SK282645B6 - Deriváty hydroxámovej kyseliny a N-hydroxymočoviny, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok - Google Patents

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom majú B, Ar, A, M a R1 význam uvedený v opisnej časti, ktoré inhibujú enzým lipoxygenázu. Pri ich príprave sa vychádza zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Q a R1 majú špecifický význam, pričom táto zlúčenina sa hydrolyzuje bázickou zlúčeninou, alebo sa do reakcie uvádza zlúčenina Q-NH-OH s trimetylsilylizokyanátom, alebo sa táto zlúčenina uvádza do reakcie s plynným chlorovodíkom a potom nasleduje spracovanie s fosgénom. Uvedené zlúčeniny a ich farmaceuticky prijateľné soli sú vhodné na liečenie alebo na zmiernenie zápalových ochorení, alergických stavov a kardiovaskulárnych ochorení u cicavcov a okrem toho sú použiteľné ako účinné zložky farmaceutických prostriedkov na liečenie týchto stavov.ŕ

Description

Vynález sa týka nových derivátov hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín. Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu inhibujú enzým lipoxygenázu, pričom je možné ich použiť na liečenie alebo zmiernenie zápalových ochorení, alergie a kardiovaskulárnych chorôb u cicavcov. Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patria farmaceutické prostriedky obsahujúce uvedené zlúčeniny na použitie na liečenie zápalových ochorení, alergie a kardiovaskulárnych chorôb u cicavcov.

Doterajší stav techniky

O arachidónovej kyseline je známe, že patrí k biologickým prekurzorom niekoľkých skupín endogénnych metabolitov, prostaglandínov, včítane prostacyklínov, tromboxánov a leukotriénov. Prvým stupňom metabolizmu arachidónovej kyseliny je uvoľnenie arachidónovej kyseliny a príbuzných nenasýtených mastných kyselín z membránových fosfolipidov, čo sa deje účinkom fosfolipázy. Voľné mastné kyseliny sa potom metabolizujú buď cyklooxygenázou, čím sa získajú prostaglandíny a tromboxány, alebo lipoxygenázou, čím sa získajú hydroperoxymastné kyseliny, ktoré je možné ďalej previesť na leukotriény. Podľa doterajšieho stavu techniky sa preukázalo, že leukotriény sú zapojené do patofyziologických pochodov zápalových ochorení, vrátane reumatickej artritídy, dny, astmy, reperfuzneho poškodenia ischemického myokardu, psoriázy a zápalových črevných ochorení. Je teda možné predpokladať, že liečivo, ktoré bude inhibovať lipoxygenázu, bude predstavovať nové terapeutické činidlo čo sa týka akútnych, ako i chronických zápalových stavov.

V poslednom čase sa objavilo niekoľko článkov, v ktorých boli opísané niektoré inhibítory lipoxygenázy, pozri napríklad H. Masamune a kol. Ann. Rep. Med. Chem. 24, 71 - 80 (1989) a B. J. Fitzsimmons a kol., Leukotrienes and Lipoxygenases, 427,502 (1989).

Zlúčeniny rovnakej všeobecnej skupiny, ako sú zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu, sú uvedené v európskych patentoch EP 249263 A2, EP 196184 A2, v japonskej zverejnenej patentovej prihláške 635021079 a v patente Spojených štátov amerických č. 4 822 809.

Podstata vynálezu

Uvedený vynález sa týka nových derivátov hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny všeobecného vzorca (V):

(Ar),

v ktorom znamená:

n nulu alebo 1, mjenulaaž3, p je 1 až 6, q je 1 alebo 2,

R¹ predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo skupinu NR²R³, v ktorej predstavujú R² a R³ nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, arylovú skupinu alebo arylovú skupinu substituovanú jedným alebo viac substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénu, nitroskupinu, kyanovú skupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované halogénom obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkoxyčasti, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, s tou podmienkou, že R² a R³ nepredstavujú obidva hydroxyskupinu,

R⁴ znamená atóm vodíka, farmaceutický prijateľný katión, aroylovú skupinu alebo alkoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

A znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylenovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, každý zo substituentov B nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanovú skupinu, skupinu -SH, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu substituovanú halogénom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, tioalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminokarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, každý zo substituentov Ar nezávisle predstavuje fenylovú skupinu, naňylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo fenoxyfenylovú skupinu, alebo ľubovoľnú z uvedených skupín, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxyskupinu, atómy halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, skupinu SH, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované halogénom obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylamínové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, dialkylamínové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkoxyčasti, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka a alkylsulfonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, pričom skupiny Ar, B a spojovacia skupina A môžu byť pripojené ku ktorejkoľvek prístupnej polohe v kruhu,

Ar a B môžu byť navzájom spojené a spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, môžu tvoriť kruh, a prerušovaná čiara v uvedenom vzorci predstavuje prípadne prítomnú dvojitú väzbu.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovnako patria farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prijateľnú nosičovú látku alebo riedidlo a zlúčeninu podľa uvedeného vynálezu alebo farmaceutický prijateľnú soľ odvodenú od tejto zlúčeniny na liečenie zápalových ochorení, alergie a kardiovaskulárnych chorôb u cicavcov. Pri definovaní zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sa použili niektoré označenia, ktoré budú v nasledujúcom texte bližšie objasnené.

Termínom „halogén“ alebo skratkou „halo“ sa v tomto texte mienia zvyšky odvodené od fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Termínom „alkyl“ sa v tomto texte mieni nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako sú napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina a izopropylová skupina.

Termínom „alkenyl“ sa v tomto texte mieni nenasýtený uhľovodíkový zvyšok (obsahujúci dvojitú väzbu) s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je napríklad eténylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 2-metyl-1-propenylová skupina, 1-butenylová skupina alebo 2-butenylová skupina.

Termínom „alkylén“ sa v tomto texte mienia nasýtené uhľovodíkové zvyšky s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako napríklad -CH₂-> -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃), - CH(C₂H₅)- -C(CH₃)₂C(CH₃)₂a CH₂CH₂CH₂-.

Termínom „alkenylén“ sa v tomto texte mieni nenasýtený uhľovodíkový zvyšok (obsahujúci dvojitú väzbu) s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako napríklad -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH=CHCH(CH₃)-, -C(CH₃)=CHCH₂- a -CH₂CH=CHCH₂-.

Termínom „alkoxy“ sa v tomto texte mieni skupina -OR⁵, v ktorej R⁵ predstavuje alkylový zvyšok, ako je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina a butoxyskupina.

Termínom „alkoxyalkyl“ sa v tomto texte mieni skupina -R⁶OR⁷, v ktorej R⁶ a R⁷ nezávisle predstavujú alkylové zvyšky, ako sú napríklad metoxymetylová skupina, metoxyetylová skupina, etoxymetylová skupina a etoxyetylová skupina.

Termínom „tioalkyl“ sa v tomto texte mieni skupina -SR⁸, v ktorej R⁸ predstavuje alkylový zvyšok, ako je napríklad metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina a butyltioskupina.

Termínom „alkylamino“ sa v tomto texte mieni skupina -NHR⁹, v ktorej R⁹ predstavuje alkylový zvyšok, ako je napríklad metylamínová skupina, etylamínová skupina, propylamínová skupina a butylaminová skupina.

Termínom „dialkylamino“ a v tomto texte mieni skupina -NR⁹R¹⁰, v ktorej R⁹ a R¹⁰ predstavujú alkylové zvyšky, ako je napríklad dimetylamínová skupina, metyletylamínová skupina a dietylamínová skupina.

Termínom „alkyltioalkyl“ sa v tomto texte mieni skupina -RⁿSR¹², v ktorej R¹¹ a R¹² nezávisle predstavujú alkylové zvyšky, ako je napríklad metyltiometylová skupina, etyltioetylová skupina a metyltioetylová skupina.

Termínom „alkoyl“ sa v tomto texte mieni skupina -COR¹³, v ktorej R¹³ predstavuje alkylový zvyšok, ako je napríklad formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a izobutyrylová skupina.

Termínom „aryl“ sa v tomto texte mienia aromatické zvyšky, ako je napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, chinolylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina a fenoxyfenylová skupina.

Termínom „aroyl“ sa v tomto texte mieni skupina -COR¹⁴, v ktorej R¹⁴ predstavuje arylový zvyšok, ako je napríklad benzoylová skupina a naftoylová skupina.

Termínom „alkoxykarbonyl“ sa v tomto texte mieni skupina -C(=O)R¹⁵, v ktorej R¹⁵ predstavuje alkoxyskupinu, ako je napríklad metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina.

Termínom „alkylaminokarbonyl“ sa v tomto texte mieni skupina -C(=O)NHR¹⁶, v ktorej R¹⁶ predstavuje alkylový zvyšok, ako je napríklad metylaminokarbonylová skupina, etylaminokarbonylová skupina a propylaminokarbonylová skupina.

Termínom „dialkylaminokarbonyl“ sa v tomto texte mieni skupina -C(=O)NR¹⁷R¹⁸, v ktorej R¹⁷ a R¹⁸ predstavujú nezávislé alkylové zvyšky, ako je napríklad dimetylaminokarbonylová skupina, dietylaminokarbonylová skupina a metyletylamínokarbonylová skupina.

Termínom „alkylsulfonyl“ sa v tomto texte mieni skupina -SO₂R¹⁹, v ktorej R¹⁹ znamená alkylový zvyšok, ako je napríklad metánsulfonylová (mezylová) skupina a etánsulfonylová skupina.

Termínom „alkyl substituovaný halogénom“ sa v tomto texte mieni alkylová skupina, ktorá má už uvedený význam, substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu, ako je napríklad chlórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina a 2,2,2-trichlóretylová skupina.

Termínom „alkyl substituovaný hydroxyskupinou“ sa v tomto texte mieni alkylová skupina, ktorá má už uvedený význam, substituovaná jednou alebo viac hydroxyskupinami, ako je napríklad hydroxymetylová skupina, dihydroxyetylová skupina a trihydroxypropylová skupina.

Termínom „farmaceutický prijateľný katión“ sa v tomto texte mienia netoxické katióny na báze alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako je napríklad sodík, lítium, draslík, vápnik a horčík a rovnako i netoxické amónne katióny, kvartéme amónne katióny a amínové katióny, ako metylamín, dimetylamín, trimetylamín, etylamín, dietylamín a trietylamín.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu je možné pripraviť pomocou celého radu syntetických postupov. Napríklad je možné poukázať na postup opísaný vo zverejnenej japonskej patentovej prihláške č. 105048/90.

V ďalej opisovaných reakčných schémach bude zvyšok Q znamenať:

pričom A, B, Ar, m, n a p majú v týchto schémach rovnaký význam, ako je uvedené skôr. V ďalej uvedených reakčných schémach 1 a 2 znamená síce R¹ metylová skupinu a NH₂, ale podobným spôsobom je možné postupovať i v prípadoch, keď R¹ má iný význam, ktorý je uvedený.

Podľa jedného z možných uskutočnení sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) pripravia podľa nasledujúcej reakčnej schémy 1.

Reakčná schéma 1:

(I) stupeň t

(III)

Pri vykonávaní postupu podľa tejto reakčnej schémy 1 sa diacetylová zlúčenina všeobecného vzorca (II) pripraví bežne známymi metódami z doterajšieho stavu techniky. Napríklad sa hydroxylamín všeobecného vzorca (I) uvedie do reakcie s acetylchloridom alebo anhydridom kyseliny octovej v rozpúšťadle, ktoré je inertné vzhľadom na vykonávanú reakciu, v prítomnosti vhodnej bázickej zlúčeniny. Vo výhodnom uskutočnení je touto bázickou zlúčeninou hydrid sodný, trietylamín a pyridín, pričom posledné dve uvádzané zlúčeniny sú zrejme výhodné. Medzi vhodné rozpúšťadlá, ktoré sú inertné vzhľadom na vykonávanú reakciu, je možné zaradiť metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofúrán, benzén a toluén. Táto uvedená reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od asi 0 °C do teploty okolia, pričom reakčný interval sa za týchto podmienok pohybuje v typickom uskutočnení v rozmedzí od 30 minút do niekoľkých hodín. Takto získaný produkt je možné oddeliť a vyčistiť bežnými postupmi známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad rekryštalizácia alebo chromatografický postup.

V 2. stupni sa vykonáva selektívna hydrolýza diacetylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) vhodnou bázickou zlúčeninou. Medzi typické bázické zlúčeniny patrí hydroxid amónny, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lítny, vo výhodnom uskutočnení sa táto reakcia vykonáva v prostredí metanolu, etanolu, izopropylalkoholu alebo vody, pričom treba poznamenať, že je možné použiť i binárne rozpúšťadlové systémy, ako sú napríklad systémy alkohol-voda, tetrahydrofúrán-voda a podobne. Reakčná teplota sa v tomto prípade pohybuje zvyčajne v rozsahu od asi -10 °C do približne teploty okolia, pričom sa táto reakcia skončí zvyčajne v priebehu niekoľkých minút až niekoľkých hodín. Získaný produkt všeobecného vzorca (III) sa potom izoluje štandardnými metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky', ako je napríklad rekryštalizácia a chromatografické spracovanie.

Podľa ďalšieho uskutočnenia sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) pripraví postupom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme 2.

Reakčná schéma 2:

Podľa tejto reakčnej schémy sa hydroxylamín všeobecného vzorca (I) spracováva trimetylsilylizokyanátom v rozpúšťadle, ktoré je inertné vzhľadom na vykonávanú reakciu, zvyčajne pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od teploty okolia do teploty varu pod spätným chladičom. V prípade tohto postupu sú vhodnými rozpúšťadlami, ktoré nereagujú s reakčnými zložkami a/alebo so vznikajúcim produktom, napríklad tetrahydrofúrán, dioxán, metylénchlorid a benzén. V alternatívnom uskutočnení sa hydroxylamínová zlúčenina všeobecného vzorca (I) spracováva plynným chlorovodíkom v rozpúšťadle, ktoré je inertné vzhľadom na vykonávanú reakciu, ako je napríklad benzén alebo toluén, pričom potom nasleduje spracovávanie s fosgénom. Reakčné teploty sa v tomto prípade pohybujú zvyčajne v rozmedzí od teploty okolia do teploty varu použitého rozpúšťadla. Vznikajúci medziprodukt, to znamená karbamoylchlorid, sa neoddeľuje z reakčnej zmesi, ale ponechá sa podrobiť (tzn. vykonáva sa reakcia in situ) pôsobeniu vodného roztoku amoniaku. Takto získaný produkt všeobecného vzorca (IV) a oddelí štandardnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky, pričom prečistenie produktu je možné vykonať znovu bežnými metódami, ktorými sú napríklad rekryštalizácia a chromatografické spracovanie.

Uvedený hydroxylamín všeobecného vzorca (I) sa ľahko pripraví štandardnými syntetickými postupmi bežne známymi z doterajšieho stavu techniky z ľahko dostupných karbonylových zlúčenín, ktorými sú napríklad ketóny, aldehydy, alkoholy a halogénové zlúčeniny. V tomto smere je možné napríklad poukázať na publikácie: R. L. Danheiser a kol., Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987), M. Kolobielski a kol., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957), Y. Kobayashi a kol., J. Org. Chem., 47, 3032 (1982) a Fieser a kol. J. Am. Chem. Soc., 70, 3147 (1948). Napríklad je možné uviesť, že sa vhodná karbonylová zlúčenina prevedie na zodpovedajúci oxím a potom sa redukuje na požadované hydroxylamínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pomocou vhodného redukčného činidla. Pozri napríklad R. F. Borch a kol., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). Medzi výhodné redukčné činidlá patrí kyanoborohydrid sodný a komplexné boránové zlúčeniny, ako je napríklad bórpyridín, bórtrietylamín a bórdimetylsulfid, pričom na uvedené účely je možné rovnako použiť trietylsilán v kyseline trifluóroctovej.

V alternatívnom uskutočnení je možné hydroxylamínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) pripraviť spracovaním zodpovedajúceho alkoholu N,O-bis(terc.-butyloxykarbonyl)hydroxylamínom za podmienok vykonávania reakcie podľa Mitsunobu, pričom potom nasleduje hydrolýza takto získaného Ν,Ο-chráneného medziproduktu katalyzovaného kyselinou (pozri japonský patent 1045344). Rovnako je potrebné v tejto súvislosti poznamenať, že uvedenú N,O-diacetylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť s použitím Ν,Ο-diacetyl-hydroxylamínu namiesto N,O-bis(terc.-butyloxykarbonyl)-hydroxylamínu, pričom sa ďalej bežným spôsobom získa produkt všeobecného vzorca (ΠΙ).

Uvedenú hydroxylamínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné tiež pripraviť z vhodnej halogenidovej zlúčeniny reakciou s O-chránenou hydroxylamínovou zlúčeninou, pričom potom nasleduje odstránenie chrániacej skupiny, pozri napríklad W. P. Jackson a kol., J. Med. Chem., 31, 499 (1988). Medzi výhodné O-chránené hydroxylamínové zlúčeniny patrí napríklad O-tetrahydropyranyl-, O-trimetylsilyl- aO-benzylhydroxylamín.

Takto získaná hydroxylamínovú zlúčenina všeobecného vzorca (I), získaná pomocou uvedených reprezentatívnych (I)

SK 282645 Β6 metód sa potom izoluje štandardnými metódami, pričom prečistenie získaných zlúčenín je možné vykonať bežnými štandardnými metódami známymi z doterajšieho stavu techniky, ako je napríklad rekryštalizácia a chromatografický postup.

Farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto nových zlúčenín podľa uvedeného vynálezu sa ľahko pripravia kontaktovaním týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodného hydroxidu kovu alebo alkoxidu kovu alebo amínu, ale v prípade, že tieto zlúčeniny majú netoxický katión, čo sa vykonáva vo vhodnom organickom rozpúšťadle. V prípade netoxickej soli s kyselinou je možné použiť vhodné minerálne alebo organické kyseliny buď vo vodnom roztoku alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Požadovanú soľ je možné potom získať vyzrážaním alebo odparením rozpúšťadla.

Čo sa týka biologickej aktivity, ako už bolo uvedené, inhibujú zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu lipoxygenázu. Táto inhibícia bola demonštrovaná pomocou testu, pri ktorom sa použili potkanie bunky z brušnej dutiny, pričom týmto spôsobom bol preukázaný účinok zlúčenín podľa uvedeného vynálezu na metabolizmus arachidónovej kyseliny.

Zlúčeniny podľa príkladov 1 až 14 boli testované pomocou metódy opísanej v „Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages“, Jap. J. Inflammation, 7, 145 - 150 (1987), pričom sa pomocou tejto metódy preukázalo, že tieto zlúčeniny sú inhibítory lipoxygenázy. Čo sa týka inhibovania lipoxygenázy, vykazovali niektoré výhodné zlúčeniny podľa vynálezu pri vykonávaní týchto testov nízke hodnoty IC₅₍₎ v rozmedzí od asi 0,5 do asi 30 μΜ.

Schopnosť zlúčenín podľa uvedeného vynálezu inhibovať lipoxygenázu umožňuje použiť tieto zlúčeniny na kontrolu symptómov vyvolaných endogénnymi metabolitmi pochádzajúcimi od arachidónovej kyseliny u cicavcov. Tieto zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu sú preto cenné látky na prevenciu a liečenie takých ochorení, pri ktorých je príčinou akumulácia metabolitov arachidónovej kyseliny, ako je napríklad alergická bronchiálna astma, poruchy kože, reumatická artritída, osteoartritída a trombóza.

Zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu uvedeného všeobecného vzorca a ich farmaceutický prijateľné soli sú hlavne použiteľné pri prevencii a liečení zápalových ochorení, alergie a kardiovaskulárnych ochorení u ľudí.

Pri liečení rôznych ochorení, ktoré boli uvedené, sa zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli môžu podávať ľuďom buď samotné alebo vo výhodnom uskutočnení v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičovými látkami alebo riedidlami vo forme farmaceutického prostriedku, pričom sa tieto prostriedky pripravia štandardnými farmaceutickými metódami bežne známymi z doterajšieho stavu techniky. Tieto zlúčeniny je možné podávať ľubovoľným bežne používaným spôsobom, včítane perorálneho podávania, parenterálneho podávania a inhalovania. V prípade, že sa tieto zlúčeniny podávajú perorálne, potom sa dávkové množstvo zvyčajne pohybuje v rozmedzí od asi 0,1 do asi 20 miligramov/kilogram/deň, vzťahujúc na telesnú hmotnosť daného liečeného subjektu, pričom vo výhodnom uskutočnení sa používa dávkové množstvo v rozmedzí od asi 0,1 do asi 1,0 miligramov/kilogram/deň vo forme jednotlivej dávky alebo vo forme rozdelených dávok. V prípade, keď je potrebné podávať dané liečivo parenterálne, sa účinná dávka pohybuje zvyčajne v rozmedzí od asi 0,1 do asi 1,0 miligramov/kilogram/deň. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné použiť dávkové množstvá, ktoré sú mimo uvedených rozmedzí, lebo dávkované množstvo sa nutne mení s vekom, hmotnosťou a reakciou každého individuálneho pacienta a tiež i s intenzitou príznakov symptónov u tohto liečeného pacienta a okrem toho i s účinnosťou konkrétnej zlúčeniny, ktorá je aplikovaná.

