RU2104267C1 - Способ получения n-гидроксимочевины, производные n-гидроксимочевины и способ ингибирования липоксигеназы у млекопитающих - Google Patents

Способ получения n-гидроксимочевины, производные n-гидроксимочевины и способ ингибирования липоксигеназы у млекопитающих Download PDF

Info

Publication number
RU2104267C1
RU2104267C1 RU93004907/04A RU93004907A RU2104267C1 RU 2104267 C1 RU2104267 C1 RU 2104267C1 RU 93004907/04 A RU93004907/04 A RU 93004907/04A RU 93004907 A RU93004907 A RU 93004907A RU 2104267 C1 RU2104267 C1 RU 2104267C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nmr
cis
melting point
dmso
mmol
Prior art date
Application number
RU93004907/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93004907A (ru
Inventor
Икеда Такафуми
Jp]
Каваи Акиеси
Мано Такаси
Окумура Есиюки
Вилльям Стивенс Родни
Вилль м Стивенс Родни
Au]
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18158900&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2104267(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU93004907A publication Critical patent/RU93004907A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2104267C1 publication Critical patent/RU2104267C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Некоторые новые производные гидроксамовой кислоты, имеющие структуру
Figure 00000001

n = 0, 1-6, B - водород, галоген, (C1-C6 алкил, n = 0 или 2, Ar - необязательно замещенный фенил или феноксифенил, нафтил или фурил, q = 1 или 2, p = 2-6, --- означает необязательную связь, или Ar и B вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо, ингибируют фермент липоксигеназу. Эти соединения и их фарцевтически приемлемые соли полезны при лечении или ослаблении воспалительных заболеваний, аллергических состояний и сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих и в качестве активного компонента в фармацевтических композициях для лечения таких состояний. Предложен также способ их получения взаимодействием соединения Q-NH-OH с триметилсилилизоцианатом. 3 с. и 13 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным N-гидроксимочевины. Соединения настоящего изобретения ингибируют фермент липоксигеназу и являются полезными при лечении или ослаблении воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых болезней у млекопитающих. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к использованию таких соединений при лечении воспалительных заболеваний, аллергии и сердечно-сосудистых болезней у млекопитающих. Предлагаемое изобретение также касается способов получения таких соединений.
Арахидоновая кислота известна как биологический предшественник нескольких групп эндогенных метаболитов, простагландинов, включая простациклины, тромбоксанов и лейкотриенов. Первой стадией метаболизма арахидоновой кислоты является высвобождение арахидоновой кислоты и связанных ненасыщенных жирных кислот из мембранных фосфолипидов под действием фосфолипазы. Свободные жирные кислоты затем метаболизируют либо циклооксигеназой с получением простагландинов и тромбоксанов, либо липоксигеназой с получением гидроперокси-жирных кислот, которые затем можно превратить в лейкотриены. Лейкотриены вовлечены в патофизиологию воспалительных заболеваний, включая ревматоидный артрит, подагру, астму, реперфузивное повреждение ишемии, псориаз и воспалительная болезнь кишечника. Ожидается, что любое лекарственное средство, ингибирующее липоксигеназу, создает существенный новый путь лечения как острых, так и хронических воспалительных состояний.
Недавно появилось несколько обзорных статей по ингибиторам липоксигеназы (см. H. Masamune et al., Ann. Rep. Med. Chem., 24, 71-80, 1989, и B.J.Fitzsimmons et al., Leukotrienes and Lipoxygenases, 427-502, 1989).
Соединения того же класса, что и соединения настоящего изобретения, раскрыты в заявке на Европатент N 279263, заявке на Европатент N 196184, патенте Японии N 63502179 и патенте США N 4822809.
Настоящее изобретение предлагает новые производные N-гидроксимочевины общей формулы
Figure 00000002
,
в которой A представляет (CH2);
n представляет 0, 1-6;
B представляет водород, галоген, (C1-C6)алкил;
m представляет 0 или 2;
Ar представляет фенил или феноксифенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алкокси или трифторметила; нафтил; или фурил;
q представляет 1 или 2;
p представляет 2-6;
--- представляет необязательную связь; или
Ar и B вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо,
R1 означает NH2.
R4 означает водород.
"Фармацевтически приемлемый катион" означает нетоксичные катионы на основе щелочных или щелочно-земельных металлов, например, натрия, лития, калия, кальция и магния, а также нетоксичные аммониевые, четвертично-аммониевые и аминовые катионы, например, аммоний, тетраметиламмоний, метиламин, диметиламин, триэтиламин, диэтиламин и триэтиламин.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены целым рядом синтетических способов. См., например, аналогичные методики в заявке на патент Японии N 105048/90. Используемые в следующих реакционных схемах, Q означает
Figure 00000003
,
и A, B, Ar, m, n и p имеют вышеприведенные значения. Хотя в cхемах 1 и 2, ниже, R1 означает метил и NH2 соответственно, соединения, в которых R1 имеет иное значение, как определено выше, могут быть получены аналогичным образом.
В одном варианте соединения формулы III получают в соответствии с реакционными стадиями, приведенными в схеме I.
Figure 00000004

В стадии 1 диацетилсоединение (II) получают стандартными способами, известными в данной области техники. Например, гидроксиламин (I) подвергают взаимодействию с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом в реакционно-инертном растворителе в присутствии пригодного основания. Предпочтительными основаниями являются гидрид натрия, триэтиламин и пиридин, причем последний является наиболее предпочтительным. Пригодные реакционно-инертные растворители включают метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол и толуол. Реакцию обычно осуществляют при температуре в диапазоне, приблизительно, от 0oC до температуры окружающей среды, при этом реакции варьируются от 30 мин до нескольких часов. Продукт можно выделить и очистить традиционными способами, такими как перекристаллизация или хроматография.
Стадия 2 включает селективный гидролиз диацетила (II) с помощью подходящего основания. Типичные основания включают гидроксид аммония, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития, предпочтительно, в метаноле, этаноле, изопропиловом спирте или воде, хотя также могут быть использованы двойные системы растворителей, такие как спирт-вода, тетрагидрофуран-вода и тому подобное. Температуры реакции обычно составляют приблизительно от -10oC до температуры окружающей среды, при этом реакцию обычно осуществляют в течение периода времени от нескольких минут до нескольких часов. Продукт формулы III выделяют стандартными методами, а очистку можно осуществить традиционными способами, например, перекристаллизацией и хроматографией.
В другом варианте соединения формулы IV получают так, как проиллюстрировано в схеме 2.
Figure 00000005

В данной стадии гидроксиламин (I) обрабатывают триметилсилил-изоцианатом в реакционно-инертном растворителе, как правило, при температуре от комнатной до температуры перегонки. Пригодные растворители, которые не взаимодействуют с реагентами и/или продуктами, включают, например, тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид и бензол. Альтернативная методика включает обработку гидроксиламина (I) газообразным хлористым водородом в реакционно-инертном растворителе, таком как бензол или толуол, с последующей обработкой фосгеном. Температуры реакции обычно составляют от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя. Промежуточный карбомоилхлорид не выделяют, однако подвергают (то есть, in situ) взаимодействию с водным аммиаком. Полученный таким образом продукт формулы IV выделяют стандартными методами, а очистку можно осуществить традиционными способами, например, перекристаллизацией и хроматографией.
Вышеупомянутый гидроксиламин (I) легко получить стандартными синтетическими способами из легко получаемых карбонильных соединений, например, кетонов, альдегидов, спиртов и соединений галогена. См., например, R.L.Danheiser et al. , Tetrahedron Lett, 28, 3299 (1987), M.Holobielski et al., J. Am. Chem. Soc. , 79, 5820 (1957), Y.Kobayashi et al., J. Org. Chem., 47, 3222 (1982) и Fieser et al., J. Am. Chem. Soc., 3147 (1948). Например, пригодное карбонилсоединение превращают в его оксим и затем подвергают восстановлению до искомого гидроксиламина (I) с помощью пригодного восстановителя. См., например, R. F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc, 93, 2897 (1971). Предпочтительные восстановители включают цианоборогидрид натрия и боран-комплексы, такие как бора пиридин, бора триэтиламин и бора диметилсульфид; помимо этого можно использовать триэтилсилан в трифторуксусной кислоте.
Альтернативно, гидроксиламин (I) можно получить путем обработки соответствующего спирта с помощью N,O-бис(трет-бутилоксикарбонил) гидроксиламина в условиях реакции типа Мицуноби с последующим кислотно-катализируемым гидролизом N, O-защищенного промежуточного продукта (см. патент Японии N 104 5344). Следует также отметить, что N,O-диацетилсоединение (II) можно получить с использованием N,O-диацетилгидроксиламина вместо N,O-бис-(трет-бутилоксикарбонил)гидроксиламина, что приводит к созданию удобного пути получения продукта формулы III.
Вышеупомянутый гидроксиламин (I) можно также получить из пригодного галоидного соединения путем взаимодействия c O-замещенным гидроксиламином и дальнейшим освобождением от защиты. См., например, W.P. Jackson et al., J. Med. Chem. 31, 499 (1988). Предпочтительные O-замещенные гидроксиламины включают O-тетрагидропиранил-, O-триметилсилил- и O-бензилгидроксиламин.
Гидроксиламин формулы I, полученный в соответствии с вышеприведенным способом, выделяют стандартными методами, а очистку осуществляют традиционными способами, например, перекристаллизацией и хроматографией.
Фармацевтически приемлемые соли новых соединений настоящего изобретения легко получают путем взаимодействия указанных соединений со стехиометрическим количеством, в случае нетоксичного катиона, соответствующего гидроксида металла, или алкоксида металла, или амина, либо в водном растворе, либо в пригодном органическом растворителе. В случае использования нетоксичной кислой соли можно применять соответствующую минеральную или органическую кислоту либо в водном растворе, либо в пригодном органическом растворителе. Соль затем можно получить осаждением или упариванием растворителя.
Биологическая активность.
Соединения настоящего изобретения ингибируют липоксигеназу. Такое ингибирование продемонстрировано в анализе с использованием резидентных клеток брюшинной полости крыс, который определяет воздействие таких соединений на метаболизм арахидоновой кислоты.
Соединения примеров 1 - 14 испытывают в соответствии с методами, описанными в "Синтезе лейкотриенов брюшинными макрофагами", Jap. J. Inflammation, 7, 145-150 (1987), и они показаны как ингибиторы липоксигеназы. В данном испытании некоторые предпочтительные соединения проявляют низкие значения ИК50, в диапазоне приблизительно от 0,5 до 30 мкМ, для ингибирования липоксигеназы.
Способность соединений настоящего изобретения ингибировать липоксигеназу делает их пригодными для регулирования симптомов, индуцируемых эндогенными метаболитами, возникающими из арахидоновой кислоты у млекопитающего. Поэтому соединения являются ценными средствами в предотвращении и лечении таких болезненных состояний, при которых накопление метаболитов арахидоновой кислоты является причинным фактором, например, аллергической бронхиальной астмы, кожных расстройств, ревматоидного артрита, остеоартрита и тромбоза.
Соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли находят использование при лечении и предотвращении воспалительных заболевания, аллергии и сердечно-сосудистых болезней у человека.
Способы введения.
Для лечения различных состояний, описанных выше, соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться человеку либо в отдельности, либо, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в фармацевтической композиции, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединение может быть введено с применением целого ряда традиционных путей введения, включая пероральное, парентеральное и путем ингаляции. При введении соединений пероральным путем доза варьируется в приблизительном диапазоне от 0,1 до 20 мг/кг/день на основе общей массы субъекта, подлежащего лечению, предпочтительно, в приблизительном диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг/день в однократной и разделенных дозах. При применении парентерального пути введения эффективная доза составляет, как правило, от 0,1 до 1,0 мг/кг/день, примерно. В некоторых случаях необходимо использовать дозы за пределами этих границ, поскольку доза обязательно варьируется в зависимости от возраста, массы тела и реакции отдельного пациента, а также от степени симптомов пациента и потенции вводимого соединения.
Для перорального введения соединения предлагаемого изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены, например, в форме таблеток, порошков, лепешек, сиропов или капсул, либо в виде водного раствора или суспензии. В случае применения таблеток для перорального введения обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Традиционно добавляются смазывающие вещества, такие как стеарат магния. В случае применения капсул пригодными разбавителями являются лактоза и сухой кукурузный крахмал. Если для перорального введения требуются водные суспензии, активный ингредиент соединяют с эмульгатором и суспендирующим средством. При желании могут быть добавлены некоторые подслащивающие вещества и/или ароматизаторы.
Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного использования обычно получают стерильный раствор активного компонента, а pH растворов необходимо отрегулировать и забуферить должным образом. Для внутривенного применения общую концентрацию раствора необходимо регулировать c тем, чтобы препарат был изотоническим.
Примеры.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами. Тем не менее следует понять, что изобретение не ограничено специфическими подробностями этих примеров. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряют при 270 МГц, если не указано иное, а пиковые положения выражают в частях на миллион (ppm) в области ниже от тетраметилсилана. Пиковые формы имеют следующее обозначение: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; шир, широкий.
Пример 1. N-Гидрокси-N-[(транс-2-фенил-1-циклопропил)-метил]мочевина
Figure 00000006

Стадия 1. Транс-2-фенил-1-циклопропил метанол. К охлажденному перемешанному раствору 2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (1,62 г, 10 ммоль) в ТГФ (80 мл) прибавляют борогидрид натрия (567 мг, 15 ммоль) при температуре 0oC. К этой смеси прибавляют по каплям этерат трифторида бора (2,13 г, 15 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0oC, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc (200 мл). Слой EtOAc промывают водой (70 мл) и солевым раствором (80 мл). Раствор сушат в присутствии MgSO4 и концентрируют в вакууме, получая 1,49 г (100% выход) продукта (1) в виде бесцветного масла.
ИК (чистый) V 3350, 1605, 1490, 1090, 1035, 1020, 995 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,05-7,29 (м, 5H), 3,62 (д, J = 7 Гц, 2H), 2,28 (шир. с, 1H), 1,81 (м, 1H), 1,46 (м, 1H), 0,95 (м, 2H).
Стадия 2. N,O-бис(трет-бутоксикарбонил)-транс-2-фенил-1-циклопропилметил гидроксиламин.
К охлажденному (-75oC), перемешанному раствору продукта стадии I, выше, (1,5 г, 10 ммоль), N,O-бис-(трет-бутоксикарбонил)гидроксиламина (2,563 г, 11 ммоль) и трифенилфосфина (3,93 г, 15 ммоль) в сухом толуоле (35 мл) прибавляют по каплям диэтил азодикарбоксилат (2,612 г, 15 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) при температуре -75oC в атмосфере N2. Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 1 ч, и летучие вещества извлекают. Хроматографическая очистка остатка (SiO2, 100 г, элюирование с помощью EtOAc-н-гексан (1: 5) позволяет получить 3,24 г (89,3% выход) продукта (2) в виде палево-желтого масла.
1H ЯМР (TMS/CDCl3) δ 7,05-7,26 (м, 5H), 3,62 (м, 2H), 1,85 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 1,46 (с, 9H), 1,48 (с, 9H), 0,97 (м, 2H).
Стадия 3. транс-2-фенил-1-циклопропилметилгидроксиламин.
К перемешанному раствору продукта Стадии 2, выше, (3,16 г, 8,71 ммоль) в CH2Cl2 (85 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (22 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи (18 ч) при комнатной температуре. Летучие вещества извлекают при пониженном давлении и прибавляют EtOAc (200 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), насыщенным раствором NaHCO3, водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Раствор сушат в присутствии MgSO4, концентрируют в вакууме, и полученное масло очищают на силикагеле (150 г, CHCl3-EtOH (40: 1), получая 932 г (65,6% выход) продукта (3) в качестве бесцветного масла.
ИК(чистый) V 3250, 3050, 1605, 1495, 1455, 1300, 1090, 1030, 755 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,04-7,27 (м, 5H), 2,90 (дд, J = 1,1, 6,9 Гц, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,34 (м, 1H), 0,94 (м, 2H).
Стадия 4. N-Гидрокси-N-[(транс-2-фенил-1-циклопропил)-метил] мочевина
К перемешанному раствору продукта Стадии 3, выше, (906 мг, 5,56 ммоль) в ТГФ (20 мл) прибавляют триметилсилил изоцианат (961 мг, 8,34 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч, летучие вещества извлекают в вакууме и полученное бесцветное твердое тело порошкуют с помощью н-гексана, получая 756 мг (65,9% выход) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 145,5-147,5oC.
ИК (nujol) V 1610, 1560, 1145, 1090, 750, 690 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,24 (с, 1H), 7,00-7,3 (м, 5H), 5,55(с, 2H), 3,60 (дд, J = 7,4 Гц, 1H), 3,45 (дд, J = 7,4, 15 Гц, 1H), 1,92 (м, 1H), 1,50 (м, 1H), 0,95 (м, 2H).
Пример 2. N-Гидрокси-N-[(транс-2-(3-феноксифенил)-1-циклопропил)метил] мочевина
Figure 00000007

