PL167584B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksymocznika PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksymocznika PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL167584B1
PL167584B1 PL91299354A PL29935491A PL167584B1 PL 167584 B1 PL167584 B1 PL 167584B1 PL 91299354 A PL91299354 A PL 91299354A PL 29935491 A PL29935491 A PL 29935491A PL 167584 B1 PL167584 B1 PL 167584B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
group
halogen
Prior art date
Application number
PL91299354A
Other languages
English (en)
Inventor
Takafumi Ikeda
Akiyoshi Kawai
Takashi Mano
Yoshiyuki Okumura
Rodney W Stevens
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18158900&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL167584(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL167584B1 publication Critical patent/PL167584B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksymocznika o wzorze 1, wzór 1 w którym R1 oznacza wodor, C1-C4 alkil, C 2 -C4 -alkenyl, alkilotioalkil, alkoksyalkil lub grupe o wzorze NR2 R3 , w którym R21 R3 niezaleznie od siebie oznaczaja wodór, C1 -C4 alkil, grupe hydroksylowa, aryl lub aryl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi z grupy obejmujacej chlo- rowiec, grupe nitro, cyjano, C1C1 2 -alkil, C1 -C1 2 -alkoksyl, chlorowcopodstawiony C1-C 12-alkil, hydroksypodstawiony C 1 -C 1 2 -alkil, C1 -C1 2 -alkoksykarbo- nyl, aminokarbonyl, C1 -C12-alkiloaminokarb onyl, di-C1 -C1 2 -alkiloaminokarbonyl i C1 -C1 2-alkilosulfonyl, pod warunkiem, ze oba R2 i R3 nie oznaczaja grupy hydroksylowej, A oznacza C1 -C6 -alkilen lub C2 -C6 -alkenylen, kazde B niezaleznie oznacza chlorowiec, grupe nitro, cyjano, -SH, hydroksylowa, C1 -C6 -alkil, C1 -C6 -alkoksyl, chlorowcopodstawiony C1-C6 -alkil, C1 -C6 -tioalkil, C2 -C6 -alkenyl, C1 -C1 2 -aminokarbonyl, C1 -C6-alkiloaminokarbonyl di-C1 -C6 -alkiloaminokarbonyl lub C2-C1 2 -alkoksyalkil, kazde Ar niezaleznie oznacza fenyl, naftyl, pirydyl, chmolil, tienyl, furyl, fenoksyfenyl lub dowol- ny z powyzszych podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi z grupy obejmujacej grupe hydroksylowa, chlorowiec, grupe nitro, cyjano, C1 -C1 2 -alkil, C1 -C1 2 -alkoksyl, chlorowcopodstawiony C 1 -C1 2 -alkil, hydroksypodstawiony C 1C 1 2 -alkil, C 1-C 12-alkiloamino, di-C1-C 12-alkiloamino, C1 -C1 2 -alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, C1 -C1 2 -alkiloaminokarbonyl, di-C1 -C1 2 -alkiloarninokarbonyl i C 1 -C1 2 -alkilosulfonyl, Ar i B razem z atomami wegla do których sa przylaczone moga tworzyc pierscien, n jest równe 0 lub 1, m jest równe 0-3, p jest równe 1 -6, q jest równe 1 lub 2, zas linia prze- rywana oznacza ewentualnie wiazanie podwójne, znamienny tym, ze przeprowadza sie selektywna hydrolize zwiazku o wzorze 2, wzór 2 w którym Q oznacza grupe o wzorze 3, wzór 3 w którym to wzorze A, B, Ar, n, m, p, q i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie, zasada wybrana sposród wodorotlenku amonu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu i wodorotlenku litu w ukladzie rozpuszczalnikowym w warunkach obejmujacych temperature reakcji pomiedzy -10°C a tem- peratura otoczenia, a nastepnie wyodrebnia sie otrzymany produkt. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika, które izhibitpją enzym lipoeoyużnazy i są przydatne w leczeniu lub łagodzeniu chorób zapalnych, chorób uczuleniowych i sTerowo-naczyniowych u ssaków.
Wiadomo, że kwas arj.hii^i^mowy' jest biologicznym prekursorem kilku grup metabolitów wewnątrzpochodnych, prostaglrndyz łącznie z sekstacyklizami, tromboksanów i ^.^Λ^ζnów. Pierwszym etapem metabolizmu kwasu atchidonowżgo jest uwalnianie kwasu arachidonowego i pokrewnych nienasyconych kwasów tłuszczowych z błon foofolipiaownch pod działaniem foofolisazy. Wolne kwasy tłuszczowe są następnie metabolizowane bądź przez cyklooksygenazę z wytworzeniem prostaglandyn i tromboksanów, bądź przez lisokoygenαzę z wytworzeniem woaotozadtlżzownch kwasów tłuszczowych, które mogą być następnie przekształcane do lepkotrienów. W fizjopatologii lżpkottiżzy pociągają za sobą choroby zapalne, takie jak gościec przewlekły postępujący, dna, astma, urazowe niedokrwienie tepżrfpzyjne, łuszczyca i zapalenie jelit. Oczekuje się, że każdy lek, który inhibituje lipoksygenazę zapewnia nowy znaczący sposób leczenia zarówno ostrych jak i przewlekłych stanów zapalnych.
