CN1087291C - 作为抗发炎剂的n-羟基脲 - Google Patents
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Abstract
能抑制5-脂肪氧合酶并且有式(I)的某些新颖N-羟基脲化合物及其药学可接受的盐,其中A是C1-C4亚烷基,CH(R),CH(R)CH2,或CH(R)CH2CH2,其中的R是甲基或乙基;每个m和n是0或1;每个R1和R2是H,C1-C4烷基或C2-C6链烯基;X是O(氧)或S(硫);Y是O,S,CH=CH或C≡C;Ar1是苯基或用卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基单取代的苯基;且Ar2是亚苯基、亚吡啶基或用卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基单或二取代的亚苯基。这些化合物可用于治疗或减轻哺乳动物中的发炎疾病、过敏反应和心血管疾病以及作为治疗这些症状的药物组合物的活性成分。
Description
本发明涉及新颖N-羟基脲化合物。本发明的化合物表现出抑制脂肪氧合酶的作用,并且可用于治疗或减轻哺乳动物的发炎疾病、过敏反应和心血管疾病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物。
已知花生四烯酸是内源代谢物、包括前列环素的前列腺素、血栓烷和白细胞三烯的几种基团的生物前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶A2作用从膜磷脂中释放花生四烯酸和相关的不饱和脂肪酸。然后用环加氧酶生成前列腺素以及血栓烷或用脂肪氧合酶产生可进一步代谢为白细胞三烯的羟基过氧化脂肪酸来代谢花生四烯酸。白细胞三烯已牵涉到发炎疾病的病理生理学,这些发炎疾病包括类风湿性关节炎、痛风、哮喘、局部缺血性再灌注损伤、牛皮癣和肠炎疾病并且是几个综述文章的主题。抑制脂肪氧合酶的任何药物对急性和慢性发炎症状都提供有效的新疗法。(参阅H.Masamune and L.S.Melvin,Sr.,Annual Reportsin Medicinal Chemistry(药物化学年度报告):24(1989)pp71-89(学术出版社),B.J.Fitzsimmons and J.Rokach,Leukotrienes and Lipoxygenases(白细胞三烯和脂肪氧合酶)(1989)pp427-502(Elsevier)和D.G.Batt,Progress in Med.Chem.(药物化学进展)29(1992)pl)。
WO 92/22543(1992)公开了作为脂肪氧合酶抑制剂的N-羟基脲和异羟肟酸化合物。
本发明提供了有如下化学式(I)的新颖N-羟基脲:及其药物上可接受的盐,其中A是C1-C4亚烷基,CH(R),CH(R)CH2,或CH(R)CH2CH2,其中的R是甲基或乙基;每个m和n是0或1;每个R1和R2是H,C1-C4烷基或C2-C6链烯基;X是O(氧)或S(硫);Y是O,S,CH=CH或C≡C;Ar1是苯基或用卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基单取代的苯基;且Ar2是亚苯基、亚吡啶基或用卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基单或二取代的亚苯基。
式(I)的化合物抑制5-脂肪氧合酶,因此这些化合物对于治疗哺乳动物主体例如人中需要5-脂肪氧合酶抑制剂的医学症状是有用的,这些化合物对于治疗过敏和发炎症状尤其有用。本发明也包括包含一式(I)的化合物和一药物上可接受的载体的药物组合物。
本发明化合物的优选一组化合物包括式(I)的化合物,其中n是0;每个R1和R2是H;X是O;Ar1是苯基或4-氟苯基;且Ar2是1,3-亚苯基或有一个选自于卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基的取代基的1,3-亚苯基。
在此优选的一组化合物中,一特别优选的化合物子群是那些其中A是CH2,CH2CH2,CH(CH3)或CH(CH3)CH2;Ar2是1,3-亚苯基或有一个氟取代基的1,3-亚苯基;m是1;且Y是0。在特别优选的子群中,Ar1优选地结合到噁唑啉环的4-位,且Ar1结合的碳原子优选为(R)-构型。
特别优选的本发明具体化合物是:
(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N’-甲基脲;
(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-(4-氟苯基)噁唑-2-基]苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲;
(-)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-氟苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲;
N-[4-[3-(4,5-二氢-5-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲;
(-)-N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]乙基]-N-羟基脲;
(+)-N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-5-氟苯氧基]乙基]-N-羟基脲;和
N-1-[2-[3-[4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯氧基]乙基]-N-羟基脲。
在本申请中,术语“卤素”一词意指由元素氟、氯、溴或碘所得的基团。
术语“药学上可接受盐”指(1)本发明化合物的碱盐,它含有无毒的阳离子,包括但不限于,碱和碱土金属如钠、锂、钾、镁及类似物的阳离子,以及无毒的铵、取代的铵和季铵阳离子,包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二乙基铵、三甲基铵、三乙基铵及类似物,或指(2)本发明化合物的酸加成盐,它含有无毒酸,包括但不限于,盐酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐甲苯磺酸盐和甲酸盐。
术语“卤代烷基”指用一个或多个卤素取代的烷基,包括但不限于,氯甲基、1-氟乙基、三氟甲基及类似物。优选的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”用于意指用一个或多个卤素取代的烷氧基,包括但不限于,氯甲氧基、2-氯乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及类似物。优选的卤代烷基是三氟甲氧基。
在流程图1的反应步骤中,在反应惰性溶剂中用异氰酸三烷基甲硅烷酯如异氰酸三甲基甲硅烷酯,或式R6-N=C=O的烷基或链烯基异氰酸酯处理羟胺(II)获得化合物(I),不会与反应物和/或生成物反应的合适的溶剂是例如四氢呋喃(THF)、二氧六环、二氯甲烷(CH2Cl2)或苯等。优选的温度范围是从环境温度到溶剂的回流温度,例如15到80℃,但如需要,可采用更低或更高的温度。用薄层色谱(TLC)技术可容易地监测反应。反应时间一般从几分钟到几小时。
另一个替代方案是在一反应惰性溶剂如苯或甲苯中用气态氯化氢处理(II),以及随后用光酰氯处理,反应温度通常在环境温度到溶剂沸点如15到100℃的范围内,如需要,可采用更低或更高的温度。中间产物氯甲酰胺不离析出来,但有待于(即原地)同合适的胺(HNR1R2)如氨或甲胺反应。次反应通过TLC容易地监测且反应时间一般为几分钟到几小时。
羟胺(II)的加成盐也可以同碱金属氰酸盐如氰酸钾例如在水中反应生成式(I)的化合物,其中R1和R2是H。
前面提到的羟胺(II)可以从相应的羰基化合物即酮或醛,醇化合物或卤素化合物通过标准合成步骤容易地制备,例如将合适的羰基化合物转变为其肟且然后用合适的还原剂还原为所需要的羟胺(II)(例如参阅R.F.Borch等,J.Amer.Chem.Soc.(美国化学学会杂志)1971,93,p2897)。选择的还原剂可是,但不限于,氰基硼氢钠和甲硼烷复合物如甲硼烷-吡啶、甲硼烷-三乙胺和甲硼烷-二甲硫,但是也可在三氟乙酸(TFA)中使用三甲基硅烷。
另外,例如在Mitsunobu反应条件下用N,O-双(叔丁氧基羰基)-羟胺处理相应的醇(Q-OH),然后水解(例如使用三氟乙酸或盐酸一甲醇溶液)N,O-保护的中间产物(参阅JP(KOKAI)45344/1989)能容易地制备羟胺(II)。Mitsunobu反应中合适的缩合剂是三芳基膦存在下的二-(C1-C4)烷基偶氮二羧酸酯,例如三苯基膦存在下的二乙基偶氮二羧酸酯。可选择的反应惰性溶剂包括CH2Cl2、THF、N,N-二甲基甲酰胺或甲苯,反应温度的优选范围是0℃到溶剂的回流温度,例如0到100℃,但如需要,仍可采用更低或更高的温度。反应可容易地用TLC监测,反应时间一般从几分钟到几小时。
前面提到的羟胺(II)也可以从合适的卤化物(例如Q-Cl)与O-保护的羟胺反应且随后去保护(参阅W.P.Jackson等,J.Med.Chem.(药物化学杂志)1989,31,p499)而制备。
经上述代表性方法得到的式(II)的羟胺可由标准方法分离,并且用常规方式如重结晶和色谱法进行纯化。
在另一个实施方案中,式(I)的化合物如流程图2所示制备,Q如以前定义的和R3是苯基、单取代的苯基或C1-C4烷基而且R4是苯基或单取代的苯基。
(IV) 流程图2
在流程图2的反应序列中,在Mitsunobu反应条件下用合适的N,O-双(羧基)-羟胺,优选N,O-双(苯氧基羰基)-羟胺处理醇(III),然后用合适的胺(HNR1R2)如氨、甲基胺或二甲基胺(A.O.Stewart和D.W.Brooks.,J.Org.Chem.(有机化学杂志)1992,57,p5020)将所得的产物(IV)转化为(I),能得到化合物(I),这是在无或有反应惰性溶剂存在下进行的。可选择的反应惰性溶剂包括水、甲醇、乙醇、THF和苯等。反应温度的优选范围是-78℃到溶剂的回流温度,但如需要,能采用更低或更高的温度。反应可容易地用TLC监测,反应时间一般从几分钟到几小时。Mitsunobu反应中合适的缩合剂是三芳基膦存在下的二-(C1-C4)烷基偶氮二羧酸酯,例如三苯基膦存在下的二乙基偶氮二羧酸酯。
假使(Y)m是C≡C,在钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2,Pd(PPh3)4,Pd(PPh3)2Cl2-CuI,等等)存在下从合适的芳基卤化物(VI,Z是Br或I)或三氟甲磺酸盐(triflate)衍生物(VI,Z是OSO2CF3),和相应的N,O-保护的炔基羟胺(例如N,O-双(叔-丁氧基羰基)丙-2-炔-1-基羟胺以及类似物)通过偶联反应以及随后的去保护而制备羟胺中间产物(II)。另外,在钯催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2,Pd(PPh3)4,Pd(PPh3)2Cl2-CuI,等等)存在下从合适的芳基卤化物(即溴芳基或碘芳基衍生物以及类似物)或triflate衍生物,和相应的炔基醇(例如炔丙基醇以及类似物)通过偶联反应可以制备羟胺中间产物(II)。如本文前面记载的,所得的醇可以转变为(II)。
假使(Y)m是O或S,从合适的苯酚或苯硫酚化合物(VI,Z是OH或SH)和合适的烷基卤化物,或烷基硫酰氧化合物(例如2-(保护羟基)乙基溴化物)经烷基化反应可以制备羟胺中间产物(II),然后除去保护基团生成(III)。如本文前面记载的,所得的醇可以转变为(II)。当烷基卤化物或烷基硫酰氧化合物与苯酚或苯硫酚化合物反应时,通常使用碱或碱土金属的碳酸盐、氢氧化物或氢化物如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾。不与反应物和/或生成物反应的合适溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮或THF;反应温度的优选范围是0℃到溶剂的回流温度,例如0到150℃,但如需要,能采用更低或更高的温度。反应可容易地用TLC监测,反应时间一般从几分钟到几小时。
可以通过那些本技术领域所公知的方法制备式(I)化合物的药学可接受的碱盐,例如在水或合适的有机溶剂如乙醇、异丙醇或类似物中将所说的化合物与化学计量的合适碱或碱土金属(钠、钾、钙和镁)的氢氧化物或烷氧化物接触。通过将所说的化合物与合适的无毒酸接触可以将一些式(I)的化合物形成酸加成盐,酸加成盐的例子是盐酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐和甲酸盐。通过随后的沉淀或通过蒸发除去溶剂能离析出式(I)化合物的药学上可接受的盐。
中间产物(VI)能用于制备式(I)的化合物,其中Ar1,Ar2,X和n如前定义且Z是卤素(优选溴或碘),OH,SH,SR5,OR5或CH2OR5,其中R5是合适的保护基,优选苄基、4-甲氧基-苯基或叔-丁基二甲基甲硅烷基。
流程图3
所说的中间产物(VI),其中Z是SR5,OR5或CH2OR5,它可以在三芳基膦存在下,通过式(V)的化合物同脱氢剂如二-(C1-C4)烷基偶氮二羧酸酯反应制备,例如三苯基膦或另外的亚硫酰氯存在下用二乙基偶氮二羧酸酯。不与反应物和/或生成物反应的合适溶剂例如THF、CH2Cl2或苯等,反应温度的优选范围是0℃到溶剂的回流温度,例如0℃到80℃,但如需要,能采用更低或更高的温度。反应可容易地用TLC监测,反应时间一般从几分钟到几小时。
合适的保护基R5的去保护将根据保护基的选择而变化,因此例如芳基甲基如苄基可以通过例如在催化剂如炭上钯而氢解除去。另外,保护基如4-甲氧基苯基可以通过用例如硝酸氨高铈氧化而除去。三烷基甲硅烷基或芳基二-烷基甲硅烷基如叔-丁基二甲基甲硅烷基或二甲基苯基甲硅烷基可以例如用合适的酸如盐酸、硫酸或TFA,或用碱金属或铵氟化物如氟化钠或优选的氟化四丁基铵,处理而除去。