Соединение примера 2 получают в соответствии с методикой примера 1, используя подходящие исходные материалы, с получением соединения в виде масла.
ИК (чистый) V 3200, 1650, 1580, 1450, 1415, 1250, 1220, 1165, 1150, 760 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,66 (с, 1H), 7,05-7,34 (м, 4H), 6,98 (м, 2H), 6,78 (м, 2H), 5,31 (с, 2H), 3,57 (дд, J = 7,3 Гц, 14,7 Гц, 1H), 3,42 (дд, J = 7,3, 14,7 Гц, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,42 (м, 1H), 0,94 (м, 2H).
Пример 3. N-Гидрокси-N-[(транс-2-(3-феноксифенил)-1-циклопропил)метил] ацетамид
Figure 00000008

Соединение примера 3 получают в соответствии с методикой примера 1, используя подходящие исходные материалы, с получением соединения в виде масла.
ИК (чистый) V 3160, 2900, 1610, 1580, 1490, 1250, 1220, см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,38 (шир.с, 1H), 6,97-7,36 (м, 6H), 6,79 (м, 3H), 3,65 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,87 (м, 1H), 1,42 (м, 1H), 1,00 (м, 2H).
Пример 4. N-[2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил)метил]-N-гидроксимочевина
Figure 00000009

Стадия 1. N, O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-[2,2-дифторо-транс-3-фенил-1- циклопропил)метил]гидроксиламин.
Раствор KOH (2,60 г, 40 ммоль) и (2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил)метил ацетата (4,52 г, 20 ммоль, получен в соответствии с методом Y. Kobaeashi et al., J. Org. Chem., 47, 3232 (1982) в смеси метанола (20 мл), тетрагидрофурана (20 мл) и воды (50 мл) перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют с помощью 1 н. раствора HCl и экстрагируют простым эфиром (100 мл, 2 x 50 мл) и солевым раствором (50 мл), после чего сушат в присутствии сульфата магния. Упаривание растворителя позволяет получить (2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил)метанол с количественным выходом.
К перемешанному раствору спирта, полученного в предыдущем абзаце (3,39 г, 18,4 ммоль), N, O-ди-трет-бутоксикарбонилгидроксиламина (5,36 г, 23,0 ммоль) и трифенилфосфина (6,03 г, 23,0 ммоль) в толуоле (40 мл) прибавляют по каплям раствор диэтил азодикарбоксилата (4,01 г, 23,0 ммоль) в толуоле (5 мл) в течение 20 мин при температуре -78oC в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин охладительную ванну отводят и реакционную смесь, перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Осадки отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (300 г), используя 10% этилацетат в н-гексане в качестве элюента, с получением 7,03 г (17,7 ммоль, 96% выход) указанного в заголовке соединения, которое отверждается при отстаивании, температура плавления 62-64oC.
ИК (KBr) V 1782, 1724 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,36-7,21 (м, 5H), 3,99 (ддд, J = 2,20, 7,70, 15,02 Гц, 1H), 3,79 (дд, J = 7,70, 15,02 Гц, 1H), 2,62 (дд, J = 7,70, 14,65 Гц, 1H), 2,21 (дкв, J = 7,70, 14,65 Гц, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,48 (с, 9H).
Стадия 2. N-[(2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил) метил]-N-гидроксимочевина.
К раствору гидроксиламина, полученного в стадии 1, выше, (7,03 г, 17,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл) медленно прибавляют трифторуксусную кислоту (13,6 мл) при температуре 0oC при перемешивании. После перемешивания в течение 13,5 ч при температуре 0oC растворитель упаривают. Остаток прибавляют к насыщенному раствору бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушат в присутствии сульфата магния. Упаривание растворителя позволяет получить 3,02 г неочищенного N-[(2,2-дифторо-транс-3-фенил-1-циклопропил)метил] гидроксиламина.
К перемешанному раствору гидроксиламина, полученного в соответствии с вышеприведенным абзацем, в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляют триметилсилил изоцианат (85%, 3,08 г, 22,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К перемешанной смеси прибавляют метанол (30 мл) и через 10 мин растворитель упаривают. Порошкование остатка смесью изопропилового эфира и н-гексана позволяет получить 2,41 г твердых тел. Перекристаллизация из 10% этанола в изопропиловом эфире приводит к получению 1,34 г (5,5 ммоль, 31% выход) указанного в заголовке соединения, температура плавления 139-140oC.
ИК (KBr) V 3460, 3350, 3200, 1604, 1584 см-1.
1H ЯМР (DMSO- d6) δ 9,52 (с, 1H), 7,38-7,24 (м, 5H), 6,44 (с, 2H), 3,75 (ддд, J = 2,56, 7,70, 14,65 Гц, 1H), 3,53 (дд, J = 7,70, 14,65 Гц, 1H), 2,85 (дд, J = 7,70, 14,65 Гц, 1H), 2,28 (дкв, = 7,70, 14,65 Гц, 1H).
Аналитически вычислено для C11H12F2N2O2: C, 54,54; H, 4,90; N, 11,56. Найдено: C, 57,78; H, 5,11; N, 11,59.
Пример 5. N-гидрокси-N-(цис-4-фенилциклогексан-1)мочевина.
Figure 00000010

Стадия 1.
4-Фенилциклогексанон (5,00 г, 29 ммоль) и хлоргидрат гидроксиламина (5,20 г, 75 ммоль) растворяют в смеси метанола (40 мл) и пиридина (10 мл) и перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и полученный остаток разбавляют 1 н. раствором HCl (100 мл) и экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 5,97 г (количественный выход) оксима (I) в виде белых игольчатых кристаллов.
Стадия 2.
Оксим, полученный в стадии 1, выше, (5,45 г, 28,8 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (20 мл), после чего прибавляют цианоборгидрид натрия (5,66 г, 90 ммоль) порционно в течение 1 ч. По завершении реакции реакционную смесь осторожно вливают в охлажденный на льду водный раствор K2CO3 так, что pH доводят до 9. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением диастереоизомерной смеси гидроксиламинов. Выделение на силикагеле с использованием 10% диизопропилового эфира в гексане позволяет получить 1,61 г (29% выход) цис-гидроксиламина (2, Rf = 0,4) и 2,7 г (49% выход) транс-изомера (Rf = 0,2), оба в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3, цис-изомер) δ 7,36-7,14 (м, 5H), 3,30-3,19 (м, 1H), 2,65-2,48 (м, 1H), 2,00-1,91 (м, 1H), 1,83-1,55 (м, 6H),
1H ЯМР (CDCl3, транс-изомер) δ 7,35-7,14 (м, 5H), 2,98-2,87 (м, 1H), 2,57-2,45 (м, 4H), 1,63-1,42 (м, 2H), 1,34-1,16 (м, 2H).
Стадия 3. N-гидрокси-N-(цис-4-фенилциклогексан-1-ил)мочевина.
Цис-гидроксиламин (1,43 г, 7,5 ммоль), полученный в стадии 2, выше, перемешивают в течение 1 ч с триметилсилил изоцианатом (2,19 г, 19 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата с получением 0,452 г (26% выход) указанного в заголовке продукта в виде мелкозернистого порошка белого цвета, температура плавления 161,4-162,2oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 2950, 1660, 1630, 1560, 1490, 1440, 1160 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 8,87 (с, 1H), 7,48-7,30 (м, 4H), 7,22-7,10 (м, 1H), 6,18 (с, 2H), 4,07-3,92 (м, 1H), 2,86-2,77 (м, 1H), 2,25-2,09 (м, 2H), 1,79-1,62 (м, 4H), 1,56-1,41 (м, 2H).
Соединения примеров 6-10, ниже, получают в соответствии с аналогичными методиками.
Пример 6. N-Гидрокси-N-(транс-4-фенилциклогексан-1-ил)мочевина.
Figure 00000011

Температура плавления 161,9-162,6oC.
ИК (KBr) V 3470, 3300, 3100, 2920, 2860, 1680, 1630, 1570, 1470, 1450, 1160 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6)δ 8,94(с, 1H), 7,36-7,13 (м, 5H), 6,24 (с, 2H), 4,03-3,83 (м, 1H), 2,53-2,36 (м, 1H), 1,89-1,76 (м, 2H), 1,73-1,41 (м, 6H).
Пример 7. N-гидрокси-N-цис-3-фенилциклогексан-1-ил)-мочевина
Figure 00000012

Температура плавления 144,1-144,9oC.
ИК (KBr) V 3450, 3300, 2910, 1655, 1640, 1460, 1440 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8,92 (с, 1H), 7,36-7,10 (м, 5H), 6,24 (с, 2H), 4,08-3,90 (м, 1H), 1,92-1,25 (м, 8H).
Пример 8. N-гидрокси-N-(транс-3-фенилциклогексан-1-ил) мочевина/
Figure 00000013

Температура плавления 132,9-133,7oC.
ИК (KBr) V 3500, 3370, 2940, 2870, 1630, 1560, 1450, 1160 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,00 (с, 1H), 7,38-7,25 (м, 4H), 7,20-7,11 (м, 1H), 6,24 (с, 2H), 4,19-4,05 (м, 1H), 3,26-3,15 (м, 1H), 1,99-1,83 (м, 3H), 1,75-1,46 (м, 4H), 1,44-1,26 (м, 1H).
Пример 9. N-гидрокси-N-(цис-2-фенилциклогексан-1-ил) мочевина.
Figure 00000014

Температура плавления 125,5-125,9oC.
ИК (KBr) V 3520, 3490, 3400, 2930, 2920, 2850, 1640, 1620, 1550, 1460 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8,86 (с, 1H), 7,34-7,07 (м, 5H), 5,84 (с, 2H), 4,56-4,48 (м, 1H), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,08-1,65 (м, 3H), 1,64-1,32 (м, 2H).
Пример 10. N-гидрокси-N-(транс-2-фенилциклогексан-1-ил) мочевина.
Figure 00000015

Температура плавления 163,1-164,1oC.
ИК (KBr) 3480, 3280, 3190, 2920, 1660, 1580, 1440 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8,68 (с, 1H), 7,35-7,07 (м, 5H), 5,91 (с, 2H), 4,22 (тд, J = 11,5 Гц, 1H), 2,26 (тд, J = 13, 4Гц, 1H), 1,86-1,57 (м, 5H), 1,55-1,12 (м, 3H).
Пример 11. N-Гидрокси-N-[(3-фенил-2-циклобутен)-1-ил] мочевина.
Figure 00000016

Указанное в заголовке соединение получают из 3-фенил-2-циклобутен-1-она (I) в соответствии с методикой примера 5. (3-фенил-2-циклобутен-1-он получают в соответствии с методом R.L.Danheiser et al., Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987)),
температура плавления 130-131oC.
ИК (Nujol) V 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070 760 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,02 (с, 1H), 7,35 (м, 5H), 6,29 (с, 1H), 5,78 (шир. с, 1H), 5,23 (с, 1H), 3,00 (шир. с, 2H).
Пример 12. N-Гидрокси-N-[(3-фенилциклопентан-1-ил] мочевина.
Figure 00000017

Указанное в заголовке соединение получают из 3-фенилциклопентанона в соответствии с методикой примера 5 (3-фенилциклопентанон получают из 3-фенилциклопентенона в соответствии с методом M.Kolobielski et al., J. Am. Chem. 79, 5820 (1957)).
Пример 13. N-Гидрокси-N-[2-(4-фенил-1-циклогексен-1-ил)-этил] мочевина
Figure 00000018

Figure 00000019

Стадия 1: этил(4-фенилциклогексан-1-илиден) ацетат/
Триэтил фосфоноацетат (17,85 г, 76 ммоль) прибавляют к суспензии 60% NaH (30 г, 76 ммоль) в ТГФ (100 мл) и перемешивают в течение 0,5 ч. К смеси прибавляют раствор 4-фенилциклогексанона (13,2 г, 76 ммоль) в ТГФ (50 мл) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В смесь осторожно прибавляют воду (100 мл), затем экстрагируют AcOEt (200 мл). Объединенные органические слои сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 19,7 г (количественный выход) продукта (1) в виде бесцветного масла.
Стадия 2: этил(4-фенил-1-циклогексен-1-ил) ацетат.
Ненасыщенный сложный эфир, полученный в стадии 1, выше (19,7 г, 76 ммоль), растворяют в EtOH (100 мл), после чего прибавляют каталитическое количество этилата натрия. Смесь нагревают до температуры перегонки в течение 3 ч, затем летучие вещества удаляют и остаток разбавляют AcOEt (100 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме. Хроматографическое выделение на силикагеле позволяет получить 3,75 г (21% выход) продукта (2) и 6,07 г (35% выход) восстановленного экзоолефина (1) в виде бесцветных масел.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,16-7,34 (м, 5H), 5,64-5,68 (м, 1H), 4,16 (кв, J = 7 Гц, 2H), 3,00 (с, 2H), 2,70-2,85 (м, 1H), 2,05-2,43 (м, 4H), 1,91-2,03 (м, 1H), 1,72-1,88 (м, 1H), 1,27 (т, J = 7 Гц, 3H).
Стадия 3: (4-фенил-1-циклогексен-1-ил) ацетальдегид.
К охлажденному (-78oC) раствору сложного эфира (2), полученного в стадии 2, выше (3,7 г, 16 ммоль), в сухом толуоле (60 мл) прибавляют по каплям 1,02 М раствор DIBAL в сухом толуоле (15,7 мл, 16 ммоль) при температуре -78oC в атмосфере аргона. В смесь осторожно прибавляют воду (2 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Полученную суспензию фильтруют через цетиловую подушку и органический слой концентрируют в вакууме с получением 3,0 г (94% выход) искомого альдегида (3) в виде бесцветного масла.
Стадия 4: N-Гидрокси-N-[2-(4-фенил-1-циклогексен-1-ил)-этил] мочевина
Указанное в заголовке соединение (температура плавления 131,8-132,6oC получают из альдегида, приготовленного в стадии 2, выше, в соответствии с методикой примера 5.
ИК (KBr) V 3450, 3200, 2900, 1640, 1580, 1475 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,21 (с, 1H), 6 7,33-7,10 (м, 5H), 6,23 (с, 2H), 5,50 (с, 1H), 3,57-3,35 (м, 1H), 2,77-2,60 (м, 1H), 2,29-1,92 (м, 6H), 1,89-1,56 (м, 2H).
Пример 14. N-гидрокси-N-[(4-фенил-1-циклогексен-1-ил)метил] мочевина/
Figure 00000020

Стадия 1: 1-гидрокси-4-фенилциклогексанкарбонитрил/
К раствору 4-фенилциклогексанона (11,4 г, 65,5 ммоль) и цианида натрия (3,53 г, 72 ммоль) в MeOH (25 мл) прибавляют по каплям уксусную кислоту (5,0 г, 8,3 ммоль) при температуре 0oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют Et 20 (100 мл). Органический слой сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 13,5 г (количественный выход) продукта (1) в виде желтых кристаллов.
Стадия 2: 4-фенил-1-циклогексенкарбонитрил
К раствору цианогидрида, полученного в стадии 1, выше (13,5 г, 65,5 ммоль), в пиридине (40 мл) прибавляют по каплям оксихлорид фосфора (7,2 г, 50 ммоль) при температуре 0oC. Затем смесь нагревают при температуре 80oC в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед (100 г) и экстрагируют Et 20 (200 мл). Органический слой промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 11,5 г (96% выход) искомого продукта (2) в виде кристаллов желтого цвета.
Стадия 3: 4-фенил-1-циклогексенкарбоксальдегид.
Нитрил, полученный в стадии 2, выше (7,3 г, 40 ммоль), обрабатывают с помощью DIBAL (0,96 М в толуоле, 51 мл, 48 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) в соответствии с методикой, описанной в примере 13, стадия 3. Альдегид (3) восстанавливают с выходом 85% в виде палево-желтого масла.
Стадия 4: N-Гидрокси-N-[(4-фенил-1-циклогексен-1-ил)метил] мочевина.
Указанное в заголовке соединение (температура плавления 142,3-143,1oC получают из альдегида, приготовленного в стадии 3, выше, в соответствии с методикой примера 5.
ИК (KBr) V 3480, 3430, 3400, 2910, 1610, 1550 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,15 (с, 1H), 7,33-7,14 (м, 5H), 6,24 (с, 2H), 5,66-5,57 (м, 1H), 3,90 (с, 2H), 2,78-2,64 (м, 1H), 2,32-1,95 (м, 4H), 1,92-1,79 (м, 1H), 1,79-1,60 (м, 1H).
Пример 15. N-Гидрокси-N-[экзо-1,1а, 6,6a-тетрагидроциклопропан [а] инден-1-ил)метил] мочевина
Figure 00000021

