 0 boro-hidreto de sódio é o agente de redução preferido» (d) Um substituinte -u0„Calquil u^-C^), preferivelmente -C0oCH^5 pode ser convertido em -CONR^R^ por reacção com
4_5 4 amoníaco ou com a amina apropriada R K^MH. Quando R e K’- são ambos H, é em geral mais conveniente a utilização de amoníaco aquoso Cô,88©), ainda que a reacção possa ser levada a cabo utilizando amoníaco num solvente orgânico tal como o metanol ou etanol, ou amoníaco puro numa bomba» Mão obstante nalguns casos a reacção com as aminas R^R^NH poder processar—se a uma velocidade satisfatória ã temperatura ambiente, é gsralmente necessário aquecer atê 12© °C, preferivelmente de 6© atê 1©© °C = Para as aminas voláteis, a reacção realiza-se melhor numa bomba»
Ce) Um substituinte nitro no grupo fenilo» pode ser reduzido para amino por meios convencionais» 0 agente de redução preferido é o di-hidrato de cloreto estanoso e a reacção é tipicamente levada cabo num solvente orgânico, tal como etanol sob refluxo»
Cf) Um substituinte amino no grupo fenilo pode ser convertido em -WH^SO^Calqui1C^-C,) por reacção com cloreto ou brometo de alcano C1-C^-sulfonilo ou anidrido alcano C^-C^-sulfónico, tipicamente num solvente orgânico tal como dioxano» é preferível a presença de um aceitador de ácidos tal como piridins, trietilamina, bicarbonato ds sódio ou carbonato de sódio ou r
potássio» έ algumas vezes conveniente, particularmente quando é utilizado um cloreto de sulfonilo» levar a cabo a reacção em piridina, funcionando a piridina quer como solvente quer como aceitador de ácidos» 0 aquecimento não & habitualmente necessários normalmente a reacção processar-se-á a uma velocidade satisfatória è temperatura ambiente»
Cg) Um substituinte da fórmula -CCH^) na qual q é q ou 2, pode ser convertido em -CCH^NHCOíalquil Ct-C^) por reacção com um cloreto ou brometo de alcanoílo CL -C,, ou com um anidrido alcanoico <L-C» = A reacção pode ser levada a cabo de modo semelhante ao descrito anteriormente em Cf)» A utilização de anidrido acético em acetonitrilo com trietilamina como aceitador ds ácidos é uma reacção preferida»
Ch) um substituinte amino no grupo fenilo pode ser convertido em sulfamoilo por reacção com sulfamida, tipicamente sob refluxo num solvente orgânico tal como dioxano»
Ci) Um substituinte hidroxi pode ser convertido em alcoxi C,-C^ primeiramente por reacção com uma base, tal como hidreto de potássio, a em seguida por reacção com um iodeto de alquilo C^-C^» A reacção é preferivelmente- levada a cabo á temperatura ambiente num solvente tal como dimetilformamida» íj) Um substituinte hidroxi da fórmula -CCH.-, onde q é ©, 1 ou 2 pode ser convertido em - (CH? j^DCONHCalquil th-C^) por reacção com um isocianato ds alquilo Ci-C^« A reacção é tipicamente levada a cabo â temperatura ambiente num solvente tal como cloreto de metileno»
Ck) Um substituinte hidroximetilo no grupo fenilo pode ser convertido em -CH^NR^R' onde R~ e RZ são cada um ν
reacção
CQffl cloreto de tionilo e em segundo lugar por reacção com amoníaco ou com a amina apropriada RfeR/NHfl« A reacção com cloreto de tionilo é tipicamente levada a cabo com aquecimento, preferivelmente sob refluxo, num solvente tal como cloreto de metileno» A reacção com amoníaco ou com a -amina é tipicamente levada a cabo à. temperatura ambiente num solvente, tal como etanol» (1) Um substituinte acetilo pode ser convertido em -C(OH) (CH^.)„ por reacção com metil-lítio, brometo de metilmagnésio, iodeto ds metilmagnésio ou cloreto de metilmagnésio» A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente tal como éter a uma temperatura a uma temperatura de desde 0°C até à temperatura ambien te» ím) Um substituinte iodo pode ser convertido em alcoxi C, -carbonilo por reacção, tipicamente a cerca da temperatura ambiente, com monóxido'de carbono num alcanol C-1 -C^ contendo uma base Ce.g. carbonato de potássio! e um catalisador de paládio (II) Ce.g, cloreto ds bis(trifenilfosfina)paládio (11)3=
ín) Um substituinte ciano no grupo fenilo pode ser reduzido para aminomet.ilo, tipicamente por hidrogenação catalítica, e»g» utilizando H^/Pd/C em etanol contendo uma pequena quantidade de ácido clorídrico concentrado» (o) Um substituinte da fórmula - í Ct-U,) Nl-t, onde q é 6, 1 ou 2 pode ser convertido em -(CH^)NHCONHíalquil CL-C^) por reacção com um isocianato de alquilo C^-C^» A reacção © tipicamente levada a cabo á temperatura ambiente num solvente tal como cloreto de metileno.