Ostatnio ukazało się kilka artykutów przeglądowych dotyczących inhibitorów lipokongenazy [patrz H. Masamune i wsp. Ann. Rep. Med. Chem., 24, 71-80 (1989) i B. J. Fitzsimmons i wsp. Lżukoteienes and Lisoxyużnaseo, 427-502 (1989)].
Związki z tej samej klasy ogólnej co związki wytwarzane sposobem według wynalazku ujawnione są w EP 279263 a2, EP 196184 A2, JP 63502179 i opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 822 809.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydtokoymoczzikα o wzorze 1,
167 584 (B) (Ar)g /—J. _ / -i >
(CH2’p
OH wzór 1 w którym R1 oznacza wodór, Ci-C4-alkil, Cr-C4-alkenyl, alkilotioalkil, alkoksyalkil lub grupę o wzorze NR2R3, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają wodór, Ci-C4-alkil, grupę hydroksylową, aryl lub aryl podstawiony jednym lub kilkoma podstawinikmi dobranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitro, cyjano, Cu-Cu-alkil, Cu-Cu-alkoksyl, chlorowcopodstawiony Cu-Cu-alkil, hydroksypodstawiony Cu-Cu-alkil, Ci-Cu-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Cu-alkiloaminokarbonyl, di-Ci-Cu-alkiloaminokarbonyl i Ci-Cu-alkilosulfonyl, pod warunkiem., że oba R2 i R3 nie oznaczają grupy hydroksylowej, A oznacza Cu-Cć-alkilen lub CrCć-alkenylen, każde B niezależnie oznacza chlorowiec, grupę nitro, cyjano, -SH, hydroksylową, Cu-Cć-alkil, Ci-Cć-alkoksyl, chlorowcopodstawiony Cu-Cć-alkil, Cu-Cć-tioalkil, CuCć-alkenyl, CrCu-aminokarbonyl, CrCń-alkiloaminokarbonyl, di-Cu-Cć-alkiloaminokarbonyl lub Cu-Cu-alkoksyalkil, każde Ar niezależnie oznacza fenyl, naftyl, pirydyl, chinolil, tienyl, furyl, fenoksyfenyl lub dowolny z powyższych podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitro, cyjano, Cu-Cu-alkil, CrCu-alkoksyl, chlorowcopodstawiony Cu-Cu-alkil, hydroksypodstawiony Cu-Cu-alkil, Cu-Cu-alkilokarbonyl, di-Cu-Cu-alkiloamino, Cu-Cu-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, CrCu-alkiloaminokarbonyl, di-Cu-Cu-alkiloaminokarbonyl i CrCu-alkilosulfonyl, Ar i B razem z atomami węgla do których są przyłączone mogą tworzyć pierścień, n jest równe 0 lub u m jest równe 0-3, p jest równe bć, q jest równe u lub 2, zaś linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie podwójne, polega na tym, że przeprowadza się selektywną hydrolizę związku o wzorze 2,
O o ch3
wzór 2 w którym Q oznacza grupę o wzorze 3,
wzór 7
167 584 w którym to wzorze A, B, Ar, n, m, p, q i linia przerywana mają wyżej podane znaczenie, zasadą wybraną spośród wodorotlenku amonu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu i wodorotlenku litu w układzie rozpuszczalnikowym w warunkach obejmujących temperaturę reakcji pomiędzy -10°C a temperaturą otoczenia, a następnie wyodrębnia się otrzymany produkt.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają farj^^u^t^^^t^<czn.ie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik i związek otrzymany sposobem według wynalazku lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól. Kompozycje te mają zastosowanie do leczenia chorób zapalnych, uczuleniowych i chorób sercowo-naczyniowych u ssaków.
W opisie stosowano następujące definicje.
Chlorowco i chlorowiec oznaczają rodniki pochodzące od pierwiastków fluoru, chloru, bromu i jodu.
Alkil oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki węglowodorowe, na przykład metyl, etyl, n-propyl i izopropyl.
Alkenyl oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nienasycone (z podwójnym wiązaniem) rodniki węglowodorowe, na przykład etenyl, 1- lub 2-propenyl, 2 -metylo-1-propenyl i 1- lub 2-butenyl.
Alkilen oznacza prostołańcuchowe i rozgałęzione nasycone rodniki węglowodorowe, na przykład -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CHs)2-, -CH0CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(C2Hs)-, -C(CH3)2C(CHa)2- oraz -CH2CH2CH2-.
Alkenylen oznacza prostołańcuchowe lub rozgałęzione nienasycone (z podwójnym wiązaniem) rodniki węglowodorowe, na przykład -CH=cH-, -CH=CHCH2, -CH=CHcH(CH3)-, -C(CH3)=CHCH2- i -CH2CH=CHCH2-.
Alkoksy oznacza grupę -OR5 w której R5 oznacza rodnik alkilowy, na przykład metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy i butoksy.
Alkoksyalkil oznacza grupę -R6OR7, w której R6 i R7 niezależnie oznaczają rodniki alkilowe, na przykład metoksymetyl, metoksyetyl, etoksymetyl i etoksyetyl.