V prípade orálneho podávania je možné zlúčeniny podľa uvedeného vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli podávať napríklad vo forme tabliet, práškov, pastiliek, sirupov alebo kapsúl, alebo vo forme vodných roztokov alebo suspenzií. V prípade aplikácie tabliet na perorálne použitie je možné medzi všeobecne používané nosičové látky zradiť laktózu a kukuričný škrob. Zvyčajne sa tiež pridávajú klzné látky, ako sú napríklad stearát horečnatý. V prípade kapsúl sa ako vhodné riedidlá používajú laktóza a sušený kukuričný škrob. V prípade, že sa pri perorálnom podávaní použijú vodné suspenzie, potom sa účinná zložka kombinuje s emulgačnými alebo suspendačnými činidlami. V prípade potreby je možné pridať určité sladidlá a/alebo vonné látky.

V prípade intramuskulámeho, intraperitoneálneho, subkutánneho a intravenózneho podávania sa zvyčajne pripravuje sterilný roztok účinnej látky, pričom hodnota pH tohto roztoku sa vhodne upraví a pridá sa tlmiaca látka. Pri intravenóznej aplikácii sa celková koncentrácia roztoku kontroluje tak, aby bol konečný prípravok izotonický.

Príklady uskutočnenia vynálezu

V nasledujúcich príkladoch budú podrobnejšie uvedené zlúčeniny podľa vynálezu a postup ich prípravy, pričom tieto príklady sú len ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu, pričom rozsah vynálezu nie je tiež nijako obmedzený tu uvádzanými špecifickými detailmi. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli zisťované pri 270 MHz, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak a polohy píkov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) v zostupnom smere od tetrametylsilánu. Tvary píkov sú označované nasledujúcim spôsobom:

s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, br = pás.

Príklad 1

Postup prípravy N-hydroxy-N[(trans-2-fenyl-l-cyklopropyl)metyl]močoviny

Stupeň 1: Príprava trans-2-fenyl-l-cyklopropylmetanolu

Podľa tohto uskutočnenia bol k chladenému a premiešavanému roztoku obsahujúcemu kyselinu 2-fenylcyklo propánkarboxylovú (v množstve 1,62 gramu, čo predstavuje 10 mmólov) v tetrahydrofuráne (v množstve 80 mililitrov) pridaný borohydrid sodný (v množstve 567 miligramov, čo predstavuje 15 mmólov) pri teplote 0 °C. K takto pripravenej zmesi bol potom po kvapkách pridaný eterát fluoridu boritého (v množstve 2,13 gramu, čo predstavuje 15 mmólov), pričom takto pripravená reakčná zmes sa potom premiešavala počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a potom sa premiešavala počas noci pri teplote miestnosti. Získaná reakčná zmes sa potom zriedila opatrne vodou a potom sa vykonala extrakcia etylesterom kyseliny octovej EtOAc (v množstve 200 mililitrov). Etylacetátová vrstva bola potom premytá vodou (v množstve 70 mililitrov) a soľankou (80 mililitrov). Získaný roztok sa potom sušil síranom horečnatým MgSO₄ a skoncentroval sa s použitím vákua, pričom týmto uvedeným postupom bolo získaných 1,49 gramu požadovaného produktu (1) vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 100 %.

IR (čistý: 3350, 1605, 1490, 1090, 1035,1020, 695 cm'¹.

^]H NMR (CDClj) S:

7,05 - 7,29 (m, 5H), 3,62 (d, J=7 Hz, 2H),

2,28 (br s, 1H), 1,81 (m, 1H) 1,46 (m, 1H), 0,95 (m, 2H).

Stupeň 2: Príprava N,O-bis(terc.-butoxykarbonyl)-trans(2-fenyl)-1 -cyklopropy lmetylhydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bol k chladenému (na teplotu -75 °C) a premiešavanému roztoku obsahujúcemu produkt podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve 1,5 gramu, čo predstavuje 10 mmólov), ďalej N,O-bis(terc.-butoxykarbonyl)hydroxylamín (v množstve 2,563 gramov, čo predstavuje 11 mmólov) a trifenylfosfín (v množstve 3,93 gramov, čo zodpovedá 15 mmólom) v suchom toluéne (v množstve 35 mililitrov) pridávaný postupne po kvapkách dietylazodikarboxylát (v množstve 2,612 gramov, čo predstavuje 15 mmólov) v suchom toluéne (10 mililitrov) pri teplote -75 °C a pod atmosférou dusíka. Takto získaná reakčná zmes sa potom ohriala na teplotu miestnosti, potom sa premiešavala počas 1 hodiny a prchavé látky boli odstránené. Chromatografickým prečistením získaného zvyšku (SiO₂, 100 gramov, eluovanie zmesí etylesteru kyseliny octovej a n-hexánu v pomere 1 : 5) bolo pripravených 3,24 gramov požadovaného produktu (2) vo forme svetložltého oleja. Výťažok: 89,3 %.

'H NMR (TNMS/CDCI3) δ:

7,05 - 7,26 (m, 5H), 3,62 (m, 2H), 1,85 (m, 1H),

1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) 1,48 (s, 9H),

0,97 (m, 2H).

Stupeň 3: Príprava trans-2-fenyl-l-cyklopropylmetylhydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bola k premiešavanému roztoku obsahujúcemu produkt získaný podľa uvedeného stupňa 2 (v množstve 3,16 gramov, čo predstavuje 8,71 mmólov) v dichlórmetáne CH₂C1₂ (v množstve 85 mililitrov) pridaná kyselina trifluóroctová (v množstve 22 mililitrov) a takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala počas noci (to znamená počas 18 hodín) pri teplote miestnosti. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a potom sa pridal etylester kyseliny octovej EtOAc (v množstve 200 mililitrov). Organická vrstva sa potom premyla vodou (v množstve 50 mililitrov), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃, vodou (50 mililitrov) a soľankou (50 mililitrov). Tento roztok sa potom usušil pomocou síranu horečnatého MgSO₄, skoncentroval s použitím vákua a výsledný olej sa potom prečistil na silikagéli (150 gramov, eluačné činidlo zmes CHCl₃-EtOH v pomere 40 : 1), pričom podľa tohto postupu bolo získaných 932 miligramov produktu (3) vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 65,6 %.

IR (čistý): 3250, 3050, 1605, 1495, 1455. 1300, 1090. 1030, 755 cm¹.

’HNMR(CDC1₃) δ:

7,04 - 7,27 (m, 5H), 2,90 (dd, J=l,l, 6,9 Hz, 2H),

1,77 (m, 1H), 1,34 (m, 1H) 0,94 (m, 2H).

Stupeň 4: Príprava N-hydroxy-N-[(trans-2-fenyl-l-cyklopropyl)mety 1] močoviny

Podľa tohto uskutočnenia bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu produkt podľa uvedeného stupňa 3 (v množstve 906 miligramov, čo predstavuje 5,56 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (20 mililitrov) pridaný trimetylsilylizokyanát (v množstve 961 miligramov, čo predstavuje

8,34 mmólov) pri teplote miestnosti. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala počas 1,5 hodiny, prchavé zložky sa odstránili pri použití vákua a výsledná bezfarebná pevná látka bola potom triturovaná n-hexánom, pričom týmto spôsobom bolo pripravených 756 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebných kryštálikov.

Výťažok: 65,9 %.

Teplota topenia: 145,5 - 147,5 °C.

IR(nujol): 1610, 1560,1145,1090,750,690 cm·¹.

’H NMR (CDC1₃) δ:

9,24 (s, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 5H), 5,55 (s, 2H),

3,60 (dd, J=7,4,15 Hz, 1H) 3,45 (dd, J=7,4,15 Hz, 1H),

1,92 (m, 1H) 0,95 (m, 2H).

Príklad 2

Postup prípravy N-hydroxy-N-([trans-2-(3-fenoxyfenyI)-l-cyklopropyl]mctyl)močoviny

Táto zlúčenina podľa príkladu 2 bola pripravená rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 1, pričom sa použili zodpovedajúce vhodné zlúčeniny a konečný produkt bol pripravený vo forme oleja.

IR (čistý): 3200, 1650, 1580, 1450, 1415, 1250, 1220, 1165, 1150, 760 cm·'.

’HNMR(CDC1₃) δ:

7,66 (s, 1H), 7,05 - 7,34 (m, 4H), 6,98 (m, 2H),

6,78 (m, 3H) 5,31 (s, 2H),

3,57 (dd, J=7,3, 14,7 Hz, 1H),

3,42 (dd, J=7,3,14,7 Hz, 1H),

1,84 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,94 (m, 2H).

Príklad 3

Postup prípravy N-hydroxy-N-([trans-2-(3-fenoxyfenyl)-l-cyklopropyl]metyl)acetamidu

Táto zlúčenina podľa príkladu 3 bola pripravená rovnakým spôsobom, ako je uvedené v príklade 1, a s použitím zodpovedajúcich vhodných východiskových zlúčenín, pričom konečný produkt bol získaný vo forme oleja. IR (čistý): 3160, 2900, 1610, 1580, 1490, 1250, 1220 cm'¹. ‘H NMR (CDClj) δ:

8,38 (br s, 1H), 6,97 - 7,36 (m, 6H), 6,79 (m, 3H),

3,65 (m, 2H) 2,13 (s, 3H), 1,87 (m, 1H),

1,42 (m, 1H), 1,00 (m, 2H).

Príklad 4

Postup prípravy N-[(2,2-difluór-trans-3-fenyl-l-cyklopropylmetyl] -N-hy droxymočo viny

(O

1. OH-

2. BocNHOBoc DEAD, PPh₃ Et₃N

v. 96%

1. TFA

2. TMSNCO

V. 31%

Stupeň 1: Príprava N,O-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[(2,2-difluórtrans-3-fenyl-l-cyklopropyl)metyl]-hydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci hydroxid draselný KOH (v množstve 2,60 gramov, čo predstavuje 40 mmólov) a 2,2-difluór-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)metylacetát (v množstve 4,52 gramov, čo predstavuje 20 mmólov, pričom táto látka sa pripravila postupom podľa Y. Kobayashi a kol., J. Org. Chem., 47, 3232 (1982)) v zmesi s metanolom (20 mililitrov), tetrahydrofuránom (20 mililitrov) a vodou (50 mililitrov) premiešavaný počas 14 hodín pri teplote miestnosti. Získaná reakčná zmes sa neutralizovala 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom bola extrahovaná éterom (100 mililitrov, dva podiely po 50 mililitroch). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (dva podiely po 50 mililitroch) a soľankou (50 mililitrov) a ďalej sa vykonalo sušenie síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla bol získaný (2,2-difluór-trans-3-fenyl-l-cyklopropyljmetanol v kvantitatívnom výťažku.

V ďalšom postupe bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu alkoholovú zlúčeninu pripravenú uvedeným postupom (v množstve 3,39 gramov, čo predstavuje

18,4 mmólov), N,O-di-terc.-butoxykarbonylhydroxylamín (v množstve 5,36 gramov, čo predstavuje 23,0 mmólov) a trifenylfosfín (v množstve 6,03 gramov, čo predstavuje 23,0 mmólov) v toluéne (40 mililitrov) bol pridaný po kvapkách roztok obsahujúci dietylazodikarboxylát (v množstve 4,01 gramov, čo predstavuje 23,0 mmólov) v toluéne (5 mililitrov) v priebehu intervalu 20 minút pri teplote -78 °C a pod atmosférou dusíka. Táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 30 minút, pričom potom sa chladiaci kúpeľ odstránil a reakčná zmes sa premiešavala počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Vyzrážaný podiel sa potom odfiltroval a filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistil chromatografickou metódou v kolóne naplnenej silikagélom (300 gramov) s použitím 10 %-ného etylacetátu v n-hexáne ako eluačného činidla. Týmto spôsobom bolo pripravených 7,03 gramov (čo zodpovedá 17,6 mmólov) požadovanej zlúčeniny uvedenej v titulku, ktorá pri státí stuhla.

Výťažok: 96 %.

Teplota topenia: 62 - 64 °C. IR(KBr): 1782,1724 cm*. ’H NMR (CDClj) δ: 7,36-7,21 m, 5H),

3,99 (ddd, J=2,20,7,70,15,02 Hz, 1H),

3,79 (dd, J=7,70,15,02 Hz, 1H), 2,62 (dd, J=7,70, 14,65 Hz, 1H), 2,21 (dq, J=7,70,14,65 Hz, 1H),

1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).

Stupeň 2: Príprava N-[(2,2-difluór-trans-3-fenyl-l-cyklopropyl)metyl]-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola k roztoku obsahujúcemu hydroxylamínovú zlúčeninu pripravenú postupom podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve 7,03 gramov, čo predstavuje 17,6 mmólov) v dichlórmetáne (50 mililitrov) pomaly pridávaná trifluóroctová kyselina (v množstve 13,6 mililitrov) pri teplote 0 °C a za miešania. Táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 13,5 hodiny pri teplote 0 °C pri teplote miestnosti, pričom použité rozpúšťadlo bolo odparené. Takto získaný zvyšok sa potom pridal k nasýtenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrov) a tento podiel sa extrahoval etylesterom kyseliny octovej (dva podiely po 100 mililitroch). Získané spojené extrakty sa potom premyli nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrov) a soľankou (50 mililitrov), pričom tento podiel sa potom sušil síranom horečnatým. Odparením použitého rozpúšťadla bolo získaných 3,02 gramov surového N-[(2,2-difluór-trans-3-fenyl-1 -cyklopropyl)]-hydroxylamínu.

V ďalšom postupe bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu hydroxylamínovú zlúčeninu, pripravenú uvedeným spôsobom, v tetrahydrofuráne (50 mililitrov) pridaný trimetylsilylizokyanát (85 %, 3,08 gramov, čo zodpovedá 22,7 mmólov) a takto získaná reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 4 hodín. K tejto premiešavanej reakčnej zmesi sa potom pridal metanol (v množstve 30 mililitrov) a po 10 minútach bolo použité rozpúšťadlo odparené. Trituráciou takto získaného zvyšku zmesi izopropyléteru a n-hexánu sa pripravilo 2,41 gramov pevného podielu. Tento podiel bol rekryštalizovaný z 10 %-ného etanolu v izopropyléteri, čím bolo získaných 1,34 gramov (čo predstavuje 5,5 mmólov) požadovaného produktu uvedeného v titule.

Výťažok: 31 %. Teplota topenia: 139 - 140 °C.

IR (KBr): 3460,3350,3200, 1604,1584 cm¹.

’H NMR (CDClj) δ:

9.52 (s, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 5H), 6,44 (s, 2H),

3,75 (ddd, J=2,56, 7,70, 14,65 Hz, 1H),

3.53 (dd, J=7,70, 14,65 Hz, 1H),

2,85 (dd, J=7,70,14,65 Hz, 1H),

2,28 (dq, J=7,70, 14,65 Hz, 1H).

Analýza pre CnH₁₂F₂N₂O₂:

vypočítané: 54,54 %C 4,90 % H 11,56 % N nájdené: 57,78% C 5,11% H 11,59% N

Príklad 5

Postup prípravy N-hydroxy-N-(cis-4-fenylcyklohexan· -l-yl)močoviny

Stupeň 1:

Podľa tohto uskutočnenia boli 4-fenylcyklohexanón (v množstve 5,00 gramov, čo predstavuje 29 mmólov) a hydrochlorid hydroxylamínu (v množstve 5,20 gramov, čo predstavuje 75 mmólov) rozpustené v zmesi metanolu (40 mililitrov) a pyridínu (10 mililitrov), pričom táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas noci pri teplote okolia. Takto získaná reakčná zmes sa potom skoncentrovala s použitím vákua a zvyšok sa zriedil 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 mililitrov) a extrahoval sa trikrát etylacetátom. Spojený podiel organických vrstiev sa potom sušil pomocou síranu horečnatého MgSO₄ a potom sa tento podiel skoncentroval s použitím vákua, čím bolo získaných

5,97 gramov (kvantitatívny výťažok) oxímu (1) vo forme bielych ihličiek.

Stupeň 2:

Podľa tohto postupu bol oxím pripravený podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve 5,45 gramov, čo predstavuje 28,8 mmólov) rozpustený v kyseline octovej (20 mililitrov) a k tomuto podielu bol potom pridaný kyanoborohydrid sodný (v množstve 5,66 gramov, čo predstavuje 90 mmólov), čo sa vykonalo po častiach v priebehu intervalu 1 hodiny. Po dokončení tejto reakcie sa táto reakčná zmes opatrne naliala do ľadovo chladného vodného roztoku uhličitanu draselného K₂CO₃, pričom hodnota pH sa upravila na 9. Táto zmes sa potom extrahovala etylesterom kyseliny octovej, získaný podiel sa usušil pomocou síranu horečnatého a skoncentroval s použitím vákua, pričom týmto spôsobom sa získala diastereoméma zmes hydroxylamínov. Rozdelením na silikagéli s použitím 10 %-ného diizopropyléteru v hexáne ako eluačného činidla bolo získaných 1,61 gramov (výťažok 29 %) cis-hydroxylamínu a 2,7 gramov (výťažok 49 %) trans-izoméru (Rf = 0,2), oba vo forme bielych kryštálikov.

Cis-izomér: ’HNMR(CDC1₃) δ: 7,36 - 7,14 (m, 5H), 3,30 - 3,19 (m, 1H),

2,65 - 2,48 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H),

1,83 - 1,55 (m, 6H).

Trans-izomér:

'H NMR (CDClj) δ:

7,35 - 7,14 (m, 5H), 2,98 - 2,87 (m, 1H),

2,57 - 2,45 (m, 1H), 2,16 - 1,88 (m, 4H), 1,34-1,16 (m, 2H).

Stupeň 3: N-hydroxy-N-(cis-4-fenylcyklohexan-l-yl)-močovina

Podľa tohto postupu bol cis-hydroxylamin (v množstve

1,43 gramov, čo predstavuje 7,5 mmólov), ktorý bol pripravený podľa uvedeného stupňa 2, premiešavaný počas 1 hodiny s trimetylsilylizokyanátom (v množstve 2,19 gramov, čo predstavuje 19 mmólov) v 20 mililitroch tetrahydrofuránu. Takto získaná reakčná zmes sa potom skoncentrovala s použitím vákua a zvyšok sa rekryštalizoval z etylesteru kyseliny octovej, pričom týmto spôsobom bolo pripravených 0,452 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule vo forme jemného bieleho prášku. Výťažok: 26 %.

Teplota topenia: 161,4 -162,2 °C.

IR (KBr): 3500, 3200,2950, 1660, 1630, 1560, 1490, 1440, 1160 cm'¹.

H NMR (DMSO-d₆) δ:

8,87 (s, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 4H),

7,22-7,10 (m, 1H) 6,18 (s,2H), 4,07 - 3,92 (m, 1H) 2,86 - 2,77 (m, 1H),

2,25 - 2,09 (m, 2H) 1,79 - 1,62 (m, 4H), 1,56-1,41 (m, 2H).

Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 6 až 10 boli pripravené analogickými postupmi.

Príklad 6

N-Hydroxy-N-(trans-4-fenylcyklohexan-1 -yl)močovina

Ph

Teplota topenia: 161,9 -162,2 °C.

IR (KBr): 3470, 3100, 2920, 2860, 1680, 1630, 1570, 1470, 1450,1160 cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

8,94 (s, 1H), 7,36 - 7,13 (m, 5H), 6,24 (s, 2H),

4,03 - 3,83 (m, 1H), 2,53 - 2,36 (m, 1H),

1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,73 - 1,41 (m, 6H),

Príklad 7

N-Hydroxy-N-(cis-3 -fenylcyklohexan-1 -yljmočovina

Teplota topenia: 144,1 - 144,9 °C.

IR (KBr): 3450, 3300, 2910, 1655,1640, 1440 cm'¹.

'H NMR (DMSO-d₆)ô:

8.92 (s, 1H), 7,36 - 7,10 (m, 5H), 6,24 (s, 2H),

4,08 - 3,90 (m, 1H), 2,68 - 2,50 (m, 1H),

1.92 - 2,50 (m, 1H), 1,92 - 1,25 (m, 8H).

Príklad 8

N-Hydroxy-N-(trans-3-fenylcyklohexan-l-yl)močovina

Teplota topenia: 132,9- 133,7 °C.

IR (KBr): 3500, 3370, 2940, 2870, 1630, 1560, 1450, 1160 cm'¹.

’HNMRCDMSO-dejó:

9,00 (s, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 4H),

7,20-7,11 (m, 1H), 6,24 (s, 2H),

4,19 - 4,05 (m, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H),

1,99 -1,83 (m, 3H), 1,75 - 1,46 (m, 1H),

1,44- 1,26 (m, 1H).