ί
- 13 (ρ) Um substituinte alcoxi C^-C,, preferivelmente metoxi, pode ser convertido em hidroxi por tratamento com alcano Cj-C^-tiol na . presença de uma base forte, e.g. hidreto de sódio. A reacção é tipicamente levada a cabo por refluxo dos reagentes num solvente adequado, e.g. dimeti 1formamida. 0 tiol preferido è o butanoticd .
Cq) Um substituinte carboxi pode ser convertido em carbamnoilo por reacção com cloreto de oxalilo e em seguida com amoníaco sm e.g. diclorometano a cerca da temperatura ambiente.
e Cr) Um substituinte alcoxi. C,-C^-carbonilo pode ser hidrolisado para carboxi utilizando e.g. alcali aquoso, preferivelmente hidróxido de sódio aquoso, em e.g. dioxano.
A selectividade dos compostos como antagonistas de receptores muscarínicos pode ser medida como se segue.
Sacrificam-se porquinhos-da-índia machos e são removidos o íleo, a traqueia, a bexiga e a aurícula direita que se suspendem numa solução salina fisiológica sob repouso de 1 g a 32 °C arejada com 0n a 95 7. e contracçSes do íleo, bexiga e traqueia são registadas utilizando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia), A frsquância da contracção da aurícula direita de batimento espontâneo é derivada a partir de contracçSes registadas isometricamente.
uma tensão de
As
C0o a 5 7».
As curvas- de resposta â dose quer de acetiIcolina ííleo) quer de carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são determinadas, utilizando-se um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista, até se alcançar a resposta máxima. Remove—se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com
solução salina fisiológica, qus contém a dose mais baixa do composto ds teste» Deixa-se o composto ds teste a equilibrar com o tecido durante 20 minutos, e a curva de resposta à dose de agonista è repetida até ss obter a resposta máxima» Removs-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica que contém a segunda concentração do composto de teste e repete-se o procedimento anterior» Tipicamente, são avaliadas quatro concentrações do composto de teste em cada tecido»
Determina-se a concentração do composto de teste que causa a duplicação da concentração de agonista para produzir a resposta inicial tvalor pA.._; - Arunlakshana and Schild (1959), Srit» J. Pharmcol», 14» 48-533» Utilizando as técnicas analíticas anteriores, é determinada a selectividade do tecido relativamente a antagonistas de receptores muscarínicos»
A actividade contra o agonista induz broncoconstricção, contractilidads do intestino ou da bexiga em comparação com as mudanças no ritmo cardíaco, e é determinada em cães anestesiados» A actividade oral é calculada em cães conscientes determinando os efeitos do composto, por exemplo, no ritmo cardíaco, no diâmetro da pupila e na motilidade do intestino»
A afinidade do composto por outros locais colinérgicos é determinada em ratinhos, após administração quer intravenosa quer intraperitoneal» Desta maneira ê determinada a dose que causa a duplicação do tamanho da pupila bem como a dose que inibe as respostas de salivação e tremor ã oxotremorina intransvosa em 50 7».