Tioalkil oznacza grupę -SR8, w której R8 oznacza rodnik alkilowy, na przykład metylotio, etylotio, propylotio i butylotio.
Alkiloamino oznacza grupę -NHR9, w której R9 oznacza rodnik alkilowy, na przykład metyloamino, etyloamino, propyloamino i butyloamino.
Dialkiloamino oznacza grupę -NR9R’0 w której R9 i R10 oznaczają rodniki alkilowe, na przykład dimetyloamino, metyloetyloamino, dietyloamino.
Alkilotioalkiloznacza grupę -RnSR’2, w której RH i Ri niezależnie od siebie oznaczają rodniki alkilowe, na przykład metylotiometylowy, etylotiometylowy i metylotioetylowy.
Aryl oznacza rodniki aromatyczne, na przykład fenylowy, naftylowy, pirydylowy, chinolilowy, tienylowy, furylowy i fenoksyfenylowy.
Alkoksykarbonyl oznacza grupę -C(=0)R15, w której R'5 oznacza rodnik alkoksylowy, na przykład metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowy i propoksykarbonylowy.
Alkiloaminokarbonyl oznacza grupę -C(=O)NhR’i, w której Rlfl oznacza rodnik alkilowy, na przykład metyloaminokarbonylowy, etyloaminokarbonylowy i propyloaminokarbonylowy.
Dialkiloaminokarbonyl oznacza grupę -C(=O)NRnR18, w której Rn i Ri niezależnie od siebie oznaczają rodniki alkilowe, na przykład dimetyloaminokarbonylowy, dietyloaminokarbonylowy i metyloetyloaminokarbonylowy.
Alkilosulfonyl oznacza grupę -SO2Ri, w której Ri9 oznacza rodnik alkilowy, na przykład metanosulfonyl (mezyl) i etanosulfonyl.
Chlorowcopodstawiony alkil oznacza rodnik alkilowy taki jak opisany powyżej, podstawiony jednym lub dwoma atomami chlorowców, na przykład chlorometylowy, trifluorometylowy i 2,2,2-trichloroetylowy.
Hydroksypodstawiony alkil oznacza rodnik alkilowy taki jak opisane powyżej, podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami hydroksy, na przykład hydroksymetylowy, dihydroksyetylowy i trihydroksypropylowy.
167 584
Sposób według wynalazku zostanie dokładniej wyjaśniony przez omówienie następującego schematu reakcji. We wzorach występujących w schemacie reakcji Q oznacza grupę o wzorze 3,
w którym A, B, m, n i p mają znaczenie podane powyżej. Chociaż w schemacie R1 oznacza metyl, to związki, w których R1 ma znaczenie podane powyżej, można sporządzić w podobny sposób.
Związki o wzorze 6 otrzymuje się zgodnie z etapami reakcji przedstawionymi na schemacie.
OH OAc OH
I etap 1 I etap 2 · •NH _> Q-N\)yxCH3 -> Q Nx^CH3
O O wzór 4 wzór 5 wzór 6
Schemat reakcji
W etapie 1, związek diacetylowy o wzorze 5 sporządza się znanymi, standardowymi sposobami. Na przykład, hydroksylaminę o wzorze 4 poddaje się reakcji z chlorkiem acetylu lub bezwodnikiem octowym w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji w obecności odpowiedniej zasady. Korzystnymi zasadami są wodorek sodu, trójetyloamina i pirydyna, przy czym ta ostatnia jest szczególnie korzystna. Odpowiednie; obojętne wobec reakcji rozpuszczalniki obejmują chlorek metylenu, chloroform, tetrahydrofuran, benzen i toluen. Reakcję zwykle prowadzi się w temperaturze w zakresie od około 0°C do temperatury otoczenia, przy czasach reakcji od 30 minut do zazwyczaj około kilku godzin. Produkt można wyodrębniać i oczyszczać sposobami tradycyjnymi, takimi jak rekrystalizacja lub chromatografia.
Etap 2 obejmuje selektywną hydrolizę diacetylu o wzorze 5 prowadzoną odpowiednią zasadą. Typowe zasady obejmują wodorotlenek amonu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i wodorotlenek litu, korzystnie w metanolu, etanolu, alkoholu izopropylowym lub wodzie, poprzez podwójne układy rozpuszczalnikowe, takie jak alkohol-woda, tetrahydrofuran-woda i podobne, które również mogą być stosowane. Temperatury reakcji zwykle stosowane są w zakresie od około -10°C do temperatury otoczenia. Reakcja zwykle dobiega końca w ciągu kilku minut do kilku godzin. Produkt o wzorze 6 wyodrębnia się standardowymi sposobami, a oczyszczanie prowadzi się środkami tradycyjnymi, takimi jak rekrystalizacja lub chromatografia.
Hydroksyloaminę o wzorze 4 z łatwością otrzymuje się na drodze standardowej syntezy z ogólnie dostępnych związków karbonylowych, na przykład ketonów, aldehydów, alkoholi i związków chlorowcowych. Patrz, na przykład R. L. Danheiser i wsp., Tetrahedron Lett. 28, 3299 (1987), M. Kolobielski i wsp., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957), Y. Kobayashi i wsp., J. Org. Chem., 47, 3232 (1982) i Fieser i wsp., J. Am. Chem. Soc., 70, 3147 (1948).