式(I)的化合物和各种中间产物可用标准方法分离,并且用常规方式如重结晶和色谱法进行纯化。
式(I)的化合物含有一或多个不对称中心,因此它们能以各种立体异构形式存在。本发明包括所有的这些可能的立体异构体,无论它们的纯态及其混合物形式。
本发明的化合物抑制5-脂肪氧合酶的活性。用肝素化的人全血(HWB)进行体外分析能反映这种抑制作用,这是根据Br.J.Pharmacol.(英国药物杂志):99,pp 113-118(1990)中记载的方法,此方法测定所说的化合物对花生四烯酸代谢的影响。在这些测试中,一些优选的化合物在HWB分析中关于脂肪氧合酶活性有0.1到5μM的IC50值。
将本发明的化合物口服给ICR鼠(雄性)后,用PAF致死分析能确定其体内效能,这与J.M.Young等(J.M.Young,P.J.Maloney,S.N.Jubb和J.S.Clark,前列腺素,30,p 545(1985);M.Criscuoli和A.Subissi,英国药物杂志,90,p203(1987);H.Tsunoda,S.Abe,Y.Sakuma,S.Katayama,和K.Katayama,前列腺素白细胞三烯和基本脂肪酸,39.,p 291(1990))记载的有相似的方式。在此测试中,一些优选的化合物表明ED50值范围是1到10mg/kg。
本发明化合物具有抑制5-脂肪氧合酶的能力,这使得它们可以用于控制哺乳动物中来自花生四烯酸的内源代谢物引发的症状,因此这些化合物对于预防和治疗由于花生四烯酸代谢物积累导致的疾病,例如过敏性支气管哮喘、皮肤疾病、类风湿性关节炎和骨关节炎等是有价值的。所以,本发明的化合物和它们药学上可接受的盐在治疗或预防人的发炎疾病是特别有用的。
为了治疗或预防以上描述的各种症状,本发明式(I)的化合物能够单独地或优选地根据标准的药物实践将其与药学上可接受的载体或稀释剂结合成药物组合物,对人用药。
通过各种常规的用药途径包括口服和不经肠的方式,可以将此化合物给予人。当为了治疗或预防发炎疾病将此化合物口服给药于人时,在单或多剂量中,其剂量范围为每天约0.1到20mg/kg要治疗对象体重,优选0.5到15mg/kg要治疗对象体重;如果不经肠的给药是需要的,那么有效剂量为每天约0.05到5mg/kg要治疗对象体重。在一些病例中有必要用超出这些范围的剂量,因为剂量必须根据各个患者的年龄、重量和反应以及患者症状的严重性和被施用的特定化合物的效力而变化。
对口服给药,例如,本发明化合物及它们药学上可接受的盐可以以片剂、粉末、糖锭、糖浆或胶囊,或水性溶液或悬浮液的形式给药。如果是口服的片剂,普遍使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。另外,普遍加入润滑剂如硬脂酸镁;当使用胶囊,有用的稀释剂是乳糖和干玉米淀粉。当需要口服水性溶液时,活性成分与乳化和悬浮剂结合在一起。如果需要,能加入某些增甜和/或调味剂。对于肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内使用,一般制备成此活性成分的无菌溶液,以及应该适宜地调节溶液的pH和缓冲。对于静脉内使用,应该控制溶质的总浓度使制剂成等渗压的。
实施例
本发明通过以下的实施例说明,但是应该理解本发明并不限于这些实施例的特定细节。除非特别指出,质子核磁共振图谱(NMR)在270MHz进行测定,且峰位表示为从三甲基硅烷低磁场的每百万分数(ppm),峰形如下表示:s-单峰,d-双峰,t-三峰,m-多峰及br-宽峰。
实施例1(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
A.(+)-2-(3-碘苯甲酰氨基)-2(R)-苯基乙-1-醇
在剧烈搅拌的3-碘苯甲酰氯(16.79克,63毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液中迅速加入(R)-(-)-2-苯基glycinol(8.64克,63毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。此反应混合物搅拌3小时并过滤收集粗产品,从异丙醇中重结晶生成白色针状的(+)-2-(3-碘苯甲酰氨基)-2(R)-苯基乙-1-醇(14.74克,64%)。
熔点:154-156℃
红外(IR)(溴化钾(KBr))√:3400,3300,1635,1538,700cm-1。
1H核磁共振(NMR)(氘代氯仿(CDCl3))δ:8.14(t,J=1.5Hz,1H),7.85(d,J=7Hz,1H),7.77(d,J=7Hz,1H),7.4-7.3(m,5H),7.19(t,J=7Hz,1H),6.78(br.s,1H),5.3-5.2(m,1H),4 02(d,J=5Hz,2H),2.35(br.s,1H)。
[α]D:=+52.3°(c=0.44,DMF)
B.(+)-4,5-二氢-2-(3-碘苯基)-4(R)-苯基噁唑
在(+)-2-(3-碘苯甲酰氨基)-2(R)-苯基乙-1-醇(14.70克,40毫摩尔)和三苯基膦(13.64克,52毫摩尔)的混合物在无水THF(350毫升)中逐滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(10.52克,52毫摩尔)的无水THF(15毫升)溶液,反应混合物搅拌18小时并蒸发除去挥发物,残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(1∶8)淋洗,获得液态的(+)-4,5-二氢-2-(3-碘苯基)-4(R)-苯基噁唑(7.81克,56%)。
红外(IR)(膜)√:3080,3020,2960,2900,1645,1560,1355,955,820,800cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ:841(t,J=1.5Hz,1H),7.98(dd,J=8,1.5Hz,1H),7.83(dd,J=8,1.5Hz,1H),7.42-7.24(m,5H),7.18(t,J=8Hz,1H),5.39(dd,J=10,8.5Hz,1H),4.80(dd,J=10,8.5Hz,1H),4.29(t,J=8.5Hz,1H)。
[α]D:=+11.42°(c=0.42,CH2Cl2)
C. N,O-二(叔-丁氧基羰基)-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]羟胺
(+)-4,5-二氢-2-(3-碘苯基)-4(R)-苯基噁唑(7.76克,22.2毫摩尔),[N,O-二(叔-丁氧基羰基)-2-丙炔-1-基]羟胺(9.03克,33.3毫摩尔)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(780毫克,1.1毫摩尔)的混合物在三乙胺(30毫升)中,在氮气氛下搅拌1小时,加入CuI(420毫克,2.2毫摩尔)且再搅拌反应混合物16小时。过滤除去不溶物并减压浓缩滤液,所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯∶己烷=1∶7淋洗,得到脆性的米色薄片状N,O-二(叔-丁氧基羰基)-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]羟胺(7.6克,70%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.11(t,J=1.5Hz,1H),7.99(dd,J=8,1.5Hz,1H),7.55(dd,J=8,1.5Hz,1H),7.40-7.28(m,6H),5.39(dd,J=10,7Hz,1H),4.80(dd,J=10,7Hz,1H),4.28(t,J=10Hz,1H),1.53(s,9H),1.51(s,9H)。
D.(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
将N,O-二(叔-丁氧基羰基)-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]羟胺(1.99克,4毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液冷却到0℃,缓慢加入三氟乙酸(10毫升),反应混合物暖至室温,另搅拌30分钟,然后倾倒入饱和水性碳酸氢钠溶液(100毫升),此混合物用二氯甲烷(3×30毫升)萃取和有机相用盐水(20毫升)洗涤,干燥(硫酸镁)并蒸发。所得残留物溶于THF(20毫升)并加入三甲基甲硅烷异氰酸酯(0.84毫升,6.3毫摩尔),搅拌10分钟后,产物沉淀。加入甲醇(1毫升)并蒸发除去溶剂,所得固体从乙酸乙酯中重结晶得到白色固态标题化合物(0.98克,72%)。
熔点:182-183.5℃(分解)
IR(KBr)√:3800,3500,1640,1440,1100,995,950,700cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),7.94(s,1H),7.92(t,J=8Hz,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.53(t,J=8Hz,1H),7.46-7.28(m,5H),6.58(s,1H),5.42(dd,J=8.5,10Hz,1H),4.86(dd,J=8.5,10Hz,1H),4.33(s,2H),4.21(t,J=8.5Hz,1H)。
[α]D:=+1.7°(c=0.18,DMF)
元素分析:
计算:C:67.3%;H:5.14%;N:12.4%
实测:C:67.57%;H:5.17%;N:12.17%
实施例2(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例1相似的方式使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/甲醇中重结晶)。
熔点:173-174.8℃
IR(KBr)√:3360,3100,2850,1670,1640,1540,1410,1340,1100,990,950cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.59(s,1H),7.92(t,J=7.7Hz,2H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.3Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.29-7.28(m,5H),5.42(dd,J=8,10Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.34(s,2H),4.25-4.18(m,1H),2.61(d,J=4.8Hz,3H)。
[α]D:=+11.0°(c=0.2,甲醇)
实施例3(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基1-N’-乙基-N-羟基脲
通过与实施例1相似的方式使用乙基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)。
熔点:141.2-143.0℃
IR(KBr)√:3330,3150-2850,1670,1660,1530,1440,1340,1240,1100,990,950cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.59(s,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.62-7.17(m,8H),5.42(t,J=8Hz,1H),4.86(t,J=8.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.21(t,J=8Hz,1H),3.13-3.03(m,2H),1.01(t,7.3Hz,3H)。
[α]D:=+8.0°(c=0.2,甲醇)
实施例4(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N’-异丙基脲
通过与实施例1相似的方式使用异丙基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)。
熔点:111.8-112.9℃(分解)
IR(KBr)√:3420,3250,2970,1670,1640,1510,1350,1230,1100,1000,950cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),7.94-7.90(m,3H),7.61-7.52(m,1H),7.49-7.28(m,5H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),5.42(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),4.86(dd,J=8.4,9.90Hz,1H),4.33(s,2H),4.20(t,J=8.4Hz,1H),3.81-3.73(m,1H),1.08(d,J=6.6Hz,6H)。
[α]D:=+12.0°(c=0.2,甲醇)
实施例5(-)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例1相似的方式使用(S)-(+)-2-苯基glycinol替代(R)-(-)-2-苯基glycinol制备标题化合物,得到白色固体(从乙醇中重结晶)。
熔点:186.7-188.0℃(分解)