Para administração ao homem no tratamento curativo ou profiláctico de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou
ο tónus dos músculos lisos, tais como a síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, as dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 3,5 atê 35© mg por dia para um doente adulto médio <7© kg). Por conseguinte, para um doente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente desde 1 até 25© mg de composto activo, num adequado veículo ou agente de suporte farmacêuticamente aceitável para administração em doses únicas ou múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia» As dosagens para administração intravenosa situar-se-ão tipicamente dentro da gama de ©,35 até 35 mg por dose única, conforme o requerido.. Na prática, o médico determinará a dosagem actual que será melhor adequada para um paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente específico» As dosagens anteriores são exemplares do caso médio, mas existirão, com certeza, situações individuais em que são merecidas gamas de dosagem mais elevadas ou mais baixas e estas estão dentro do espirito e ds âmbito do presente invento»
Para o utilização no homem, os compostos tíe fórmula CI) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados misturadas com um agente de suporte farmacêutico escolhido tendo em vista a via ds administração pretendida e a prática farmacêutica padrão.. Por exemplo, eles podem ser administrados oralments na forma de comprimidos, que contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isoladamente quer misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões, que contêm agentes aromatizantes s corantes» Qs compostos podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente» intramuscularstente ou subcutaneamen ts-» Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias.
pu r «e m ρ i u 5 s-a x a solução iso tónica.
íu glucose em quantidade suficiente para, tornar „LHU U = υ 1πν@ΠνΟ propOfu xx^D-S. L.iíB-3. CCujptóSxÇõÃC5 farmacêutica que compreende um composto de fórmula. CI), ou um seu sail farmacsutícasients aceitável, conjuntamente com um diluente ou aqente o •k-. =.í
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1 » utilização no
-•a LtífflsíÍ! to u invsouj liicxui alem uiSbO um composto oe Tt^riiiuia (I /, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um idade alterada e/ou o tónus dos músculos lis-os-» tais· como a síndroma do intestino irritável, doença diverticular inconfirtên doença obstrutiva cróni1
Us
Exempios que se sequem, nos qu-aií *f4 .τ% τ ξρΎΠ G6? V- õã~
r.urat it-áo t'!i! °C, ilustram o invento:
X
Exejnplo_i
S-CDifenilmetoximetil )-í-(.5-metoxif enetil) piperidina
OCHPh
Uma mistura de 3-Cdifenilmetaximetil)piperidina (1,4© g, 5,0 mmol - vsr Preparação 1), brometo de 3-metoxifenetiio (1,08 g, 5,0 mmol), carbonato de sódio (1,08 g) e iodeto ds sódio (0,10 g) em aoetonitrilo (3® ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas, diluida com -acetato de etilo e água e as camadas foram separadas» A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio s evaporada» O resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica utilizando diclorometano mais 0-3% de metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas s evaporadas ds modo a obter-se o composto em epígrafe (1,12 g) sob a forma de um óleo incolor o qual foi caracterizado como contendo um terço de um equivalente de água»
An á1i se s
Encontrados
C.->r,H^_,NO.-.»®, 33H.-s0 reouer s
AO W A. ' .<
C, 79,8? H, 7,8? N, 3,5= C, 79,8? H, 7,8? W, 3,3»
Ds- compostos- qu.e s reacção da 3-(difeniImetox alquilação apropriado da NaI/Na^CO.- como descrito no Exemplos 4 e 5 foram cada hidrocloreto por meio de tr e sequem foram preparados por meio d® imet.il / piperidina com o agente ds fórmula R(CH_) Hal na cresença de Exemplo 1, Ds produtos base livre dos um deles convertido nos- seus sais atamento de uma solução em eter com cloreto ds hidrogénio etéreo em excesso, sequido por O residuo obtido no Exemplo b foi cristalizado acetato ds etilo»
OCHPh2 (CH,) R 2 n
SV-SpOfcAt-ãO β partir d©
ϊ
E?;emplo /
4-CPifeniImetoximetil )-l~(3-metoxifenetil )piperidina
Uma mistura ds 4~<difsniImetoximeti1)piperidina (1,4© g, 5,0 mmol - ver Preparação 2), brometo de 3—metoxifenetilo (1,08 g, 5,0 mmol), carbonato de sódio (1,06 g) e iodeto de sódio (©,50 g) em acetonitrilo (30 rol) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, diluída com acetato de etilo e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando díclorometano mais 0-5% de metanol como eluente. As fracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composto em epígrafe (1,12 g) sob a forma de um óleo incolor.
