PT96419B

PT96419B - Processo para a preparacao de derivados de piperidina e de pirrolidina antagonistas de receptores muscarinicos

Info

Publication number: PT96419B
Application number: PT96419A
Authority: PT
Inventors: Peter Edward Cross; Alexander Roderick Mackenzie; David Alker
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-01-06
Filing date: 1991-01-04
Publication date: 1998-06-30
Also published as: DE69007126T2; EP0508988A1; FI95026B; JPH05501554A; PT96419A; DK0508988T3; WO1991010647A1; GB9000304D0; FI922343A0; IE910019A1; JPH0657693B2; ATE102183T1; ES2063381T3; EP0508988B1; FI922343A; IE63691B1; FI95026C; DE69007126D1

Description

'•‘PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIPERIDINA E DE PIRROLIDINA ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARíNICOS”

J

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invente diz respeito a um processe para a preparação de antagonistas de receptores muscarínicos, particularmente úteis no tratamento da síndroma do intestino irritável, da fórmula íl)s

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é -CN ou -C0NH_?5 e R^ ê um grupo da fórmula:

em que R^ e R^! são cada um independentemente H, alquilo C.-C^j ^A4 5 alcoxi Ο,-υ.,; -(CH_O) 0H_? halo, trif luorometilo, -CCH^,) NR R .

Π ,g. Cí fí cr -==- Q

-SO„NH — H jj. g £ ou “ÍCH.-,} _CONR‘R 5 R' e E’ são cada um independentemente

X- tJ

H ou alquilo q é ©, 1 ou 2| ré 1, 2 ou 3? X e X são cada uír independentemente 0 ou m é 1, 2 a

j. ·_«, ou >

com a condição de que quando o grupo -CCH^í^ estiver ligado à posição 3 do anel piperidina ou pirrolidina, n é 2 ou 3^ p é 0 ou Is e '-'Het¹¹ ê piridilo, pirazínila ou. tienilo.

referido processa consiste, por exemplo, na reacção de um composto da fórmula (II);

(II) com um composto da fórmulas

ÍCKp_n - κ onde Q é um grupo separável

piperidina e de pirrolidina» Os compostos do invento são antagonistas de receptores muscarínicos, que são selectivos relativamente a locais muscarínicos dos músculos lisos mais do qus relativamente a. locais muscarínicos cardíacos, e que não têm qualquer actividade anti-histamínica significativa. Deste modo os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tónus dos músculos lisos -que podem, por exemplo, encontrar-se no intestino, traqueia e bexiga» Estas doenças incluem a síndroma do intestino irritável, doença tíiver— ticular, incontinência urinária, acalâsia esofágica & doença obstrutiva crónica das vias respiratórias» pedido de Patente Sul-africana No» 86/4522 CÃ,

H.

Robins Co,

Inc») revela certos derivados ds piperidina e de pirrolidina mas estes são estabelecidos como sendo úteis no tratamento de disfunções cardiovasculares, oposição aos efeitos da histamina em alergias ε oposição a excessos de secreção gástrica,, Nenhum dos compostos da fórmula Cl) a seguir apresentados έ especificamente revelado no referido Zft 86/4522»

De acordo com o invento são aqui fornecidos compostos tía fórmula;

ou seus sais farmaceuticaraente aceitáveis.

Het em que R* e R são cada um independentemente H, alquile C,-C

4’ alcoxi C»-C^_s -CCH.-J^OH, halo, trifluorometilo,

-CCH.-J NR⁴R⁵, ~SQ„NH._,, qu -ÍCH^) COMR⁴R⁵; í. q i. λ. i. q

5

R e R são cada um independer*.temente h cu alquile r — r « q é O, 1 ou 2?

ré 1, 2 ou 3 s

X e X· são cada um independentemente 0 ou CH..

·”? 5 m é 1, 2 ou 3;;

n é 1, 2 ou 3, com a condição de que quando o grupo -ÍCH^) estiver ligado ã posição 3 do anel piperidina ou pirrolidina, n é 2 ou 3= é 0 ou 1 íj e

Het ê piridilo, pirazinilo ou tienilo?

“Halo” significa F, Cl, Br ou I» Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou 4 átomos- de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada» Os grupos alquilo e alcoxi preferidos são metilo, etilo, metoxi e etoxi» m é preferivelmente 1 ou 2» R é preferivelmente -CDMH.-,, e ρ é preferivelmente í»

R é preferivelmente um grupo da fórmula?

ou

onde R* e R' são cada um independentemente seleccionados a partir de H, halo e alquilo e X ε X¹ são como definido anteriorrasn te»

Os sais farmaceuticamente fórmula CI) incluem.sais de adição hidrocloreto, hidrobromsto, sulfato aceitáveis dos compostos de de ácidos, tais como sais ou blssulíaio, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato»

Para uma lista mais ampla de sais farmaceuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o Journal of Pharm-aceutical Sciences, Vol» óó, No» 1, Janeiro de 1977, páginas 1-19. Estes sais podem ser preparados convencionalmente, e.g» por mistura de uma solução da base livre e do ácido num solvente adequado, e.g» etanol, e recuperação do sal de adição de ácidos quer na forma de precipitado, quer por evaporação da solução»

Os compostos de fórmula de estrutura ÍI) podem ser preparados por numerosas vias, incluindo as seguintess

Via A

Esta via pode ser

X I Li5- Lr*-3Q oto se segues

(II) + Q-(CH„) -R¹ z n (III)

Compostos ίI), ín, n, p, R e R* são como definidos relativamente à fórmula ÍI) e Q é um qrupo separável, e„g« Br, Cl, I, alcano C,-C-i

-sulfoniloxi, íe»g» metano-sulfoniloxi), benzeno-sulfoniloxi, tolueno-sulfoniloxi íe»g« p~to1ueno-sulfoniloxi) ou trifluorometano-sulfoniloxi. Preferivelmente, Q representa Cl ou Br»