Стадия 1: N,O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-[экзо-1,1а,6,6a-тетрагидроциклопроп [a] инден-1-ил))метил] гидроксиламин/
К перемешанному раствору экзо-1-гидроксиметил-1,1а,6,6a-тетрагидроциклопроп [а] индена (1) (1,53 г, 9,6 ммоль, получен в соответствии с методом S. S. Hixon et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 3601 (1988)), N,O-ди-трет-бутоксикарбонилгидроксиламина (3,36 г, 14,4 ммоль) и трифенилфосфина (3,78 г, 14,4 ммоль) в толуоле (20 мл) прибавляют по каплям раствор диэтилазодикарбоксилата (2,51 г, 14,4 ммоль) в толуоле (5 мл) в течение 10 мин при температуре -42oC в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 17,5 ч при температуре от -42oC до комнатной температуры. Осадки отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (300 г), используя 5% этилацетат в н-гексане в качестве элюента, с получением 3,33 г (8,9 ммоль, 93% выход) указанного в заголовке соединения (2).
ИК (KBr) V 1786, 1711 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,29-7,27 (м, 1H), 7,14-7,05 (м, 3H), 3,64 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,50 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,14 (дд, J = 6,96, 16,85 Гц, 1H), 2,97 (д, J = 16,85 Гц, 1H), 2,38-2,33 (м, 1H), 1,85-1,78 (м, 1H), 1,52 (с, 9H), 1,49 (с, 9H), 0,76 (тт, J = 3,45, 6,96 Гц, 1H).
Стадия 2: N-гидрокси-N-[экзо-(1,1а,6,6a-тетрагидроциклопроп [а] инден-1-ил)метил] мочевина.
К раствору гидроксиламина (2), полученного в стадии 1, выше, (3,29 г, 8,8 ммоль), дихлорметане (40 мл) медленно прибавляют трифторуксусную кислоту (6,8 мл) при температуре 0oC при перемешивании. После перемешивания в течение 27 часов при температуре от 0oC до комнатной температуры растворитель упаривают. Остаток прибавляют к насыщенному раствору бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушат в присутствии магния. Упаривание растворителя позволяет получить 1,51 г неочищенного N-[(экзо-1,1а,6,6a-тетрагидроциклопроп [a] инден-1-ил)метил]гидроксиламина.
К перемешанному раствору гидроксиламина, полученного в соответствии с вышеприведенным абзацем, в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляют триметилсилил изоцианат (95%, 1,17 г, 9,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К перемешанной смеси прибавляют метанол (10 мл) и через 10 мин растворитель упаривают. Перекристаллизация из этилацетата приводит к получению 1,11 г (5,1 ммоль) ммоль, 58% выход) указанного в заголовке соединения, температура плавления 139-140oC.
ИК (KBr) V 3475, 3347, 3280, 1616, 1601, 1576 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,27-7,26 (м, 1H), 7,15-7,01 (м, 3H), 6,28 (с, 2H), 3,34 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,31 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,08 (дд, J = 6,96, 16,85 Гц, 1H), 2,90 (дд, J = 16,85 Гц, 1H), 2,38-2,30 (м, 1H), 1,99-1,75 (м, 1H), 0,62-0,56 (м, 1H).
Аналитически вычислено для Cl2H14N2O2: C, 66,03; H, 6,46; N, 12,83.
Найдено: C, 65,70; H, 6,51; N, 12,71.
Пример 16. N-гидрокси-N-[эндо-1,1a,6,6a-тетрагидроциклопроп [а] инден-1-ил)метил] мочевина.
Figure 00000022

Указанное в заголовке соединение (температура плавления 151-152oC) получают в соответствии с методикой примера 15.
ИК (KBr) V 3480, 3310, 3160, 1640, 1570 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,12 (с, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,10-7,04 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,05 (дд, J = 6,96, 17,58 Гц, 1H), 2,95 (д, J = 17,58 Гц, 1H), 2,82 (дд, J = 5,86, 14,29 Гц, 1H), 2,79(дд, J = 7,69, 14,29 Гц, 1H), 2,26 (ддд, J = 1,62, 6,96, 7,96 Гц, 1H), 1,19 (дддд, J = 1,62, 6,60, 6,96, 7,96 Гц, 1H), 1,41 (ддд, J = 5,86, 6,60, 6,96, 7,69 Гц, 1H).
Пример 17. N-[[(2,2 -дихлоро-транс-3-фенил-1-циклопропил)-метилацетат.
Стадия 1: (2,2-дихлоро-транс-3-фенил-1-циклопропил)-метилацетат.
Раствор трихлорацетата натрия (27,8 г, 150 ммоль) в диглиме (20 мл) прибавляют по каплям в течение 1 часа к раствору транс-циннамилацетата (8,81 г, 50 ммоль) в диглиме (80 мл) при температуре от 120 до 135oC, и реакционную смесь нагревают до 120-125oC в течение 1 ч, и охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду (300 мл), экстрагируют н-гексаном (300 мл + 3 x 50 мл) и сушат в присутствии MgSO4.
Растворитель удаляют и остаток перегоняют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11,0 г, 76% выход, температура кипения 104-105oC (0,15 мм рт.ст.)).
ИК (пленка) V 1740 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,40-7,23 (м, 5H), 4,47 (дд, J = 6,23, 12,29 Гц, 1H), 4,30 (дд, J = 8,42, 12,09 Гц, 1H), 2,71 (д, J = 8,42 Гц, 1H), 2,34 (дт, J = 6,23, т 8,06 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H).
Стадия 2: N, O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-[(2,2-дихлоро-транс-3-фенилциклопропил) метил] гидроксиламин.
Раствор KOH (3,36 г, 60 ммоль) и продукта стадии 1, выше, (10,36 г, 40 ммоль) в смеси метанола (30 мл), тетрагидрофурана (30 мл) и воды (90 мл) перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют с помощью 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и экстрагируют простым диэтиловым эфиром (100 мл + 2 x 50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 x 50 мл) и солевым раствором (50 мл) и затем сушат в присутствии сульфата магния. Упаривание растворителя приводит к получению (2,2-дихлоро-транс-3-фенилциклопропил) метанола при количественном выходе. К перемешанному раствору полученного таким образом спирта (4,34 г, 20 ммоль), N,O-ди-трет-бутоксикарбонилгидроксиламина (5,83 г, 25 ммоль) и трифенилфосфина (6,56 г, 25 ммоль) в толуоле (40 мл), охлажденному до температуры -42oC, прибавляют по каплям раствор диэтилазодикарбоксилата (4,35 г, 25 ммоль) в толуоле (5 мл) в течение 15 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, нерастворимые вещества удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, 300 г, 8% этилацетат в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение ( 8,09 г, 94% выход).
ИК (KBr) V 1783, 1717 см-1
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,38-7,24 (м, 5H), 4,01 (дд, J = 6,60, 15,39 Гц, 1H), 3,98 (дд, J = 6,60, 15,39 Гц, 1H), 2,69 (д, J = 6,43, 6,60 Гц, 1H), 1,48 (с, 18H).
Стадия 3: N-[(2,2-дихлоро-транс-3-фенилциклопропил)метил]- N-гидроксимочевина.
К перемешанному раствору продукта стадии 2, выше (3,75 г, 8,7 ммоль) дихлорметане (40 мл), охлажденному до температуры 0oC, медленно прибавляют трифторуксусную кислоту (6,7 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи и растворитель упаривают. Полученный остаток покрывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 x 100 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл) и сушат в присутствии сульфата магния. Упаривание растворителя позволяет получить 3,02 г неочищенного N-[(2,2-дихлоро-транс-3-фенил-1-циклопропил)метил] гидроксиламина.
К перемешанному раствору гидроксиламина, полученного в соответствии с вышеприведенным абзацем, в тетрагидрофуране (50 мл) прибавляют триметилсилил изоцианат (85%, 1,77 г, 13,1 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К перемешанной смеси прибавляют метанол (10 мл) и через 10 мин растворитель упаривают. Очистка колоночной хроматографией (SiO2, 300 г, 10% н-гексан в этилацетате) позволяет получить 1,90 белых твердых тел. Перекристаллизация на 50% этилацетата в н-гексане приводит к получению 1,41 г (59% выход) указанного в заголовке соединения, температура плавления 128-130oC.
ИК (KBr) V 3459, 3360, 3170, 2890, 1624, 1566 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,58 (с, 1H), 7,40-7,27 (м, 5H), 6,47 (с, 2H), 3,78 (дд, J = 6,96, 14,29 Гц, 1H), 3,67 (дд, J = 6,96, 14,29 Гц, 1H), 2,88 (д, J = 8,43 Гц, 1H), 2,34 (дт, J = 6,96, 8,43 Гц, 1H).
Аналитически вычислено для C11H12Cl2N2O2: C, 48,02; H, 4,39; N, 10,18. Найдено: C, 47,84; H, 4,35; N, 10,09.
Пример 18. N-Гидрокси-N-[(2-метил-транс-2-фенилциклопропил)метил] мочевина.
Температура плавления 86-87oC.
ИК (KBr) V 3475, 3340, 3185, 1621, 1566, 1474, 1443, 1428 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,28 (с, 1H), 7,30-7,10 (м, 5H), 6,28 (с, 2H), 3,61 (дд, J = 7,69, 14,29 Гц, 1H), 3,44 (д, J = 7,69, 14,29 Гц, 1H), 1,36 (с, 3H), 1,25 (ддт, J = 7,69, 9,16, 5,85 Гц, 1H), 1,04 (дд, J = 4,77, 9,16 Гц, 1H), 0,54 (дд, J = 4,77, 5,86 Гц, 1H).
Пример 19. N-Гидрокси-N-[(2-метил-цис-2-фенилциклопропил)метил] мочевина.
Температура плавления 151-152oC.
ИК (KBr) V 3475, 3310, 3245, 3160, 1637, 1640, 1571, 1495, 1444, 1420 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,19 (с, 1H), 7,33-7,15 (м, 5H), 6,23 (с, 2H), 3,25 (дд, J = 4,03, 13,92 Гц, 1H), 2,45 (д, J = 4,03, 13,92 Гц, 1H), 1,32 (с, 3H), 1,29-1,18 (м, 1H), 0,93 (дд, J = 4,76, 5,13 Гц, 1H), 0,75 (дд, J = 4,76, 8,06 Гц, 1H).
Пример 20. N-[(3,3-диметил-транс-2-фенилциклопропил)-метил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 132,5-133oC.
ИК (KBr) V 3505, 347Q, 3385, 3345, 1637, 1458 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,28-7,14 (м, 5Н), 6,27 (с, 2H), 3,58 (дд, J = 6,96, 14,29 Гц, 1H), 3,46 (дд, J = 6,96, 14,29 Гц, 1H), 1,72 (д, J = 5,86 Гц, 1H), 1,35 (дт, J = 5,86, 6,96 Гц, 1H), 1,20 (с, 3H), 0,75 (с, 3H).
Пример 21. N-Гидрокси-N-[(1-метил-транс-2-фенилциклопропил)метил] мочевина.
Температура плавления 119-120oC.
ИК (KBr) V 3475, 3360, 3305, 1668, 1640, 1578 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,23 (с, 1H), 7,30-7,12 (м, 5Н), 6,23 (с, 2H), 3,49 (д, J = 14,2 Гц, 1H), 3,29 (д, J = 14,29 Гц, 1H), 2,04 (дд, J = 6,60, 8,06 Гц, 1H), 0,91-0,77 (м, 2H), 0,72 (с, 3H).
Пример 22. N-Гидрокси-N-([транс-2-(2-метилфенил)циклопропил)метил] мочевина.
Температура плавления 106-106,5oC.
ИК (KBr) V 3480, 3365, 3165, 2885, 1661, 1627, 1575, 1493, 1457, 1434 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,31 (с, 1H), 7,13-7,00 (м, 5Н), 6,92-6,88 (м, 1H), 6,26 (с, 2H), 3,35 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 3,41 (дд, J = 6,96, 15,02 Гц, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,89-1,81 (м, 1H), 1,30-1,19 (м, 1H), 0,91-0,80 (м, 2H).
04 (дд, J = 6,60, 8,06 Гц, 1H), 0,91-0,77 (м, 2H), 0,72 (с, 3H).
Пример 23. N-[(2,2-димфенилциклопропил)метил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 164-165oC (разложение).
ИК (KBr) V 3465, 3310, 3110, 3080, 3030, 2900, 2830, 1631, 1577, 1489, 1441 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,33 (с, 1H), 7,39-7,09 (м, 10H), 6,27 (с, 2H), 3,49 (дд, J = 4,40, 13,92 Гц, 1H), 2,71 (дд, J = 4,77, 13,92 Гц, 1H), 1,89-1,82 (м, 1H), 1,37 (дд, J = 4,76, 5,86 Гц, 1H), 1,24 (дд, J = 4,76, 8,79 Гц, 1H).
Пример 24. N-Гидрокси-N-([транс-2-(3-метилфенил)циклопропил] метил)мочевина.
Температура плавления 113-114oC.
ИК (KBr) V 3460, 3350, 3180, 1605, 1580, 1505, 1491, 1444, 1427 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,27 (с, 1H), 7,10 (дд, J = 7,33, 7,69 Гц, 1H), 6,94-6,90 (м, 1H), 6,87-6,81 (м, 2Н), 6,26 (с, 2H), 3,34 (д, J = 6,96 Гц, 2H), 2,24 (с, 3H), 1,84-1,76 (м, 1H), 1,33-1,27 (м, 1H), 0,90-0,82 (м, 2H).
Пример 25. N-Гидрокси-N-([транс-2-(4-метилфенил)циклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления 149-150oC.
ИК (KBr) V 3450, 3335, 3165, 2920, 2880, 1613, 1572, 1498, 1435 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,26 (с, 1H), 7,10 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 6,93 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 6,26 (с, 2H), 3,34 (д, J = 6,96 Гц, 2H), 2,23 (с, 3H), 1,83-1,76 (м, 1H), 1,32-1,21 (м, 1H), 0,89-9,78 (м, 2H).
Пример 26. N-([транс-2-(3-бромфенил)циклопропил]метил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 96-96,5oC.
ИК (KBr) V 3465, 3350, 3185, 1643, 1603, 1583, 1505, 1481, 1446, 1426 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,30-7,16 (м, 3H), 7,07-7,03 (м, 1H), 6,28 (с, 2H), 3,40 (дд, J = 6,96, 14,92 Гц, 1H), 3,32 (дд, J = 6,96, 14,92 Гц, 1H), 1,90-1,83 (м, 1H), 1,37-1,28 (м, 1H), 0,95-0,90(м, 2H).
Пример 27. N-([транс-2-(4-бромфенил)циклопропил]метил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 130-131oC.
ИК (KBr) V 3445, 3335, 3255, 3160, 2935, 2880, 1615, 1572, 1491, 1437 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,29 (с, 1H), 7,41 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 6,27 (с, 2H), 3,38 (дд, J = 7,33, 15,02 Гц, 1H), 3,30 (дд, J = 7,33, 15,02 Гц, 1H), 1,89-1,81 (м, 1H), 1,38-1,26 (м, 1H), 0,96-0,84 (м, 2H).
Пример 28. N-Гидрокси-N-([транс-2-(2-нафтил)циклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления 162-162,5oC.
ИК (KBr) V 3460, 3340, 1627, 1599, 1577, 1434 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,32 (с, 1H), 7,85-7,7 (м, 3H), 7,59- 7,55 (м, 1Н), 7,49-7,37 (м, 2Н), 7,23 (дд, J = l,93, 8,43 Гц, 1H), 6,29 (c, 2Н), 3,45 (дд, J = 6,60, 14,65 Гц, 1H), 3,41 (дд, J = 6,60, 14,65 Гц, 1H), 2,06-1,99 (м, 1H), 1,50-1,43 (м, 1H), 1,06-0,95 (м, 2H).
Пример 29. N-Гидрокси-N-([цис-2-фенилциклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления 100,6-101,4oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 2900, 1670, 1640, 1580, 1500, 1280, 1160 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,17 (с, 1H), 7,28-7,13 (м, 5H), 5,28(c, 2Н), 3,33 (дд, J = 5,1, 14,7 Гц, 1H), 2,96 (дд, J = 8,8, 14,7 Гц, 1H), 2,23-2,15 (м, 1H), 1,48-1,37 (м, 1H), 1,04-0,94 (м, 2H).
Пример 30. N-гидрокси-N-([транс-2-фенилциклопропил)метил] мочевина.
температура плавления - (масло).
ИК (KBr) V 3200, 2900, 1620, 1460, 1360, 1260, 1180 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,30-7,05 (м, 5H), 3,71-3,60 (м, 2H), 2,14 (c, 3Н), 1,95-1,88 (м, 1H), 1,62 (с, 1H), 1,49-1,37 (м, 1H), 1,03-0,92 (м, 2H).
Пример 31. (IR*, 1'S*, 2'S*)-N-гидрокси-N-[1-(2'-фенилциклопропил)этил] мочевина.
Температура плавления 144,0-144,6oC.
ИК (KBr) V 3450, 3350, 3200, 1660, 1440 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 8,97 (с, 1H), 7,24-6,99 (м, 5H), 6,26 (c, 2Н), 3,70-3,59 (м, 1H), 1,98-1,88 (м, 1H), 1,38-1,25 (м, 1H), 1,15 (д, J = 7,О Гц, 3H), 0,91-0,80 (м, 2H).
Пример 32. (IS*, 1'S*, 2'S*)-N-гидрокси-N-[1-(2'-фенилциклопропил)этил] мочевина.
Температура плавления 135,3-135,8oC.
ИК (KBr) V 3480, 3200, 1640, 1570, 1450, 1150 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,02 (с, 1H), 7,27-7,02 (м, 5H), 6,27 (c, 2Н), 3,65-3,57 (м, 1H), 1,84-1,77 (м, 1H), 1,27-1,20 (м, 1H), 1,14 (д, J = 6,6 Гц, 3H), 1,01-0,92 (м, 1H).
Пример 33. N-([транс-2-(2-хлорфенил)циклопропил]метил) N-гидроксимочевина.
Температура плавления 105,6-105,9oC.
ИК (KBr) V 3490, 3200, 2900, 1665, 1630, 1580, 1480 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,31 (с, 1H), 7,39 (дд, J = l,5, 7,7 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 7,03 (дд, J = 2,0, 7,7 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 3,50 (дд, J = 6,6, 14,3 Гц, 1H), 3,41 (дд, J = 5,1, 12,1 Гц, 1H), 2,10-2,04 (м, 1H), 1,43-1,33 (м, 1H), 1,02-0,85 (м, 2H).
Пример 34. N-([транс-2-(3-хлорфенил)циклопропил]метил) N-гидроксимочевина.
Температура плавления 109,9-110,7oC.
ИК (KBr) V 3460, 3350, 3180, 1600, 1580, 1520, 1450, 1430 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 7,20-6,92 (м, 4H), 5,29 (шир.с, 2H), 3,67 (дд, J = 6,2, 14,7 Гц, 1H), 3,45 (дд, J = 7,7, 14,7 Гц, 1H), 1,85-1,91 (м, 1H), 1,61 (шир. C, 1H), 1,51 - 1,40 (м, 1H), 1,05-0,93 (м, 2H).
Пример 35. N-([транс-2-(4-хлорфенил)циклопропил]метил) N-гидроксимочевина.
Температура плавления 115,0-115,7oC.
ИК (KBr) V 3450, 3330, 3170, 2900, 1620, 1575, 1500 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,27 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,07 (дд, J = 8,8 Гц, 2H), 6,28 (с, 2H), 3,44-3,28 (м, 2H), 1,90-1,83 (м, 1H), 1,41-1,30 (м, 1H), 0,96-0,86 (м, 2H).
Пример 36. N-гидрокси-N-([транс-2-(2-трифторметилфенил)циклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления 103,5-104,4oC.
ИК (KBr) V 3450, 3370, 2820, 1660, 1630, 1590, 1540, 1460, 1370, 1265, 1210 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,64 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,55 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 7,35 (т, = 7,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 6,27 (с, 2H), 3,53-3,29 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 1H), 1,52-1,38 (м, 1H), 1,06-0,94 (м, 2H).
Пример 37. N-гидрокси-N-([транс-2-(3-трифторметилфенил)циклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления 101,5-102,3oC.
ИК (KBr) V 3500, 3300, 2900, 1630, 1460, 1360, 1330, 1130 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,68 (шир.с, 1H), 7,40-7,20 (м, 4H), 5,38 (шир.с, 2H), 3,61 (дд, J = 6,4, 14,7 Гц, 1H), 3,46 (дд, J = 7,3, 14,7 Гц, 1H), 1,97-1,90 (м, 1H), 1,49-1,43 (м, 1H), 1,05-0,95 (м, 2H).
Пример 38. N-гидрокси-N-([транс-2-(4-трифторметилфенил)циклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления 136,3-136,8oC.
ИК (KBr) V 3500, 33OO, 2900, 1670, 1635, 1560, 1480, 1330, 1160, 1120 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,31 (с, 1H), 7,57 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,28 (с, 2H), 3,47-3,34 (м, 2H), 2,00-1,94 (м, 1H), 1,48-1,35 (м, 1H), 1,04-0,94 (м, 2H).
Пример 39. N-([транс-2-(3-фторфенил)циклопропил]метил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 123,5-124,0oC.
ИК (KBr) V 3480, 3300, 2900, 1630, 1580, 1460, 1135 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,30-7,21 (м, 1H), 6,95-6,83 (м, 1H), 6,28 (с, 2H), 3,44-3,28 (м, 2H), 1,89-1,85 (м, 1H), 1,36-1,31 (м, 1H), 0,95-0,90 (м, 2H).
Пример 40. N-([транс-2-(4-фторфенил)циклопропил]метил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 139,8-140,5oC.
ИК (KBr) V 3450, 3320, 3180, 2900, 1630, 1580, 1455 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,05-6,90 (м, 4H), 6,28 (шир.с, 1H), 5,27 (шир.с, 2H), 3,66 (дд, J = 6,2, 14,7 Гц, 1H), 3,48 (дд, J = 7,7, 14,7 Гц, 1H), 1,93-1,85 (м, 1H), 1,46-1,35 (м, 1H), 1,00-0,88 (м, 2H).
Пример 41. N-гидрокси-N-([транс-2-(3-метоксифенил)циклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления 109,5-110,0oC.
ИК (KBr) V 3450, 3300, 2900, 1640, 1605, 1580, 1495, 1405, 1355, 1260, 1090 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,29 (с, 1H), 7,16-7,10 (м, 1H), 6,70- 6,61 (м, 3H), 6,26 (с, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,45-3,31 (м, 2Н), 1,83- 1,78 (м, 1H), 1,33-1,28 (м, 1H), 0,91-0,85 (м, 2H).
Пример 42. N-гидрокси-N-([транс-2-(3-нитрофенил)циклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления 123,5-124,5oC.
ИК (KBr) V 3475, 3380, 3180, 1640, 1530, 1460 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,33 (с, 1H), 8,01-7,93 (м, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,60-7,46 (м, 2Н), 6,29 (с, 2H), 3,50-3,29 (м, 2Н), 1,08-2,00 (м, 1H), 1,48-1,39 (м, 1H), 1,07-0,96 (м, 2Н).
Пример 43. N-гидрокси-N-([транс-2-(3-нитрофенил)циклопропил]метил) мочевина.
Температура плавления - масло
ИК (KBr) V 3475, 3350, 3200, 2900, 1630, 1575, 1480, 1235 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,34 (шир. с), 7,28 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J = 2,0, 8,2 Гц, 1H), 5,85 (с, 2H), 3,61 (дд, J = 6,2, 14,7 Гц, 1H), 3,42 (дд, J = 7,5, 14,5 Гц, 1H), 1,88-1,83 (м, 1H), 1,46-1,34 (м, 1H), 1,03-0,89 (м, 2H).
Пример 44. N-([транс-2-3-хлоро-4-фторфенил)циклопропил]метил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 82,3-82,9oC.
ИК (KBr) V 3480, 3350, 1605, 1580, 1505, 1430 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,30-7,21 (м, 2H), 7,10-7,03 (м, 1H), 5,28 (с, 2H), 3,45-3,24 (м, 2H), 1,90-1,84 (м, 1H), 1,32-1,28 (м, 1H), 0,94-0,87 (м, 2H).
Ниже представлена общая схема реакции для осуществления стереоселективного синтеза различных производных фенилциклобутила.
Figure 00000023

