CZ281345B6 - Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281345B6 CZ281345B6 CZ93990A CZ99093A CZ281345B6 CZ 281345 B6 CZ281345 B6 CZ 281345B6 CZ 93990 A CZ93990 A CZ 93990A CZ 99093 A CZ99093 A CZ 99093A CZ 281345 B6 CZ281345 B6 CZ 281345B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- hydroxamic acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
- C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
- C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty hydroxamové kyseliny obecného vzorce (V), ve kterém mají B, Ar, A, M a R.sup.1 .n.význam uvedený v popisné části, které inhibují enzym lipoxygenázu. Při jejich přípravě se vychází ze sloučeniny obecného vzorce (VI), ve kterém Q a R.sup.1 .n.mají význam, uvedený v popisné části, přičemž (i) tato sloučenina se hydrolyzuje bázickou látkou, (ii) nebo se do reakce uvádí sloučenina Q-NH-OH s trimethylsilylisokyanátem, (iii) nebo se tato sloučenina Q-NH-OH uvádí do reakce s plynným chlorovodíkem, a potom následuje zpracování s fosgenem. Připravené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro léčení nebo zmírnění zánětových onemocnění, alergických stavů a kardiovaskulárních onemocnění u savců a kromě toho jsou použitelné jako účinné složky farmaceutických prostředků pro léčení těchto stavů.ŕ
Description
Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a jejich použití.
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny, způsobu přípravy těchto sloučenin a použiti těchto sloučenin. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu inhibují enzym lípoxygenázu, přičemž je možno jich použit pro léčení nebo pro zmírnění zánětových onemocnění, alergie a kardiovaskulárních nemocí u savců. Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží farmaceutické prostředky obsahující uvedené sloučeniny a použití těchto sloučenin pro léčení zánětových onemocnění, alergie a kardiovaskulárních nemocí u savců.
Dosavadní stav techniky
O arachidonové kyselině je známo, že patří k biologickým prekurzorům několika skupin endogenních metabolitů, prostaglandinů, včetně prostacyklinů, thromboxanů a leukotrienů. Prvním stupněm metabolismu arachidonové kyseliny je uvolnění arachidonové kyseliny a příbuzných nenasycených mastných kyselin z membránových fosfolipidů, což se děje účinkem fosfolipázy. Volné mastné kyseliny se potom metabolizují buď cyklooxygenázou, čímž se získají prostaglandiny a thromboxany, nebo lipoxygenázou, čímž se získají hydroperoxymastné kyseliny, které je možno dále převést na leukotrieny. Podle dosavadního stavu techniky bylo prokázáno, že leukotrieny jsou zapojeny do patofyziologických pochodů zánětových onemocnění, včetně revmatické artritidy, dny, astma, reperfuzního poškození ischemického myokardu, psoriázy a zánětových střevních onemocnění. Je tedy možno předpokládat, že léčivo, které bude inhibovat lípoxygenázu, bude představovat nové terapeutické činidlo jak pokud se týče akutních, tak i chronických zánětových stavů.
V poslední době se objevilo několik článků, ve kterých byly popsány některé inhibitory lipoxygenázy, viz například H. Masamune a kol. Ann. Rep. Med. Chem. 24, 71 až 80 (1989), a B.J. Fitzsimmons a kol., Leukotrienes and Lipoxygenases, 427,502 (1989).
Sloučeniny stejné obecné skupiny jako jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v evropských patentech EP 279263 A2, EP 196184 A2, v japonské zveřejněné patentové přihlášce 63502179 a v patentu Spojených států amerických č. 4 822 809.
Podstata vynálezu
Uvedený vynález se týká nových derivátů hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny obecného vzorce I :
-1CZ 281345 B6
(I), ve kterém znamená :
R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 4τatomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu NR2R3, ve které představují R2 a R3 nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované halogenem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že R2 a R3 nepředstavují oba hydroxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroylovou skupinu nebo alkoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
A znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, každý ze substituentů B nezávisle představuje atom halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, skupinu -SH, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou halogenem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, každý ze substituentů Ar a uvedené arylové skupiny nezávisle představují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo fenoxyfenylovou skupinu nebo libovolnou z uvedených
-2CZ 281345 B6 skupin, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované halogenem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku a alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemž
Ar a B mohou společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvořit kruh, n je nula nebo 1, m je nula až 3, p je 1 až 6, q je 1 nebo 2, a přerušovaná čára v uvedeném vzorci představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu.
V rozsahu vynálezu jsou různá výhodná provedení sloučenin definovaných shora, které jsou specifikovány v příkladové části a v patentových nárocích, přičemž mezi konkrétní výhodné sloučeniny patří :
N-hydroxy-N-[(trans-2-fenyl-l-cyklopropyl)methyljmočovina, N-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina, N-hydroxy-N-[cis-3-(3-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina, nebo N-hydroxy-N-(cis-3-f enylcyklopenty1)močovina.
Do rozsahu uvedeného vynálezu patří také farmaceutické prostředky pro léčení alergických nebo zánětových stavů u savců nebo pro léčení kardiovaskulárních nemocí u savců, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují terapeuticky účinná množství derivátů hydroxamové kyseliny nebo N-hydroxymočoviny shora uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží použití derivátů hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny shora uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro inhibování lipoxygenázy u savců, použití uvedených derivátů hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny shora uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení alergie nebo zánětových stavů u savců a použití uvedených derivátů hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny shora uvedeného obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných soli odvozených od těchto sloučenin uvedených derivátů pro přípravu léčiva pro léčeni kardiovaskulárních onemocnění u savců.
-3CZ 281345 B6
Do rozsahu uvedeného vynálezu také náleží postup přípravy derivátů hydroxamové kyseliny nebo N-hydroxymočoviny obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se (i) selektivně hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II :
(II) , ve kterém Q znamená :
(A)n s bazickou látkou vybranou ze skupiny zahrnující hydroxid amonný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný, v rozpouštědlovém systému a za podmínek zahrnujících reakční teplotu v rozmezí od -10 ’C do teploty okolí;
(ii) do reakce se uvede sloučenina obecného vzorce III :
OH (III), 0--NH ve kterém Q má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s trimethylsilylisokyanátem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, které zahrnují reakční teplotu v rozmezí od teploty okolí do teploty varu pod zpětným chladičem;
nebo (iii) se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce III :
OH
Q—NH (III),
-4CZ 281345 B6 ve kterém má Q již shora uvedený význam, s plynným chlorovodíkem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek zahrnujících reakční teplotu v rozsahu od teploty okolí do teploty varu uvedeného rozpouštědla, přičemž potom následuje zpracování s fosgenem.
Ve výhodném provedení tohoto postupu, v případě, že se použije procesu (i), je uvedený rozpouštědlový systém zvolen ze souboru zahrnujícího jednu nebo více látek, kterými jsou voda, methanol, ethanol, propanol a tetrahydrofuran, v případě, že se použije procesu (ii), se uvedené rozpouštědlo, které je inertní za reakčních podmínek, vybere ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid a benzen, a v případě, že se použije procesu (iii), se uvedené rozpouštědlo, které je inertní za reakčních podmínek, vybere ze souboru zahrnujícího benzen a toluen.
Po těchto uvedených stupních potom ve výhodném provedení podle vynálezu následuje stupeň oddělování připravené sloučeniny.
Při definování sloučenin podle uvedeného vynálezu byla použita některá označení, která budou v následujícím textu blíže objasněna.
Termínem halogen nebo zkratkou halo se v tomto textu míní zbytky odvozené od fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Termínem alkyl se v tomto textu míní nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina a isopropylová skupina.
Termínem alkenyl se v tomto textu míní nenasycený uhlovodíkový zbytek (obsahující dvojnou vazbu) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je například ethenylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 2-methyl-l-propenylová skupina,
1-butenylová skupina nebo 2-butenylová skupina.
Termínem alkylen se v tomto textu míní nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například —ch2—, -ch(ch3)-, -c(ch3)2-, -ch2ch2-, -ch2ch(ch3)-, -ch(c2h5)-,
-c(ch3)2c(ch3)2- a -ch2ch2ch2-.
Termínem alkenylen se v tomto textu míní nenasycený uhlovodíkový zbytek (obsahující dvojnou vazbu) s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako například -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -C(CH3)=CHCH2- a -CH2CH=CHCH2-.
Termínem alkoxy se v tomto textu míní skupina -0R5, ve které R5 představuje alkylový zbytek, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina a butoxy skupina .
Termínem alkoxyalkyl se v tomto textu míní skupina -R6OR7, ve které R6 a R7 nezávisle představuji alkylové zbytky,
-5CZ 281345 B6 jako jsou například methoxymethylová skupina, methoxyethylová skupina, ethoxymethylová skupina a ethoxyethylová skupina.
Termínem thioalkyl se v tomto textu míní skupina -SR8, ve které R8 představuje alkylový zbytek, jako je například methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina a butylthioskupina.
Termínem alkylamino se v tomto textu míní skupina -NHR9, ve které R9 představuje alkylový zbytek, jako je například methylaminová skupina, ethylaminová skupina, propylaminová skupina a butylaminová skupina.
Termínem dialkylamino se v tomto textu míní skupina -NR9R10, ve které R9 a R10 představují alkylové zbytky, jako je například dimethylaminová skupina, methylethylaminová skupina a diethylaminová skupina.
Termínem alkylthioalkyl se v tomto textu míní skupina -R11SR12, ve které R11 a R12 nezávisle představují alkylové zbytky, jako je například methylthiomethylová skupina, ethylthioethylová skupina a methylthioethylová skupina.
Termínem alkoyl se v tomto textu míní skupina -COR13, ve které R13 představuje alkylový zbytek, jako je například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a isobutyrylová skupina.
Termínem aryl se v tomto textu míní aromatické zbytky, jako je například fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina a fenoxyfenylová skupina.
Termínem aroyl se v tomto textu mini skupina -COR14, ve které R14 představuje arylový zbytek, jako je například benzoylová skupina a naftoylová skupina.
Termínem alkoxykarbonyl se v tomto textu míní skupina -C(=O)R15, ve které R15 představuje alkoxyskupinu, jako je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina.
Termínem alkylaminokarbonyl se v tomto textu míní skupina -C(=O)NHR16, ve které R16 představuje alkylový zbytek, jako je například methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina a propylaminokarbonylová skupina.
Termínem dialkylaminokarbonyl se v tomto textu míní skupina -C(=O)NR17R18, ve které R17 a R18 představují nezávisle alkylové zbytky, jako je například dimethylaminokarbonylová skupina, diethylaminokarbonylová skupina a methylethylaminokarbonylová skupina.
-6CZ 281345 B6
Termínem alkylsulfonyl se v tomto textu míní skupina -SO,R19, ve které R19 znamená ' alkylovy zbytek, jako je například metnansulfonylová (mesylová) skupina a ethansulfonylová skupina.
Termínem alkyl substituovaný halogenem se v tomto textu míní alkylová skupina, která má shora uvedený význam, substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, jako je například chlormethylová skupina, trifluormethylová skupina a 2,2,2-trichlorethylová skupina.
Termínem alkyl substituovaný hydroxyskupinou se v tomto textu míní alkylová skupina, která má shora uvedený význam, substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, jako je například hydroxymethylová skupina, dihydroxyethylová skupina a trihydroxypropylová skupina.
Termínem farmaceuticky přijatelný kation se v tomto textu míní netoxické kationty na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například sodík, lithium, draslík, vápník a hořčík, a také i netoxické amonné kationty, kvarterní amonné kationty a aminové kationty, jako je například amonný kation, tetramethylamonný kation, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, diethylamin a triethylamin.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit pomocí celé řady syntetických postupů. Například je možno poukázat na postup popsaný ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 105048/90.
V dále popisovaných reakčnich schématech bude zbytek Q znamenat :
přičemž A, B, Ar, m, n a p mají v těchto schématech stejný význam, jako je uvedeno shora. V dále uvedených reakčnich schématech 1 a 2 znamená sice R1 methylovou skupinu a NH2, ovšem obdobným způsobem je možno postupovat i v případech, kdy R1 má jiný význam, který je uveden shora.
Podle jednoho z možných provedení se sloučeniny obecného vzorce VI připraví podle následujícího reakčního schématu 1.
-7CZ 281345 B6
Reakční schéma 1 :
OH
Q—(A)n.— NH stupeň i
OAc
(V) (IV) stupeň 2
OH
O (VI)
Při provádění postupu podle tohoto reakčního schéma 1 se diacetylová sloučenina obecného vzorce V připraví běžně známými metodami z dosavadního stavu techniky. Například se hydroxylamin obecného vzorce IV uvede do reakce s acetylchloridem nebo anhydridem kyseliny octové v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, v přítomnosti vhodné bazické sloučeniny. Ve výhodném provedení je touto bazickou sloučeninou hydrid sodný, triethylamin a pyridin, přičemž poslední dvě uváděné sloučeniny jsou zejména výhodné. Mezi vhodná rozpouštědla, která jsou inertní vzhledem k prováděné reakci, je možno zařadit methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, benzen a toluen. Tato shora uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 0 °C do teploty okolí, přičemž reakční interval se za těchto podmínek pohybuje v typickém provedení v rozmezí od 30 minut do několika hodin. Takto získaný produkt je možno oddělit a vyčistit běžnými postupy známými z dosavadního stavu techniky, jako je například rekrystalizace nebo chromatografický postup.
Ve stupni 2 se provádí selektivní hydrolýza diacetylové sloučeniny obecného vzorce V vhodnou bazickou sloučeninou. Mezi typické bazické sloučeniny patří hydroxid amonný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný, ve výhodném provedení se tato reakce provádí v prostředí methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo vody, přičemž je třeba poznamenat, že je možno použit i binární rozpouštédlové systémy, jako jsou například systémy alkohol-voda, tetrahydrofuran-voda a podobně. Reakční teplota se v tomto případě pohybuje obvykle v rozsahu od asi -10 “C do přibližně teploty okolí, přičemž se tato reakce dokončí obvykle v průběhu několika minut až několika hodin. Získaný produkt obecného vzorce VI se potom izoluje standardními metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky, jako je například rekrystalizace a chromatografické zpracování.
Podle dalšího provedení se sloučenina obecného vzorce VII
-8CZ 281345 B6 připraví postupem znázorněným v následujícím reakčním schématu 2.
Reakční schéma 2 :
OH (I)
O
(VII)
Podle tohoto reakčního schématu se hydroxylamin obecného vzorce IV zpracovává trimethylsilylisokyanátem v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, obvykle při teplotě pohybující se v rozmezí od teploty okolí do teploty varu pod zpětným chladičem. V případě tohoto postupu jsou vhodnými rozpouštědly, která nereagují s reakčními složkami a/nebo se vznikajícím produktem, například tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid a benzen. V alternativním provedení se hydroxylaminová sloučenin a obecného vzorce IV zpracovává plynným chlorovodíkem v rozpouštědle, které je inertní vzhledem k prováděné reakci, jako je například benzen nebo toluen, přičemž potom následuje zpracovávání s fosgenem. Reakční teploty se v tomto případě pohybují obvykle v rozmezí od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla. Vznikající meziprodukt, to znamená karbamoylchlorid, se neoddéluje z reakční směsi, ale ponechá se podrobit (tzn. provede se reakce in sítu) působení vodného roztoku amoniaku. Takto získaný produkt obecného vzorce VII se oddělí standardními metodami známými z dosavadního stavu techniky, přičemž přečištění produktu je možno provést opět běžnými metodami, kterými jsou například rekrystalizace a chromatografické zpracování.
Shora uvedený hydroxylamin obecného vzorce IV se snadno připraví standardními syntetickými postupy běžně známými z dosavadního stavu techniky ze snadno dostupných karbonylových sloučenin, kterými jsou například ketony, aldehydy, alkoholy a halogenové sloučeniny. V tomto směru je možno například poukázat na publikace: R. L. Danheiser a kol., Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987), M. Kolobielski a kol., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957), Y. Kobayashi a kol., J. Org. Chem., 47, 3032 (1982) a Fieser a kol. J. Am. Chem. Soc., 70, 3147 (1948). Například je možno uvést, že se vhodná karbonylová sloučenina převede na odpovídající oxim a potom se redukuje na požadovanou hydroxylaminovou sloučeninu obecného vzorce IV za pomoci vhodného redukčního činidla. Viz. například R. F. Borch a kol., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). Mezi výhodná redukční činidla patří kyanoborohydrid sodný a komplexní boranové sloučeniny, jako je například borpyridin, bortriethylamin a bordimethylsulfid, přičemž pro shora uvedené účely je možno také použit triethylsilan v kyselině trifluoroctové.
V alternativním provedení je možno hydroxylaminovou sloučeninu obecného vzorce IV připravit zpracováním odpovídajícího
-9CZ 281345 B6 alkoholu N,0-bís(terc.-butyloxykarbonyl)-hydroxylamínem za podmínek provádění reakce podle Mitsunobu, přičemž potom následuje hydrolýza takto získaného Ν,Ο-chráněného meziproduktu katalyzovaná kyselinou (viz. japonský patent 1045344). Také je třeba v této souvislosti poznamenat, že uvedenou Ν,Ο-diacetylovou sloučeninu obecného vzorce V je možno připravit za použití Ν,Ο-diacetyl-hydroxylaminu místo N,0-bís(terc.-butyloxykarbonyl)-hydroxylamínu, přičemž se dále běžným způsobem získá produkt obecného vzorce VI.
Shora uvedenou hydroxylaminovou sloučeninu obecného vzorce IV je možno také připravit ze vhodné halogenidové sloučeniny reakcí s O-chránénou hydroxylaminovou sloučeninou, přičemž potom následuje odstranění chránící skupiny, viz. například W. P. Jackson a kol., J. Med. Chem., 31, 499 (1988). Mezi výhodné O-chráněné hydroxylaminové sloučeniny patří například O-tetrahydropyranyl-, O-trimethylsilyl- a O-benzylhydroxylamin.
Takto získaná hydroxylaminová sloučenina obecného vzorce IV, získaná pomocí shora uvedených reprezentativních metod, se potom izoluje standardními metodami, přičemž přečištění získaných sloučenin je možno provést běžnými standardními metodami známými z dosavadního stavu techniky, jako je například rekrystalizace a chromatografický postup.
Farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto nových sloučenin podle uvedeného vynálezu se snadno připraví kontaktováním těchto sloučenin se stechiometrickým množstvím vhodného hydroxidu kovu nebo alkoxidu kovu nebo aminu, ovšem v případě, že tyto sloučeniny mají netoxický kation, což se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle. V případě netoxické soli s kyselinou je možno použít vhodné minerální nebo organické kyseliny bud ve vodném roztoku, nebo ve vhodném organickém rozpouštědle. Požadovanou sůl je možno potom získat vysrážením nebo odpařením rozpouštědla.
Pokud se týče biologické aktivity, jak již bylo uvedeno inhibuji sloučeniny podle uvedeného vynálezu lipoxygenázu. Tato inhibice byla demonstrována pomocí testu, při kterém bylo použito krysích buněk z břišní dutiny, přičemž tímto způsobem byl prokázán účinek sloučenin podle uvedeného vynálezu na metabolismus arachidonové kyseliny. Kromě toho byly sloučeniny podle vynálezu testovány na faktor stimulující destičky (PAF) a na edem na tlakách krys vyvolaný karrageenanem (RPC). Výsledky a podrobnosti k těmto testům jsou uvedeny za příkladovou částí.
Ve stručnosti je možno uvést, že sloučeniny podle následujících příkladů 1 až 14 byly testovány pomocí metody popsané v Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages, Jap. J. Inflammation, 7, 145 až 150 (1987), přičemž bylo pomocí této metody prokázáno, že tyto sloučeniny jsou inhibitory lipoxygenázy. Pokud se týče inhibování lipoxygenázy vykazovaly některé výhodné sloučeniny podle vynálezu při provádění těchto testů nízké hodnoty IC50 v rozmezí od asi 0,5 do asi 30 μΜ.
Schopnost sloučenin podle uvedeného vynálezu inhibovat lipoxygenázu umožňuje použít těchto sloučenin pro kontrolování symptomů vyvolaných endogenními metabolity pocházej ícími od arachidonové kyseliny u savců. Tyto sloučeniny podle uvedeného vynálezu
-10CZ 281345 B6 jsou proto cennými látkami pro prevenci a léčení takových onemocnění, u kterých je příčinou akumulace metabolitů arachidonové kyseliny, jako je například alergické bronchiální astma, poruchy kůže, revmatická artritida, osteoartritida a thrombóza.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu shora uvedeného obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou zejména použitelné při prevenci a léčení zánětových onemocnění, alergie a kardiovaskulárních onemocnění u lidí.
od asi 0,1 na tělesnou hmotnost výhodném provedení od asi 0,1 do asi 1,0 jednotlivé dávky nebo ve formě je potřeba podávat dané léčivo asi 20 daného se používá asi
Při léčení různých onemocnění, která byla uvedena shora, se sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, mohou podávat lidem bud samotné, nebo ve výhodném provedení v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami nebo ředidly ve formě farmaceutického prostředku, přičemž se tyto prostředky připraví standardními farmaceutickými metodami běžné známými z dosavadního stavu techniky. Tyto sloučeniny je možno podávat libovolným běžné používaným způsobem, včetně perorálního podávání, parenterálního podávání a inhalování. V případě, že se tyto sloučeniny podávají perorálně, potom se dávkové množství obvykle pohybuje v rozmezí od asi 0,1 do miligramů/kilogram/den, vztaženo léčeného subjektu, přičemž ve dávkové množství v rozmezí miligramu/kilogram/den ve formě rozdělených dávek. V případě, kdy parenterálné, potom se účinná dávka pohybuje obvykle v rozmezí od asi 0,1 do asi 1,0 miligramu/kilogram/den. V některých případech může být nezbytné použít dávkových množství, uvedená rozmezí, protože dávkované množství se kem, hmotností a reakcí každého tak i a kromě toho i vána.
které leží mimo nutně mění s věhmotností a reakcí každého individuálního pacienta a také s intenzitou příznaků symptomů u tohoto léčeného pacienta s účinností konkrétní sloučeniny, která je aplikoV případě orálního podávání je možno sloučeniny podle uvedeného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli podávat například ve formě tablet, prášků, pastilek, sirupů nebo kapslí, nebo ve formě vodných roztoků nebo suspenzí. V případě aplikace tablet pro perorální použití je možno mezi všeobecně používané nosičové látky zařadit laktózu a kukuřičný škrob. Obvykle se také přidávají kluzné látky, jako jsou například stearát hořečnatý. V případě kapslí se jako vhodných ředidel používá laktózy a sušeného kukuřičného škrobu. V případě, že se při perorálním podávání použije vodných suspenzí, potom se účinná složka kombinuje s emulgačními nebo suspendačními činidly. V případě potřeby je možno přidat určitá sladidla a/nebo vonné látky.
V případě intramuskulárního, intraperitoneálniho, subkutánního a intravenózního podávání se obvykle připravuje sterilní roztok účinné látky, přičemž hodnota pH tohoto roztoku se vhodně upraví a přidá se tlumicí látka. Při intravenózní aplikaci se celková koncentrace roztoku kontroluje tak, aby byl konečný přípravek isotonický.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech budou podrobněji uvedeny slouče
-11CZ 281345 B6 niny podle vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, přičemž rozsah vynálezu není také nijak omezen zde uváděnými specifickými detaily. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (NMR) byly zjišťovány při 270 MHz, pokud není výslovně uvedeno jinak a polohy píku jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) v sestupném směru od tetramethylsilanu. Tvary píků jsou označovány následujícím způsobem :
s = singlet, d = dublet, t = triplet, g = kvartet, m multiplet, br = pás.
Příklad 1
Postup přípravy hyl]močoviny.
N-hydroxy-N-[(trans-2-fenyl-l-cyklopropyl)met-
Stupeň 1 : Příprava trans-2-fenyl-l-cyklopropylmethanolu.
Podle tohoto provedení byl ke chlazenému a promíchávanému roztoku obsahujícímu kyselinu 2-fenylcyklopropankarboxylovou (v množství 1,62 gramu, což představuje 10 mmolů) v tetrahydrofuranu (v množství 80 mililitrů) přidán borohydrid sodný (v množství 567 miligramů, což představuje 15 mmolů) při teplotě 0 ’C. K takto připravené směsi byl potom po kapkách přidán etherát fluoridu boritého (v množství 2,13 gramu, což představuje 15 mmolů), přičemž takto připravená reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C a potom byla promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Získaná reakční
-12CZ 281345 B6 směs byla potom zředěna opatrně vodou a potom byla provedena extrakce ethylesterem kyseliny octové EtOAc (v množství 200 mililitrů) . Ethylacetátová vrstva byla potom promyta vodou (v množství 70 mililitrů) a solankou (80 mililitrů). Získaný roztok byl potom sušen síranem hořečnatým MgSO4 a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,49 gramu požadovaného produktu (1) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 100
IR (Čistý) : 3 350, 1 605, 1 490, 1 090, 1 035, 1 020, 695 cm“1. 1H NMR (CDC13) δ :
7,05 - 7,29 (m, 5H), 3,62 (d, J=7Hz, 2H), 2,28 (br S, 1H),
1,81 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,95 (m, 2H).
