PT99982A - Processo para a preparacao de derivados de n-hidroxi-ureia contendo um grupo oxalolilo ou tiazolilo uteis como agentes antialergicos e anti-inflamatorios - Google Patents

Description

ANTECEDENTES DO INVENTO

Este invento diz respeito a novos derivados N-hidroxi-ureia. Os compostos do presente invento inibem a acção da enzima lipoxigenase e são úteis no tratamento ou alívio de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares em mamíferos. Este invento diz também respeito a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos. 0 ácido araquidónico é conhecido por ser o percursor biológico de vários grupos de metabolitos endógenos, prostacicli-nas que incluem prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. 0 primeiro passo do metabolismo do ácido araquidónico é a libertação do ácido araquidónico e de ácidos gordos insaturados relacionados, dos fosfolípidos da membrana, via acção da fosfolipase. Os ácidos gordos livres são em seguida metabolizados quer pela ciclooxigenase para produzir as prostaglandinas e tromboxanos quer pela lipoxigenase para gerar os hidroperoxi-ácidos gordos que podem ser ainda convertidos nos leucotrienos. Os leucotrienos têm estado implicados na fisiopatologia das doenças inflamatórias, incluindo a artrite reumatoide, gota, asma, lesão isquémica de reperfusão, psoríase e doença inflamatória do intestino. Espera-se que qualquer droga que iniba a lipoxigenase proporcione uma nova terapia significativa para as situações inflamatórias tanto agudas como crónicas.

Recentemente foram referidos vários artigos de revista sobre inibidores da lipoxigenase (Ver H. Masamune e L. S. Melvin. Sr., Annual Report in Medicinal Chemistry 24 (1989) pp.71-80, B.J.Fitzsimmons e J. Rokach, Leukotrienes and Lipoxigenases (1989) pp. 427-502 (Elsevier). 4

Compostos tendo caraterísticas estruturais semelhantes aos do presente invento são apresentados nos Pedidos de Patente Europeia Nos. 279 263 A2, e 196 184 A2, na Patente dos E.U.A. 4 822 809 e na Patente (Kohyo) Japonesa No. 502 179/1991.

SUMÁRIO DO INVENTO

Os compostos do presente invento apresentam fórmula:

0

II >n-N-C-NH2

OH

(D

ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, em que R representa alquilo tendo de um a seis átomos de carbono, fenilo, fenilo substituído em que o referido substituinte representa fenilo, fenoxi, metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluoro-metilo, fenoxi ou fenoxi substituído em que o referido substituinte representa metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometi-lo; X representa s ou 0; n representa níimero inteiro l ou 2; A representa -CH2- ou -CHÍCH^)-; e B representa hidrogénio ou metilo. São preferidos aqueles compostos em que n representa 1 e R representa fenilo ou o referido fenilo substituído. São especialmente preferidos dentro deste grupo a N-hidroxi-N-[(2-fe-niloxazol-4-il)metil]ureia, a N-hidroxi-N-[(2-feniltiazol-4-il)-metil]ureia, a N-hidroxi-N-[(2-feniloxazol-5-il)metil]ureia, a N-hidroxi-N-[(2-feniltiazol-5-il)metil]ureia, a N-hidroxi-N-[1--{2-(4-fenilfenil)oxazol-5-il}etil]ureia, e a N-hidroxi-N-[l-{4--metil-2-(3-fenoxifenil)oxazol-5-il}etil]ureia.

Um segundo grupo de compostos preferidos são aqueles em que R representa fenoxi e n representa 1. Ê especialmente preferida a N-hidroxi-N-[ (2-fenoxitiazol-5-il)metil]ureia. 0 presente invento inclui também um método para o tratamento de uma situação alérgica ou inflamatória num mamífero, que .compreende a administração ao referido ser mamífero de uma quantidade antialérgica ou anti-inflamatória eficaz de um composto de fórmula (I) O presente invento inclui uma composição farmacêutica para o tratamento de situações alérgicas ou inflamatórias, que compreende uma quantidade antialérgica ou anti-inflamatória eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuti-camente aceitável, juntamente com um agente de suporte farma-ceuticamente aceitável.