Пример 45. N-гидрокси-N-(3-фенил-2-циклобутенил) мочевина.
Температура плавления 130-131oC (разложение).
ИК (Нуйол) V 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070, 760 см-1.
1H ЯМР (CDCl3 - DMSO - d6) δ 9,02 (шир. с, 1H), 7,35 (м, 5H), 6,29 (с, 1H), 5,78 (шир. с, 2H), 5,23 (с, 1H), 3,00 (шир. с, 2H),
Пример 46. N-гидрокси-N-(2-метил-3-фенил-2-циклобутенил) мочевина.
Температура плавления 138-139oC (разложение).
ИК (Нуйол) V 3190, 1640, 1635, 1565, 1180, 695 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,97 (с, 1H), 7,28 (с, 5H), 5,95 (с, 1H), 2,82 (шир. с, 2H), 2,00 (с, 3H).
Пример 47. N-гидрокси-N-(3-фенил-2-пропил-2-циклобутенил) мочевина.
Температура плавления 132-133,5oC (разложение).
ИК (Нуйол) V 3470, 3170, 163.0, 1565, 1190, 1080, 765 см-1.
1H ЯМР (CDCl3 - DMSO - d6) δ 8,67 (с, 1H), 7,35 (м, 5H), 5,44 (шир. с, 2H), 5,27 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,44 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 0,90 (т, J = 7,4 Гц, 3H).
Ниже приведена общая реакционная схема стереоселективного синтеза различных производных фенилциклобутила.
Figure 00000024