Príklad 9

N-Hydroxy-N-(cis-2-fenylcyklohexan-1 -yl)močovina

Teplota topenia: 125,5 - 125,9 °C.

IR (KBr): 3520, 3490, 3400, 2930, 2920, 2850, 1640, 1620, 1550, 1460 cm'¹.

’HNMR (DMSO-de)ô:

8,86 (s, 1H), 7,34 - 7,07 (m, 5H),

5,84 (s, 2H), 4,56 - 4,48 (m, 1H),

2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,39 - 2,19 (m, 1H),

2,08 - 1,65 (m, 3H), 1,64 - 1,32 (m, 2H).

Príklad 10

N-Hydroxy-N-(trans-2-fenylcyklohexan-1 -yl)močovina

Príklad 11

Postup prípravy N-hydroxy-N-[(3-fenyl-2-cyklobuten)-l -yljmočoviny

Podľa tohto príkladu bola požadovaná zlúčenina uvedená v titule pripravená z 3-fenyl-2-cyklobuten-l-ónu (1) postupom podobným, ako je uvedené v príklade 5 (tento 3-fenyl-2-cyklobuten-l-ón bol pripravený postupom podľa R. L. Danheisera a kol., Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987)).

Teplota topenia: 130-131 °C.

IR (nujol): 3200,1620,1570,1240, 1160,1070,760 cm'¹. ’H NMR (CDC1₃) δ:

9,02 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,29 (s, 1H),

5,78 (br s, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,00 (br s, 2H).

Príklad 12

Príprava N-hydroxy-N-(3-fenylcyklopentan-1 -yl)močoviny

Teplota topenia: 163,1 - 164,1 °C.

IR (KBr): 3480, 3280, 3190, 2920, 1660, 1580, 1440 cm'¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

8,68 (s, 1H), 7,35 - 7,07 (m, 5H),

5,91 (s, 2H), 4,22 (td, J= 11,5 Hz, 1 H)

2,26 (td, J=13,4 Hz, 1H) 1,86 - 1,57 (m, 5H),

1,55- 1,12 (m, 3H), ch : trám =1:1

Podľa tohto príkladu bola požadovaná zlúčenina uvedená v titule pripravená z 3-fenylcyklopentanónu, pričom sa použil rovnaký postup ako v príklade 5 (tento 3-fenylcyklopentanón bol pripravený z 3-fenylcyklopentanónu postupom podľa M. Kolebielskeho a kol., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820(1987)).

Príklad 13

Príprava N-hydroxy-N[2-(4-fenyl-1 -cyklohexen-1 -yljetyl]

(1) (2)

Stupeň 1: Príprava etyl(4-fenylcyklohexan-l-ylidén)acetátu

Podľa tohto uskutočnenia bol trietylfosfonoacetát (v množstve 17,85 gramov, čo predstavuje 76 mmólov) pridaný k suspenzii 60 % hydridu sodného NaH (v množstve 30 gramov, čo predstavuje 76 mmólov) v THF (100 mililitrov) a táto reakčná zmes sa premiešavala počas 0,5 hodiny. K tejto zmesi sa potom pridal roztok obsahujúci 4-ľenylcyklohexanón (13,2 gramov, čo predstavuje 76 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (50 mililitrov) a táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 2 hodín pri teplote miestnosti. K tomuto podielu sa potom pridala opatrne voda (100 mililitrov) a potom sa tento podiel extrahoval etylesterom kyseliny octovej AcOEt (200 mililitrov). Spojené organické vrstvy sa potom sušili síranom horečnatým MgSO₄ a tento podiel sa potom skoncentroval pri použití vákua, čim bolo získaných 19,7 gramov (kvantitatívny výťažok) produktu (1) vo forme bezfarebného oleja.

Stupeň 2: Príprava etyl(4-fenyl-1 -cyklohexen- l-yl)acetátu

Pri vykonávaní tohto postupu bol nenasýtený ester, ktorý bol pripravený podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve 19,7 gramov, čo predstavuje 76 mmólov) rozpustený v etanole EtOH (100 mililitrov) a potom sa pridalo katalytické množstvo etoxidu sodného. Takto získaná zmes sa potom zahrievala pod spätným chladičom pri teplote varu použitého rozpúšťadla počas 3 hodín, pričom potom sa prchavé látky odstránili a zvyšok sa zriedil etylesterom kyseliny octovej ACoEt (100 mililitrov). Organická vrstva sa potom premyla vodou (50 mililitrov), usušila síranom horečnatým MgSO₄ a skoncentrovala pri použití vákua. Chromatografickým rozdelením na silikagéli bolo získaných 3,75 gramov (výťažok 21 %) produktu (2) a 6,07 gramov (výťažok 35 %) regenerovaného exo-oleflnu (1) vo forme bezfarebných olejov.

'H NMR (CDClj) δ:

7.16 - 7,34 (m, 5H), 5,64 - 5,68 (m, 1H),

4.16 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H),

2,70 - 2,85 (m, 1H), 1,05 - 2,43 (m, 4H), 1,91 - 2,03 (m, 1H), 1,72 - 1,88 (m, 1H),

1,27 (t, J=7 Hz, 3 H).

Stupeň 3: Príprava (4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)acetaldehydu mmólov) v suchom toluéne (60 mililitrov) pridávaný po kvapkách 1,02 M roztok DIBAL v suchom toluéne (v množstve 15,7 mililitrov, čo zodpovedá 16 mmólom) pri teplote -78 °C a pod atmosférou argónu. Takto získaný roztok sa potom premiešaval počas 1 hodiny pri uvedenej teplote. K tomuto podielu sa potom opatrne pridala voda (2 mililitre) a táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 0,5 hodiny. Získaná suspenzia sa sfiltrovala cez vrstvu celitu a organická vrstva sa skoncentrovala s použitím vákua, pričom týmto spôsobom bolo získaných 3,00 gramov požadovaného aldehydu (3) vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 94 %.

Stupeň 4: Príprava N-hydroxy-N-[2-(4-fenyl-l-cyklohexen-1-yljetyl] močoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola požadovaná zlúčenina uvedená v titule tohto príkladu (teplota topenia: 131,8 - 132,6 °C) pripravená z aldehydu, ktorý bol pripravený postupom podľa uvedeného stupňa 3, pričom sa použil rovnaký postup podľa príkladu 5.

IR (KBr): 3450,3200,2900,1640,1580, 1475 cm-¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,21 (s, 1H), 7,33-7,10 (m, 5H),

6,23 (s, 2H) 5,50 (s, 1H),

3,57 - 3,35 (m, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H),

2,29 - 1,92 (m, 6H), 1,89 - 1,56 (m, 2H).

Príklad 14

Postup prípravy N-hydroxy-N-[(4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)metyl] močoviny

(«> (5) (¢)

Stupeň 1: Príprava l-hydroxy-4-fenylcyklohexánkarbonitrilu

Podľa tohto uskutočnenia bola k roztoku obsahujúcemu 4-fenylcyklohexanón (v množstve 11,4 gramov, čo predstavuje 65,5 mmólov) a kyanid sodný (v množstve

3,35 gramov, čo predstavuje 72 mmólov) v metanole MeOH (25 mililitrov) pridaná po kvapkách kyselina octová (v množstve 5 gramov, čo predstavuje 8,3 mmólov) pri teplote 0 °C. Táto reakčná zmes sa potom premiešavala počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa prchavé látky odstránili za zníženého tlaku. Takto získaný zvyšok sa potom zriedil vodou (50 mililitrov) a tento podiel bol extrahovaný dietyléterom Et₂O (100 mililitrov). Organická vrstva sa potom usušila síranom horečnatým a skoncentrovala pri použití vákua, pričom týmto spôsobom bolo získaných

13,5 gramov (kvantitatívny výťažok) produktu (1) vo forme žltých kryštálov.

Podľa tohto uskutočnenia bol k chladenému roztoku (na teplotu -78 °C) esteru (2), ktorý bol pripravený podľa uvedeného stupňa 2 (v množstve 3,7 gramov, čo predstavuje

Stupeň 2: Príprava 4-fenyl-l-cyklohexénkarbonitrilu

Podľa tohto postupu bol k roztoku obsahujúcemu kyanohydrín (v množstve 13,5 gramov, čo predstavuje

65,5 molov), ktorý bol pripravený podľa uvedeného stupňa 1, v pyridíne (40 mililitrov) pridaný po kvapkách oxychlorid fosforečný (v množstve 7,2 gramov, čo predstavuje mmólov) pri teplote 0 °C. Takto pripravená reakčná zmes bola zahriata na teplotu 80 °C a pri tejto teplote bola udržiavaná počas 2 hodín. Potom bola táto reakčná zmes naliata na ľad (100 gramov) a extrahovaná dietyléterom Et₂O (200 mililitrov). Organická vrstva bola premytá soľankou, usušená síranom horečnatým MgSO₄ a skoncentrovaná pri použití vákua, čím bolo získaných 11,5 gramov požadovaného produktu (2) vo forme žltých kryštálikov. Výťažok: 96 %.

Stupeň 3: Príprava 4-fenyl-l-cyklohexénkarboxaldehydu

Podľa tohto uskutočnenia bola nitrilová zlúčenina (v množstve 7,3 gramov, čo predstavuje 40 mmólov), ktorá bola pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 2, spracovaná DIBALom (0,96 M v toluéne, v množstve mililitrov, čo je 48 mmólov) v dichlórmetáne CH₂C1₂ (100 mililitrov), pričom bol použitý rovnaký postup ako v príklade 13, stupeň 3. Týmto spôsobom bol získaný aldehyd (3) vo forme svetložltého oleja.

Výťažok: 85 %.

Stupeň 4: PrípravaN-hydroxy-N-[(4-fenyl-l-cyklohexen-l-yl)metyl] močoviny

Táto uvedená zlúčenina (teplota topenia: 142,3 - 143,1 °C) bola pripravená z aldehydu, ktorý bol pripravený v uvedenom reakčnom stupni 3, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 5.

IR (KBr): 3480, 3430, 3400, 2910, 1610, 1550 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,15 (s, 1H), 7,33 - 7,14 (m, 5H), 6,24 (s, 2H),

5,66 -5,57 (s, 1H)3,9O (s,2H),

2,78 - 2,64 (m, 1H), 2,32 - 1,95 (m, 4H),

1,92 - 1,79 (m, 1 H), 1,79 - 1,60 (m, 1 H).

Príklad 15

Postup prípravy N-hydroxy-N-[exo-(l,la,6,6a-tetrahydrocyklopropfa] inden-1 -yl] močoviny

BocNHOBoc DEAD

PPhj, EtjN

v. 93% (D

Stupeň 1: Príprava N,O-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[exo-(1,1 a,6,6a-tetrahydrocykloprop[a]inden-1 -yl)metyl]hydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bol pridaný k miešanému roztoku obsahujúcemu exo-1-hydroxymety 1-1,1 a,6,6a-tetrahydrocykloprop[a]inden (1) (v množstve 1,53 gramov, čo predstavuje 9,6 mmólov, ktorý bol pripravený podľa postupu S. S. Hixona a kol., J. Am. Chem. Soc., 110, 3601 (1988)), N,O-di-terc.-butoxykarbonylhydroxylamín (v množstve 3,36 gramov, čo predstavuje 14,4 mmólov) a trifenylfosfín (v množstve 3,78 gramov, čo predstavuje 14,4 mmólov) v toluéne (20 mililitrov) po kvapkách roztok dietylazodikarboxylátu (v množstve 2,51 gramov, čo predstavuje 14,4 mmólov) v toluéne (5 mililitrov), čo bolo vykonané v priebehu intervalu 10 minút pri teplote -42 °C a pod atmosférou dusíka. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 17,5 hodiny pri teplote v rozmedzí od -42 °C do teploty miestnosti. Vyzrážaný podiel bol sfiltrovaný a takto získaný filtrát bol skoncentrovaný pri zníženom tlaku. Zvyšok bol potom prečistený chromatografíckou metódou na silikagéli (300 gramov) pri použití 5 %-ného etylesteru kyseliny octovej v n-hexáne ako eluačné činidlo, pričom týmto uvedeným postupom bolo pripravených 3,33 gramov (čo predstavuje 8,9 mmólov) požadovanej zlúčeniny (2) uvedenej v titule.

Výťažok: 93 %.

IR(KBr): 1786, 1711 cm¹.

’H NMR (CDC1₃) δ:

7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 3H),

3,64 (dd, J=6,96,15,02 Hz, 1H),

3.50 (dd, J=6,96,15,02 Hz, 1H),

3,14 (dd, J=6,96,16,85 Hz, 1H),

2,97 (d, J=16,85 Hz, 1H) 2,38 - 2,33 (m, 1H),

1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,52 (s, 9H), 0,76 (tt, J=3,45, 6,96 Hz, 1H).

Stupeň 2: Príprava N-hydroxy-N-[exo-(l,la,6,6a-tetrahydrocykloprop[a]inden-1 -yl)metyl]močoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola k roztoku obsahujúcemu hydroxylamínovú zlúčeninu (2), ktorá bola pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve 3,29 gramov, čo predstavuje 8,8 mmólov) v dichlórmetáne (40 mililitrov) pomaly pridávaná kyselina trifluóroctová (6,8 mililitrov) pri teplote 0 °C pri miešaní reakčnej zmesi. Toto miešanie reakčnej zmesi bolo vykonávané počas 27 hodín pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty miestnosti, pričom použité rozpúšťadlo bolo odparené. Získaný zvyšok bol potom spojený s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrov) a tento podiel bol extrahovaný etylesterom kyseliny octovej (dva podiely po 100 mililitroch). Takto získané spojené extrakty boli premyté nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrov) a soľankou (50 mililitrov) a potom bol tento podiel usušený síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla bolo získaných

1.51 gramov surového N-[(exo-l,la,6,6a-tetrahydrocyklopropfa] inden-1 -yljmetyl] hydroxy lamínu.

V ďalšom postupe bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu hydroxylamínovú zlúčeninu, ktorá bola pripravená podľa uvedeného postupu, v tetrahydrofuráne (50 mililitrov) pridaný trimetylsilylizokyanát (95 %, v množstve

1,17 gramov, čo zodpovedá 9,7 mmólom) a táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas

3,5 hodín. K tejto premiešavanej reakčnej zmesi bol potom pridaný metanol (10 mililitrov) a po 10 minútach bolo použité rozpúšťadlo odparené. Rekryštalizáciou z etylesteru kyseliny octovej bolo získaných 1,11 gramov (čo zodpovedá 5,1 mmólom) zlúčeniny uvedenej v titule tohto postupu. Výťažok: 58 %.

Teplota topenia: 139 - 140 °C.

IR(KBr): 3475, 3347, 3280,1616, 1601, 1576 cm’¹.

Ή NMR (CDClj) δ:

9.30 (s, 1H), 7,27 - 7,26 (m, 1H),

7,15 - 7,01 (m, 3H), 6,28 (s, 2H),

3,34 (dd, >6,96, 15,02 Hz, 1H),

3.31 (dd, J=6,96,15,02 Hz, 1H),

3,08 (dd, >6,96 Hz, 1H)

2,90 (d, >16,85 Hz, 1H) 2,38 - 2,30 (m, 1H),

1,99 - 1,75 (m, 1H), 0,62 - 0,56 (m, 1H).

Analýza pre C|₂H₁₄N₂O₂:

Vypočítané: 66,03 % C 6,46 % H 12,83 % N nájdené; 65,79 % C 6,51 % H 12,71 % N

Príklad 16

Postup prípravy N-hydroxy-N-[endo-(l,la,6,6a-tetrahydrocykloprop[a]inden-1 -yl)metyl]močoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola požadovaná zlúčenina uvedená v titule (teplota topenia 151 - 152 °C) pripravená rovnakým postupom, ako je uvedené v príklade 15. IR(KBr): 3480,3310,3160, 1640, 1570 cm¹.

'H NMR (CDClj) δ:

9,12 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,05 (dd, >6,96,17,58 Hz, 1H),

2,95 (d, >17,58 Hz, 1H),

2,82 (dd, >5,86,14,29 Hz, 1H),

2,79 (dd, >7,69, 14,29 Hz, 1H),

2,26 (ddd, >1,62, 6,96, 7,96 Hz, 1H),

1,19 (dddd, >1,62, 6,60,6,06, 7,96 Hz, 1H),

1,41 (ddd, >5,86, 6,60, 6,96, 7,96,1H).

Príklad 17

Postup prípravy N-[2,2-dichlór-trans-3-fenylcyklopropyl)metyl]-N-hydroxymočoviny

Stupeň 1: Príprava (2,2-dichlór-trans-3-fenyl-l-cyklopropyljmetylacetátu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci trichlóracetát sodný (v množstve 27,8 gramov, čo predstavuje 150 mmólov) v diglyme (20 mililitrov) pridávaný po kvapkách v priebehu intervalu 1 hodiny k roztoku obsahujúcemu trans-cinnamylacetát (v množstve 8,81 gramov, čo zodpovedá 50 mmólom) v diglyme (80 mililitrov) pri teplote 120 °C až 135 °C a takto získaná reakčná zmes bola potom zahrievaná pri teplote v rozmedzí od 120 °C do 125 °C počas 1 hodiny. Získaná reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu miestnosti, potom bola naliata do vody (300 mililitrov), extrahovaná n-hexánom (300 mililitrov + tri podiely po 50 mililitroch) a sušená pomocou síranu horečna tého MgSO₄. Použité rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol oddestilovaný pri vákuu, pričom týmto postupom bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v titule tohto príkladu v množstve 11,0 gramov.

Výťažok: 76 %.

Teplota topenia: 104 - 105 °C (pri tlaku 20 Pa). IR (film): 1740 cm·¹.

‘H NMR (CDClj) δ:

7,40 - 7,32 (m, 5H), 4,47 (dd, >6,23, 12,29 Hz, 1H),

2,71 (d, >8,42 Hz, 1H), 4,30 (dd, >8,42, 12,09 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,34 (dt, >6,23, 8,06 Hz, 1H).

Stupeň 2: Príprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[(2,2-dichlórtrans-3-fenylcyklopropyl)metyl]hydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci hydroxid draselný KOH v množstve 3,36 gramov, čo predstavuje 60 mmólov) a produkt pripravený podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve 10,36 gramov, čo predstavuje 40 mmólov) v zmesi metanolu (30 mililitrov), tetrahydrofuránu (30 mililitrov) a vody (90 mililitrov) premiešavaný počas 3 hodín pri teplote miestnosti. Takto získaná reakčná zmes bola potom neutralizovaná 1 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom bola táto reakčná zmes extrahovaná dietyléterom (100 mililitrov + 2 podiely po 50 mililitroch). Získané spojené organické fázy boli potom premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (dva podiely po 50 mililitroch) a soľankou (50 mililitrov) a potom bol tento podiel usušený pomocou síranu horečnatého MgSO₄. Odparením rozpúšťadla bol získaný (2,2-di-chlórtrans-3-fenylcyklopropyl)metanol v kvantitatívnom výťažku. K premiešavanému roztoku uvedeného alkoholu v (množstve 4,34 gramov, čo zodpovedá 20 mmólom) obsahujúcemu N,O-di-terc.-butoxykarbonylhydroxylamín (v množstve 5,83 gramov, čo predstavuje 25 mmólov) a trifenylfosfín (v množstve 6,56 gramov, čo predstavuje 25 mmólov) v toluéne (40 mililitrov) chladenému na teplotu -42 °C bol potom pridaný po kvapkách roztok dietylazodikarboxylátu (v množstve 4,35 gramov, čo predstavuje 25 mmólov) v toluéne (5 mililitrov) v intervale 15 minút a pod atmosférou dusíka. Takto získaná reakčná zmes sa potom nechala ohriať na teplotu miestnosti a stáť cez noc, pričom nerozpustený podiel bol odstránený odfiltrovaním a filtrát bol skoncentrovaný pri zníženom tlaku. Takto získaný zvyšok bol potom vyčistený v chromatografickej kolóne (SiO₂, 300 gramov, ako eluačné činidlo bol použitý etylester kyseliny octovej v n-hexáne), pričom podľa tohto postupu bola pripravená požadovaná zlúčenina uvedená v titule tohto uskutočnenia v množstve 8,09 gramov. Výťažok: 94 %.

IR(KBr): 1783, 1717 cm’¹.

‘H NMR (CDClj) δ:

7,38 - 7,24 (m, 5H), 4,01 (dd, >6,60,15,39 Hz, 1H),

3,98 (dd, >6,60,15,39 Hz, 1H),

2,69 (d, >8,43, 6,60 Hz, 1H), 1,48 (s, 18H).