167 584
Na przykład, odpowiedni związek karbonylowy przekształca się w jego oksym, a następnie redukuje do wymaganej hydroksyloaminy o wzorze 4 odpowiednim środkiem redukującym. Patrz, na przykład R. F. Borch i wsp., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). Korzystne środki redukujące obejmują cyjanoborowodorek sodu i kompleksy borowodorowe, takie jak bor-pirydyna, bor-trietyloamina i bor-siarczek dimetylu; można również · stosować trietylosilan w kwasie trifluorooctowym.
Alternatywnie, hydroksyloaminę o wzorze 4 można otrzymać przez zadanie odpowiedniego alkoholu N,O-bis(tert-butyloksykarbonylo)hydroksyloaminą w warunkach reakcji typu Mitsunobu, a następnie katalizowaną kwasem hydrolizę N,O-chronionego produktu pośredniego (patrz JP 1045344). Warto również zauważyć, że N,O-diacetylowy związek o wzorze 5 można również otrzymać stosując N,O-diacetylohydrok.syloaminę w miejsce Ν,Ο-bisttert-butyloksykarbonylo)hydroksyloaminy, uzyskując tym sposobem dogodną drogę otrzymywania produktu o wzorze 6.
Hydroksyloaminę o wzorze 4 można również otrzymać z odpowiedniego związku chlorowcowego przez reakcję z O-chronioną hydroksyloaminą i następnie usunięcie grupy ochronnej. Patrz W. P. Jackson i wsp., J. Med. Chem., 31, 499 (1988). Korzystne O-chronione hydroksyloaminy obejmują O-tetrahydropiranylo-, O-trimetylosililo- i O-benzylohydroksyloaminę.
Otrzymaną hydroksyloaminę o wzorze 4 wyodrębnia się standardowymi sposobami i oczyszcza w znany sposób, taki jak rekrystalizacja i chromatografia.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku otrzymuje się w znany sposób.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku inhibitują lipoksygenazę. Inhibicję tę wykazano za pomocą oznaczenia przy użyciu stałych komórek jamy otrzewnej szczura, które określają działanie takich związków na metabolizm kwasu arachidonowego.
Związki badano zgodnie z metodami opisanymi w Synthesis of leukotrienes by peritoneal magrophages, Jap. J. Inflammation, 7, 145-150 (1987) i wykazano, że są inhibitorami lipoksygenazy. W próbie tej niektóre korzystne związki wykazują niskie wartości IC50, w zakresie od około 0,5 do około 30 pmola, do inhibicji lipoksygenazy.
Dzięki zdolności tych związków do inhibitowania lipoksygenazy nadają się one do zwalczania objawów wywołanych przez endogeniczne metabolity powstające z kwasu arachidonowego u ssaków. Związki są zatem cenne w zapobieganiu i leczeniu stanów chorobowych, w których akumulacja metabolitów kwasu arachidonowego jest czynnikiem sprawczym, np. astmy oskrzelowej na tle uczuleniowym, chorób skóry, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów oraz zakrzepicy.
Związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie przydatne w zapobieganiu i leczeniu chorób zapalnych, uczuleniowych i chorób sercowo-naczyniowych u ludzi.
W celu leczenia różnych stanów chorobowych opisanych powyżej, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być podawane ludziom bądź same, bądź korzystnie, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Związek może być podawany różnymi tradycyjnymi drogami podawania, takimi jak doustna, pozajelitowa lub przez inhalację. Gdy związki podawane są doustnie, to dzienna dawka na ogół będzie w zOkreme od około 0,1 do około 20 mg/kg/dzień, w przeliczeniu na wagę ciała leczonego pacjenta, korzystnie od około 0,1 do około 1,0 mg/kg/dzień w jednej dawce lub dawce podzielonej. Jeśli pożądane jest podawanie pozajelitowe, wówczas skuteczna dawka będzie na ogół wynosić od około 0,1 do około 1,0 mg/kg/dzień. W niektórych przypadkach może być konieczne stosowanie dawek poza tymi granicami, ponieważ dawka nieodzownie zależeć będzie od wieku, wagi i reakcji poszczególnego pacjenta, jak również od ostrości występowania objawów u danego pacjenta oraz od mocy danego, podawanego związku.
Przy podawaniu doustnym, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być podawane, na przykład w postaci tabletek, proszków, pastylek do ssania, syropów
167 584 lub kapsułek lub w postaci roztworów albo zawiesin wodnych. W przypadku tabletek do podawania doustnego, powszechnie stosowanymi nośnikami są laktoza i skrobia kukurydziana. Zwykle dodawane są środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, przydatnymi rozcieńczalnikami są laktoza i wysuszona skrobia kukurydziana. Gdy do stosowania doustnego wymagane są wodne roztwory, środek aktywny łączy się ze środkami emulgującymi i zawieszającymi. W razie potrzeby, można dodać niektóre środki słodzące i/lub aromaty.
Do stosowania domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego zwykle sporządza się jałowe roztwory składnika aktywnego i pH roztworów powinno być odpowiednio nastawione i buforowane. Dla podawania dożylnego, całkowite stężenie substancji rozpuszczonych powinno być regulowane, aby preparat był izotoniczny.