Stupeň 2 : Příprava N,O-bis(terč.-butoxykarbonyl)-trans-(2-fenyl)-1-cyklopropylmethylhydroxylaminu.
Podle tohoto provedení byl ke chlazenému (na teplotu -75 °C) a promíchávanému roztoku obsahujícímu produkt podle shora uvedeného stupně 1 (v množství 1,5 gramu, což představuje 10 mmolů), dále Ν,Ο-bis(terč.-butoxykarbonyl)hydroxylamin (v množství 2,563 gramu, což představuje 11 mmolů) a trifenylfosfin (v množství
3,93 gramu, což odpovídá 15 mmolům) v suchém toluenu (v množství 35 mililitrů) přidáván postupně po kapkách diethylazodikarboxylát (v množství 2,612 gramu, což představuje 15 mmolů) v suchém toluenu (10 mililitrů) při teplotě -75 °C a pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla potom ohřátá na teplotu místnosti , potom byla promíchávána po dobu 1 hodiny a těkavé látky byly odstraněny. Chromatografickým přečištěním získaného zbytku (SiO2, 100 gramů, eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu v poměru 1:5) bylo připraveno 3,24 gramu požadovaného produktu (2) ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 89,3 %.
1H NMR (TMS/CDC13) δ :
7,05 - 7,26 (m, 5H), 3,62 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,50 (m, 1H),
1,46 (s, 9H), 1,48 (s, 9H), 0,97 (m, 2H).
Stupeň 3 : Příprava trans-2-fenyl-l-cyklopropylmethylhydroxylaminu.
Podle tohoto provedení byla k promíchávanému roztoku obsahujícímu produkt získaný podle shora uvedeného stupně 2 (v množství
3,16 gramu, což představuje 8,71 mmolu) v dichlormethanu CH2C12 (v množství 85 mililitrů) přidána kyselina trifluoroctová (v množství 22 mililitrů) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc (to znamená po dobu 18 hodin) při teplotě místnosti. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a potom byl přidán ethylester kyseliny octové EtOAc (v množství 200 mililitrů). Organická vrstva byla potom promyta vodou (v množství 50 mililitrů), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3, vodou (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů). Tento roztok byl potom usušen pomocí síranu hořečnatého MgSO4, zkoncentrován za použití vakua a výsledný olej byl potom přečištěn na silikagelu (150 gramů, eluční činidlo směs CHCl3-EtOH v poměru 40 : 1), přičemž podle tohoto postupu bylo získáno 932 miligramů produktu (3) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 65,6 %.
IR (čistý) : 3 250, 3 050, 1 605, 1 495, 1 455, 1 300, 1 090,
030, 755 cm“1.
1H NMR (CDC13) δ :
7,04 - 7,27 (m, 5H), 2,90 (dd, J=1,1, 6,9 Hz, 2H), 1,77 (m, 1H),
1,34 (m, 1H), 0,94 (m, 2H).
Stupeň 4 : Příprava N-hydroxy-N-[(trans-2-fenyl-l-cyklopropyl)methyl]močoviny.
Podle tohoto provedení byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu produkt podle shora uvedeného stupně 3, viz shora, (v množství 906 miligramů, což představuje 5,56 mmolu v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) přidán trimethylsilylisokyanát (v množství 961 miligramů, což představuje 8,34 mmolu) při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny, těkavé složky byly odstraněny za použití vakua a výsledná bezbarvá pevná látka byla potom triturována n-hexanem, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 756 gramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě bezbarvých krystalků.
| Výtěžek : 65,9 | %. | • |
| Teplota tání : | 145,5 - 147,5 | “C. |
| IR (nujol) : 1 | 610, 1 560, 1 | 145, 1 090, 750, 690 cm“1. |
| XH NMR (CDC13) | δ : | |
| 9,24 (S, 1H), | 7,0 - 7,3 (m, | 5H), 5,55 (s, 2H), |
| 3,60 (dd, J=7, | 4, 15 Hz, 1H), | 3,45 (dd, J=7,4, 15 HZ, 1H), |
| 1,92 (m, 1H), | 0,95 (m, 2H). |
Příklad 2
Postup přípravy N-hydroxy-N-([trans-2-(3-fenoxyfenyD-l-cyklopropyl ]methyl)močoviny.
Tato sloučenina podle příkladu 2 byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1, přičemž bylo použito odpo-14CZ 281345 B6 vídajících vhodných sloučenin a konečný produkt byl připraven ve formě oleje.
| IR (čistý) : 3 | 200, | 1 | 650, | 1 580, 1 | 450, | 1 415 | , 1 250, 1 220, |
| 1 | 165, | 1 | 150, | 760 cm“1. | |||
| XH NMR (CDC13) | δ : | ||||||
| 7,66 (s, 1H), | 7,05 | - | 7,34 | (m, 4H), | 6,98 | (m, | 2H), 6,78 (m, 3H), |
| 5,31 (s, 2H), | 3,57 | (dd, J | =7,3, 14,7 | Hz, | 1H) , | ||
| 3,42 (dd, J=7, | 3, 14 | ,7 | HZ, | 1H), 1,84 | (m, | 1H), | 1,42 (m, 1H), |
0,94 (m, 2H).
Příklad 3
Postup přípravy N-hydroxy-N-([trans-2-(3-fenoxyfenyl)-l-cyklopropyl]methyl)acetamidu.
Tato sloučenina podle příkladu 3 byla připravena stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 a za použití odpovídajících vhodných výchozích sloučenin, přičemž konečný produkt byl získán ve formě oleje.
IR (čistý) : 3 160, 2 900, 1 610, 1 580, 1 490, 1 250, 1 220 cm1. XH NMR (CDC13) 5 :
8,38 (br S, 1H), 6,97 - 7,36 (m, 6H), 6,79 (m, 3H),
3,65 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,00 (m, 2H).
Příklad 4
Postup přípravy N-[(2,2-difluor-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)methyl ]-N-hydroxymočoviny.
1. OH·
2. BocNHOBoc
DEAD, PPh3 Et3N
v. 96%
-15CZ 281345 B6
1. TFA
----:>
2·. TMSNCO
y.31%
Stupeň 1 : Příprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[(2,2-difluor-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)methyl]hydroxylaminu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující hydroxid draselný KOH (v množství 2,60 gramu, což představuje 40 mmolů) a (2,2-difluor-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)methylacetát (v množství 4,52 gramu, což představuje 20 mmolů, přičemž tato látka byla připravena postupem podle Y. Kobayashi a kol., J. Org. Chem., 47, 3232 (1982)) ve směsi s methanolem (20 mililitrů), tetrahydrofuranem (20 mililitrů) a vodou (50 mililitrů) promícháván po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Získaná reakční směs byla neutralizována 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byla extrahována etherem (100 mililitrů, dva podíly po 50 mililitrech) . Spojené organické fáze byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 50 mililitrech) a solankou (50 mililitrů) a dále bylo provedeno sušení síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla byl získán (2,2-difluor-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)methanol ve kvantitativním výtěžku.
V dalším postupu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu alkoholovou sloučeninu připravenou shora uvedeným postupem (v množství 3,39 gramu, což představuje 18,4 mmolu), N,O-di-terc.-butoxykarbonylhydroxylamin (v množství 5,36 gramu, což představuje 23,0 mmolu) a trifenylfosfin (v množství 6,03 gramu, což představuje 23,0 mmolu) v toluenu (40 mililitrů) byl přidán po kapkách roztok obsahující diethylazodikarboxylát (v množství 4,01 gramu, což představuje 23,0 mmolů) v toluenu (5 mililitrů) během intervalu 20 minut při teplotě -78 ’C a pod atmosférou dusíku. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut, přičemž potom byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla promíchávána po dobu 4 hodiny při teplotě místnosti. Vysrážený podíl byl potom odfiltrován a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou v koloně naplněné silikagelem (300 gramů) za použití 10% ethylacetátu v n-hexanu jako elučního činidla. Tímto způsobem bylo připraveno 7,03 gramu (což odpovídá 17,6 mmolu) požadované sloučeniny uvedené v záhlaví, která při stání ztuhla.
Výtěžek : 96 %.
Teplota tání : 62 až 64 °C. IR (KBr) : 1 782, 1 724 cm-1.
-16CZ 281345 B6 XH NMR (CDC13) 8 :
7,36 - 7,21 (m, 5H), 3,99 (ddd, J=2,20, 7,70, 15,02 Hz, 1H),
3,79 (dd, J=7,70, 15,02 Hz, 1H), 2,62 (dd, J=7,70, 14,65 Hz, 1H),
2,21 (dq, J=7,70, 14,65 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Stupeň 2 : Příprava N-[ (2,2-difluor-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)~ methyl]-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto provedeni byla k roztoku obsahujícímu hydroxylaminovou sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně 1 (v množství 7,03 gramu, což představuje 17,6 mmolu) v dichlormethanu (50 mililitrů) pomalu přidávána trifluoroctová kyselina (v množství 13,6 mililitru) při teplotě 0 °C a za míchání. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 13,5 hodiny při teplotě 0 ’C při teplotě místnosti, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Takto získaný zbytek byl potom přidán k nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a tento podíl byl extrahován ethylesterem kyseliny octové (dva podíly po 100 mililitrech). Získané spojené extrakty byly potom promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů), přičemž tento podíl byl potom sušen síranem hořečnatým. Odpařením použitého rozpouštědla bylo získáno 3,02 gramu surového N-[(2,2-difluor-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)methyl]hydroxylaminu.
V dalším postupu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu hydroxylaminovou sloučeninu, připravenou shora uvedeným způsobem, v tetrahydrofuranu (50 mililitrů) přidán trimethylsilylisokyanát (85 %, 3,08 gramu, což odpovídá 22,7 mmolu) a takto získaná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. K této promíchávané reakční směsi byl potom přidán methanol (v množství 30 mililitrů) a po 10 minutách bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Triturací takto získaného zbytku směsí isopropyletheru a n-hexanu bylo připraveno 2,41 grammu pevného podílu. Tento podíl byl rekrystalován z 10% ethanolu v isopropyletheru, čímž bylo získáno 1,34 gramu (což představuje 5,5 mmolu) požadovaného produktu uvedeného v záhlaví.
Výtěžek : 31 %.
Teplota tání : 139 až 140 °C.
IR (KBr) : 3 460, 3 350, 3 200, 1 604, 1 584 cm“1.
ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ :
9.52 (s, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 5H), 6,44 (s, 2H),
3,75 (ddd, J=2,56, 7,70, 14,65 Hz, 1H),
3.53 (dd, J=7,70, 14,65 Hz, 1H), 2,85 (dd, J=7,70, 14,65 Hz, 1H),
2,28 (dq, J=7,70, 14,65 Hz, 1H).
Analýza pro C11H12F2N2°2 : vypočteno : 54,54 % C 4,90 % H 11,56 % N nalezeno : 57,78 % C 5,11 % H 11,59 % N.
Přiklad 5
Postup přípravy N-hydroxy-N-(cis-4-fenylcyklohexan-l-ylJmočoviny.
-17CZ 281345 B6
Stupeň 1 :
Podle tohoto provedení byly 4-fenylcyklohexanon (v množství 5,00 gramů, což představuje 29 mmolů) a hydrochlorid hydroxylaminu (v množství 5,20 gramu, což představuje 75 mmolů) rozpuštěny ve směsi methanolu (40 mililitrů) a pyridinu (10 mililitrů), přičemž tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě okolí. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua a zbytek byl zředěn 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (100 mililitrů) a extrahován třikrát ethylacetátem. Spojený podíl organických vrstev byl potom sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4 a potom byl tento podíl zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 5,97 gramu (kvantitativní výtěžek) oximu (1) ve formě bílých jehliček.
Stupeň 2 :
Podle tohoto postupu byl oxim připravený podle shora uvedeného stupně 1 (v množství 5,45 gramu, což představuje 28,8 mmolu) rozpuštěn v kyselině octové (20 mililitrů) a k tomuto podílu byl potom přidán kyanoborohydrid sodný (v množství 5,66 gramu, což představuje 90 mmolů), což bylo provedeno po částech během intervalu 1 hodiny. Po dokončeni této reakce byla tato reakční směs opatrně nalita do ledově chladného vodného roztoku uhličitanu draselného K2CO3, přičemž hodnota pH byla upravena na 9. Tato směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové, získaný podíl byl usušen za pomoci síranu hořečnatého a zkoncentrován za použití vakua, přičemž tímto způsobem byla získána diastereomerní směs hydroxylaminů. Rozdělením na silikagelu za použití 10% diisopropyletheru v hexanu jako elučního činidla bylo získáno 1,61 gramu (výtěžek 29 %) cis-hydroxylaminu a 2,7 gramu (výtěžek 49 %) trans-izomeru (Rf = 0,2), oba ve formě bílých krystalků.
Cis-izomer :
XH NMR (CDC13) δ :
7,36 - 7,14 (m, 5H), 3,30 - 3,19 (m, 1H), 2,65 - 2,48 (m, 1H),
-18CZ 281345 B6
2,00 - 1,91 (m, 1H), Trans-izomer : 1H NMR (CDC13) δ : 7,35 - 7,14 (m, 5H),
2,16 - 1,88 (m, 4H),
| 1,83 - 1,55 | (m, | 6H) . |
| 2,98 - 2,87 | (m, | 1H), 2,57 - 2,45 (m, 1H) |
| 1,34 - 1,16 | (m, | 2H) . |
Stupeň 3 : N-hydroxy-N-(cis-4-fenylcyklohexan-l-yl)močovina.
Podle tohoto postupu byl cis-hydroxylamin (v množství 1,43 gramu, což představuje 7,5 mmolu), který byl připraven podle shora uvedeného stupně 2, promícháván po dobu 1 hodiny s trimethylsilylisokyanátem (v množství 2,19 gramu, což představuje 19 mmolu) ve 20 mililitrech tetrahydrofuranu. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována za použití vakua a zbytek byl rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,452 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě jemného bílého prášku.
Výtěžek : 26 %.
Teplota tání : 161,4 až 162,2 eC.
IR (KBr) : 3 500, 3 200, 2 950, 1 660, 1 630, 1 560, 1 490, 1 440, 1 160 cm”1.
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :
8,87 (s, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 7,22 - 7,10 (m, 1H),
6,18 (s, 2H), 4,07 - 3,92 (m, 1H), 2,86 - 2,77 (m, 1H),
2,25 - 2,09 (m, 2H), 1,79 - 1,62 (m, 4H), 1,56 - 1,41 (m, 2H).
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 6 až 10 byly připraveny analogickými postupy.
Příklad 6
N-hydroxy-N-(trans-4-fenylcyklohexan-l-yl)močovina.
O
Ph
Teplota tání : 161,9 až 162,6 °C.
IR (KBr) : 3 470, 3 100, 2 920, 2 860, 1 680, 1 630, 1 570, 1 470
-19CZ 281345 B6
450, 1 160 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) 5 :
8,94 (S, 1H), 7,36 - 7,13 (m, 5H), 6,24 (s, 2H),
4,03 - 3,83 (m, 1H), 2,53 - 2,36 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 2H),
1,73 - 1,41 (m, 6H).
Příklad 7
N-hydroxy-N-(cis-3-fenylcyklohexan-l-yl)močovina.
Teplota tání : 144,1 až. 144,9 “C.
IR (KBr) : 3 450, 3 300, 2 910, 1 655, 1 640, 1 440 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
8.92 (S, 1H), 7,36 - 7,10 (m, 5H), 6,24 (s, 2H),
4,08 - 3,90 (m, 1H), 2,68 - 2,50 (m, 1H), 1,92 - 2,50 (m, 1H),
1.92 - 1,25 (m, 8H).
Příklad 8
N-hydroxy-N-(trans-3-fenylcyklohexan-l-yl)močovina.
Teplota tání : 132,9 až 133,7 °C.
IR (KBr) : 3 500, 3 370, 2 940, 2 870, 1 630, 1 560, 1 450,
-20CZ 281345 B6
| 1 160 cm“1. | |||||||
| 1H NMR (DMS0-d6) δ : | |||||||
| 9,00 | (S, 1H), 7,38 - | 7,25 | (m, | 4H), 7,20 | - 7,11 | (m, | 1H) , |
| 6,24 | (s, 2H), 4,19 - | 4,05 | (m, | 1H), 3,26 - | -3,15 | (m, | 1H), |
| 1,99 | - 1,83 (m, 3H), | 1,75 | 1. | ,46 (m, 1H), | 1,44 | “ i. | ,26 (m, 1H). |
Příklad 9
N-hydroxy-N-(cis-2-fenylcyklohexan-l-yl)močovina.
Teplota táni : 125,5 až 125,9 °C.
IR (KBr) : 3 520, 3 490, 3 400, 2 930, 2 920, 2 850, 1 640,
620, 1 550, 1 460 cm“1.
XH NMR (DMS0-d6) δ :
8,86 (S, 1H), 7,34 - 7,07 (m, 5H), 5,84 (s, 2H) ,
4,56 - 4,48 (m, 1H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,39 - 2,19 (m, 1H),
2,08 - 1,65 (m, 3H), 1,64 - 1,32 (m, 2H).
Příklad 10
N-hydroxy-N-(trans-2-fenylcyklohexan-l-yl)močovina.
Teplota tání : 163,1 až 164,1 ’C.
IR (KBr) : 3 480, 3 280, 3 190, 2 920, 1 660, 1 580, 1 440 cm“1.
-21CZ 281345 B6 1H NMR (DMSO-d6) δ :
8,68 (S, 1H), 7,35 - 7,07 (m, 5H), 5,91 (s, 2H),
4,22 (td, J=ll,5 HZ, 1H), 2,26 (td, J=13,4 Hz, 1H),
1,86 - 1,57 (m, 5H), 1,55 - 1,12 (m, 3H) .
Příklad 11
Postup přípravy N-hydroxy-N-[(3-fenyl-2-cyklobuten)-l-yl]močoviny.
--v. 74.9%
“Λ
v. 91%
NH^OHHCL —---►
Ph
Vn
N—OH
1) NaBH3CN
------->
2) TMSNCO (1)
v. 16% z ketonu
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví připravena z 3-fenyl-2-cyklobuten-l-onu (1) postupem obdobným jako je uvedeno v příkladu 5 [tento 3-fenyl-2-cyklobuten-l-on byl připraven postupem podle R. L. Danheisera a kol., Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987)].
Teplota tání : 130 až 131 °C.
IR (nujol) : 3 200, 1 620, 1 570, 1 240, 1 160, 1 070, 760 cm1. XH NMR (CDC13) δ :
9,02 (S, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,29 (s, 1H), 5,78 (br S, 2H),
5,23 (s, 1H), 3,00 (br S, 2H).
-22CZ 281345 B6
Příklad 12
Příprava N-hydroxy-N-(3-fenylcyklopentan-l-yl)močoviny.
OH
NaBH3CN ——-->
AcOH
v. 74%
cis : trans = Γ. 1
Podle tohoto příkladu byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví připravena z 3-fenylcyklopentanonu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 5 [tento 3-fenylcyklopentanon byl připraven z 3-fenylcyklopentenonu postupem podle M. Kolobielskiho a kol., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1987)].
Příklad 13
Příprava N-hydroxy-N-[2-(4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)ethyl]močoviny.
-23CZ 281345 B6
Stupeň 1 : Příprava ethyl(4-fenylcyklohexan-l-yliden)acetátu.
Podle tohoto provedení byl triethylfosfonoacetát (v množství
17,85 gramu, což představuje 76 mmolů) přidán k suspenzi 60 % hydridu sodného NaH (v množství 30 gramů, což představuje 76 mmolů) v THF (100 mililitrů) a tato reakční směs byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny. K této smési byl potom přidán roztok obsahující 4-fenylcyklohexanon (13,2 gramu, což představuje 76 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (50 mililitrů) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. K tomuto podílu byla potom přidána opatrně voda (100 mililitrů) a potom byl tento podíl extrahován ethylesterem kyseliny octové AcOEt (200 mililitrů). Spojené organické vrstvy byly potom sušeny síranem hořečnatým MgSO4 a tento podíl byl potom zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 19,7 gramu (kvantitativní výtěžek) produktu (1) ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň 2 : Příprava ethyl(4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)acetátu.
Při provádění tohoto postupu byl nenasycený ester, který byl připraven podle shora uvedeného stupně 1, (v množství 19,7 gramu, což představuje 76 mmolů) rozpuštěn v ethanolu EtOH (100 mililitrů) a potom bylo přidáno katalytické množství ethoxidu sodného. Takto získaná směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu použitého rozpouštědla po dobu 3 hodin, přičemž potom byly těkavé látky odstraněny a zbytek byl zředěn ethylesterem kyseliny octové AcOEt (100 mililitrů). Organická vrstva byla potom promyta vodou (50 mililitrů), usušena síranem hořečnatým MgSO4 a zkoncentrována za použití vakua. Chromatografickým rozdělením na silikagelu bylo získáno 3,75 gramu (výtěžek 21 %) produktu (2) a 6,07 gramu (výtěžek 35 %) regenerovaného exo-olefinu (1) ve formě bezbarvých olejů.
XH NMR (CDC13) δ :
7,16 - 7,34 (m, 5H), 5,64 - 5,68 (m, 1H), 4,16 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,70 - 2,85 (m, 1H), 1,05 - 2,43 (m, 4H),
1,91 - 2,03 (m, 1H), 1,72 - 1,88 (m, 1H), 1,27 (t, J=7Hz, 3H) .
-24CZ 281345 B6
Stupeň 3 : Příprava (4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)acetaldehydu.
Podle tohoto provedení byl ke chlazenému roztoku (na teplotu -78 °C) esteru (2), který byl připraven podle shora uvedeného stupně 2 (v množství 3,7 gramu, což představuje 16 mmolů) v suchém toluenu (60 mililitru) přidán po kapkách 1,02 M roztok DIBAL v suchém toluenu (v množství 15,7 mililitru, což odpovídá 16 mrnolům) při teplotě -78 ’C a pod atmosférou argonu. Takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu 1 hodiny při shora uvedené teplotě. K tomuto podílu byla potom opatrně přidána voda (2 mililitry) a tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny. Získaná suspenze byla zfiltrována přes vrstvu celitu a organická vrstva byla zkoncentrována za použití vakua, přičemž tímto způsobem byly získány 3,00 gramy požadovaného aldehydu (3) ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 94 %.
Stupeň 4 : Příprava N-hydroxy-N-[2-(4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)ethyl]močoviny.
Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (teplota tání: 131,8 až 132,6 ’C) připravena z aldehydu, který byl připraven postupem podle shora uvedeného stupně 3, přičemž bylo použito stejného postupu podle příkladu 5.
IR (KBr) : 3 450, 3 200, 2 900, 1 640, 1 580, 1 475 cm1.
NMR (DMSO-d6) δ :
9,21 (s, 1H), 7,33 - 7,10 (m, 5H), 6,23 (s, 2H), 5,50 (s, 1H),
3,57 - 3,35 (m, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,29 - 1,92 (m, 6H),
1,89 - 1,56 (m, 2H).
Příklad 14
Postup přípravy N-hydroxy-N-[(4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)methyl]močoviny.
-25CZ 281345 B6
Stupeň 1 : Příprava l-hydroxy-4-fenylcyklohexankarbonitrilu.
Podle tohoto provedení byla k roztoku obsahujícímu
4-fenylcyklohexanon (v množství 11,4 gramu, což představuje 65,5 mmolu) a kyanid sodný (v množství 3,53 gramu, což představuje 72 mmolů) v methanolu MeOH (25 mililitrů) přidána po kapkách kyselina octová (v množství 5 gramů, což představuje 8,3 mmolu) při teplotě 0 C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom byly těkavé látky odstraněny za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom zředěn vodou (50 mililitrů) a tento podíl byl extrahován diethyletherem Et2O (100 mililitrů). Organická vrstva byla potom usušena síranem hořečnatým a zkoncentrována za použití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 13,5 gramu (kvantitativní výtěžek) produktu (1) ve formě žlutých krystalů.
Stupeň 2 : Příprava 4-fenyl-l-cyklohexenkarbonitrilu.
Podle tohoto postupu byl k roztoku obsahujícímu kyanohydrin (v množství 13,5 gramu, což představuje 65,5 mmolu), který byl připraven podle shora uvedeného stupně 1, v pyridinu (40 mililitrů) přidán po kapkách oxychlorid fosforečný (v množství 7,2 gramu, což představuje 50 mmolů) při teplotě 0 ’C. Takto připravená reakční směs byla zahřáta na teplotu 80 *C a při této teplotě byla udržována po dobu 2 hodin. Potom byla tato reakční směs nalita na led (100 gramů) a extrahována diethyletherem Et2O (200 mililitrů). Organická vrstva byla promyta solankou, usušena síranem hořečnatým MgSO4 a zkoncentrována za použití vakua, čímž bylo získáno 11,5 gramu požadovaného produktu (2) ve formě žlutých krystalků.