Finalmente, o presente invento inclui um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), onde R1, η, Υ±, Y2, A, m e X são como anteriormente definidos, o qual compreende a reacção de um composto da fórmula:

com um cianato de metal alcalino ou com um isocianato de trial-quilsililo, tendo de três a nove átomos de carbono, num solvente inerte à reacção, até a reacção ficar substancialmente completa. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" utilizado nesta Memória Descritiva significa um catião não tóxico, 6 incluindo os de metais alcalinos e alcalino-terrosos tais como sódio, lítio, cálcio e magnésio, e e bases catiónicas orgânicas de amónios e de aminas, ou seus sais não tóxicos fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartarato, metanossulfonato, benzenossulfo-nato, haletos de hidrogénio, toluenossulfonato e formato.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

Os compostos do presente invento são preparados por meio de reacção de uma N-hidroxiamina com um isocianato de trialquilsililo num solvente inerte à reacção, tal como tetra--hidrofurano, à temperatura ambiente. Podem ser empregadas quantidades equimolares dos reagentes com um ligeiro excesso do isocianato. 0 tempo de reacção é dependente da reactividade dos reagentes e da temperatura da reacção. À temperatura ambiente a reacção fica usualmente completa em várias (2 a 4) horas.

0 produto pode ser isolado por meio de remoção do solvente in vácuo ou, se o solvente for miscível com a água, a mistura pode ser diluida com água e o produto filtrado ou extraído. 0 produto isolado pode ser purificado através de meios convencionais.

Segundo uma modificação deste procedimento, os compostos do presente invento podem também ser preparados por meio de reacção da hidroxil-amina, sob a forma de um sal de adição de ácidos, com uma quantidade equimolar de um cianato de metal alcalino, tal como cianato de potássio, em água. À medida que a reacção se processa o produto precipita a partir da reacção.

Quando a reacção fica completa (20 a 45 minutos a 0°C a 25°C) o produto é filtrado e purificado.

Os reagentes de partida que são necessários para sintetizar os compostos do presente invento são ou facilmente disponíveis ou podem ser preparados por meio de sequências de reacção conhecidas dos especialistas nesta técnica.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos novos compostos do presente invento são facilmente preparados pelo contacto do referido composto com uma quantidade estequiométrica de, no caso de um catião não tóxico, de um hidróxido ou alcóxido de metal ou amina apropriados, quer numa solução aquosa quer num solvente orgânico adequado; ou, no caso de um sal com ácidos não tóxico, de um ácido mineral ou orgânico apropriado, quer numa solução aquosa quer num solvente orgânico adequado. O sal pode em seguida ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente.

Os compostos deste invento inibem a actividade da enzima lipoxigenase. Esta inibição foi demonstrada por um ensaio que utiliza células residentes na cavidade peritoneal da ratazana, que determina o efeito dos referidos compostos sobre o metabolismo do ácido araquidõnico.

Todos os compostos foram testados de acordo com os métodos descritos em Jap. J. Inflamation 7:145-150, 1987, "Syn-thesis of leukotrienes by peritoneal macrophages", e eles mostraram possuir eficácia para inibir a actividade da lipoxigenase.

Neste teste alguns compostos preferidos indicaram baixos valores CI50, na gama de 0,1 a 30 μΜ, relativamente à inibição da lipoxigenase. δ A capacidade dos compostos do presente invento em inibirem ambas a enzima lipoxigenase tornam-nos úteis para o controlo dos sintomas induzidos por metabolitos endógenos que se originam a partir do ácido araquidónico num indivíduo mamífero. Os compostos são, por conseguinte, valiosos na prevenção e tratamento de tais estados de doença em que a acumulação dos referidos metabolitos de ácido araquidónico é o factor causal, e.g. asma brônquica alérgica, perturbações na pele, artrite reumatóide, osteoartrite e trombose.

Deste modo, os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de particular utilização no tratamento ou alívio de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares em seres humanos.