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady, należy jednakże mieć na względzie, że wynalazek nie ogranicza się do szczegółowych danych z tych przykładów. Widma protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) wyrażone są w częściach na milion (PPM) w polu poniżej tetrametylosilanu. Kształty pików oznaczane są następująco: s- singlet, d - dublet, t - trplet, q - kwartet, m - multiplet, br - szeroki.
Przykład I. N4iydroksy-N-{[trans-2-(3-fenoksyfenylo)-cyklopropylo]metyk)}a(..'etamid. Reakcję ilustruje następujący schemat.
Do mieszanego roztworu [rans-2-(3-fenoksyfenyio)-1-cyklopropylometylohydroksylaminy (1,02 g, 4 mM) w CIUCL (40 ml) dodano chlorek acetylu (0,69 g, 8,8 mM) i irimetyloaminę (1,01 g, 10 mM) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 1 godzinę całość wylano do wodnego 10% roztworu HCl. Całość ekstrahowano CH2Cl2 (50 ml) i warstwę organiczną przemyto wodą (40 ml), solanką (40 ml), osuszono nad MgSOą i odparowano w próżni otrzymując 1,3 g surowego produktu N,O-dwuacetylowanego.
Roztwór surowego produktu NO-dwuacetylowanego (1,3 g) w wodnym roztworze NH4OH (28% roztwór, 5 ml) i MeOH (20 ml) mieszano przez 1,5 godziny. Po usunięciu części lotnych, pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2 (80 ml). Całość przemyto wodą (50 ml), wodnym, 10% roztworem HCl (50 ml), wodą (50 ml), solanką (50 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano w próżni, otrzymując 1,24 g produktu. Chromatograficzne oczyszczenie pozostałości eluowanej CH2Cl2/EtOH (1 : 30) dało 1,14 g (95,8%) tytułowego związku jako bezbarwnego oleju.
IR (czystego) v 3160, 2900, 1610, 1580, 1490, 1250,1220 cm’1.
'H NMR (CDCls) δ 8,38 (br s, 1H), 6,97-7,36 (m, 6H), 6,79 (m, 3H), 3,65 (m, 2H), 2,13 (s, 3H),
1,87 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,00 (m, 2H).
Analiza dla C1H11NO3 0,3 H2O:
Obliczono: C 71,41 H 6,52 N4,63 Znaiezóono: C 71,41 H 6,54 N 4,56
W analogiczny sposób jak w przykładzie I otrzymano następujące związki określone w przykładach II-XIV stosując odpowiednie reagenty.
Przykład II. N-hydroksy-N-[trao.s-2-feoylocγkloptopylo)m.e[ylo]ac.e[amid.
Temperatura topnienia - (olej).
IR (KTe) v e^cto, a9oo, 102ο, 1460,1360, 1260, 1180 cm-1.
167 584 ’HNMR (CDClj) δ 7,30-7,05 (m, 5H), 3,71-3,60 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,62 (s, 1H), 1,49-1,37 (m, 1H), 1,03-0,92 (m, 1H).
Przykład III. N-[ttans-3-(4-fluotofenylo)cyklobutylol-N1-hydeoksymocznik. Tżmserαtpeα tosziezia 134-136°C.
IR (nujol) v 3450, 3200, 1615, 1570, 1510, 1245, 1150, 830, 770 cm-.
’HNMR (CDCls) (DMSO-dć) δ 9,22 (s, 1H), 7,25 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,98 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,28 (m, 2H).
Przykład IV.N^cis33((3-chlerfeznyk))tyklobutylo']--N'-hydrok.oymoczzik. Temperatura topnienia 157-158°C (rozkład).
IR (nujol) v 3450, 3340, 1645, 1570, 1155, 1090, 870, 860, 785, 690 cm-.
Ή NMR (DMSO-dć) δ 9,24 (s, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,35 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,38 (m, 4H).
Przykład V. N-[trans-S-(3-chlotofżnylo)cnklobutylo]-N-hydrokoymocznik. Temperatura tosziezia 127-128°C.
IR (nujol) v 3430,1640,1585, 1205,1165,1090,1070, 920, 870, 770, 690 cmΉ NMR (DMSO-de) δ 9,14 (s. 1H), 7,26-7,13 (m, 4H), 5,51 (br s, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,31 (m, 2H).
Przykład VLN-[cis-3((4-chlerfeznyro)tykrobutylo]-N!-hγdJk>ksymoczzik. Temperatura topnienia 155-157°C (rozkład).
IR (nujol) v 3450, 3200,1618, 1577, 820 cm’1.
Ή NMR (DMSO-dó) δ 9,02 (s, 1H), 7,17 (dd, J=8,4Hz, 2H), 7,26 (d, >8,4 Hz, 2H), 6,11 (s, 2H), 4,46 (dt, J=8,1 Hz, 1H), 2,89 (dt, J=8,1 Hz, 1H), 2,15 (m, 4H).
Przykład VII. N-tfrαno-S-(4-chrorofenyro)cykrobutylo]-N-hydtΌkoymocznik. Temperatura topnienia 147-148°C.
IR (nujol) v r645, UpZ, 1240, 1195, 820, 770 cm-.