Výtěžek : 96 %.
Stupeň 3 : Příprava 4-fenyl-l-cyklohexenkarboxaldehydu.
Podle tohoto provedení byla nitrilová sloučenina (v množství
7,3 gramu, což představuje 40 mmolů), která byla připravena postupem podle shora uvedeného stupně 2, zpracována DIBALem (0,96 M v toluenu, v množství 51 mililitrů, což je 48 mmolů) v dichlormethanu CH2C12 (100 mililitrů), přičemž bylo použito stejného
-26CZ 281345 B6 postupu jako v přikladu 13, stupeň 3. Tímto způsobem byl získán aldehyd (3) ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 85 %.
Stupeň 4 : Příprava N-hydroxy-N-[(4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)methyl]močoviny.
Tato shora uvedená sloučenina (teplota tání: 142,3 až
143,1 *C) byla připravena z aldehydu, který byl připraven ve shora uvedeném reakčním stupni 3, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako v příkladu 5.
IR (KBr) : 3 480, 3 430, 3 400, 2 910, 1 610, 1 550 cm1 2.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,15 (S, 1Hz, 7,33 - 7,14 (m, 5H), 6,24 (s, 2H),
5,66 - 5,57 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,78 - 2,64 (m, 1H) ,
2,32 - 1,95 (m, 4H), 1,92 - 1,79 (m, 1H), 1,79 - 1,60 (m, 1H).
Příklad 15
Postup přípravy N-hydroxy-N-[exo-(1,1a,6,6a-tetrahydrocykloprop- (a]inden-l-yl)methyl]močoviny.
OH
BocNHOBoc
DEAD
------>
PPh3, Et3N
v. 93 %
1) TFA
2) TMSNCO
v. 58 %
Stupeň 1 : Příprava N,O-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[exo-(1,la,6,6a-tetrahydrocykloprop[a]inden-l-yl)methyl]hydroxylaminu.
-27CZ 281345 B6
Podle tohoto provedení byl přidán k míchanému roztoku obsahuj íčímu exo-l-hydroxymethyl-1,la,6,6a-tetrahydrocykloprop[a]inden (1) [v množství 1,53 gramu, což představuje 9,6 mmolu, který byl připraven postupem podle S. S. Hixona a kol., j. Am. Chem. Soc., 110,3601 (1988)], N,0-di-terc.-butoxykarbonylhydroxylamin (v množství 3,36 gramu, což představuje 14,4 mmolu) a trifenylfosfin (v množství 3,78 gramu, což představuje 14,4 mmolu) v toluenu (20 mililitrů), po kapkách roztok diethylazodikarboxylátu (v množství 2,51 gramu, což představuje 14,4 mmolu) v toluenu (5 mililitrů), což bylo provedeno během intervalu 10 minut při teplotě -42 ’C a pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 17,5 hodiny při teplotě v rozmezí od -42 °C do teploty místnosti. Vysrážený podíl byl zfiltrován a takto získaný filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl potom přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (300 gramů) za použití 5% ethylesteru kyseliny octové v n-hexanu jako elučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,33 gramu (což představuje 8,9 mmolu) požadované sloučeniny (2) uvedené v záhlaví.
Výtěžek : 93 %.
IR (KBr) : 1 786, 1 711 cm“1.
NMR (CDC13) δ :
7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 3H),
3,64 (dd, J=6,96, 15,02 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=6,96, 15,02 Hz, 1H),
3,14 (dd, J=6,96, 16,85 Hz, 1H), 2,97 (d, J=16,85 Hz, 1H),
2,38 - 2,33 (m, 1H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,52 (s, 9H),
0,76 (tt, J=3,45, 6,96 Hz, 1H).
Stupeň 2 : Příprava N-hydroxy-N-[exo-(l,la,6,6a-tetrahydrocykloprop[a]inden-l-yl)methyl]močoviny.
Podle tohoto provedení byla k roztoku obsahujícímu hydroxylaminovou sloučeninu (2), která byla připravena postupem podle shora uvedeného stupně 1, (v množství 3,29 gramu, což představuje
8,8 mmolu) v dichlormethanu (40 mililitrů), pomalu přidávána kyselina trifluoroctová (6,8 mililitrů) při teplotě 0 ’C za míchání reakční směsi. Toto mícháni reakční směsi bylo prováděno po dobu 27 hodin při teplotě v rozsahu od 0 ’C do teploty místnosti, přičemž použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný zbytek byl potom spojen s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a tento podíl byl extrahován ethylesterem kyseliny octové (dva podíly po 100 mililitrech). Takto získané spojené extrakty byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů) a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla bylo získáno 1,51 gramu surového N-[(exo-1,la,6,6a-tetrahydrocykloprop[a]inden-1-y1)methyl]hydroxylaminu.
V dalším postupu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu hydroxylaminovou sloučeninu, která byla připravena podle shora uvedeného postupu, v tetrahydrofuranu (50 mililitrů) přidán trimethylsilylisokyanát (95 %, v množství 1,17 gramu, což odpovídá
9,7 mmolu) a tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny. K této promíchávané reakční směsi byl potom přidán methanol (10 mililitrů) a po 10 minutách bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Rekrystalizací z ethylesteru
-28CZ 281345 B6 kyseliny octové bylo získáno 1,11 gramu (což odpovídá 5,1 mmolu) sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto postupu.
Výtěžek : 58 %.
Teplota tání : 139 až 140 ’C.
IR (KBr) : 3 475, 3 347, 3 280, 1 616, 1 601, 1 576 cm“1.
XH NMR (CDC13) δ :
9.30 (s, 1H), 7,27 - 7,26 (m, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 3H),
6,28 (s, 2H), 3,34 (dd, J=6,96, 15,02 Hz, 1H),
3.31 (dd, J=6,96, 15,02 Hz, 1H), 3,08 (dd, J=6,96, 16,85 Hz, 1H) ,
2,90 (d, J-16,85 HZ, 1H), 2,38 - 2,30 (m, 1H),
1,99 - 1,75 (m, 1H), 0,62 - 0,56 (m, 1H).
Analýza pro C12H14N2°2 : vypočteno : 66,03 % C 6,46 % H 12,83 % N nalezeno : 65,79 % C 6,51 % H 12,71 % N.
Příklad 16
Postup přípravy N-hydroxy-N-[endo-(1,la,6,6a-tetrahydrocykloprop- [a]inden-l-yl)methyl]močoviny.
O
Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví (teplota tání 151 až 152 °C) připravena stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 15.
IR (KBr) : 3 480, 3 310, 3 160, 1 640, 1 570 cm“1.
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
9,12 (s, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,10 - 7,04 (m, 1H),
6.19 (S, 1H), 3,05 (dd, J=6,96, 17,58 Hz, 1H),
2,95 (d, J=17,58 Hz, 1H), 2,82 (dd, J=5,86, 14,29 Hz, 1H) ,
2,79 (dd, J=7,69, 14,29 Hz, 1H),
2,26 (ddd, J=l,62, 6,96, 7,96 Hz, 1H),
1.19 (dddd, J=l,62, 6,60, 6,96, 7,96 Hz, 1H),
1,41 (ddd, J=5,86, 6,60, 6,96, 7,96, 1H).
-29CZ 281345 B6
Příklad 17
Postup přípravy N-[(2,2-dichlor-trans-3-fenylcyklopropyl)methyl]-N-hydroxymočoviny.
Stupeň 1 : Příprava (2,2-dichlor-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)methylacetátu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující trichloracetát sodný (v množství 27,8 gramu, což představuje 150 mmolů) v diglymu (20 mililitrů) přidáván po kapkách během intervalu 1 hodiny k roztoku obsahujícímu trans-cinnamylacetát (v množství 8,81 gramu, což odpovídá 50 mmolům) v diglymu (80 mililitrů) při teplotě 120 °C až 135 ’C a takto získaná reakční směs byla potom zahřívána při teplotě v rozmezí od 120 ’C do 125 °C po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu místnosti, potom byla nalita do vody (300 mililitrů), extrahována n-hexanem (300 mililitrů + tři podíly po 50 mililitrech) a sušena za pomoci síranu hořečnatého MgSO4. Použité rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl oddestilován za vakua, přičemž tímto postupem byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu v množství 11,0 gramů.
Výtěžek : 76 %.
Teplota tání : 104 až 105 °C (za tlaku 20 Pa).
IR (film) : 1 740 cm“1.
XH NMR (CDC13) δ :
7,40 - 7,32 (m, 5H), 4,47 (dd, J=6,23, 12,29 Hz, 1H),
4,30 (dd, J=8,42, 12,09 Hz, 1H), 2,71 (d, J=8,42 Hz, 1H),
2,34 (dt, J=6,23, 8,06 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).
Stupeň 2 : Příprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[(2,2-dichlor-trans-3-fenylcyklopropy1)methyl]hydroxylaminu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující hydroxid draselný KOH (v množství 3,36 gramu, což představuje 60 mmolů) a produkt připravený podle shora uvedeného stupně 1 (v množství
10,36 gramu, což představuje 40 mmolů) ve směsi methanolu (30 mililitru), tetrahydrofuranu (30 mililitrů) a vody (90 mililitrů) promícháván po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Takto získaná reakční směs byla potom neutralizována 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom byla tato reakční směs extrahována diethyletherem (100 mililitrů + 2 podíly po 50 mililitrech). Získané spojené organické fáze byly potom promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (dva podíly po 50 mililitrech) a solankou (50 mililitrů) a potom byl tento podíl usušen pomocí síranu hořečnatého MgSO4. Odpařením rozpouštědla byl získán (2,2-dichlor-trans-3-fenylcyklopropyl)methanol ve kvantitativním výtěžku. K promíchávanému roztoku uvedeného alkoholu (v množství 4,34 gramu, což odpovídá 20 mmolům) obsahujícímu Ν,Ο-di-terc.-butoxykarbonylhydroxylamin (v množství 5,83 gramu, což představuje 25 mmolů) a trifenylfosfin (v množství 6,56 gramu, což představuje 25 mmolů) v toluenu (40 mililitrů) chlazenému na teplotu -42 °C byl potom přidán po kapkách roztok diethylazodikarboxylátu (v množství 4,35 gramu, což představuje 25 mmolů) v toluenu (5 mililitrů) v intervalu 15 minut a pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční smés byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a stát po dobu přes noc, přičemž nerozpuštěný podíl byl odstraněn odfiltrováním a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl potom vyčištěn v chromatograf ické koloně (SiO2, 300 gramů; jako elučního činidla bylo použito ethylesteru kyseliny octové v n-hexanu), přičemž podle tohoto postupu byla připravena požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení v množství 8,09 gramu.
Výtěžek : 94 %.
IR (KBr) : 1 783, 1 717 cm“1.
1H NMR (CDC13) 8
7,38 - 7,24 (m, 5H), 4,01 (dd, J=6,60, 15,39 Hz, 1H),
3,98 (dd, J=6,60, 15,39 Hz, 1H), 2,69 (d, J=8,43, 6,60 Hz, 1H),
1,48 (s, 18H).
Stupeň 3 : Příprava N-[(2,2-dichlor-trans-3-fenylcyklopropyl)methyl]-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto provedení byla k promíchávanému roztoku obsahujícímu produkt podle shora uvedeného stupně 2 (v množství 3,75 gramu, což představuje 8,7 mmolu) v dichlormethanu (40 mililitrů),který byl chlazen na teplotu 0 ’C, pomalu přidávána kyselina trifluoroctová (6,7 mililitru). Takto získaná reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a stát po dobu přes noc, přičemž potom bylo použité rozpouštědlo odpařeno. Zbytek byl převrstven nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a extrahován ethylesterem kyseliny octové (ve formě 2 podílů po 100 mililitrech). Získané spojené extrakty byly potom promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrů) a solankou (50 mililitrů) a potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým MgSO4. Odpařením rozpouštědla bylo získáno 3,02 gramu surového N-[(2,2-dichlor-trans-3-fenylcyklopropyl)methyl]hydroxylaminu. K takto získanému roztoku hydroxylaminové sloučeniny v tetrahydrofuranu (50 mililitrů) byl potom přidán trimethylsilylisokyanát (85 %, v množství
1.77 gramu což představuje 13,1 mmolu) a takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. Potom.byl k této reakční směsi přidán methanol (10 mililitrů) a po 10 minutách bylo odpařeno použité rozpouštědlo. Takto získaný produkt byl přečištěn v chromatografické koloně (SiO2, 300 gramů; jako elučního činidla bylo použito 10% n-hexanu v ethylesteru kyseliny octové) a tímto způsobem bylo získáno 1,90 gramů produktu ve formě bílé pevné látky. Rekrystalizaci z 50% ethylesteru kyseliny octové v n-hexanu bylo získáno 1,41 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto stupně.
Výtěžek : 59 %.
Teplota tání : 128 až 130 ’C.
IR (KBr) : 3 459, 3 360, 3 170, 2 890, 1 6245, 1 566 cm-1. 1H NMR (DMSO-d6) 8 :
9,58 (s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 5H), 6,47 (s, 2H),
3.78 (dd, J=6,96, 14,29 Hz, 1H), 3,67 (dd, J=6,96, 14,29 Hz, 1H) ,
-31CZ 281345 B6
2,88 (d, J=8,43 HZ, 1H), 2,34 (dt, J=6,96, 8,43 Hz, 1H).
Analýza pro C11H12C12N2°2 : vypočteno : 48,02 % C 4,39 % H 10,18 % N nalezeno : 47,84 % C 4,35 % H 10,09 % N.
Příklad 18
Postup přípravy N-hydroxy-N-[(trans-2-(3-methylthiofenyl)cyklopropyl]methyl)močoviny.
Stupeň 1 : Příprava [2-trans-(3-methylthiofenyl)cyklopropyljmethanolu.
Podle tohoto provedení byl k promíchávané směsi obsahující
1,7 M pentanový roztok terc.-butyllithia (v množství 2,1 mililitru, což představuje 3,5 mmolu) a diethylether (10 mililitrů) přidán roztok obsahující [2-trans-(3-bromfenyl)cyklopropyl]methanol (v množství 277 miligramů, což odpovídá 1 mmolu) v diethyletheru (5 mililitrů) při teplotě -70 °C, přičemž toto přidávání probíhalo po dobu 5 minut. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě -78 C po dobu 1 hodiny a po tomto intervalu byl k reakční směsi přidán pomalu dimethyldisulfid (v množství 207 miligramů, což představuje 2,2 mmolu), přičemž reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo po dobu přes noc. V dalším postupu byla do reakční směsi přidána voda (20 mililitrů) a tato reakční směs byla extrahována diethyletherem (20 mililitrů + 10 mililitrů). Spojené organické vrstvy byly potom promyty solankou, usušeny síranem hořečnatým MgSO4 a tento podíl byl odpařen. Zbytek byl přečištěn ve chromatografické koloně (SiO2, 50 gramů; eluční činidlo 20 % ethylester kyseliny octové v n-hexanu). Odpařením elučního činidla byla získána požadovaná sloučenina v množství 148 miligramů.
Výtěžek : 76 %.
IR (film) : 3 375, 1 594, 1 022 cm1.
1H NMR (CDC13) 5 :
7,18 (t, J=7,70 HZ, 1H), 7,08 - 7,03 (m, 1H) ,
7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,58 - 6,81 (m, 1H),
3,62 (dd, J=5,86, 6,23 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H),
1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,50 - 1,44 (m, 1H),
1,42 (t, J=5,86 HZ, 1H), 1,01 - 0,89 (m, 2H).
Stupeň 2 : Příprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-([2-trans-(3-methylthiofenyl)cyklopropylJmethylJhydroxylaminu.
Tato sloučenina byla připravena z produktu získaného postupem podle shora uvedeného stupně 1, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 15, stupeň 1.
Výtěžek : 75 %.
IR (KBr) : 1 784, 1 714 cm1.
1H NMR (CDC13) δ :
7,15 (t, J=7,70 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m,lH),
-32CZ 281345 B6
6,99 - 6,97 (m, 1H), 6,84 - 6,80 (m, 1H),
3,71 (dd, J=6,60, 14,66 Hz, 1H),
3,57 (dd, J=6,60, 14,66 Hz, 1H) , 2,33 (s, 3H),
1,86 - 1,83 (m, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 1H), 1,48 (s, 9H),
1,47 (s, 9H), 0,98 - 0,85 (m, 2H).
Stupeň 3 : Příprava N-hydroxy-N-([2-trans-(3-methylthiofenyl)cyklopropyl]methyl)močoviny.
Podle tohoto provedení byla hydroxylaminová sloučenina připravená postupem podle shora uvedeného stupně 2 převedena na požadovanou sloučeninu postupem popsaným v příkladu 15, stupeň
2. Získaný surový produkt byl potom rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, čímž byla získána požadovaná sloučenina.
Výtěžek : 58 %.
Teplota tání : 126 až 127 ’C.
IR (KBr) : 3 465, 3 350, 3 180, 3 000, 2 994, 1 602, 1 583,
505, 1 480, 1 443, 1 425 cm“1.
XH NMR (DMS0-d6) δ :
| 9,29 | (s, 1H) | , 7,17 (t, | J=7,70 | HZ, 1H), 7,i | 03 - | 6,89 | (m, |
| 6,95 | - 6,92 | (m, 1H), 6, | ,83 - 6, | 78 (m, 1H), | 6,27 | (s, | 2H) , |
| 3,38 | (dd, J= | 6,60, 14,66 | HZ, 1H) | , 3,34 (dd, | J=6, | 60, | 14,66 |
| 2,45 | (s, 3H) | , 1,99 - 1, | ,80 (m, | 1H), 1,39 - | 1,28 | (m, | 1H) , |
| 0,92 | - 0,86 | (m, 2H). | |||||
| Analýza pro | C12H16N2°2S | o | |||||
| vypočteno : | 57,12 % C | 6,39 % | H 11,10 % | N | |||
| nale | zeno : | 56,97 % C | 6,48 % | H 10,74 % | N. |
Následující sloučeniny byly jako bylo uvedeno v předchozích příkladech.
připraveny analogickými postupy
Příklad 19
N-Hydroxy-N-[(2-methyl-trans-2-fenylcyklopropyl)methyl]močovina.
Teplota táni : 86 až 87 ’C.
IR (KBr) : 3 475, 3 340, 3 185, 1 621, 1 566, 1 474, 1 443,
428 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,28 (S, 1H), 7,30 - 7,10 (m, 5H), 6,28 (s, 2H),
3,61 (dd, J=7,69, 14,29 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=7,69, 14,29 Hz, 1H),
1,36 (S, 3H), 1,25 (ddt, J=7,69, 9,16, 5,85 Hz, 1H),
1,04 (dd, J=4,77, 9,16 Hz, 1H), 0,54 (dd, J=4,77, 5,86 Hz, 1H).
Příklad 20
N-Hydroxy-N-[(2-methyl-cis-2-fenylcyklopropyl)methyl]močovina.
Teplota tání : 151 až 152 ’C.
-33CZ 281345 B6
IR (KBr) : 3 475 3 310, 3 245, 3 160, 1 637, 1 640, 1 571,
495, 1 444, 1 420 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,19 (s, 1H), 7,33 - 7,15 (m, 5H), 6,23 (s, 2H),
3,25 (dd, J=4,03, 13,92 Hz, 1H), 2,45 (d, J=4,03, 13,92 Hz, 1H) ,
1,32 (S, 3H), 1,29 - 1,18 (m, 1H),
0,93 (dd, J=4,76, 5,13 Hz, 1H), 0,75 (dd, J=4,76, 8,06 Hz, 1H).
Příklad 21
N-[(3,3-dimethyl-trans-2-fenylcyklopropylJmethyl]-N-hydroxymočovina.
IR (KBr) : 3 505, 3 470, 3 385, 3 345, 1 637, 1 458 cm1.
XH NMR DMSO-dg) 8 :
9,27 (S, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 5H), 6,27 (s, 2H),
3,58 (dd, J=6,96, 14,29 Hz, 1H), 3,46 (dd, J=6,96, 14,29 Hz, 1H),
1,72 (d, J=5,86 HZ, 1H) , 1,35 (dt, J=5,86, 6,96 Hz, 1H),
1,20 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Příklad 22
N-Hydroxy-N-[(l-methyl-trans-2-fenylcyklopropyl)methyl]močovina.
Teplota tání : 119 až 120 °C.
IR (KBr) : 3 475, 3 360, 3 305, 1 668, 1 640, 1 578 cm1.
TH NMR (DMSO-dg) 8 :
9,23 (s, 1H), 7,30 - 7,12 (m, 5H), 6,23 (s, 2H),
3,49 (d, J=14,29 Hz, 1H), 3,29 (d, J=14,29 Hz, 1H),
2,04 (dd, J=6,60, 8,06 Hz, 1H), 0,91 - 0,77 (m, 2H),
0,72 (s, 3H).
Příklad 23
N-Hydroxy-N-([trans-2-(2-methylfenyl)cyklopropyl]methyl)močovina.
Teplota tání : 106 až 106,5 °C.
IR (KBr) : 3 480, 3 365, 3 165, 2 885, 1 661, 1 627, 1 575,
493, 1 457, 1 434 cm”1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,31 (S, 1H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 6,92 - 6,88 (m, 1H),
3.35 (dd, J=6,96, 15,02 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=6,96, 15,02 Hz, 1H)
2.35 (s, 3H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,30 - 1,19 (m, 1H),
0,91 - 0,80 (m, 2H).
-34CZ 281345 B6
Příklad 24
N-[ (2,2-difenylcyklopropyl)methyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 164 až 165 °C.
IR (KBr) : 3 465, 3 310, 3 110, 3 080, 3 030, 2 900, 2 830,
631, 1 577, 1 489, 1 441 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,33 (s, 1H), 7,39 - 7,09 (m, 10H), 6,27 (s, 2H),
3,49 (dd, J=4,40, 13,92 Hz, 1H), 2,71 (dd, J=4,77, 13,92 Hz, 1H),
1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,37 (dd, J=4,76, 5,86 Hz, 1H),
1,24 (dd, J=4,76, 8,79 Hz, 1H).
Příklad 25
N-Hydroxy-N- ([ trans-2- (3-methylf enyl )cyklopropyl ]methyl) močovina. Teplota tání : 113 až 114 ’C.
IR (KBr) : 3 460, 3 350, 3 180, 1 605, 1 580, 1 505, 1 491,
444, 1 427 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,27 (s, 1H), 7,10 (dd, J=7,33, 7,69 Hz, 1H) ,
6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 2H), 6,26 (s, 2H),
3,34 (d, J=6,96 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,84 - 1,76 (m, 1H),
1,33 - 1,27 (m, 1H), 0,90 - 0,82 (m, 2H).
Příklad 26
N-Hydroxy-N-([trans-2-(4-methylfenyl)cyklopropyl]methyl)močovina.
| Teplota táni : 149 až 150 ’C. |
| IR (KBr) : 3 450, 3 335, 3 165, 1 920, 2 880, 1 613, 1 572, |
| 1 498, 1 435 cm1. |
| XH NMR (DMSO-dg) δ : |
| 9,26 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,43 Hz, 2H), 6,93 (d, J=8,43 Hz, 2H) |
| 6,26 (s, 2H), 3,34 (d, J=6,96 Hz, 2H), 2„23 (s, 3H), |
| 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 1H), 0,89 - 0,78 (m, 2H). |
Příklad 27
N- ([ trans-2-(3-bromfenyl)cyklopropyl]methyl)-N-hydroxymočovina.
| Teplota tání : 96 až 96,5 °C. |
| IR (KBr) : 3 465, 3 350, 3 185, 1 643, 1 603, 1 583, 1 505, |
| 1 481, 1 446, 1 426 cm1. |
| XH NMR (DMSO-dg) δ : |
| 9,30 (S, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 3H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), |
-35CZ 281345 B6
6.28 (s, 2H), 3,40 (dd, J=6,96, 14,92 Hz, 1H),
3,32 (dd, J=6,96, 14,92 Hz, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H),
1.37 - 1,83 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 0,95 - 0,90 (m, 2H).
Příklad 28
N-([trans-2-(4-bromfenyl)cyklopropylJmethyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 130 až 131 ’C.
IR (KBr) : 3 445, 3 335, 3 255, 3 160, 2 935, 2 880, 1 615,
572, 1 491, 1 437 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9.29 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,43 Hz, 2H), 6,27 (s, 2H) ,
3.38 (dd, J=7,33, 15,02 Hz, 1H), 3,30 (dd, J=7,33, 15,02 Hz, 1H),
1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,38 - 1,26 (m, 1H), 0,96 - 0,84 (m, 2H).
Příklad 29
N-Hydroxy-N-([trans-2-(2-naftyl)cyklopropyl]methyl)močovina.
Teplota tání : 162 až 162,5 ’C.