Stupeň 3: Príprava N-[(2,2-dichlór-trans-3-fenylcyklopropyl)metyl]-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola k premiešavanému roztoku obsahujúcemu produkt podľa uvedeného stupňa 2 (v množstve 3,75 gramov, čo predstavuje 8,7 mmólov) v dichlórmetáne (40 mililitrov), ktorý' bol chladený na teplotu 0 °C, pomaly pridávaná kyselina trifluóroctová (6,7 mililitra). Takto získaná reakčná zmes sa potom nechala ohriať na teplotu miestnosti a stáť počas noci, pričom bolo použité rozpúšťadlo odparené. Zvyšok bol prevrstvený nasýteným

SK 282645 Β6 vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrov) a extrahovaný etylesterom kyseliny octovej (vo forme 2 podielov po 100 mililitroch). Získané spojené extrakty boli potom premyté nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 mililitrov) a soľankou (50 mililitrov) a potom bol tento podiel usušený síranom horečnatým MgSO₄. Odparením rozpúšťadla bolo získaných 3,02 gramov surového N-[(2,2-dichlór-trans-3-fenyl-cyklopropyl)metyl]hydroxylamínu. K takto získanému roztoku hydroxylamínovej zlúčeniny v tetrahydrofúráne (50 mililitrov) bol potom pridaný trimetylsilylizokyanát (85 % v množstve 1,77 gramov, čo predstavuje 13,1 mmólov) a takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. Potom bol k tejto reakčnej zmesi pridaný metanol (10 mililitrov) a po 10 minútach bolo odparené použité rozpúšťadlo. Takto získaný produkt bol prečistený v chromatografickej kolóne (SiO₂, 300 gramov; ako eluačné činidlo bol použitý 10 %-ný n-hexán v etylesteri kyseliny octovej) a týmto spôsobom bolo získaných 1,90 gramov produktu vo forme bielej pevnej látky. Rekryštalizáciou z 50 %-ného etylesteru kyseliny octovej v n-hexáne bolo získaných 1,41 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule tohto stupňa. Výťažok: 59 %.

Teplota topenia: 128- 130 °C.

IR (KBr): 3459, 3360, 3170, 2890, 1645,1566 cm’¹. 'HNMR(DMSO-d₆)ô:

9,58 (s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 5H),

6,47 (s, 2H), 3,78 (dd, J=6,96, 14,29 Hz, 1H),

3,67 (dd, J=6,96,14,29 Hz, 1H),

2,88 (d, J=8,43 Hz, 1H),

2,34 (dt, J=6,96, 8,43 Hz, 1H). Analýza pe C₁₁H|₂C1₂N₂O₂: vypočítané: 48,02 % C 4,39% H 10,18% N nájdené: 47,84 % C 4,35 % H 10,09 % N

Príklad 18

Postup prípravy N-hydroxy-N-[trans-2-(3-metyltiofenyl)cyklopropyl]metyl)močoviny

Stupeň 1: Príprava [2-trans-(3-metyltiofenyl)cyklopropyl]metanolu

Podľa tohto uskutočnenia bol k premiešavanej zmesi obsahujúcej 1,7 M pentánový roztok terc.-butyllítia (v množstve 2,1 mililitrov, čo predstavuje 3,5 mmólov) a dietyléter (10 mililitrov) pridaný roztok obsahujúci [2-trans-(3-brómfenyl)cyklopropyl]metanol (v množstve 277 miligramov, čo zodpovedá 1 mmólu) v dietyléteri (5 mililitrov) pri teplote -70 °C, pričom toto pridávanie prebiehalo počas 5 minút. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote -78 °C počas 1 hodiny a po tomto intervale bol k reakčnej zmesi pridaný pomaly dimetyldisulfid (v množstve 207 miligramov, čo predstavuje

2,2 mmólov), pričom reakčná zmes bola potom nechaná ohriať na teplotu miestnosti, čo prebiehalo počas noci. V ďalšom postupe bola do reakčnej zmesi pridaná voda (20 mililitrov) a táto reakčná zmes bola extrahovaná dietyléterom (20 mililitrov + 10 mililitrov). Spojené organické vrstvy boli potom premyté soľankou, usušené síranom horečnatým MgSO₄ a tento podiel bol odparený. Zvyšok bol prečistený v chromatografickej kolóne (SiO₂, 50 gramov; eluačné činidlo 20 %-ný etylester kyseliny octovej v n-hexáne). Odparením eluačného činidla bola získaná požadovaná zlúčenina v množstve 148 miligramov. Výťažok: 76 %.

IR (film): 3375, 1594, 1022 cm-¹.

‘H NMR (CDClj) δ:

7,18 (t, J=7,70 Hz, 1H) 7,08 - 7,03 (m, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,58 - 6,81 (m, 1H),

3,62 (dd, J=5,86,6,23 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H),

1.85 - 1,77 (m, 1H), 1,50 - 1,44 (m, 1H),

1,42 (t, J=5,86 Hz, 1H).

Stupeň 2: Príprava N,O-di-terc.-butoxykarbonyl-N-([2-trans-(3-metyltiofenyl)-cyklopropyl]metyl hydroxylamínu

Táto zlúčenina bola pripravená z produktu získaného postupom podľa uvedeného stupňa 1, pričom bol použitý rovnaký postup ako v príklade 15, stupeň 1. Výťažok: 75 %.

IR(KBr): 1784,1714 cm¹.

‘H NMR (CDClj) δ:

7,15 (t, J=7,70 Hz, 1H) 7,06 - 7,02 (m, 1H),

6,99 - 6,97 (m, 1H), 6,84 - 6,80 (m, 1H),

3,71 (dd, J=6,60,14,66 Hz, 2H),

3,57 (dd, J=6,60,14,66 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H),

1.86 - 1,83 (m, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 1 H),

1,48 (s, 9H),

0,98 - 0,85 (m, 2H).

Stupeň 3: Príprava N-hydroxy-N-([2-trans-(3-metyltiofenyljcyklopropyljmetyl močoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola hydroxylamínová zlúčenina pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 2 prevedená na požadovanú zlúčeninu postupom opísaným v príklade 15, stupeň 2. Získaný surový produkt bol potom rekryštalizovaný z etylesteru kyseliny octovej, čím bola získaná požadovaná zlúčenina.

Výťažok: 58 %.

Teplota topenia: 126 - 127 °C.

IR (KBr): 3465, 3350,3180, 3000,2994, 1602, 1583,1505, 1480, 1443, 1425 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,29 (s, 1H) 7,17 (t, J=7,70 Hz, 1H), 7,03 - 6,89 (m, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 1H),

6,83 -6,78 (m, 1 H), 6,27 (s,2H),

3.38 (dd, J=6,60, 14,66 Hz, 1H),

3,34 (dd, J=6,60,14,66 Hz, 1H),

2,45 (s, 3H), 1,99- 1,80 (m, 1H),

1.39 - 1,28 (m, 1H), 0,92 - 0,86 (m, 2H).

Analýza pre C₁₂H₁₆N₂O₂S: vypočítané: 57,12 % C 6,39 % H 11,10 % N nájdené: 56,97 % C 6,48 % H 10,74 % N

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogickými postupmi ako bolo uvedené v prechádzajúcich príkladoch.

Príklad 19

N-Hydroxy-N-[(2-metyl-trans-2-fenylcyklopropyl)metyl]močovina

Teplota topenia: 86 - 87 °C.

IR (KBr): 3475, 3340, 3185, 1621, 1566, 1474, 1443, 1428 cm-¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.28 (s, 1H) 7,30-7,10 (m, 5H)

6.28 (s, 2H) 3,61 (dd, J=7,69,14,29 Hz, 1H),

3,44 (dd, J=7,69, 14,29 Hz, 1H)

1,36 (s, 3H), 1,25 (ddt, J=7,69, 9,16, 5,85 Hz, 1H),

1,04 (dd, J=4,77, 9,16 Hz, 1H),

0,54 (dd, J=4,77, 5,86 Hz, 1H).

SK 282645 Β6

Príklad 20

N-Hydroxy-N-[(2-metyl-cis-2-fenylcyklopropyl)metyl]močovina

Teplota topenia: 151 -152 °C.

IR(KBr): 3475,3310,3245, 3160,1637,1640,1571,1495

1444,1420 cm'¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,19 (s, 1H) 7,33-7,15 (m, 5H)

6.23 (s, 2H) 3,25 (dd, J=4,03,13,92 Hz, 1H),

2.45 (d, >4,03, 13,92 Hz, 1H)

1.32 (s, 3H), 1,29-1,18 (m, 1H),

0,93 (dd, >4,76, 5,13 Hz, 1H),

0,75 (dd, >4,76, 8,06 Hz, 1H).

Príklad 21

N-[(3,3-Dimetyl-trans-2-fenylcyklopropyl)metyl]-N-hydroxymočovina

IR(KBr): 3505,3470,3385,3345, 1637,1458 cm’¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ:

9.27 (s, 1H) 7,28-7,14 (m, 5H)

6.27 (s, 2H) 3,58 (dd, >6,96, 14,29 Hz, 1H),

3.46 (dd, J=6,96,14,29 Hz, 1H) 1,72 (d, J=5,86 Hz, 1H),

1,35 (dt, >5,86,6,96 Hz, 1H), 1,20 (s, 3H),

0,75 (s, 3H).

Príklad 22

N-Hydroxy-N-[(l-metyl-trans-2-fenylcyklopropyl)metyl]močovina

Teplota topenia: 119 -120 °C.

IR(KBr): 3475, 3360, 3305, 1668, 1640, 1578 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.23 (s, 1H) 7,30-7,12 (m, 5H)

6.23 (s, 2H) 3,49 (d, J= 14,29 Hz, 1H),

3,29 (d, J= 14,29 Hz, 1H)

2,04 (dd, >6,60, 8,06 Hz, 1H),

0,91-0,77 (m, 2H), 0,72 (s,3H).

Príklad 23

N-Hydroxy-N-([trans-2-(2-metylfenyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 106 - 106,5 °C.

IR (KBr): 3480,3365, 3165, 2885, 1661, 1627, 1575, 1493,

1457,1434 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,31 (s, 1H) 7,13 - 7,00 (m, 3H)

6,92 - 6,88 (m, 1H), 3,35 (dd, J=6,96,15,02 Hz, 1H),

3,41 (dd, >6,96,15,02 Hz, 1H) 2,35 (s, 3H),

1,89-1,81 (m, 1H), 1,30- 1,19 (m, 1H),

0,91 - 0,80 (m, 2H).

Príklad 24

N-[(2,2-Difenylcyklopropyl)metyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 164 - 165 °C.

IR (KBr): 3465,3310,3110, 3080, 3030, 2900,2830,1631, 1577, 1489, 1441 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.33 (s, 1H) 7,39 - 7,09 (m, 10H)

6,27 (s, 2H), 3,49 (dd, J=4,40, 13,92 Hz, 1H),

2,71 (dd, >4,77, 13,92 Hz, 1H)

1,89 - 1,82 (m, 1H), 1,37 (dd, >4,76, 5,86 Hz, 1H),

1.24 (dd, >4,76, 8,79 Hz, 1H).

Príklad 25

N-Hydroxy-N-([trans-2-(3-metylfenyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 113 -114 °C.

IR(KBr): 3460,3350, 3180,1605,1580,1505,1491,1444,

1427 cm'¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,27 (s, I H) 7,10 (dd, >7,33, 7,69 Hz, 1H),

6,94 - 6,90 (m, 1H), 6,87 - 6,81 (m, 2H),

6.26 (s, 2H) 3,34 (d, >6,96, Hz, 2H),

2,24 (s, 3H), 1,84- 1,76 (m, 1H),

1.33 - 1,27 (m, 1H), 0,90 - 0,82 (m, 2H).

Príklad 26

N-Hydroxy-N-([trans-2-(4-metylfenyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 149 - 150 °C.

IR(KBr): 3450,3335,3165,1920,2880, 1613, 1572,1498,

1435 cm¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.26 (s, 1H) 7,10 (dd, >8,43 Hz, 1H),

6,93 (d, >8,43 Hz, 2H), 6,26 (s, 2H),

3.34 (d, >6,96 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H),

1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,32 -1,21 (m, 1H),

0,89 - 0,78 (m, 2H).

Príklad 27

N-([trans-2-(3-Brómfenyl)cyklopropyl]metyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 96 - 96,5 °C.

IR (KBr): 3465,3350, 3185, 1643,1603,1583,1505, 1481,

1446, 1426 cm’¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,30 (s, 1H) 7,30 - 7,16 (m, 3H),

7,07-7,03 (m, 1H), 6,28 (s, 2H),

3,40 (dd, >6,96,14,92 Hz, 2H),

3.32 (dd, >6,96,14,92 Hz, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H),

1,37- 1,83 (m, 1H), 1,37- 1,28 (m, 1H),

0,95 - 0,90 (m, 2H).

Príklad 28

N-([trans-2-(4-Brómfenyl)cyklopropyl]metyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 130 -131 °C.

IR (KBr): 3445, 3335, 3255, 3160, 2935, 2880,1615,

1572,1491, 1437 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.29 (s, 1H) 7,41 (d, >8,43 Hz, 2H),

6.27 (s, 2H), 3,38 (dd, >7,33,15,02 Hz, 1H),

3.30 (dd, >7,33,15,02 Hz, 1H), 1,89 -1,81 (m, 1H),

1,38 - 1,26 (m, 1H), 0,96 - 0,84 (m, 2H).

Príklad 29

N-Hydroxy-N-([trans-2-(2-naftyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 162- 162,5 °C.

IR(KBr): 3460, 3340, 1627, 1599,1577, 1434 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.32 (s, 1H) 7,85 - 7,7 (m, 3H),

7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H),

7,23 (dd, >1,93, 8,43 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H),

3,45 (dd, >6,60,14,65 Hz, 1H),

3,41 (dd, >6,60,14,65 Hz, 1H),

2,06 - 1,99 (m, 1H), 1,50 - 1,43 (m, 1H),

1,06-0,95 (m, 2H).

Príklad 30

N-Hydroxy-N-([cis-2-fenylcyklopropyl]metyl)močovina Teplota topenia: 100,6-101,4 °C.

IR (KBr): 3500, 3200, 2900, 1670, 1640, 1580, 1500, 1280, 1160 cm'¹.

'H NMR (CDClj) δ:

8,17 (s, 1H) 7,28-7,13 (m, 5H),

5,28 (s, 2H), 3,33 (dd, >5,1, 14,7 Hz, 1H),

2.96 (dd, J=8,8, 14,7 Hz, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 1H),

1,48 - 1,37 (m, 1H), 1,04 - 0,94 (m, 2H).

Príklad 31

N-Hydroxy-N-([trans-2-fenylcyklopropyl]metyl)acetamid Teplota topenia: olej

IR(KBr): 3200,2900, 1620, 1460, 1360, 1260,1180 cm’¹.

’H NMR (CDClj) δ:

7.30 - 7,05 (m, 5H), 3,71 - 3,60 (m, 2H),

2.14 (s, 3H), 1,95 - 1,88 (m, 1H),

1,62 (s, 1H), 1,49- 1,37 (m, 1H),

1,03 -0,92 (m, 2H).

Príklad 32 (1 R*, 1 ’S’^'S'j-N-Hydroxy-N-f 1 -(2'-fenylcyklopropyl]etyljmočovina

Teplota topenia: 144,0 - 144,6 °C.

IR (KBr): 3450, 3350, 3200, 1660, 1440 cm-'.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

8.97 (s, 1H), 7,24 - 6,99 (m, 5H),

6.26 (s, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 1H),

1.98 - 1,88 (m, 1H), 1,38 - 1,25 (m, 1H),

1.15 (d, >7,0 Hz, 3H), 0,91 - 0,80 (m, 2H).

Príklad 33 (1 R*, 1 'S’,2'S*)-N-Hydroxy-N-[ 1 -(2'-fenylcyklopropyl]etyljmočovina

Teplota topenia: 135,3 - 135,8 °C.

IR (KBr): 3480, 3200, 1640, 1570,1450, 1150 cm¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ:

9,02 (s, 1H), 7,27 - 7,02 (m, 5H),

6.27 (m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 1H),

1,84- 1,77 (m, 1H), 1,27- 1,20 (m, 1H),

1,14 (d, >6,6 Hz, 3H), 1,01 - 0,92 (m, 1H).

0,86 - 0,75 (m, 1H).

Príklad 34

N-([trans-2-(2-Chlórfenyl)cyklopropy]metyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 105,6 - 105,9 °C.

IR (KBr): 3490, 3200, 2900, 1665,1630, 1580,1480 cm''.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.31 (s, 1H), 7,39 (dd, >1,5, 7,7 Hz, 1H),

7.26 - 7,17 (m, 2H) 7,03 (dd, >2,0, 7,7 Hz, 1H),

6.27 (s, 2H), 3,50 (dd, J=6,6, 14,3 Hz, 1H),

3,41 (dd, J=5,1, 12,1 Hz, 1H), 2,10 - 2,04 (m, 1H),

1,43 - 1,33 (m, 1H), 1,02 - 0,85 (m, 2H).

Príklad 35

N-([trans-2-(3-Chlórfenyl)cyklopropyl]metyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 109,9 - 110,7 °C.

IR(KBr): 3460, 3350, 3180,1600,1580, 1520,1450,

1430 cm¹.

'H NMR (CDC1₃) δ:

7,20 - 6,92 (m, 4H) 5,29 (br s, 2H),

3.67 (dd, >6,2, 14,7 Hz, 1H), 1,85 -1,91 (m, 1H),

1,61 (br s, 1H), 1,51 -1,40 (m, 1H),

1,05 -0,93 (m, 2H).

Príklad 36

N-([trans-2-(4-Chlórfenyl)cyklopropyl]metyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 115,0- 115,7°C.

IR(KBr): 3450, 3330,3170, 2900, 1620,1575,1500 cm¹.

'H NMR (DMSO-d_s) δ:

9,30 (s, 1H), 7,27 (d, >8,4 Hz, 2H),

7,07 (d, >8,8 Hz, 2H), 6,28 (s, 2H),

3,44 - 3,28 (m, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 1H),

1,41 -1,30 (m, 1H), 0,96 - 0,86 (m, 2H).

Príklad 37

N-Hydroxy-N-([trans-2-(2-trifluórmetylfenyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 103,5 - 104,4 °C.

IR (KBr): 3450, 3370, 2820, 1660, 1630, 1590,1540, 1460,

1370,1210 cm·¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.30 (s, 1H), 7,64 (d, >7,7 Hz, 1H),

7,55 (t, >7,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,7 Hz, 1H),

7,18 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H),

3,53 - 3,29 (m, 2H), 2,07 1,96 (m, 1H),

1,52 - 1,38 (m, 1H), 1,06 - 0,94 (m, 2H).

Príklad 38

N-Hydroxy-N-([trans-2-(3-trifluórmetylfenyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 101,5 -102,3 °C.

IR (KBr): 3500, 3300, 2900, 1630, 1460, 1360, 1330,

1130 cm·¹.

’H NMR (CDClj) δ:

7.68 (br s, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 4H),

5,38 (br s, 2H), 3,61 (dd, >6,4,14,7 Hz, 1H),

3.46 (dd, >7,3, 14,7 Hz, 1H), 1,97 - 1,90 (m, 1H),

1,49 - 1,43 (m, 1H), 1,05 - 0,95 (m, 2H).

Príklad 39

N-Hydroxy-N-([trans-2-(4-trifluórmetylfenyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 136,3 - 136,8 °C.

IR(KBr): 3500, 3300,2900,1670,1635, 1560,1480, 1330

1160, 1120 cm’¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.31 (s, 1H), 7,57 (d, >8,1 Hz, 2H),

7,27 (d, >8,1 Hz, 2H), 6,28 (s, 2H),

3.47 - 3,34 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 1H),

1.48 - 1,35 (m, 1H), 1,04 - 0,94 (m, 2H).

Príklad 40

N-([trans-2-(3-Fluórfenyl)cyklopropyl]metyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 123,5 - 124,0 °C.

IR(KBr): 3480,3300,2900, 1630,1580,1460,1135 cm¹. ’HNMR(DMSO-d₆) δ:

9,30 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H),

6,95 - 6,83 (m, 3H), 6,28 (s, 2H),

3,44 - 3,28 (m, 2H), 1,89 - 1,85 (m, 1H),

1,36-1,31 (m, 1H), 0,95 - 0,90 (m, 2H).

Príklad 41

N-([trans-2-(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]metyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 139,8 - 140,5 °C.

IR (KBr): 3450,3320,3180,2900,1630,1580,1455 cm·¹. ’H NMR (CDC1₃) δ:

7,05 - 6,90 (m, 4H), 6,28 (br s, 1H),

5,27 (br s, 2H), 3,66 (dd, J=6,2, 14,7 Hz, 1H),

3,48 (dd, J=7,7,14,7 Hz, 1H),

1,93 - 1,85 (m, 1 H), 1,46 - 1,35 (m, 1 H),

1,00-0,88 (m, 2H).

Príklad 42

N-Hydroxy-N-([trans-2-(3-metoxyfenyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 109,5 -110,0 °C.

IR(KBr): 3450,3300, 2900,1640,1605,1580,1495,1450, 1405,1355,1260,1090 cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.29 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H),

6,70-6,61 (m, 3H), 6,26 (s,2H),

3,72 (s, 3H), 3,45-3,31 (m, 2H),

1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,33 - 1,28 (m, 1H), 0,91-0,85 (m, 2H).

Príklad 43

N-Hydroxy-N-([trans-2-(3-nitrofenyl)cyklopropyl]metyl)močovina

Teplota topenia: 123,5 - 124,5 °C.