Ή NMR (DMSO-dć) δ 9.67 (s. 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 4H), 6,13 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,93 (m. 2H).
Przykład VIII. N-[ttrns-3-(4-bromofezylo)cyklobutylo]-N-hy(irokoymkczzLik. Temperatura topnienia 162-164°C (rozkład).
IR (nujol) v 2900, 15a511410, °C80, 815 cm-.
Ή NMR (DMSO-d°) 0 1,27 (s, 1H), 7,48 (d, JmS^ta, 2H), 7,26 (d, X4Hz. 2H), 6,33 (s, 2H), 4,78 (m. 1H° 3,40 (m, 1H). 2,69 (m, dH), 2,14 (m, 2H).
Przykład IX.N-[cis-3(54-bromfżznyro)tykrobutyro]hydeokoymocznik.
Temperatura topnienia 164,5-166°C.
IR (mye) v e460, ^6. 154Θ, 1195, 810, 770 cmΉ NMR (DM0O-9l) 0 9,19 (:5, 1H), 7,48 (d, >8.4 Hz. 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz. 2H), 6,29 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,06 (m. 1H), :2,33 (m, dH).
Przykład X. N-hydroksy-N-[ttano-3-(4-triflPktometylofżnylo)cyklobutylo]moczzik. Temperatura topnienia 157,5-159,5°C.
IR (miye) v e480, 3186, 1645. 1550, 1350, 1160, 1120,1070, 850, 830, 770 cmΉ NMR (DM8O-al) δ 9,31 (s. 1H), 7,68 (d. >8,2 Hz, 2H), 7,54 (d. J=8,1 Hz, 2H), 6,35 (ii, 2H), 4,83 (m, 1H), 3,49 (m, 1HX :2,76 (m, aH), 2,20 (m, 2H).
Przykład XI. N-hydtoksy-N-[cis-3-(4-triflpotkmetylofżnylo)cyklobutylo]mkcznik.
T żmpetatpea topnienia 151-153°C (rozkład).
IR (nu jol) v e530,31150, HaO1 1510, 1C30, Π70, 1120, 1070, 835 cm-.
Ή NMR (DMSO-d1) δ 9,21 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,l Hz, 2H). 5,54 (d. >8,1 Hz, 2H), 6,31 (s, 2H), 4,70 (m. 1H). 3,09 (m. 1H), :2,38 (m, 4H).
Przykład XII. N-hydtoksy-N-[tt4zs-3-(4-mżtoksyfżzylo)cyklobptylo]-moczzik. Tempżrαtptα topniNnia ^9439.6^ (rozkład).
IR (uje) v 1.415, ^6. 1545, Hfó, 1250, 136^-Ή NMR ^MSO^) δ 9,24 (s, m), 7.61 (d, Jy8la Hz, 2H), 6.87 (d. >8,4 Hz. 2H), 6,31 (s, 2H), a,88 Cm, 1H° 3,73 (4, 3H)1 3,3 6 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 2,:16 (m, 2H).
167 584
Przykład XnI.N-hydroksy-N-[cis-3-(a-syrylo)cyklobutylo]mocznik.
Temperatura topnienia 183,5-184°C.
TR (nujol) v 3460, 3180, 1610, 1580, 1190, 960, 745 cm-.
Ή NMr Z(DMSO-d6 δ 9,12 (s, 1H), 7,30 (m, 6H), 6,32 (s, 2H), 6,30 (d, J=17,6 Hz), 4,57 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,18 (m, 4H).
Przykład XIV. N-hydroksy-N-[cis-3-(3-fenoksyfenylo)cyklobutylo]mocznik. Temperatura topnienia 127-129°C (rozkład).
IR (nujol) v 3450, 3200, 1640, 1580, 1490, 1380, 1250, 750 cm'1.