AQÁiÍse__7s
Encontrados C, 80,4; H, 8 = ©; ÍM, 3,4;
C?eHx^NO? requers C, Si,©; H, 7,95; N, 3,4,
Exs»als_-8ri2
Os compostos que se seguem foram preparados por meio de reacção da 4-(difenilmetoximetil/piperidina com o agente de alquilação apropriado da fórmula R<CHz?)„Hal na presença de
Nal/Na^COJÍSQ descrito
b.x@usplu 7 s foram carac ter izado-=- na forma caracterizada foi o sal hidrocloreto» este foi preparado por meio de tratamento de forma indicada» Naqueles casos onde uma solução da base livre apropriada em g hidrogénio etéreo em excesso» 0 óleo ou resultante foi recolhido, lavado com éter obtsf—se o composto deselado» ;sr com ciorero de sólido precipitado s seco de modo a
(CH.) R z n
J
XH-RMN (CDCl-j.) § = 7,2-7,45 <14H, m), 5,38 ÍÍH, s) , 4,68 Í2H, s), 3,39 (2H, d, u = 4Hz), 3,2© C2H, d, J = 6Hz), 2,91-3,01 C2H, m), 2,68-2,32 C2H, ra), 2,23 C2H, t, J = 6Hz) , 1,75-2,0 Í3H, m) e 1,50-1,7© C2H, m)„
2χ.Β©.ΰ_1ο..__15.
ΧΗ~ΚΜΜ (CDC1X) S = 7,2-7,45 C10H, m), 6,60-6,82 C3H, m), 5,96
C2H, 5), 5,37 CÍH, s), 3,37 C2H, d, J = 4Hz), 2,5-3,15 C6H, m), 1,6-2,15 C5H, m) e 1,25-1,50 C2H, ís) »
E>Lemgig__Í8
ZLELÍnerLÍd.iria
Uma solução de 4-ídifenilmetoximetil)-l-<4-etoxicarbonilbenzil)piperidina (0,79 g, 1,8 mmol) (ver Exemplo 11) em éter C5 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 5 minutos a uma suspensão agitada ds hidreto ds alumínio e lítio C68 mg, 1,8 mmol) em eter Í5 rol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante í hora, temperada pela adição cautelosa sequencial de ãgua (0,07 ml), solução aquosa de hidróxido ds sódio (0,07 ml) e âgua <0,21 ml) e filtrada. 0 filtrado foi seco sobre sulfato de magnésio e tratado com cloreto de hidrogénio etéreo em excesso» A mistura foi decantada e o óleo residual foi triturado
com éter ds modo a ubtsr-st: o uunipostu e,» epígrafe (9,/-5 y) -·αο forma de uma espuma incolor» rtna í 3. Se /«s uncontraoos α^Η-,,ΝΟ^,ΗΟΙ
Γ t£í Li U %sf í* t
2, 73,,6- H? 7?5=- N, 3,
Lxeoipi o .i9
Hidroc 1 oreto de ί — ΐ4~Csrbox ifeneti 1) ~4~dif eni 1 ine toximet i_I) pipe~ ridms
Uma mistura de 4~ítíifenilmetoximetil)~í—{4~metoxicar— 3.5,2 mmoi-j <ver Exemplo 14) e
C2@ ml) e água (2© ml) foi agitada a 10©C'C durante 2 horas,, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, acidificada com bunilíenetil)piperidina (1,4¾) g.
sódi o C 05 3B g5 resíduu fui par txlh-eidu entre aeeLato ívaporaoa,
Q© ©ti XO © S.QLC-3. © ©.© Ctóín-Sd·©.© fOif’©íFí ©©PêB^âdáV© » A CcUTKSd-â SQUOSS TO ©;X tf-S-id©; Gcdi 1 t.f~G d© i_-cA LO Ucd StliO
F 1 f O t . X - 4- .