A reacção è, preferivelmente, levada a cabo na presença de um aceitador de ácidos, tal como hidrogenocarbonat de sódio, carbonato de sódio ou de potássio,, trietilamina ou piridina, e num solvente orgânico adequado, e»g» dimetilformamida ou aceto— nitrilo, a uma temperatura não superior à de refluxo» São geralmente desejáveis temperaturas de reacção de 60-120 °C e ê mais conveniente levar a cabo a reacção sob refluxo» 0 iodo é muitas vezes um grupo separável particularmente adequado, mas uma vezes

mais reacção também pode ser levada a cabo utilizando o composto (III) na forma de um cloreto ou brometo, mas na presença de um iodeto, tal como iodeto de sódio ou de potássio» 0 produto (I) pode ser isolado e purificado convencionalmente»

Os materiais de partida da fórmula (II) podem ser obtidos por procedimentos- convencionais, tais como os descritos, nas Preparações que se seguem e em ZA Só/4522» Os materiais de partida da fórmula (III) sao em geral compostos conhecidos os quais podem ser preparados por técnicas convencionais» A preparação de alguns dos novos materiais de partida da fórmula (III) utilizados nos Exemplos é contudo descrita na secção de Preparações que se segue»

Via B

Os compostos da fórmula (I) na qual R é -C0NH_o, podem xi ser preparados pela hidrólise dos nitrilos correspondentes, e.g» utilizando ácido mineral (tipicamente H^SO^ aquoso)»

A hidrólise è tipicamente levada a cabo utilizando ácido sulfúrico concentrado, preferivelmente ácido sulfúrico a 80-98% e mais preferivelmente H^SO^ a 90%, com aquecimento a e»g» 80-íí0°C e mais pref erivelmente a 90-Í00°C.. O produto pode ser isolado e purificado por meio de procedimentos convencionais.

Via C

Esta via é útil para fórmula (I) na qual n é a preparação de um composto da

2- ou 4-piridilo ou pirazinilo,

s e envolve a reacção de um composto da fórmula (II) com 4-vinilpiridina ol? 2-vinilpirazina»

Ol£

A reacção é tipicamente levada a cabo com aquecimento, e.g» a cerca de 6© até ÍÍ0°C e preferivelmente sob refluxo, num solvente orgânico adequado, e«g. dioxano. Em alguns casos pode ser benéfica a utilização de um catalisador básico (preferivelmente uma base forte que seja solúvel num solvente orgânico tal como hidróxido de IM-benziltrimetilamónio t^!iTriton B^,!3 ou acídico (preferivelmente um ácido alcanoico C.-C^)»

Λ

Via D ( para compostos nos quais R é -CN somente)

Esta via envolve a seguinte reacçãos

Ph CHCN/Base Fort<

(IV)

Compostos (1) CR = CN3 •j onde R-, m, η e p são como definido para a fórmula il) e 5 é como definido na Via A»

A base forte preferida é o hidreto de sódio.

A reacção é tipicamente levada a cabo primeiramente por meio de aquecimento de uma mistura de difenilacetonitrilo e hidreto de sódio num solvente orgânico apropriado, e.g. tolueno, sob refluxo durante até uma hora no máximo e em seguida por adição do composto (IV) seguido por refluxo durante mais uma hora ou então, depois daquele tempo, o produto (I) pode ser recuperado por técnicas convencionais»

Os materiais de partida CIV) podem ser preparados convencionalmentes as técnicas típicas são descritas na secção de Preparações que se segue

Via E

Esta via, a qual prepara nitrilos CIA) na qual m é i e ρ é zero, envolve a contracção de anel e pode ser representada como se segues +

Ph^CHCN/Base forte

CN

Ph-C-CH^

Ph (IA) (CH ) -R^Jz n

A reacção pode ser levada a cabo de modo semelhante à Via D» n e R* são como definidas relativemente ã fórmula CI), e Q ê um grupo separável Cver Via Aí, preferivelmente Cl»

Via F

Esta via envolve a hidrogenação catalítica de um brometo de piridínio da fórmulas

R

(VI) até à piperidina correspondente.

R., R , m e n sSo como definido para a fórmula CI )

São preferidos catalisadores de metal nobre, larmente óxido de platina, A hidrogenação é tipicamente cabo em metanol a cerca da temperatura ambiente e sob, cerca de uma atmosfera de hidrogénio» particulevada a digamos,

Os materiais de partida (VI) são obteníveis por técnicas convencionais tais como as ilustradas nas· Preparações 4 e 5 que se seguem»

A selectividade dos compostos como antagonistas de receptores muscarínicos pode ser medida como se segue»

Sacrificam-se porquinhos-da-índia machos e são removidos o íleo, a traqueia, a bexiga ε a aurícula direita que se suspendem numa solução salina fisiológica sob uma tensão de repouso de 1 g a 32 °C arejada com CL a 95 7, e CCu a 5 %. As contracçSes do íleo, bexiga e traqueia são registadas utilizando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia).

- ί 1 .cção da aurícula direita de batimento partir de contracções registadas isome«·

A frequência espontâneo é tricamente.

da contra derivada a

As curvas de resposta à dose quer de acetilcolina Cíleo) quer de carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são determinadas, utilizando-se um tempo de contacto ds 1-5 minutos para cada dose de agonista, até se alcançar a resposta máxima.

Remove-se o banho do órgão e solução salina fisiológica.

torna-se a encher o recipiente com que contém a dose mais baixa do composto de teste. Deixa-se o composto ds teste a equilibrar com o tecida durante 20 minutos, e a curva de resposta à dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica que contém a segunda concentração do composto de teste e repete-se o procedimento anterior. Tipicamente, são avaliadas quatro concentrações do composto ds teste em cada tecido.

Determina-se a concentração do composto de teste que causa a duplicação da concentração de agonista para produzir a resposta inicial Cvalor pA_o - Arunlakshana and Schild (1959), jí

Srit. J. Pharmcal., 14. 48-583. Utilizando as técnicas analíticas anteriores, é determinada a selectividade do tecido relativamente a antagonistas de receptores muscarínicos»

A actividade contra o agonista induz broncoconstricção or contractilidads do intestino ou da bexiga em comparação com as mudanças no ritmo cardíaco, e é determinada em cães anestesiados. A actividade oral é calculada em cães conscientes determinando os efeitos do composto, por exemplo, no ritmo cardíaco, no diâmetro da pupila e na motilidade do intestino.