Пример 48. N-гидрокси-N-(цис-3-фенилциклобутил) мочевина.
Температура плавления 169-171oC.
ИК (Nujol) V 3450, 3200, 1620, 1575, 1165, 750 см-1.
1H ЯМР (CDCl3 - DMSO - d6) δ 9,13 (с, 1H), 7,28-7,16 (м, 5H), 5,76 (шир. с, 2H), 4,77 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,48 (м, 4H).
Выходы соединений по примерам 46-48 приведены в табл.1
Пример 49. N-гидрокси-N-(транс-3-фенилциклобутил) мочевина.
Температура плавления 136-138oC.
ИК (Nujol) V 3450, 3200, 1615, 1570, 1150, 1060, 745, 695 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,19 (с, 1H), 7,28 (с, 5H), 5,60 (с, 2H), 5,20 (м, 1H), 3,47 (м, 2H), 2,83 (м, 2H).
Пример 50. N-[цис-3-(4-фторфенил)циклобутил) N-гидроксимочевина.
Стадия 1: N-[цис-3-(4-фторфенил)циклобутил)-N-гидроксимочевина-3-(4-фторфенил) циклобутанон.
В 500 мл колбу Эрленмейера, снабженную магнитной мешалкой, помещают цинковый порошок (49,2 г, 0,75 г-атом) и 40 мл 3% хлористоводородной кислоты. Смесь быстро перемешивают в течение 1 мин, затем надосадочную жидкость декантируют. Аналогичным образом цинковый порошок последовательно промывают тремя дополнительными порциями 40 мл 3% хлористоводородной кислоты, пятью порциями 100 мл дистиллированной воды, двумя порциями 75 мл 2% водного раствора сульфата меди, пятью порциями 100 мл дистиллированной воды, четырьмя порциями 100 мл абсолютного этанола и пятью порциями 100 мл абсолютного простого эфира. Смесь наконец переносят в воронку Бюхнера, промывают дополнительным количеством безводного простого эфира, слегка покрывают резиновой прокладкой и сушат отсасыванием до достижения комнатной температуры. Цинково-медную смесь хранят в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу в присутствии пятиокиси фосфора, после чего смесь готова к употреблению.
2000 мл трехгорлую колбу, оборудованную конденсатором, дополнительной воронкой, магнитной мешалкой и отверстием для впуска N2, подвергают пламенной сушке, продувая с помощью N2. После охлаждения колбу загружают 35 г (0,287 моль) 4-фторстирола, 20,6 г (0,315 моль) цинково-медной смеси и 500 мл безводного эфира. Суспензию перемешивают под N2 и прибавляют по каплям в течение 1,5 ч раствор 33,6 мл (54,8 г, 0,301 моль) Cl3CCOCl и 27,8 мл (45,7 г, 0,298 моль) Cl3 в 240 мл безводного простого эфира. По завершении прибавления смесь подвергают дефлегмации при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через подушку Целита и непрореагировавший цинк промывают 350 мл простого эфира. Эфирный раствор концентрируют в вакууме примерно до 25% его первоначального объема, затем прибавляют равный объем (500 мл) пентана и раствор перемешивают в течение нескольких минут с целью осаждения цинковых солей. Раствор декантируют из остатка, промывают последовательно ледяной водой (700 мл), холодным насыщенным раствором NaHCO3 (300 мл), водой (300 мл) и солевым раствором (500 мл), сушат в присутствии сульфата магния и растворитель удаляют в вакууме с получением 61 г неочищенного продукта в виде палево-желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.
К перемешанному раствору неочищенного продукта, полученного выше (61 г), в 250 мл уксусной кислоты прибавляют 51,3 г цинкового порошка при температуре 10oC (эксзотермическая). После перемешивания в течение 30 мин при температуре 50-70oC смесь фильтруют через подушку Целита и непрореагировавший цинк промывают уксусной кислотой (50 мл) и простым эфиром (60 мл). В смесь прибавляют воду (800 мл) и раствор экстрагируют простым эфиром (2 x 500 мл, 1 x 100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 (300 мл), водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл), затем сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме с получением 39,5 г указанного в заголовке соединения (94,7% выход из 4-фторстирола).
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,26 (м, 2H), 7,04 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 3,55 (м, 2H), 3,23 (м, 2H).
Стадия 2: цис-3-(4-фторфенил)циклобутанол.
К перемешанному раствору LiAl/O(CH3)3H (73,4 г, 0,289 моль) в 500 мл ТГФ, охлажденному до температуры -73oC, прибавляют 39,5 г циклобутанона, полученного в стадии 1, выше (0,241 моль), в 150 мл ТГФ в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре -70oC, после чего прибавляют охлажденный насыщенный водный раствор NH4 (100 мл). Прибавляют MgSO4 (30 г) и смесь фильтруют через Целит, промывают этилацетатом (4 x 50 мл) и фильтрат упаривают в вакууме с получением неочищенного продукта. Прибавляют этилацетат (300 мл), раствор сушат в присутствии MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением 38,5 г (96,3% выход) указанного в заголовке цис-циклобутанола в виде палево-желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,17 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,80 (шир. с, 1H).
Стадия 3: транс-3-(4-фторфенил)циклобутил бензоат.
К перемешанному раствору цис-циклобутанола, полученного в стадии 2, выше (38,25 г, 0,23 моль), и Ph3P (69,43 г, 0,265 моль) в ТГФ (230 мл) прибавляют бензойную кислоту (32,32 г, 0,265 моль) в одну порцию, после чего прибавляют по каплям DEAD (46,1 г, 0,265 моль) в ТГФ (80 мл) при температуре 10oC (экзотермическая) в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре летучие вещества упаривают в вакууме. К остатку прибавляют Et2O (200 мл) и н-гексан (50 мл), нерастворимые вещества удаляют фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Обработку повторяют два раза с получением 87,3 г сырого бензоата, указанного в заголовке, в виде желтого масла, который используют без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,1-7,1 (м, 9H), 5,41 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 2,68 (м, 4H).
Стадия 4: транс-3-(4-фторфенил)циклобутанол.
К перемешанному раствору неочищенного бензоата, полученного в стадии 3, выше (87 г), в ТГФ (200 мл) и MeOH (200 мл) прибавляют KOH (42 г) в воде (300 мл), по каплям при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1,5 ч при комнатной температуре растворитель упаривают и остаток экстрагируют этилацетатом (2 x 400 мл, 1 x 150 мл). Органический слой промывают водой (300 мл) и солевым раствором (500 мл), затем сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме с получением приблизительно 61 г сырого продукта. Перегонка (точка кипения 87-88oC (1,2 мм рт.ст.)) приводит к получению 33,88 г (88,6% выход из цис-спирта) транс-спирта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,18 (м, 2H), 6,99 (м, 2H), 4,53 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,44 (м, 4H).
Стадия 5: N,O-бис(трет-бутоксикарбонил)-N-[цис-3-(4- фторфенил)циклобутил] гидроксиламин.
К перемешанному раствору транс-спирта, полученного в стадии 4, выше (33,5 г, 0,202 моль), Ph3P (60,85 г, 0,232 моль) в ТГФ (200 мл) прибавляют DEAD (36,5 мл, 0,232 моль) в ТГФ (70 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 (экзотермическая). После перемешивания в течение 1,5 ч летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Смесь Et2O (200 мл) и н-гексана (100 мл) прибавляют к полученному маслу, нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Эту обработку повторяют с получением 123 г сырого соединения, указанного в заголовке, в виде желтого масла, которое очищают флеш-хроматографией (SiO2, 1,2 кг, элюируя н-гексаном/этилацетатом (15: 1)) с получением 64,33 г (83,8% выход) указанного в заголовке соединения.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,18 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 4,59 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,63 (м, 4H), 1,55 (с, 9H), 1,48 (с, 9H).
Стадия 6: N-[цис-3-(4-фторфенил)циклобутил] N-гидроксимочевина.
К перемешанному раствору соединения, полученного в стадии 5, выше (64,3 г, 0,164 моль), в CH2Cl2 (330 мл) прибавляют трифторуксуснуго кислоту (81,4 мл) по каплям при температуре 5oC. После перемешивания в течение 4 часов летучие вещества удаляют в вакууме. Прибавляют насыщенный водный раствор Na-HCO3 (300 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (2 x 400 мл, 1 x 200 мл). Органический слой промывают водой (200 мл) и солевым раствором (400 мл), затем сушат в присутствии сульфата магния и упаривают в вакууме с получением 27,0 г (90,8% выход) соответствующего гидроксиламина. К перемешанному раствору этого гидроксиламина (27,0 г, 0,149 моль) в ТГФ (300 мл) прибавляют триметилсилил изоцианат (23,5 г, 0,203 моль) при комнатной температуре в атмосфере N2. После перемешивания в течение ночи прибавляют MeOH (150 мл) с тем, чтобы охладить реакционную смесь. Летучие вещества удаляют в вакууме и полученное твердое тело перекристаллизовывают из i-PrOH. Это позволяет получить 12,92 г (38,6% выход, первый сбор), 5,01 г (15,1% выход, второй сбор) и 0,76 г (2,3% выход, третий сбор) указанного в заголовке соединения в виде бесцветных пластин. Общий выход составляет 56,0%, температура плавления 155-157oC.
ИК (Nujol) V 3450, 3200, 1620, 1577, 1240, 1160, 830 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,14 (с, 1H), 7,19 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,23 (с, 2H), 4;58 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,30 (м, 4H).
Пример 51. N-[транс-3-(4-фторфенил)циклобутил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 134-136oC.
ИК (Nujol) V 3450, 3200, 1615, 1570, 1510, 1245, 1150, 830, 770 см-1.
1H ЯМР (CDCl3/DMSO - d6) δ 9,22 (с, 1H), 7,25 (т, J = 8,8 Гц, 2H), 6,98 (т, J = 8,8 Гц, 2H), 5,85 (с, 2H), 4,98 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,87 (м, 2H), 2,28 (м, 2H).
Пример 52. N-[цис-3-(3-хлорфенил)циклобутил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 157-158oC (разложение).
ИК (Nujol) V 3450, 3340, 1645, 1570, 1155, 1090, 870, 860, 785, 690 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,24 (с, 1H), 7,35 (м, 4H), 6,35 (с, 2H), 4,70 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,38 (м, 4H).
Пример 53. N-[транс-3-(3-хлорфенил)циклобутил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 127-128oC.
ИК (Nujol) V 3430, 1640, 1585, 1205, 1165, 1090, 1070, 920, 870, 770, 690 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,1 (с, 1H), 7,26-7,13 (м, 4H), 5,51 (шир. с, 2H), 5,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,87 (м, 2H), 2,31 (м, 2H).
Пример 54. N-[цис-3-(4-хлорфенил)циклобутил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 155-157oC (разложение).
ИК (Nujol) V 3450, 3200, 1618, 1577, 820 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,02 (с, 1H), 7,17 (дд, J = 8,4 Гц, 2H), 7,26 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,11 (с, 2H), 4,46 (дт, J = 8,1 Гц, 1H), 2,89 (дт, J = 8,1 Гц, 1H), 2,15 (м, 4H).
Пример 55. N-[транс-3-(4-хлорфенил)циклобутил)-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 147-148oC.
ИК (Nujol) V 1645, 1570, 1240, 1195, 1095, 830, 770 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,07 (с, 1H), 7,14 (д, J = 8,8 Гц, 4H), 6,13 (с, 2H), 4,59 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 1,93 (м, 2H).
Пример 56. N-[транс-3-(4-бромфенил)циклобутил])-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 162-164oC (разложение).
ИК (Nujol) V 2900, 1640, 1460, 1380, 815 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,2 (с, 1H), 7,48 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,26 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,33 (с, 2H), 4,78 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 2,69 (м, 2H), 2,14 (м, 2H).
Пример 57. N-[цис-2-(4-бромфенил)циклобутил)]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 164,5-166oC.
ИК (Nujol) V 3460, 1640, 1570, 1195, 810, 770 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,19 (с, 1H), 7,48 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 7,19 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,29 (с, 2H), 4,64 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,33 (м, 4H).
Пример 58. N-гидрокси-N-[транс-3-(4-трифторметилфенил)циклобутил)] мочевина.
Температура плавления 157,5-159,5oC.
ИК (Nujol) V 3470, 3180, 1645, 1570, 1330, 1160, 1120, 1070, 850, 830, 770 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,31 (с, 1H), 7,68 (д, J = 08,1 Гц, 2Н), 7,54 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,35 (с, 2H), 4,83 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 2,76 (м, 2H), 2,20 (м, 2H).
Пример 59. N-гидрокси-N-[цис-3-(4-трифторметилфенил)циклобутил)] мочевина.
Температура плавления 151-153oC.
ИК (Nujol) V 3530, 3150, 1630, 1580, 1330, 1170, 1120, 1070, 835 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,21 (с, 1Н), 7,68 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,54 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,31 (с, 2H), 4,70 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,38 (м, 4H).
Пример 60. N-гидрокси-N-[транс-3-(4-метоксифенил)циклобутил)] мочевина.
Температура плавления 139-139,6oC (разложение).
ИК (Nujol) V 1615, 1570, 1515, 1465, 1030 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,24 (с, 1H), 7,21 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J = 8,4 Гц, 2Н), 6,31 (с, 2H), 4,77 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,30 (м, 1H), 2,67 (м, 2H), 2,10 (м, 2H).
Пример 61. N-гидрокси-N-/цис-3-(a-стирил)циклобутил/мочевина.
Температура плавления 183,5-184oC.
ИК (Nujol) V 3460, 3180, 1610, 1580, 1190, 960, 745 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,12 (с, 1H), 7,30 (м, 6Н), 6,32 (с, 2H), 6,30 (д, J = 17,6 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,18 (м, 4H).
Пример 62. N-гидрокси-N-/цис-3-(3-феноксифенил)циклобутил/мочевина.
Температура плавления 127-129oC.
ИК (Nujol) V 3450, 3200, 1640, 1580, 1490, 1380, 1250, 750 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,16 (с, 1H), 7,40-6,70 (м, 9H), 6,27 (с, 2H), 4,63 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,32 (м, 1H).
Пример 63. N-(/цис-3-(4-хлорфенил)циклобутил/метил)-N-гидроксимочевина.
Стадия 1: этил 3-(4-хлорфенил)-цис-3-гидроксициклобутанкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-оксоциклобутанкарбоксилата (3,10 г, 22 ммоль) и 4-хлорфенилмагний бромида (23 ммоль) в соответствии с методикой Caputo et al., J. Org. Chem., 33, 1959 (1968). Колоночная хроматография (SiO2, 300 г, 12,5% этилацетат в н-гексане) позволяет получить 4,03 г указанного в заголовке соединения с выходом 72%.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,44 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,35 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 4,21 (кв, J = 6,96 Гц, 2H), 3,25 (шир. с, 1H), 2,88-2,80 (м, 3H), 2,66-2,59 (м, 2H), 1,30 ( т, J = 6,96 Гц, 3H).
Стадия 2: этил цис-3-(4-хлорфенил)циклобутанкарбоксилат.
Это соединение получают из этил 3-(4-хлорфенил)-цис-3-гидроксициклобутанкарбоксилата (1,42 г, 4,84 ммоль) в соответствии с методикой Caputo et al. Колоночная хроматография (SiO2, 200 г, 5% этилацетат в н-гексане позволяет получить 0,47 г указанного в заголовке соединения с выходом 41%.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,26 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,16 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 4,15 (кв, J = 6,96 Гц, 2H), 3,45-3,37 (м, 1H), 3,14-3,02 (м, 1H), 2,66-2,55 (м, 2H), 2,43-2,30 (м, 2H), 1,27 (т, J = 6,96 Гц, 3H).
Стадия 3: [цис-3-(4-хлорфенил)циклобутил] метанол.
Карбоксилат, полученный в стадии 2, выше (0,52 г, 2,2 ммоль), превращают в указанное в заголовке соединение в соответствии с методикой, описанной в примере 67, стадия 3.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,25 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,13 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 3,61 (д, J = 6,59 Гц, 2H), 3,47-3,36 (м, 1H), 2,56-2,39 (м, 3H), 1,93-1,80 (м, 2H).
Стадия 4: N,O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-/цис-3-(4-хлорфенил)циклобутил/ метил)гидроксиламин.
Метанол, полученный в Стадии 3, выше (0,40 г, 2,0 ммоль), превращают в указанное в заголовке соединение (1,99 г, 99%) в соответствии с методикой, описанной в примере 15, стадия 1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,25 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,11 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 3,61 (д, J = 6,58 Гц, 2H), 3,37-3,31 (м, 1H), 2,64-2,43 (м, 3H), 1,89-1,77 (м, 2H), 1,53 (с, 9H), 1,48 (с, 9H).
Стадия 5. N-[цис-3-(4-хлорфенил)циклобутил]метил-N-гидроксимочевина.
Гидроксиламин, полученный в стадии 4, выше (0,82 г, 1,99 ммоль), превращают в указанное в заголовке соединение в соответствии с методикой, описанной в примере 15, стадия 2. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из 30% этилацетата в диизопропиловом эфире, получая указанное в заголовке соединение (0,37 г, 73% выход), температура плавления 127,5-128oC.
ИК (KBr) V 3505, 3350, 3180, 1646, 1633, 1567, 1490 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,20 (с, 1H), 7,33 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,23 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 6,22 (шир. с, 2H), 3,37 (д, J = 6,59 Гц, 2H), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,51-2,34 (м, 3H), 1,81-1,70 (м, 2H),.
Аналитически вычислено для Cl2H15Cl N2O2: C, 56,59; H, 5,94; N, 11,00. Найдено: C, 56,96; H, 5,90; N, 10,99.
Выходы соединений приведены в табл.2.
Пример 64. N-(/цис-3-(4-фторфенил)циклобутил/метил)-N-гидроксимочевина.
Стадия 1: /цис-3-(4-фторфенил)циклобутил/метанол.
Этил цис-3-(4-фторфенил)циклобутанкарбоксилат (3,31 г, 14,9 ммоль) превращают в соответствии с методикой Escale et al., Eur. J.Med. Сhem., 13, 449 (1978), в указанное в заголовке соединение (2,53 г, 94% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,20-7,11 (м, 2H), 7,02-6,94 (м, 2H), 3,61 (д, J = 6,59 Гц, 2Н), 3,43-3,35 (м, 1H), 2,54-2,40 (м, 3H), 1,90-1,79 (м, 2H).
Стадия 2: N,O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-(/цис-3-(4-фторфенил)-1-циклобутил/метил) гидроксиламин.
Соединение, полученное в стадии 1, выше (2,53 г, 14 ммоль), превращают в указанное в заголовке соединение (5,54 г, количественный выход) в соответствии с методикой примера 15, стадия 1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,16-7,10 (м, 2H), 7,01-6,92 (м, 2H), 3,62 (д, J = 6,59 Гц, 2Н), 3,39-3,32 (м, 1H), 2,63-2,43 (м, 3H), 1,89-1,77 (м, 2H), 1,52 (с, 9H), 1,48 (с, 9H).
Стадия 3: N-(/цис-3-(4-фторфенил)циклобутил/метил)-N-гидроксимочевина.
Гидроксиламин, полученный в стадии 2, выше (5,54 г, 14 ммоль), превращают в указанное в заголовке соединение в соответствии с методикой, описанной в примере 15, стадия 2. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением 1,40 г, 42% выход, указанного в заголовке соединения, температура плавления 102-103oC.
ИК (KBr) V 3475, 3185, 2930, 1621, 1566, 1508, 1466 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,21 (с, 1H), 7,27-7,21 (м, 2H), 7,14-7,06 (м, 2H), 6,22 (шир. с, 2H), 3,37 (д, J = 6,59 Гц, 2H), 3,34-3,27 (м, 1H), 2,54-2,34 (м, 3H), 1,82-1,70 (м, 2H).
Аналитически вычислено для C12H15FN2O2: C, 60,49; H, 6,35; N, 12,76; Найдено: C, 60,60; H, 6,58; N, 11,76.
Пример 65. N-гидрокси-N-/(цис-3-фенилциклобутил)метил/мочевина.
Стадия 1: N,O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-/(цис-3-фенилциклобутил)метил/ гидроксиламин.
Это соединение получают из (цис-3-фенилциклобутил) метанола (0,49 г, 3,0 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в примере 15, стадия 1 (1,00 г, 88% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,21-7,25 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 3H), 3,62 (д, J = 6,59 Гц, 2H), 3,43-3,36 (м, 1H), 2,62-2,45 (м, 3H), 1,93-1,81 (м, 2H), 1,53 (с, 9H), 1,48 (с, 9H).
Стадия 2: N-гидрокси-N-/(цис-3-фенилциклобутил)метил/мочевина.
Гидроксиламин, полученный в стадии 1, выше (1,00 г, 2,6 ммоль), превращают в указанное в заголовке соединение в соответствии с методикой, описанной в примере 15, стадия 2. Нечищенный продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (0,27 г, 47% выход).
Температура плавления 100-100,5oC.
ИК (KBr) V 3475, 3185, 1624, 1569, 1492, 1466 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,18 (с, 1H), 7,32-7,13 (м, 5H), 6,23 (шир. с, 2H), 3,38 (д, J = 6,59 Гц, 2Н), 3,33-3,25 (м, 1H), 2,56-2,34 (м, 3H), 1,84-1,72 (м, 2H).
Аналитически вычислено для C12H16N2O2: C, 65,43; H, 7,32; N, 12,72; Найдено: C, 65,64; H, 7,39; N, 12,65.
Пример 66. N-гидрокси-N-(/(цис-3-(4-трифторметилфенил)циклобутил/метил)мочевина.
Стадия 1: метил цис-3-гидроксил-3-(4-трифторметилфенил)-циклобутанкарбоксилат.
Это соединение получают из метил-3-оксоциклобутанкарбоксилата (2,56 г, 20 ммоль) и 4-трифторметилфенилмагний бромида (20 ммоль) в соответствии с методикой Caputo et al. Колоночная хроматография (SiO2, 200 г, 30% этилацетат в н-гексане) позволяет получить указанное в заголовке соединение (3,21 г, 58% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,64 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,62 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 3,77 (с, 3H), 3,00-2,84 (м, 3H), 2,71-2,59 (м, 2H).
Стадия 2: метил цис-3-(4-трифторметилфенил)циклобутанкарбоксилат.
Это соединение получают из продукта стадии 1 (3,21 г, 11,7 ммоль) в соответствии с методикой Caputo et al. Колоночная хроматография (SiO2, 200 г, 10% диэтиловый эфир в н-гексане) позволяет получить 2,63 г указанного в заголовке соединения с выходом 87%.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,56 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,34 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,55-3,47 (м, 1H), 3,20-3,09 (м, 1H), 2,71-2,60 (м, 2H), 2,50-2,36 (м, 2H).
Стадия 3: /цис-3-(4-трифторметилфенил)циклобутил/метанол.
Раствор соединения, полученного в стадии 2, выше (1,29 г, 5 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) прибавляют по каплям к перемешанной суспензии LiAlH4 (0,23 г, 6 ммоль) в простом диэтиловом эфире (20 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, охлаждают до температуры 0oC и избыточное количество гидрида разлагают путем прибавления воды (2,5 мл). К полученной смеси прибавляют 20% водную серную кислоту (20 мл) и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют простым диэтиловым эфиром (2 x 20 мл) и объединенные экстракты промывают водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), после чего сушат в присутствии сульфата магния. Упаривание растворителя позволяет получить светлую бесцветную жидкость (количественный выход), которую используют без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,54 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,33 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 3,63 (т, J = 6,59 Гц, 2H), 3,55-3,45 (м, 1H), 2,66-2,44 (м, 3H), 1,99-1,86 (м, 2H), 1,32 (т, J = 5,13 Гц, 1H).
Стадия 4. N,O-ди-трет-бутоксикарбонил-N-(/цис-3-(4-трифторметилфенил)- циклобутил/метил) гидроксиламин.