Para o tratamento das várias situações anteriormente descritas, os compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrado a um indivíduo humano quer isoladamente, quer, preferivelmente, em combinação com agentes de suporte ou diluentes numa composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado por uma variedade de vias de administração convencionais que incluem a oral, parentérica e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a gama de dosagem será desde cerca de 0,1 até 20 mg/kg por dia, em doses únicas ou divididas. Se for desejada a administração parentérica, então uma dose eficaz será desde 0,1 até 1,0 mg/kg de peso corporal do indivíduo a ser tratado por dia. Nalguns casos pode ser necessário utilizar dosagens fora destes limites, visto que a dosagem variará necessariamente de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual bem como com a severidade dos sintomas do paciente e com a potência do composto particular a ser administrado. 9

Para administração oral, os compostos do invento podem ser administrados, por exemplo, na forma de comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou na forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso dos comprimidos para utilização oral, os agentes de suporte que são comummente utilizados incluem lactose e amido de milho. Para além disso, são comummente adicionados agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio. No caso das cápsulas, são diluentes úteis a lactose e o amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emul-sificação ou de suspensão. Se desejado, podem ser adicionados alguns agentes edulcorantes e/ou aromatizantes. Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, são normalmente preparadas soluções estéreis do ingrediente activo e o pH das soluções deverá ser adequadamente ajustado e tamponado. Para utilização intravenosa, a concentração total do soluto deve ser controlada de modo a tornar isotónica a preparação.

O presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deverá ser compreendido que os exemplos são simplesmente ilustrativos e o invento não está limitado aos pormenores específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de protões foram medidos a 270 MHz, a menos que indicado de outra maneira, e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) para campos inferiores a partir do tetrametilsilano. As formas dos picos são indicadas como se segue: s - singeleto; d - dupleto; t -tripleto; q - quarteto; m - multipleto; 1 - largo.

Exemplo 1 N-Hidroxi-N-Γ f2-feniloxazol-4-iHmetinureia IA. 2-Feniloxazole-4-carboxaldeído-oxima A uma solução do 2-feniloxazole-4-carboxaldeído (2,18 g, 12,5 mmol) em piridina (25 ml) foi adicionado hidroclo-reto de hidroxilamina (0,96 g, 13,8 mmol) sob agitação à temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a mistura foi vertida dentro de água (200 ml) e os sólidos resultantes foram recolhidos, lavados com água e secos sob vácuo. Foram obtidos 2,02 g (10,8 mmol) do composto em epígrafe: p.f. 145-147°C; IV (KBr) 3195, 3075, 3035, 2850, 1646, 1555, 1486, 1445, 1431 cm-1; ΧΗ RMN (270MHz, CDC13) d 8,87 (sl, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H). 1B. N-Hidroxi-N-Γ(2-feniloxazol-4-illmetillamina

IA A uma solução da oxima (1/71 g, 9 mmol) e complexo de borano-piridina (1,67 g, 18 mmol) foi adicionada, lentamente, uma mistura de HC1 concentrado aquoso (7,5 ml) e etanol (7,5 ml) sob agitação a 0°C. Depois da adição ter ficado completa, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lhe, em seguida, neutralizada com água (100 ml) e extraída com acetato de etilo (200 ml + 2 x 100 ml).

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 e evaporadas até à secura. 0 óleo resultante solidificou ao repusar de um dia para o outro. A lavagem dos sólidos com tolueno frio (2x3 ml) deu origem a 1,32 g (6,9 mmol) do composto em epígrafe (p.f. 59-6l°C). A concentração do lavado deu origem a mais 0,22 g (1,2 mmol) do composto em epígrafe (p.f. 70--71°C); IV (KBr) 3250, 3120, 2910, 1605, 1593, 1548, 1478 cm-1; 1H RMN (270MHz, CDC13) 8,00 (s, 1H) , 8,00-7,94 (m, 2H) , 7,56-7,51 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 5,95 (sl, 1H) , 3,84 (s, 2H). 1C. N-Hidroxi-N-Γ (,2-feniloxazol-4-il)metillureia

1B

Uma solução da hidroxilamina (1,33 g, 7 mmol) e

isocianato de trimetilsililo (90%, 1,12 g, 8,75 mmol) em THF (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois do material insolúvel yer sido separado por filtração, o solvente foi separado por evaporação. A recristalização do produto bruto duas vezes a partir de 2-propanol deu origem a 0,84 g (3,6 mmol) do composto em epígrafe: p.f. 162-163°C (de-comp); IV (KBr) 3435, 3280, 3200, 2970, 2895, 1655, 1595, 1550, 1506, 1481, 1444, 1427, 1406 cm”1; XH RMN (270MHz, DMSO-dg) d 9,41 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 3H), 6,45 (sl, 1H), 4,47 (s, 2H).