IR(KBr)√:3800,3500,1640,1440,1100,995,950,700cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),7.94(s,1H),7.92(d,J=8Hz,1H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.53(t,J=8Hz,1H),7.46-7.28(m,5H),6.58(s,2H),5.42(dd,J=8.5,10Hz,1H),4.86(dd,J=8.5,10Hz,1H),4.33(s,2H),4.21(t,J=8.5Hz,1H)。
实施例6(-)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基-]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例5相似的方式使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:163-165℃
IR(KBr)√:3400,1670,1640,700cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.93(d,J=8Hz,1H),7.58(t,J=8Hz,1H),7.52(t,J=8Hz,1H),7.44-7.28(m,5H),7.14(q,J=5Hz,1H),5.41(dd,J=8.5,10Hz,1H),4.89(dd,J=8.5,10Hz,1H),4.34(s,2H),4.21(t,J=8.5Hz,1H),2.61(d,J=5Hz,3H)。
实施例7(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-(4-氟苯基)噁唑-2-基)苯基[2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例1相似的方式使用(R)-(-)-2-(4-氟苯基)glycinol替代(R)-(-)-2-苯基glycinol制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/甲醇中重结晶)。
熔点:180.9-181.4℃
IR(KBr)√:3420,3200-3300,2850,1640,1510,1440,1240,1100,990,950cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.63-7.61(m,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.35(dd,J=5.5,8.8Hz,2H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),6.58(s,2H),5.44(t,J=8.4Hz,1H),4.86(t,J=8.4Hz,2H),4.34(s,2H),4.19(t,J=8.4Hz,1H)。
[α]D:=+6.5°(c=0.2,甲醇)
实施例8(-)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噻唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
A.N-(1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(R)-苯基乙-2-基)-3-碘苯甲酰胺
在(+)-2-(3-碘苯甲酰氨基)-2(R)-苯基乙-1-醇(10克,27.2毫摩尔,如实施例1中制备)和咪唑(4.6克,68毫摩尔)的混合物在DMF(50毫升)的溶液中一次加入叔-丁基二甲基氯硅烷(6.2克,41毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌2小时然后在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之间分配,分离水层并用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。用1N盐酸(100毫升),饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤此合并的有机相,干燥(硫酸镁),以及减压浓缩,所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(1∶8)淋洗,得到淡黄色液态N-(1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(R)-苯基乙-2-基)-3-碘苯甲酰胺(13.1克,quant.)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.18(s,1H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.39-7.20(m,6H),6.99(br.s,1H),5.24-5.21(m,1H),4.06(dd,J=4.4,10Hz,1H),3.94(dd,J=4.0,10Hz,1H),0.92(s,9H),0.04(s,6H)。
B.N-(1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(R)-苯基乙-2-基)-3-碘苯甲硫羰胺
在N-(1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(R)-苯基乙-2-基)-3-碘苯甲酰胺(13.1克,27.2毫摩尔)的1,2-二甲氧基乙烷(80毫升)溶液中加入Lawesson试剂(8.2克,20毫摩尔),环境温度下搅拌反应混合物1小时,然后60℃下搅拌2小时,冷却并倾倒入水(100毫升)中,用二氯甲烷(2×50毫升)萃取此混合物,用盐水(100毫升)洗涤,干燥(硫酸镁),以及减压浓缩,所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(=1∶7)淋洗,得到黄色液态N-(1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(R)-苯基乙-2-基)-3-碘苯甲硫羰胺(4.99克,50%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(d,J=1.8Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.39-7.32(m,5H),7.17(t,J=7.7Hz,1H),5.71(t,J=9.1Hz,1H),3.87-3.79(m,2H),3.35(dd,J=9.5,11Hz,1H),0.99(s,6H),0.3(s,9H)。
C.4,5-二氢-2-(3-碘苯基)-4(R)-苯基噻唑
在N-(1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(R)-苯基乙-2-基)-3-碘苯甲硫羰胺(8.1克,16毫摩尔)的THF(70毫升)溶液中,逐滴加入四丁基铵氟化物(1M于THF中,21毫升)。反应混合物在室温下搅拌4小时,蒸发除去溶剂且所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-正己烷(=1∶7)淋洗,得到4,5-二氢-2-(3-碘苯基)-4(R)-苯基噻唑(2.46克,41%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.30(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.39-7.31(m,5H),7.17(t,J=8Hz,1H),5.70(t,J=9Hz,1H),3.83(dd,J=9,11Hz,1H),3.34(dd,J=9.5,11Hz,1H)。
进一步用乙酸乙酯-正己烷(=1∶1)淋洗,得到2-氨基-N-(3-碘苯甲噻唑基)-2-(R)-苯乙-1-醇(0.75克,12%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.28(br.s,1H),8.12(t,J=1.8Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.44-7.30(m,5H),7.14(t,J=8Hz,1H),5.86-5.80(m,1H),4.17-4.07(m,3H)。
D.(-)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噻唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例1相似的方式从4,5-二氢-2-(3-碘苯基)-4(R)-苯基噻唑制备标题化合物,得到淡黄色固体(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)。
熔点:154.6-156.8℃
IR(KBr)√:3400,3300,.2850,1640,1440,1090,940cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),7.84(d,J=7.7Hz,2H),7.62-7.46(m,2H),7.39-7.33(m,5H),6.59(s,2H),5.78(t,J=8.8Hz,1H),4.35(s,2H),3.99(t,J=9.2Hz,1H),3.34-3.32(m,1H)。
[α]D:=-79°(c=0.2,甲醇)。
元素分析:
计算:C:64.94%;H:4.88%;N:11.96%
实测:C:65.04%;H:4.74%;N:11.98%
实施例9N’-烯丙基-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噻唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例8相似的方式使用烯丙基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物。
熔点:无定形的
IR(KBr)√:3450,3200,1660,1540,910cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.66(s,1H),7.85-7.82(m,2H),7.61-730(m,8H),5.85-5.74(m,2H),5.14-4.98(m,1H),4.35(s,2H),3.99(dd,J=9,11Hz,1H),3.68(t,J=5Hz,2H),3.33-3.27(m,1H)。
实施例10(-)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-氟苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
A.4,5-二氢-2-(2-氟-3-碘苯基)-4(R)-苯基噁唑
用与实施例1中记载的制备(+)-4,5-二氢-2-(3-碘苯基)-4(R)-苯基噁唑相似的方式从2-氟3-碘苯甲酰氯制备4,5-二氢-2-(2-氟-3-碘苯基)-4(R)-苯基噁唑。
1H NMR(CDCl3)δ:7.96-7.85(m,2H),7.39-7.28(m,5H),6.97(t,J=8Hz,1H),5.43(t,J=10Hz,1H),4.80(dd,J=8,10Hz,1H),4.29(t,J=8Hz,1H)。
B.3-[3-[4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯基]-2-丙-1-醇
4,5-二氢-2-(2-氟-3-碘苯基)-4(R)-苯基噁唑(2.28克,6.2毫摩尔),炔丙醇(0.22克;12.4毫摩尔)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(220毫克,1.1毫摩尔)的混合物在三乙胺(50毫升)的溶液在氮气氛下搅拌1小时,加入CuI(420毫克,2.2毫摩尔)并将反应混合物再搅拌16小时,过滤除去不溶物并减压浓缩滤液,所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(=1∶14)淋洗,得到米色固体3-[3-[4,5-二氢-4(R)-苯基唑-2-基]-2-氟苯基]-2-丙-1-醇(1.41克,77%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.92(t,J=7Hz,1H),7.55(t,J=7Hz,1H),7.36-7.25(m,5H),7.16(t,J=7Hz,1H),5.43(t,J=10Hz,1H),4.81(t,J=8Hz,1H),4.50(d,J=6Hz,2H),4.32(dd,J=8,10Hz,1H),2.05(t,6Hz,1H)。
C.N,O-二(叔-丁氧基羰基)-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)氟苯基]-2-丙炔-1-基]羟胺
3-[3-[4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯基]-2-丙-1-醇(1.41克,4.8毫摩尔),N,O-双(叔-丁氧基羰基)羟胺(1.11克,4.8毫摩尔)和三苯基膦(1.63克,6.2毫摩尔)的混合物在无水THF(350毫升)的溶液中,逐滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(1.08克,6.2毫摩尔)的无水THF(15毫升)溶液,反应混合物搅拌2小时并蒸发除去挥发物,残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(1∶10)淋洗,得到淡黄色片状N,O-二(叔-丁氧基羰基)-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)氟苯基]-2-丙炔-1-基]羟胺(1.64克,67%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.89(dt,J=2,6Hz,1H),7.55(dt,J=2,6Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),7.14(t,J=7Hz,1H),5.42(dd,J=8,10Hz,1H),4.80(dd,J=8,10Hz,1H),5.59(br.s,2H),4.28(t,J=8Hz,1H),1.53(s,9H),1.51(s,9H)。