cofóbinsoes tora® ©©ca© ©coce ©ctitat© d© cnadnésio © ©vcipor©.©-©;©» 0
Γ5Ξ·ΐΟ uu íul di© sol vido em acsta tc· d© eti lo ÇÇ» ©G1M ção tra tsda
C Ofíl C lorsto d© Π i d roo ©n i o © té r©o em ©KC ©©-©O = 0 precipi t©do
f X foi rsc uíhxQuç icsvâuu CG ííi ,-if t-3. t O d© ©til G © seco d©
modo -a obter-se o composto sói ido esbranquiçado, p.f»
em epígrafe (1=03 g> sob 209-212oC Cdecomp»)» a forma de um
Análise ,,¾s
En c on t r ad o s
JMG^.HCl requer s
C, 72,0? H, 7,0? N, 3,0? C, 72,2? H, 6,9? N, 3,0=
Ejisni2Ãõ_2â
- (4-Car boxamidof ene t i 1.).-4- (d i f sin i 1 ma toxi metii.) o i ger idina
Ph^CH.O
CONH,
Cloreto de oxalilo (272 mq, 2,14 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma suspensão agitada de hidrocloreto de í-í4~carboxifenetil>-4~ídifenilmstoximstil/piperidina (0,50 g, 1,07 mmol) (ver Exemplo 19) e Ν,Μ-dimetiIformamida (2 gotas) em diclorometano (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora» Foi feito borbulhar, em sequida, amoníaco através da solução, durante 15 minutos e a mistura foi evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de potássio a 10% e as camadas foram separadas» A camada aquosa foi extraída dentro de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas» 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo de modo a obter-se o composto em epígrafe (250 mg) sob a í 'i
forma de um sói ides esbranquiçado, p.f» 172-X74C‘U, o qual foi caracterizado como um hemi--hid rato»
Análise,,
Encontrados , 5H^0 requers
C, 77,2? H, 7,5? N, 6,7? C, 76,8? H, 7,6? N, 6,4»
Exemplo 21
Am ipof eng ti 1.)-4ri.di f eni 1, metoxlme t i,l j^igeridina
J
Uma mistura de 4-(difenilmetoximstil1-1-C4-nitrofenetil ) piperidina <1,40 y, 3,3 mmol/ (ver Exemplo 13) e di-hidrato de dicloreto estanoso (II) (3,68 g, 16,3 mmol) em etanol (2© ml) e água (2© ml) foi aquecida a 7©C'C durante 2 horas, deixada arrefecer até ã temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo a solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio» As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida dentro de acetato de etilo» fis camadas orgânicas combinadas- foram lavadas com solução salina saturada, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas» 0 resíduo foi triturado com éter e o sólido resultante foi recolhido, lavado com éter e seco de modo a obter-se o composto em epígrafe (©,66 g) sob a forma de um sólido castanho-claro, p.f. 188-190-0, α qual foi caracterizado pelo seu espectro de ^H-RMN» ^-RHN CCDC1-») S = 7,20-7,45 (10H, m>, 7,04 C2H, d, J = 8Hz), 6,63 C2H, d, d = 8Hz>, 5,37 (ÍH, s), 3,55-3,8 (4H, m), 3,40 (2H, s largo), 3,05-3,25 C4H, m), 2,55-2,75. <2H, m) e 1,80-2,20 C5H, m).
Exemelp,., 22
4-(Si fen i1me tox imeti1)-1-(4-sulfamoi1am inofsoeti1 ioeridina
Uma solução de l-C4-aminofenet.il 5— 4~(difenilmstoximetil ) piperidina (2Θ0 mg, ©,50 mmol) (ver Exemplo 21) e sulfamidâ C480 mg, 5,0 mmol) em dioxano (5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de potássio a 10% e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída dentro de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfata de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica utilizando diclorometano mais 0-4% de metanol como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas e o resíduo foi triturado com éter di-isopropílico» □ sólido resultante foi recolhido, lavado com éter di-isopropílico e seco de modo a obter-se o composto em epígrafe (100 mg)
sob a forma de um sólido amareio-palido, p.f» 172~1/4°C, o qual foi caracterizado pelo seu espectro de 1H-RMN»
JlHRMN CCDCI-3 $ = 7,0-7.5 C14H, ro), 5,37 CIH, s), 4,6-5,6 (3H, s largo), 3,34 C2H, d, □ = 4Hz) , 3,02-3,2© C2H, ro), 2,55-2,90 C4H, ro), 2,@-2.25 <2H, ro), 1,5-1,90 Í5H, ro).
Exeroglo 23
Hidrocloreto de 4-Ádi.fenilme.toximetilJ..-Í-i4-fflgtang^lfonamidpfeQetiX).ÊÍperidina
NHSO Me .HCl
Cloreto de metano-sulfonilo (69 mg, 0,6® mmol) foi adicionado a uma solução agitada de l-(4-aminofenetil)-4-(dife— nilmetoximetil)piperidina Í200 mg, 0,5© mmol) Cver Exemplo 21) e trietilamina C6Í mg, 0,60 mmol) em dioxano (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre acetato de atilo s solução aquosa de carbonato de sódio a 102» As csínãdss foram separadas e a camada aquosa foi extraída dentro de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. D resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre silica utilizando diclorometano mais 0-4% ds metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas» 0 resíduo foi dissolvido em éter e a solução tratada com cloreto ds hidrogénio etéreo em excesso» A mistura foi decantada e o óleo residual foi
lavado oom éter s seco de modo a obter-se o composto em epigrafe (9© mg) sob a forma de uma espuma amarelo-pálida, a qual foi caracterizada como contendo ©325 equivalentes de água.