A afinidade da composta por outros locais colinérgicos é determinada em ratinhos, após administração quer intravenosa quer intraperitoneal» Desta maneira έ determinada a dose que causa & duplicação do tamanho da pupila bem como a dose que inibe as respostas de salivação e tremor à oxotremorina xntranevosa em

- I.,

Para administração ao homem no tratamento curativo ou profiláctico de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tónus dos músculos lisos, tais como a síndroma do intestino irritável, doença divsrticular, incontinência urinária, acalâsia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, as dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 3,5 até 350 mg por dia para um doente adulto médio (7© kg). Por conseguinte, para um doente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente desde í até 250 mg de composto activo, num adequado veículo ou agente tis suporte fârmaceuticamente aceitável para administração em doses únicas ou múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia. As dosagens para administração intravenosa situar—se—ão tipicamente dentro da gama de €),35 até 35 mg por dose única, conforme o requerido» Na prática, o médico determinará a dosagem actual que será melhor adequada para um paciente individual e ela variará com a idade, peso e resposta do paciente específico» As dosagens anteriores são exemplares do caso médio, mas existirão, com certeza, situações individuais em que são merecidas gamas de dosagem mais elevadas ou mais baixas e estas estão dentro do espírito e de âmbito do presente invento»

Para o utilização no homem, os compostos rfe fórmula (1> podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados misturados com um agente de suporte farmacêutico escolhido tendo em vista a via de administração pretendida e a

ΙΟ contêm excipienprática farmacêutica padrão» Por nistrados oralmente na forma de comprimidos, qus tes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isoladamente quer misturados com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões, que contêm agentes aromatizantes ε corantes» Os compostos podem ser infectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue.

Num outro aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica qus compreende um composto ds fórmula CI), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou agente de suporta farmaceuticamente aceitável» □ invento também inclui um composto de fórmula CI), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como medicamento, particularmente para utilização no tratamento da síndroma do intestino irritável» invento inclui além disso um composto de fórmula Cl), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tónus dos músculos lisos, tais como a síndroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias» invento incluí ainda um método de tratamento de um ser humano para curar ou prevenir uma doença associada com a motilidade alterada, e/ou o tónus dos músculos lisos.

tal como a

síndroma do intestino irritável, que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula ÍI>, ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente aceitáveis»

Os Exemplos que se seguem, nos quais todas as temperaturas estão em °C, ilustram o invento»

t:. X EMPLO 1

4-(2-Ca r bamoi1-2,2-d i fen i1eti15-í-feneti1pi per id ina

Uma mistura de dina (30@ ma, 0,97 mmol 5

4-(2-carbamoi1-2,2~d i fen ile ti15pi per i(Preparação 35, brometo de fenetilo <198 mg, í,£>7 mmol5 e carbonato de sódio (4®® mg) em acetonitrilo (10 ml 5 foi aquecida sob refluxo durante 6 horas-, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre diclorometano e solução aquosa de carbonato de potássio a 10% e a camada aquosa foi extraída duas vezes dentro de diclorometano». As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas» 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais

Θ-10% de metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composto em epígrafe (195 mg, 49%) sob a forma de uma espuma incolor, a qual fai caracterizada como sendo um hidrato»

Análise %sEncontrados »H.-.O zcj ·_*ζ z. z.

requer

C, 78,4? C, 78,1?

H, 7,8? hí, 6,4? H, 8,0? N, 6,57,.

EXEMPLOS 2-14

Os compostos que se seguem foram preparados por meio de reacção da C2“Carbamoil-2,2-difeniletil)piperidina (Exemplos 2-11) cu 2-C3-carhamoiI~3,3-diferiiIpropil) piperidina (Exemplos 12-14) com o agente de alquilação apropriado como descrito no Exemplo 1» Os agentes de alquilação são ou compostos conhecidos ou são descritos nas Preparações, os materiais de partida de piperidina são ou conhecidos Cver e.g. ZA 86/4522) ou são descritos nas Preparações í e 3, e todos os compostos foram caracter içados como sendo bases livres na forma indicada»

C0N1L .,-n

Ph C-(^cH₂,_m ,

N

H ₊ Q-(CH₂)_n-R

—

ta φ

«U •Ρ

C

Φ

Íh tti a

OO o • ·

LO <D c

< -P c φ st cn • · r- γni o

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w

EXEMPLO 15 ( 2~Carbamoi Γ en i 1 e t i 1) -1 - ( 4-c. 1 orofenet i 1) p-i pe r i d ina

Uma solução de hidrobrometo de 1-í4-clorofeneti1>~2~ -(2”ciano-2,2“difeniletil)piperidina (Exemplo 26) (122 mg, 0,24 mmol) em ãcido sulfúrico a 9^!3% (2 ml) foi agitada a 90°C durante 1,5 horas,, diluída com gelo, basifiçada com carbonato de potássio sólido em excesso e extraída dentro de diclorometano» Os extractos orgânicos combinados foram secos- sobre sulfato de sódio e evaporados» 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais 0-5% de metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composto em epígrafe (78 mg, 65%) sob a forma de uma espuma incolor, a qual foi caracterizada como sendo um di-hidrato»

Análise

Encontrados

C^gH^ jCIN^O »2H.-.0 requer s

C, 69,8; C, ó9,ó;