IR (KBr): 3475,3380, 3180,1640,1530,1460 cm-¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.33 (s, 1 H), 8,01-7,93 (m, 1 H),

7,88 (s, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 2H),

6.29 (s, 2H), 3,50 - 3,29 (m, 2H),

2,08 - 2,00 (m, 1H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,07-0,96 (m, 2H).

Príklad 44

N-([trans-2-(3,4-dichlórfenyl)cyklopropyl]metyl)-N-hydroxy-močovina

Teplota topenia: olej

IR(KBr): 3475, 3350, 3200, 2900, 1630, 1575, 1480,

1235 cm·¹.

'H NMR (CDClj) δ:

7.34 (br s, 1H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1H),

7,12 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=2,0,8,2 Hz, 1H),

5.35 (s, 2H), 3,61 (dd, J=6,2, 14,7 Hz, 1H),

3,42 (dd, J=7,5,14,5 Hz, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 1H),

1,46 -1,34 (m, 1H), 1,03 - 0,89 (m, 2H).

Príklad 45

N-([trans-2-(3-Chlór-4-fluórfenyl)cyklopropyl]metyl)-N-hydroxy-močovina

Teplota topenia: 82,3 - 82,9 °C.

IR (KBr): 3480,3350, 1605,1580,1505,1430 cm·¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,30 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H),

7,10-7,03 (m, 1H), 6,28 (s, 2H),

3,45 - 3,24 (m, 2H), 1,90 - 1,84 (m, 1H),

1,32 - 1,28 (m, 1H), 0,94 - 0,87 (m, 2H).

V nasledujúcom je znázornená všeobecná reakčná schéma stereoselektívnej syntézy rôznych fenylcyklobutylových derivátov.

Príklad R Výťažok

Stupeli 1 Stupeň 2 Stupeň 3

H 6B.2 kvánt.16.0

CHs 74.9 kvánt.Θ.7 n-propyl 43-0 kvánt.49.1

Príklad 46

N-Hydroxy-N-(3-fenyl-2-cyklobutenyl)močovina Teplota topenia: 130-131 °C

IR (nujol): 3200, 1620,1570, 1240, 1160, 1070, 760 cm'¹. ’H NMR (CDCl₃-DMSO-d₆) δ:

9,02 (br s, 1H), 7,35 (m, 5H), 6,29 (s, 1H),

5,78 (br s, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,00 (br s, 2H).

Príklad 47

N-Hydroxy-N-(2-metyl-3-fenyl-2-cyklobutenyl)močovina Teplota topenia: 138 -139 °C

IR (nujol): 3190, 1640,1635,1565,1180,1080,695 cm '. ’HNMR(CDC1₃) δ:

8,97 (s, 1H), 7,28 (s, 5H), 5,95 (s, 2H),

5,11 (br s, 1H), 2,82 (br s, 1 H), 2,00 (s, 3H).

Príklad 48

N-Hydroxy-N-(3-fenyl-2-propyl-2-cyklobutenyl)močovina Teplota topenia: 132 - 133,5 °C (za rozkladu).

IR (nujol): 3470, 3170,1630, 1565,1190, 1080, 765 cm·’. 'H NMR (CDCl₃-DMSO-d₆) δ:

8,67 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,44 (br s, 2H),

5,27 (d, J=2,5 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,44 (m, 2H).

1,60 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H).

V nasledujúcom je uvedená ďalšia všeobecná reakčná schéma stereoselektívnej syntézy rôznych fenylcyklobutylových derivátov.

Príklad	X	Stupel 1	Výťažok C») Stupel) 2	Stupeň 3
cís	trans
49	50	H	54	60	32
51	52	P-F	64	77	11
53	54	»-Cl	92	truant.	28
55	56	P-Cl	75	76	25
58	57	P-Br	70	92	22
60	59	P-CF3	79	92	20
	61	P-OCH3	27	67	26
62		styryl	94	59
63		n-PhO-Ph	kvánt	90

Príklad cis trans	X	Výťažok Stupeli 4	<*) Stupeli 5
49	50	H	74	25
51	52	P-F	69	27
53	54	B-Cl	76	26
55	56	p-Cl	87	23
58	57	p-Br	90	30
60	59	P-CFa	71	20
	61	P-OCHa
62		styrpl	kvánt.	24
63		B-PhO-Ph	kvánt.	37

Príklad 49

N-Hydroxy-N-(cis-3-fenylcyklobutyl)močovina Teplota topenia: 169 -171 °C.

IR (nujol): 3450, 3200,1620, 1575, 1165, 750 cm’¹.

'H NMR (CDCl₃-DMSO-d₆) δ:

9,13 (s, 1H), 7,28-7,16 (m, 5H),

5,76 (br s, 2H) 4,77 (m, 1H), 3,06 (m, 1H),

2,48 (m, 4H).

Príklad 50

N-Hydroxy-N-(trans-3-fenylcyklobutyl)močovina Teplota topenia: 136- 138 °C.

IR (nujol): 3450, 3200, 1615, 1570,1150, 1060, 745, 695 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.19 (s, 1H), 7,28 (s, 5H), 5,60 (s, 2H),

5.20 (m, 1H) 3,47 (m, 1H), 2,87 (m, 2H),

2,33 (m, 2H).

Príklad 51

Postup prípravy N-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-N-močoviny

Stupeň 1: Príprava N-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina-3-(4-fluórfenyl)cyklobutanónu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto uskutočnenia bol do Erlenmeyerovej nádoby, ktorá bola vybavená magnetic kým miešadlom, vložený zinkový prášok (v množstve

49,2 gramov, čo predstavuje 0,75 g-atómu) a 40 mililitrov 3 %-ného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Takto pripravená zmes bola potom rýchlo premiešaná, čo bolo vykonávané počas 1 minúty a potom bola kvapalina nad usadeninou dekantovaná. Podobným spôsobom bol zinkový prášok premytý postupne trikrát ďalšími tromi 40 mililitrovými podielmi 3 %-nej kyseliny chlorovodíkovej, piatimi 100 mililitrovými podielmi destilovanej vody, dvoma 75 mililitrovými podielmi 2 %-ného vodného roztoku síranu meďnatého, piatimi 100 mililitrovými podielmi destilovanej vody, štyrmi 100 mililitrovými podielmi absolútneho etanolu a piatimi 100 mililitrovými podielmi absolútneho éteru. Tento produkt bol nakoniec premiestnený do Buchnerovho lievika, premytý ďalším podielom bezvodého éteru, prekrytý a utesnený gumenou vrstvou a sušený odsávaním, pokiaľ nebola dosiahnutá teplota miestnosti. Tento produkt na báze zinku a medi bol potom skladovaný cez noc vo vákuovom exsikátore, v ktorom bol použitý oxid fosforečný a týmto bol tento produkt pripravený na použitie.

V ďalšom postupe bola použitá trojhrdlová nádoba s objemom 2000 mililitrov, ktorá bola vybavená chladičom, prídavným lievikom, magnetickým miešadlom a prívodom dusíka, ktorý bol pred použitím čistený plameňom. Po ochladení bolo do tejto nádoby pridaných 35 gramov (čo predstavuje 0,287 molov), 4-fluórstyrénu, 20,6 gramov (čo zodpovedá 0,315 mólom) uvedeného produktu na báze zinku a medi a 500 mililitrov bezvodého éteru. Takto pripravená suspenzia bola potom premiešavaná pod atmosférou dusíka, pričom k nej bol pridaný roztok obsahujúci

33.6 mililitrov (čo zodpovedá 54,8 gramov, alebo 0,301 molov) C1₃CCOC1 a 27,8 mililitrov (čo predstavuje

45.7 gramov, alebo 0,298 mólov) oxychloridu fosforečného POC1₃ v 240 mililitroch bezvodého éteru, pričom toto pridávanie bolo vykonávané po kvapkách v priebehu intervalu

1,5 hodiny. Po dokončení tohto prídavku bola uvedená zmes zahrievaná pri teplote varu pod spätným chladičom za miešania počas 2 hodín. Takto získaná reakčná zmes bola potom sfiltrovaná cez vrstvu Celitu a nezreagovaný zinok bol potom premytý 350 mililitrami éteru. Získaný éterický roztok bol potom skoncentrovaný pri použití vákua na asi 25 % svojho pôvodného objemu, potom bol pridaný ekvivalentný objem (čo bolo asi 500 mililitrov) pentánu a takto získaný roztok bol potom premiešavaný počas niekoľkých minút kvôli vyzrážaniu zinkových solí. Roztok bol potom dekantovaním oddelený od zvyšku, potom bol premytý postupne ľadovou vodou (700 mililitrov), chladným nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃ (300 mililitrov) a soľankou (500 mililitrov), v ďalšej fáze bol tento podiel sušený síranom horečnatým MgSO₄ a použité rozpúšťadlo bolo odstránené za vákua, pričom bolo získaných 61 gramov surového produktu vo forme svetložltého oleja, ktorý bol potom použitý bez ďalšieho prečisťovania.

Surový produkt získaný uvedeným postupom bol potom v množstve 61 gramov rozpustený v 250 mililitroch kyseliny octovej a k takto získanému premiešavanému roztoku bolo potom pridaných 51,3 gramov zinku vo forme prášku pri teplote 10 °C (exotermické podmienky). V ďalšom postupe bola táto zmes premiešavaná počas 30 minút pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od 50 do 70 °C, ďalej bola táto zmes sfiltrovaná cez vrstvu Celitu a nezreagovaný zinok bol potom premytý kyselinou octovou (v množstve 50 mililitrov) a éterom (540 mililitrov). K tejto zmesi bola pridaná voda (v množstve 800 mililitrov) a tento celý podiel bol potom extrahovaný éterom (vo forme dvoch po dielov po 500 mililitroch a jedného podielu po 100 mililitroch). Vzniknutá organická vrstva bola potom premytá nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (v množstve 300 mililitrov), vodou (v množstve 300 mililitrov) a soľankou (v množstve 300 mililitrov) a potom bol tento podiel sušený pomocou síranu horečnatého MgSO₄ a odparený pri použití vákua, čím bolo získaných 39,5 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule tohto uskutočnenia.

Výťažok: 94,7 % z 4-fluórstyrénu.

Stupeň 2: Príprava cis-3-(4-fluórfenyl-cyklobutanolu

Podľa tohto uskutočnenia bolo k premiešavanému roztoku obsahujúcemu LiAl[O(CH₃)₃H (v množstve 73,4 gramov, čo predstavuje 0,289 mólov) v 500 mililitroch tetrahydrofúránu THF, chladenému na teplotu -73 °C pridaných

39,5 gramov cyklobutanónu, ktorý bol pripravený podľa uvedeného postupu v stupni 1, v 150 mililitroch tetrahydrofuránu THF, čo bolo vykonané pod atmosférou dusíka. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná cez noc pri teplote -70 °C a potom bol pridaný ochladený nasýtený vodný roztok chloridu amónneho NH₄C1 (v množstve 100 mililitrov). V ďalšom postupe bol pridaný síran horečnatý MgSO₄ (v množstve 30 gramov) a zmes bola sfiltrovaná cez vrstvu Celitu, potom bol tento podiel premytý etylesterom kyseliny octovej (štyri podiely po 50 mililitroch) a filtrát bol odparený s použitím vákua, čím bol získaný surový produkt. Ďalej bol pridaný etylester kyseliny octovej (300 mililitrov), získaný roztok bol sušený pri použití síranu horečnatého MgSO₄ a skoncentrovaný s použitím vákua, čím bolo získaných 38,5 gramov požadovaného cis-cyklobutanolu uvedeného v titule tohto uskutočnenia vo forme svetložltého oleja.

Výťažok: 96,3 %.

'H NMR (CDC1₃) δ:

7,17 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H),

1,80 (br s, 1H).

Stupeň 3: Príprava trans-3-(4-fluórfenyl)cyklobutylbenzoátu

Podľa tohto uskutočnenia bola k miešanému roztoku obsahujúcemu cis-cyklobutanol, pripraveného uvedeným postupom v stupni 2 (v množstve 38,25 gramov, čo predstavuje 0,23 mólov) a Ph₃P (v množstve 69,43 gramov, čo predstavuje 0,265 mólov) v tetrahydrofuráne THF (230 mililitrov) pridaná kyselina benzoová (32,32 gramov, čo zodpovedá 0,265 mólov) vo forme jednorazového prídavku a potom bol pridaný DEAD (46,1 gramov, čo predstavuje 0,265 mólov) v tetrahydrofuráne THF (80 mililitrov), pričom tento prídavok bol pridávaný po kvapkách pri teplote 10 °C (exotermický priebeh) a pod atmosférou dusíka. Táto zmes bola potom premiešavaná počas 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, pričom prchavé látky boli odparené s použitím vákua. K takto získanému zvyšku bol potom pridaný dietyléter Et₂O (200 mililitrov) a n-hexán (50 mililitrov), nerozpustný podiel bol potom odstránený filtráciou a filtrát bol skoncentrovaný s použitím vákua. Toto spracovanie bolo vykonané dvakrát, pričom bolo pripravených

87,3 gramov surového benzoátu uvedeného v titule tohto uskutočnenia vo forme žltého oleja, ktorý bol potom použitý na ďalší postup bez ďalšieho čistenia.

'H NMR (CDClj) δ:

8,1-7,1 (m, 9H, 5,41 (m, 1H), 3,74 (m, 1H),

2,68 (m, 4H).

Stupeň 4: Príprava trans-3-(4-fluórfenyl)cyklobutanolu

Podľa tohto uskutočnenia bol k miešanému roztoku surového benzoátu, ktorý bol pripravený podľa uvedeného postupu v stupni 3 (v množstve 87 gramov) v tetrahydrofuráne THF (200 mililitrov) pridaný hydroxid draselný (42 gramov) vo vode (300 mililitrov), pričom tento prídavok bol vykonaný po kvapkách pri teplote miestnosti. Po premiešaní tejto reakčnej zmesi, čo bolo vykonávané počas

1,5 hodiny pri teplote miestnosti, bolo rozpúšťadlo odparené a celý podiel bol extrahovaný etylesterom kyseliny octovej (vo forme dvoch podielov po 400 mililitroch a jedného podielu po 150 mililitroch). Organická vrstva bola potom premytá vodou (300 mililitrov) a soľankou (500 mililitrov), potom bol tento podiel usušený síranom horečnatým MgSO₄ a odparený pri použití vákua, čím bolo získaných približne 61 gramov surového produktu. Oddestilovaním (pri teplote varu v rozmedzí od 87 do 88 °C a pri tlaku 160 Pa) bolo pripravených 33,88 gramov požadovaného trans-alkoholu vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 88,6 % (z cis-alkoholu).

'H NMR (CDC1₃) δ:

7,18 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,53 (m, 1H),

3,62 (m, 1H), 2,44 (m, 4H).

Stupeň 5: Príprava N,0-bis(terc.-butoxykarbonyl)-N-[cis-3-(fluórfenyl)cyklobutyl]hydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bol k miešanému roztoku obsahujúcemu trans-alkohol, pripravený postupom podľa uvedeného stupňa 4 (v množstve 33,5 gramov, čo predstavuje 0,202 mólov), ďalej Ph₃P (v množstve 60,85 gramov, čo predstavuje 0,232 mólov) a N,O-bis-terc.-butoxykarbonyl)hydroxylamín (v množstve 54,06 gramov, čo predstavuje 0,232 mólov) v tetrahydrofuráne THF (200 mililitrov) pridaný DEAD (36,5 mililitrov, čo predstavuje 0,232 mólov) v tetrahydrofuráne THF (70 mililitrov) pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka (exotermická reakcia). Táto reakčná zmes bola premiešavaná počas

1,5 hodiny, pričom prchavé zložky boli odstránené pri zníženom tlaku. K tomuto oleju bola potom pridaná zmes obsahujúca dietyléter Et₂O (200 mililitrov) a n-hexán (100 mililitrov), nerozpustené zložky boli odfiltrované a filtrát bol skoncentrovaný pri použití vákua. Toto spracovanie bolo opakované, pričom bolo získaných 123 gramov surového produktu uvedeného v titule tohto uskutočnenia vo forme žltého oleja, ktorý bol potom prečistený okamihovou chromatografickou metódou (SiO₂, 1,2 kilogramu, eluačné činidlo h-hexán a etylester kyseliny octovej v pomere 15 : 1), čím bolo pripravených 64,33 gramov požadovaného produktu. Výťažok: 83,8 %.

'HNMR(CDC1₃) δ:

7,18 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,59 (m, 1H),

3,12 (m, 1H), 2,63 (m, 4H), 1,55 (s, 9H),

1,48 (s, 9H).

Stupeň 6: Príprava N-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú podľa uvedeného stupňa 5 (v množstve 64,3 gramov, čo predstavuje 0,164 mólov) v dichlórmetáne CH₂C1₂ (330 mililitrov) pridaná kyselina trifluóroctová (v množstve 81,4 mililitrov), čo bolo vykonané po kvapkách pri teplote 5 °C. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 4 hodín, pričom boli

SK 282645 Β6 prchavé zložky odstránené pri použití vákua. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (300 mililitrov) a potom bol tento celý podiel extrahovaný etylesterom kyseliny octovej (dva podiely po 400 mililitroch a jeden podiel po 200 mililitroch). Organická vrstva bola potom premytá vodou (200 mililitrov) a soľankou (400 mililitrov), potom bol tento podiel sušený síranom horečnatým MgSO₄ a odparený pri použití vákua, pričom bolo získaných 27,0 gramov (výťažok 90,8 %) zodpovedajúcej hydroxylamínovej zlúčeniny. K premiešavanému roztoku tejto hydroxylamínovej zlúčeniny (v množstve 27,0 gramov, čo predstavuje 0,149 mólov) v tetrahydroftiráne THF (300 mililitrov) bol pridaný trimetylsilylizokyanát (v množstve 23,5 gramov, čo predstavuje 0,203 mólov) pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná cez noc a potom bol pridaný metanol MeOH (150 mililitrov) s cieľom zastaviť reakciu. Prchavé podiely boli odstránené pri použití vákua a výsledný pevný podiel bol rekryštalizovaný z izopropylalkoholu i-PrOH. Týmto spôsobom bolo získaných 12,92 gramov (výťažok 38,5 % ako prvý podiel), 5,01 gramov (výťažok 15,1 %, druhý podiel) a 0,76 gramov (výťažok 2,3 % ako tretí podiel) požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule tohto uskutočnenia vo forme bezfarebných doštičiek.

Celkový výťažok: 56,0 %. Teplota topenia: 155 - 157 °C.

IR (nujol): 3450, 3200,1620, 1577, 1240,1160, 830 cm'¹. ’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,14 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,05 (m, 2H),

6.23 (s, 1H) 4,58 (m, 1H), 3,00 (m, 1H),

2.30 (m, 4H).

Príklad 52

N-[trans-3-(4-Fluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 134- 136°C.

IR(nujol): 3450, 3200, 1615, 1570, 1510, 1245,1150, 830, 770 cm¹.

‘H NMR (CDCl₃/DMSO-d₆) δ:

9,22 (s, 1H), 7,19 (t, J=8,8 Hz, 2H),

6,98 (t, J=8,8 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,98 (m, 1H),

3,43 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,28 (m, 2H).

Príklad 53

N-[cis-3-(3-Chlórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 157 - 158 °C.

IR (nujol): 3450, 3340, 1645, 1570, 1155, 1090, 870, 860, 785, 690 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d_č) δ:

9.24 (s, 1H), 7,35 (m, 4H) 6,35 (s, 2H),

4,70 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,38 (m, 4H).

Príklad 54

N-[trans-3-(3-Chlórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 127 - 128 °C.

ÍR (nujol): 3430, 1640, 1585, 1205, 1165, 1090, 1070, 920, 870, 770, 690 cnv.

'H NMR(DMSO-d₆) δ:

9,14 (s, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 4H) 5,51 (br s, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,87 (m, 2H),

2.31 (m, 2H).

Príklad 55

N-[cis-3-(4-Chlórfenyl)cyk1obutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 155 - 157 °C (za rozkladu).

IR (nujol): 3450,3200,1618,1577, 820 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,02 (s, 1H), 7,17 (dd, J=8,4 Hz, 2H),

7.26 (d, J-8,4 Hz, 2H), 6,11 (s, 2H),

4.46 (dt, J=8,l Hz, 1H), 2,89 (dt, J=8,l Hz, 1H),

2,15 (m, 4H).

Príklad 56

N - [trans-3 -(4-Chlórfeny l)cyklobutyl] -N-hy droxymočo vina

Teplota topenia: 147 - 148 °C.

IR (nujol): 1645,1570,1240,1195,1095, 820,770 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,07 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 4H),

6,13 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 3,15 (m, 1H),

2.46 (m, 2H), 1,93 (m, 2H).

Príklad 57

N-[trans-3-(4-Brómfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 162 - 164 °C (za rozkladu).

IR (nujol): 2900, 1640, 1565, 1460,1380, 815 cm¹.