Соединение, полученное в стадии 3, выше (0,69 г, 5 ммоль), превращают в указанное в заголовке соединение (1,80 г, 68% выход) в соответствии с методикой, приведенной в примере 15.
Стадия 1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,57 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,29 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 3,62 (д, J = 6,59 Гц, 2H), 3,48-3,41 (м, 1H), 2,68-2,48 (м, 3H), 1,95-1,82 (м, 2H), 1,53 (с, 9H), 1,48 (с, 9H).
Стадия 5: N-гидрокси-N-(/цис-3-(4-трифторметилфенил)циклобутил/метил) мочевина.
Гидроксиламин, полученный в стадии 4, выше (1,51 г, 3,4 ммоль), превращают в указанное в заголовке соединение в соответствии с методикой, приведенной в примере 15, стадия 2. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением 0,30 г указанного в заголовке продукта с выходом 31%, температура плавления 144-146oC.
ИК (KBr) V 3510, 3195, 1649, 1577, 1475, 1459 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,16 (с, 1H), 7,64 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 7,43 (д, J = 8,43 Гц, 2H), 6,23 (шир. с, 2H), 3,47-3,38 (м, 1H), 3,37 (д, J = 6,59 Гц, 2Н), 2,58-2,38 (м, 3H), 1,88-1,76 (м, 2H).
Аналитически вычислено для Cl3H15F3N2O2: C, 54,17; H, 5,24; N, 9,72; Найдено: C, 54,12; H, 5,28; N, 9,66.
Пример 67. N-гидрокси-N-(1-/цис-3-(4-трифторметилфенил)циклобутил/метил) мочевина.
этил 3-(4-трифторметилфенил)циклобуталкарбоновую кислоту (1,85 г, 6,8 ммоль) растворяют в EtOH (70 мл) и подвергают дефлегмации в течение 4 ч с избытком водного раствора KOH (0,56 г, в 30 мл воды). Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют Et2O с целью удаления некислотных примесей. Затем водный слой подкисляют 2 н. раствором водной HCl и экстрагируют CHCl3. Объединенные экстракты промывают водой, сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 1,47 г соответствующей карбоновой кислоты в виде кристаллов белого цвета.
К охлажденному (0oC) раствору карбоновой кислоты (1,45 г, 6,0 ммоль), полученной вышеприведенным способом, в сухом Et2O (20 мл) прибавляют по каплям 1,10 М раствор метиллития в сухом Et2O (10,9 мл, 12,0 ммоль) в атмосфере аргона, и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают прибавлением насыщенного водного раствора NH4Cl и экстрагируют Et2O. Объединенные органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме с получением 1,24 г соответствующего метилкетона в виде бесцветного масла.
К охлажденному раствору (0oC) полученного таким образом кетона (1,24 г, 5,1 ммоль) в MeOH (30 мл) прибавляют NaBH4 (0,39 г, 10 ммоль) небольшими порциями в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме. После хроматографической очистки (SiO2, 100 г, элюирование смесью гексана/этилацетата, 5: 1) получают 0,96 г (78% выход) соответствующего спирта в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,54 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,30 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 3,77-3,57 (м, 1H), 3,45-3,28 (м, 1H), 2,56-2,22 (м, 3H), 2,05-1,80 (м, 2H), 1,40 (шир. с, 1H), 1,13 (д, J = 6,2 Гц, 3H).
Полученный таким образом спирт превращают в указанное в заголовке соединение, температура плавления 146,9-147,8oC, в соответствии с методикой, описанной в примере 67.
ИК (KBr) V 3460, 1670, 1460, 1330, 1270, 1240, 1170 см-1.
ЯМР (CDCl3) δ 8,83 (с, 1H), 7,64 (д, J = 7,7 Гц, 2H), 7,42 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 6,22 (с, 2H), 4,11-3,94 (м, 1H), 3,40-3,25 (м, 1H), 2,50-2,33 (м, 3H), 1,84-1,72 (м, 2H), 0,93 (д, J = 6,6 Гц, 3H).
Пример 68. N-гидрокси-N-/цис-3-(4-феноксифенил)-циклобутил/ мочевина.
Температура плавления 187-100oC.
ИК (KBr) V 3450, 3200, 1620, 1580, 1510, 1260 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,18 (с, 1H), 7,40-7,33 (м, 2H), 7,26-7,22 (м, 2H), 7,11 (дддд, J = 7,69, 7,69, 1,10, 1,10 Гц, 1H), 6,99-6,94 (м, 4H), 6,29 (с, 2H), 4,67-4,61 (м, 1H), 3,09-3,03 (м, 1H), 2,39-2,25 (м, 4H).
Пример 69. N-гидрокси-N-/транс-3-(4-феноксифенил)-циклобутил/ мочевина.
Температура плавления 163-165oC.
ИК (KBr) V 3450, 1620, 1570, 1510, 1260 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,26 (с, 1H), 7,41-7,30 (м, 4H), 7,11 (дддд, J = 7,51, 7,51, 1,10, 1,10 Гц, IH), 7,01-6,94 (м, 4H), 6,32 (с, 2H), 4,83-4,77 (м, 1H), 3,41-3,34 (м, 1H), 2,75-2,64 (м, 2H), 2,20-2,11 (м, 2H).
Пример 70. N-/цис-3-(3,4-дифторфенил)циклобутил/-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 154-155oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 1640, 1520, 1480 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,22 (с, 1H), 7,40-7,20 (м, 2H), 7,08-7,05 (м, 1H), 6,30 (с, 2H), 4,66-4,59 (м, 1H), 3,18-3,05 (м, 1H), 2,43-2721 (м, 4H).
Пример 71. N-/транс-3-(3,4-дифторфенил)циклобутил/-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 124-126oC.
ИК (KBr) V 3500, 1650, 1570, 1520 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,40-7,30 (м, 2H), 7,18-7,10 (м, 1H), 6,33 (с, 2H), 4,80-4,74 (м, 1H), 3,48-3,18 (м, 1H), 2,72-2,61 (м, 2H), 2,21-2,11 (м, 2H).
Пример 72. N-гидрокси-/цис-3-(4-метилфенил)циклобутил/мочевина.
Температура плавления 177-179oC.
ИК (KBr) V 3470, 3200, 1620, 1570, 1460 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,16(с, 1H), 7,10(с, 4H), 6,25(с, 2H), 4,65-4,59 (с, 1H), 3,04-2,98 (м, 1H), 2,39-2,22 (м, 7H).
Пример 73. N-гидрокси-/транс-3-(4-метилфенил)циклобутил/мочевина.
Температура плавления 165-166oC.
ИК (KBr) V 3480, 1650, 1570, 1430 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,24 (с, 1H), 7,20-7,10 (м, 4H), 6,30 (с, 2H), 4,82-4,76 (м, 1H), 3,41-3,27 (м, 1H), 2,73-2,62 (м, 2H), 2,27 (с, 3H), 2,16-2,07 (м, 2H).
Пример 74. N-/цис-3-(2-фторфенил)циклобутил/-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 154-156oC.
ИК (KBr) V 3500, 3300, 1660, 1640, 1570, 1490, 1450 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,16 (с, 1H), 7,34-7,07 (м, 4H), 6,29 (с, 2H), 4,72-4,66 (м, 1H), 3,32- 3,22 (м, 1H), 2,39-2,31 (м, 1H).
Пример 75. N-/транс-3-(4-трет-бутилфенил)циклобутил/-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 157-158oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 2950, 1640, 1580, 1340 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,25 (с, 1H), 7,35-7,20 (м, 4H), 6,31 (с, 2H), 4,82-4,76 (м, 1H), 3,40-2,26 (м, 1H), 2,73-2,62 (м, 2H), 2,18-2,09 (м, 2H), 1,27 (с, 9H).
Пример 76. N-/цис-3-(4-трет-бутилфенил)циклобутил/-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 165oC (разложение).
ИК (KBr) V 3500, 3300, 2950, 2800, 1635, 1560, 1450 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,17 (с, 1H), 7,32-7,13 (м, 4H), 6,28 (с, 2H), 4,70-4,57 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,39-2,24 (м, 4H), 1,26 (с, 9H).
Пример 77. N-/цис-3-(4-трет-бутилфенил)циклобутил/-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 165-167oC (разложение).
ИК (KBr) V 3280, 1600, 1490 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,77 (с, 1H), 7,56-7,14 (м, 4H), 6,26 (с, 2H), 5,77-5,67 (м, 1H), 3,09-2,99 (м, 1H), 2,51-2,28 (м, 4H), 1,26 (с, 9H).
Пример 78. N-гидрокси-N-(1-/3-(4-трифторметилфенил)циклобутил/этил)мочевина.
Транс:цис = 2:1; температура плавления 137,2-137,8oC.
ИК (KBr) V 3460, 1670, 1575, 1480, 1330, 1130, 1070 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 8,82 (с, и 8,79 (с, 1H), 7,66 (д, J = 8,1 Гц) и 7,63 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 7,49 (д, J = 8,4 Гц) и 7,42 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,22 (с, 2H), 4,34-4,20 (м) и 4,07-3,95 (м, 1H) 3,65-3,49 (м) и 3,40-3,25 (м, 1H), 2,50-2,33 (м), и 2,29-2,03 (м) и 1,83-1,71 (м, 5H), 0.97 (д, J = 6,6 Гц), и 0,92 (д, J = 6,6 Гц, 3H).
Пример 79. N-гидрокси-N-(/3-(4-трифторметилфенил)циклобутил/метил)мочевина.
Транс:цис = 6:1; температура плавления 127,8-128,7oC.
ИК (KBr) V 3500, 3350, 1640, 1570, 1500, 1330, 1165, 1120, 1070 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,23 (с, 1H), 7,65 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,48 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,24 (с, 2H), 3,73-3,57 (м, 1H), 3,40-3,26 (м, 2H), 2,64-2,51 (м, 1H), 2,25-2,08 (м, 4H).
Пример 80. N-/цис-3-(3-фторфенил)циклобутил/-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 152-153oC.
ИК (KBr) V 3465, 3340, 3200, 1616, 1589, 1572, 1470 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,21 (с, 1H), 6 7,39-7,30 (м, 1H), 7,09-6,96 (м, 3H), 6,32 (шир. с, 2H), 4,73-4,59 (м, 1H), 3,18-3,04 (м, 1H), 2,45-2,25 (м, 4H).
Пример 81. N-гидрокси-N-/цис-3-(2-феноксифенил)циклобутил/мочевина.
Температура плавления 155-157oC.
ИК (KBr) V 3500, 3350, 1660, 1580, 1485 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,13 (с, 1H), 7,40-7,12 (м, 5H), 7,09-7,03 (м, 1H), 6,90-6,83 (м, 3H), 6,26 (с, 2H), 4,60-4,53 (м, 1H), 3,19-3,12 (м, 1H), 2,32-2,22 (м, 4H).
Пример 82. N-/транс-3-(3-фторфенил)циклопентил/-N-гидроксимочевина.
Указанное в заголовке соединение (после перекристаллизации из этилацетата/гексана) получают из цис-3-(3-фторфенил)-циклопентан-1-ола в соответствии с методикой, приведенной в примере 100, температура плавления приблизительно 113,0-114,0oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 2950, 2850, 1640, 1580, 1450 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,12 (с, 1H), 7,34 (м, 1H), 7,14 (м, 3H), 6,29 (шир. с, 2H), 4,74 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,06-1,72 (м, 5H), 1,51 (м, 1H).
Аналитически вычислено для Cl2H15N2O2F: C, 60,49; H, 6,34; N, 11,76. Найдено: C, 60,31; H, 6,44; N, 11,82.
Пример 83. N-/цис-3-(3-фторфенил)циклопентил/-N-гидроксимочевина.
Стадия 1: 3-(3-фторфенил)циклопент-2-ен-1-он.
1-(3-фторфенил)-1,4-пентадион (23 г, 0,12 ммоль) растворяют в воде (550 мл), содержащей 11 г гидроксида натрия, и раствор перемешивают в течение 3 ч при 100oC. После охлаждения до 0oC полученные бурые кристаллы собирают фильтрацией и промывают водой. Указанное в заголовке соединение (9,0 г, 45% выход) получают перекристаллизацией из гексана в виде твердого тела желтого цвета.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,44 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,20 (м, 1H), 6,57 (м, 1H), 3,03 (м, 2H), 2,61 (м, 2H).
Стадия 2: 1-цис-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-(3-фторфенил)циклопентан.
К смеси продукта стадии 1, выше (0,82 г, 4,6 ммоль) и гептагидрата хлористого церия (III) (1,7 г, 4,6 ммоль) в MeOH (10 мл) прибавляют NaBH4 (0,17 г, 4,6 ммоль) порционно в твердой форме. Смесь перемешивают в течение 10 мин, охлаждают ледяной водой и затем экстрагируют этилацетатом (3 x 10 мл).
Объединенные экстракты сушат в присутствии сульфата магния и растворитель удаляют в вакууме с получением 0,8 г соответствующего аллильного спирта в виде желтого твердого тела. К раствору аллильной кислоты (0,8 г) в безводном ДМФ (2 мл) прибавляют последовательно имидазол (0,75 г, 10 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорид (0,80 г, 5,5 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, прибавляют воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и промывают 1 н. раствором водного HCl, насыщенным водным раствором Na-HCO3 и солевым раствором. Объединенные экстракты сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют с получением соответствующего силилированного аллильного спирта в виде бурого масла.
Суспензию силилированного аллильного спирта, 5% Pd/C (0,2 г) и абсолютного EtOH (5 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 18 ч и катализатор отводят фильтрацией. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:9) с получением 1,8 г (80% выход) указанного в заголовке соединения в виде палево-желтого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,22 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 6,85 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,01 (м, 1H), 2,32 (м, 1H), 2,01 (м, 1H), 1,88-1,55 (м, 4H).
Стадия 3: цис-3-(3-фторфенил)циклопентан-1-ол.
Раствор соединения, полученного в стадии 2, выше (9,4 г, 30 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждают до 0oC, после чего прибавляют H-Bu4NF (1 М раствор в ТГФ, 60 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют в вакууме. Очистка колоночной хроматографией (этилацетат/гексан, 1:7) позволяет получить указанное в заголовке соединение (4,5 г, 83% выход) в виде светлого масла.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,24 (м, 1H), 7,18 (м, 2H), 6,87 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,46 (м, 1H), 2,08-1,78 (м, 3H), 1,64 (м, 2H).
Стадия 4. 1-транс-бензоилокси-3-(3-фторфенил) циклопентан.
К раствору соединения, полученного в стадии 3, выше (4,5 г, 25 ммоль), и PPh3 (7,2 г, 27,5 ммоль) в ТГФ (15 мл) прибавляют последовательно бензойную кислоту (3,35 г, 27,5 ммоль в 10 мл ТГФ) и диэтилазодикарбоксилат (4,3 мл, 27,5 ммоль в 10 мл ТГФ) при 0oC. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч. Растворитель упаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:7), получая указанное в заголовке соединение (6,2, 87% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,05 (м, 2H), 7,57 (м, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,26 (м, 1H), 6,96 (м, 3H), 5,57 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,35 (м, 3H), 2,00 (м, 2H), 1,68 (м, 1H).
Стадия 5: транс-3-(3-фторфенил)циклопентан-1-ол.
К раствору соединения, полученного в стадии 4, выше (6,10 г, 20 ммоль), в MeOH (25 мл) и ТГФ (25 мл) прибавляют KOH (6 г, 0,11 ммоль) и воду (1 мл). После перемешивания в течение приблизительно 2 ч реакционную смесь экстрагируют CH2Cl2 и промывают 1 н. водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, после чего сушат в присутствии сульфата магния и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:6) приводит к получению указанного в заголовке соединения (3,5 г, 97% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,24 (м, 1H), 7,01-6,83 (м, 3H), 4,54 (м, 1H), 4,45 (шир. с, 1H), 3,40 (м, 3H), 2,31-2,04 (м, 3H), 1,86-1,57(м, 3H).
Стадия 6: N-/цис-3-(3-фторфенил)циклопентил/гидроксиламин.
К раствору соединения, полученного в стадии 5, выше (3,2 г, 17 ммоль), PPh3 (6,06 г, 22 ммоль) и N,O-ди-трет-бутокси-карбонилгидроксиламина (4,5 г, 18 ммоль) в ТГФ (15 мл), охлажденному до -40oC, прибавляют по каплям раствор диэтилазокарбоксилата (3,8 мл, 22 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи и растворитель удаляют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:9) приводит к получению 6,7 г неочищенного N,O-ди-трет-бутоксикарбонил-/цис-3-(3-фторфенил)циклопентил/ гидроксиламина. К перемешанному раствору защищенного гидроксиламина, полученного, как описано выше, в CH2Cl2 (40 мл), охлажденному до 0oC, медленно прибавляют трифторуксусную кислоту (12,5 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 6 ч и затем растворитель выпаривают. Полученный остаток покрывают насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (2 x 100 мл). Объединенные экстракты промывают солевым раствором (50 мл) и сушат в присутствии сульфата магния, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:2) позволяет получить указанное в заголовке соединение (1,9 г, 64% выход) в виде желтого твердого тела.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,44 (шир. с, 2H), 7,22 (м, 1H), 6,93 (м, 3H), 3,76 (м, 1H), 3,02 (м, 1H), 2,42 (м, 1H), 1,99 (м, 3H), 1,86-1,61 (м, 2H).
Стадия 7: N-/цис-3-(3-фторфенил)циклопентил/-N-гидроксимочевина.
К перемешанному раствору соединения, полученного в стадии 6, выше (2,4 г, 12 ммоль), в ТГФ (10 мл) прибавляют триметилсилилизоцианат (85%, 2,4 мл, 18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Прибавляют метанол (10 мл) и через 10 мин растворитель удаляют при пониженном давлении с получением твердого тела белого цвета. Перекристаллизация из смеси IPE/гексан приводит к получению указанного в заголовке соединения (1,6 г, 57% выход) в виде бесцветного твердого тела, температура плавления 104,2-105,7oC.
ИК (KBr) V 3500, 2950, 2900, 1620, 1570, 1470, 1150, 880 см-1.
1H ЯМР (DMSO - d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,29 (с, 2H), 4,67 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,12-1,58 (м, 6H).
Аналитически вычислено: для Cl2H15N2O2: C, 60,49; H, 6,34; N, 11,76. Найдено: C, 60,45; H, 6,50; N, 11,72.
Пример 84. N-гидрокси-N-/транс-3-(4-феноксифенил)циклопентил/ мочевина.
Транс:цис = > 20:1; температура плавления 130,9-131,6oC.
ИК (KBr) V 3520, 3400, 3200, 1650, 1560, 1510, 1485, 1440, 1235 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,37 (т, J = 7,9 Гц, 2H), 7,24 (д, J = 8, 4 Гц, 2H), 7,11 (т, J = 7,3 Гц, 1H), 7,02-6,91 (м, 4H), 6,27 (с, 2H), 4,82-4,69 (м, 1H), 3,23-3,06 (м, 1H), 2,13-1,65 (м, 5H), 1,58-1,40 (м, 1H).
Пример 85. N-/3-(4-фторфенил)циклопентил/метил-N-гидроксимочевина.
Стадия 1: 3-(4-фторфенил)циклопентанон.
Гидрирование 3-(4-фторфенил)циклопент-2-ен-1-она осуществляют в соответствии с методикой M. Kolobielski et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957).
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,22 (м, 2H), 7,02 (м, 2H), 3,38 (м, 1H), 2,66 (дд, J = 8,06 Гц, 1H), 2,52-2,23 (м, 4H), 1,95 (м, 1H).
Стадия 2: 3-(4-фторфенил)циклопентанкарбоксальдегид.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с методикой G. L. Grunewald J. Med. Chem., 32, 478, (1989).
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,70 (с, 1H), 7,19 (м, 2H), 6,98 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 2,229-1,59 (м, 6H).
Стадия 3: 3-(4-фторфенил)циклопентилметанол/
Раствор карбоксальдегида, полученного в стадии 2, выше (2,8 г, 14 ммоль), в MeOH (30 мл) охлаждают до 0oC, после чего медленно прибавляют NaBH4 (0,54 г, 14 ммоль) в твердой форме. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают ледяной водой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 x 20 мл) и объединенные экстракты сушат в присутствии сульфата магния. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:7) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 92% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,18 (м, 2H), 6,96 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 2,30-1,55 (м, 8H).
Стадия 4: N-/3-(4-фторфенил)циклопентил/метил-N-гидроксимочевина.
Указанное в заголовке соединение (после перекристаллизации из MeOH/гексан) получают из продукта стадии 3, выше, в соответствии с методикой примера 100, температура плавления 138,9-140oC.
ИК (KBr) V 3500, 3350, 3200, 2860, 1640, 1570, 1510, 1470, 1160 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,21 (с, 1H), 7,27 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 6,20 (шир. с, 2H), 3,33 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,09-1,21 (м, 6H).
Аналитически вычислено для C13H17N2O2F: C, 61,89; H, 6,79; N, 11,10. Найдено: C, 61,68; H, 6,95; N, 11,04.
Пример 86. N-/транс-3-(4-хлорфенил)циклопентил-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 143,0-144,2oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 2950, 2850, 1660, 1580, 1440, 1180, 1100, 770 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,12 (с, 1H), 7,29 (м, 4H), 6,28 (шир, с, 2H), 4,72 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 1,95 (м, 5H), 1,72 (м, 1H).
Пример 87. N-[цис-3,4-дифторфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 107,2-108,5oC.
ИК (KBr) V 3490, 3200, 2950, 2850, 1660, 1570, 1520, 1450, 1370, 770 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,32 (м, 2H), 7,10 (м, 1H), 6,30 (шир, с, 2H), 4,67 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 1,83 (м, 6H),
Пример 88. N-[цис-3-(2-фторфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 118,2-119,3oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 2950, 2870, 1660, 1640, 1580, 1490, 1450, 1220, 750 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,11 (с, 1H), 7,36 (м, 1H), 7,17 (м, 3H), 6,28 (шир, с, 2H), 4,66 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 1,84 (м, 6H).
Пример 89. N-[транс-3,4-дифторфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 100,7-101,8oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 2950, 2850, 1650, 1520, 1440 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,31 (м, 2H), 7,08 (м, 1H), 6,27 (шир, с, 2H), 4,74 (м, 1H), 3,13 (м, 1H), 1,86 (м, 5H), 1,48 (м, 1H).
Пример 90. N-гидрокси-[транс-3-(4-трифторметилфенил)-циклопентил]-N-мочевина.
Температура плавления 135,1-136,3oC.
ИК (BKr) V 3500, 3450, 2950, 1640, 840 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,15 (с, 1H), 7,63 (д, J = 8,06 Гц, 2H), 7,46 (д, J = 8,06 Гц, 2H), 6,28 (шир, с, 2H), 4,75 (м, 1H), 3,27 (м, 1H), 1,91 (м, 5H), 1,52 (м, 1H).
Пример 91. N-гидрокси-N-[транс-2-фенилциклопентил)-мочевина.
Температура плавления 148,2-149,9oC.
ИК (KBr) V 3490, 3200, 1670, 1580, 1450, 1160, 790 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,07 (с, 1H), 7,26 (м, 4H), 7,16 (м, 1H), 6,18 (шир, с, 2H), 4,58 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,62 (м, 5H).
Пример 92. N-[транс-3-(2,4-дифторфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 113,0-114,1oC.
ИК (KBr) V 3500, 3200, 1620, 1570, 1420, 1140, 970 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,13 (с, 1H), 7,37 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,30 (шир, с, 2H), 4,74 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,04-1,50 (м, 6H).
Пример 93. N-гидрокси-N-[цис-2-фенилциклопентил)-мочевина.
Температура плавления 118,8-120,0oC.
ИК (KBr) V 3500, 3350, 3190, 1660 , 1620, 1460, 800 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 8,75(с, 1H), 7,29-7,08(м, 5H), 5,72(шир. с, 2H), 4,92(м, 1H), 3,05(м, 1H), 2,10-1,89(м, 5H), 1,54(м, 1H).
Пример 94. N-гидрокси-N-[цис-3-(4-трифторметилфенил)-циклопентил]мочевина.
Температура плавления 124,2-125,5oC.
ИК (KBr) V 3490, 3200, 2990, 1660, 1570, 1440, 1320, 1120 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,13 (с, 1H), 7,49 (д, J = 8,06 Гц, 2H), 7,48 (д, J = 8,06 Гц, 2H), 6,29 (шир, с, 2H), 4,70 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,11-1,61 (м, 6H).
Пример 95. N-[цис-3-(2,4-дифторфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 125,2-126,0oC.
ИК (KBr) V 3490, 3350, 1610, 1590, 1510, 1470, 980 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,39 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,29 (шир, с, 2H), 4,67 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,06-1,61 (м, 6H).
Пример 96. N-[цис-3-(4-фторфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 122,5-123,3oC.
ИК (KBr) V 3490, 3200, 2950, 1620, 1570, 1510, 1250, 930 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,09 (с, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,28 (шир, с, 2H), 4,67 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,09-1,55 (м, 6H).
Пример 97. N-гидрокси-N-[цис-3-фенилциклопентил]-мочевина
Figure 00000025