Ή NMR (DMSO-de) δ 9,16 (s, 1H), 7,40-6,70 (m, 9H), 6,27 (s, 2H), 4,63 (m, 1ΗΧ 3,10 (m, 1H), 2,32 (m, 4H).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksymocznika o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór, Ci-Cą-alkil, C^-Cą-alkenyl, alkilotioalkil, alkoksyalkil lub grupę o wzorze NR2R3, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają. wodór, Ci-Cą-alkil, grupę hydroksylową, aryl lub aryl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi z grupy obejmującej chlorowiec, grupę nitro, cyjano, Ci-Cn-alkil, Ci-Cn-alkoksyl, chlorowcopodstawiony Ci-Cn-alkil, hydroksypodstawiony Ci-Cn-alkil, Ci-Cn-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Cn-alkiloaminokarbonyl, di-Ci-Ci2-alkiloaminokarbonyl i Ci-Cn-alkilosulfonyl, pod warunkiem, że oba R2 i R3 nie oznaczają grupy hydroksylowej, A oznacza Ci-C6-alkilen lub C2-Cń-alkenylen, każde B niezależnie oznacza chlorowiec, grupę nitro, cyjano, -SH, hydroksylową, Ci-Cń-alkil, Ci-Cń-alkoksyl, chlorowcopodstawiony Ci-Cń-alkil, Ci-Cń-tioalkil, Ci-Cb-alkenyl, Ci-Ci2-aminokarbonyl, Ci-Cń-alkiloaminokarbonyl di-Ci-C6-alkiloaminokarbonyl lub C2-Cn-alkoksyalkil, każde Ar niezależnie oznacza fenyl, naftyl, pirydyl, chinolil, tienyl, furyl, fenoksyfenyl lub dowolny z powyższych podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi z grupy obejmującej grupę hydroksylową, chlorowiec, grupę nitro, cyjano, Ci-Cn-alkil, Ci-Cn-alkoksyl, chlorowcopodstawiony Ci-Cn-alkil, hydroksypodstawiony Ci-Cn-alkil, Ci-Cn-alkiloamino, di-Ci-Cn-alkiloamino, Ci-Cn-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, Ci-Cn-alkiloaminokarbonyl, di-Ci-Ci-alkiloaminokarbonyl i Ci-Cn-alkilosulfonyl, Ar i B razem z atomami węgla do których są przyłączone mogą tworzyć pierścień, n jest równe 0 lub i, m jest równe 0-3, p jest równe i-6, q jest równe i lub 2, zaś linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie podwójne, znamienny tym, że przeprowadza się selektywną hydrolizę związku o wzorze 2, wzór 2 w którym Q oznacza grupę o wzorze 3,
    167 584 (Ar) q
    (B) π
    (A) n
    wzór 3 w którym to wzorze A, B, Ar, n, m, p, q i linia przerywana mają wyżej podane znaczenie, zasadą wybraną spośród wodorotlenku amonu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu i wodorotlenku litu w układzie rozpuszczalnikowym w warunkach obejmujących temperaturę reakcji pomiędzy -10°C a temperaturą otoczenia, a następnie wyodrębnia się otrzymany produkt.
  2. 2. Sposbb według aastrz. 1 , znamienny tym, że kkład rzzpusccaalnikowy obbiera się spośród jednego lub kilku takich rozpuszczalników jak woda, metanol, etanol, propanol i tetrahydtofptan.
  3. 3. Spoóbb wdduug ast^z. , , tym, ee ł^^c^:roiZnie poddacie rię zwizeek o woorze 2, w którym R1 oznacza grupę aminową, a Q oznacza grupę o wzorze 3, w którym n jest równe 0, m jest równe 0, p jest równe 2 lub 3, q jest równe 1, Ar oznacza fenyl, flporofżnyl lub fenoksyfenyl, linia przerywana nie oznacza wiązania, a A i B mają znaczenie podane w zastrz. 1.
PL91299354A 1990-11-27 1991-11-13 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksymocznika PL PL PL PL PL PL PL PL PL167584B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2323814A JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 1990-11-27 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
PCT/US1991/008246 WO1992009566A1 (en) 1990-11-27 1991-11-13 Novel hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL167584B1 true PL167584B1 (pl) 1995-09-30

Family

ID=18158900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91299354A PL167584B1 (pl) 1990-11-27 1991-11-13 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksymocznika PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6291520B1 (pl)
EP (1) EP0559743B1 (pl)
JP (1) JP3007138B2 (pl)
KR (1) KR100192722B1 (pl)
CN (1) CN1029230C (pl)
AT (1) ATE119520T1 (pl)
AU (1) AU653763B2 (pl)
BR (1) BR9107124A (pl)
CA (1) CA2094137C (pl)
CZ (1) CZ281345B6 (pl)
DE (2) DE69108048T2 (pl)
DK (1) DK0559743T3 (pl)
EG (1) EG20001A (pl)
ES (1) ES2069410T3 (pl)
FI (1) FI932390A0 (pl)
GR (1) GR3015879T3 (pl)
HU (1) HU221975B1 (pl)
IE (1) IE64963B1 (pl)
IL (1) IL100100A (pl)
MX (1) MX9102209A (pl)
MY (1) MY107341A (pl)
NO (1) NO179582C (pl)
NZ (1) NZ240737A (pl)
PL (1) PL167584B1 (pl)
PT (1) PT99597B (pl)
RU (1) RU2104267C1 (pl)
SK (1) SK282645B6 (pl)
TW (1) TW262461B (pl)
UA (1) UA39166C2 (pl)
WO (1) WO1992009566A1 (pl)
YU (1) YU48416B (pl)
ZA (1) ZA919317B (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU660277B2 (en) * 1990-03-27 1995-06-22 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
US5326787A (en) * 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
CA2140034A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Xiong Cai 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
WO1994018158A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-18 Pfizer Inc. Spiroalkylhydroxyureas for use as lipoxygenase inhibitors
DE69411003T2 (de) * 1993-04-07 1998-10-08 Pfizer Inc., New York, N.Y. Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren
DE69421183T2 (de) * 1993-07-20 2000-01-20 Pfizer Inc., New York Heteroaryl-cyloalkenyl-hydroxy-harnstoeffe
TW448144B (en) * 1993-08-19 2001-08-01 Pfizer Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas
AU1120795A (en) * 1993-12-22 1995-07-10 Pfizer Inc. Phenylthiophenyl cycloalkenyl hydroxyureas as lipoxygenase inhibitors
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
ATE184272T1 (de) * 1994-11-10 1999-09-15 Pfizer Aryloxycycloalkenyl- und aryloxyiminocycloalkenyl-hydroxyharnstoffe mit 5-lipoxygenase inhibierender wirkung
CN1059669C (zh) * 1994-11-10 2000-12-20 辉瑞大药厂 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物
WO1996016054A1 (en) * 1994-11-18 1996-05-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkenyl-n-hydroxyureas
JP3322885B2 (ja) * 1995-02-02 2002-09-09 日研化学株式会社 Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
EP1418173A1 (en) * 1999-03-26 2004-05-12 Ucb, S.A. N-(3-butyn-1-yl) N-hydroxyurea
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US20040029893A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-12 Lane Edward M. Method of treatment of non-invasive mucositis
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20050159369A1 (en) * 2003-08-20 2005-07-21 Qtm Llc Method of treatment of otitis externa
US20050043251A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
KR100786479B1 (ko) 2006-09-22 2007-12-17 삼성에스디아이 주식회사 평판표시장치 및 이를 이용한 휴대용 표시기기
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
ES2475737T3 (es) * 2009-10-16 2014-07-11 Syngenta Participations Ag Nuevos microbiocidas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU201300B (en) 1985-03-16 1990-10-28 Wellcome Found Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
DE3888574T2 (de) 1987-04-24 1994-06-30 Abbott Lab Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung.