Análise
Encontrados C, 64,z? H, /, 1 ? M, 5,2?
C^gH^N^O-.S.HCl «0,25H7O requers C, 64,7? H, 6,9? N, 5,4« s2í«Bfílo__24
1-C 4-Acetamídofeneti1)-4-( difeniImetpximetil)piperidina
Anidrido acético (68 mg, ©,67 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de l-(4-aminofenstil)-4-(difenilmstoximeti1>piperidina (18© mg, ©,45 mmol) Cver Exemplo 21) e trietilaminasulfamida (55 mg, ©,54 mmol) em acetonitrilo (5 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e evaporada» □ residuo foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa de carbonato ds potássio a 1©7 e as camadas foram separadas» A camada aquosa foi extraída dentro de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas» 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo e o sólido resultante foi recolhido, lavado com acetato de etilo e seco de modo a obter-se o composto em epígrafe (35 mg) sob a
forma de um sólido esbranquiçado, o qual foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água»
Análise %s
Encontrados C, 77,82 H, 7»7s N, 6,4j »©,25H^0 requers C, 77,9? H, 7,8? N, 6,3»
Eiusmolfi..„25
Uma mistura de 3—Cdifenilmetoximetíl/pirrolidina C2é7 mg) (Preparação 7), brometo de 3,4metilenodioxifenetilo (250 mg), carbonato de sódio (1,0 g) e iodeto de sódio (i©© mg) em acetonitrilo (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas, diluida com água e acetato de etilo e as camadas foram separadas» A camada orgânica foi lavada cam água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada» 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais 0-20% de acetato de etilo, seguido por diclorometano mais 20% de acetato de etilo mais 1—5% de metanol como eluente» As fracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composta em epígrafe (217 mg) sob a forma de um óleo incolor o qual foi caracterizado como contendo 0,25 equivalentes de água»
J lu. t enximetox x iseri
ue r xdxn a
Ph2CH.O :r:tf iUGr<3Hct=?*cxca <.<nj •U3 IC ΧΟΠ-5.£ΙΟ j
cuidado— samente a uma solução vxgorosamente agxtaoa ds pxperxoxno-o-me' tanol (5,75 g, 50 mmol) sm diclorometano (2© ml) e a mistura fo tratada com bensidrol (9,2 cu o@ mmol) porções, duranta minutos, agitada â temperatura ambiente durante 2 horas e evaporada, 0 resíduo foi dissolvido em dioxano (50 ml) e a solução foi tratada com solução cie nxoroxxoo ae soaxo aquoso 4M (100 ml) horas, diluída com éter a ãgua e as camadas separadas, ’ fí camada orgânica, foi lavada com água e extraída dentro de ácido clorídrico 2M. 0 extracto acídico foi lavado com éter, faas-ificado com carbonato de sódio sólido, extraído dentro de éter, lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio ε evaporado de modo a obter-se o composto sm epígrafe (4,31 g> sob a forma de um óleo amarelo pálido, o qual foi caracterizado pelo seu espectro de iH-RMN« (3H, m) 2,5Hz),, ( 1 H ,, d L r. d
L39 ÍÍH, dd, ,45 (10H, m), 5,34 (IH, s), — fcs b 2Rz>, 2,57 ÍÍH, tt, e 8Hz) ε 1,1—1,95 CóH, m)
xpev xo me.
Este composto foi preparado como descrito na Preparaçãc ί, utilizando piperidXijo—4nol> 0 composto em epigrafe incolor« vez dí ?oi obtido sob a piperidino-ó-meta— tdfíbs de um õieo
Análise %s·
ΙΎ
-NQ requer:
rPr re-paraçso
Álcool ! 4-j.ie ti I enod ιοχ i tôí is t:
CH2CH oh
Acido -554-metilenoQiQXiTsniiacecico ua?%? g,1 tox agitada, arrefecida por gelo, de hidreto de alumínio e litio (4,0 g) sui éter (400 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, temperada por meio ds adição cautelosa de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e filtrada» 0 filtrado foi lavado com solução aquosa de carbonato de sódio a 10%, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado de modo a obter— —se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo—ρ-al ido .t <15,® g), o qual foi caracterizado pelo seu espectro ds “H-RMN»
H-RMN CCDCU) 8 permutável com D„U)
6,09-6,83 (3H, m), 5,98 C2H,
3,82 C2H» dt, t, J = 6Hc„ cul' uni€5 uO dS -Z? !j ul. X SnOu XtJX X TέίΓ* €d 1.1.1.0
Uma solução de tribrometo de fósf o r o (6, .ι >4 ; em ts c?