H, 6,5; N, 5,7 § Η, ó»5, hl, 5,8%

EXEMPLO 16 (25)-(2·

Carbamoil ,2-difeniletil)-1-(4-clorofenetilIpirrolidina

Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 15 a partir de í-(4-clorofenetil)-(2S)-(2~ciano“2,2-difeniletil)pirrolidina (ver Exempla 27) em vsz ds 1-(4-clorofenetil )-2-(2--cia-

no-2,2-difenilet.il / piperidina.	0	composto	em epígrafe Cl66	mg.
7671) foi obtido sob a forma	de	uma goma	incolor a qual	foi
caracterizada como contendo 0,	25	equivalent	es de água.
Análise /is —
Encontrados		C, 74,2?	Γί u U ij Q ς N ς I- ·—^e 3
Ο^Η.-,,^ΟΙΜ^Ο,Ο,Σ'Ξ H^O requers X. t .si. S		C, 74,1?	H, 6,8? N, 6,4%	=

ί

EXEMPLO 17

1-Bs en z i 1 -4- C 2-c a r bamoi 1

2-difeniletil)piperidina

100°C

Uma solução de 1-bensil-2-Í2~ciano~2,2-difeniletil)piperidina <7,57 g, 19,9 mmol) (Exemplo 23) em ãcido sulfúrico a 90% (45 ml) foi agitada a 100*C durante uma hora, deixada, arrefecer até à temperatura ambiente, vertida dentro de gelo, basificada com solução aquosa, saturada ds carbonato de potássio e extraída dentro ds diclorometano» Ds extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados» D resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais 0-10% de metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a obter-se o composto em epígrafe íi_?©6 g, 13%) sob a. forma de uma. espuma incolor, a qual foi caracterizada como sendo um hemi-hidrato»

Análise %sEncontrados ^co7^Ht,0^No-O ,0,5 H_o0 requer:

u, /9,0; C, 79,6:

Hj

H, / â 5 7,6:

Ν, 6,8

N, 6,9%,

Os compostos que se sequem foram preparados reacção de 4~C2~ciano-2,2-difeniletil)piperidina (ver 13) com o brometo apropriado como descrito no Exemplo por meio d* Preparaçãí

CN ^Ph2^CX

N)

Exampl

2-- Ç3~-CiariQ~ dina

dif anil propil l-í-CS.^-metilenodioxifenetll )piperi-

Uma mistura da ypr nodioxifenetilo <186 mg, nato ds potássio íl,© q) í 2 í 7 mq, 0,74 mmo1

2-C3-ciano-3,3-difenilpropi1) piperidina Preparação 18), brometo de 3,4-metile0,82 mmol - ver Preparação 12), carboe iodeto de sódio <20 mg) em acetonitrilo Ci© ml) foi aquecida sob refluxo durante 48 horas, deixada arrefecer até â temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo e água» A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada» 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando diclorometano mais ©-5% de metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas s evaporadas de modo a obter-se o composto em epígrafe C31 mg, 9%) sob a forma de um óleo incolor, o qual foi caracterizado como contendo ©,75 de um equivalente de água»

Análise %sEncontrados

C-^f-U.-.hU.CU,»0,75 H.-jO requer?

H₅

H.

w.

/ /

N , 6,0% :

Hidreto de sódio (1,69 g, 42,1 mmol? dispersão óleo) foi adicionada em porções durante 10 minutos a uma

807 em solução de difersilacetonitrilo (7,4 g, 38,3 mistura foi aquecida sob refluxo dur 1-ben zi1-4~c1or ometilpi perid ina (4,3 partilha de sal hidrocloreto, o qual descrito em J. Het. Chem», 1978, 15, Ó75, carbonato de sódio a 107 e dicloromet mmol) sm tolueno (40 ml) ante 45 minutos, tratada, g, 1,92 mmol? preparado com por foi obtido pelo método entre solução aquosa de ano, secagem da camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação), aquecida sob refluxo durante uma hora, deixada arrefecer até è temperatura ambiente e partilhada entre tolueno s água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre silica utilizando diclorometano mais 0-57 de metanol como eluente. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas ds modo a obter-ss o composto em epígrafe (7,57 g, 527) sob a forma de uma espuma incolor, a qual foi caracterizada por meio do seu espectro ds ^H-RMW.

htBffi ÍCDCl^) S = 7,20-7,

C 3H, m) e 1,30-2,47 C SH, m) (2H, s >

Só

EXEMPLO 24 < 2R) -(3-Ciano-3,3-di feni1prepi1)-Í-C2-C indan-5-iI)eti13 pirrolidina

Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 23 uti1izando í 2S)-(2-cloroeti1)-1-C2-(indan-5-i1) e ti 13 pirralid ina (ver Preparação 1&> em vez de Í-bensil-4-í2-clorometil)piperidina» 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um óleo incolor o qual foi caracterizado como sendo um hemi-hidrato»

Análise “ZsEncontrados

C-.»» »0,5 H₇0 requer r μ ? C, 83,8 s

H,

EXEMPLO 25

Oxalato de í-benzil-2-<3-ciano-3._!3-dífsnilprDpí 1 /piperidina

Cloreto de tionilo <10 ml) foi adicionado a uma solução de

1-benzil-hidroxiet.il)piperidina <11,64 g.

□0 mmo1) (Annalen, 1898, 301, Íl7)em clorofórmio <15© ml 5 e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 45 minutos e evaporada de modo a obter—se o hidrocloreto de 1-benzi1-2-<2-hidroxietil)piperidina» Uma porção do produto bruto <6,85 g» 25 mmol) foi partilhada entre acetato de etilo e solução aquosa de carbonato de sódio a 10% e & camada orgânica foi seca sobre sul fato de magnésio evaporada, Hidreto de sódio <2,2 g, e

em ímidIj dispersão a ó©% óleo) foi adicionado a uma solução de difenilacetonitrilo <9,66 q, 5© mmol) em tolueno <100 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,75 horas tratada com uma solução do residuo bruto anteriormente referido sm tolueno <2© ml)

mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em éter e a solução foi tratada com ácido oxâlico etéreo em excesso. 0 precipitado resultante foi recolhido, lavado com éter, seco e recristalizado a partir de acetonitrilo7éter de modo a obter-se o composto em epígrafe (5,37 g, 377ϊ sob a forma de cristais incolores, p.f. 117-120°C, os quais foram caracterizados como sendo um hemi-hidrato.