GB8830427D0 (en) 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5120752A (en) 1989-12-28 1992-06-09 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9025514D0 (en) 1990-11-23 1991-01-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
DE4124345A1 (de) * 1991-07-23 1993-01-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3,4-dihydronaphthaline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5187192A (en) 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2104267C1 (ru) 1998-02-10
SK282645B6 (sk) 2002-10-08
ES2069410T3 (es) 1995-05-01
CA2094137C (en) 2002-07-09
NZ240737A (en) 1994-07-26
DE9190171U1 (de) 1993-08-12
PT99597A (pt) 1992-10-30
NO179582B (no) 1996-07-29
YU48416B (sh) 1998-07-10
UA39166C2 (uk) 2001-06-15
HU221975B1 (hu) 2003-03-28
JP3007138B2 (ja) 2000-02-07
HU9301550D0 (en) 1993-09-28
EP0559743A1 (en) 1993-09-15
FI932390A (fi) 1993-05-26
ATE119520T1 (de) 1995-03-15
YU186291A (sh) 1994-01-20
JPH04193857A (ja) 1992-07-13
DK0559743T3 (da) 1995-07-03
NO931921L (no) 1993-05-26
CZ99093A3 (en) 1994-07-13
NO179582C (no) 1996-11-06
DE69108048T2 (de) 1995-07-06
US6291520B1 (en) 2001-09-18
FI932390A0 (fi) 1993-05-26
MY107341A (en) 1995-11-30
CA2094137A1 (en) 1992-05-28
IL100100A0 (en) 1992-08-18
MX9102209A (es) 1992-06-01
WO1992009566A1 (en) 1992-06-11
CN1061775A (zh) 1992-06-10
HUT67436A (en) 1995-04-28
GR3015879T3 (en) 1995-07-31
IL100100A (en) 1998-03-10
CZ281345B6 (cs) 1996-08-14
TW262461B (pl) 1995-11-11
AU653763B2 (en) 1994-10-13
IE64963B1 (en) 1995-09-20
CN1029230C (zh) 1995-07-05
EG20001A (en) 1997-03-27
NO931921D0 (no) 1993-05-26
ZA919317B (en) 1993-05-26
IE914101A1 (en) 1992-06-03
BR9107124A (pt) 1993-11-09
EP0559743B1 (en) 1995-03-08
PT99597B (pt) 2000-08-31
AU9053591A (en) 1992-06-25
SK54793A3 (en) 1993-10-06
KR100192722B1 (ko) 1999-06-15
DE69108048D1 (de) 1995-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167584B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksymocznika PL PL PL PL PL PL PL PL
FR2687402A1 (fr) Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.
EP0525111B1 (en) Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas
JPH08333258A (ja) チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
CA2095881C (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents
JP2528741B2 (ja) オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
CA2034546C (en) 1, 3-dicarbonyl compounds and their use
PT100093A (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico e da n-hidroxiureia inibidores da lipoxigenase
US5552424A (en) Isoxazolines as antiinflammatory agents
PT99729A (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico que inibem a lipoxigenase
DE69315841T2 (de) Indolinyl n-hydroxyharnstoffe und n-hydroxamsäure derivate als lipoxygenese inhibitoren
CA1118445A (en) N,n&#39;-[bis(n-cyanoguanyl)] crystamine derivatives
CA1130806A (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
US5071863A (en) 4,5,6,7-trisubstituted benzoxazolones
US5478822A (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives which inhibit lipoxygenase
US5521212A (en) Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
US5384320A (en) N-hydroxyurea derivatives which inhibit lipoxygenase
EP0625140B1 (en) Cyclopropyl n-hydroxyurea and n-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
CA2232267C (en) Novel imidazole lipoxygenase inhibitors
IE921816A1 (en) Oxazole derivatives, their preparation and pharmaceutical¹compositions containing them
JPH0672985A (ja) （チオ）ウレア誘導体
JPH069527A (ja) ヒドロキシルアミン誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物
JPS60130570A (ja) ４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製法