D.(-)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-氟苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
用与实施例1记载的相似的方式将N,O-二(叔-丁氧基羰基)-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)氟苯基]-2-丙炔-1-基]羟胺合成标题化合物,得淡黄色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:165.5-167.2℃
IR(KBr)√:3400,3250,1640,1000,740,700cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),7.91(dt,J=7,2Hz,1H),7.67(dt,J=7,2Hz,1H),7.41-7.30(m,6H),6.58(s,2H),5.44(dd,J=10,8Hz,1H),4.84(dd,J=10,8Hz,1H),4.38(s,2H),4.19(t,J=8Hz,1H)。
[α]D:=-18°(c=0.2,甲醇)
元素分析:
计算:C:64.58%;H:4.56%;N:11.89%
实测:C:64.37%;H:4.47%;N:11.49%
实施例11N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-4-氟苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例10相似的方式使用2-氟-5-碘苯甲酰氯替代2-氟-3-碘苯甲酰氯制备标题化合物,得白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:172.6-173.8℃
IR(KBr)√:3400,3200(br),1640cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.63(s,1H),7.95(dd,J=7,2Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.44-7.30(m,6H),6.56(s,2H),5.43(dd,J=10,8Hz,1H),4.84(dd,J=10,8Hz,1H),4.33(s,2H),4.20(t,J=8Hz,1H)。
实施例12N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-4-氟苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例10相似的方式使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:164.4-166℃(分解)
IR(KBr)√:3360,3100,2850,1670,1635,1495cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),7.93(dd,J=8,2Hz,1H),7.66-7.62(m,1H),7.43-7.25(m,6H),7.10(q,J=5Hz,1H),5.43(dd,J=8,10Hz,1H),4.8(dd,J=8,10Hz,1H),4.32(s,2H),4.19(t,J=8Hz,1H),2.61(d,J=5Hz,3H)。
实施例13 N-[3-[5-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例10相似的方式使用3-碘-4-甲氧基苯甲酰氯替代2-氟-3-碘苯甲酰氯制备标题化合物,得白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:189.5-192.0℃
IR(KBr)√:3470,2850,1660,1640,1610,1550,1280,1150,1090,950cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.54(s,1H),7.92-7.88(m,J=7,2H),7.39-7.28(m,5H),7.17(d,J=9Hz,1H),7.10(d,J=4.4Hz,1H),5.37(dd,J=8,9.5Hz,1H),4.82(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),4.34(s,2H),4.17(t,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H),2.61(d,J=5Hz,3H)。
实施例14 N-[3-[5-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例13相似的方式使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:168.5-170.0℃
IR(KBr)√:3000-3500,2850,1650,1510,1350,1280,1040,950cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.59(s,1H),7.91-7.88(m,2H),7.39-7.28(m,5H),7.17(d,J=9Hz,1H),6.55(s,2H),5.38(dd,J=8,9.9Hz,1H),4.78(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),4.34(s,2H),4.17(t,J=8.4Hz,1H),3.89(s,3H)。
实施例15N-[3-[5-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-甲基苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例10相似的方式使用3-碘-4-甲基苯甲酰氯替代2-氟-3-碘苯甲酰氯制备标题化合物,得白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:169.0-169.5℃
IR(KBr)√:3480,3350,3200,2900,1640,1580cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),7.90(s,1H),7.81(dd,J=8,2Hz,1H),7.43-7.26(m,6H),6.58(s,2H),5.39(dd,J=10,8Hz,1H),4.36(s,2H),4.19(t,J=8Hz,1H),2.43(s,3H)。
实施例16 N-[3-[5-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-甲基苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例15相似的方式使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:175.8-176.4℃(分解)
IR(KBr)√:3350,3100,2850,1675,1640,1515,1370cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.56(s,1H),7.89(d,J=2Hz,1H),7.81(dd,J=8,2Hz,1H),7.43-7.26(m,6H),7.14(q,J=5Hz,1H),5.40(dd,J=8,10Hz,1H),4.84(dd,J=8,10Hz,1H),4.36(s,2H),4.19(t,J=8Hz,1H),2.62(d,J=5Hz,3H),2.42(s,3H)。
实施例17N-[3-[3-(4(S)-苯甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例1相似的方式使用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇替代(R)-(-)-2-苯基glycinol制备标题化合物,得到白色固体(从乙醇中重结晶)。
熔点:167.5-168.9℃(分解)
IR(KBr)√:3400,3250,2850,1630,1440,1350,1100,1000,960,800cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.64(s,1H),7.83(d,J=7.7Hz,2H),7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.48(t,J=7.3Hz,1H),7.30(d,J=4.4Hz,4H),7.24-7.21(m,1H),6.59(s,2H),4.59-4.53(m,1H),4.43(t,J=8Hz,1H),4.34(s,2H),4.11(t,J=7.7Hz,1H),2.99(dd,J=6,13.5Hz,1H),2.79(dd,J=7,13.5,1H)。
实施例18N-[3-[3-(4(S)-苯甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例17相似的方式,使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/甲醇中重结晶)。
熔点:169.6-170.9℃
IR(KBr)√:3420,3250,1660,1540,1360,1240,1100,990,800cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.59(s,1H),7.82(d,J=7Hz,2H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.48(t,J=8Hz,1H),7.29(d,J=4Hz,4H),7.23-7.20(m,1H),7.13(d,J=4.8,1H),4.56-4.53(m,1H),4.43(t,J=8.4Hz,1H),4.34(s,2H),4.11(t,J=8Hz,1H),3.16(dd,J=6,13.5Hz,1H),2.79(dd,J=7,13.5,1H),2.62(d,J=4.7Hz,3H)。
实施例19N-[3-[3-(4(R)-苯甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲
通过与实施例1相似的方式,使用(R)-(-)-2-氨基-3-苯基-l-丙醇替代(R)-(-)-2-苯基glycinol制备标题化合物,得到白色固体(从乙醇中重结晶)。
熔点:164.3-166.0℃
IR(KBr)√:3400,3250,2850,1630,1440,1250,1100,1000,960cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.48(t,J=7.3Hz,1H),7.30-7.20(m,5H),6.58(s,2H),4.59-4.53(m,1H),4.43(t,J=8.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.11(t,J=7.7Hz,1H),2.99(dd,J=6,13.5Hz,1H),2.79(dd,J=7,13.5,1H)。
实施例20 N-[3-[3-(4(R)-苯甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例19相似的方式,使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体。
熔点:160.2-161.2℃
IR(KBr)√:3450,3200,2850,1660,1530,1360,1230,1100,990,960cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.60(s,1H),7.82(d,J=6.6Hz,2H),7.57(d,J=7.7Hz,1H),7.48(t,J=8Hz,1H),7.31-7.29(m,6H),4.59-4.51(m,1H),4.43(t,J=8Hz,1H),4.34(s,2H),4.11(t,J=7.7Hz,1H),2.99(dd,J=6,13.5Hz,1H),2.80(dd,J=7,13.5,1H),2.62(d,J=4.8Hz,3H)。
实施例21N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲
A. 2-(3-溴苯甲酰氨基)-2(R)-苯基乙-1-醇
在剧烈搅拌的3-溴苯甲酰氯(13克,58毫摩尔)的二氯甲烷(500毫升)溶液中迅速加入(R)-(-)-2-苯基glycinol(10.5克,76毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液。反应混合物搅拌3小时并过滤除去不溶物,浓缩滤液得无色固态的2-(3-溴苯甲酰氨基)-2(R)-苯基乙-1-醇(18.5克,quant)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:7.95(t,J=1.8Hz,1H),7.74(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.39-7.29(m,7H),6.83(br.s,1H),5.28-5.23(m,1H),4.02(d,J=4.4Hz,2H)。