Температура плавления 132,0-134,3oC.
ИК (KBr) V 3470, 3200, 2870, 1620, 1570, 1470, 1150, 880 см-1
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,26 (м, 5H), 6,28 (с, 2H), 4,70 (с, 1H), 2,91 (м, 1H), 2,06-1,58 (м, 6H).
Пример 98. N-[цис-3-(4-хлорфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 143,0-144,3oC.
ИК (KBr) V 3500, 3320, 2950, 1660, 1570, 1450, 830 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,31 (м, 4H), 6,29 (шир, с, 2H), 4,67 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 1,56-2,07 (м, 6H).
Пример 99. N-гидрокси-N-[транс-3-фенилциклопентил]-мочевина.
Температура плавления 122,4-1236,6oC.
ИК (KBr) V 3500, 3350, 3200, 3000, 2850, 1610, 1570, 1500, 1400, 800 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,11 (с, 1H), 7,3-7,15 (м, 5H), 6,28 (с, 2H), 4,74 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 2,11-1,46 (м, 6H).
Пример 100. N-[транс-3-(2-фторфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина
Температура плавления 78,5-80,5oC.
ИК (KBr) V 3500, 3300, 2950, 2850, 1650, 1560, 1490, 1450, 1220, 750 см-1
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,14 (с, 1H), 7,22 (м, 4H), 6,29 (шир, с, 2H), 4,74 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 1,79 (м, 6H).
Пример 101. N-[транс-3-(4-фторфенил)циклопентил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 121,7-122,8oC.
ИК (KBr) V 3490, 3350, 3200, 1610, 1580, 1510, 1240, 840 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,11 (с, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 6,28 (шир, с, 2H), 4,74 (м, 1H), 3,14 (м, 1H), 1,87 (м, 6H), 1,47 (м, 1H).
Пример 102. N-гидрокси-N-[цис-3-(3-метилфенил)-циклопентил]мочевина.
Циc:транс = > 20:1; температура плавления 112,0-113,0oC.
ИК (KBr) V 3490, 3350, 3200, 2990, 1610, 1585, 1465, 1425 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,08 (с, 1H), 7,16 (т, J = 7,3 Гц, 1H), 7,09-6,92 (м, 3H), 6,28 (с, 2H), 4,73-4,59 (м, 1H), 2,94-2,83 (м, 1H), 2,27 (с, 3H), 2,07-1,55 (м, 6H).
Пример 103. N-гидрокси-N-[транс-3-(3-метилфенил)-циклопентил]мочевина.
Транс:цис = > 20:1; температура плавления 109,9-110,8oC.
ИК (KBr) V 3475, 3400, 3200, 2950, 2870, 1620, 1570, 1440 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,15 (т, J = 7,3 Гц, 1H), 7,06-6,93 (м, 3H), 6,28 (с, 2H), 4,79-4,68(м, 1H), 3,17-3,04 (м, 1H), 2,27(с, 3H), 2,14-1,64 (м, 5H), 1,57-1,42 (м, 1H).
Пример 104. N-гидрокси-N-[цис-3-(4-метилфенил)-циклопентил]мочевина
Цис:транс = > 20:1; температура плавления 149,8-150,4oC.
ИК (KBr) V 3470, 3250, 2980, 1660, 1575, 1520, 1420, 1140 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,07 (с, 1H), 7,15-7,06 (м, 4H), 6,25 (с, 2H), 4,72-4,59 (м, 1H), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,05-1,53 (м, 6H).
Пример 105. N-гидрокси-N-[транс-3-(4-метилфенил)-циклопентил]мочевина.
Транс:цис = > 20:1; температура плавления 135,2-135,8oC.
ИК (KBr) V 3500, 3340, 3200, 1660, 1580, 1460, 1440 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,16-7,03 (м, 4H), 6,27 (с, 2H), 4,80-4,65 (м, 1H), 3,18-3,02 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,10-1,61 (м, 5H), 1,55-1,37 (м, 1H).
Пример 106. N-гидрокси-N-[3-(3-метоксифенил)-циклопентил]мочевина.
Цис:транс = 9:1; температура плавления - (масло).
ИК (Жидкая ячейка) V 3200, 3020, 2900, 2875, 1660, 1585, 1565, 1440, 1220, 1210 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,11 (c, 1H), 7,19 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 6,40-6,21 (м, 3H), 6,84 (с, 2H), 4,75-4,59 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,00-2,82 (м, 1H), 2,13-1,48 (м, 6H).
Пример 107. N-гидрокси-N-[3-(3-метоксифенил)-циклопентил]мочевина
Транс:цис = 9:1; температура плавления - (масло).
ИК (жидкая ячейка) V 3025, 2800, 1670, 1560, 1520, 1480, 1430, 1220, 1210 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,10 (с, 1H), 7,18 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 6,86-6,68 (м, 3H), 6,28 (с, 2H), 4,81-4,67 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,19-3,04 (м, 1H), 2,10-1,63 (м, 5H), 1,58-1,40 (м, 1H).
Пример 108. N-гидрокси-N-[цис-3-(4-метоксифенил)-циклопентил]мочевина.
Цис:транс = > 20:1; температура плавления 139,4-140,3oC.
ИК (KBr) V 3475, 3350, 3200, 1620, 1575, 1520, 1470, 1260 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,11 (с, 1H), 7,16 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,84 (д, J = 8,4 Гц, 2H), 6,28 (с, 2H), 4,73-4,59 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,95-2,82 (м, 1H), 2,05-1,56 (м, 6H).
Пример 109. N-гидрокси-N-[транс-3-(4-метоксифенил)-циклопентил]мочевина.
Транс:цис = > 20:1; температура плавления 133,7-134,6oC.
ИК (KBr) V 3475, 3350, 2950, 2880, 1610, 1515, 1460, 1445, 1250 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,08 (с, 1H), 7,13 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J = 8,8 Гц, 2H), 6,27 (с, 2H), 4,80-4,64 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 2,08-1,62 (м, 5H), 1,55-1,36 (м, 1H).
Пример 110. N-гидрокси-N-[цис-3-(3-феноксифенил)-циклопентил]мочевина.
Цис:транс = 20:1; температура плавления 103,0-103,6oC.
ИК (KBr) V 3475, 3325, 3130, 2900, 1655, 1580, 1490, 1250, 1220, 1165 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,07 (с, 1H), 7,38 (дд, J = 8,4 Гц, 7,3 Гц, 2H), 7,29 (т, J = 8,1 Гц, 1H), 7,13 (т, J = 7,3 Гц, 1H), 7,05-6,97 (м, 3H), 6,92 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 6,79 (дд, J = 2,4, 7,9 Гц, 1H), 6,26 (с, 2H), 4,72-4,50 (м, 1H), 3,00-2,80 (м, 1H), 2,05-1,51 (м, 6H).
Пример 111. N-гидрокси-N-[транс-3-(3-феноксифенил)-циклопентил]мочевина.
Транс:цис = > 20:1; температура плавления - (масло).
ИК (Жидкая ячейка) V 3700, 3550, 3240, 3020, 1670, 1650, 1580, 1560, 1490, 1440, 1220 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,11 (с, 1H), 7,38 (т, J = 7,3 Гц, 2H), 7,28 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 7,12 (т, J = 7,1 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 7,0 Гц, 3H), 6,88 (с, 1H), 6,77 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 6,29 (с, 2H), 4,80-4,65 (м, 1H), 3,21-3,04 (м, 1H), 2,12-1,61 (м, 5H), 1,58-1,38 (м, 1H).
Пример 112. N-гидрокси-N-[цис-3-(4-феноксифенил)-циклопентил]мочевина.
Цис:транс = > 20:1; температура плавления 139,0-139,8oC.
ИК (KBr) V 3475, 3330, 3200, 2960, 2880, 1620, 1575, 1510, 1490, 1260 см-1.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 9,09 (с, 1H), 7,37 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 7,27 (д, J = 8,1 Гц, 2H), 7,10 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 6,95 (т, J = 8,1 Гц, 4H), 6,27 (с, 2H), 4,72-4,60 (м, 1H), 3,01-2,87 (м, 1H), 2,09-1,54 (м, 6H).
Пример 113. N-[1-бензоциклобутил)метил]-N-гидроксимочевина.
Температура плавления 119-121oC.
ИК (Nujol) V 3450, 3190, 1670, 1575, 1340, 1150, 765, 750 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,15(с, 1H), 7,11 (м, 4H), 5,50 (с, 2H), 3,83 (с, 2H), 3,33 (м, 1H), 2,98(д, J = 4,3 Гц, 1H).
Результаты биологических испытаний.
Анализ клеток брюшины крысы (RPC) in vitro
Сразу же после того, как крыс Sprague-Dawley (возрастом 6-10 недель) умерщвляли с помощью CO2, в брюшную полость инъецировали 20 мМ содержащий буфер физиологический раствор Hepes-Hanks (6 мл, pH 7,4), содержащий гепарин в концентрации 1,7 ед/мл. Затем вскрывали брюшную полость и собирали из нее физиологический раствор с буфером. Инъецирование и сбор осуществляли дважды для каждой крысы, физиологические растворы с буфером от крыс смешивали и хранили холодными с помощью льда. Приготавливались растворы клеток брюшины так, чтобы концентрация клеток брюшной полости крыс (RPC) составляла 5•106 клеток/мл и концентрация белка - 2-3 мг/мл с помощью соответствующего добавления BSA (бычьего сывороточного альбумина). Для получения ДМСО (диметилсульфоксидных) растворов, содержащих испытуемое соединение, имеющих концентрацию от 0,01 до 30 мМ, каждое испытуемое соединение растворяли в диметилсульфоксидных (ДМСО) носителях. В пробирку добавляли ДМСО раствор каждого испытуемого соединения (1 мкл) (μл) и раствор клеток брюшины (1 мл), и смесь перемешивали. Смесь инкубировали в течение 5 мин при 37oC. К смеси добавляли 2 мкл раствора кальциевого ионофора А 23187, растворенного в ДМСО (концентрация 10 мл), и затем смесь инкубировали еще в течение 10 мин. Пробирку удаляли из инкубатора и путем добавления 1,2 мл ацетонитрила реакцию завершали. В пробирку в качестве внутреннего стандарта добавляли 10 мкл этанольного раствора, содержащего простагландин B2 (PGB2) (концентрация 2 мг/мл), и смесь перемешивали. Осажденный белок удаляли центрифугированием. Надосадочную жидкость загружали в Bond elute (торговая марка) C18 колонку (Analytichem international, USA) (Аналитикэм Интернэшнл, США) и элюировали 450 μл смеси 67% этанола и воды. Экстракты (100 мкл) инжектировали в C18 колонку с обращенной фазой (Wakosil 5C 18,4,6 x 150 мм), Wako Pure Chemical Industies Ltd, Япония). Хроматографию осуществляли при градиентном элюировании с использованием двух различных подвижных фаз. (Подвижная фаза А (метанол:вода:трифторуксусная кислота:триэтиламин = 50:50:0,1:0,5) и подвижная фаза В (метанол:вода:трифторуксусная кислота:триэтиламин = 90:10:0,1: 0,05), при этом отношение подвижной фазы А к подвижной фазе В составляло от 42,5: 57,5 до 0: 100 при скорости потока 1 мл/мин. Полученные арахидоновокислотные метаболические продукты подвергали количественному анализу по поглощению УФ (соответственно LTB4 при 275 нм; ННТ и 5-НЕТЕ при 235 нм), при этом коррекция делалась со ссылкой на пик (275 нм) PGB2 в качестве внутреннего стандарта. Ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты оценивали в виде процента, который подсчитали с помощью уравнения: 100 x (количество метаболитов, полученных из раствора, содержащего испытуемое соединение/количество метаболитов, полученных из раствора, не содержащего испытуемое соединение). Вычисляли процент ингибирования, и для оценки значений IC50 использовали линейную регрессию (процент ингибирования в виде функции log концентрации испытуемого соединения). Результаты приведены в табл.3.
Анализ летальности под действием фактора активации тромбоциты (PAF) in vivo.
Активность in vivo после орального введения соединений мыши ICR (особи мужского пола) определяли при использовании анализа летальности под действием PAF с помощью способа, аналогичного описанному J.M.Young и др. (J.M.Young, P. J.Maloney, S.N.Jubb, и J.S.Clark, Prostaglandins 30, 545 (1985). M. Criscuoli и A.Subissi, Br. J.Pharmac., 90, 203 (1987). H.Tsunoda, S.Abe, Y. Sakuma S. Katagama и K. Katagama, Prostaglandis Leukotrines and Essential Fatty Acids, 39, 291 (1990)). PAF растворяли в концентрации 1,2 мг/мл в пропранолольнофизиологическом растворе, содержащем 0,25% BSA, с концентрацией пропранолола 0,05 мг/мл и инъецировали внутривенно мышам в дозе 12 мг/кг. Смертность определяли через 1 ч после введения PAF. Для исследования воздействия ингибитора LO, соединения растворяли в физиологическом растворе, содержащем 5% Tween-80, 5% EtOH, и назначали орально (0,1 мг/10 г) за 45 мин до инъекции PAF. Результаты приведены в табл.3.
Изучение скорости глюкуронизации in vitro при использовании микросомных препаратов печени обезьяны.
Печени, полученные от обезьян, особей мужского пола, (3-4 кг) хранили при -80oC и использовали в пределах 6 месяцев от приобретения. Печени гомогенизировали в 0,25М сахарозе, 1 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), 10 мМ Трис (pH 7,4), и с помощью стандартных приемов центрифугирования получали микросомы (K.W.Bock, B.Burcbell, G.Dutton, O.Hanninen, G.J.Mulder, I.Owens, G.Siest и T.Tephly, Biochem, Pharmakol., 32, 953 (1983)). Инкубирование осуществляли в полипропиленовых трубках размером 13 x 100 мм при 37oC в ванне для взбалтывания метаболических продуктов (TAITECR). Конечный инкубационный объем составил 2,6 мл и содержал: испытуемое соединение (10 μм, 30 μм, 100 μм), 2,6 мг микросомного белка, 5 мМ MgCl2, 0,025% Triton X-100, 50 мМ Трис-HCl (pH 8,0) и 3 мМ UDP-глюкуроновой кислоты. Реакции инициировали путем добавления UDP-глюкуроновой кислоты и прекращали путем добавления 200 μл инкубационной смеси к 2 мл ISTD ацетонитрила (1 μм). Осадок удаляли центрифугированием, и надосадочную жидкость декантировали и сушили с помощью Speed Vac. Перед проведением анализа HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографией) остаток растворяли в смеси, содержащей 75 мкл смеси ацетонитрил/вода/ацетат аммония (25:75:0,05).
Разделение посредством HPLC осуществляли с использованием C18 колонки с обращенной фазой (WAKOSIL 5C18 (ф 2 мм x 15 мм; 5 μм, Wako Pure Chemical Industries Ltd, Япония) и хроматография проводилась при градиентном элюировании с использованием двух различных подвижных фаз: подвижная фаза А состояла из 10% ацетонитрила в 0,006 норм. ацетата аммония; подвижная фаза В состояла из 80% ацетонитрила в 0,006 норм. ацетате аммония. Скорость потока составляла 0,35 мл/мин, и вытекающий поток контролировался при 260-270 нм. Микросомный белок анализировали количественно с помощью Bio-Rad анализа белка при использовании в качестве стандарта BSA. Кинетику глюкуронизации испытуемого соединения определяли, используя диапазон концентраций 10-100 μм. Глюкуронизация испытуемого соединения в микросомах обезьяны следовала кинетике Michaelis-Menten. Vmax и Km для испытуемых соединений оценивали при использовании программы HYPER, исходя из концентрации субстрата и кинетики. Результаты представлены в табл.4.
Анализ in vitro при использовании гепаринизированной цельной человеческой крови (HWB).
Ингибирование демонстрировалось in vitro при использовании гепаринизированной цельной человеческой крови (British Journal of Pharmacology: (1990), 99, 113-118), при этом определяли ингибирующее действие упомянутых соединений на 5-липоксигеназной (LO) метаболизм арахидоновой кислоты. Аликвоты гепаринизированной цельной человеческой крови (1 мл) от здоровых доноров предварительно инкубировали с лекарствами, растворенными в диметилсульфоксиде (конечная концентрация 0,1%) при 37oC в течение 10 мин, затем добавляли кальциевый ионофор A21387 (60 μм) и Heparapid (2,5%, Sekisui Chemical Co. Ltd, Япония), и инкубирование продолжали еще в течение 30-ти мин. Быстрым охлаждением в бане со льдом реакции заканчивали. Сгустки крови, вызванные Heparapid, удаляли центрифугированием. К надосадочным слоям добавляли ацетонитрил (ACN, 1,5) и PGB2 (200 мг, в качестве внутреннего стандарта). Пробы смешивали с помощью мешалки Voltex и с помощью центрифугирования удаляли осажденные белки. Супернатанты разбавляли водой до ACN 1,5% и загружали в предварительно промытый картридж (патрон) Sep Pak C18 (Waters Associates, Milford, MS, США) и 4-мя мл 70% метанола элюировали арахидонатные метаболиты. Метанольный экстракт упаривали и остаток затем вновь помещали в 250 мкл 67% ACN.
ACN растворы (100 мкл) инжектировали с C18 колонку с обращенной фазой (Wakosil 5C18, 4,6•150 мм, Wako Pure Chemical Industries, Ltd, Япония). Температура колонки была 40oC. Анализ ВЭЖХ осуществляли с помощью системы Hewlett Packard модели 1090М, используемой для ВЭЖХ. Хроматографию проводили при градиентном элюировании с использованием двух подвижных фаз (подвижная фаза А состояла из 10% ACN, 0,1% трифторуксусной кислоты и 0,05% триэтиламина; подвижная фаза В состояла из 80% ACN, 0,1% трифторуксусной кислоты и 0,05% триэтиламина), через каждую подвижную фазу непрерывно барботировали гелий. Градиент HPLC программировался следующим образом: (когда A+B=100): от 0 до 9,7 мин, линейный градиент подвижной фазы A составил от 35 до 100% при скорости потока 1 мл/мин. Пики элюированных продуктов определяли количественно поглощению УФ (соответственно LTB4 при PGB2 при 275 нм; HHT и 5-HETE при 235 нм) и корректировали с учетом выделения PGB2. Для оценки значений IC50 использовали линейную регрессию. Результаты приведены в табл.5.
Изучение скорости глюкуронизации in vitro при использовании микросомных препаратов печени обезьяны
Этот эксперимент проводили таким же способом, как описан выше. Результаты приведены в табл.5.