Lor»tu de carbuTio -00 s. j fo.i. adiuimiada uota a o o t.a o u r ai 1 te
5© minutos a uma solução agitada de álcool 3,4—metilenodíoxífe nstílico (lo,® g) (ver preparação □ uí=f carooiiu
(ZO© ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, lavada sequsncialmsnts com áqua Cduas vezes)» solução aquosa de
O hidróxido de sódio SM e água, seca sobre sulfato de magnésio s evaporada» 0 residuo foi purificado por meio de cromatografia sobre silica (100 g) utilizando tetracloreto de carbono como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uni óleo amarelo-pálido CS,3 g), o qual foi caracterizado pelo seu espectro de DHRMN»
ÍHzSKN CCDCl-J S ~ 6,80 CÍHS d, J = 8Hz), 6,75 CÍH, s), 6,71 (IH, d, J = 8Hz), 6,00 C2H, 5), 3,56 C2H, t, J = 7Hz) e 3,13 C2H, t, 3 = 7Hz).
tataêr.ê£loJ3
Este composto foi preparado como descrito na Preparação 3 utilizando o ácido Cbenzodioxa-6-il)acético em vez de ácido 3,4-metilenodioxifenilacôtico» 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um óleo incolor, o qual foi caracterizado pelo seu espectro de H-RM1M»
XH~RHiM (CDC1_) $ 6,73 CÍH, dd, J 3,®8 Í2H, t, J = = 6,84 CÍH, d, e 2Hs), 4,28 C4H, s), 3,59 C2H, t, J
7Hz)
2Hz),
8Hz) e
Erggar.aslo-Ã éilSrBrpmoeí^
CH Cl^OU
CH2CH2Br
Este composto foi preparado como descrito na Preparação 4 utilizando o 6-C2“hidrox ieti 1) benzodioxa.no) (ver Preparação 5) eni vez de ácido 3,4-metilenodioxifenilacético» □ composto em epigrafe foi obtido sob a forma de um óleo amarelo-pálido, o qual foi caracterizado pelo seu espectro de H-RMN»
J 1Η-RMN CCDCl^) S ~ 6,83 CíH, d, 3 = 8Hz), 6,77 CÍH, d, J = 2Hz), 6,72 CíH, dd, J = 8 e 2Hz), 4,28 C4H, s), 3,59 C2H, t, J = 7Hz) e 3,1© C2H, t, J « 7Hz).
5~ (Dif en.ilmetoximetil) pirrol idina
Ph2CH.
Ph ' ' Ph„CH.O
Pd/C 2 \
Um solução de í-benzil— 3-ídifeniImstoximetil )pxrrolidina (1,43 g, Preparação 8) em etanol Co® ml) contendo ácido acético <1,© ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias sob uma atmosfera ds hidrogénio na presença de paládio a 5% sobre cavão vegetal» A mistura foi filtrada ε o filtrado foi diluído com acetato ds etilo» lavado com solução aquosa de carbonato de sódio a í©% s água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado ds modo a obter-se o composto em epígrafe <0,84 g) sob a forma de um óleo amarelo-pálido, o qual foi caracterizado pelo seu espectro de “H-RMN, 1H-RMN <CDCI_J 5 = 7,25-7,45 (ÍÔH, m), 5,35 (1H, s), 2,4-3,5 <8H, m), 1,83-2,05 CÍH, m) e 1,42-1,58 CIH, m).