‘H NMR (DMSO-d_s) δ:

9.27 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H),

7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,33 (s, 2H), 4,78 (m, 1H),

3,40 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,14 (m, 2H).

Príklad 58

N-[cis-3-(4-Brómfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 164,5 - 166 °C (za rozkladu).

IR (nujol): 3460, 1640, 1570, 1195, 810, 770 cm'¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.19 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H),

7.19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,29 (s, 2H), 4,64 (m, 1H),

3,06 (m, 1H), 2,33 (m, 4H).

Príklad 59

N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutyl]močovina

Teplota topenia: 157,5 - 159,5 °C.

IR (nujol): 3470, 3180, 1645, 1570, 1330, 1160, 1120, 1070, 850, 830, 770 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,31 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,l Hz, 2H),

7,54 (d, J=8,l Hz, 2H), 6,35 (s, 2H), 4,83 (m, 1H),

3,49 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,20 (m, 2H).

Príklad 60

N-Hydroxy-N-[cis-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutyl]močovina

Teplota topenia: 151 - 153 °C.

IR (nujol): 3530, 3150, 1630, 1580, 1330, 1170, 1120, 1070, 835 cm^-1.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,21 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,1 Hz, 2H),

7,54 (d, J=8,l Hz, 2H), 6,31 (s, 2H), 4,70 (m, 1H),

3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 4H).

Príklad 61

N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-metoxyfenyl)cyklobutyl]močovina

Teplota topenia: 139 - 139,6 “C (za rozkladu). IR(nujol): 1615,1570,1515,1465,1250,1030 οη'. 'H NMR (DMSO-d₆) 8:

9,24 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2H),

6.87 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,31 (s, 2H),

4,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,30 (m, 1H),

2,67 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).

Príklad 62

N-Hydroxy-N-[cis-3-(a-styryl)cyklobutyl]močovina Teplota topenia: 183,5 - 184 °C.

IR(nujol): 3460,3180,1610,1580,1190,1090,960, 745 cm¹.

*H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,12 (s, 1H), 7,30 (m, 6H), 6,32 (s, 2H),

6.30 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H),

2,67 (m, 1H), 2,18 (m, 4H).

Príklad 63

N-Hydroxy-N-[cis-3-(3-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina Teplota topenia: 127 - 129 °C.

IR(nujol): 3450, 3200,1640,1580,1490,1380,1250,

750 cm¹.

'H NMR (DMSO-dý) δ:

9,16 (s, 1H), 7,40 - 6,70 (m, 9H), 6,27 (s, 2H),

4,63 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,32 (m, 4H).

Príklad 64

Postup prípravy N-[cis-3-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]metyl)-N-hydroxymočoviny

Stupeň 1: Príprava etylesteru kyseliny 3-(4-chlórfenyl)-cis-3-hydroxycyklobutánkarboxylovej

Podľa tohto uskutočnenia bola požadovaná zlúčenina získaná z etylesteru kyseliny 3-oxocyklobutánkarboxylovej (použitá v množstve 3,10 gramov, čo predstavuje 22 mmólov) a 4-chlórfenylmagnéziumbromidu (použify v množstve 23 mmólov), pričom tento postup bol vykonávaný metódou podľa Caputo a kol., J. Org. Chem., 33, 1959 (1968). Požadovaná zlúčenina bola pripravená spracovaním reakčnej zmesi v chromatografickej kolóne (SiO₂, 300 gramov, ako eluačné činidlo bol použitý 12,5 %-ný etylester kyseliny octovej v n-hexáne). Produkt bol získaný v množstve 4,03 gramov.

Výťažok: 72 %.

‘H NMR (CDC1₃) δ:

7,44 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,43 Hz, 2H),

4,21 (q, J=6,96 Hz, 2H), 3,25 (br s, 1H),

2.88 - 2,80 (m, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 2H),

1.30 (t, J=6,96 Hz, 3H).

Stupeň 2: Príprava etylesteru cis-3-(4-chlórfenyl)cyklobutánkarboxylovej kyseliny

Táto zlúčenina bola pripravená z etylesteru kyseliny 3-(4-chlórfenyl)-cis-3 -hydroxycyklobutánkarboxylovej (použité v množstve 1,42 gramov, čo predstavuje 4,84 mmólov), pričom sa postupovalo metódou podľa Caputo a kol. Požadovaná zlúčenina bola získaná spracovaním produktu v chromatografickej kolóne (SiO₂, 200 gramov, ako eluačné činidlo bol použitý 5 %-ný etylester kyseliny octovej v n-hexáne). Zlúčenina uvedená v titule bola získaná v množstve 0,47 gramov (výťažok 41 %).

'H NMR (CDClj) δ:

7,26 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,43 Hz, 2H),

4,15 (q, J=6,96 Hz, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 1H),

3,14 - 3,02 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 2H),

2,43 - 2,30 (m, 2H), 1,27 (t, J=6,96 Hz, 3H).

Stupeň 3: Príprava [cis-3-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]metanolu

Podľa tohto uskutočnenia bol ester získaný postupom podľa uvedeného stupňa 2 (v množstve 0,52 gramov, čo predstavuje 2,2 mmólov) uskutočnený na požadovanú zlúčeninu postupom opísaným v príklade 67, stupeň 3. 'H NMR (CDC1₃) δ:

7,25 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,43 Hz, 2H),

3,61 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,47 - 3,36 (m, 1H),

2,56 - 2,39 (m, 3H), 1,93 - 1,80 (m, 2H).

Stupeň 4: Príprava N,O-di-terc.-butoxykarbonyl-N-[cis-3-(4-chlórfenyl)cyklobutyl]metyl)hydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bola metanolová zlúčenina pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 3 (v množstve 0,40 gramov, čo predstavuje 2,0 mmólov) prevedená na požadovanú zlúčeninu uvedenú v titule tohto uskutočnenia postupom opísaným v príklade 15, stupeň 1. Táto zlúčenina bola získaná v množstve 1,99 gramov. Výťažok: 99 %.

'H NMR (CDClj) δ:

7,25 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,43 Hz, 2H),

3,61 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,37 - 3,31 (m, 1H),

2,64 - 2,43 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 2H),

1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).

Stupeň 5: Príprava N-([cis-3-(4-chlórťenyl)cyklobutyl]metyl)-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola hydroxylamínová zlúčenina pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 4 (v množstve 0,82 gramov, čo predstavuje 1,99 mmólov) prevedená na požadovanú zlúčeninu uvedenú v titule tohto uskutočnenia postupom opísaným v príklade 15, stupeň 2. Získaný surový produkt bol potom rekryštalizovaný z 30 %-ného etylesteru kyseliny octovej v diizopropyléteri, čím bola získaná požadovaná zlúčenina v množstve 0,37 gramov.

Výťažok: 73 %. Teplota topenia: 127,5 - 128 °C.

IR (KBr): 3505, 3350, 3180, 1646, 1633, 1567, 1490 cm’¹. ’H NMR(DMSO-d₆) δ:

9,20 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,43 Hz, 2H),

7,23 (d, J=8,43 Hz, 2H), 6,22 (br s, 2H),

3,37 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,35 - 3,28 (m, 1H), 2,51 - 2,34 (m, 3H), 1,81-1,70 (m, 2H). Analýza pre C₁₂H₁₅C1N₂O₂: vypočítané: 56,59 % C 5,94 % H 11,00 % N nájdené: 56,59 % C 5,90 % H 10,99 % N.

Príklad 65

Postup prípravy N-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]metyl)-N-hydroxymočoviny

Stupeň 1: Príprava [cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]metanolu

Podľa tohto uskutočnenia bol etylester kyseliny cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutánkarboxylovej (v množstve

3,31 gramov, čo predstavuje 14,9 mmólov) vykonaný postupom podľa Escale a kol., Eur. J. Med. Chem., 13, 449 (1978) na požadovanú zlúčeninu uvedenú v titule tohto uskutočnenia, ktorá bola získaná v množstve 2,53 gramov. Výťažok: 94 %.

'H NMR (CDClj) δ:

7.20 - 7,11 (m, 2H), 7,02 - 6,94 (m, 2H),

3.61 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,43 - 3,35 (m, 1H),

2.54 - 2,40 (m, 3 H), 1,90 - 1,79 (m, 2H).

Stupeň 2: Príprava N,O-di-terc.-butoxykarbonyl-N-([cis-3-(4-fluórfenyl)-l-cyklobutyl]metyl)hydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bola zlúčenina pripravená podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve 2,53 gramov, čo predstavuje 14 mmólov) prevedená na požadovanú zlúčeninu postupom opísaným v príklade 15, stupeň 1. Zlúčenina uvedená v titule tohto príkladu bola pripravená v množstve

5.54 gramov.

Výťažok: kvantitatívny.

'H NMR (CDC1₃) δ:

7,16 - 7,10 (m, 2H), 7,01 - 6,92 (m, 2H),

3.62 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,39 - 3,32 (m, 1H),

2.63 - 2,43 (m, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 2H),

1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).

Stupeň 3: Príprava N-([cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]metyl-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto bola hydroxylamínová zlúčenina pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 2 (v množstve

5.54 gramov, čo predstavuje 14 mmólov) prevedená na požadovanú zlúčeninu postupom opísaným v príklade 15, stupeň 2. Získaný surový produkt bol rekryštalizovaný z diizopropyléteru, pričom zlúčenina uvedená v titule bola pripravená v množstve 1,40 gramov.

Výťažok: 42 %.

Teplota topenia: 102- 103 °C.

IR(KBr): 3475,3185,2930, 1621,1566,1508,1466 cm¹. ‘H NMR (DMSO-dj δ:

9.21 (s, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 2H),

7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,22 (br s, 2H),

3,37 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,34 - 3,27 (m, 1H),

2.54 - 2,34 (m, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 2H).

Analýza pre C₁₂H₁₅FN₂O2: vypočítané: 60,49 % C 6,35 % H 11,76 % N nájdené: 60,60 % C 6,58 % H 11,76 % N

Príklad 66

Postup prípravy N-hydroxy-N-[(cis-3-fenylcyklobutyl)metyljmočoviny

Stupeň 1: Príprava N,O-di-terc.butoxykarbonyl-N-[(cis-3-fenylcyklobutyljmetyljhydroxylamínu

Podľa tohto uskutočnenia bola uvedená zlúčenina získaná z (cis-3-fenylcyklobutyl)metanolu (v použitom množstve 0,49 gramov, čo predstavuje 3,0 mmólov), pričom sa postupovalo postupom, ako je uvedené v príklade 15, stupeň 1 a produkt bol získaný v množstve 1 gram. Výťažok: 88 %.

’H NMR (CDCI3) δ:

7,21 - 7,25 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 3H),

3.62 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 1H),

2.62 - 2,45 (m, 3H), 1,93-1,81 (m, 2H),

1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).

Stupeň 2: Príprava N-hydroxy-N-[(cis-3-fenylcyklobutyl)metyljmočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola hydroxylamínová zlúčenina pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 1 (použitá v množstve 1,00 gramov, čo predstavuje 2,6 mmólov) prevedená na požadovanú zlúčeninu s použitím postupu uvedeného v príklade 15, stupeň 2. Surový produkt bol potom rekryštalizovaný z diizopropyléteru, čím bola získaná zlúčenina uvedená v titule v množstve 0,27 gramov. Výťažok: 47 %.

Teplota topenia: 100 - 100,5 °C.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,18 (s, 1H), 7,32-7,13 (m, 5H),

6,23 (br s, 2H), 3,38 (d, J=6,59 Hz, 2H),

3,33 - 3,25 (m, 1H), 2,56 - 2,34 (m, 3H), 1,84- 1,72 (m, 2H).

Analýza pre Εΐ2Η_]6Ν₂Ο₂: vypočítané: 65,43 % C 7,32 % H 12,72 % N nájdené: 65,64 % C 7,39 % H 12,65 % N

Príklad 67

Postup prípravy N-hydroxy-N-([cis-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutyl]metyl)močoviny

Stupeň 1; Príprava metylesteru kyseliny cis-3-hydroxyl-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutánkarboxylovej

Táto uvedená zlúčenina bola podľa tohto postupu pripravená z metylesteru kyseliny 3-oxocyklobutánkarboxylovej (použitom v množstve 2,56 gramov, čo predstavuje 20 mmólov) a 4-trifluórmetylfenylmagnéziumbromidu (v množstve 20 mmólov), pričom bola použitá metóda podľa Caputo a kol. Konečná zlúčenina bola pripravená spracovaním v chromatografíckej kolóne (S1O2, 200 gramov, ako eluačné činidlo bol použitý 30 %-ný etylester kyseliny octovej v n-hexáne), pričom táto zlúčenina bola získaná v množstve 3,21 gramov.

Výťažok: 58 %.

’H NMR (CDCI3) δ:

7,64 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,43 Hz, 2H),

3,77 (s, 3H), 3,00 - 2,84 (m, 3H),

2,71 - 2,59 (m, 2H).

Stupeň 2: Príprava metylesteru kyseliny cis-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutánkarboxylovej

Táto uvedená zlúčenina bola podľa tohto uskutočnenia získaná z produktu pripraveného uvedeným postupom podľa stupňa 1 (použitom v množstve 3,21 gramov, čo predstavuje 11,7 mmólov), pričom bola použitá metóda podľa Caputo a kol. Konečná zlúčenina bola pripravená spracovaním v chromatografíckej kolóne (SiO₂, 200 gramov, eluačné činidlo 10 %-ný dietyléter v n-hexáne), pričom táto zlúčenina bola získaná v množstve 2,63 gramov. Výťažok: 87 %.

‘H NMR (CDClj) δ:

7,56 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,43 Hz, 2H),

3,70 (s, 3H), 3,55 - 3,47 (m, 1H),

3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 2H),

2,50 - 2,36 (m, 2H).

Stupeň 3: Príprava [cis-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutyl]metanolu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok zlúčeniny pripravený podľa uvedeného stupňa 2 (v množstve 1,29 gramov, čo predstavuje 5 mmólov) v dietyléteri (100 mililitrov) pridávaný po kvapkách k premiešavanej suspenzii LiAlH₄ (v množstve 0,23 gramov, čo predstavuje 6 mmólov) v dietyléteri (20 mililitrov), čo bolo vy konávané počas 30 minút pri teplote miestnosti a pod atmosférou dusíka. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 3 hodín a potom bola ochladená na 0 °C, pričom prebytok hydridu bol eliminovaný prídavkom vody (v množstve 2,5 mililitrov). K takto získanej výslednej zmesi bol potom pridaný 20 %-ný vodný roztok kyseliny sírovej (20 mililitrov), pričom vzniknutá organická fáza bola oddelená. Vodná fáza bola extrahovaná dietyléterom (dva podiely po 20 mililitroch) a získané spojené extrakty boli potom premyté vodou (20 mililitrov), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (20 mililitrov) a soľankou (20 mililitrov) a potom bol tento podiel sušený síranom horečnatým MgSO₄. Odparením rozpúšťadla bola získaná bezfarebná kvapalina (kvantitatívny výťažok), ktorá bola použitá na ďalší postup bez ďalšieho čistenia.

‘HNMR(CDC1₃) δ:

7,54 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,43 Hz, 2H),

3,63 (t, J=6,59 Hz, 2H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 2,66 - 2,44 (m, 3H), 1,99 - 1,86 (m, 2H), l,32(t, J=5,13 Hz, 1H).

Stupeň 4: Príprava N,0-di-terc.-butoxykarbonyl-N-([cis-3-(4-trifluórmetylfenyl)cykIobutyl]metyl)-hydroxylamínu

Pri vykonávaní tohto postupu bola zlúčenina pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 3 (použitá v množstve 0,69 gramov, čo predstavuje 5 mmólov) prevedená na požadovanú zlúčeninu uvedenú v titule tohto príkladu s použitím rovnakého postupu, ako je uvedené v príklade 15, stupeň 1, pričom táto zlúčenina bola získaná v množstve

1,80 gramov.

Výťažok: 68 %. ’H NMR (CDCIj) δ:

7.57 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,62 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 1H),

2,68 - 2,48 (m, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 2H),

1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).

Stupeň 5: Príprava N-hydroxy-N-([cis-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutyl]metyl) močoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola hydroxylamínová zlúčenina pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 4 (použitá v množstve 1,51 gramov, čo predstavuje 3,4 mmólov) prevedená na požadovanú zlúčeninu uvedenú v titule tohto príkladu postupom uvedeným v príklade 15, stupeň 2. Takto získaný surový produkt bol potom rekryštalizovaný zo zmesi dietyléteru a n-hexánu, pričom požadovaná zlúčenina uvedená v titule bola získaná v množstve 0,30 gramov. Výťažok: 31 %.

Teplota topenia: 144 - 146 °C.

IR(KBr): 3510,3195,1649,1577, 1475, 1459 cm’¹. 'H NMR (CDC1₃) δ:

9,16 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,43 Hz, 2H),

7,43 (d, J=8,43 Hz, 2H), 6,23 (br s, 2H),

3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,37 (d, >6,59 Hz, 2H),

2.58 - 1,38 (m, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 2H).

Analýza pre C₁₃H₁₅F₃N₂O2: vypočítané: 54,17 % C 5,24 % H 9,72 % N nájdené: 54,12% C 5,28% H 9,66% N

Príklad 68

Postup prípravy N-hydroxy-N-(l-[cis-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutyl] etyljmočoviny

Podľa tohto príkladu sa postupovalo tak, že etylester kyseliny 3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutánkarboxylovej (v množstve 1,85 gramov, čo predstavuje 6,8 mmólov) bol rozpustený v etanole EtOH (70 mililitrov) a táto reakčná zmes bola potom zahrievaná pod spätným chladičom pri teplote varu počas 4 hodín s použitím prebytkového množstva hydroxidu draselného (0,56 gramov v 30 mililitroch vody). Prchavé podiely boli potom odstránené pri zníženom tlaku a zvyšok bol extrahovaný dietyléterom Et₂O, čím boli odstránené nekyselinové znečisťujúce zložky. Vodná vrstva bola potom okyslená 2 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a tento podiel bol potom extrahovaný trichlórmetánom CHC1₃. Spojené extrakty boli potom premyté vodou, sušené síranom horečnatým MgSO₄ a nakoniec bol tento podiel skoncentrovaný pri použití vákua, čím bolo získaných 1,47 gramov zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny vo forme bielych kryštálikov.

K ochladenému roztoku (na teplotu 0 °C) uvedenej karboxylovej kyseliny (v množstve 1,45 gramov, čo predstavuje 6,0 mmólov) v suchom dietyléteri Et₂O (20 mililitrov) bol potom pridávaný po kvapkách 1,10 M roztok tnetyllítia v suchom dietyléteri (10,9 mililitrov, čo je 12,0 mmólov) pod atmosférou argónu, pričom táto zmes bola potom premiešavaná počas noci pri teplote miestnosti. Reakcia bola potom zastavená prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a tento podiel bol potom extrahovaný dietyléterom Et₂O. Spojené organické vrstvy boli potom premyté vodou a soľankou, potom bol tento podiel sušený síranom horečnatým MgSO₄ a skoncentrovaný pri použití vákua, čím bolo získaných 1,24 gramov zodpovedajúceho metylketónu vo forme bezfarebného oleja.

K ochladenému roztoku (na teplotu 0 °C) uvedeného ketónu (v množstve 1,24 gramov, čo predstavuje 5,1 mmólov), pripravenému uvedeným postupom v metanole MeOH (30 mililitrov) bol pridaný borohydrid sodný NaBH₄ (v množstve 0,39 gramov, čo predstavuje 10 mmólov) vo forme malých podielov, čo bolo vykonávané počas 10 minút. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom boli prchavé látky odstránené pri zníženom tlaku. Zvyšok bol zriedený vodou a extrahovaný etylesterom kyseliny octovej. Organická vrstva bola potom sušená síranom horečnatým MgSO₄ a skoncentrovaná pri použití vákua. Po chromatografickom prečistení takto získaného produktu (SiO₂, 100 gramov, eluačné činidlo zmes hexánu a etylesteru kyseliny octovej v pomere 5 : 1) bolo získaných ,96 gramov zodpovedajúceho alkoholu vo forme bezfarebného oleja. Výťažok: 78 %.

*H NMR (CDC1₃) δ:

7,54 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,30 (d, >8,1 Hz, 2H),

3,77 - 3,57 (m, 1H), 3,45 - 3,28 (m, 1H),

2,56 - 2,22 (m, 3H), 2,05 - 1,80 (m, 2H),

1,40 (br s, 1H), 1,13 (d, >6,2 Hz, 3H).

Takto pripravený alkohol bol potom prevedený na požadovanú zlúčeninu uvedenú v titule tohto príkladu, pričom bol použitý rovnaký postup ako v príklade 67. Teplota topenia: 146,9 - 147,8 °C.

IR(KBr): 3460, 1670, 1460, 1330,1270, 1240, 1170 cm·¹.

'H NMR (CDClj) δ:

8,83 (s, 1H), 7,64 (d, >7,7 Hz, 2H),

7,42 (d, >8,1 Hz, 2H), 6,22 (s, 2H),

4,11 - 3,94 (m, 1H), 3,40 - 3,25 (m, 1H),

2,50 - 2,33 (m, 3H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 0,93 (d, >6,6 Hz, 3H).