Análise 7sEncontrado;

C_ H__. Ct o© X .H^0,.©,5 H,_,0 requer

C, c,

9»

73.0?

H.

6,6? Í3 5 Z 5

N,

5,4?

J ij Z Za «

EXEMPLO 26

Hidrobrometo de l-(4-Clorofenetil )-2—(2~ci-5no-2,2-difenilet.il )piperidina

Uma solução de brometo de l-<4-clorofenetilí-2-(2-ciano~2,2-difeniletil>piridínio (252 mq, ©50 mmol) íver Preparação uma

4) em metanol (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio na presença de óxido de platina (2€* mg) durante 3 horas, filtrada e evaporada de modo a composto em epígrafe (255 mg, sob a forma de uma incolor» e o espuma

4Análise 7«s·

Encontradas _ C1 N„»HBr requer s

H

H, ,1:

N,

N„

EXEMPLO 27 i-(4-Clorafenetil ) •í 2-ci anafem lei

Este composto Exemplo 23 a partir de foi preparado pelo método descrito no (3R) -c 1 o ro - í - (4-c 1 or o f en e t i 1) ρ i pe r i d i n a

Cver Preparação 6) em vez de i-benzil-4-clorometilpiperidina» 0

(330 mg, ί 67. > η >'5 _α -36,0° (c ~ 0,925 em etanol)

Análise %sEncontrados

Λ_._ H,....,Ul N_ requer s z. / z. z x

C, /8,15 H_? 0,71; N, C„ 78,1; H, 6,6; N,

I 3} t ία b

As Preparações que ss seguem ilustram a preparação doí novos materiais de partida utilizados nos Exemplos anteriores.

HídrocIοreto de dina (3 (80 ml) 50 psi 3 horas

carbamai 1-3,3-d i f sn i1qrop i 1ϊpiperidina

Uma solução de 2-C3“Cârhamoil~3_?3~difenilpropIl>piri™ ,0 g, 9,5 mmol - vsr Preparação 2) em ácido acético foi agitada a 50°C sob uma atmosfera ds hidrogénio de (344,7 kPa) na presença de óxido de platina durante , filtrada e evaporada de modo a obter—ss a base livre do composto em epigraf (3,1 g, 100%) sob a forma ds um óleo incoUma de foi de de como lor, o qual foi utilizada directamente nos Exemplos 12-14. porção deste óleo sm acetato de etilo foi tratada com cloreto hidrogénio etéreo em excesso ε o precipitado resultante recolhido, lavado com éter, seco e rsc metanol de modo a obter-se o composto em um pó incolor, p.f. 259-261*8, o qual contendo 0,25 de um equivalente de água.

Analiss

C,-,| „ HCl»0,25 H.-_:0 requer istalizado a partir epígrafe sob a forma foi caracterizado

H, 7,8; N, 7,7; H, 7,6; N, 7,7%

Encontrados

Preparação 2 (3~Carbamoi1—3,3-d i feni1propi1) pirid ina

Uma solução de 2-í3-ciano-3,3-difenilpropil)piridina (5,€í g, 16,8 mmol) (preparado como descrito na Patente dos E»U«A» 2 649 455) em ácido sulfúrico a 9©7 (1© ml) foi aquecida a 95®C durante 3,5 horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, vertida sobre gelo e basificada com solução aquosa 5M de hidróxido de sódio» 0 precipitado resultante foi recolhido, lavado com água, seco e recristalizado a partir ds 2-propanol obter-se o composto em epígrafe (4,5 g, 857) sob a cristais incolores, p=f» 145-Í46°C» de modo a forma de

Análi se.4í

Encontrados

C-, ι rsq usr s

C, 79,7? H, 6,4?

N, 8,4? N, 8,87=

4-(2-Carbamoi1—2,2-d x fenileti1)pi per id ina

CONH

Ph,

Ph

HCO^/MeOH

->

107o Pd/C

Ph

Paládio a Í0X sobre carvão vegetal (900 mg) foi adicionado em porções durante 10 minutos a uma solução agitada, arrefecida por gelo, de l-benzil-4-(2-carbamoil-2,2-difeniletil)~ piperidina (890 mg, 2,23 mmol) (ver Exemplo 17) e ácido fórmico <1,0 ml) em eratanol (19 ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 24 horas, filtrada e evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre diclorometano e solução aquosa saturada de carbonato de sódio e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio ε evaporada de modo a obter-se o composto em epígrafe (600 mg, 877») sob á forma de uma espuma incolor, o qual foi 1 caracterizado pelo seu espectro de H-RMN»

H-RMN ÍCDCIU 8 » 8,48 CÍH, s), 7,20-7,45 (10H, m) (1H, <χ. } (ÍH, s), 3,00-3,40 <3H, m) :,04ô ς 20 © 5^9/ ί 4H, m) e

1,20-1,58 (4H, m),

Preparação 4

Brometo ds i-(4-clorofenetil)-2-(2-ciang-2,2-difeniletilIpiridínio

Uma mistura de 2-C2-ciario-2,2-diferiiletil ípiridina <1,7© g, 6 mmol) (ver preparação 5) e brometo de 4-clorofenetilo Cί,10 g, 5 mmol) foi aquecida a iÍ5*C durante 26 horas, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e triturada com etanol xéter = 1:2 C15 ml)» 0 sólido resultante foi recolhido, lavado com éter, seco e recristalizado primeiro a partir de água e, em seguida, a partir de éter/2-propanol de modo a obter—se o composto em epígrafe (0,37 g, 14%) sob a forma de cristais incolores, p.f» 210-211^»

Análise %srequer;

L. , 66,7 ·;

H.

H,

Çí , 0 ; 4,8;

N,

Encontrados , BrC 1N,

Am tw/ A s ay *«?, o /«»

Este composto foi preparado como descrito no Exemplo 23 utilizando 2~cloromet.ilpiridina em vez de l-benzi 1-4-clorometilpiperidina» 0 composta em epígrafe foi obtido, depois de recristalização a partir de acetato de etilo/hexano, sob a forma de cristais amarelo-pálidos <9,6 g, óS7), p.f» Íló-íl7°C«

Análise 7s~

Encontrados ^C20^Hló^N2 ^reA⁵-'-srs

C, 84,2? H, 5,7? C, 84,5? H, 5,7?