B.2-(3-溴苯基)-4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑
将2-(3-溴苯甲酰氨基)-2(R)-苯基乙-1-醇(18克,56毫摩尔)和三苯基膦(19.2克,73毫摩尔)的混合物在无水THF(350毫升)的溶液冷却到-60℃,逐滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(12毫升,73毫摩尔),反应混合物暖至环境温度,搅拌18小时并蒸发除去挥发物,残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(1∶7)淋洗,得到粉红色液体2-(3-溴苯基)-4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑(10.9克,65%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.21(t,J=1.8Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.39-7.28(m,6H),5.39(dd,J=8,10Hz,1H),4.81(dd,J=8,10Hz,1H),4.29(t,J=8Hz,1H)。
C. N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]羟胺
2-(3-溴苯基)-4,5-二-氢-4(R)-苯基噁唑(4.5克,15毫摩尔),[N,O-二(叔-丁氧基羰基)-3-丁炔-2-基]羟胺(6.4克,22毫摩尔)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(522毫克,0.75毫摩尔)的混合物在三乙胺(15毫升)的溶液,在氮气氛75℃下搅拌3小时,冷却反应混合物并减压浓缩,用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取此残留物,并用1N盐酸(100毫升),4%碳酸氢钠水性溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤,干燥(硫酸镁)有机相并减压浓缩,所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(=1∶7)淋洗,得到粗产品N,O-二(叔-丁氧基羰基)-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]羟胺(4.1克)。
以上得到的被保护的羟胺的二氯甲烷(40毫升)溶液冷却至0℃,缓慢加入三氟乙酸(6.1毫升,79毫摩尔),反应混合物暖至室温,另搅拌30分钟,然后倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中,用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取此混合物,并用水(100毫升),盐水(120毫升)洗涤有机相,干燥(硫酸镁)并蒸发有机相,所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(=1∶1)淋洗产生橙色油状N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]羟胺(1.4克,58%)。
1H NMR(CDCl3)δ:8.14(s,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),7.56(d,J=8,1H),7.40-7.28(m,7H),5.42-5.35(m,1H),5.25(br.s,1H),4.80(t,J=8.5,1H),4.31-4.25(m,1H),4.13-4.02(m,1H),1.43(d,J=7Hz,3H)。
DN-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲
在N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]羟胺(1.3克,4.2毫摩尔)的THF(13毫升)溶液加入三甲基甲硅烷异氰酸酯(0.84毫升,6.3毫摩尔),并将反应混合物搅拌2小时,加入甲醇(10毫升)并搅拌10分钟,蒸发除去后来的溶剂,所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯淋洗产生无色无定形的标题化合物(0.9克,64%)的固体。
熔点:无定形的
IR(KBr)√:3500,3400,2900,1650,1560,1360,960cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),7.91(d,J=1.4Hz,2H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.51(t,J=7.3Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),6.57(s,2H),5.42(t,J=10Hz,1H),5.14(dd,J=6.6,14Hz,1H),4.86(t,J=10Hz,1H),4.21(t,J=8Hz,1H),1.37(d,J=7.3Hz,3H)。
实施例22 N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲(对映体1)
在手性固定载体(CHIRALPAK OJ(Daicel Chemical Industries)0.46×25cm;流动相:乙醇/己烷(20∶80):流速1毫升/分钟;温度=室温;1=230纳米),分离N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲(实施例21),得到标题化合物(实施例22,保留时间=21.4分钟)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),7.91(d,J=1.4Hz,2H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.51(t,J=7.3Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),6.57(s,2H),5.42(t,J=10Hz,1H),5.14(dd,J=6.6,14Hz,1H),4.86(t,J=10Hz,1H),4.21(t,J=8Hz,1H),1.37(d,J=7Hz,3H)。
实施例23 N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲(对映体2)
在手性固定载体(CHIRALPAK OJ(Daicel Chemical Industries)0.46×25cm;流动相:乙醇/己烷(20∶80):流速1毫升/分钟;温度=室温;l=230纳米),分离N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲(实施例21),得到标题化合物(实施例23,保留时间=36.5分钟)。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),7.91(d,J=1.4Hz,2H),7.59(d,J=8Hz,1H),7.51(t,J=7.3Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),6.57(s,2H),5.42(t,J=10Hz,1H),5.14(dd,J=6.6,14Hz,1H),4.86(t,J=10Hz,1H),4.21(t,J=8Hz,1H),1.37(d,J=7.3Hz,3H)。
实施例24N-[4-[3-(4,5-二氢-5-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲
通过与实施例21相似的方式,使用2-氨基-1-苯基乙醇替代(R)-(-)-2-苯基glycinol制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:145.1-146.4℃
IR(KBr)√:3400,3200,2900,1640,1590,1420,1080,1000,960cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.38(s,1H),7.93-7.89(m,2H),7.60-7.35(m,7H),6.56(s,2H),5.79(t,J=6.7Hz,1H),5.13(m,2H),4.45(dd,J=10,15Hz,1H),3.84(dd,J=7,15Hz,1H),1.37(d,J=7Hz,3H)。
实施例25 N-[4-[3-(4(S)-苯甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例21相似的方式,使用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇替代(R)-(-)-2-苯基glycinol,以及甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯,制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:153.8-155.0℃
IR(KBr)√:3390,2900,1660,1540,1360,1210,1070,960,910cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.32(s,1H),7.81(d,J=6Hz,2H),7.54-7.46(m,2H),7.30-7.13(m,6H),5.12(q,J=7Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.43(t,J=8Hz,1H),4.10(t,J=8Hz,1H),2.99(dd,J=6,13.5Hz,1H),2.79(dd,J=7,13.5Hz,1H),2.63(d,J=4Hz,3H),1.38(d,J=7Hz,3H)。
实施例26N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)吡啶-5-基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲
通过与实施例21相似的方式,使用5-溴烟酰氯盐酸盐替代3-溴苯甲酰氯制备标题化合物。
熔点:无定形
IR(KBr)√:3000-3500,2950,1650,1500,1420,1160cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.40(s,1H),9.20(s,1H),8.76(s,1H),8.23(s,1H),7.40-7.31(m,5H),6.60(s,2H),5.45(t,J=9Hz,1H),5.18(dd,J=7,13.5Hz,1H),4.90(t,J=9.5Hz,1H),4.25(t,J=8.4Hz,1H),1.38(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例27 N-[4-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)吡啶-5-基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例26相似的方式,使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯,制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯中重结晶)。
熔点:无定形
IR(KBr)√:3000-3400,2900,1650,1530,1360,1080cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.35(s,1H),9.20(d,J=2Hz,1H),8.76(d,J=2Hz,1H),8.22(s,1H),7.38-7.31(m,5H),7.14-7.13(mz H),5.46(t,J=8.8Hz,1H),5.17-5.14(m,1H),4.90(t,J=8.8Hz,1H),4.25(t,J=8.4Hz,1H),2.62(d,J=4.7Hz,3H),1.38(d,J=6.6Hz,3H)。
实施例28 (-)-N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氢基]乙基]-N-羟基脲
A.2-(3-苄氧基苯甲酰氨基)-2(R)-苯乙-1-醇
在3-苄氧基苯甲酸(22克,96毫摩尔)的甲苯(200毫升)溶液中,逐滴加入硫酰氯(14.1毫升,19毫摩尔),加热反应混合物至90℃2小时,冷却至环境温度并减压除去挥发物,得粗3-苄氧基苯甲酰氯(32克,quant.)。将粗3-苄氧基苯甲酰氯溶解在二氯甲烷中并将其在30分钟内逐滴加入到冷却至0℃的剧烈搅拌的(R)-(-)-2-苯基glycinol(15.8克,115毫摩尔)和三乙基胺(16毫升,15毫摩尔)的二氯甲烷(200毫升)溶液中,将反应混合物暖至环境温度并搅拌过夜;减压除去溶剂,且将残留物在乙酸乙酯(1升)和水(1升)之间分配;分出水层,用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取,且合并的有机相用1N盐酸(500毫升),4%碳酸氢钠水溶液(500毫升)和盐水(500毫升)洗涤,用硫酸镁干燥并减压浓缩,得淡黄色固体2-(3-苄氧基苯甲酰氨基)-2(R)-苯乙-1-醇(29克,88%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.46-7.29(m,9H),7.04-7.01(m,1H),5.34(t,J=8.8Hz,1H),4.89-4.79(m,1H),4.31(t,J=8Hz,1H)。