&C.g.gãD^jQ._3
12:65111112:321(01: 3. eníl.S»st.q.ximsti 1) pí rrol idina
Ph2CHBr HOv/(X/ph ^UXfh
Uma mistura de l-benzllpirrolidirio—3-metanol (1,72 g> íd» Org» Chem», 1961, 26, 1521) e bromodifenilmetano (4,94 g) em xileno (150 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, deixada arrefecer atê à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio a 1®%, seca sob sulfato de magnésio e evaporada» D resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais 20% de acetato de etilo mais 0-1©% de metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composto em epígrafe (1,57 g) sob a forma ds um óleo amarelo-pálido, o qual foi caracterizado pelo seu espectro de 1H-RMN» XH-RHN <CDC1X) S = 7,15-7,6 (15H, m), 5,35 (IH, s), 4,®í <2H, AB, 3 « 14Hz), 3,47 (2H, d, 3 = 7Hz)» 2,65-3,45 (5H, ffl), 2,12-2,32 (ÍH, m) e 1,75-1,91 (IH, ra)» ί *» ΐ
orsd ί CH.é um grupo da fórmulas
A é tu» grupu da 'fórmulas
na qual o átomo ds N sstá ligado ao grupo m é i ou n é um número inteiro de desde í até 4?
R~ e R'“' 5S0 cada um independen temen te hidrogénio, alquilo C,-C,, hidroxi-íalquilo C»C„), hidroxi, alcoxi C. ~C„, halo» trifluorometilo» nitro, ciano, sulfamoílo, £ ii. ? í* 7 .· ? ' -»
CuC alqui1 r —r- % “Ί -4-?
-OCOCalquíl C,-C^), carboxi,
-CCMalquil C.-C„), -CCf-O CONfTr’4, -<CH„) OCQNR RJ,
X 6 7 1 4 · X q 4 x=,q — (CH-,) NR”R ou —NHSO-,NH_» nos ouaís R‘ e P~ 5% cada 2 q 2 2· = um independentemente H ou alquilo C., —Ca, q é ©, i ou 'X, A 7 ~ s ou R~ e R são cada um independentemente ou Rò s nidroqenio e r?
-i ‘--jp· uu -i-rdNriíalquil
-COCalquil C,-G») ou -CONHG
X é uma ligação directa, 0 ou
M ou a1quilo —30„ (alquil SJ. —C,») „
Y e Y^ são cada um independentemente U ou LHé piridilo, pirazinilo ou tienilo;
acterizado por compreender a reacção de um composto da fórmuX &
f? * Ο c CH.- 5 AH c ni
Cuhi luh composto aa lórmuias
UlLH-í AK z m onde R, R1, A, X, oi s n são como anteriormente definido e u έ um qrupo separável? sendo o referido processo seguido por, faculta— passas que ss seguem íí ía) redução de um substituinte -CrUOH;
-Cu.-, ΐ a 1 π u i 1 u» íb) redução de um substituinte nitr a®ino» substituinte amino sm -NHSQ„íalquil
LonvsrsSu qs um por meio ds reacção com um clorato ou Brometo des lU -C„-sulfonilo ou com um anidrido alcano
C4-LU,-sul fónico?
C rl 5 conversão de de um substitumLe da fórmula — (CH.-,) MH.-, 2 G Ξ onde α
SS) •CCH7)nNHCO<alquil Cr por maio de reacção com um clorato ou brometo da alcanoílo
C.--C- ou com um anidr ϊ M· tanoico conversão de um substituinte amino em sulfamoílo pc stsio de rsscçSo com sultamxdas
Cf) conversão de- um substituinte carboxi em carbamoílo oor maio de reacção com cloreto de oxalilo e, em seguida, amon iac o ?

Claims (4)

  1. Cg) hidrólise de um substituinte (alcoxi C»-0Λ)-carbonila até carboxi^ e
    Ch) conversão de um produto da fórmula ÍI) num sal farroaceuticamente aceitável»
  2. 2â» - Processo ds acordo com a reivindicação 1» caracterizado por Q ser Cl, Br, I ou metano-sulfoniloxi, e por os compostos (II) e CIII) serem feitos reagir, um com o outro, na presença de um aceitador de ácidos»
  3. 3ê» - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R1 ser (Phí^CH, m ser 1, n ser 1, 2 ou 3 e X ser uma ligação directa»
  4. 4-» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R ser u.m grupo da fórmu1 as onde R~ e FC são cada um independentemente hidroximetilo» acoxi alcoxi C1 ~CA~carbonilo„ carboxi, sulfamoilo, nitro, amino, carbamoilo, sulfamoilamino, alcano C.^ -~C3 —sulfonantido, -COCalquil ou -NHCOCalquil C.-C^s pé 1 ou 2 e Y e Y1 são cada um 0 ou CH»,
PT96421A 1990-01-06 1991-01-04 Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina antagonistas de receptores muscarinicos PT96421B (pt)

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