N, Í0,0? N, 9,87..

)

Preparação 6 (3R) -C1oro-ί-(4—c1orofeneti1)piperidina

Cl

Cloreto de metano-sulfonilo <1,8 ml, 23 mmol), foi adicionado a uma solução agitada de l~C4~clorofenetil)-<25)-hidroximetilpirrolidina (5,0 g, 21 mmol) Cver Preparação 7) e trietilamina <3,2 ml) em diclorometano <50 ml), gota a gota, durante 15 minutos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 13 horas', lavada com solução aquosa a 10% ds carbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada de modo a fornecer o composto sm epígrafe <4,8 g, 89%) sob a formai de um óleo incolor, o qual foi caracterizado por meio do seu espectro de

ÍH-RMN (CDCl^) £ = 7,28 3,96-4,07 <1H, m), 3,13 m), 2,64 <2H, t, J = 7H: ω) e 1,50-1,90 < 3H, m).

Í2H, d, J = 8Hz), 7,14 (ÍH, dd, J = 7 e 1,5Hz ), 2,35 <1H, t, J = SHz

2,10-2,28

SHz) , <3H, <2H,

Preparação 7 ί - (4-C 1 orofeneti i) - (28)-hidroximeti 1 pirrolidina

HO.

^K2^C°3·

CH₃CN

Uma mistura de pirrolidino-C2S)-metanol (4,® g, 40 mmol), brometo de 4-clorofenet.ilo (9,5 g, 44 mmol) e carbonato de sódio (4,6 g) em acetonitrilo foi aquecida sob refluxo durante IS horas e evaporada» 0 resídua foi partilhado entre acetato ds etilo e água e a camada orgânica foi extraida dentro de acetato de etilo, basificado com carbonato de sódio sólido e extraído com acetato de etilo» As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas de modo a obter-εε o composto em epígrafe C5,í g, 53%), sob a forma de um óleo castanho, o qual foi caracterizado por meio do seu espectro de e que foi utilizada na Preparação 6, sem purificação adicional»

Ή-RNN (CDC1.

_ .} a ύ,&0 (1H, dd, J ^:3,22-3.32 ÍÍH, m)

7,3® (2H, d, J = 3Hz), 7,12 Í2H, d, 3 = 8Hz) 7 e 2,5Hz), 3,37 (ÍH, dd, 3 = 7 e í,5Hz)

2,30-3,05 Í7H» m) e 1,65-2,00 (4H, m)»

HO ho₂c

LiAlH

THF

Uma solução de ácido (2,3-di-hidrobenzofuran-5-i1)acético (4,9 g - vsr EP-A-Í32 13®) em tetra-hidrofurano anidro foi adicionada, gota a gota, durante í® minutos, a uma suspensão agitada de hidreto de alumínio e létio (1,57 g) em tetra-hitirofurano anidro (5® ml) a 0*0» A mistura foi deixada aquecer até à hora» Foi adicionada, por soxuçáo aquosa de ,5 ml). A mistura, foi com acetato de etilo lavagens foram combitemperatura ambiente e agitada durante 1 gota a gota, cuidadosamente, água, seguida hidróxido de sódio a 1®% (1,5 ml) e água (4 filtrada e os sais.inorgânicos lavados (2 x 5® ml)» 0 filtrado e os líquidos das nados e concentrados in vacuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo, rendimento 3,3 g»

¹H-RMN	(CDCl,) O	§ -	7,1®	Cs,	ÍH)	, 1,00 (d, 1H> , 6,7o (m, ÍH),
4,65-4	,55 (m,	2H),	3,9®·		Cm,	2H), 3,30-3,15 Cm, 2Ή), 2,9®-
-2,8®	(m, 2H),	1,85-	~ 1 _? /	(sl,	ÍH)	ppm»

2,9®-

Preparação 9

5- (2-Bromoeti 1) -2,, 3-d i-hidrobenzofurano

Foi adicionado tribrometo de fósforo <0,37 g) a uma solução de 5-C2-hidroxietil)-2,3-di-hidrobenzofurano í©,612 g ver Preparação 8) em tetracloreto de carbono (3 ml) e a mistura aquecida sob refluxo durante 3 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi partilhada entre solução aquosa, a i©7, de carbonato de sódio Í2© ml) e diclorometano (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x í© ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos ChígSu^) e concen trados in vacuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo, o qual cristalizou ao repousar, produção 0,584 g, p.f. 60~62°C» (CDCI^l 8 = 7,1© Cs, 1H>, 7,00-6,95 Cd, ÍH), 6,60-6,7© Cd, ÍH), 4,65-4,55 Ct, 2H), 3,60-3,5© Ct, 2ΗΪ, 3,25-3,15 Ct, 2H), 3,15-3,10 ít, 2H) ppm,

V

Preparação 10

5-(2—Bromoeti1)indano

Hi

gota a (14,0 g) tura foi seguida (100 g) aquosa a camada

Foi adicionado tribrometo de fósforo (3,5 ml), gota, a uma solução de 5—C2—hidroxietil)indano (FR-A-2139628) em tetracloreto de carbono (100 ml). A mis agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e em aquecida sob refluxo durante 2 horas» Foi adicionado gelo e a mistura foi partilhada entre diclorometano e solução 1Θ7 de carbonato de sódio, As- camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com diclorometano (2 x Í00 ml 5» Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO») e concentrados- in vacuo de modo a obter-se um óleo que foi purificada por meio ds cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com diclorometano. As fracções contenda a produto foram combinadas e concentradas in vacuo de modo a obter-se o composto sm epígrafe sob a forma de um óleo incolor, produção 10,5 g» ¹H-RMN CCDCU) 8 = 7,30-7,00 Cm, •JI

3,θ@-2,85 Cm, 4H), 2,20-2,05 Cm,

5H), 3,60 Cm, 2H) 3Η) ppm.