B. 2-(3-苄氧基苯基)-4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑
在2-(3-苄氧基苯甲酰氨基)-2(R)-苯乙-1-醇(29克,83毫摩尔)和三苯基膦(28.4克,108毫摩尔)的无水THF(200毫升)溶液中,逐滴加入二异丙基偶氮二羧酸酯(19.6毫升,108毫摩尔)的无水THF(30毫升)溶液。搅拌反应混合物4小时并蒸发除去挥发物,残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯-己烷(=1∶9)淋洗,得到淡黄色固体2-(3-苄氧基苯基)-4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑(23.5克,85%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.70-7.63(m,2H),7.46-7.28(m,11H),7.15-7.11(m,1H),5.39(dd,J=8,9.9Hz,1H),5.11(s,2H),4.80(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),4.27(t,J=8Hz,1H)。
C. 4,5-二氢-2-(3-羟苯基)-4(R)-苯基噁唑
将2-(3-苄氧基苯基)-4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑(3克,8.9毫摩尔)溶解于乙酸乙酯(15毫升)并在10%炭/钯(300毫克)存在下氢解。从乙酸乙酯/正己烷中重结晶得到无色针状4,5-二氢-2-(3-羟苯基)-4(R)-苯基噁唑(1.03克,48%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.56-7.53(m,2H),7.38-7.28(m,6H),6.98-6.95(m,1H),6.37(br.s,1H),5.38(dd,J=8,9.9Hz,1H),4.80(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),4.29(t,J=8Hz,1H)。
D. 1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙烷
在搅拌的4,5-二氢-2-(3-羟苯基)-4(R)-苯基噁唑(3.3克,13.8毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中,于环境温度下在5分钟的时间内加入氢化钠(矿物油中60%,0.62克,16毫摩尔)。搅拌混合物1小时,然后在5分钟的时间内逐滴加入2-溴-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(4.94克,21毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液,并将反应混合物放置过夜;将此反应混合物在乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)间分配,分离出水层,用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取,且用1N盐酸(100毫升),4%碳酸氢钠水溶液(100毫升)和盐水(100毫升)洗涤此合并的有机相,干燥(硫酸镁)及蒸发,所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯/正己烷(=1∶6)淋洗,得到无色油状1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙烷(4.7克,86%)。
1HNMR(CDCl3)δ:7.54-7.48(m,2H),7.29-7.15(m,6H),6.99-6.95(m,1H),5.28(dd,J=8,9.9Hz,1H),4.69(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),4.16(t,J=8Hz,1H),4.01-3.97(m,2H),3.89-3.85(m,2H),0.80(s,9H),0.01(s,6H)。
E. 2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙-1-醇
在1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙烷(4.4克,11毫摩尔)的THF(35毫升)溶液中,逐滴加入四丁基铵氟化物(1M,THF中,14毫升)。室温下搅拌反应混合物45分钟,蒸发除去挥发物,且所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯/正己烷(=1∶2)淋洗,得到无色油状2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙-1-醇(23.5克,85%)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.66-7.60(m,2H),7.39-7.29(m,6H),7.10-7.07(m,1H),5.34(dd,J=8,10Hz,1H),4.80(dd,J=8.4,10Hz,1H),4.28(t,J=8.4Hz,1H),4.14(t,J=4.4Hz,2H),3.96(brs,2H),2.04(br.s,1H)。
F.(-)-N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
通过与实施例10中记载相似的方式,将2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙-1-醇合成为标题化合物,得到无色固体(从乙酸乙酯/正己烷中重结晶)。
熔点:135.7-137.4℃
IR(KBr)√:3500,3400,2900,1640,1580,1220,1060,990cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45(d,J=1.1Hz,1H),7.54-7.29(m,8H),7.18-7.15(m,1H),6.37(s,2H),5.41(t,J=9Hz,1H),4.85(t,J=10Hz,1H),4.23-4.14(m,3H),3.72(t,J=5.5Hz,2H)。
[α]D:=-1°(c=0.2,甲醇)
元素分析:
计算:C:63.33%;H:5.61%;N:12.31%
实测:C:63.29%;H:5.54%;N:12.27%
实施例29 N-1-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]-丙基]-N-羟基脲
通过与实施例28中相似的方式,使用3-溴-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙烷替代2-溴-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)。
熔点:149.5-150.8℃
IR(KBr)√:3500,3350,3200,1640,1580,1450,1100,980cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.29(s,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.44-7.28(m,7H),7.16-7.12(m,1H),6.29(s,2H),5.40(dd,J=8.4,10Hz,1H),4.84(dd,J=8.4,10Hz,1H),4.19(t,J=8.4Hz,1H),4.05(t,J=6.6Hz,2H),3.49(t,J=7Hz,2H),1.98-1.93(m,2H)。
实施例30 N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]-乙基]-N-羟基-N’-甲基脲
通过与实施例28中相似的方式,使用甲基异氰酸酯替代三甲基甲硅烷异氰酸酯制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)。
熔点:132.5-133.6℃
IR(KBr)√:3390,3100,2900,1660,1530,1450,1320,1090,1000,950cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),7.54-7.29(m,8H),7.17-7.14(m,1H),6.93-6.92(m,1H),5.41(t,J=8Hz,1H),4.84(dd,J=8.4,10Hz,1H),4.34-4.13(m,3H),3.71(t,J=5.5Hz,2H),2.60(d,J=5Hz,3H)。
实施例31(+)-N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-5-氟苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
通过与实施例28中相似的方式,使用3-苄氧基-5-氟苯甲酸替代3-苄氧基苯甲酸制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)。
熔点:122.4-123.7℃
IR(KBr)√:3500,3400,3200,1660,1580,1440,1150,1030,930cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),7.40-7.25(m,7H),7.12-7.07(m,1H),6.38(s,2H),5.42(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),4.86(dd,J=8.4,9.9Hz,1H),4.25-4.16(m,3H),3.70(t,J=5.5Hz,2H)。
[α]D:=+3.5°(c=0.2,甲醇)
实施例32(+)-N-1-[2-[3-[4,5-二氢-4(R)-(4-氟苯基)噁唑-2-基)苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
通过与实施例28中相似的方式,使用(R)-(-)-2-(4-氟苯基)glycinol替代(R)-(-)-2-苯基glycinol制备标题化合物,得到白色固体(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)。
熔点:150.3-151.9℃
IR(KBr)√:3500,3320,2900,1630,1510,1210,1070,990cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.45-7.32(m,4H),7.22-7.16(m,3H),6.38(s,2H),5.42(d,J=9.2Hz,1H),4.84(t,J=9.2Hz,1H),4.21-4.13(m,3H),3.71(t,J=6Hz,2H)。
[α]D:=+0.5°(c=0.2,甲醇)
实施例33 N-1-[2(R)-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]丙基]-N-羟基脲
A.1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2(R)-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]丙烷
在4,5-二氢-2-(3-羟苯基)-4(R)-苯基噁唑(5.0克,20.9毫摩尔),1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)丙-2(R)-醇(4.76克,25毫摩尔)和三苯基膦(6.58克,25毫摩尔)混合物的无水THF(30毫升)中,逐滴加入二乙基羧酸酯(3.9毫升,25毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液。在环境温度下搅拌此反应混合物1小时,然后在50℃下5小时。蒸发除去挥发物且所得残留物用硅胶柱色谱法纯化,用乙酸乙酯/己烷(=1∶6)淋洗,得到无色油状1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2(R)-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]丙烷(8.7克,quant.)。
1H NMR(CDCl3)δ:7.62-7.59(m,2H),7.38-7.29(m,6H),7.08-7.05(m,1H),5.38(t,J=10Hz,1H),4.78(dd,J=8.4,10Hz,1H),4.55-4.8(m,1H),4.26(t,J=8Hz,1H),3.80(dd,J=5.9,10.6Hz,1H),3.65(dd,J=5.1,10.6Hz,1H),1.57(d,J=8Hz,3H),0.88(s,2H),0.06(s,3H),0.04(s,3H)。
B.N-1-[2(R)-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]-丙基]-N-羟基脲
通过与实施例28中相似的方式,使用1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2(R)-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]丙烷替代1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙烷制备标题化合物,得无定形物。