IR (KBr) : 3 460, 3 340, 1 627, 1 599, 1 577, 1 434 cm”1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,32 (s, 1H), 7,85 - 7,7 (m, 3H), 7,59 - 7,55 (m, 1H),
7.49 - 7,37 (m, 2H), 7,23 (dd, J=l,93, 8,43 Hz, 1H),
6,29 (s, 2H), 3,45 (dd, J=6,60, 14,65 Hz, 1H),
3,41 (dd, J=6,60, 14,65 Hz, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 1H),
1.50 - 1,43 (m, 1H), 1,06 - 0,95 (m, 2H).
Příklad 30
N-Hydroxy-N-([cis-2-fenylcyklopropylJmethyl)močovina.
Teplota táni : 100>6 až 101,4 ’C.
IR (KBr) : 3 500, 3 200, 2 900, 1 670, 1 640, 1 580, 1 500,
280, 1 160 cm1.
1H NMR (CDC13) δ :
8,17 (s, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 5H), 5,28 (s, 2H),
3,33 (dd, J=5,1, 14,7 Hz, 1H), 2,96 (dd, J=8,8, 14,7 Hz, 1H),
2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 1H), 1,04 - 0,94 (m, 2H).
Přiklad 31
N-Hydroxy-N-([trans-2-fenylcyklopropylJmethyl)acetamid.
Teplota tání : olej.
IR (KBr) : 3 200, 2 900, 1 620, 1 460, 1 360, 1 260, 1 180 cm
-36CZ 281345 B6 XH NMR (CDC13) δ :
7,30 - 7,05 (m, 5H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 2,14 (s, 3H),
1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,62 (s, 1H), 1,49 - 1,37 (m, 1H),
1,03 - 0,92 (m, 2H)o
Příklad 32 (IR*,1’S*,2’S*)-N-hydroxy-N-[1~(2'-fenylcyklopropyl)ethyl]močovina.
Teplota tání : 144,0 až 144,6 °C.
IR (KBr) : 3 450, 3 350, 3 200, 1 660, 1 440 cm“1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
8,97 (s, 1H), 7,24 - 6,99 (m, 5H), 6,26 (s, 2H),
3,70 - 3,59 (m, 1H), 1,98- 1,88 (m, 1H) 1,38 - 1,25 (m, 1H),
1,15 (d, J=7,0 HZ, 3H), 0,91 - 0,80 (m, 2H).
Příklad 33 (1S*,1'S*,2'S*)-N-hydroxy-N-[1-(2'-fenylcyklopropyl)ethyl]močovina.
Teplota tání : 135,3 až 135,8 ’C.
IR (KBr) : 3 480, 3 200, 1 640, 1 570, 1 450, 1 150 cm”1.
1H NMR (DMSO-d6) δ :
9,02 (S, 1H), 7,27 - 7,02 (m, 5H), 6,27 (m, 2H),
3,65 - 3,57 (m, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 1H), 1,27 - 1,20 (m, 1H),
1,14 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,01 - 0,92 (m, 1H),
0,86 - 0,75 (m, 1H).
Příklad 34
N-([trans-2-(2-chlorfenyl)cyklopropyl]methyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 105,6 až 105,9 ’C.
IR (KBr) : 3 490, 3 200, 2 900, 1 665, 1 630, 1 580, 1 480 cm“1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,31 (s, 1H), 7,39 (dd, J=l,5, 7,7 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H),
7,03 (dd, J=2,0, 7,7 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H),
3,50 (dd, J=6,6, 14,3 Hz, 1H), 3,41 (dd, J=5,1, 12,1 Hz, 1H),
2,10 - 2,04 (m, 1H), 1,43 - 1,33 (m, 1H), 1,02 - 0,85 (m, 2H).
Příklad 35
N-([trans-2-(3-chlorfenyl)cyklopropyl]methyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 109,9 až 110,7 'C.
IR (KBr) : 3 460, 3 350, 3 180, 1 600, 1 580, 1 520, 1 450,
-37CZ 281345 B6
430 cm“1.
1H NMR (CDC13) δ :
7,20 - 6,92 (m, 4H), 5,29 (br s, 2H),
3,67 (dd, J=6,2, 14,7 Hz, 1H), 1,85 - 1,91 (m, 1H),
1,61 (br s, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,05 - 0,93 (m, 2H) .
Příklad 36
N-([trans-2-(4-chlorfenyl)cyklopropyl]methyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 115,0 až 115,7 ’C.
IR (KBr) : 3 450, 3 330, 3 170, 2 900, 1 620, 1 575, 1 500 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,30 (S, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2H),
6,28 (s, 2H), 3,44 - 3,28 (m, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 1H),
1,41 - 1,30 (m, 1H), 0,96 - 0,86 (m, 2H) .
Příklad 37
N-Hydroxy-N-([trans-2-(2-trifluormethylfenyl)cyklopropyl]methyl)močovina.
Teplota tání : 103,5 až 104,4 °C.
IR (KBr) : 3 450, 3 370, 2 820, 1 660, 1 630, 1 590, 1540,
460, 1 370, 1 265, 1 210 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,30 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,7 Hz,1H),
7,35 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,18 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,27 (s,1H),
3,53 - 3,29 (m, 2H), 2,07 - 1,96 (m, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 1H),
1,06 - 0,94 (m, 2H).
Příklad 38
N-Hydroxy-N-([trans-2-(3-trifluormethylfenyl)cyklopropyl]methyl)močovina.
Teplota tání : 101,5 až 102,3 ’C.
IR (KBr) : 3 500, 3 300, 2 900, 1 630, 1 460, 1 360, 1 330,
130 cm1.
1H NMR (CDC13) δ :
7,68 (br S, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), 5,38 (br S, 2H),
3,61 (dd, J=6,4, 14,7 Hz, 1H) 3,46 (dd, J=7,3, 14,7 Hz, 1H),
1,97 - 1,90 (m, 1H), 1,49 - 1,43 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 2H).
-38CZ 281345 B6
Příklad 39
N-Hydroxy-N-([trans-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklopropyl]methyl) močovina.
Teplota tání : 136,3 až 136,8 ’C.
IR (KBr) : 3 500, 3 300, 2 900, 1 670, 1 635, 1 560, 1 480,
330, 1 160, 1 120 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,31 (s, 1H), 7,57 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,1 Hz, 2H) ,
6,28 (s, 2H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 1H),
1,48 - 1,35 (m, 1H), 1,04 - 0,94 (m, 2H).
Příklad 40
N-([trans-2-(3-fluórfenyl)cyklopropyl]methyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 123,5 až 124,0 °C.
| IR (KBr) : 3 480 | , 3 | 300, 2 | 900 | , i | 630, 1 580, 1 | 460, | 1 135 cm1 |
| XH NMR (DMSO-dg) | δ : | ||||||
| 9,30 (s, 1H), 7 | ,30 | - 7,21 | (m, | 1H) | , 6,95 - 6,83 | (m, | 3H) , |
| 6,28 (S, 2H), 3 | ,44 | - 3,28 | (m, | 2H) | , 1,89 - 1,85 | (m, | 1H) , |
| 1,36 - 1,31 (m, | 1H) , | 0,95 | - 0 | ,90 | (m, 2H). |
Příklad 41
N-([trans-2-(4-fluórfenyl)cyklopropyl]methyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 139,8 až 140,5 ’C.
IR (KBr) : 3 450, 3 320, 3 180, 2 900, 1 630, 1 580, 1 455 cm1.
XH NMR (CDC13) δ :
7,05 - 6,90 (m, 4H), 6,28 (br s, 1H), 5,27 (br s, 2H),
3,66 (dd, J=6,2, 14,7 Hz, 1H), 3,48 (dd, J=7,7, 14,7 Hz, 1H),
1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 1,00 - 0,88 (m, 2H).
Příklad 42
N-Hydroxy-N-([trans-2-(3-methoxyfeny1)cyklopropyl]methyl)močovina.
| Teplota tání : 109,5 až 110,0 ’C. |
| IR (KBr) : 3 450, 3 300, 2 900, 1 640, 1 605, 1 580, 1 495, |
| 1 450, 1 405, 1 355, 1 260, 1 090 cm-1. |
| XH NMR (DMSO-dg) δ : |
| 9,29 (s, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 6,70 - 6,61 (m, 3H), |
6,26 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,45 - 3,31 (m, 2H),
1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,33 - 1,28 (m, 1H), 0,91 - 0,85 (m, 2H).
-39CZ 281345 B6
Příklad 43
N-Hydroxy-N-([trans-2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]methyl)močovina.
Teplota tání : 123,5 až 124,5 “C.
IR (KBr) : 3 475, 3 380, 3 180, 1 640, 1 530, 1 460 cm”1.
TH NMR (DMSO-dg) δ :
9,33 (s, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,88 (s, 1H),
7,60 - 7,46 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), 3,50 - 3,29 (m, 2H),
2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,07 - 0,96 (m, 2H).
Příklad 44
N- ([ trans-2-(3,4-dichlorfenyl)cyklopropyl]methyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : olej.
IR (KBr) : 3 475, 3 350, 3 200, 2 900, 1 630, 1 575, 1 480,
235 cm“1.
l-H NMR (CDC13) δ :
| 7,34 | (br | s, 1H), 7 | ,28 (d, J=8 | ,0 HZ, 1H), | ||
| 7,12 | (d, | J=2,2 Hz, | 1H), 6,88 | (dd, J=2,0, | 8, | 2 HZ, 1H), |
| 5,35 | (s, | 2H), 3,61 | (dd, J=6,2 | , 14,7 Hz, | 1H) | t |
| 3,42 | (dd | , J=7,5, 14 | ,5 HZ, 1H), | 1,88 - 1, | 83 | (m, 1H), |
| 1,46 | - 1 | ,34 (m, 1H) | , 1,03 - 0 | ,89 (m, 2H) | « |
Příklad 45
N-([trans-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)cyklopropyl]methyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 82,3 až 82,9 ’C.
IR (KBr) : 3 480, 3 350, 1 605, 1 580, 1 505, 1 430 cm”1.
1H NMR (DMSO-dg) δ í
9,30 (s, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,10 - 7,03 (m, 1H),
6,28 (s, 2H), 3,45 - 3,24 (m, 2H), 1,90 - 1,84 (m, 1H),
1,32 - 1,28 (m, 1H), 0,94 - 0,87 (m, 2H).
V následujícím je znázorněno obecné reakční schéma stereoselektivní syntézy různých fenylcyklobutylových derivátů.
AcOH TMEDA EtOH
Stupeň 1
Zn
R O
-40CZ 281345 B6
| Stupeň 2 | L 1 | Stupeň 3 | |
| ΝΗ,ΟΗ | 1) NaBHjCN | ||
| -:—► | ---------► | ||
| 1 | 2) TMSNCO | ||
| / | |||
| R | N-OH |
OH
| Příklad | R | Výtěžek (%) stupeň 1 | stupeň 2 | stupeň 3 |
| 46 | H | 68,2 | kvant. | 16,0 |
| 47 | ch3 | 74,9 | kvant. | 8,7 |
| 48 | n-propyl | 45,0 | kvant. | 49,1 |
Příklad 46
N-Hydroxy-N-(3-fenyl-2-cyklobutenyl)močovina.
Teplota tání : 130 až 131 C.
IR (nujol) : 3 200, 1 620, 1 570, 1 240, 1 160, 1 070, 760 cm1.
ΣΗ NMR (CDCl3-DMSO-d6) S :
9,02 (br s, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,29 (s, 1H), 5,78 (br s, 2H),
5,23 (S, 1H), 3,00 (br s, 2H).
Příklad 47
N-Hydroxy-N-(2-methyl-3-fenyl-2-cyklobutenyl)močovina.
Teplota tání : 138 až 139 “C.
IR (nujol) : 3 190, 1 640, 1 635, 1 565, 1 180, 1 080, 695 cm1.
1H NMR (CDC13) δ :
8,97 (S, 1H), 7,28 (s, 5H), 5,95 (s, 2H),
5,11 (br s, 1H), 2,82 (br s, 1H), 2,00 (s, 3H).
Příklad 48
N-Hydroxy-N-(3-fenyl-2-propy1-2-cyklobuteny1)močovina.
Teplota tání : 132 až 133,5 C (za rozkladu).
IR (nujol) : 3 470, 3 170, 1 630, 1 565, 1 190, 1 080, 765 cm1.
-41CZ 281345 B6 XH NMR (CDCl3-DMSO-d6) δ :
8,67 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,44 (br S, 2H),
5,27 (d, J=2,5 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,44 (m, 2H),
1,60 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H).
V následujícím je uvedeno další obecné reakční schéma stereoselektivní syntézy různých fenylcyklobutylových derivátů.
Stupen 1
CCI3COC1
Zn-Cu
THF
Stupeň 2
LíA1[OC(CH3)3]jH
Stupeň 3
1) Mitsunobu r. --------------► I
OH
2) TFA
3) TMSNCO
'n nh,
-42CZ 281345 B6
| Příklad cis trans | X | Výtěžek (1) stupeň 1 | stupeň 2 | stupeň 3 | stupeň 4 | stupeň 5 | |
| 49 | 50 | H | 54 | 60 | 32 | 74 | 25 |
| 51 | 52 | p-F | 64 | 77 | 11 | 69 | 27 |
| 53 | 54 | a-Cl | 92 | kvant. | 28 | 76 | 26 |
| 55 | 56 | p-Cl | 75 | 76 | 25 | 87 | 23 |
| 58 | 57 | p-Br | 70 | 82 | 22 | 90 | 30 |
| 60 | 59 | p-CF3 | 79 | 92 | 20 | 71 | 20 |
| 61 | p-och3 | 27 | 67 | 26 | |||
| 62 | styryl | 94 | 59 | kvant. | 24 | ||
| 63 | m-PhO-Ph | kvant. | 90 | kvant. | 37 |
Příklad 49
N-Hydroxy-N-(cis-3-fenylcyklobutyl)močovina.
Teplota tání : 169 až 171 ”C.
IR (nujol) : 3 450, 3 200, 1 620, 1 575, 1 165, 750 cm1.
1H NMR (CDClg-DMSO-dg) 5 :
9,13 (S, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 5H), 5,76 (br S, 2H),
4,77 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
Příklad 50
N-Hydroxy-N-(trans-3-fenylcyklobutyl)močovina.
Teplota táni : 136 až 138 ’C.
IR (nujol) : 3 450, 3 200, 1 615, 1 570, 1 150, 1 060, 745,
695 cm“1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,19 (S, 1H), 7,28 (s, 5H), 5,60 (s, 2H), 5,20 (m, 1H),
3,47 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,33 (m, 2H).
Příklad 51
Postup přípravy N-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočoviny.
Stupeň 1 : Příprava N-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina-3-(4-fluorfenyl)cyklobutanonu.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl do Erlenmeyerovy nádoby, která byla vybavena magnetickým míchadlem,
-43CZ 281345 B6 vložen zinkový prášek (v množství 49,2 gramu, což představuje 0,75 g-atomu) a 40 mililitrů 3% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto připravená směs byla potom rychle promíchána, což bylo prováděno po dobu 1 minuty, a potom byla kapalina nad usazeninou děkantována. Podobným způsobem byl zinkový prášek promyt postupně třikrát dalšími třemi 40 mililitrovými podíly 3% kyseliny chlorovodíkové, pěti 100 mililitrovými podíly destilované vody, dvěma 75 mililitrovými podíly 2% vodného roztoku síranu médnatého, pěti 100 mililitrovými podíly destilované vody, čtyřmi 100 mililitrovými podíly absolutního ethanolu a pěti 100 mililitrovými podíly absolutního etheru. Tento produkt byl nakonec přemístěn do Buchnerovy nálevky, promyt dalším podílem bezvodého etheru, překryt a utěsněn pryžovou vrstvou a sušen odsáváním dokud nebyla dosažena teplota místnosti. Tento produkt na bázi zinku a mědi byl potom skladován přes noc ve vakuovém exsikátoru, ve kterém bylo použito oxidu fosforečného, a tímto byl tento produkt připraven k použití.
V dalším postupu byla použita tříhrdlová nádoba o objemu 2 000 mililitrů, která byla vybavena chladičem, přídavnou nálevkou, magnetickým míchadlem a přívodem dusíku, který byl před použitím čištěn plamenem. Po ochlazení bylo do této nádoby přidáno 35 gramů (což představuje 0,287 molu) 4-fluorstyrenu, 20,6 gramu (což odpovídá 0,315 molu) uvedeného produktu na bázi zinku a mědi a 500 mililitrů bezvodého etheru. Takto připravená suspenze byla potom promíchávána pod atmosférou dusíku, přičemž k ní byl přidán roztok obsahující 33,6 mililitru (což odpovídá 54,8 gramu, neboli 0,301 molu) C13CCOC1 a 27,8 mililitru (což představuje 45,7 gramu, neboli 0,298 molu) oxychloridu fosforečného POC13 ve 240 mililitrech bezvodého etheru, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách během intervalu 1,5 hodiny. Po dokončení tohoto přídavku byla uvedená směs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem za míchání po dobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potom zfiltrována přes vrstvu Celitu a nezreagovaný zinek byl potom promyt 350 mililitry etheru. Získaný etherický roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua na asi 25 % svého původního objemu, potom byl přidán ekvivalentní objem (což bylo asi 500 mililitrů) pentanu a takto získaný roztok byl potom promícháván po dobu několika minut za účelem vysrážení zinkových solí. Roztok byl potom dekantováním oddělen od zbytku, potom byl promyt postupně ledovou vodou (700 mililitrů), chladným nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 (300 mililitrů) a solankou (500 mililitrů), v další fázi byl tento podíl sušen síranem hořečnatým MgSO4 a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, přičemž bylo získáno 61 gramů surového produktu ve formě světle žlutého oleje, který byl potom použit bez dalšího přečíslování .
Surový produkt získaný shora uvedeným postupem byl potom v množství 61 gramů rozpuštěn ve 250 mililitrech kyseliny octové a k takto získanému promíchávanému roztoku bylo potom přidáno
51,3 gramu zinku ve formě prášku při teplotě 10 ’C (exotermické podmínky). V dalším postupu byla tato směs promíchávána po dobu 30 minut při teplotě pohybující se v rozmezí od 50 do 70 °C, dále byla tato směs zfiltrována přes vrstvu Celitu a nezreagovaný zinek byl potom promyt kyselinou octovou (v množství 50 mililit rúj a etherem (50 mililitrů). K této směsi byla přidána voda (v množství 800 mililitrů) a tento celý podíl byl potom extrahován etherem (ve formě dvou podílu po 500 mililitrech a jednoho podílu po 100 mililitrech). Vzniklá organická vrstva byla potom promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (v množství 300 mililitrů), vodou (v množství 300 mililitrů) a solankou (v množství 300 mililitrů) a potom byl tento podíl sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4 a odpařen za použiti vakua, čímž bylo získáno 39,5 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto provedení.
Výtěžek : 94,7 % ze 4-fluorstyrenu.
Stupeň 2 : Příprava cis-3-(4-fluorfenylJcyklobutanolu.
Podle tohoto provedení bylo k promíchávanému roztoku obsahujícímu LiAl[0(CH3)3H (v množství 73,4 gramu, což představuje 0,289 molu) ve 500 mililitrech tetrahydrofuranu THF, chlazenému na teplotu -73 “C, přidáno 39,5 gramu cyklobutanonu, který byl připraven podle shora uvedeného postupu ve stupni 1, ve 150 mililitrech tetrahydrofuranu THF, což bylo provedeno pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě -70 °C a potom byl přidán ochlazený nasycený vodný roztok chloridu amonného NH4C1 (v množství 100 mililitrů). V dalším postupu byl přidán síran hořečnatý MgSO4 (v množství 30 gramů) a směs byla zfiltrována přes vrstvu Celitu, potom byl tento podíl promyt ethylesterem kyseliny octové (čtyři podíly po 50 mililitrech) a filtrát byl odpařen za použití vakua, čímž byl získán surový produkt. Dále byl přidán ethylester kyseliny octové (300 mililitrů), získaný roztok byl sušen za použití síranu hořečnatého MgSO4 a zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 38,5 gramu požadovaného cis-cyklobutanolu uvedeného v záhlaví tohoto provedení ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 96,3 %.
NMR (CDC13) δ :
7,17 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 2,92 (m, 1H),
2,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (br s, 1H).
Stupeň 3 : Příprava trans-3-(4-fluorfenyl)cyklobutylbenzoátu.
Podle tohoto provedení byla k míchanému roztoku obsahujícími cis-cyklobutanol, připravený shora uvedeným postupem ve stupni 2, (v množství 38,25 gramu, což představuje 0,23 molu) a Ph3P (v množství 69,43 gramu, což představuje 0,265 molu) v tetrahydrofuranu THF (230 mililitrů), přidána kyselina benzoová (32,32 gramu, což odpovídá 0,265 molu) ve formě jednorázového přídavku a potom byl přidán DEAD (46,1 gramu, což představuje 0,265 molu) v tetrahydrofuranu THF (80 mililitrů), přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě 10 ’C (exotermický průběh) a pod atmosférou dusíku. Tato směs byla potom promíchávána po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, přičemž těkavé látky byly odpařeny za použití vakua. K takto získanému zbytku byl potom přidán diethylether Et2O (200 mililitrů) a n-hexan (50 mililitrů), neroz
-45CZ 281345 B6 pustný podíl byl potom odstraněn filtrací a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Toto zpracování bylo prováděno dvakrát, přičemž bylo připraveno 87,3 gramu surového benzoátu uvedeného v záhlaví tohoto provedení ve formě žlutého oleje, který byl potom použit pro další postup bez dalšího čištění.
ςΗ NMR (CDC13) δ :
8,1 - 7,1 (m, 9H), 5,41 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,68 (m, 4H).
Stupeň 4 : Příprava trans-3-(4-fluorfenylJcyklobutanolu.
Podle tohoto provedení byl k míchanému roztoku surového benzoátu, který byl připraven podle shora uvedeného postupu ve stupni 3, (v množství 87 gramů) v tetrahydrofuranu THF (200 mililitrů) přidán hydroxid draselný (42 gramů) ve vodě (300 mililitrů) , přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách při teplotě místnosti. Po promícháni této reakční směsi, což bylo provádění po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, bylo rozpouštědlo odpařeno a celý podíl byl extrahován ethylesterem kyseliny octové (ve formě dvou podílu po 400 mililitrech a jednoho podílu po 150 mililitrech). Organická vrstva byla potom promyta vodou (300 mililitrů) a solankou (500 mililitrů), potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým MgSO4 a odpařen za použití vakua, čímž bylo získáno přibližně 61 gramů surového produktu. Oddestilovánim (při teplotě varu v rozmezí od 87 do 88 °C a při tlaku 160 Pa) bylo připraveno 33,88 gramu požadovaného trans-alkoholu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 88,6 % (z cis-alkoholu).
NMR (CDC13) δ :
7,18 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,62 (m, 1H),
2,44 (m, 4H).
Stupeň 5 : Příprava Ν,Ο-bis(terč.-butoxykarbonyl)-N-[cis-3-(fluorfenyl)cyklobutyl]hydroxylaminu.
Podle tohoto provedení byl k míchanému roztoku obsahujícímu trans-alkohol, připravený postupem podle shora uvedeného stupně 4, (v množství 33,5 gramu, což představuje 0,202 molu), dále Ph3P (v množství 60,85 gramu, což představuje 0,232 molu) a N,0-bís-terc.-butoxykarbonyl)hydroxylamín (v množství 54,06 gramu, což představuje 0,232 molu) v tetrahydrofuranu THF (200 mililitrů) přidán DEAD (36,5 mililitru, což představuje 0,232 molu) v tetrahydrofuranu THF (70 mililitrů) při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku (exotermická reakce). Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny, přičemž těkavé složky byly odstraněny za sníženého tlaku. K tomuto oleji byla potom přidána směs obsahující diethylether Et2O (200 mililitrů) a n-hexan (100 mililitrů), nerozpuštěné složky byly odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován za použití vakua. Toto zpracovávání bylo opakováno, přičemž bylo získáno 123 gramů surového produktu uvedeného v záhlaví tohoto provedení ve formě žlutého oleje, který byl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodou (SiO2, 1,2 kilogramu, eluční činidlo h-hexan a* ethylester kyseliny octové v poměru 15 : 1), čímž bylo připraveno 64,33 gramu požadovaného produktu.
-46CZ 281345 B6
Výtěžek : 83,8 %.
XH NMR (CDC13) δ :
7,18 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 3,12 (m, 1H),
2,63 (m, 4H), 1,55 (s, 9H), 1,48 (s, 9H) .