Príklad 69

Postup prípravy N-hydroxy-N-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]tiomočoviny

Pri vykonávaní postupu podľa tohto uskutočnenia bol k miešanému roztoku obsahujúcemu cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutylhydroxylamín (v množstve 1,81 gramov, čo predstavuje 10 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (30 mililitrov) pridaný trimetylsilylizotiokyanát (v množstve 1,58 gramov, čo znamená 12 mmólov) pri teplote miestnosti. Táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 3 hodín pri teplote 70 °C a potom bol pridaný metanol MeOH (20 mililitrov), potom boli odstránené prchavé látky pri použití vákua a získaný zvyšok bol «kryštalizovaný zo zmesi etylesteru kyseliny octovej, n-hexánu a etanolu EtOh, čím bolo získaných

1,34 gramov požadovaného produktu uvedeného v titule tohto príkladu.

Výťažok: 55,8 %. Teplota topenia: 156 - 158 °C.

IR (nujol): 2850, 1620, 1610, 1510, 1490, 1350, 1220, 1110, 880, 835 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,69 (s, 1H), 7,25 (m, 2H) 7,00 (m, 4H),

5,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,48 (m, 4H),

Príklad 70

Postup prípravy etyl-N'-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-N'-hydroxyhydantoátu

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu bol k miešanému roztoku obsahujúcemu cis-3-(4-fluórfenyl)-cyklobutylhydroxylamín (v množstve 0,9 gramov, čo predstavuje 5 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (20 mililitrov) pridaný etylester kyseliny izokyanátooctovej (v množstve 0,71 gramov, čo predstavuje 5,5 mmólov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 10 minút, pričom potom bol pridaný etanol EtOH. Prchavé zložky boli odstránené pri použití vákua a výsledný zvyšok bol potom «kryštalizovaný zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a n-hexánu, čím bolo získaných 1,10 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule tohto príkladu vo forme bezfarebných ihličiek.

Výťažok: 71 %. Teplota topenia: 130- 132 °C.

IR (nujol): 3180, 1740, 1645, 1600, 1510, 1300, 1220, 1190, 1125 830 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

7,25 (s, 1H), 7,25 (m, 2H)

6,97 (m, 2H), 6,46 (t, >5,8 Hz, 1H),

4,77 (m, 1H), 4,20 (q, >7,0 Hz, 2H),

3,99 (d, >5,8 Hz, 2H), 3,08 (m, 1H),

2,47 (m, 4H), 1,28 (t, >7,0 Hz, 3H).

Príklad 71

Postup prípravy N-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxy-N'-p-toluénsulfonylmočoviny

Podľa tohto príkladu bol k miešanému roztoku obsahujúcemu cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutylhydroxylamín (v množstve 0,9 gramov, čo predstavuje 3 mmóly) v tetrahydrofuráne THF (20 mililitrov) pridaný n-toluénsulfonylizokyanát (v množstve 1,085 gramov, čo predstavuje

5,5 mmólov) pri teplote miestnosti. Získaná výsledná zrazenina bola potom oddelená filtráciou a «kryštalizovaná zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a etanolu EtOH, čím bolo získaných 1,68 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule tohto príkladu vo forme bezfarebnej pevnej látky. Výťažok: 89 %.

Teplota topenia: 177 - 178 °C (za rozkladu). IR (nujol); 2950,1640,1515, 1350,1170, 880, 830 cm’¹. 'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,68 (s, 1H), 7,79 (d, >7,5 Hz, 2H),

7,37 (d, >7,5 Hz, 2H), 7,16 (m, 5H),

4,58 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,35 (m,4H),

Príklad 72

Postup prípravy N'-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-N'-hydroxyhydantoinovej kyseliny

Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa uvedeného príkladu 71 (v množstve 1,03 gramov, čo predstavuje 3,32 mmólov) v roztoku tetrahydrofuránu THF a metanolu MeOH (5 mililitrov/5 mililitrov) pridaný po kvapkách roztok hydroxidu draselného KOH (v množstve 0,285 gramov, čo zodpovedá 4,32 mmólov) vo vode (7 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas noci, pričom prchavý podiel bol odstránený pri použití vákua a k tomuto podielu bola potom pridaná zmes EtjO/HjO (40 mililitrov/30 mililitrov) a vodná vrstva bola oddelená a okyslená 10 %-ným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a tento celý podiel bol potom extrahovaný etylesterom kyseliny octovej (dva podiely po 50 mililitroch), premytý vodou a soľankou, potom sušený pomocou síranu horečnatého MgSO₄ a odparený pri použití vákua. Takto získaný výsledný pevný podiel bol potom triturovaný zmesou Et₂O/n-hexán, čím bolo získaných 0,74 gramov požadovaného produktu vo forme bezfarebnej pevnej látky. Teplota topenia: 137 - 139 °C (za rozkladu).

IR (nujol): 3100, 1715, 1625, 1540, 1510, 1235, 1115,910, 830 cm'’.

’H NMR (DMSO-d_s) δ:

9,34 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 4,61 (m, 1H),

3,65 (d, >4 Hz, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,30 (m, 4H).

Príklad 73

Postup prípravy 2-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-l,2,4-azoizoxazolizín-3,5-diónu

Podľa tohto príkladu bol k premiešavanému roztoku obsahuj úcemu cis-3 -(4-fluórfenyl)cyklobutylhydroxylamín (v množstve 0,09 gramov, čo predstavuje 5 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (20 mililitrov) pridaný N-(chlórkarbonyljizokyanát (v množstve 0,55 gramov, čo predstavuje 5 mmólov) pri teplote miestnosti. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 30 minút, prchavé látky boli odstránené pri použití vákua a výsledný zvyšok bol «kryštalizovaný z etanolu EtOH, čím bolo pripravených 0,36 gramov požadovaného produktu vo forme bezfarebných ihličiek.

Výťažok: 29 %.

Teplota topenia: 167 - 168,5 °C (za rozkladu).

IR(nujol): 1910, 1830, 1605, 1560, 1215, 1145, 990, 960, 840 cm-¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

12,45 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,56 (m, 1H),

3,65 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,31 (m, 2H).

Príklad 74

Postup prípravy N-etoxykarbonyloxy-N-[cis-3-(4-fluórfenyl)cyklobutyl] močoviny

Podľa tohto príkladu bolo k premiešavanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa uvedeného príkladu 51 (v množstve 0,448 gramov, čo predstavuje 2 mmóly) v dichlórmetáne CH₂C1₂ (10 mililitrov) pridaný trietylamín (v množstve 0,223 gramov, čo predstavuje 2,2 mmólov) a etylester kyseliny chlórmravčej (v množstve 0,24 gramov, čo predstavuje 2,2 mmólov) pri teplote miestnosti. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 20 minút a potom k nej bol pridaný nasýtený vodný roztok chloridu sodného a celý podiel bol potom extrahovaný etylesterom kyseliny octovej (tri podiely po 30 mililitroch), pričom organická vrstva bola premytá vodou (30 mililitrov) a soľankou (30 mililitrov) a potom bol tento podiel sušený síranom horečnatým MgSO₄ a odparený pri použití vákua. Získaný zvyšok bol potom rekryštalizovaný z etylesteru kyseliny octovej, čím bolo získaných 290 miligramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule vo forme bezfarebných doštičiek.

Výťažok: 49 %.

Teplota topenia: 124 - 126 °C. IR(nujol): 3360, 1590, 1550, 1255, 1160, 1110, 750, 690 cm¹.

’H NMR (DMSO-ds) δ:

7,20 (m, 4H), 6,84 (s, 2H),

4,63 (m, 1H), 4,25 (q, >6,9 Hz, 2H),

3,13 (m, 1H), 2,50 (br s, 4H),

1,27 (t, >6,9 Hz, 3H).

Príklad 75

N-Hydroxy-N-[cis-3-(4-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina Teplota topenia: 187 - 188 °C.

IR(nujol): 3450, 3200,1620,1580,1510,1260 cm’¹. ’HNMR(DMSO-d₆)8:

9,18 (s, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H),

7.26 - 7,22 (m, 2H),

7,11 (dddd, >7,609, 7,69, 1,10,1,10 Hz, 1 H),

6,99 - 6,94 (m, 4H), 6,29 (s, 2H),

4,67 - 4,61 (m, 1H), 3,09 - 3,03 (m, 1H),

2,39 - 2,25 (m, 4H).

Príklad 76

N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina

Teplota topenia: 163 - 165 °C.

IR(KBr): 3450,1620,1570,1510,1260 cnf¹. 'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.26 (s, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 4H),

7,11 (dddd, >7,51, 7,51, 1,10,1,10Hz, 1H), 7,01 -6,94 (m, 4H), 6,32 (s, 2H),

4,83 - 4,77 (m, 1H), 3,41 - 3,34 (m, 1H),

2,75 - 2,64 (m, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 2H).

Príklad 77

N-([cis-3-(2-Benzofuryl)-3-metyl]cyklobutyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 190 - 192 °C (za rozkladu).

IR (KBr): 3500,3300,1630,1560,1460 cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,20 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H),

7.26 - 7,16 (m, 2H), 6,56 (d, >1,1 Hz, 1H),

6,33 (s, 2H), 4,90-4,84 (m, 1 H),

2,78 - 2,70 (m, 2H),

2,07 (ddd, >8,42, 8,42, 2,56 Hz, 3H).

Príklad 78

N-([trans-3-(2-Benzofuryl)-3-metyl]cyklobutyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 160 - 162 °C.

IR(KBr): 3420, 2970,1634,1580,1460 cm¹.

’HNMR(DMSO-d₆)S:

9.27 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H),

7,TI - 7,17 (m, 2H), 6,72 (d, >0,74 Hz, 1 H),

6,33 (s, 1H), 4,82 - 4,76 (m, 1H),

2,44-2,36 (m, 4H), 1,55 (s, 3H).

Príklad 79

N-[cís-3-(4-Bifenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 205 - 207 °C (za rozkladu).

IR (KBr): 3450, 1620,1570, 1470 cm¹.

’H NMR (DMSO-d_s) δ:

9,23 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 4H),

7,47 - 7,42 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 3H),

6,29 (s, 2H), 4,70 - 4,64 (m, 1H),

3.28 - 3,08 (m, 1H), 2,36 - 2,33 (m, 4H).

Príklad 80

N-[trans-3-(4-Bifenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 196 - 197 °C (za rozkladu).

IR(KBr): 3450, 1620, 1570 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.29 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 4H),

7,48-7,31 (m, 5H), 6,34 (s, 2H),

4,88 - 4,82 (m, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 1H),

2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,25 - 2,15 (m, 1H).

Príklad 81

N-[cis-3-(3,4-Difluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 154 - 155 °C.

IR (KBr): 3500, 3200, 1640,1520,1480 m¹.

‘H NMR (DMSO-dí) δ:

9,22 (s, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 2H),

7,08-7,05 (m, 1H), 6,30 (s, 2H),

4,66 - 4,59 (m, 1H), 3,18 - 3,05 (m, 1H),

2,43 - 2,21 (m, 4H).

Príklad 82

N-[trans-3-(3,4-Difluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 124 - 126 °C.

IR(KBr): 3500,1650, 1570, 1520 cm¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.30 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H),

7.18- 7,10 (m, 1H), 6,33 (s, 2H),

4,80 - 4,74 (m, 1H), 3,48 - 3,18 (m, 1H),

2,72 - 2,61 (m, 4H), 2,21 - 2,11 (m, 2H).

Príklad 83

N-Hydroxy-N-[cis-3-(4-metylfenyl)cyklobutyl]močovina Teplota topenia: 177 - 179 °C.

IR(KBr): 3470,3200,1620, 1570, 1460 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,16 (s, 1H), 7,10 (s, 4H),

6,25 (s, 2H), 4,65 - 4,59 (s, 1H),

3,04 - 2,98 (m, 1H), 2,39 - 2,22 (m, 2H).

Príklad 84

N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-metylfenyl)cyklobutyl]močovina

Teplota topenia: 165 - 166 °C.

IR(KBr): 3480, 1650,1570, 1430 cm¹.

'H NMR (DMSO-dg) δ:

9.24 (s, 1H), 7,20-7,10 (s, 4H),

6.30 (s, 2H), 4,82 - 4,76 (m, 1H),

3,41 - 3,27 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 2H),

2.27 (s, 3H), 2,16 - 2,07 (m, 2H).

Príklad 85

N-[cis-3-(2-Fluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 154- 156 °C.

IR (KBr): 3500,3300,3200,1660,1640,1570,1490, 1450 cm¹.

'H NMR (DMSO-dj,) δ:

9.16 (s, 1H), 7,34 - 7,07 (m, 4H),

6,29 (s, 2H), 4,72 - 4,66 (m, 1H),

3,32 - 3,22 (m, 1H), 2,39 - 2,31 (m, 2H).

Príklad 86

N-[trans-3-(4-terc.-Butylfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 157 - 158 ^CC.

IR (KBr): 3500,3200, 2950, 1640, 1580, 1340 cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.25 (s, 1H), 7,35-7,20 (m,4H),

6.31 (s, 2H), 4,82 - 4,76 (m, 1H),

3,40 - 3,26 (m, 1H), 2,73 - 2,62 (m, 2H),

2.18- 2,09 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).

Príklad 87

N-[cis-3-(4-terc.-Butylfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 165 °C (za rozkladu).

IR (KBr): 3500, 3300, 2950, 2800,1635, 1560,1450 cm’¹.

’H NMR (DMSO-dý) δ:

9.17 (s, 1H), 7,32-7,13 (m, 4H),

6.28 (s, 2H), 4,70 - 4,57 (m, 1H),

3,05 - 2,95 (m, 1H), 2,39 - 2,24 (m, 4H),

1.26 (s, 9H).

Príklad 88

N-[cis-3-(4-terc.-Butylfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxytiomočovina

Teplota topenia: 165 - 167 °C (za rozkladu).

IR (KBr): 3280, 1600,1490 cm-¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,77 (s, 1H), 7,56-7,14 (m, 4H),

6.26 (s, 2H), 5,77 - 5,67 (m, 1H),

3,09 - 2,99 (m, 1H), 2,51 - 2,28 (m, 4H),

1.26 (s, 9H).

Príklad 89

N-[cis-3-(4-Benzyloxycyklobutyl)metyl]-N-hydroxytiomočovina

Teplota topenia: 92,6 - 92,8 °C (za rozkladu).

IR(KBr): 3260, 1620, 1575, 1500, 1460,1150,1090 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,15 (s, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 4H),

6,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H),

3,90 - 3,34 (m, 1H), 3,40 - 3,26 (m, 2H),

2,35 - 2,21 (m, 2H), 2,11-1,94 (m, 1H),

1,64-1,51 (m, 2H).

Príklad 90

N-[(trans-3-Benzyloxycyklobutyl)metyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 100.6-101,5 °C.

IR(KBr): 3460,2900,1680,1580,1500,1165,1130 cm’¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,19 (s, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 5H),

6.21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H),

4,18 - 4,04 (m, 1H), 3,40 - 3,27 (m, 2H),

2,51 - 2,39 (m, 1H), 2,09 - 1,90 (m, 4H).

Príklad 91

N-(cis-3-Cyklohexylcyklobutyl)-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 161 -162 °C.

IR(KBr): 3490,3350, 3220, 2930,2855,1605,1585,

1458 cm-¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,03 (s, 1H), 6,20 (br s, 2H),

4,50 - 4,37 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 2H),

1,89 - 1,92 (m, 2H), 1,71-1,40 (m, 6H),

1,25 - 0,99 (m, 4H), 0,82 - 0,67 (m, 2H).

Príklad 92

N-[cis-3-(3-Cyklohexenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 154- 155 °C.

IR (KBr): 3500, 3350, 1610, 1585, 1460 cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,02 (s, 1H), 6,19 (s, 2H),

5,63 (s, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 1H),

2,03 - 1,80 (m, 8H), 1,64 - 1,46 (m, 2H),

1,40- 1,27 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 1H).

Príklad 93

N-Hydroxy-N-([3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutyl]etyl)močovina

Trans : cis = 2 : 1.

Teplota topenia: 137,2 - 137,8 °C.

IR(KBr): 3460, 1670, 1575, 1480, 1330, 1130,1070 cm-'.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

8,82 (s) a 8,79 (s, 1H),

7,66 (d, J=8,l Hz) a 7,63 (d, 1=1,9 Hz, 2H),

7,49 (d, J=8,4 Hz) a 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H),

6.22 (s, 2H),

4,34 - 4,20 (m) a 4,07 - 3,95 (m, 1H),

3,65 - 3,49 (m) a 3,40 - 3,25 (m, 1H),

2,50 - 2,33 (m) a 2,29 - 2,03 (m) a 1,83 -1,71 (m, 5H), 0,97 (d, J=6,6 Hz) a 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3H).

Príklad 94

N-Hydroxy-N-([3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklobutyl]metyl)močovina

Trans : cis = 6 : 1.

Teplota topenia: 127,8 - 128,7 °C.

IR(KBr): 3500,3350,1640, 1570,1500, 1470,1330, 1165, 1120,1070 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,23 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,0 Hz, 2H),

7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,24 (s, 2H),

3,73 - 3,57 (m, 1H), 3,40 - 3,26 (m, 2H),

2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,25 - 2,08 (m, 4H).

Príklad 95

N-[cis-3-(3-Fluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 152 - 153 °C.

IR (KBr): 3465, 3340, 3200, 1616,1589, 1572,1470 cm’¹. 'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.21 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,09 - 6,96 (m, 3H), 6,32 (br s, 2H), 4,73-4,59 (m, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 2,45 - 2,25 (m, 4H).

Príklad 96

N-[cis-3-Benzylcyklobutyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 169- 170 °C.

IR(KBr): 3455, 3335, 3190, 1615,1571, 1474 cm·¹. 'H NMR (DMSO-d₆)ó:

9,11 (s, 1H), 7,30-7,13 (m, 5H),

6.22 (br s, 2H), 4,52 - 4,41 (m, 1H),

2,62 (d, J=6,59 Hz, 2H), 2,12-1,86 (m, 5H).

Príklad 97

N-Hydroxy-N-[cis-3-(2-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina Teplota topenia: 155 - 157 °C.

IR(KBr): 3500, 3350,1660, 1580, 1485 cm’¹. ’H NMR (DMSO-de) δ:

9,13 (s, 1H), 7,40 - 7,12 (m, 5H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 3H),

6,26 (s, 2H), 4,60-4,53 (m, 1 H),

3,19- 3,12 (m, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 4H).

Príklad 98

Postup prípravy N-[3-(2-furyl)cyklobutylmetyl]-N-hydroxymočoviny

Stupeň 1: Prípravy etyl-[-(2-furyl)-3-hydroxy]cyklobutánkarboxylátu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci fiirán (v množstve 1,67 mililitrov, čo predstavuje 23 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (20 mililitrov) ochladený na teplotu -78 °C a potom bol tento roztok spracovaný n-butyllítiom (1,55 M roztok v hexáne, 14,8 mililitrov, čo predstavuje 23 mmólov). Takto získaný výsledný roztok bol potom nechaný ohriať sa na teplotu v rozmedzí -10 °C až 0 °C a pri tejto teplote bol potom udržiavaný počas 1 hodiny. Získaná reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu -78 °C a potom bola pridaná k miešanému roztoku etyl-3-οχοcyklobutánkarboxylátu (v množstve 3,0 gramov, čo predstavuje 21 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (30 mililitrov) pri teplote -78 °C. Táto reakčná zmes bola potom premiešavaná počas 0,5 hodiny pri teplote -78 °C a ďalej bola reakcia zastavená pridaním vodného roztoku chloridu amónneho, pričom produkt bol extrahovaný éterom a sušený síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadla bol získaný olej, ktorý bol potom prečistený v kolóne naplnenej silikagélom, pričom ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej EtOAc a n-hexánu v pomere 1:5, čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v titule tohto uskutočnenia v množstve 1,39 gramov a vo forme bezfarebného oleja.

Výťažok: 31,5%.

Stupeň 2: Príprava etyl-3-(2-furyl)cyklobutánkarboxylátu

Podľa tohto uskutočnenia bola premiešavaná suspenzia obsahujúca tetrajodid difosforu (v množstve 2,50 gramov, čo predstavuje 4,4 mmólov) v suchom benzéne (40 mililitrov) zahrievaná počas niekoľkých minút pod atmosférou dusíka, pričom výsledkom bol oranžovo sfarbený roztok a k tomuto roztoku bola potom pridaná zlúčenina pripravená postupom podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve

1,54 gramov, čo predstavuje 7,30 mmólov) v suchom benzéne (20 mililitrov) vo forme jednorazového prídavku. Takto pripravená reakčná zmes bola zahrievaná pri teplote 80 °C počas 15 minút a potom bola reakcia zastavená prídavkom vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza bola extrahovaná éterom a získaný extrakt bol premytý vodným roztokom siričitanu sodného, vodou a soľankou. Organická fáza bola usušená síranom sodným. Odstránením rozpúšťadla bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v titule tohto príkladu (v množstve 1,42 gramov) vo forme žltého oleja. Výťažok: 99,8 %.