Analise Calculada para C2iHiiN303: C, 56,64; H, 4,75; N, 18,01.

Encontrado: C, 57,00; H, 4,89; N, 17,61.

Exemplo 2-4

Empregando os procedimentos do Exemplo 1 e partindo dos materiais de partida necessários, foram preparados os compostos que se seguem: N-Hidroxi-N-[(2-feniltiazol-4-il)metil]ureia, p.f. 133,5-134°C; RMN (270MHZ, CDCl3) 8,82 (Sl, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H) , 7,46-7,43 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 5,35 (sl, 2H) e 4,86 (s, 2H). N-Hidroxi-N-[(2-fenoxitiazol-5-il)metil]ureia, p.f. 174-175°C; RMN (270MHz, DMSO-dg) 9,53 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H) , 7,35-7,28 (m, 3H), 7,15 (s, 2H), 6,46 (sl, 2H) e 4,52 (s, 2H). N-Hidroxi-N-[(2-feniltiazol-5-il)metil]ureia, p.f. 190,5-191°C; RMN (270MHz, DMSO-d,.) 9,59 (a, 1H) , 7,93-7,88 (m, 2H) , 7,76 (a, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 6,49 (sl, 2H) e 4,71 (s, 2H).

Exemplo 5 N-Hidroxi-N-Γ f2-feniloxazol-5-il)metinureia 5A. 2-Feniloxazole-5-carboxaldeido-oxima

Este composto foi obtido sob a forma de uma mistura estereoisomérica (64:36) a partir de 2-feniloxazole-5-carboxal-deído de acordo com o procedimento anteriormente utilizado. 0 rendimento foi de 81%; ΧΗ RMN (270MHz, CDCl3) S 8,15-8,08 (m, 2H), 8,12 (s, 0,36H), 8,04 (S, 0,64H), 7,67 (s, 0,64H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,43 (s, 0,36H). 5B. N-Hidroxi-N-Γ f2-feniloxazol-5-il)metillamina A uma solução da oxima (2,82 g, 15 mmol) e complexo de borano-piridina (2,09 g, 22,5 mmol), em etanol (60 ml), foi adicionada, lentamente, a 0°C, uma mistura de ácido clorídrico concentrado aquoso (10 ml) e etanol (10 ml). Depois da adição ter ficado completa, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e, em seguida, neutralizada com hidróxido de sódio aquoso 2N. O etanol foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etilo (100 ml + 2 x 50 ml). Os extractos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso (50 ml) e salmoura (50 ml), secos sobre MgS04 e evaporados até â secura. 0 óleo resultante foi tratado com solução de cloreto de hodrogénio a 10% em metanol e a evaporação dos produtos voláteis produziu 2,75 g do sal hidocloreto bruto da N-hidroxi-N-[(2-feniloxazol-5-il)meti l]-amina. 5C. N-Hidroxi-N-Γ(2-feniloxazol-5-il^metillureia O sal hidrocloreto do Exemplo 5B foi tratado com água (60 ml), e, depois de arrefecimento, os produtos insolúveis foram removidos por meio de filtração. Ao filtrado em agitação arrefecido até 0°c foi adicionada uma solução de cianato de potássio (1,22 g, 15 mmol) em água (10 ml) e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos. 0 precipitado branco resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado com água, e seco sob um vácuo, de modo a proporcionar 1,21 g da hidroxiureia bruta. A recristalização a partir de etanol a 25% em metanol (ca. 100 ml) deu origem a 0,69 g da primeira colheita. A segunda colheita (0/18 g) foi também obtida por meio de concentração do líquido mãe. As duas colheitas combinadas foram foram dissolvidas numa quantidade mínima de metanol quente (100 ml), e a mistura foi filtrada enquanto quente, concentrada até ca. 20 ml sob pressão reduzida, e arrefecida num frigorífico durante 2 h. 0 produto foi recolhido por meio de filtração, lavado com etanol (3x3 ml), e seco sob vácuo a 60 °C de um dia para o outro de modo a obter-se o