Claims (16)

1. Способ получения производных N-гидроксимочевины общей формулы
Figure 00000026

в которой A СН2;
n 0, 1 6;
B водород, галоген, (С1 С6) алкил;
m 0 или 2;
Ar фенил или феноксифенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, (С1 С6)алкила, (С1 С6)алкокси или трифторметила, нафтил или фурил;
q 1 или 2;
p 2 6;
пунктирная линия представляет необязательную связь;
или Ar и B вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо;
R1 группа NH2;
R4 водород,
отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Figure 00000027

в которой Q группа формулы
Figure 00000028

в которой Ar, A, B, m, n, p и q имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с триметилсилилизоцианатом в реакционно-инертном растворителе при температуре от комнатной до температуры дефлегмации.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакционно-инертный растворитель выбирают из тетрагидрофурана, диоксана, метиленхлорида и бензола.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что m 0, n 0, p 2 или 3, q 1, Ar фенил, фторфенил или феноксифенил и пунктирная линия обозначает отсутствие связи.
4. Производные N-гидроксимочевины общей формулы
Figure 00000029

в которой A СН2,
n 0, 1 6;
B водород, галоген, (С1 С6)алкил;
m 0 или 2;
Ar фенил или феноксифенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, (С1 С6)алкила, (С1 С6)алкокси или трифторметила, нафтил или фурил;
q 1 или 2;
p 2 6;
пунктирная линия представляет необязательную связь;
или Ar и B вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо;
R1 NH2;
R4 водород.
5. Соединение по п.4, в котором p 4.
6. Соединение по п.4, в котором p 3.
7. Соединение по п.4, в котором p 2.
8. Соединение по п. 4, в котором Ar и B вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют кольцо.
9. Соединение по п.6, в котором Ar фенил.
10. Соединение по п.6, в котором Ar феноксифенил.
11. Соединение по п.4, в котором B галоген.
12. Соединение по п.4, в котором B фтор, m 1 или 2.
13. Соединение по п.4, представляющее собой N-гидрокси-N-[(транс-2-фенил-1-циклопропил)метил]мочевину.
14. Соединение по п.4, в котором Ar фенил, фторфенил или феноксифенил, m 0, n 0, p 2 3, q 1, пунктирная линия обозначает отсутствие связи.
15. Соединение по п. 4, представляющее собой N-[цис-3-(4-фторфенил)циклобутил] -N-гидроксимочевину, N-гидрокси-N-[цис-3-(3-феноксифенил)циклобутил]мочевину или N-гидрокси-N-(цис-3-фенилциклопентил)мочевину.
16. Способ ингибирования липоксигеназы у млекопитающих, включающий назначение для приема производного N-гидроксимочевины, отличающийся тем, что в качестве указанного производного используют соединение по любому из пп.4 15 в эффективном количестве.
RU93004907/04A 1990-11-27 1991-11-13 Способ получения n-гидроксимочевины, производные n-гидроксимочевины и способ ингибирования липоксигеназы у млекопитающих RU2104267C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP323814/90 1990-11-27
JP2323814A JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 1990-11-27 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
PCT/US1991/008246 WO1992009566A1 (en) 1990-11-27 1991-11-13 Novel hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93004907A RU93004907A (ru) 1996-12-20
RU2104267C1 true RU2104267C1 (ru) 1998-02-10

Family

ID=18158900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93004907/04A RU2104267C1 (ru) 1990-11-27 1991-11-13 Способ получения n-гидроксимочевины, производные n-гидроксимочевины и способ ингибирования липоксигеназы у млекопитающих

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6291520B1 (ru)
EP (1) EP0559743B1 (ru)
JP (1) JP3007138B2 (ru)
KR (1) KR100192722B1 (ru)
CN (1) CN1029230C (ru)
AT (1) ATE119520T1 (ru)
AU (1) AU653763B2 (ru)
BR (1) BR9107124A (ru)
CA (1) CA2094137C (ru)
CZ (1) CZ281345B6 (ru)
DE (2) DE9190171U1 (ru)
DK (1) DK0559743T3 (ru)
EG (1) EG20001A (ru)
ES (1) ES2069410T3 (ru)
FI (1) FI932390A (ru)
GR (1) GR3015879T3 (ru)
HU (1) HU221975B1 (ru)
IE (1) IE64963B1 (ru)
IL (1) IL100100A (ru)
MX (1) MX9102209A (ru)
MY (1) MY107341A (ru)
NO (1) NO179582C (ru)
NZ (1) NZ240737A (ru)
PL (1) PL167584B1 (ru)
PT (1) PT99597B (ru)
RU (1) RU2104267C1 (ru)
SK (1) SK282645B6 (ru)
TW (1) TW262461B (ru)
UA (1) UA39166C2 (ru)
WO (1) WO1992009566A1 (ru)
YU (1) YU48416B (ru)
ZA (1) ZA919317B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991014674A2 (en) * 1990-03-27 1991-10-03 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
US5326787A (en) * 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
AU666578B2 (en) 1992-07-13 1996-02-15 Cytomed, Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1994018158A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-18 Pfizer Inc. Spiroalkylhydroxyureas for use as lipoxygenase inhibitors
DK0693054T3 (da) * 1993-04-07 1998-10-19 Pfizer Cycloalkylhydroxyurinstoffer og deres anvendelse som lipoxygenaseinhibitorer
WO1995003292A1 (en) * 1993-07-20 1995-02-02 Pfizer Inc. Heteroaryl cycloalkenyl hydroxyureas
TW418089B (en) * 1993-08-19 2001-01-11 Pfizer Pharmaceutical composition comprising phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas (the dextrorotary isomers)
JP2756732B2 (ja) * 1993-12-22 1998-05-25 ファイザー製薬株式会社 リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
CN1059669C (zh) * 1994-11-10 2000-12-20 辉瑞大药厂 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物
ATE184272T1 (de) * 1994-11-10 1999-09-15 Pfizer Aryloxycycloalkenyl- und aryloxyiminocycloalkenyl-hydroxyharnstoffe mit 5-lipoxygenase inhibierender wirkung
WO1996016054A1 (en) * 1994-11-18 1996-05-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkenyl-n-hydroxyureas
EP0807626A4 (en) * 1995-02-02 1998-05-06 Nikken Chemicals Co Ltd N-HYDROXYUREA DERIVATIVES
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
EP1418173A1 (en) * 1999-03-26 2004-05-12 Ucb, S.A. N-(3-butyn-1-yl) N-hydroxyurea
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US20040029893A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-12 Lane Edward M. Method of treatment of non-invasive mucositis
US20050159369A1 (en) * 2003-08-20 2005-07-21 Qtm Llc Method of treatment of otitis externa
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20050043251A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
KR100786479B1 (ko) 2006-09-22 2007-12-17 삼성에스디아이 주식회사 평판표시장치 및 이를 이용한 휴대용 표시기기
EP2154962A4 (en) 2007-05-31 2012-08-15 Sepracor Inc PHENYL-SUBSTITUTED CYCLOALKYLAMINE AS A MONOAMINE RECOVERY INHIBITOR
EP2488501B1 (en) * 2009-10-16 2014-04-30 Syngenta Participations AG Novel microbiocides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT82200B (pt) 1985-03-16 1990-02-08 Wellcome Found Processo para a preparacao de novos derivados do acido hidroxamico e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE3888574T2 (de) 1987-04-24 1994-06-30 Abbott Lab Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung.
GB8830427D0 (en) * 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5120752A (en) * 1989-12-28 1992-06-09 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9025514D0 (en) 1990-11-23 1991-01-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
DE4124345A1 (de) * 1991-07-23 1993-01-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3,4-dihydronaphthaline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5187192A (en) 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
BR9107124A (pt) 1993-11-09
FI932390A0 (fi) 1993-05-26
FI932390A (fi) 1993-05-26
WO1992009566A1 (en) 1992-06-11
UA39166C2 (ru) 2001-06-15
KR100192722B1 (ko) 1999-06-15
NO931921L (no) 1993-05-26
EG20001A (en) 1997-03-27
NO931921D0 (no) 1993-05-26
DE69108048D1 (de) 1995-04-13
PT99597A (pt) 1992-10-30
CZ281345B6 (cs) 1996-08-14
ES2069410T3 (es) 1995-05-01
ATE119520T1 (de) 1995-03-15
HUT67436A (en) 1995-04-28
IL100100A (en) 1998-03-10
CN1061775A (zh) 1992-06-10
SK282645B6 (sk) 2002-10-08
NZ240737A (en) 1994-07-26
JP3007138B2 (ja) 2000-02-07
IE914101A1 (en) 1992-06-03
DE69108048T2 (de) 1995-07-06
IL100100A0 (en) 1992-08-18
CN1029230C (zh) 1995-07-05
EP0559743A1 (en) 1993-09-15
EP0559743B1 (en) 1995-03-08
JPH04193857A (ja) 1992-07-13
TW262461B (ru) 1995-11-11
IE64963B1 (en) 1995-09-20
NO179582B (no) 1996-07-29
SK54793A3 (en) 1993-10-06
HU221975B1 (hu) 2003-03-28
CA2094137A1 (en) 1992-05-28
MX9102209A (es) 1992-06-01
DE9190171U1 (de) 1993-08-12
AU653763B2 (en) 1994-10-13
YU186291A (sh) 1994-01-20
MY107341A (en) 1995-11-30
DK0559743T3 (da) 1995-07-03
HU9301550D0 (en) 1993-09-28
PL167584B1 (pl) 1995-09-30
GR3015879T3 (en) 1995-07-31
PT99597B (pt) 2000-08-31
CA2094137C (en) 2002-07-09
YU48416B (sh) 1998-07-10
NO179582C (no) 1996-11-06
ZA919317B (en) 1993-05-26
AU9053591A (en) 1992-06-25
CZ99093A3 (en) 1994-07-13
US6291520B1 (en) 2001-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2104267C1 (ru) Способ получения n-гидроксимочевины, производные n-гидроксимочевины и способ ингибирования липоксигеназы у млекопитающих
EP0561882B1 (en) Hydroxamic acid derivatives which inhibit lipoxygenase
CA2101539A1 (en) Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives
US5681858A (en) Cycloalkyl hydroxyureas
EP0636119B1 (en) Phenyl substituted cycloalkyl hydroxyurea derivatives which inhibit lipoxygenase
EP0591255B1 (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives which inhibit lipoxygenase
JPH08511029A (ja) ヘテロアリールシクロアルケニルヒドロキシ尿素
US5521212A (en) Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
WO1994002459A1 (en) Indolinyl n-hydrozyurea and n-hydroxamic acid derivatives as lipoxygenase inhibitors
EP0625140B1 (en) Cyclopropyl n-hydroxyurea and n-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
WO1994018158A1 (en) Spiroalkylhydroxyureas for use as lipoxygenase inhibitors
JP2756732B2 (ja) リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20031114