:0 Cm, 2H),

Preparação 11

Álcool 3,4-metilenodioxifenetílico

ÒH ch₂cooh

Acido

5₉4~metilenadiGxifenilacética <18,0 g) foi adicionado, em porções, durante 30 minutos a uma suspensão agitada, arrefecida por gelo, de hidreto de alumínio e litio <4,0 g) em éter <400 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, temperada por meio de adição cautelosa de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e filtrada, 0 filtrado foi lavado com solução aquosa de carbonato de sódio a 10%, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo-pálido <15,01 g, 90%), o qual foi caracterizado por meio do seu espectro de ¹H-RMN, ¹H-RMN (CDCL)

.............

= 7 e ÓHz), <2H«

5,98 <2H,

7Hz) e 1,44 <1H, t

CSH, dt, □ = ÓHz, permutável com D.-_t0)

Preparação 12

Brometo de 3,4-metilenQdioxifenetilo

Uma solução de tribrometo da fósforo (8,1 g) em tetracloreto de carbono <5© ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma solução agitada de álcool 3,4-meti lenod loxi fenetílico (15,0 g) (ver Preparação 11) em tetracloreto de carbono (20© ml) ε a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, lavada sequencialmente com água (duas vezes), solução aquosa de hidróxido de sódio 5M e água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada» 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica (100 g) utilizando tetracloreto de carbono como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas in vacuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo-pálido <8,3 g, 40%), o qual meio do seu espectro de

H-BMN (CDC1_s) δ = ó,80 CÍH, d, 3 = BHz), }, J - 8Hz), 6,0€ϊ <2H, s), 3,56 <2H, t, 3 foi caracterizado por

s), 6,7í (1Η, 7Hz) e 3,13 C2H» t, 3

7Hz)

V

Uma mistura de 4-í2—ciano-2,2-difenileti1>-1-í4-meti1fenilsulfonil)piperidina <2© g, 45 mmol - ver Preparação 14) e fenol <2© g) em ácido bromídrico aquoso a 487 (200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas» basifiçada com hidróxido de sódio aquoso 2M (10© g) cuidadosamente com arrefecimento por gelo e extraída dentro de diclorometano» a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada.» 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre silica utilizando diclorometano mais 0-10% de metanol como eluente» As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas de modo a fornecer o composto em epígrafe (10,0 g, 77%) sob a forma de uns pó incolor, o qual foi carcatsi rizado por meio do seu espectro de ‘H-RMN.

,ΙηςΒΜΝ ÍCDC1_x> $ =7,2

3,20-3,45 C2H, s largo) 7Hz), 2,40 C2H, d, J = (2H, m)»

5-7,50 C10H, m) s 3,©Ρ (2H, d, v 4Hz), 1,63 ί 2H, , 3,76 <1H, q, d = 6Hz), = 7Hz), 2,58 <2H, t, J = d, J = 7Hz) e 1,20-1,47

4-(2-Cianο-2,2-d i fen ίIeti1)-1-(4-metίIfeni1sulfonil)piperidina

Foi adicionada hidreto de sódio (3,2 g, 80 mmol? dispersão a é>0% em óleo) a uma solução agitada de difenilacetonitrilo (13,5 mg, 70 mmol) em tolueno (200 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, tratada com uma solução de

- (4-me t i 1 f sn i 1 su 1 f on i 1) -4- í 4~m-s t i 1 f en i 1 su 1 f on i 1 o x i me t i 1) ρ i pe r i dina (25,€* g, 60 mmol - ver Preparação 15) em tolueno (50 ml), aquecida sob refluxo durante durante mais 2 horas, deixada arrefecer até è. temperatura ambiente e diluida com água» Ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com ãgua e solução salina saturada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada» 0 resídua foi recristalízado a partir ds etanol de modo a fornecer o composto em epígrafe (23,0 g, 86%) sob a forma de cristais incolores, p.f, 130°C»

Análise %s~

Encontrados

C.-j-yH.-.gNL.O^S requer s

Η A, 4» W A, 3»

Π *í ÍJ SJ í 1} Pi J »_? xj rç f“1 jj η »? g ÍM íj θ/s a

73,0;

Preparaçao 15

- (4 -Me t i 1 f en i 1 sui f on i 1) - 4- (4-me t i 1 f en i 1 su 1 i on iloxi)piperidina

+ TsCl piridina

OTs

Clorato de 4—metilfenilsulfonilo <5® g, 0,26 mol) foi adicionado, em porçoes, durante 1© minutos a uma solução arrefecida por pelo de piperidino-4-metanoI C15,® ®,Í3 mol) em piridina (20© ml) e a mistura foi agitada á temperatura ambiente durante 48 horas e evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre diclorometano ε água e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, ácido clorídrico 2M e solução aquosa a 1% de hidróxido de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada» 0 resíduo foi triturado com éter e o sólido resultante foi recolhido, lavado com éter e seco de modo a fornecer o composto em epígrafe (3=6 g, 73%) sob a forma de um óleo incolor, p»f»B137-14©°C, o qual foi caracterizado por meio do seu espectro d©

H-RMN CCDCl?) 8 = 7,79 C2H, d, 3 = 8Hz), 7»64 (2H, d» 3 = 8Hz)„ * * * * · ·

7,37 C2H, d, 3 = SHs), 7,35 (2H, d, 3 = SHs), 3,72-3,92 C4H, m),

Preparação ίά

C 2S > ·

-C1orcet i1)-1-Ε2~( i ntían-5-il)etillpirrolidina

Uma solução de etil3pirrolidina (€*,99 q,

2S)-(2-hidroxietil )-l-E2-( indan-5-il ,8 mmol — ver Preparação 17) e cloreto de tionilo (1 ml) em clorofórmio (15 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e evaporada» 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de carbonato de sódio e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada de modo a obter-se o composto em epígrafe (956 mg, 91%) sob a forma de um óleo castanho, o qual não foi caracterizado antes da utilização (Exemplo 24).