Stupeň 6 : Příprava N-[c.is-3-( 4-f luorf enyl) cyklobutyl ]-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto provedení byla k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou podle shora uvedeného stupně 5 (v množství 64,3 gramu, což představuje 0,164 molu) v dichlormethanu CH2C12 (330 mililitrů) přidána kyselina trifluoroctová (v množství 81,4 mililitru), což bylo provedeno po kapkách při teplotě 5 ’C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 4 hodin, přičemž potom byly těkavé složky odstraněny za použití vakua. K této reakční směsi byl potom přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 mililitrů) a potom byl tento celý podíl extrahován ethylesterem kyseliny octové (dva podíly po 400 mililitrech a jeden podíl po 200 mililitrech). Organická vrstva byla potom promyta vodou (200 mililitrů) a solankou (400 mililitrů), potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým MgSO4 a odpařen za použití vakua, přičemž bylo získáno (výtěžek 90,8 %) odpovídající hydroxylaminové sloučehydroxylaminové sloučeniny
27,0 gramů niny. K promíchávanému roztoku této (v množství 27,0 gramu, což představuje 0,149 molu) v tetrahydrofuranu THF (v množství místnosti a promíchávána (150 mililitrů) odstraněny za použití vakua a výsledný pevný podíl byl rekrystalován z isopropylalkoholu 12,92 gramu (výtěžek 38,5 % žek 15,1 %, druhý podíl) a podíl) požadované sloučeniny uvedené v ve formě bezbarvých destiček.
(300 mililitrů) byl přidán trimethylsilylisokyanát 23,5 gramu, což představuje 0,203 molu) při teplotě pod atmosférou dusíku. Tato reakční směs byla potom po dobu přes noc a potom byl přidán methanol MeOH za účelem zastavení reakce. Těkavé podíly byly i-PrOH. Tímto způsobem bylo získáno jako první podíl), 5,01 gramu (výtě0,76 gramu (výtěžek 2,3 %, jako třetí záhlaví tohoto provedení
Celkový výtěžek : 56,0 %.
Teplota tání : 155 až 157 °C.
IR (nujol) : 3 450, 3 200, 1 620, 1 577, 1 240, 1 160, 830 cm-1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,14 (S, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,23 (s, 2H),
4,58 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,30 (m, 4H).
Příklad 52
N-[trans-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 134 až 136 °C.
IR (nujol) : 3 450, 3 200, 1 615, 1 570, 1 510, 1 245, 1 150, 830, 770 cm1.
-47CZ 281345 B6 ^H NMR (CDC13/DMSO-dg) 6 :
9,22 (S, 1H), 7,25 (t, J=8,8 Hz, 2H), 6,98 (t, J=8,8 Hz, 2H),
5,85 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,87 (m, 2H),
2,28 (m, 2H).
Příklad 53
N- [ cis-3-(3-chlorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 157 až 158 °C.
IR (nujol) : 3 450, 3 340, 1 645, 1 570, 1 155, 1 090, 870, 860, 785, 690 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,24 (s, 1H), 7,35 (m, 4H) , 6,35 (s, 2H), 4,70 (m, 1H),
3,15 (m, 1H), 2,38 (m, 4H).
Příklad 54
N-[trans-3-(3-chlorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 127 až 128 °C.
IR (nujol) : 3 430, 1 640, 1 585, 1 205, 1 165, 1 090, 1 070, 920, 870, 770, 690 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) 8 :
9,14 (S, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 4H), 5,51 (br S, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,31 (m, 2H).
Příklad 55
N-[cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 155 až 157 ’C (za rozkladu).
IR (nujol) : 3 450, 3 200, 1 618, 1 577, 820 cm' 1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,02 (S, 1H),
6,11 (s, 2H),
2,15 (m, 4H).
7,17 (dd, J=8,4 HZ, 2H),
4,46 (dt, J=8,l HZ, 1H),
7,26 (d, J=8,4 HZ, 2H),
2,89 (dt, J=8,1 Hz, 1H),
Příklad 56
N-[trans-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 147 až 148 ’C.
IR (nujol) : 1 645, 1 570, 1 240, 1 195, 1 095, 820, 770 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) 8 :
9,07 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 4H), 6,13 (s, 2H),
-48CZ 281345 B6
4,59 (m, 1H) , 3,15 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).
Příklad 57
N—[trans-3-(4-bromfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 162 až 164 °C (za rozkladu).
IR (nujol) : 2 900, 1 640, 1 565, 1 460, 1 380, 815 cm“1.
NMR (DMSO-dg) 5 :
9,27 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H),
6,33 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,69 (m, 2H),
2,14 (m, 2H).
Příklad 58
N-[cis-3-(4-bromfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 164,5 až 166 “C (za rozkladu).
IR (nujol) : 3 460, 1 640, 1 570, 1 195, 810, 770 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9.19 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H) ,
6,29 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,33 (m, 4H).
Příklad 59
N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutylmočovina.
Teplota tání : 157,5 až 159,5 ’C.
IR (nujol) : 3 470, 3 180, 1 645, 1 570, 1 330, 1 160, 1 120,
070, 850, 830, 770 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9.31 (S, 1H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,1 Hz, 2H) ,
6,35 (S, 2H), 4,83 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,76 (m, 2H),
2.20 (m, 2H).
Příklad 60
N-Hydroxy-N-[cis-3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutyl]močovina.
Teplota tání : 151 až 153 ‘C.
IR (nujol) : 3 530, 3 150, 1 630, 1 580, 1 330, 1 170, 1 120,
070, 835 cm1.
LH NMR (DMSO-dg) δ :
9.21 (S, 1H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,1 Hz, 2H),
6.31 (s, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 4H).
-49CZ 281345 B6
Příklad 61
N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-methoxyfenyl)cyklobutyl]močovina.
Teplota tání : 139 až 139,6 °C (za rozkladu).
IR (nujol) : 1 615, 1 570, 1 515, 1 465, 1 250, 1 030 cm1.
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :
| 9,24 (s, | 1H) , | 7,21 | (d, | J=8,4 | HZ, 2H), | 6,87 | (d, J=8,4 HZ, 2H) |
| 6,31 (S, | 2H) , | 4,77 | (m, | 1H) , | 3,73 (s, | 3H) , | 3,30 (m, 1H), |
| 2,67 (m, | 2H) , | 2,10 | (m, | 2H) . | |||
| Příklad | 62 |
N-Hydroxy-N-[cis-3-(α-styryl)cyklobutyl]močovina.
Teplota tání : 183,5 až 184 °C.
IR (nujol) : 3 460, 3 180, 1 610, 1 580, 1 190, 1 090, 960,
745 cm1.
ΧΗ NMR (DMSO-dg) δ :
9,12 (s, 1H), 7,30 (m, 6H), 6,32 (s, 2H),
6,30 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 2,67 (m, 1H),
2,18 (m, 4H).
Příklad 63
N-Hydroxy-N-[cis-3-(3-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina.
Teplota tání : 127 až 129 ’C.
IR (nujol) : 3 450, 3 200, 1 640, 1 580, 1 490, 1 380, 1 250,
750 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,16 (s, 1H), 7,40 - 6,70 (m, 9H), 6,27 (s, 2H) , 4,63 (m, 1H) ,
3,10 (m, 1H), 2,32 (m, 4H).
Příklad 64
Postup přípravy N-([cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]methyl)-N-hydroxymočoviny.
Stupeň 1 : Příprava ethylesteru kyseliny 3-(4-chlorfenyl)cis-3-hydroxycyklobutankarboxylové.
Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina získána z ethylesteru kyseliny 3-oxocyklobutankarboxylové (použita v množství 3,10 gramu, což představuje 22 mmolů) a 4-chlorfenylmagneziumbromidu (použit v množství 23 mmolů, přičemž tento postup byl prováděn metodou podle Caputo a kol., J. Org. Chem., 33, 1959 (1968). Požadovaná sloučenina byla připravena zpracováním reakční směsi ve chromatografické koloně (SiO2, 300 gramů,
-50CZ 281345 B6 jako elučního činidla bylo použito 12,5% ethylesteru kyseliny octové v n-hexanu). Produkt byl získán v množství 4,03 gramu. Výtěžek : 72 %.
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
7,44 (d, J=8,43 HZ, 2H), 7,35 (d, J=8,43 Hz, 2H),
4,21 (q, J=6,96 Hz, 2H), 3,25 (br S, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 3H),
2,66 - 2,59 (m, 2H), 1,30 (t, J=6,96 Hz, 3H).
Stupeň 2 : Příprava ethylesteru cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutankarboxylové kyseliny.
Tato sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny
3-(4-chlorfenyl)-cis-3-hydroxycyklobutankarboxylové (použité v množství 1,42 gramu, což představuje 4,84 mmolu), přičemž se postupovalo metodou podle Caputo a kol. Požadovaná sloučenina byla získána zpracováním produktu v chromatografické koloně (SÍO2, 200 gramů, jako elučního činidla bylo použito 5% ethylesteru kyseliny octové v n-hexanu). Sloučenina uvedená v záhlaví byla získána v množství 0,47 gramu (výtěžek 41 %).
ΧΗ NMR (CDC13) δ :
| 7,26 | (d, | J=8 | ,43 | Hz, | 2H), 7,16 | (d, | J=8,43 | Hz, 2H), |
| 4,15 | (q, | J=6 | ,96 | Hz, | 2H), 3,45 | - 3 | ,37 (m, | 1H) , |
| 3,14 | - 3 | ,02 | (m, | 1H) , | , 2,66 - 2, | ,55 | (m, 2H). | , 2,43 - 2,30 |
| 1,27 | (t, | J=6 | ,96 | HZ, | 3H) . |
Stupeň 3 : Příprava [cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]methanolu.
Podle tohoto provedení byl ester získaný postupem podle shora uvedeného stupně 2 (v množství 0,52 gramu, což představuje
2,2 mmolu) převeden na požadovanou sloučeninu postupem popsaným v příkladu 67, stupeň 3.
1H NMR (CDC13) δ :
7,25 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,43 Hz, 2H),
3,61 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,47 - 3,36 (m, 1H),
2,56 - 2,39 (m, 3H), 1,93 - 1,80 (m, 2H).
Stupeň 4 : Příprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]methyl)hydroxylaminu.
Podle tohoto provedeni byla methanolová sloučenina připravená postupem podle shora uvedeného stupně 3 (v množství 0,40 gramu, což představuje 2,0 mmoly) převeden na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto provedení postupem popsaným v příkladu 15, stupeň 1. Tato sloučenina byla získána v množství 1,99 gramu.
Výtěžek : 99 %.
XH NMR (CDC13) δ :
| 7,25 | (d, | J=8,43 | Hz, | 2H), 7,11 | (d, J=8,43 | HZ, | 2H) , | |
| 3,61 | (d, | J=6,59 | Hz, | 2H), 3,37 | - 3,31 | (m, | 1H) | t |
| 2,64 | - 2 | ,43 (m, | 3H) | , 1,89 - 1, | 77 (m, | 2H) | , 1 | ,53 (s, |
| 1,48 | (S, | 9H) . |
-51CZ 281345 B6
Stupeň 5 : Příprava N-([cis-3-(4-chlorfenyl)cyklobutyl]methyl)-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto provedení byla hydroxylaminová sloučenina připravená postupem podle shora uvedeného stupně 4 (v množství 0,82 gramu, což představuje 1,99 mmolu) převedena na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto provedení postupem popsaným v příkladu 15, stupeň 2. Získaný surový produkt byl potom rekrystalován ze 30% ethylesteru kyseliny octové v diisopropyletheru, čímž byla získána požadovaná sloučenina v množství 0,37 gramu.
Výtěžek : 73 %.
Teplota tání : 127,5 až 128 °C.
IR (KBr) : 3 505, 3 350, 3 180, 1 646, 1 633, 1 567, 1 490 cm”1. XH NMR (DMSO-d6) 8 :
| 9,20 (s, 1H) | 7,33 (d, J=8, | 43 Hz, | , 2H), 7, | 23 | (d, | J=8,43 HZ, 2H), | |
| 6,22 (br s, | 2H) | , 3,37 (d, J= | =6,59 | HZ, 2H), | 3, | 35 | - 3,28 (m, 1H), |
| 2,51 - 2,34 | (m, | 3H), 1,81 - | 1,70 | (m, 2H). | |||
| Analýza pro | C12 | H15C1N2°2 : | |||||
| vypočteno : | 56, | 59 % C 5,94 | % H | 11,00 % | N | ||
| nalezeno : | 56, | 59 % C 5,90 | % H | 10,99 % | N. |
Příklad 65
Postup přípravy N-([cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]methyl)-N-hydroxymočoviny.
Stupeň 1 : Příprava [cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]methanolu.
Podle tohoto provedeni byl ethylester kyseliny cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutankarboxylové (v množství 3,31 gramu, což představuje 14,9 mmolu) převeden postupem podle Escale a kol., Eur. J. Med. Chem., 13, 449 (1978) na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto provedení, která byla získána v množství 2,53 gramu.
Výtěžek : 94 %.
TH NMR (CDC13) 8 :
7,20 - 7,11 (m, 2H), 7,02 - 6,94 (m, 2H),
3,61 (d, J=6,59 HZ, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 1H),
2,54 - 2,40 (m, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 2H).
Stupeň 2 : Příprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-([cis-3-(4-fluorfenyl)-l-cyklobutyl]methyl)hydroxylaminu.
Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená podle shora uvedeného stupně 1 (v množství 2,53 gramu, což představuje 14 mmolů) převedena na požadovanou sloučeninu postupem popsaným v příkladu 15, stupeň 1. Sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu byla připravena v množství 5,54 gramu.
Výtěžek : kvantitativní.
1H NMR (CDC13) 8 :
-52CZ 281345 B6
7,16 - 7,10 (m, 2H), 7,01 - 6,92 (m, 2H),
3.62 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,39 - 3,32 (m, 1H),
2.63 - 2,43 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 2H), 1,52 (s, 9H),
1,48 (s, 9H).
Stupeň 3 : Příprava N-([cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]methyl)-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto postupu byla hydroxylaminová sloučenina připravená postupem podle shora uvedeného stupně 2 (v množství 5,54 gramu, což představuje 14 mmolů) převedena na požadovanou sloučeninu postupem popsaným v příkladu 15, stupeň 2. Získaný surový produkt byl rekrystalován z diisopropyletheru, přičemž sloučenina uvedená v záhlaví byla připravena v množství 1,40 gramu.
Výtěžek : 42 %.
Teplota tání : 102 až 103 °C.
IR (KBr) : 3 475, 3 185, 2 930, 1 621, 1 566, 1 508, 1 466 cm-1. XH NMR (DMSO-dg) δ :
9.21 (s, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H),
6.22 (br s, 2H), 3,37 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 1H),
2,54 - 2,34 (m, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H).
Analýza pro C12H15FN2°2 J vypočteno : 60,49 % C 6,35 % H 11,76 % N nalezeno : 60,60 % C 6,58 % H 11,76 % N.
Příklad 66
Postup přípravy N-hydroxy-N-[(cis-3-fenylcyklobutyl)methyl]močoviny.
Stupeň 1 : Příprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[(cis-3-fenylcyklobuty1)methyl]hydroxylaminu.
Podle tohoto provedení byla uvedená sloučenina získána z (cis-3-fenylcyklobutyl)methanolu (použitém v množství 0,49 gramu, což představuje 3,0 mmoly), přičemž se postupovalo stejným
| způsobem jako je uvedeno v příkladu získán v množství 1 gram. | 15, | stupeň 1 a | produkt byl | |
| Výtěžek : 88 %. | ||||
| 1H NMR (CDC13) δ : | ||||
| 7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, | 3H) | t | ||
| 3,62 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,43 - 3,36 | (m, | 1H) , | ||
| 2,62 - 2,45 (m, 3H), 1,93 - 1,81 (m, | 2H) | , 1,53 | (s, | 9H) , |
1,48 (s, 9H).
Stupeň 2
Příprava N-hydroxy-N-[(cis-3-fenylcyklobutyl)methyl]močoviny.
Podle připravená v množství požadovanou tohoto provedení byla hydroxylaminová sloučenina, postupem podle shora uvedeného stupně 1 (použitá 1,00 gram, což představuje 2,6 mmolu) převedena na sloučeninu za použití postupu uvedeného v příkladu
-53CZ 281345 B6
15, stupeň 2. Surový produkt byl potom rekrystalován z diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v záhlaví v množství 0,27 gramu.
Výtěžek : 47 %.
Teplota tání : 100 až 100,5 ’C.
NMR (DMSO-dg) δ :
9,18 (s, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 5H), 6,23 (br S, 2H),
3,38 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 1H),
2.56 - 2,34 (m, 3H), 1,84 - 1,72 (m, 2H).
Analýza pro C12H16N2°2 : vypočteno : 65,43 % C 7,32 % H 12,72 % N nalezeno : 65,64 % C 7,39 % H 12,65 % N.
Příklad 67
Postup přípravy N-hydroxy-N-([cis-3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutyl]methyl)močoviny.
Stupeň 1 : Příprava methylesteru kyseliny cis-3-hydroxyl-3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutankarboxylové.
Tato shora uvedená sloučenina byla podle tohoto postupu připravena z methylesteru kyseliny 3-oxocyklobutan karboxylové (použitém v množství 2,56 gramu, což představuje 20 mmolů) a 4-trifluormethylfenylmagneziumbromidu (v množství 20 mmolů), přičemž bylo použito metody podle Caputo a kol. Konečná sloučenina byla připravena zpracováním v chromatografické koloně (SiO2, 200 gramů, jako elučního činidla bylo použito 30% ethylesteru kyseliny octové v n-hexanu), přičemž tato sloučenina byla získána v množství 3,21 gramu.
Výtěžek : 58 %.
XH NMR (CDC13) δ :
7,64 (d, J=8,43 HZ, 2H), 7,62 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H),
3,00 - 2,84 (m, 3H), 2,71 - 2,59 (m, 2H).
Stupeň 2 : Příprava methylesteru kyseliny cis-3-(4-trifluormethylf enyl )cyklobutankarboxylové.
Tato shora uvedená sloučenina byla podle tohoto provedení získána z produktu připraveného shora uvedeným postupem podle stupně 1 (použitém v množství 3,21 gramu, což představuje 11,7 mmolu), přičemž bylo použito metody podle Caputo a kol. Konečná sloučenina byla připravena zpracováním v chromatografické koloně (SiO2, 200 gramů, eluční činidlo 10% diethylether v n-hexanu), přičemž tato sloučenina byla získána v množství 2,63 gramu.
Výtěžek : 87 %.
1H NMR (CDC13) δ :
7.56 (d, J=8,43 HZ, 2H), 7,34 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H),
3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,50 - 2,36 (m, 2H).
-54CZ 281345 B6
Stupeň 3 : Příprava [cis-3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutyl]methanolu.
Podle tohoto provedení byl roztok sloučeniny připravené podle shora uvedeného stupně 2 (v množství 1,29 gramu, což představuje 5 mmolů) v diethyletheru (100 mililitrů) přidáván po kapkách k promíchávané suspenzi LíA1H4 (v množství 0,23 gramu, což představuje 6 mmolů) v diethyletheru (20 mililitrů), což bylo prováděno po dobu 30 minut při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 3 hodin a potom byla ochlazena na 0 °C, přičemž přebytek hydridu byl eliminován přídavkem vody (v množství 2,5 mililitru). K takto získané výsledné směsi byl potom přidán 20% vodný roztok kyseliny sírové (20 mililitrů), přičemž vzniklá organická fáze byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována diethyletherem (dva podíly po 20 mililitrech) a získané spojené extrakty byly potom promyty vodou (20 mililitrů), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrů) a solankou (20 mililitrů) a potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým MgSO4. Odpařením rozpouštědla byla získána bezbarvá kapalina (kvantitativní výtěžek), která byla použita pro další postup bez dalšího čištění. XH NMR (CDC13) δ :
7,54 (d, J=8,43, 2H), 7,33 (d, J=8,43 Hz, 2H),
3,63 (t, J=6,59 Hz, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 1H),
2,66 - 2,44 (m, 3H), 1,99 - 1,86 (m, 2H),
1,32 (t, J=5,13 Hz, 1H).
Stupeň 4 : Příprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-([cis3-(4-tri fluormethylfenyl)cyklobutyl]methyl)hydroxylaminu.
Při provádění tohoto postupu byla sloučenina připravená postupem podle shora uvedeného stupně 3 (použitá v množství 0,69 gramu, což představuje 5 mmolů) převedena na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto přikladu za použití stejného postupu jako je uvedeno v příkladu 15, stupeň 1, přičemž tato sloučenina byla získána v množství 1,80 gramu.
Výtěžek : 68 %.
XH NMR (CDC13) δ :
| 7,57 | (d, | J=8,43 | HZ, | 2H), 7,29 (d, J=8 | ,43 | Hz, 2H), |
| 3,62 | (d, | J=6,59 | Hz, | 2H), 3,48-3,41 | (m, | 1H) , |
| 2,68 | - 2 | ,48 (m, | 3H) | , 1,95 - 1,82 (m, | 2H) | , 1,53 (S, |
| 1,48 | (s, | 9H) . |
Stupeň 5 : Příprava N-hydroxy-N-([cis-3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutyl]methyl)močoviny.
Podle tohoto provedeni byla hydroxylaminová sloučenina připravená postupem podle shora uvedeného stupně 4 (použitá v množství 1,51 gramu, což představuje 3,4 mmolu) převedena na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu postupem uvedeným v příkladu 15, stupeň 2. Takto získaný surový produkt byl potom rekrystalován ze směsi diethyletheru a n-hexanu, přičemž požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla získána v množství 0,30 gramu.
-55CZ 281345 B6
Výtěžek : 31 %.
Teplota tání : 144 až 146 °C.
IR (KBr) : 3 510, 3 195, 1 649, 1 577, 1 475, 1 459 cm1.
XH NMR (CDC13) δ :
| 9,16 (s, 1H) | , 7,64 (d, J=8, | 43 Hz, | , 2H) | , 7 | /43 | (d, J=8,43 Hz, 2H |
| 6,23 (br s, | 2H), 3,47-3,3 | 8 (m, | 1H) , | 3, | 37 | (d, J=6,59 Hz, 2H) |
| 2,58 - 1,38 | (m, 3H), 1,88 - | 1,76 | (m, | 2H) . | ||
| Analýza pro | C13H15F3N2°2 : | |||||
| vypočteno : | 54,17 % C 5,24 | % H | 9, | 72 % | N | |
| nalezeno : | 54,12 % C 5,28 | % H | 9, | 66 % | N. |
Příklad 68
Postup přípravy N-hydroxy-N-(l-[cis-3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutyl]ethyl)močoviny.
Podle tohoto příkladu se postupovalo tak, že ethylester kyseliny 3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutankarboxylové (v množství 1,85 gramu, což představuje 6,8 mmolu) byl rozpuštěn v ethanolu EtOH (70 mililitrů) a tato reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 4 hodin za použití přebytkového množství hydroxidu draselného (0,56 gramu ve 30 mililitrech vody). Těkavé podíly byly potom odstraněny za sníženého tlaku a zbytek byl extrahován diethyletherem Et2O, čímž byly odstraněny nekyselinové znečišťující složky. Vodná vrstva byla potom okyselena 2 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a tento podíl byl potom extrahován trichlormethanem CHC13· Spojené extrakty byly potom promyty vodou, sušeny síranem hořečnatým MgSO4 a nakonec byl tento podíl zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 1,47 gramu odpovídající karboxylové kyseliny ve formě bílých krystalků.
K ochlazenému roztoku (na teplotu 0 ’C) uvedené karboxylové kyseliny (v množství 1,45 gramu, což představuje 6,0 mmolů) v suchém diethyletheru Et2O (20 mililitrů) byl potom přidáván po kapkách 1,10 M roztok methyllithia v suchém diethyletheru (10,9 mililitru, což je 12,0 mmolu) pod atmosférou argonu, přičemž tato směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě místnosti. Reakce byla potom zastavena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a tento podíl byl potom extrahován diethyletherem Et2O. Spojené organické vrstvy byly potom promyty vodou a solankou, potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým MgSO4 a zkoncentrován za použití vakua, čímž bylo získáno 1,24 gramu odpovídajícího methylketonu ve formě bezbarvého oleje.
K ochlazenému roztoku (na teplotu 0 °C) uvedeného ketonu (v množství 1,24 gramu, což představuje 5,1 mmolu), připravenému shora uvedeným postupem, v methanolu MeOH (30 mililitrů) byl přidán borohydrid sodný NaBH4 (v množství 0,39 gramu, což představuje 10 mmolů) ve formě malých podílů, což bylo prováděno po dobu
-56CZ 281345 B6 minut. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom byly těkavé látky odstraněny za sníženého tlaku. Zbytek byl zředěn vodou a extrahován ethylesterem kyseliny octové. Organická vrstva byla potom sušena síranem hořečnatým MgSO4 a zkoncentrována za použití vakua. Po chromatografickém přečištění takto získaného produktu (SiO2, 100 gramů, eluční činidlo směs hexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 5:1) bylo získáno 0,96 gramu odpovídajícího alkoholu ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 78 %.
1H NMR (CDC13) S :
7,54 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 2H),
3,77 - 3,57 (m, 1H), 3,45 - 3,28 (m, 1H), 2,56 - 2,22 (m, 3H), 2,05 - 1,80 (m, 2H), 1,40 (br S, 1H), 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3H).