5A composto em epígrafe (0,68 g, 19% a partir da oxima ):p.f. 190-191°C (decomp.); IV (KBr) 3485, 3185, 1667, 1652, 1568 cm-1; 1H RMN (270MHz, DMSO-dJ δ 9,55 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H),

O 7,56-7,50 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,55 (sl, 2H), 4,64 (s, 2H);

Análise Calculada para C11H1]_N3°3: N, 18,01. N, 18,12. C, 56,64; H, 4,75;

Encontrado: C, 56,81; H, 4,51;

Exemnlo 6 N-Hidroxi-N-n--f 5-metil-2- (3-fenoxifenil) oxazol-5-illetinureia 6A. 5-Acetil-4-metil-2-í 3-fenoxifeniHoxazole

Uma mistura de 3-fenoxibenzamida (2,13 g, 10 mmol), ácido 3-fenoxibenzoico (4,28 g, 20 mmol), e 3-cloropenta-2,4-dio-na (0,44 g,3,3 mmol) foi aquecida até 180°C sob agitação durante 23 h. A mistura quente foi vertida dentro de hidróxido de sódio aquoso IN (100 ml), e extraída com éter dietílico (100 ml + 2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso (50 ml) e salmoura (50 ml), secas

sobre sulfato de magnésio e evaporadas até à secura. A purificação por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica (135 g, acetato de etilo a 16,7% em n-hexano) proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de sólidos, com um rendimento de 94%: 1H RMN (CDC13) S 7,88-7,83 (1H, m), 7,77-7,53 (1H, m) , 7,49-7,34 (3H, m) , 7,18-7,12 (2H, m), 7,07-7,00 (2H, m) , 2,55 (3H, s), 2,54 (3H, S). 6B. 5-Acetil-4-metil-2-(3-fenoxifenil)oxazole-oxima A uma solução de 5-acetil-4-metil-2-(3-fenoxifenil)--oxazole6A (0,30 g, 1,0 mmol) em piridina (2,5 ml) foi adicionado hidrocloreto de hidroxilamina (0,69 g, 10,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi diluída com água (15 ml) e extraída com éter dietílico (2 x 15 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (3 x 10 ml) e salmoura (10 ml), e secos sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis deu origem ao composto em epígrafe num rendimento quantitativo. Este produto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional: RMN (CDC13) S 8,65-8,62 (1H, m), 8,21 (sl, 1H), 7,81-7,69 (m, 2H) , 7,45-7,28 (3H, m), 7,16-7,01 (3H, m) , 2,41 (3H, s), 2,29 (3H, s). 6G. N-Hidroxi-N- Γ1--Γ 5-metil-2- Π-f enoxif enil) oxazol-5-il>etil1 -amina

6B A 5-acetil-4-metil-2-(3-fenoxifenil)-oxazole-oxima (0,31 g, 1 mmol) foi dissolvida numa mistura de etanol (10 ml) e piridina (1 ml) arrefecida até 0°c. Foi adicionado complexo de borano-piridina (0,28 g, 3,0 mmol) através de uma seringa, sob uma atmosfera de azoto, seguido 30 minutos depois, à temperatura ambiente, por uma mistura de ácido clorídrico aquoso concentrado (2,5 ml) e etanol (2,5 ml). Depois de lha mistura reaccional foi neutralizada com hidróxido de sódio aquoso 2N, e extraída com acetato de etilo (30 ml). O extracto foi lavado com água (10 ml) e salmoura (10 ml), seco sobre sulfato de magnésio e evaporado ate à secura. Os sólidos resultantes foram purificados por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (30 g; acetato de etilo a 50-67% em n-hexano). O rendimento foi de 13%: ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,78-7,33 (1H, m) , 7,68-7,66 (1H, m) , 7,42-7,31 (3H, m), 7,15-7,00 (4H, m), 4,30 (1H, q, J = 6,96Hz), 2,23 (3H, S), 1,44 (3H, d, J = 6,96Hz). 6D. N-Hidroxi-N-Γ 1--Γ 5-metil-2- í 3-fenoxifenil^ oxazol-5-in-etin -ureia A uma solução de N-hidroxi-N-[l-{5-metil-2-(3-fenoxife-