(2'o)(2-Hidroxistil )-i~s.2-( indan-5-il )etil 3pirrolidina

Este composto foi preparado como descrito na Preparação 7 utilizando o C2S)-C2~hidroxietil)pirrolidina (Patente Japonesa 78/05159? Chem» Ahs», 1978, 88, 19S853e) em vez ds pirrolidino-(28)-metano1. 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma’ de um óleo incolor, o qual foi caracterizado por meio do seu espectro de ¹H-RMN.

^ÍH-RMN	(CDCl.^)	8 = 7,19 (ÍH,	d,	3 =	8Hz), 7,13 (1H, s),	7, Θ®	(ÍH,
d, 3 =	8Hz),	3,97 CÍH, dt,	3	= 8	e 2Hz >, 3,61-3,77	CÍH,	m) ,
<& jj ç	3® (6H,	m )· e i ₅ 6-2,4	ί 8H,	m)

Preparação 18

2-(3-Ciano-3,3-d i feni1propi1)pi per id ina

de sódio cl©© mg), dxcloreto de paiadic tal» A mistura foi agitada sob 4 atn temperatura ambiente durante 26 horas, resíduo foi partilhado entre acetato de 10Y de carbonato ds sódio e a camada

Oxalato de l-benzil-2-<3-ciano-3,3—difenilpropi1)pipe~ ridina (3,7® g, 7,5 mmol - ver Exemplo 25) foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa 0,5M de hidróxido de sódio e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada» O residuo foi dissolvido numa mistura de ácido acética <5 ml), etanol <5 ml) e água (2 ml) e a solução foi tratada com acetato 3 <1Θ0 mg) e carvão vegenosferas de hidrogénio á filtrada e evaporada» 0 etilo e solução aquosa a orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada de modo a em epígrafe <2,0 g, 88X) sob a forma de um foi caracterizado por meio do seu espectro de □ote?—se o compos r.o óleo incolor o qual ¹H-RMN» ^A H-RMN (CDC1-) 8 2,30-2,68 <5H, m) “ 7,10-7,5® < í ®H, m), e 1,1,90 { 8H, m)»

:.,®9 <1H, d, J

7Hz)

t. *Ί

Claims

REIVINDICAC8ES fórmula;

ÍS. - Processo para a preparação de um composto da

---- (D <™λΗ^Τ^2>'·

N (CIL·) -R¹2 n ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é —CN ou —CONI-L·;

rc é um grupo da fórmula:

/^CH2\ °^r '^?{ec

Bffl que e R' são cada um independentemente H, alquilo C -C ,

JL *{· alcoxi -CCH«>qOH₅ halo, trifluorometilo, —ÍCH_) NR⁴R⁵, -SOJMFL·, qu -CCH^) CQNR⁴R⁵;
2 2 m

Br — (VI) em que R, R , men são como definido para a fórmula íl), até à piperidina correspondente;

sendo os referidos processos ís) a íf) seguidos por, facultativamente, conversão do produto ÍI) num sal farmaceuticamente aceitável»

2ã» - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por:

íi) nas partes ia), Cd) e Ce), Q ser Cl, me tano—su1fon i1ox i,

Br, I ou

- — -L'- - ^en*et^?*w

Â· ·<*· 55%¾

4> \v> -L-tf' A

Âf' _

- * •5«?

•íp?? ç??ΐ S

S$

C£?

— JJ ~

L — ç\> Jzc -5*

Ç, ** _ -ν' tf ' ^Λ - «53, <v iii) na parte (a), a reacção ser levada a cabo na presença de um aceitador de ácidos, (iii) na parte Cb), a hidrólise ser levada a cabo com ácido sulfúrico aquoso concentrado,

Civ) nas partes (d) e Ce), a base forte ser hidreto de sódio e

Cv) na parte Cf), o catalisador ser óxido de platina.

31. — Processo de acordo caa a reivindicação 1 ou 2, ou *? X onde R e R são cada um independentemente seleccionados a partir j

de H, halo e alquilo E^-C^; e X e X“ são como definido na reivindicação 1«

Lisboa,

2 q 2 2 2 q

R^ ε R são cada um independentemente H ou ρ —Γ « alquilo q έ 0, 1 ou 2?

ré 1, 2 ou

X e X sS.o cada um independentemente O ou CH..

n é 1, 2 ou
3,. com a condição de que quando o grupo

-<CH„) estiver ligado ã posição 3 do anel piperidina z m ~ ou pirrolidina, n ê 2 ou 3;

p é 0 ou í ;

ⁿHet” é piridilo, pirazinilo ou tienilo;

caracterizado por compreender uma das seguintes reacçõess (a) a reacção de um composto da fórmulas

---(II) xj cdb um composto da fórmula:

Q - <CH^)_n - R

CIII) *- ? Ί * onde R, R , m, nep grupo separável 5 são oomo anteriormente definido e (3 é um íb) para a preparação de um composto da fórmula (I) na qual R é -CONH^, a hidrólise do composto correspondente da fórmula íl) na qual R é —CN;

íc) para a preparação de um composto da fórmula Cl) na qual n é 2 e R^ é 2- ou 4-piridilo ou pirazinilo, a reacção de um composto da fórmula ίϊϊ) como definido anteriormente em íaí com 2- ou 4-vinilpiridina ou 2-vinilpirazina;

(d) qual R é —CN, para a preparação de um composto da fórmula íl> na a reacção de um composto da fórmula:

- (IV) onde R , m, n e p são como definido para a fórmula íl) e Q é um grupo separável, com um composto da fórmula Ph_CHCN na presença de uma base forte;

íe) para a preparação de um composto da fórmula (I) na qual R é -CN, p é zero e m ê 1, a reacção de um composto da fórmula:

onde rI e n são como definido para a separável, com um composto da fórmula base forte ϊ fórmula íl) e Q é um grupo Ph CHCN na presença de uma e íf) para a preparação de um composto da fórmula íl) na qual p é 1, a hidrogenação catalítica de um brometo de piridínio da fórmula:

J’h C-(CH„)
4 de .Janeiro de 1991