Takto připravený alkohol byl potom převeden na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví tohoto příkladu, přičemž bylo použito stejného postupu jako v příkladu 67.
Teplota tání : 146,9 až 147,8 'C.
IR (KBr) : 3 460, 1 670, 1 460, 1 330, 1 270, 1 240, 1 170 cm1. LH NMR (CDC13) δ :
8,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J=8,l Hz, 2H),
6,22 (s, 2H), 4,11 - 3,94 (m, 1H), 3,40 - 3,25 (m, 1H), Z,50 - 2,33 (m, 3H), 1,84 - 1,72 (m, 2H),
Q.,93 (d, J=6,6 HZ, 3H) .
Příklad 69
Postup přípravy N-hydroxy-N-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]thiomočoviny.
Při provádění postupu podle tohoto provedení byl k míchanému roztoku obsahujícímu cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutylhydroxylamin (v množství 1,81 gramu, což představuje 1 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (30 mililitrů) přidán trimethylsilylisothiokyanát (v množství 1,58 gramu, což znamená 12 mmolů) při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 70 °C a potom byl přidán methanol MeOH (20 mililitrů). Potom byly odstraněny těkavé látky za použití vakua a získaný zbytek byl rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové, n-hexanu a ethanolu EtOH, čímž bylo získáno 1,34 gramu požadovaného produktu uvedeného v záhlaví tohoto příkladu.
Výtěžek : 55,8 %.
Teplota táni : 156 až 158 ’C.
IR (nujol) : 2 850, 1 620, 1 610, 1 510, 1 490, 1 350, 1 220,
110, 880, 835 cm”1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,69 (S, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,00 (m, 4H), 5,80 (m, 1H),
3,12 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
-57CZ 281345 B6
Příklad 70
Postup přípravy ethyl-N'-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-Ν'-hydroxyhydantoátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu byl k míchanému roztoku obsahujícímu cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutylhydroxylamin (v množství 0,9 gramu, což představuje 5 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) přidán ethylester kyseliny isokyanatooctové (v množství 0,7 gramu, což představuje 5,5 mmolu). Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut, přičemž potom byl přidán ethanol EtOH. Těkavé složky byly odstraněny za použití vakua a výsledný zbytek byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu, čímž bylo získáno 1,10 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvých jehliček.
| Výtěžek : 71 %. |
| Teplota tání : 130 až 132 °C. |
| IR (nujol) : 3 180, 1 740, 1 645, 1 600, 1 510, 1 300, 1 220, |
| 1 190, 1 125, 830 cm1. |
| ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ : |
| 7,25 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), |
| 6,46 (t, J=5,8 HZ, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,0 Hz, 2H), |
| 3,99 (d, J=5,8 HZ, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,47 (m, 4H), |
| 1,28 (t, J=7,0 HZ, 3H). |
Příklad 71
Postup přípravy N-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxy-N'-p-toluensulfonylmočoviny.
Podle tohoto příkladu byl k míchanému roztoku obsahujícímu cis—3—(4-fluorfenyl)cyklobutylhydroxylamin (v množství 0,9 gramu, což představuje 3 mmoly) v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) přidán p-toluensulfonylisokyanát (v množství 1,085 gramu, což představuje 5,5 mmolu) při teplotě místnosti. Získaná výsledná sraženina byla potom oddělena filtraci a rekrystalována ze směsi ethylesteru kyseliny octové a ethanolu EtOH, čímž bylo získáno
1.68 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví tohoto příkladu ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 89 %.
Teplota tání : 177 až 178 ’C (za rozkladu).
IR (nujol) : 2 950, 1 640, 1 515, 1 350, 1 170, 880, 830 cm-1.
XH NMR (DMSO-dg) S :
9.68 (S, 1H), 7,79 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J=7,5 Hz, 2H),
7,16 (m, 5H), 4,58 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,08 (m, 1H),
2,35 (m, 4H).
-58CZ 281345 B6
Příklad 72
Postup přípravy N’-[cis-3-(4-fluorfenylJcyklobutyl]-Ν'-hydroxyhydantoinové kyseliny.
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného příkladu 71 (v množství 1,03 gramu, což představuje 3,32 mmolu) v roztoku tetrahydrofuranu THF a methanolu MeOH (5 mililitrů/5 mililitrů) přidán po kapkách roztok hydroxidu draselného KOH (v množství 0,285 gramu, což odpovídá 4,32 mmolu) ve vodě (7 mililitrů) . Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc, přičemž těkavý podíl byl odstraněn za použití vakua a k tomuto podílu byla potom přidána směs Et2O/H2O (40 mililitrů/30 mililitrů) a vodná vrstva byla oddělena a okyselena 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a tento celý podíl byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové (dva podíly po 50 mililitrech) , promyt vodou a solankou, potom sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4 a odpařen za použití vakua. Takto získaný výsledný pevný podíl byl potom triturován směsí Et2O/n-hexan, čímž bylo získáno 0,74 gramu požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky.
Teplota tání : 137 až 139 eC (za rozkladu).
IR (nujol) : 3 100, 1 715, 1 625, 1 540, 1 510, 1 235, 1 115,
910, 830 cm“1.
XH NMR (DMSO-d6) δ :
9,34 (S, 1H), 7,19 (m, 5H), 4,61 (m, 1H), 3,65 (d, J=4 Hz, 2H),
3,05 (m, 1H), 2,30 (m, 4H).
Příklad 73
Postup přípravy 2-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-1,2,4-azoisoxazolizin-3,5-dionu.
Podle tohoto příkladu byl k promíchávanému roztoku obsahujícímu cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutylhydroxylamin (v množství 0,09 gramu, což představuje 5 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) přidán N-(chlorkarbonyl)isokyanát (v množství 0,55 gramu, což představuje 5 mmolů) při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 30 minut, těkavé látky byly odstraněny za použití vakua a výsledný zbytek byl rekrystalován z ethanolu EtOH, čímž bylo připraveno 0,36 gramu požadovaného produktu ve formě bezbarvých jehliček.
| Výtěžek : 29 Teplota tání IR (nujol) : | %. : 167 až 168,5 °C (za rozkladu). 1 910, 1 830, 1 605, 1 560, 1 215, 1 145, 990, 960, 840 cm“1. |
XH NMR (DMSO-dg) δ :
12,45 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,56 (m, 1H), 3,25 (m, 1H),
2,62 (m, 2H), 2,31 (m, 2H).
-59CZ 281345 B6
Příklad 74
Postup přípravy N-ethoxykarbonyloxy-N-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]močoviny.
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného příkladu 51 (v množství 0,448 gramu, což představuje 2 mmoly) v dichlormethanu CH2C12 (10 mililitrů) přidán triethylamin (v množství 0,223 gramu, což představuje 2,2 mmolů) a ethylester kyseliny chlormravenčí (v množství 0,24 gramu, což představuje
2,2 mmolů) při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 20 minut a potom k ní byl přidán nasycený vodný roztok chloridu sodného a celý podíl byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 30 mililitrech), přičemž organická vrstva byla promyta vodou (30 mililitrů) a solankou (30 mililitrů) a potom byl tento podíl sušen síranem hořečnatým MgSO4 a odpařen za použití vakua. Získaný zbytek byl potom rekrystalován z ethylesteru kyseliny octové, čímž bylo získáno 290 miligramů požadované sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě bezbarvých destiček.
Výtěžek : 49 %.
Teplota tání : 124 až 126 °C.
IR (Čistý) : 3 360, 1 590, 1 550, 1 255, 1 160, 1 110, 750,
690 cm”1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
7,20 (m, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,63 (m, 1H) ,
4,25 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,50 (br s, 4H),
1,27 (t, J=6,9 HZ, 3H).
Příklad 75
N-hydroxy-N-[cis-3-(4-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina.
Teplota tání : 187 až 188 “C.
IR (KBr) : 3 450, 3 200, 1 620, 1 580, 1 510, 1 260 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,18 (S, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 2H),
7,11 (dddd, J=7,69, 7,69, 1,10, 1,10 Hz, 1H),
6,99 - 6,94 (m, 4H), 6,29 (s, 2H), 4,67 - 4,61 (m, 1H),
3,09 - 3,03 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 4H).
Příklad 76
N-hydroxy-N-[trans-3-(4-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina. Teplota tání : 163 až 165 “C.
IR (KBr) : 3 450, 1 620, 1 570, 1 510, 1 260 cm”1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,26 (s, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 4H),
-60CZ 281345 B6
7,11 (dddd, J=7,51, 7,51, 1,10, 1,10 Hz, 1H) ,
7,01 - 6,94 (m, 4H), 6,32 (s, 2H), 4,83 - 4,77 (m, 1H),
3,41 - 3,34 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 2H).
Příklad 77
N- ([cis“3-(2-benzofuryl)-3-methyl]cyklobutyl)-N-hydroxymočovina. Teplota tání : 190 až 192 ’C (za rozkladu).
IR (KBr) : 3 500, 3 300, 1 630, 1 560, 1 460 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,20 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 2H),
6,56 (d, J=l,l Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,90 - 4,84 (m, 1H),
2,78 - 2,70 (m, 2H), 2,07 (ddd, J=8,42, 8,42, 2,56 Hz, 3H).
Příklad 78
N-([trans-3-(2-benzofuryl)-3-methyl]cyklobutyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 160 až 162 ’C.
IR (KBr) : 3 420, 2 970, 1 640, 1 580, 1 460 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,27 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,27 - 7,17 (m, 2H),
6,72 (d, J=0,74 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,82 - 4,76 (m, 1H),
2,44 - 2,36 (m, 4H), 1,55 (s, 3H).
Příklad 79
N-[cis-3-(4-bifenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 205 až 207 ’C (za rozkladu).
IR (KBr) : 3 450, 1 620, 1 570, 1 470 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,23 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 4H), 7,47 - 7,42 (m, 2H),
7,36 - 7,31 (m, 3H), 6,29 (s, 2H), 4,70 - 4,64 (m, 1H),
3,28 - 3,08 (m, 1H), 2,36 - 2,33 (m, 4H).
Příklad 80
N-[trans-3-(4-bifenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
| Teplota | tání : 196 až | 197 * | C (za rozkladu). | |||
| IR (KBr) | : 3 450, 1 620, 1 | 570 | -1 cm . | |||
| 1H NMR ( | DMSO-dg) δ : | |||||
| 9,29 (S, | 1H), 7,67 - | 7,61 | (m, | 4H) , | 7,48 - | 7,31 (m, 5H), |
| 6,34 (s, | 2H), 4,88 - | 4,82 | (m, | 1H) , | 3,45 - | 3,39 (m, 1H), |
2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 1H).
-61CZ 281345 B6
Příklad 81
N-[cis-3-(3,4-difluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 154 až 155 C.
IR (KBr) : 3 500, 3 200, 1 640, 1 520, 1 480 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,22 (S, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 2H), 7,08 - 7,05 (m, 1H),
6,30 (S, 2H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 1H),
2,43 - 2,21 (m, 4H).
Příklad 82
N-[trans-3-(3,4-difluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 124 až 126 °C.
IR (KBr) : 3 500, 1 650, 1 570, 1 520 cm-1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,30 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 1H),
6,33 (s, 2H), 4,80 - 4,74 (m, 1H), 3,48 - 3,18 (m, 1H),
2,72 - 2,61 (m, 4H), 2,21 - 2,11 (m, 2H).
Příklad 83
N-hydroxy-N-[cis-3-(4-methylfenyl)cyklobutyl]močovina.
Teplota tání : 177 až 179 “C.
IR (KBr) : 3 470, 3 200, 1 620, 1 570, 1 460 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,16 (s, 1H), 7,10 (s, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,65 - 4,59 (s, 1H),
3,04 - 2,98 (m, 1H), 2,39 - 2,22 (m, 2H).
Příklad 84
N-hydroxy-N-[trans-3-(4-methylfenyl)cyklobutyl]močovina.
Teplota tání : 165 až 166 ’C.
IR (KBr) : 3 480, 1 650, 1 570, 1 430 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,24 (s, 1H), 7,20 - 7,10 (s, 4H), 6,30 (s, 2H),
4,82 - 4,76 (m, 1H), 3,41 - 3,27 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 2H),
2,27 (S, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 2H).
Příklad 85
N-[cis-3-(2-fluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 154 až 156 °C.
-62CZ 281345 B6
IR (KBr) : 3 500, 3 300, 3 200, 1 660, 1 640, 1 570, 1 490,
450 cm-1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9.16 (S, 1H), 7,34 - 7,07 (m, 4H), 6,29 (s, 2H) ,
4,72 - 4,66 (m, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 2H).
Příklad 86
N- [ trans-3-(4-terc. -butylfenyl) cyklobutyl ] -N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 157 až 158 ’C.
IR (KBr) : 3 500, 3 200, 2 950, 1 640, 1 580, 1 340 cm1.
XH NMR (DMSO-d6) δ :
9.25 (s, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 4H), 6,31 (s, 2H),
4,82 - 4,76 (m, 1H), 3,40 - 3,26 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 2H),
2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,27 (s, 9H) .
Příklad 87
N—[cis-3-(4-terc.-butylfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 165 °C (za rozkladu).
IR (KBr) : 3 500, 3 300, 2 950, 2 800, 1 635, 1 560, 1 450 cm“1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9.17 (s, 1H), 7,32 - 7,13 (m, 4H), 6,28 (s, 2H),
4,70 - 4,57 (m, 1H), 3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 4H),
1.26 (s, 9H).
Příklad 88
N-[cis-3-(4-terc.-butylfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxythiomočovina.
Teplota tání : 165 až 167 ’C (za rozkladu).
IR (KBr) : 3 280, 1 600, 1 490 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9.77 (s, 1H), 7,56 - 7,14 (m, 4H), 6,26 (s, 2H) ,
5.77 - 5,67 (m, 1H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,51 - 2,28 (m, 4H),
1,26 (s, 9H).
Příklad 89
N- [ (cis-3-benzyloxycyklobutyl)methyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 92,6 až 92,8 ’C (za rozkladu).
IR (KBr) : 3 260, 1 620, 1 575, 1 500, 1 460, 1 150, 1 090 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,15 (s, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 4H), 6,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H),
3,90 - 3,34 (m, 1H), 3,40 - 3,26 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 2H),
2,11 - 1,94 (m, 1H), 1,64 - 1,51 (m, 2H).
Příklad 90
N-[(trans-3-benzyloxycyklobutyl)methyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 100,6 až 101,5 C.
IR (KBr) : 3 460, 2 900, 1 680, 1 580, 1 500, 1 165, 1 130 cm1. 1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,19 (s, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 5H), 6,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H),
4,18 - 4,04 (m, 1H), 3,40 - 3,27 (m, 2H), 2,51 - 2,39 (m, 1H),
2,09 - 1,90 (m, 4H).
Příklad 91
N-(cis-3-cyklohexylcyklobutyl)-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 161 až 162 *C.
IR (KBr) : 3 490, 3 350, 3 220, 2 930, 2 855, 1 605, 1 585,
458 cm-1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,03 (s, 1H), 6,20 (br S, 2H), 4,50 - 4,37 (m, 1H),
2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,89 - 1,92 (m, 2H), 1,71 - 1,40 (m, 6H),
1,25 - 0,99 (m, 4H), 0,82 - 0,67 (m, 2H).
Příklad 92
N-[cis-3-(3-cyklohexenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota táni : 154 až 155 “C.
IR (KBr) : 3 500, 3 350, 1 610, 1 585, 1 460 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,02 (s, 1H), 6,19 (S, 2H), 5,63 (s, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 1H),
2,03 - 1,80 (m, 8H), 1,64 - 1,46 (m, 2H), 1,40 - 1,27 (m, 1H),
1,12 - 1,00 (m, 1H).
Příklad 93
N-hydroxy-N-([3-(4-trifluormethylfenyl)cyklobutyl]ethyl)močovina.
Trans : cis =2:1.
Teplota tání : 137,2 až 137,8 ’C.
IR (KBr) : 3 460, 1 670, 1 575, 1 480, 1 330, 1 130, 1 070 cm“1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
8,82 (s) a 8,79 (s, 1H),
7,66 (d, H=8,l HZ) a 7,63 (d, J=7,9 Hz, 2H),
-64CZ 281345 B6
| 7„49 | (d, J=8,4 | Hz) a 7,42 (d, | J=8 | ,4 Hz, | 2H), 6, | 22 | (s, 2H) |
| 4,34 | - 4,20 (m) | a 4,07 - 3,95 | (m, | 1H), | |||
| 3,65 | - 3,49 (m) | a 3,40 - 3,25 | (m, | 1H) , | |||
| 2,50 | - 2,33 (m) | a 2,29 - 2,03 | (m) | a 1,83 | - 1,71 | (m, | 5H) , |
| 0,97 | (d, J=6,6 | Hz) a 0,92 (d, | J=6 | ,6 HZ, | 3H) . |
Přiklad 94
N-hydroxy-N- ([ 3- (4-trifluormethylfenyl )cyklobutyl ]methyl )močovina.
Trans : cis =6:1.
Teplota tání : 127,8 až 128,7 °C.
IR (KBr) : 3 500, 3 350, 1 640, 1 570, 1 500, 1 470, 1 330, 1 165, 1 120, 1 070 cm“1.
LH NMR (DMSO-dg) δ :
5.23 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H) ,
6.24 (s, 2H), 3,73 - 3,57 (m, 1H), 3,40 - 3,26 (m, 2H),
Z,64 - 2,51 (m, 1H), 2,25 - 2,08 (m, 4H).
Příklad 95
N-[cis-3-(3-fluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání í 152 až 153 *C.
IR (KBr) : 3 465, 3 340, 3 200, 1 616, 1 589, 1 572, 1 470 cm“1.
1H NMŘ (DMSO-dg) δ :
9,21 (S, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 3H),
6,32 (br s, 2H), 4,73 - 4,59 (m, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 1H),
2,45 - 2,25 (m, 4H).
Přiklad 96
Bí-(cis-3-benzylcyklobutyl) -N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 169 až 170 ’C.
IR. (KBr) : 3 455, 3 335, 3 190, 1 615, 1 571, 1 474 cm' LH NMR (DMSO-dg) δ :
9.11 (s, 1H), 7,30 - 7,13 (m, 5H), 6,22 (br s, 2H), 4,52 - 4,41 (m, 1H), 2,62 (d, J=6,59 Hz, 2H),
2.12 - 1,86 (m, 5H).
Příklad 97
N-hydroxy-N-[cis-3-(2-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina.
Teplota tání : 155 až 157 C.
IR (KBr) : 3 500, 3 350, 1 660, 1 580, 1 485 cm“1.
-65CZ 281345 B6 ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ :
9,13 (S, 1H), 7,40 - 7,12 (m, 5H), 7,09 - 7,03 (m, 1H),
6,90 - 6,83 (m, 3H), 6,26 (s, 2H), 4,60 - 4,53 (m, 1H),
3,19 - 3,12 (m, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 4H) .
Příklad 98
Postup přípravy N-[3-(2-furyl)cyklobutylmethyl]-N-hydroxymočoviny.
Stupeň 1 : Příprava ethyl-[-(2-furyl)-3-hydroxy]cyklobutankarboxylátu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující furan (v množství 1,67 mililitru, což představuje 23 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (20 mililitrů) ochlazen na teplotu -78 °C a potom byl tento roztok zpracován n-butyllithiem (1,55 M roztok v hexanu, 14,8 mililitrů, což představuje 23 mmolů). Takto získaný výsledný roztok byl potom ponechán ohřát na teplotu v rozmezí -10 °C až 0 ’C a při této teplotě byl potom udržován po dobu 1 hodiny. Získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu -78 °C a potom byla přidána k míchanému roztoku ethyl-3-oxocyklobutankarboxylátu (v množství 3,0 gramy, což představuje 21 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (30 mililitrů) při teplotě -78 C. Tato reakční směs byla potom promíchávána po dobu 0,5 hodiny při teplotě -78 ’C a v dalším byla reakce zastavena přidáním vodného roztoku chloridu amonného, přičemž produkt byl extrahován etherem a sušen síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla byl získán olej, který byl potom přečištěn v koloně naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové EtOAc a n-hexanu v poměru 1:5, čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto provedení v množství 1,39 gramu a ve formě bezbarvého oleje.
Výtěžek : 31,5 %.
Stupeň 2 : Příprava ethyl-3-(2-furyl)cyklobutankarboxylátu.
Podle tohoto provedení byla promíchávaná suspenze obsahující tetrajodid difosforu (v množství 2,50 gramu, což představuje 4,4 mmolu) v suchém benzenu (40 mililitrů) zahřívána po dobu několika minut pod atmosférou dusíku, přičemž výsledkem byl oranžově zbarvený roztok a k tomuto roztoku byla potom přidána sloučenina připravená postupem podle shora uvedeného stupně 1 (v množství
1,54 gramu, což představuje 7,30 mmolu) v suchém benzenu (20 mililitrů) ve formě jednorázového přídavku. Takto připravená reakční směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 15 minut a potom byla reakce zastavena přídavkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla extrahována etherem a získaný extrakt byl promyt vodným roztokem siřičitanu sodného, vodou a solankou. Organická fáze byla usušena síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví tohoto příkladu (v množství 1,42 gramu) ve formě žlutého oleje.
Výtěžek : 99,8 %.
-66CZ 281345 B6
Stupeň 3 : Příprava N-[3-(2-furyl)cyklobutylmethyl]-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto provedení byla sloučenina připravená podle shora uvedeného stupně 2 převedena na požadovanou sloučeninu uvedenou v záhlaví stejným postupem jako je uveden v příkladu 15. Získaný surový produkt byl potom rekrystalován ze směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu, «čímž byla získána požadovaná sloučenina v množství 199 miligramů.
Výtěžek : 12,5 %.
Teplota tání : 89 až 100 ’C.
IR (KBr) : 3 460, 3 300, 1 640, 1 560, 1 510 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,19 (s, 0,), 9,16 (S, 0,6H), 7,52 - 7,49 (m, 1H),
6,36 - 6,32 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,16 - 6,08 (m, 1H),
3.48 (d, J=7,33 Hz, 0,8H), 3,36 (d, J=6,96 Hz, 1,2H),
3.49 - 3,29 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 2H), 2,17 - 2,06 (m, 1H),
1,89 - 1,78 (m, 2H).
Příklad 99
Postup přípravy N-[trans-3-(3-fluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto příkladu byla uvedená sloučenina (po rekrystalizaci ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu) připravena z cis-3-(3-fluorfenyl)cyklopentan-l-olu, přičemž bylo použito
| postupu popsaného v | přík | :ladu | 100. | ||
| Teplota tání : 113,0 | až | 114,0 | •c. | ||
| IR (KBr) : 3 500, 3 | 200, | 2 95 | 0, 2 | 850, 1 6 | 40, 1 580, 1 450 cm' |
| XH NMR (DMSO-dg) δ : | |||||
| 9,12 (s, 1H), 7,34 | (m, | 1H) , | 7,13 | (m, 3H) | , 6,29 (br s, 2H), |
| 4,74 (m, 1H), 3,17 | (m, | 1H) , | 2,06 | - 1,72 | (m, 5H), 1,51 (m, |
| Analýza pro C12 H15N2 | °2f | o • | |||
| vypočteno : 60,49 % | C | 6,34 | % H | 11,76 | % N |
| nalezeno : 60,31 % | c | 6,44 | % H | 11,82 | % N. |
Příklad 100
Postup přípravy N-[cis-3-(3-fluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočoviny.
Stupeň 1 : Příprava 3-(3-fluorfenyl)cyklopent-2-en-l-onu.
Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že l-(3-fluorfenyl)-l,4-pentandion (v množství 23 gramů, což představuje 0,12 mmolu) byl rozpuštěn ve vodě (550 mililitrů) obsahující 11 gramů hydroxidu sodného a tento roztok byl potom promícháván při teplotě 100 ’C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu 0 °C byly takto vzniklé hnědé krystalky odděleny filtrací a promyty vodou.
-67CZ 281345 B6
Požadovaná sloučenina (v množství 9 gramů) byla získána rekrystalizací tohoto produktu z hexanu ve formě žluté pevné látky. Výtěžek : 45 %.
1H NMR (CDC13) δ :
7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,57 (m, 1H),
3,03 (m, 2H), 2,61 (m, 2H).
Stupeň 2 : Příprava 1-cis-(terč.-butyldimethylsilyloxy)-3-(3-fluorfenyl)cyklopentanu.