6G nil)oxazol-5-il}etil-amina (35 mg, 0,11 mmol) em tetra-hidrofu-rano (3 ml), à temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de trimetilsililo (95%, 19 mg, 0,16 mmol). Depois de 1,5 h, foi adicionado metanol (1 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Os produtos voláteis foram separados por evaporação, e o resíduo foi na sua maior parte dissolvido em acetato de etilo quente a 40% em éter di-isopropílico (10 ml), filtrado enquanto quente, concentrado até cerca de metade do volume, e arrefecido num banho de gelo-água. A recolha dos sólidos por meio de filtração seguida por lavagem com éter di-isopropílico (3 ml) deu origem ao composto em epígrafe, com um rendimento de 57%: 17

ΧΗ RMN (CDC13) 5 9,22 (1H, sl) , 7,68-7,44 (5H, m), 7,32-7,07 (4H, m), 6,41 (1H, m) , 5,42 (1H, q, J = 6,96Hz), 2,13 (3H, s), 1,44 (3H, d, J = 6,96Hz).

Exemplo 7 N-Hidroxi-N- Γ1—-f 2— (4-fenilfenilt oxazol-5-in-etil 1 ureia 7A. 2-(4-Fenilfenil)oxazole

Uma mistura de p-fenilbenzamida (20,11 g, 0,10 mmol), carbonato de vinileno (8,61 g, 0,10 mmol), e ácido polifosfórico (90 g) foi aquecida até ca. 165°C com chocalhamento ocasional durante 1,5 h. A mistura reaccional quente foi vertida dentro de gelo (100 g) e neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 20%. Os sólidos resultantes foram recolhidos por meio de filtração, lavados com água (4 x 20 ml), e secos sob vácuo à temperatura ambiente. A sublimação do produto bruto proporcionou o composto em epígrafe, com 28% de rendimento (150°-153°C/4-6 mmHg): ΧΗ RMN (CDC13) δ 8,12 (2H, d, J = 8,79Hz), 7,73 (1H, d, J = 0,73Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,79Hz), 7,66-7,61 (2H, m), 7,50-7,34 (3H, m), 7,27 (1H, d, J = 0,73Hz).

7B. 2-(4-fenilfenil)oxazole-5-carboxaldeído A uma solução de 2-(4-fenilfenil)oxazole 7A (5,53 g, 25 mmole) em DMF (30 ml) foi adicionado lentamente oxicloreto fosforoso (10,73 g, 70 mmol) a -5-0°C durante 20 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e, em seguida, a 95°C durante 20 h. Depois de arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida dentro de gelo (100 g), neutralizada com hidróxido de sódio aquoso a 20%, e extraída com 18

acetato de etilo (200 + 2 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com água (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml),e secos sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis deu origem a sólidos castanho-amarelados (6,34 g). A cromatografia de coluna sobre gel de sílica (300 g; acetato de etilo a 12,5-25% em n-hexano) proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de sólidos, com um rendimento de 46%: IV (KBr) v(C=0) 1680 cm

XH RMN (CDC13) δ 9,84 (1H, s), 8,26 (2H, d, J= 8,79Hz), 7,97 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8,79Hz), 7,68-7,64 (m, 2H) , 7,52-7,38 (m, 3H) . 7C. l-Hidroxi-l--f2- í 4-fenilfenil) oxazolel-etano A uma solução de 2-(4-fenilfenil) oxazole-5-carboxaldeí-do 7B (2,74 g, 11 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) a 0°C, sob uma atmosfera de azoto, foi lentamente adicionada uma solução 0,96M de de brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (13,8 ml, 13,2 mmol) durante 10 minutos. Depois de agitação a 0°C durante 1,5 h, a reacção foi temperada por meio da adição de cloreto de amónio aquoso saturado (50 ml) . À mistura resultante foi adicionada água (50 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio, e evaporadas até à secura. Os sólidos resultantes foram recristalizados a partir de acetato de etilo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, com um rendimento de 83%: p.f. 140-141°C; IV (KBr) v(0H) 3250 cm"1; 19