IR(Nujol)√:3200,2900,1650,1580,1450,980cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),7.52-7.28(m,8H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),6.31(s,2H),5.40(t,J=8.4Hz,1H),4.84(t,J=8.8Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.19(t,J=8.4Hz,1H),3.71(dd,J=6,14Hz,1H),3.38(dd,J=6,14Hz,1H),1.25(d,J=6Hz,3H)。
元素分析:
计算:C:63.32%;H:5.96%;N:11.82%
实测:C:63.11%;H:6.11%;N:11.47%
实施例34 N-1-[2(S)-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]-丙基]-N-羟基脲
通过与实施例28中相似的方式,使用1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2(S)-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]丙烷替代1-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙烷制备标题化合物,得得到白色固体(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)。
熔点:163.4-164.7℃
IR(Nujo1)√:3450,3200,2850,1620,1580,1450,1210,1080,980cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),7.53-7.14(m,9H),6.32(s,2H),5.40(t,J=9.9Hz,1H),4.84(t,J=8.4Hz,1H),4.70(q,J=5.8Hz,1H),4.19(t,J=8.4Hz,1H),3.70(dd,J=6,14Hz,1H),3.41(dd,J=6,14Hz,1H),1.26(d,J=6Hz,3H)。
元素分析:
计算:C:63.32%;H:5.96%;N:11.82%
实测:C:64.42%;H:6.09%;N:11.80%
实施例35(+)-N-1-[2-[3-[4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2-基]苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
A:4,5-二氢-2-(3-羟苯基)-4(S)-苯基噁唑
通过与实施例28中相似的方式,使用(R)-(+)-氟苯基glycinol替代(R)-(-)-苯基glycinol制备4,5-二氢-2-(3-羟苯基)-4(S)-苯基噁唑。
1H-NMR(CDCl3+2滴DMSO-d6)δ:8.8(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.36-7.18(m,6H),7.00(d,J=7Hz,1H),5.33(t,J=8Hz,1H),4.77(t,J=10Hz,1H),4.24(t,J=8Hz,1H)。
B:3-(4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2基)苯氧基乙酸乙酯
在剧烈搅拌的4,5-二氢-2-(3-羟苯基)-4(S)-苯基噁唑(2.04克,8.5毫摩尔)和碳酸钾(2.36克,17毫摩尔)混合物的DMF(40毫升)溶液中,在5分钟的时间内在环境温度下逐滴加入溴乙酸乙酯(1.71克,10.2毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液,搅拌反应混合物12小时,然后倾倒入水(100毫升)中,用乙醚(3×50毫升)萃取此混合物,且用盐水(50毫升)洗涤此结合的萃取物,干燥(硫酸镁)并减压浓缩,得淡黄色液态标题化合物(2.77克,quant.)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.68(d,J=7Hz,1H),7.57(d,J=2Hz,1H),7.39-7.28(m,6H),7.12(dd,J=7和2Hz,1H),5.38(dd,J=8和10Hz,1H),4.79(t,J=8Hz,1H),4.67(s,2H),4.31-4.23(m,3H),1.29(t,J=7Hz,3H)。
C:2-[3-[4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2-基]苯氧基]-乙-1-醇
在3-(4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2基)苯氧基乙酸乙酯(2.77克,8.5毫摩尔)的THF(40毫升)溶液中加入硼氢化锂(0.37克,17毫摩尔),搅拌4小时后,加入水(40毫升)并用乙醚(40毫升)稀释此混合物,分出水层并用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取,用0.5N盐酸(20毫升),盐水(20毫升)洗涤此合并的有机萃取层,干燥(硫酸镁)并减压浓缩。此粗产物用硅胶柱色谱法纯化,用己烷/乙酸乙酯(=2∶1)淋洗,得到无色液态标题化合物(0.95克,40%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.66-7.59(m,2H),7.39-7.26(m,6H),7.06(dd,J=2和7Hz,1H),5.39(dd和J=10,8Hz,1H),4.80(dd,J=10和8Hz,1H),4.28(t,J=8Hz,1H),4.16-4.12(m,2H),3.98-3.92(m,2H),2.18(brs,1H)。
D:(+)-N-1-[2-[3-[4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2-基]苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
通过与实施例28F中记载相似的方式,将2-[3-(4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2-基)-苯氧基]乙-1-醇合成为标题化合物,从乙酸乙酯中重结晶得到无色固体。
熔点:146.5-147.1℃
IR(KBr)√:3490,3320,2875,1630,1590,1580,1220,700cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.47(s,1H),7.52(d,J=8Hz,1H),7.45-7.25(m,7H),7.16(dd,J=8和2Hz,1H),6.40(s,2H),5.41(t,J=10Hz,1H),4.85(t,J=8.5Hz,1H),4.23-4.13(m,3H),3.71(t,J=5.5Hz,2H)。
[α]D:=+7.65°(c=0.2,甲醇)
元素分析:
计算:C:63.33%;H:5.61%;N:1231%
实测:C:62.83%;H:5.60%;N:12.24%
实施例36 N-1-[2-[3-[4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
通过与实施例35中记载的相似方式,使用4,5-二氢-2-(2-氟-3-羟苯基)-4(R)-苯基噁唑替代4,5-二氢-2-(2-氟-3-羟苯基)-4(S)-苯基噁唑,制备N-1-[2-[3-[4,5-二氢-4(S)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯氧基]-乙基]-N-羟基脲,白色固体(无定形)。
IR(KBr)√:3500,3320,2800,1630,1590,700cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.51(s,1H),7.45-7.20(m,8H),6.40(s,2H),5.42(t,J=9Hz,1H),4.81(t,J=9Hz,1H),4.30-4.10(m,3H),3.80-3.70(brs,2H)。
元素分析:
计算:C:60.16%;H:5.05%;N:11.69%
实测:C:57.92%;H:5.10%;N:11.36%
起始材料4,5-二氢-2-(2-氟-3-羟苯基)-4(R)-苯基噁唑的制备如下。
A:3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氟苯酚
在2-氟苯酚(10.35克,9.2毫摩尔)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(101毫摩尔)的DMF(180毫升)溶液中一次性加入咪唑(7.54克,110毫摩尔),搅拌3小时后将反应混合物倾倒入水(300毫升)中,并用乙醚(3×100毫升)萃取,此合并的萃取物用10%柠檬酸水溶液(100毫升),盐水(100毫升)洗涤,干燥(硫酸镁)并减压浓缩,得到无色液态标题化合物(20.63克,quant.)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.10-6.84(m,4H),0.98(s,9H),0.60(s,6H)。
B:3-叔-二甲基甲硅烷氧基-2-氟苯甲酸
3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氟苯酚(10.59克,46.8毫摩尔)的THF(150毫升)溶液冷却至-70℃,在5分钟的时间内逐滴加入仲丁基锂(42毫升,1.12M,环己烷中),此反应混合物在-70℃搅拌1小时然后倾倒入干冰/乙醚的浆中,小心地加入水(200毫升),并分离和弃去有机相;水层用浓盐酸酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。干燥(硫酸镁)此合并的有机萃取物并蒸发,得到白色固体标题化合物(7.90克,70%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.45-7.37(m,1H),7.25-7.11(m,2H),0.98(s,9H),0.20(s,6H)。
C:3-苄氧基-2氟苯甲酸苄酯
在3-叔-二甲基甲硅烷氧基-2-氟苯甲酸(7.74克,29毫摩尔),碳酸钾(24.0克,174毫摩尔)和碘化钠(25.9克,174毫摩尔)的混合物的DMF(180毫升)溶液中,在5分钟的时间内逐滴加入苯甲酰氯(8.33毫升,72.4毫摩尔),搅拌2天后将此反应混合物倾倒入水(400毫升)中,并用乙醚(3×200毫升)萃取,此合并的萃取物用盐水(100毫升)洗涤,干燥(硫酸镁)并减压浓缩,所得粗产品从2-异丙醇中重结晶到白色片状标题化合物(7.19克,74%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.51-7.32(m,11H),7.16(t,J=7Hz,1H),7.05(t,J=7Hz,1H),5.38(s,2H),5.15(s,2H)。
D:3-苄氧基-2-氟苯甲酸
在3-苄氧基-2氟苯甲酸苄酯(7.13克,21毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中加入氢氧化钾(2.38克,42毫摩尔,在40毫升水中)水溶液,并将此混合物加热回流30分钟,冷却反应混合物,用乙醚(20毫升)洗涤和弃去醚层;水层用浓盐酸酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取(3×40毫升),此合并的有机萃取物用盐水(20毫升)洗涤,干燥(硫酸镁)并蒸发,得到白色固体标题化合物(4.83克,85%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:13.2(brs,1H),7.50-7.30(m,7H),7.18(t,J=7Hz,1H),5.21(s,2H)。
E:4,5-二氢-2-(2-氟-3-羟苯基)-4(R)-苯基噁唑
通过与实施例28中记载的相似方式,将3-苄氧基-2-氟苯甲酸合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3+1滴DMSO-d6)δ:8.40(br.s,1H),7.45-7.18(m,6H),7.10(t,J=8Hz,1H),7.02(t,J=8Hz,1H),5.39(t,J=8Hz,1H),4.75(t,J=8Hz,1H),4.22(t,J=8Hz,1H)。
实施例37(-)-N-1-[2-[3-[4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
A:2-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氟苯甲酰氨基)-1(S)-苯乙醇