Podle tohoto provedení byl ke směsi obsahující produkt připravený podle shora uvedeného stupně 1 (v množství 0,82 gramu, což představuje 4,6 mmolu) a heptahydrát chloridu čeřitého (v množství 1,7 gramu, což představuje 4,6 mmolu) v methanolu MeOH (10 mililitrů) přidán borohydrid sodný NaBH4 (v množství 0,17 gramu, což představuje 4,6 mmolu), přičemž tento přídavek byl proveden po částech a přidávaná látka byla v pevné formě. Získaná směs byla potom promíchávána po dobu 10 minut a reakce byla zakončena přídavkem ledově chladné vody, přičemž tento podíl byl potom extrahován ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 10 mililitrech). Získané spojené extrakty byly potom sušeny síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno za použití vakua, čímž bylo získáno 0,8 gramu odpovídajícího allylalkoholu ve formě žluté pevné látky. K roztoku allylalkoholu (0,8 gramu) v bezvodém DMF (2 mililitry) byl postupně přidán imidazol (0,75 gramu, což představuje 10 mmolů) a terc.-butyldimethylsilylchlorid (0,80 gramu, což znamená 5,5 mmolu). Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, dále byla přidána voda (10 mililitrů) a tato reakční směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové a promyta 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 a solankou. Spojený podíl extraktů byl potom usušen síranem hořečnatým MgSO4 a zkoncentrován, čímž byl získán odpovídající silylovaný allylalkohol ve formě hnědého oleje.
Suspenze tohoto silylovaného allylalkoholu, 5% Pd/C (v množství 0,2 gramu) a absolutního ethanolu EtOH (5 mililitrů) byla potom promíchávána pod atmosférou vodíku po dobu 18 hodin, přičemž použitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním. Takto získaná reakční směs byla potom zkoncentrována za sníženého tlaku a přečištěna chromatografickým postupem na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 9), čímž bylo získáno 1,8 gramu požadované sloučeniny uvedené v záhlaví ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek : 80 %. 1H NMR (CDC13) δ :
7,22 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,55 (m, 4H).
Stupeň 3 : Příprava cis-3-(3-fluorfenyl)cyklopentan-l-olu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující sloučeninu
-68CZ 281345 B6 připravenou postupem podle shora uvedeného stupně 2 (v množství
9,4 gramu, což představuje 30 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (100 mililitrů) ochlazen na teplotu 0 °C, přičemž k této reakční směsi byl potom přidán n-Bu4NF (1 M roztok v THF, 60 mililitrů). Tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu místnosti a promíchávána po dobu 1 hodiny. Směs byla v dalším postupu zředěna ethylesterem kyseliny octové, promyta solankou, usušena síranem hořečnatým MgSO4 a zkoncentrována za použití vakua. Získaný produkt byl potom přečištěn chromátografickou metodou v koloně (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:7), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví v množství 4,5 gramu ve formě čirého oleje.
Výtěžek : 83 %.
ΧΗ NMR (CDC13) 8 :
7,24 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,44 (m, 1H),
3,03 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,08 - 1,78 (m, 3H), 1,64 (m, 2H).
Stupeň 4 : Příprava l-trans-benzoyloxy-3-(3-fluorfenyl)cyklopentanu.
Podle tohoto provedení byla k roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně 3 (v množství 4,5 gramu, což představuje 25 mmolů) a PPh3 (v množství 7,2 gramu, což znamená 27,5 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (15 mililitrů) přidána postupně kyselina benzoová (3,35 gramu, což je
27,5 mmolů, v 10 mililitrech tetrahydrofuranu THF) a diethylazodikarboxylát (v množství 4,3 mililitru, což představuje 27,5 mmolu, v 10 mililitrech tetrahydrofuranu THF) při teplotě 0 °C. Takto získaná reakční směs byla potom ohřátá na teplotu místnosti a promíchávána po dobu 2 hodin. Použité rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přečištěn chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny
| octové a hexanu v poměru 1 | : 7), | čímž byla | získána | požadovaná | |||
| sloučenina uvedená v | záhlaví | (v množství 6,2 | gramu). | ||||
| Výtěžek : 87 % | e | ||||||
| XH NMR (CDC13) | 8 : | ||||||
| 8,05 (m, 2H), | 7,57 | (m, 1H), | 7,45 | (m, | 2H) , | 7,26 (m, | 1H), |
| 6,96 (m, 3H), | 5,57 | (m, 1H), | 3,43 | (m, | 1H) , | 2,35 (m, | 3H), |
| 2,00 (m, 2H), | 1,68 | (m, 1H). |
Stupeň 5 : Příprava trans-3-(3-fluorfenyl)-cyklopentan-l-olu.
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně 4 (v množství
6,10 gramu, což představuje 20 mmolů) v methanolu MeOH (25 mililitrů) přidán hydroxid draselný (v množství 6 gramů, což představuje 0,11 molu) a voda (1 mililitr). Po promíchání, které bylo prováděno po dobu asi 2 hodin, byla takto získaná reakční směs extrahována dichlormethanem CH2C12 a promyta 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličítánu sodného NaHC03 a solankou, potom byl tento podíl usušen síranem hořečnatým MgSO4 a zkoncentrován. Vyčištění bylo provede
-69CZ 281345 B6 no v chromatografické koloně naplněné silikagelem (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 6), čímž byla získána požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví v množství 3,5 gramu.
Výtěžek : 97 %.
TH NMR (CDC13) δ :
7,24 (m, 1H), 7,01 - 6,83 (m, 3H), 4,54 (m, 1H),
4,45 (br S, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,31 - 2,04 (m, 3H),
1,86 - 1,57 (m, 3H), 1,68 (m, 1H).
Stupeň 6 : Příprava N-[cis-3-(3-fluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto provedení byl k roztoku obsahujícímu sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně 5 (v množství
3,2 gramu, což představuje 17 mmolů), PPh3 (v množství 6,06 gra- mu, což představuje 22 mmolů) a N,O-di-terc.-butoxykarbonylhydroxylamin (v množství 4,5 gramu, což představuje 18 mmolů) v tetrahydrofuranu (15 mililitrů) a ochlazenému na -40 °C přidán po kapkách roztok diethylazodikarboxylátu (3,8 mililitru, což představuje 22 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů). Takto připravená reakční směs ti, přičemž byla ponechána pouštědlo bylo odstraněno zpracováním na silikagelu směsi ethylesteru kyseliny získáno 6,7 gramu surového -(3-fluorfenyl)cyklopentyl]hydroxylaminu. chráněného hydroxylaminu, v dichlormethanu CH2C12 (40 byla potom zahřáta na teplotu místnosstát po dobu přes noc, a použité rozza sníženého tlaku. Chromatografickým (jako elučního činidla bylo použito octové a hexanu v poměru 1:9) bylo N,O-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[cis-3K míchanému roztoku získaného shora uvedeným postupem, mililitrů), ochlazenému na teplotu °C, byla potom pomalu přidávána trifluoroctová kyselina (12,5 mililitru). Tato reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti, což probíhalo v intervalu 6 hodin, a použité rozpouštědlo bylo odpařeno. Získaný zbytek byl potom převrstven nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného NaHC03 (50 mililitrů) a extrahován dichlormethanem CH2C12 (dva podíly po
100 mililitrech). Spojený podíl extraktů byl potom promyt solankou (50 mililitrů) a usušen síranem hořečnatým MgSO4, přičemž použité rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla získána chromatografickým zpracováním shora uvedeného zbytku na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1 : 2) v množství 1,9 gramu a ve formě žluté pevné látky.
Výtěžek : 64 %.
1H NMR (CDC13) δ :
8,44 (br S, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 3,76 (m, 1H),
3,02 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,86 - 1,61 (m, 2H).
Stupeň 7 : Příprava N-[cis-3-(3-fluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto provedení byl k míchanému roztoku obsahujícímu
-70CZ 281345 B6 sloučeninu připravenou postupem podle shora uvedeného stupně 6 (v množství 2,4 gramu, což představuje 12 mmolů) v tetrahydrofuranu THF (10 mililitrů) přidán trimethylsilylisokyanát (85% roztok, 2,4 mililitru, což představuje 18 mmolů) a takto získaná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny. K této reakční směsi byl potom přidán methanol MeOH (10 mililitrů) a po 10 minutách bylo toto rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, čímž byla získána bílá pevná látka. Požadovaná sloučenina uvedená v záhlaví byla získána rekrystalizací ze směsi IPE a hexanu v množství 1,6 gramu ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek : 57 %.
Teplota tání : 104,2 až 105 °C.
IR (KBr) : 3 500, 2 950, 2 900, 1 620, 1 570, 1 470, 1 150,
880 cm-1.
1H NMR (CDC13) δ :
| 9,10 (s, 1H), 7,32 | (m, | 1H), | 7,04 | (m, 3H) | , 6,29 (s, 2H) |
| 4,67 (m, 1H), 3,00 | (m, | 1H), | 2,12 | - 1,58 | (m, 6H). |
| Analýza pro C12H15N | 2°2F | • | |||
| vypočteno : 60,49 % | C | 6,34 | % H | 11,76 | % N |
| nalezeno : 60,45 % | C | 6,50 | % H | 11,72 | % N. |
Příklad 101
N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-fenoxyfenyl)cyklopentyl]močoviny.
Trans : cis = > 20 : 1.
Teplota tání : 130,9 až 131,6 *C.
IR (KBr) : 3 520, 3 400, 3 200, 1 650, 1 560, 1 510, 1 485,
440, 1 235 cm“1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9.10 (S, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 2H),
7.11 (t, J=7,3 HZ, 1H), 7,02 - 6,91 (m, 4H), 6,27 (s, 2H),
4,82 - 4,69 (m, 1H), 3,23 - 3,06 (m, 1H), 2,13 - 1,65 (m, 5H),
1,58 - 1,40 (m, 1H).
Příklad 102
Postup přípravy N-[3-(4-fluorfenyl)cyklopentyl]methyl-N-hydroxymočovíny.
Stupeň 1 : Příprava 3-(4-fluorfenyl)cyklopentanonu.
Tato sloučenina byla připravena hydrogenací 3-(4-fluorfenyl)cyklopent-2-en-l-onu, přičemž tato hydrogenace byla provedena metodou podle M. Kolobielskiho a kol., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957).
1H NMR (CDC13) δ í
7,22 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 3,38 (m, 1H) ,
-71CZ 281345 B6
2,66 (dd, J=8,06 HZ, 1H), 2,52 - 2,23 (m, 4H), 1,95 (m, 1H).
Stupeň 2 : Příprava 3-(4-fluorfenyl)cyklopentankarboxaldehydu.
Tato sloučenina byla připravena postupem podle G. L. Grunewalda, viz. J. Med. Chem., 32, 478 (1989).
XH NMR (CDC13) δ :
9,70 (S, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 2,98 (m, 2H) ,
2.29 - 1,59 (m, 6H).
Stupeň 3 : Příprava 3-(4-fluorfenyl)cyklopentylmethanolu.
Podle tohoto provedení byl roztok obsahující karboxaldehyd připravený postupem podle shora uvedeného stupně 2 (v množství
2,8 gramu, což představuje 14 mmolů) v methanolu MeOH (30 mililitrů) ochlazen na teplotu 0 °C a k této reakční směsi byla potom pomalu přidáván borohydrid sodný NaBH4 (v množství 0,54 gramu, což představuje 14 mmolů) v pevné formě. Tato reakční směs byla potom ohřátá na teplotu místnosti, promíchávána po dobu 30 minut a reakce byla zastavena přídavkem ledové chladné vody. Tato reakční směs byla potom extrahována ethylesterem kyseliny octové (tři podíly po 20 mililitrech) a spojený podíl extraktů byl sušen za pomoci síranu hořečnatého MgSO4. Těkavé látky byly odstraněny za použití sníženého tlaku a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatograf ií na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu v poměru 1:7), čímž byla získána požadovaná sloučenina v množství 2,6 gramu.
Výtěžek : 92 %. 1H NMR (CDC13) δ :
7,18 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,05 (m, 1H),
2.30 - 1,55 (m, 8H).
Stupeň 4 : Příprava N-[3-(4-fluorfenyl)cyklopentyl]methyl-N-hydroxymočoviny.
Podle tohoto provedení byla požadovaná sloučenina (po rekrystalizaci ze směsi methanolu MeOH a hexanu) připravena z produktu získanému postupem podle shora uvedeného stupně 3, přičemž bylo použito postupu popsaného v příkladu 100.
| Teplota tání : 138,9 | až | 140 ’ | C. | |||
| IR (KBr) : 3 500, 3 | 350, | , 3 20 | 0, 2 | 860, | 1 640 | , 1 570, 1 510, |
| 1 470, 1 | 160 | cm-1. | ||||
| XH NMR (DMSO-d6) δ : | ||||||
| 9,21 (s, 1H), 7,27 | (m, | 2H), | 7,08 | (m, | 2H) , | 6,20 (br S, 2H), |
| 3,33 (m, 2H), 3,06 | (m, | 1H), | 2,45 | (m, | 1H) , | 2,09 - 1,21 (m, 6H) |
| Analýza pro C13H17N2 | ,o2f | |||||
| vypočteno : 61,89 % | C | 6,79 | % H | 11 | ,10 % | N |
| nalezeno : 61,68 % | c | 6,95 | % H | 11 | ,04 % | N. |
-72CZ 281345 B6
Příklad 103
N-[trans-3-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 143,0 až 144,2 ec.
IR (KBr) : 3 500, 3 210, 2 950, 2 850, 1 660, 1 580, 1 440,
180, 1 100, 770 cm“1.
ΤΗ NMR (DMSO-dg) δ :
9,12 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 6,28 (br S, 2H), 4,72 (m, 1H),
3,14 (m, 1H), 1,95 (m, 5H), 1,72 (m, 1H).
Příklad 104
N-[cis-(3,4-difluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 107,2 až 108,5 ’C.
IR (KBr) : 3 490, 3 200, 2 950, 2 850, 1 450, 1 370, 770 cm”1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,10 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,10 (m,
4,67 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,83 (m,
660, 1 570, 1 520,
1H), 6,30 (br s, 2H),
6H) .
Přiklad 105
N-[cis-3-(2-fluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 118,2 až 119,3 C.
IR (KBr) : 3 500, 3 200, 2 950, 2 870, 1 660, 1 640, 1580,
490, 1 450, 1 220, 750 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,11 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,28 (br s,2H),
4,66 (m, 1H), 3,20 (m, 1H) , 1,84 (m,6H).
Příklad 106
N-[trans-(3,4-difluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 100,7 až 101,8 °C.
| IR (KBr) | : 3 500, 3 | 200, | , 2 950, 2 | 850, | 1 650, 1 520, 1 440 cm“1 | |
| 1H NMR (DMSO-dg) δ : | ||||||
| 9,10 (s, | 1H), 7,31 | (m, | 2H), 7,08 | (m, | 1H), 6,27 | (br s, 2H), |
| 4,74 (m, | 1H), 3,13 | (m, | 1H), 1,86 | (mf | 5H), 1,48 | (m, 1H). |
-73CZ 281345 B6
Příklad 107
N-hydroxy-N- [ trans-3- (4-trifluormethylfenyl) cyklopentyl]močovina.
Teplota tání : 135,1 až 136,3 eC.
IR (KBr) : 3 500, 3 450, 2 950, 1 640, 840 cm’1.
XH NMR (DMSO-d6) δ :
9,15 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,06 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,06 Hz, 2H),
6,27 (br S, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,91 (m, 5H),
1,52 (m, 1H).
Příklad 108
N-hydroxy-N- (trans-2-f enylcyklopentyl )močovina.
| Teplota | tání : 148,2 | až | 149 | ,9 °C. | ||||
| IR (KBr) | : 3 490, 3 | 200, | , I | 670, 1 | 580, | 1 450, 1 160, | 790 cm1 | |
| XH NMR ( | DMSO-dg) δ : | |||||||
| 9,07 (s, | 1H), 7,26 | (m, | 4H) | , 7,16 | (m, | 1H), 6,18 | (br | s, 2H), |
| 4,58 (m, | 1H), 3,18 | (m, | 1H) | , 2,25 | (m, | 1H), 1,62 | (m, | 5H) . |
Příklad 109
N-[trans-3-(2,4-difluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 113,0 až 114,1 °C.
IR (KBr) : 3 500, 3 200, 1 620, 1 570, 1 420, 1 140, 970 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,13 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H),
6,30 (br S, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,32 (m, 1H),
2,04 - 1,50 (m, 6H).
Příklad 110
N-hydroxy-N-(cis-2-fenylcyklopentyl)močovina.
Teplota tání : 118,8 až 120,0 ’C.
IR (KBr) : 3 500, 3 350, 3 190, 1 650, 1 620, 1 460, 800 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
8,75 (S, 1H), 7,29 - 7,08 (m, 5H), 5,72 (br S, 2H),
4,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,10- 1,89 (m, 5H), 1,54 (m, 1H).
Příklad 111
N-hydroxy-N-[cis-3-(4-trifluormethylfenyl)cyklopentyl]močovina.
Teplota tání : 124,2 až 125,5 C.
-74CZ 281345 B6
IR (KBr) : 3 490, 3 200, 2 990, 2 910, 1 660, 1 570, 1 440,
320, 1 120 cm-1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,13 (s, 1H), 7,49 (d, J=8,06 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,06 Hz, 2H),
6,29 (br S, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,06 (m, 1H),
2,11 - 1,61 (m, 6H).
Přiklad 112
N-[cis-3-(2,4-difluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 125,2 až 126,0 ’C.
IR (KBr) : 3 490, 3 350, 1 610, 1 590, 1 510, 1 470, 980 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,10 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (m, 1H),
6,29 (br S, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,14 (m, 1H),
2,06 - 1,61 (m, 6H).
Příklad 113
N-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
| Teplota | tání | : 122,5 až | 123,3 | ’C. | ||
| IR (KBr) | : 3 | 490, 3 200, | 2 950 | 850, | 1 620, 1 570, 1 510, | |
| 1 | 250, 930 cm | Γ1. | ||||
| XH NMR ( | DMSO | -dg) δ : | ||||
| 9,09 (s, | 1H) | , 7,28 (m, | 2H), | 7,09 | (m, | 2H), 6,28 (s, 2H), |
| 4,67 (m, | 1H) | , 2,93 (m, | 1H) , | 2,09 | - 1 | ,55 (m, 6H). |
Příklad 114
N-hydroxy-N-(cis-3-fenylcyklopentyl)močovina.
O
-75CZ 281345 B6
Teplota tání : 132,0 až 134,3 °C.
IR (KBr) : 3 470, 3 200, 2 870, 1 620, 1 570, 1 470, 1 150,
800 cm1.
1H NMR (DMSO-d6) 8 :
9,10 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,28 (s, 2H), 4,70 (s, 1H),
2,91 (m, 1H), 2,06 - 1,58 (m, 6H).
Příklad 115
N-[cis-3-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 143,0 až 144,3 ’C.
IR (KBr) : 3 500, 3 200, 2 950, 1 660, 1 630, 1 570, 1 450,
830 cm1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9.10 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,29 (br s, 2H), 4,67 (m, 1H),
2,96 (m, 1H), 1,56 - 2,07 (m, 6H).
Příklad 116
N-hydroxy-N-(trans-3-fenylcyklopentyl)močovina.
Teplota táni : 122,4 až 123,6 C.
IR (KBr) : 3 500, 3 350, 3 200, 3 000, 2 850, 1 610, 1 570, 1 500 až 1 400, 800 cm-1.
XH NMR (DMSO-dg) 8 :
9.11 (S, 1H), 7,3 - 7,15 (m, 5H), 6,28 (s, 2H), 4,74 (m, 1H),
3,14 (m, 1H), 2,11 - 1,46 (m, 6H).
Příklad 117
N-[trans-3-(2-fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
| Teplota tání : 78,5 až 80,5 ’C. |
| IR (KBr) : 3 500, 3 300, 2 950, 2 850, 1 650, 1 560, 1 490, |
| 1 220, 750 cm1. |
| 1H NMR (DMSO-dg) 8 : |
| 9,14 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,29 (br s, 2H), 4,74 (m, 1H), |
| 3,46 (m, 1H), 1,79 (m, 6H). |
Příklad 118
N-[trans-3-(4-fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 121,7 až 122,8 “C.
-76CZ 281345 B6
IR (KBr) : 3 490, 3 350, 3 200, 1 610, 1 580, 1 510, 1 240, 840 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) 8 :
9,11 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 6,28 (br s, 2H),
4,74 (m, 1H), 1,87 (m, 5H), 1,47 (m, 1H).
Příklad 119
N-hydroxy-N-[cis-3-(3-methylfenyl)cyklopentyl]močovina.
Cis : trans = > 20 : 1.
Teplota tání : 112,0 až 113,0 C.
IR (KBr)
490, 3 350, 3 200, 2 950, 1 610, 1 585, 1 456, 1 425 cm”1.
XH NMR (DMSO-dg) 8 :
9,08 (s, 1H),
6,28 (s, 2H),
2,27 (s, 3H),
7,16 (t, J=7,3 HZ, 1H), 7,09 - 6,92 (m, 3H),
7,73 - 4,59 (m, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 1H),
2,07 - 1,55 (m, 6H).
Příklad 120
N-hydroxy-N-[trans-3-(3-methylfenyl)cyklopentyl]močovina.
Trans : cis = > 20 : 1.
Teplota tání
109,9 až 110,8 °C.
IR (KBr) : 3 475, 3 400, 3 200, 2 950, 2 870, 1 620, 1 570, 1 440 cm”1.
1H NMR (DMSO-dg) 8 :
9,10 (s, 1H),
6,28 (s, 2H),
2,27 (s, 2H),
7,15 (t, J=7,3 HZ, 1H), 7,06 - 6,93 (m, 3H),
4,79 - 4,68 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H),
2,14 - 1,64 (m, 5H), 1,57 - 1,42 (m, 1H).
Příklad 121
N-hydroxy-N-[cis-3-(4-methylfenyl)cyklopentyl]močovina.
Cis : trans = > 20 : 1.
Teplota tání : 149,8 až 150,4 °C.
IR (KBr) : 3 470, 3 250, 2 980, 1 660, 1 575, 1 520, 1 420, 1 140 cm”1.
ΣΗ NMR (DMSO-dg) 8 :
9,07 (S, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 4H), 6,25 (s, 2H) ,
4,72 - 4,59 (m, 1H), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,25 (s, 3H),
2,05 - 1,53 (m, 6H).
Příklad 122
N-hydroxy-N-[trans-3-(4-methylfenyl)cyklopentyl]močovina.
Trans : cis => 20 : 1.
Teplota tání : 135,2 až 135,8 ’C.
IR (KBr) : 3 500, 3 340, 3 200, 1 660, 1 580, 1 460, 1 440 cm-1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9.10 (S, 1H), 7,16 - 7,03 (m, 4H), 6,27 (s, 2H),
4,80 - 4,65 (m, 1H), 3,18 - 3,02 (m, 1H), 2,25 (s, 3H),
2.10 - 1,61 (m, 5H), 1,55 - 1,37 (m, 1H) .
Příklad 123
N-hydroxy-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklopentyl]močovina.
Cis : trans =9:1.
Teplota tání : olej
IR (kapalná cela) : 3 200, 3 020,
565, 1 440, 1H NMR (DMSO-dg) δ :
900, 2 875, 1 660, 1 585,
220, 1 210 cm”1.
9,11 (s, 1H), 7,19 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,40 - 6,21 (m, 3H),
6,84 (s, 2H), 4,75 - 4,59 (m, 1H), 3,73 (s, 3H),
3,00 - 2,82 (m, 1H), 2,13 - 1,48 (m, 6H).
Příklad 124
N-hydroxy-N-[3-(3-methoxyfenyl)cyklopentyl]močovina.
Trans : cis =9:1.
Teplota tání : olej
IR (kapalná cela) : 3 025, 2 800, 1 670, 1 560, 1 520, 1 480,
430, 1 220 cm”1.
1H NMR (DMSO-dg) δ :
9,10 (s, 1H), 7,18 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,86 - 6,68 (m, 3H),
6,28 (S, 2H), 4,81 - 4,67 (m, 1H), 3,73 (s, 3H),
3,19 - 3,04 (m, 1H), 2,10 - 1,63 (m, 5H), 1,58 - 1,40 (m, 1H).
Příklad 125
N-hydroxy-N-[cis-3-(4-methoxyfenyl)cyklopentyl]močovina.
Cis : trans = > 20 : 1.
Teplota tání : 139,4 až 140,3 “C.
IR (KBr) : 3 475, 3 350, 3 200, 1 620, 1 575, 1 520, 1 470,
260 cm-1”1.
-78CZ 281345 B6 XH NMR (DMSO-d6) 8 :
9,11 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,4 Hz, 2H) ,
6,28 (s, 2H), 4,73 - 4,59 (m, 1H), 3,71 (s, 3H),
2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,05 - 1,56 (m, 6H) .
Příklad 126
N-hydroxy-N-[trans-3-(4-methoxyfenyl)cyklopentyl]močovina.
Trans : cis = > 20 : 1.
Teplota tání : 133,7 až 134,6 ’C.
IR (KBr) : 3 475, 3 350, 2 900, 2 880, 1 610, 1 585, 1 515,
460, 1 445, 1 250 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) 8 :
9,08 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,8 Hz, 2H),
6,27 (s, 2H), 4,80 - 4,64 (m, 1H), 3,71 (s, 3H),
3,17 - 3,02 (m, 1H), 2,08 - 1,62 (m, 5H), 1,55 - 1,36 (m, 1H).