1H RMN (CDC13) δ 8,10 (2H, d, J = 8,79Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,79HZ), 7,66-7,61 (2H, m) , 7,50-7,35 (3H, m) , 7,07 (1H, d, J = 0,73Hz), 5,04 (1H, dg, J= 0,73, 6,60Hz), 1,98 (1H, sl), 1,65 (1H, d, J = 6,60Hz) . 7D. N.O-Di-terc-butoxicarbonil-N-n--f2- (4-fenilfenil) oxazol>-etill-hidroxilamina

A uma solução agitada de l-hidroxi-l-{2-(4-fenilfenil)-oxazole}etano 7C (66 mg, 0,25 mmol), N,0-di-terc-butoxicarbonil--hidroxilamina (70 mg, 0,3 mmol), e trifenilfosfina (79 mg, 0,3 mmol) em tolueno (2,5 ml), à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (52 mg, 0,3 mmol) através de uma seringa. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi directamente purificada por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (30 g; acetato de etilo a 25% em n-hexano) de modo a proporcionar o composto desejado, com um rendimento de 54%: XH RMN (CDC13) δ 8,07 (1, 2H) , 7,10-7,62 (4H, m) , 7,50-7,34 (3H, m) , 7,08 (1, 1H), 5,59-5,55 (1H, m), 1,64 (3H, d, J = 6,60Hz), 1,53 (18H, s).

7E N-Hidroxi-N-n-12-(4-fenilfenil)oxazol-5-il>etil1ureia

Uma solução de N,0-terc-butoxicarbonil-N-[l-{2-(4-fe-nilfenil)oxazole}etil]hidroxilamina 7D (93 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (6 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,4 ml), â temperatura ambiente. Depois de evaporação dos produtos voláteis, o resíduo foi coberto com bicarbonato de sódio aquoso saturado (30 ml) e extraído com acetato de etilo (30 + 2 x 10 ml). Os extractos combinados foram lavados com bicarbonato 20

de sódio aquoso saturado (10 ml) e salmoura (10 ml), secos sobre sulfato de magnésio, e evaporados de modo a obterem-se 50 mg de N-[l-{2-(4-fenilfenil)oxazole}etil]hidroxilamina. A uma solução da hidroxilamina bruta obtida, em tetra--hidrofurano (2,5 ml), à temperatura ambiente, foi adicionado isocianato de trimetilsililo (95%, 33 mg, 0,27 mmol). Depois de agitação durante 30 minutos, foi adicionado metanol (1 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. A evaporação dos produtos voláteis proporcionou o produto bruto, o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo a 25% em etanol. 0 rendimento foi de 50%: 1H RMN (CDC13) δ 9,24 (sl, 1H), 8,02 (2H, d, J = 8,79Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,79Hz), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 3H), 7,17 (1H, d, J = 0,73Hz) , 6,55 (sl, 1H) , 5,60 (dq, 1H, J= 0,73, 6,60HZ), 1,54 (3H, d, J = 6,60Hz).

Lisboa, 7 de Janeiro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON. 10-A 3.° 1200 USBOA

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÃO Processo para a preparação de um composto da fórmula: B R·

   x- 0 (Q)n-N-C-NH2 OH ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, em que R representa alquilo tendo de um a seis átomos de carbono, fenilo, fenilo substituído em que o referido substituinte representa fenilo, fenoxi, metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluoro-metilo, fenoxi ou fenoxi substituído em que o referido substituinte representa metilo, metoxi, fluoro, cloro ou trifluorometi-lo; X representa S ou 0; n representa número inteiro 1 ou
2. 2; A representa -CH5- ou -CH(CH„)-; e B representa hidrogénio ou metilo; caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula:

   x· 2 2

   com um cianato de metal alcalino ou com um isocianato de trial-quilsililo, tendo de três a nove átomos de carbono, num solvente inerte à reacção, até a reacção ficar substancialmente completa. Lisboa, 7 de Janeiro de 1992

   I

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.· 1200 LISBOA