在3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-苯甲酸(3.3克,12毫摩尔,实施例36B)的甲苯(30毫升)溶液于环境温度下小心地加入硫酰氯(13毫升,18毫摩尔),加完后,此反应混合物加入回流40分钟,然后冷却并真空浓缩;残留的油状物溶解于二氯甲烷(20毫升)并逐滴加入到冷却至0℃的(+)-2-氨基1(S)-苯乙醇(1.7克,12毫摩尔,参阅A.I.Meyers和J.Slade有机化学杂志1980,45,2785.)和三乙胺(2.0毫升,15毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中,将反应混合物暖至环境温度并再搅拌30分钟,将混合物倾倒入水(100毫升)中并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。用饱和碳酸氢钠(100毫升)水溶液洗涤合并的有机萃取物,干燥(硫酸镁)并减压浓缩,粗产物用硅胶柱色谱法纯化,用己烷/乙酸乙酯(=3∶2)淋洗,得到淡黄色液体标题化合物(4.6克,97%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.70-7.01(m,8H),5.00(m,1H),4.00-3.85(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3 25(brs,1H),1.02(s,9H),0.22(s,6H)。
B:2-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氟苯基)-4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑
在2-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氟苯甲酰氨基)-1(S)-苯乙醇(4.6克,12毫摩尔)和三苯基膦(3.7克,14毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中逐滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(2.2毫升,42毫摩尔)的THF(20毫升)溶液,搅拌1小时后,蒸发除去挥发物,残留物用硅胶柱色谱法纯化,用己烷-乙酸乙酯(13∶1到9∶1)淋洗,得到淡黄色液体标题化合物(2.2克,50%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.60-6.98(m,8H),5.63(dd,J=10和8Hz,1H),4.53(dd,J=15.0和8Hz,1H),1.01(s,9H),0.21(s,6H)。
C:4,5-二氢-2-(2-氟-3-羟苯基)-5(R)-苯基噁唑
在2-(3-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基-2-氟苯基)-4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑(2.2克,5.8毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中逐滴加入四丁基铵氟化物(1M在THF中,7毫升),反应混合物在环境温度下搅拌10分钟,蒸发除去挥发物,残留物用硅胶柱色谱法纯化,用己烷-乙酸乙酯(3∶2)淋洗,得到无色固体标题化合物(1.3克,86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.70-9.50(br,1H),7.58-7.03(m,8H),5.74(m,1H),4.43(m,1H),3.78(m,1H)。
D:2-[3-(4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑-2-基)-2-氟苯氧基]乙基甲基丙烯酸酯
在4,5-二氢-2-(2-氟-3-羟苯基)-5(R)-苯基噁唑(0.97克,3.8毫摩尔),三苯基膦(1.0克,4.0毫摩尔)和甲基丙烯酸羟乙酯(0.50毫升,4.0毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中逐滴加入二乙基偶氮二羧酸酯(0.65毫升,4.0毫摩尔)的THF(15毫升)。搅拌1天后,蒸发除去挥发物,残留物用硅胶柱色谱法纯化,用己烷-乙酸乙酯(2∶1)淋洗,得到淡黄色液体标题化合物(1.2克,86%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.58-7.00(m,8H,m),6.15(dd,J=4.4和3.78Hz,1H),4.58-4.45(m,2H),432(m,2H),4.08(dd,J=15.0和7.7Hz,1H),3.85(t,J=4.8Hz,1H),1.94(t,J=3.3Hz,3H)。
E:2-[3-(4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑-2-基)-2-氟苯氧基]乙-1-醇
在2-[3-(4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑-2基)-2-氟苯氧基]乙基甲基丙烯酸酯(1.2克,3.3毫摩尔)的THF(40毫升)和水(50毫升)溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.41克,9.8毫摩尔)。搅拌2小时后,用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物,用饱和碳酸氢钠(30毫升)水溶液,盐水(30毫升)洗涤合并的有机萃取物,干燥(硫酸镁)并真空浓缩,残留物用硅胶柱色谱法纯化,用己烷-乙酸乙酯(1∶2)淋洗,得到无色液体标题化合物(0.76克,78%)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.70-7.02(m,8H),5.68(dd,J=10和8Hz,1H),4.55(dd,J=10和15.0Hz,1H),4.19(t,J=4.4Hz,2H),4.10(dd,J=8.1Hz,1H),4.02(t,J=3.7Hz,2H),2.54(brs,1H)。
F:N,O-二(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑-2-基)-2-氟苯氧基]乙基羟胺
通过与实施例10C中记载的相似方式,将2-{3-(4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑-2基)-2-氟苯氧基}乙-1-醇合成标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.70-7.04(m,8H),5.69(m,1H),4.54(m,1H),4.40-4.22(m,2H),4.20-3.90(m,3H),1.58(s,18H)。
G:(-)-N-1-[2-[3-[4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
通过与实施例1D中记载的相似方式,将N,O-二(叔-丁氧基羰基)-2-[3-(4,5-二氢-5(R)-苯基噁唑-2基)-2-氟苯氧基]乙基羟胺合成标题化合物,从乙酸乙酯中重结晶得到无色固体。
熔点:107-108℃
IR(KBr)√:3400,1740,1650,1360,1050,740cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),7.60-7.15(m,8H),6.38(s,2H),5.79(t,J=10Hz,1H),4.45(t,J=10Hz,1H),4.23(m,2H),3.83(dd,J=15和8Hz,1H),3.75(t,J=5.5Hz,18H)。
[α]D:=-71.4°(c=0.098,甲醇)
元素分析:
计算:C:60.16%;H:5.05%;N:11.69%
实测:C:59.67%;H:5.36%;N:10.77%
实施例38(+)-N-1-[2-[3-[4,5-二氢-5(S)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
通过与实施例37中记载的相似方式,使用(-)-2-氨基-1(R)-苯基乙醇(A.I.Meyers和J.Slade.有机化学杂志1980,45,2785)替代(+)-2-氨基-1(S)-苯基乙醇制备标题化合物,从乙酸乙酯中重结晶得到无色固体。
熔点:106-107℃
IR(KBr)√:3400,1740,1650,1360,1050,720cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),7.60-7.15(m,8H),6.38(s,2H),5.79(t,J=10Hz,1H),4.45(t,J=10Hz,1H),4.23(m,2H),3.83(dd,J=15和8Hz,1H),3.75(t,J=5.5Hz,18H)。
[α]D:=87.8°(c=0.11,甲醇)
元素分析:
计算:C:60.16%;H:5.05%;N:11.69%
实测:C:59.57%;H:5.35%;N:10.71%
实施例39(+)-N-1-[2-[5-氯-3-[4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基]-2-氟苯氧基]-乙基]-N-羟基脲
通过与实施例37中相似的方式,使用(R)-(-)-2-苯基glycinol替代(-)-2-氨基-1(R)-苯基乙醇,和4-氯-2-氟苯酚替代2-氟苯酚制备标题化合物。
熔点:71-73℃
IR(KBr)√:3500,1650,1580,1500,1360,1280,1050,700cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.51(dd,J=7.0,2.6Hz,1H),7.48-7.23(m,6H),6.36(s,2H),5.41(t,J=1.8Hz,1H),4.81(dd,J=10.3和8.4Hz,1H),4.25(t,J=5.5Hz,2H),4.17(t,J=8.4Hz,1H),3.70(t,J=5.5Hz,2H)。
[α]D:=+7.0°(c=0.17,甲醇)
元素分析:
计算:C:54.90%;H:4.35%;N:10.67%
实测:C:54.35%;H:4.41%;N:10.72%
实施例40(+)-N-1-[2-[3-[4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-氟-4-甲基苯氧基]乙基]-N-羟基脲
通过与实施例37中相似的方式,使用(R)-(-)-2-苯基glycinol替代(-)-2-氨基-1(R)-苯基乙醇,和2-氯-4甲基苯酚替代2-氟苯酚制备标题化合物。
熔点:53-55℃
IR(KBr)√:3500,1650,1500,1370,1280,1150,1060,980,750,700cm-1。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.48(s,1H),7.50-7.20(m,7H),6.41(s,2H),5.42(m,1H),4.82(m,1H),4.30-4.12(m,3H),3.72(t,J=5.5Hz,2H),2.31(s,3H)。
元素分析:
计算:C:61.12%;H:5.40%;N:11.25%
实测:C:59.85%;H:5.43%;N:11.11%。
Claims (11)
2.权利要求1的化合物,其中n是0;R1是H;R2是H或甲基。
3.权利要求2的化合物,其中R2是H;X是O;Ar1是苯基或4-氟苯基;且Ar2是1,3-亚苯基或有一选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的取代基的1,3-亚苯基。
4.权利要求3的化合物,其中A是CH2,CH2CH2,CH(CH3)或CH(CH3)CH2;且Ar2是13-亚苯基或有一选自氟取代基的1,3-亚苯基;m是1;且Y是O。
5.权利要求4的化合物,其中Ar1附着到噁唑啉环的4位且Ar1附着的碳原子有(R)-构型。
6.权利要求5的化合物,其中化合物选自:
(-)-N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯氧基]乙基]-N-羟基脲;
(+)-N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-5-氟苯氧基]乙基]-N-羟基脲;和N-1-[2-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)-2-氟苯氧基]乙基]-N-羟基脲。
7.权利要求4的化合物,其中A是CH2或CH(CH3);m是1;和Y是C≡C。
8.权利要求7的化合物,其中该化合物选自
(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-苯基噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基-N′-甲基脲;
(+)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-(4-氟苯基)噁唑-2-基]苯基]-2-丙炔-1-基)-N-羟基脲;
(-)-N-[3-[3-(4,5-二氢-4(R)-(4-氟苯基)噁唑-2-基)苯基]-2-丙炔-1-基]-N-羟基脲;和
N-[4-[3-(4,5-二氢-5-苯基噁唑-2-基)苯基]-3-丁炔-2-基]-N-羟基脲。
9.权利要求1的化合物在制备治疗哺乳动物的需要5-脂氧合酶抑制剂的医学症状的药物组合物中的用途,其中包括对所述的对象施用有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求9的用途,其中所述的医学症状是过敏或发炎。
11.一种治疗哺乳动物对象中过敏或发炎症状的药物组合物,它包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
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- 1995-06-07 CN CN95197921A patent/CN1087291C/zh not_active Expired - Fee Related
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