Příklad 127
N-hydroxy-N-[cis-3-(3-fenoxyfenyl)cyklopentyl]močovina.
Cis : trans =20 : 1.
Teplota tání : 103,0 až 103,6 C.
| IR (KBr) : 3 475, 3 | 325, | 3 150 | , 2 900, 1 655, 1 | |
| 1 250, 1 | 220, | 1 165 | cm-1. | |
| XH NMR (DMSO-dg) 8 | • • | |||
| 9,07 | (S, 1H), 7,38 | (dd, | J=8,4 | , 7,3 HZ, 2H), |
| 7,29 | (t, J=8,l Hz, | 1H), | 7,13 | (t, J=7,3 HZ, 1H), |
| 7,05 | - 6,97 (m, 3H) | 92 (d, | J=l,8 Hz, 1H), | |
| 6,79 | (dd, J=2,4, 7, | 9 HZ, | 1H) , | 6,26 (s, 2H), |
| 4,72 | - 4,50 (m, 1H) | , 3, | 00-2 | ,80 (m, 1H), 2,05 |
Příklad 128
N-hydroxy-N-[trans-3-(3-fenoxyfenyl)cyklopentyl]močovina.
Trans : cis = > 20 : 1.
Teplota tání : olej
| IR | (kapalná cela) : | 3 700, 3 550, | 3 420, 3 | 020, 1 670, 1 65 | 0, | |
| 1 580, 1 560, | 1 490, 1 | 440, 1 220 cm1. | ||||
| XH | NMR (DMSO-dg) 8 | |||||
| 9, | 11 | (S, 1H), 7,38 | (t, J=7,3 HZ, | 2H), 7, | 28 (t, J=7,7 HZ, | 1H) , |
| 7, | 12 | (t, J=7,l HZ, | 1H), 6,99 (d, | J=7,0 HZ | , 3H), 6,88 (S, | 1H) , |
| 6, | 77 | (d, J=7,7 Hz, | 1H), 6,29 (s, | 2H), 4, | 80 - 4,65 (m, 1H) | f |
| 3, | 21 | - 3,04 (m, 1H) | , 2,12 - 1,61 | (m, 5H), | 1,58 - 1,38 (m, | 1H) |
-79CZ 281345 B6
Příklad 129
N-hydroxy-N-[cis-3-(4-fenoxyfenyl)cyklopentyl]močovina.
Cis : trans = > 20 : 1.
Teplota tání : 139,0 až 139,8 ’C.
IR (KBr) : 3 475, 3 330, 3 200, 2 960, 2 880, 1 620, 1 575,
510, 1 490, 1 260 cm1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,09 (S, 1H), 7,37 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8, Hz, 2H) ,
7,10 (t, J=7,7 HZ, 1H), 6,95 (t, J=8,1 Hz, 4H), 6,27 (s, 2H), 4,72 - 4,60 (m, 1H), 3,01 - 2,87 (m, 1H), 2,09 - 1,54 (m, 6H) .
Příklad 130
N-[(1-benzocyklobutyl)methyl]-N-hydroxymočovina.
Teplota tání : 119 až 121 °C.
IR (nujol) : 3 450, 3 190, 1 670, 1 575, 1 340, 1 150, 765,
750 cm“1.
XH NMR (DMSO-dg) δ :
9,15 (s, 1H), 7,11 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 3,83 (s, 2H),
3,83 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,98 (d, J=4,3 Hz, 1H).
Testy farmakologické účinnosti
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny třem testům a sice testu na rezidentní buňky v břišní dutině krys (RPC-test), testu na faktor stimulující destičky (PAF-test) a testu na edém na tlapkách krys vyvolaný carrageenanem (RFE-test).
Podrobný popis RPC-testu je možno nalézt v publikaci Jap. J. Inflammation, 7, 145 až 150 (1987). Podle tohoto testu bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu představují inhibitory lípoxygenázy, a tím působí na metabolismus arachidonové kyseliny. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Při PAF-testu byly použity samečkové myší o hmotnosti přibližně 26 gramů ve skupinách po 12 kusech. Jako vehikula pro perorální podání bylo použito EES (5 % hmot, ethanol, 5 % hmot, emulfor a 90 % hmot, slaného roztoku) a pro i.v. injekce slaný roztok s bovinním sérovým albuminem a propranololem. Dále byl připraven zásobní roztok obsahující PAF rozpuštěním 1 mg PAF (Calbiochem č. 429460) ve 180 μ.1 ethanolu a tento zásobní roztok byl ředěn vehikulem. Použitá koncentrace PAF byla kalibrována tak, aby bylo injekcí vpravena dávka 0,1 ml/10 gramů tělesné hmotnosti, což zahubí přibližně 80 % neošetřených jedinců. Při testu bylo 45 minut před aplikaci injekce PAF myši ošetřeny perorálně léčivem v množství 0,1 ml/10 gramů tělesné hmotnosti. Po až 40 minutách byly umístěny pod teplotní zdroj k rozšíření kaudální žily pro aplikaci PAF injekce, přičemž dávka byla
-80CZ 281345 B6
0^1 ml/10 gramů tělesné hmotnosti. K úmrtí došlo obvykle po 30 minutách, řídce po 60 minutách. Jako positivní kontroly bylo použito phenidonu v dávce 25 mg/kg (přibližně ED 50). Výsledky jsou uvedeny jako úmrtnost v porovnání s kontrolními zvířaty.
RFE-test byl proveden na krysách Charles River CD Sprague Dowley o hmotnosti přibližně 170 až 205 gramů, které byly anestetizovány a vyhladověny. U těchto krys byla provedena značka na pravé tlapce v oblasti kotníku. Každá tlapka byla ponořena do rtuti přesně v linii značky. Tato rtuť byla v plastikovém zásobníku napojeném na převaděč Omega Pressure Transducer. Výstup byl napojen na monitor ke zjišťování objemu. Odečtený objem ponořené tlapky byl zaznamenán na přístroji Texas Instruments Silent 700. Léčivo bylo podáno sondou v dávce 25 mg/kg. Jednu hodinu po podání byl vyvolán edém podáním 0,05 ml 1% roztoku carrageenanu v destilované vodě. Potom byl okamžitě zaznamenán objem tlapky po injekci. Zvětšení objemu bylo zaznamenáno po 3 hodinách po injekci carrageenanu, což představovalo individuální odezvu. Sloučeniny byly považovány za účinné, jestliže bylo dosaženo inhibování edému o 30 % nebo více. Jako standardu bylo použito piroxicamu v množství 0,1 až 10 mg/kg perorálně.
Výsledky získané při provádění těchto testů, to znamená RPC-testu, PAF-testu a RFE-testu jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Výsledky jednotlivých testů farmakologické účinnosti.
| Sloučenina podle příkladu | RPC-test dc50) (mM) | PAF-test ED50 (mg/kg) | RFE-test ed50 (mg/kg) |
| 1 | 0,5 | 5 | 60 |
| 8 | 1,02 | — | — |
| 5 | 2,13 | 8 | 53 |
| 6 | 2,63 | 11 | 60 |
| 9 | 59 | NA | NA |
| 13 | 0,23 | 23 | 33 |
| 14 | 0,87 | 10 | -- |
NA = nestanoveno.
Claims (33)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Deriváty hydroxamové kyseliny vzorce I :a N-hydroxymočoviny obecného (I), ve kterém znamená :R1 atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu NR2R3, ve které představují R2 a R3 nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované halogenem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že R2 a R3 nepředstavují oba hydroxyskupinu ,R4 znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroylovou skupinu nebo alkoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,A znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, každý ze substituentů B nezávisle představuje atom halo-82CZ 281345 B6 genu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, skupinu -SH, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou halogenem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, každý ze substituentů Ar a uvedené arylové skupiny nezávisle představují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo fenoxyfenylovou skupinu nebo libovolnou z uvedených skupin, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované halogenem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylaminové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 áž 12 atomů uhlíku a alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemžAr a B mohou společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou při-
pojeny, tvořit kruh, n je nula nebo 1, m je nula až 3, P je 1 až 6, q je 1 nebo 2, a přerušovaná čára v uvedeném vzorci představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu. - 2.Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 1, ve kterých R4 představuje atom vodíku.
- 3. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároků 1 nebo 2, ve kterých p je 4.
- 4. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároků 1 nebo 2, ve kterých p je 3.
- 5. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároků 1 nebo 2, ve kterých p je 2.-83CZ 281345 B6
- 6. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároků 1 nebo 2, ve které p je 1.
- 7. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 6, ve kterých Ar a B společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, tvoří kruh.
- 8. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku3, ve kterých R1 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR2R3.
- 9. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 8, ve kterých :R1 znamená skupinu NR2R3,R2 a R3 představují oba atom vodíku, aAr je fenylová skupina.
- 10. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 8, ve kterých :R1 představuje methylovou skupinu, aAr znamená fenoxyfenylovou skupinu.
- 11. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku4, ve kterých R1 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR2R3.
- 12. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 11, ve kterých :Ί 19Rx znamena skupinu NR R ,R2 a R3 představují každý atom vodíku, aAr je fenylová skupina.
- 13. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku5, ve kterých R1 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR2R3.
- 14. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 13, ve kterých :R1 znamená skupinu NR1R2,R2 a R3 představují každý atom vodíku, aAr je fenylová skupina.-84CZ 281345 B6
- 15. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku6, ve kterých R1 představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu NR2R3.
- 16. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 15, ve kterých :R1 znamená skupinu NR1R2,R2 a R3 představují každý atom vodíku, aAr je fenylová skupina nebo fenoxyfenylová skupina.
- 17. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku15, ve kterých R1 je methylová skupina.
- 18. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle některého z nároků 1 až 17, ve kterých B představuje atom halogenu.
- 19. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 18, ve kterých :B představuje fluor, a m je 1 nebo 2.
- 20. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku7, ve kterých :R1 znamená skupinu NH2, aAr je fenylová skupina.
- 21. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku16, přičemž touto sloučeninou je N-hydroxy-N-[(trans-2-fenyl-1-cyklopropyl)methyl]močovina.
- 22. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 2, ve kterých :R1 představuje skupinu NH2,Ar je fenylová skupina, fluorfenylová skupina nebo fenoxyfenylová skupina, m je nula, n je nula, p je 2 nebo 3, q je 1, a přerušovaná čára nepředstavuje žádnou vazbu.-85CZ 281345 B6
- 23. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle nároku 2 2, kterými j souN-[cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina, N-hydroxy-N-[cis-3-(3-fenoxyfenyl)cyklobutylJmočovina, nebo N-hydroxy-N-(cis-3-fenylcyklopentylJmočovina.
- 24. Farmaceutický prostředek pro léčení alergických nebo zánětových stavů u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu hydroxamové kyseliny nebo N-hydroxymočoviny podle jednoho z nároků 1 až 23 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 25. Farmaceutický prostředek pro léčení kardiovaskulárních nemocí u savců, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství derivátu hydroxamové kyseliny nebo N-hydroxymočoviny podle jednoho z nároků 1 až 23 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 26. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle některého z nároků 1 až 23 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro inhibování lipoxygenázy u savců.
- 27. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle některého z nároků 1 až 23 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení alergie nebo zánětových stavů u savců.
- 28. Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny podle některého z nároků 1 až 23 nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této sloučenin pro přípravu léčiva pro léčení kardiovaskulárních onemocnění u savců.
- 29.Způsob přípravy derivátů hydroxamové kyseliny nebo N-hydroxymočoviny obecného vzorce I :(Ar)q (i),OR4-86CZ 281345 B6 ve kterém znamená :R atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxy části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupinu NR2R3, ve které představují R2 a R3 nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, arylovou skupinu nebo arylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované halogenem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části a alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že R2 a R3 nepředstavují oba hydroxyskupinu,R4 znamená atom vodíku, farmaceuticky přijatelný kation, aroylovou skupinu nebo alkoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,A znamená alkylenovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkenylenovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, každý ze substituentů B nezávisle představuje atom halogenu, nitroskupinu, kyanovou skupinu, skupinu -SH, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylovou skupinu substituovanou halogenem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, thioalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, každý ze substituentů Ar a uvedené arylové skupiny nezávisle představují fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinolylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu nebo fenoxyfenylovou skupinu nebo libovolnou z uvedených skupin, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované halogenem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkyl-87CZ 281345 B6 aminové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkoxy části, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku a alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, přičemžAr a B mohou společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou při-
pojeny, tvořit kruh, n je nula nebo 1 m je nula až 3, P je 1 až 6, q je 1 nebo 2, a přerušovaná čára v uvedeném vzorci představuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že se (i) selektivně hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II :(II), ve kterém Q znamená :(A)o--s bazickou látkou vybranou ze skupiny zahrnující hydroxid amonný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lithný, v rozpouštědlovém systému a za podmínek zahrnujících reakční teplotu v rozmezí od -10 °C do teploty okolí;-88CZ 281345 B6 (ií) do reakce se uvede sloučenina obecného vzorce III :OH (III);Q—NH ve kterém Q má stejný význam jako bylo uvedeno shora, s trimethylsilylisokyanátem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, které zahrnují reakční teplotu v rozmezí od teploty okolí do teploty varu pod zpětným chladičem;nebo (iii) se do reakce uvede sloučenina obecného vzorce III :OH (III),Q—NH ve kterém má Q již shora uvedený význam, s plynným chlorovodíkem v rozpouštědle inertním za reakčních podmínek zahrnujících reakční teplotu v rozsahu od teploty okolí do teploty varu uvedeného rozpouštědla, přičemž potom následuje zpracování s fosgenem. - 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že v případě, že se použije procesu (i), potom uvedený rozpouštědlový systém je zvolen ze souboru zahrnujícího jednu nebo více látek, kterými jsou voda, methanol, ethanol, propanol a tetrahydrofuran, v případě, že se použije procesu (ii), potom se uvedené rozpouštědlo, které je inertní za reakčních podmínek, vybere ze souboru zahrnujícího tetrahydrofuran, dioxan, methylenchlorid a benzen, a v případě, že se použije procesu (iii), potom se uvedené rozpouštědlo, které je inertní za reakčních podmínek, vybere ze souboru zahrnujícího benzen a toluen.
- 31. Způsob podle nároků 29 nebo 30, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň oddělování připravené sloučeniny.
- 32. Způsob podle některého z nároků 29 až 31, vyznačující se tím, že v uvedené výchozí sloučenině R4 představuje atom vodíku.-89CZ 281345 B6
- 33.Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že ve výchozích látkách znamenají :R1 aminoskupinu, n je nula, m je nula, p j e 2 nebo 3, q je 1,Ar představuje fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu nebo fenoxyfenylovou skupinu, a přerušovaná čára neznamená žádnou vazbu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2323814A JP3007138B2 (ja) | 1990-11-27 | 1990-11-27 | 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物 |
| PCT/US1991/008246 WO1992009566A1 (en) | 1990-11-27 | 1991-11-13 | Novel hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ99093A3 CZ99093A3 (en) | 1994-07-13 |
| CZ281345B6 true CZ281345B6 (cs) | 1996-08-14 |
Family
ID=18158900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93990A CZ281345B6 (cs) | 1990-11-27 | 1991-11-13 | Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6291520B1 (cs) |
| EP (1) | EP0559743B1 (cs) |
| JP (1) | JP3007138B2 (cs) |
| KR (1) | KR100192722B1 (cs) |
| CN (1) | CN1029230C (cs) |
| AT (1) | ATE119520T1 (cs) |
| AU (1) | AU653763B2 (cs) |
| BR (1) | BR9107124A (cs) |
| CA (1) | CA2094137C (cs) |
| CZ (1) | CZ281345B6 (cs) |
| DE (2) | DE9190171U1 (cs) |
| DK (1) | DK0559743T3 (cs) |
| EG (1) | EG20001A (cs) |
| ES (1) | ES2069410T3 (cs) |
| FI (1) | FI932390A0 (cs) |
| GR (1) | GR3015879T3 (cs) |
| HU (1) | HU221975B1 (cs) |
| IE (1) | IE64963B1 (cs) |
| IL (1) | IL100100A (cs) |
| MX (1) | MX9102209A (cs) |
| MY (1) | MY107341A (cs) |
| NO (1) | NO179582C (cs) |
| NZ (1) | NZ240737A (cs) |
| PL (1) | PL167584B1 (cs) |
| PT (1) | PT99597B (cs) |
| RU (1) | RU2104267C1 (cs) |
| SK (1) | SK282645B6 (cs) |
| TW (1) | TW262461B (cs) |
| UA (1) | UA39166C2 (cs) |
| WO (1) | WO1992009566A1 (cs) |
| YU (1) | YU48416B (cs) |
| ZA (1) | ZA919317B (cs) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0522000A1 (en) * | 1990-03-27 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Corporation | 5-lipoxygenase inhibitors |
| US5639782A (en) * | 1992-03-04 | 1997-06-17 | Center For Innovative Technology | Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors |
| JPH05294921A (ja) * | 1992-04-17 | 1993-11-09 | Pfizer Pharmaceut Co Ltd | 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物 |
| US5326787A (en) * | 1992-05-12 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
| US5648486A (en) * | 1992-07-13 | 1997-07-15 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders |
| US5358938A (en) * | 1992-07-13 | 1994-10-25 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| US5434151A (en) * | 1992-08-24 | 1995-07-18 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase |
| PT650485E (pt) * | 1992-07-13 | 2001-03-30 | Millennium Pharm Inc | 2,5-diaril-tetra-hidro-tiofenos -furanos e analogos para o tratamento de desordens inflamatorias e imunitarias |
| US5463083A (en) | 1992-07-13 | 1995-10-31 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5552419A (en) * | 1993-01-06 | 1996-09-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
| US5646167A (en) * | 1993-01-06 | 1997-07-08 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids |
| WO1994018158A1 (en) * | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Pfizer Inc. | Spiroalkylhydroxyureas for use as lipoxygenase inhibitors |
| DE69411003T2 (de) * | 1993-04-07 | 1998-10-08 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren |
| DK0710233T3 (da) * | 1993-07-20 | 2000-01-03 | Pfizer | Heteroarylcycloalkenylhydroxyurinstoffer |
| TW448144B (en) * | 1993-08-19 | 2001-08-01 | Pfizer | Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas |
| JP2756732B2 (ja) * | 1993-12-22 | 1998-05-25 | ファイザー製薬株式会社 | リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素 |
| US5703093A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-30 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5750565A (en) | 1995-05-25 | 1998-05-12 | Cytomed, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| US5792776A (en) * | 1994-06-27 | 1998-08-11 | Cytomed, Inc., | Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders |
| CN1059669C (zh) * | 1994-11-10 | 2000-12-20 | 辉瑞大药厂 | 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物 |
| ES2135066T3 (es) * | 1994-11-10 | 1999-10-16 | Pfizer | Ariloxicicloalquenil- y ariloxiiminocicloalquenilhidroxiureas como inhibidores de la 5-lipoxigenasa. |
| WO1996016054A1 (en) * | 1994-11-18 | 1996-05-30 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | Cycloalkenyl-n-hydroxyureas |
| JP3322885B2 (ja) * | 1995-02-02 | 2002-09-09 | 日研化学株式会社 | Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体 |
| CA2176854A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-08 | Daniel J. Keavy | N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics |
| US6828460B2 (en) | 1999-03-22 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Resorcinol derivatives |
| EP1418173A1 (en) * | 1999-03-26 | 2004-05-12 | Ucb, S.A. | N-(3-butyn-1-yl) N-hydroxyurea |
| US6521619B2 (en) | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
| US20040029893A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-12 | Lane Edward M. | Method of treatment of non-invasive mucositis |
| US20070078116A1 (en) * | 2003-08-20 | 2007-04-05 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Method of treatment of otitis externa |
| US20050159369A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-07-21 | Qtm Llc | Method of treatment of otitis externa |
| US20050043251A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-02-24 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Method of treatment of otitis externa |
| KR100786479B1 (ko) | 2006-09-22 | 2007-12-17 | 삼성에스디아이 주식회사 | 평판표시장치 및 이를 이용한 휴대용 표시기기 |
| EP2154962A4 (en) | 2007-05-31 | 2012-08-15 | Sepracor Inc | PHENYL-SUBSTITUTED CYCLOALKYLAMINE AS A MONOAMINE RECOVERY INHIBITOR |
| IN2012DN02698A (cs) | 2009-10-16 | 2015-09-04 | Syngenta Participations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ215487A (en) | 1985-03-16 | 1990-01-29 | Wellcome Found | Aryl derivatives, pharmaceutical compositions thereof and preservation of cut flowers |
| ES2053609T3 (es) | 1987-04-24 | 1994-08-01 | Abbott Lab | Derivados de urea inhibidores de lipoxigenasa. |
| GB8830427D0 (en) | 1988-12-30 | 1989-03-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5120752A (en) * | 1989-12-28 | 1992-06-09 | Abbott Laboratories | Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors |
| GB9025514D0 (en) | 1990-11-23 | 1991-01-09 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
| DE4124345A1 (de) * | 1991-07-23 | 1993-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 3,4-dihydronaphthaline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel |
| US5187192A (en) | 1992-03-13 | 1993-02-16 | Abbott Laboratories | Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
-
1990
- 1990-11-27 JP JP2323814A patent/JP3007138B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-11-13 IE IE410191A patent/IE64963B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 DK DK92900454.7T patent/DK0559743T3/da active
- 1991-11-13 ES ES92900454T patent/ES2069410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 PL PL91299354A patent/PL167584B1/pl unknown
- 1991-11-13 BR BR919107124A patent/BR9107124A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-11-13 CA CA002094137A patent/CA2094137C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-13 CZ CZ93990A patent/CZ281345B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 SK SK547-93A patent/SK282645B6/sk unknown
- 1991-11-13 KR KR1019930701573A patent/KR100192722B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-13 AU AU90535/91A patent/AU653763B2/en not_active Ceased
- 1991-11-13 RU RU93004907/04A patent/RU2104267C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 US US08/070,327 patent/US6291520B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-13 EP EP92900454A patent/EP0559743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 FI FI932390A patent/FI932390A0/fi unknown
- 1991-11-13 AT AT92900454T patent/ATE119520T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 WO PCT/US1991/008246 patent/WO1992009566A1/en active IP Right Grant
- 1991-11-13 DE DE9190171U patent/DE9190171U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-13 HU HU9301550A patent/HU221975B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 DE DE69108048T patent/DE69108048T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-13 UA UA93004013A patent/UA39166C2/uk unknown
- 1991-11-20 IL IL100100A patent/IL100100A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 MY MYPI91002169A patent/MY107341A/en unknown
- 1991-11-25 PT PT99597A patent/PT99597B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-25 EG EG71991A patent/EG20001A/xx active
- 1991-11-25 MX MX9102209A patent/MX9102209A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-11-26 CN CN91111219A patent/CN1029230C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-26 ZA ZA919317A patent/ZA919317B/xx unknown
- 1991-11-26 YU YU186291A patent/YU48416B/sh unknown
- 1991-11-26 NZ NZ24073791A patent/NZ240737A/en unknown
- 1991-12-05 TW TW080109550A patent/TW262461B/zh active
-
1993
- 1993-05-26 NO NO931921A patent/NO179582C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-19 GR GR950401015T patent/GR3015879T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281345B6 (cs) | Deriváty hydroxamové kyseliny a N-hydroxymočoviny způsob jejich přípravy a použití | |
| JP3179515B2 (ja) | ２−クロロチアゾール類の製造方法 | |
| EP0525111B1 (en) | Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas | |
| EP1200419B1 (fr) | Derives d'aminothiazole et leur utilisation comme ligands des recepteurs crf | |
| EP0570401B1 (en) | Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives | |
| KR0163648B1 (ko) | 소염제로서의 신규한 이속사졸린 | |
| IE63704B1 (en) | Hydroxamic acid derivatives which inhibit lipoxygenase | |
| AU675654B2 (en) | Indolinyl N-hydroxyurea and N-hydroxamic acid derivatives as lipoxygenase inhibitors | |
| EP0636119B1 (en) | Phenyl substituted cycloalkyl hydroxyurea derivatives which inhibit lipoxygenase | |
| JPH08511029A (ja) | ヘテロアリールシクロアルケニルヒドロキシ尿素 | |
| EP0591255B1 (en) | Tetrahydrobenzazepine derivatives which inhibit lipoxygenase | |
| US5521212A (en) | Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase | |
| TW201100378A (en) | New carbamate derivatives as modulators of fatty acid amide hydrolase | |
| JPH05170725A (ja) | 新規なシクロアルキル尿素誘導体および組成物 | |
| EP0625140B1 (en) | Cyclopropyl n-hydroxyurea and n-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase | |
| WO1994018158A1 (en) | Spiroalkylhydroxyureas for use as lipoxygenase inhibitors | |
| FR2468604A2 (fr) | 2-(pyridyl-cyclopropyl) chromones substituees, leur procede de preparation et leur utilisation comme antiallergiques | |
| BE557667A (cs) | ||
| JPH09202753A (ja) | フェノキシ−２−アミノアルコール誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051113 |