Stupeň 3: Príprava N-[3-(2-furyl)cyklobutylmetyl]-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola zlúčenina pripravená podľa uvedeného stupňa 2 prevedená na požadovanú zlúčeninu uvedenú v titule rovnakým postupom, ako je uvedený v príklade 15. Získaný surový produkt bol potom rekryštalizovaný zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a n-hexánu, čím bola získaná požadovaná zlúčenina v množstve 199 miligramov.

Výťažok: 12,5 %. Teplota topenia: 89 - 100 °C.

IR (KBr): 3460, 3300,1640, 1560, 1510 cm¹. ‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,19 (s, 0),9,16 (s, 0,6H),

7,52 - 7,49 (m, 1H), 6,36 - 6,32 (m, 1H),

6,21 (s, 1H), 6,16-6,08 (m, 1H),

3.48 (d, 5=1,33 Hz, 0,8H), 3,36 (d, 5=6,96 Hz, 1,2H),

3.49 - 3,29 (m, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 2H),

2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,89 - 1,78 (m, 2H).

Príklad 99

Postup prípravy N-[trans-3-(3-íluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto príkladu bola uvedená zlúčenina (po rekryštalizácii zo zmesi etylesteru kyseliny octovej a hexánu) pripravená z cis-3-(3-fluórfenyl)cyklopentan-l-olu, pričom bol použitý postup opísaný v príklade 100.

Teplota topenia: 113 -114 °C.

IR (KBr): 3500, 3200, 2950, 2850, 1640, 1580, 1450 cm'¹. 'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.12 (s, 1H), 7,34(m, 1H),

7.13 (m, 1H), 6,29 (br s, 2H),

4,74 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,06-1,72 (m, 5H), 1,51 (m, 1H). Analýza pre C12H15N2O2F:

vypočítané: 60,49 % C 6,34 % H 11,76 % N nájdené: 60,31 % C 6,44 % H 11,82 % N.

Príklad 100

Postup prípravy N-[cis-3-(3-fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočoviny

Stupeň 1: Príprava 3 -(3 -fluórfenyl)cvklopent-2-en-l-ónu

Podľa tohto uskutočnenia sa postupovalo tak, že l-(3-fluórfenyl)-l,4-pentandión (v množstve 23 gramov, čo predstavuje 0,12 mmólov) bol rozpustený vo vode (550 mililitrov) obsahujúcej 11 gramov hydroxidu sodného a tento roztok bol potom premiešaný pri teplote 100 °C počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu 0 °C boli takto vzniknuté hnedé kryštáliky oddelené filtráciou a premyté vodou. Požadovaná zlúčenina (v množstve 9 gramov) bola získaná rekryštalizáciou tohto produktu z hexánu vo forme žltej pevnej látky.

Výťažok: 45 %. 'H NMR (CDClj) δ:

7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,61 (m, 2H).

Stupeň 2: Príprava l-cis-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-3-(3-fluórfenyl)cyklopentánu

Podľa tohto uskutočnenia bol k zmesi obsahujúcej produkt pripravený podľa uvedeného stupňa 1 (v množstve 0,82 gramov, čo predstavuje 4,6 mmólov) a heptahydrát chloridu ceritého (v množstve 1,7 gramov, čo predstavuje

4,6 mmólov) v metanole MeOH (10 mililitrov) pridaný borohydrid sodný NaBH₄ (v množstve 0,17 gramov, čo predstavuje 4,6 mmólov), pričom tento prídavok bol vykonaný po častiach a pridávaná látka bola v pevnej forme. Získaná zmes bola potom premiešavaná počas 10 minút a reakcia bola zakončená prídavkom ľadovo chladnej vody, pričom tento podiel bol potom extrahovaný etylesterom kyseliny octovej (tri podiely po 10 mililitroch). Získané spojené extrakty boli potom sušené síranom horečnatým a použité rozpúšťadlo bolo odstránené pri použití vákua, čím bolo získaných 0,8 gramov zodpovedajúceho alylalkoholu vo forme žltej pevnej látky. K roztoku kyseliny alylovej (0,8 gramov) v bezvodom DMF (2 mililitre) bol postupne pridaný imidazol (0,75 gramov, čo predstavuje 10 mmólov) a terc.-butyldimetylsilylchlorid (0,80 gramov, čo znamená

5,5 mmólov). Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín, ďalej bola pridaná voda (10 mililitrov) a táto reakčná zmes bola potom extrahovaná etylesterom kyseliny octovej a premytá 1 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCOj a soľankou. Spojený podiel extraktov bol potom usušený síranom horečnatým MgSO₄ a skoncentrovaný, čím bol získaný zodpovedajúci silylovaný alylalkohol vo forme hnedého oleja.

Suspenzia tohto silylovaného alylalkoholu, 5 %-ného Pd/C (v množstve 0,2 gramov) a absolútneho etanolu EtOH (5 mililitrov) bola potom premiešavaná pod atmosférou vodíka počas 18 hodín, pričom použitý katalyzátor bol potom odstránený odfiltrovaním. Takto získaná reakčná zmes bola potom skoncentrovaná za zníženého tlaku a prečistená chromatografickým postupom na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 9), čím bolo získaných 1,8 gramov požadovanej zlúčeniny uvedenej v titule vo forme svetložltého oleja.

Výťažok: 80 %.

‘H NMR (CDClj) δ:

7,22 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,85 (m, 1H),

4,35 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,88 - 1,55 (m, 4H).

Stupeň 3: Príprava cis-3-(3-fluórfenyl)cyklopentan-l-olu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci zlúčeninu pripravenú postupom podľa uvedeného stupňa 2 (v množstve 9,4 gramov, čo predstavuje 30 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (100 mililitrov) ochladený na teplotu 0 °C, pričom k tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný n-Bu₄NF (1 M roztok v THF, 60 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom ohriata na teplotu miestnosti a premiešavaná počas 1 hodiny. Zmes bola v ďalšom postupe zriedená etylesterom kyseliny octovej, premytá soľankou, usušená síranom horečnatým MgSO₄ a skoncentrovaná pri použití vákua. Získaný produkt bol potom prečistený chromatografickou metódou v kolóne (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 7), čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v titule v množstve 4,5 gramov vo forme číreho oleja. Výťažok: 83 %.

'H NMR (CDC1₃) δ:

7,24 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (m, 1H),

4,44 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,08- 1,78 (m,3H), 1,64 (m, 2H).

Stupeň 4: Príprava l-trans-benzoyloxy-3-(3-fluórfenyl)cyklopentánu

Podľa tohto uskutočnenia bola k roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa uvedeného stupňa 3 (v množstve 4,5 gramov, čo predstavuje 25 mmólov) a PPh₃ (v množstve 7,2 gramov, čo znamená 27,5 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (15 mililitrov) pridaná postupne kyselina benzoová (3,35 gramov, čo je 27,5 mmólov, v 10 mililitroch tetrahydrofuránu THF) a dietylazodikarboxylát (v množstve 4,3 mililitrov, čo predstavuje

27,5 mmólov, v 10 mililitroch tetrahydrofuránu THF) pri teplote 0 °C. Takto získaná reakčná zmes bola potom ohriata na teplotu miestnosti a premiešavaná počas 2 hodín. Použité rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol prečistený chromatografickou metódou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 7), čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v titule (v množstve 6,2 gramov). Výťažok: 87 %.

'H NMR (CDClj) δ:

8,05 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,45 (m, 2H),

7,26 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,57 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,00 (m, 2H),

1,68 (m, 1H).

Stupeň 5: Príprava trans-3-(3-fluórfenyl)cyklopentan-l-olu

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa uvedeného stupňa 4 (v množstve 6,10 gramov, čo predstavuje 20 mmólov) v metanole MeOH (25 mililitrov) pridaný hydroxid draselný (v množstve 6 gramov, čo predstavuje 0,11 mólov) a voda (1 mililiter). Po premiešaní, ktoré bolo vykonávané počas asi 2 hodín bola takto získaná reakčná zmes extrahovaná dichlórmetánom CH₂C1₂ a premytá 1 N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃ a soľankou, potom bol tento podiel usušený síranom horečnatým MgSO₄ a skoncentrovaný. Vyčistenie bolo vykonané v chromatografickej kolóne naplnenej silikagélom (ako eluačné činidlo bola použitá zmes ctylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 6), čím bola získaná požadovaná zlúčenina uvedená v titule v množstve 3,5 gramov.

Výťažok: 97 %. 'H NMR (CDClj) δ:

7,24 (m, 1H), 7,01 - 6,83 (m, 3H),

4,54 (m, 1H), 4,45 (br s, 1H),

3,40 (m, 1H), 2,31 - 2,04 (m, 3H), 1,86- 1,57 (m, 3H), 1,68 (m, 1H).

Stupeň 6: Príprava N-[cis-3-(3-fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bol k roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa uvedeného stupňa 5 (v množstve 3,2 gramov, čo predstavuje 17 mmólov), PPh₃ (v množstve 6,06 gramov, čo predstavuje 22 mmólov) a Ν,Ο-diterc.-butoxykarbonylhydroxylamín (v množstve

4,5 gramov, čo predstavuje 18 mmólov) v tetrahydrofuráne (15 mililitrov) a ochladenému na -40 °C pridaný po kvapkách roztok dietylazodikarboxylátu (3,8 mililitrov, čo predstavuje 22 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (10 mililitrov). Takto pripravená reakčná zmes bola potom zahriata na teplotu miestnosti, pričom bola nechaná stáť počas noci a použité rozpúšťadlo bolo odstránené pri zníženom tlaku. Chromatografickým spracovaním na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 9) bolo získaných 6,7 gramov surového N,O-di-terc.-butoxykarbonyl-N[cis-3-(3-fluórfenyl)cyklopentyljhydroxylamínu. K miešanému roztoku chráneného hydroxylamínu, získaného uvedeným postupom v dichlórmetáne CH₂C1₂ (40 mililitrov), ochladenému na teplotu 0 °C, bola potom pomaly pridávaná trifluóroctová kyselina (12,5 mililitrov). Táto reakčná zmes bola potom nechaná ohriať na teplotu miestnosti, čo prebiehalo v intervale 6 hodín a použité rozpúšťadlo bolo odparené. Získaný zvyšok bol potom prevrstvený nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného NaHCO₃ (50 mililitrov) a extrahovaný dichlórmetánom CH₂C1₂ (dva podiely po 100 mililitroch). Spojený podiel extraktov bol potom premytý soľankou (50 mililitrov) a usušený síranom horečnatým MgSO₄, pričom použité rozpúšťadlo bolo odstránené pri zníženom tlaku. Požadovaná zlúčenina uvedená v titule bola získaná chromatografickým spracovaním uvedeného zvyšku na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 2) v množstve 1,9 gramov a vo forme žltej pevnej látky. Výťažok: 64 %.

‘H NMR (CDC1₃) S:

8,44 (br s, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,93 (m, 3H),

3,76 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,42 (m, 1H),

1,99 (m, 3H), 1,86-1,61 (m, 2H).

Stupeň 7: Príprava N-[cis-3-(3-fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bol k miešanému roztoku obsahujúcemu zlúčeninu pripravenú postupom podľa uvedeného stupňa 6 (v množstve 2,4 gramov, čo predstavuje 12 mmólov) v tetrahydrofuráne THF (10 mililitrov) pridaný trimetylsilylizokyanát (85 %-ný roztok, 2,4 mililitrov, čo predstavuje 18 mmólov) a takto získaná reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti počas 1,5 hodiny. K tejto reakčnej zmesi bol potom pridaný metanol MeOH (10 mililitrov) a po 10 minútach bolo toto rozpúšťadlo odstránené pri zníženom tlaku, čím bola získaná biela pevná látka. Požadovaná zlúčenina uvedená v titule bola získaná rekryštalizáciou zo zmesi IPE a hexánu v množstve 1,6 gramov vo forme bezfarebnej pevnej látky. Výťažok: 57 %.

Teplota topenia: 104,2 - 105 °C.

IR(KBr): 3500, 2950,2900, 1620, 1570,1470,1150, 880 cm’¹.

’H NMR (CDClj) δ:

9,10 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,04 (m, 3H),

6,29 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,00 (m, 1H),

2.12- 1,58 (m, 6H).

Analýza pre C_I2H₁₅N₂O₂F: vypočítané: 60,49 % C 6,34% H 11,76% N nájdené: 60,45 % C 6,50 % H 11,72 % N

Príklad 101

N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-fenoxyfenyl)cyklopentyl]močoviny

Trans : cis = > 20 : 1.

Teplota topenia: 130,9-131,6 °C.

IR (KBr): 3520, 3400, 3200, 1650, 1560, 1510, 1485, 1440, 1235 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,10 (s, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 2H),

7,24 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,11 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,02 - 6,91 (m, 4H), 6,27 (s, 2H),

4,82 - 4,69 (m, 1H), 3,23 - 3,06 (m, 1H),

2.13- 1,65 (m, 5H), 1,58 - 1,40 (m, 1H).

Príklad 102

Postup prípravy N-[3-(4-fluórfenyl)cyklopentyl]metyl-N-hydroxymočoviny

Stupeň 1: Príprava 3-(4-fluórfenyl)cyklopentanónu

Táto zlúčenina bola pripravená hydrogenáciou 3-(4-fluórfenyl)cyklopent-2-en-l-ónu, pričom táto hydrogenácia bola vykonávaná metódou podľa M. Kolobielskeho a kol., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957).

Ή NMR (CDC1₃) δ:

7,22 (m, 2H), 7,02 (m, 2H),

3,38 (m, 1H), 2,66 (dd, J=8,06 Hz, 1H),

2,52 - 2,23 (m, 4H), 1,95 (m, 1H).

Stupeň 2: Príprava 3-(4-fluórfenyl)cyklopentánkarboxaldehydu

Táto zlúčenina bola pripravená postupom podľa G. L. Grunewalda, pozri J. Med. Chem., 32, 478 (1989). 'HNMR(CDC1₃) δ:

9,70 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,29- 1,59 (m, 6H).

Stupeň 3: Príprava 3-(4-fluórfenyl)cyklopentylmetanolu

Podľa tohto uskutočnenia bol roztok obsahujúci karboxaldehyd pripravený postupom podľa uvedeného stupňa 2 (v množstve 2,8 gramov, čo predstavuje 14 mmólov) v metanole MeOH (30 mililitrov) ochladený na teplotu 0 °C a k tejto reakčnej zmesi bol potom pomaly pridávaný borohydrid sodný NaBH₄ (v množstve 0,54 gramov, čo predstavuje 14 mmólov) v pevnej forme. Táto reakčná zmes bola potom ohriata na teplotu miestnosti, premiešavaná počas 30 minút a reakcia bola zastavená prídavkom ľadovo chladnej vody. Táto reakčná zmes bola potom extrahovaná etylesterom kyseliny octovej (tri podiely po 20 mililitroch) a spojený podiel extraktov bol sušený pomocou síranu horečnatého MgSO₄. Prchavé látky boli odstránené pri použití zníženého tlaku a zvyšok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (ako eluačné činidlo bola použitá zmes etylesteru kyseliny octovej a hexánu v pomere 1 : 7), čím bola získaná požadovaná zlúčenina v množstve

2,6 gramov.

Výťažok: 92 %.

‘H NMR (CDClj) δ:

7,18 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,05 (m, 1 H), 2,30- 1,55 (m, 8H).

Stupeň 4: Príprava N-[3-(4-fluórfenyl)cyklopentyl]metyl-N-hydroxymočoviny

Podľa tohto uskutočnenia bola požadovaná zlúčenina (po rekryštalizácii zo zmesi metanolu MeOH a hexánu) pripravená z produktu získaného postupom podľa uvedeného stupňa 3, pričom bol použitý postup opísaný v príklade 100.

Teplota topenia: 138,9- 140 °C.

IR (KBr): 3500, 3350, 3200, 2860, 1640, 1570, 1510, 1470, 1160 cm¹.

‘H NMR (DMSO-d_s) δ:

9,21 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,08 (m, 2H),

6,20 (br s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,06 (m, 1H),

2,45 (m, 1H), 2,09 -1,21 (m, 6H).

Analýza pre C13H17N2O2F: vypočítané: 61,89 % C 6,79 % H 11,10 % N nájdené: 61,68 % C 6,95 % H 11,04 % N

Príklad 103

N-[trans-3-(4-Chlórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 143,0 - 144,2 °C.

IR (KBr): 3500,3200, 2950, 2850, 1660,1580,1440, 1180, 1100,770 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,12 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 6,28 (br s, 2H),

4.72 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,95 (m, 5H),

1.72 (m, 1H).

Príklad 104

N-[cis-(3,4-Difluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 107,2 - 108,5 °C.

IR (KBr): 3490, 3200, 2950, 2850, 1660, 1570, 1520, 1450, 1370, 770 cm’¹.

‘H NMR (DMSO-d,,) δ:

9,10 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,10 (m, 1H),

6,30 (br s, 1H), 4,67 (m, 1H), 2,97 (m, 1H),

1,83 (m, 6H).

Príklad 105

N-[cis-(2-Fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 118,2 -119,3 °C.

IR(KBr): 3500, 3200, 2950, 2870,1660, 1640,1580, 1490, 1450, 1220, 750 cm'¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,11 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 3H),

6,28 (br s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,20 (m, 1H),

1,84 (m, 6H).

Príklad 106

N-[trans-(3,4-Difluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 100,7 -101,8 °C.

IR (KBr): 3500,3200,2950,2850,1650,1520,1440 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,10 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,08 (m, 1H),

6,27 (br s, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,13 (m, 1H),

1,86 (m, 5H), 1,48 (m, 1H).

Príklad 107

N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-triíluórmetylfenyl)cyklopentyljmočovina

Teplota topenia: 135,1 - 136,3 °C.

ÍR (KBr): 3500, 3450, 2950, 1640, 840 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,15 (s, 1H), 7,63 (d, J=8,O6 Hz, 2H),

7,46 (d, J=8,06 Hz, 2H), 6,27 (br s, 2H),

4.75 (m, 1H), 3,27 (m, 1H),

1,91 (m, 5H), 1,52 (m, 1H).

Príklad 108

N-Hydroxy-N-(trans-2-fenylcyklopentyl)močovina

Teplota topenia: 148,2 - 149,9 °C.

IR (KBr): 3490,3200,1670,1580,1450,1160,790 cm'¹.

'H NMR (DMSO-ds) δ:

9,07 (s, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,16 (m, 1H),

6,18 (br s, 2H), 4,5 8 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H),

2,25 (m, 1H), 1,62 (m, 5H).

Príklad 109

N-[trans-3-(2,4-Difluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 113,0 -114,1 °C.

IR (KBr): 3500,3200,1620,1570,1420,1140,970 cm¹.

'H NMR (DMSO-ds) δ:

9.13 (s, 1H), 7,37 (m, 1H),

7.14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H),

6,30 (br s, 2H), 4,74 (m, 1H),

3,32 (m, 1H), 2,04 - 1,50 (m, 6H).

Príklad 110

N-Hydroxy-N-(cis-2-fenylcyklopentyl]močovina

Teplota topenia: 118,8 -120,0 °C.

IR (KBr): 3500, 3350,3190, 1650, 1620, 1490, 800 cm¹.

‘H NMR (DMSO-ds) δ:

8.75 (s, 1H), 7,29 - 7,08 (m, 5H),

5,72 (br s, 2H), 4,92 (m, 1H),

SK 28264S B6

3,05 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 5H),

1,54 (m, 1H).

Príklad 111

N-Hydroxy-N-[cis-3-(4-trifluórmetylfenyl)cyklopentyl]močovina

Teplota topenia: 124,2 - 125,5 °C.

IR (KBr): 3490, 3200, 2990, 2910, 1660, 1570, 1440, 1320, 1120 cín·¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.13 (s, 1H), 7,49 (d, >98,06 Hz, 2H),

7,48 (d, >8,06 Hz, 2H), 6,29 (br s, 2H),

4,70 (m, 1H), 3,06 (m, 1H),

2,11 - 1,61 (m, 6H).

Príklad 112

N-[cis-3-(2,4-Difluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 125,2 - 126,0 °C.

IR(KBr): 3490,3350,1610, 1590,1510,1470,980 cm¹.

’H NMR (DMSO-ds) δ:

9,10 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,15 (m, 1H),

7,03 (m, 1H), 6,29 (br s, 2H), 4,67 (m, 1H),

3.14 (m, 1H), 2,06-1,61 (m, 6H).

Príklad 113

N-[cis-3-(4-Fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 122,5 - 123,3 °C.

IR (KBr): 3490, 3200, 2950, 2850, 1620,1570, 1510, 1250, 930 cm¹.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ:

9,09 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,09 (m, 2H),

6,28 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 2,93 (m, 1H),

2,09 - 1,55 (m, 6H).

Príklad 114

N-Hydroxy-N-(cis-3-fenylcyklopentyl)močovina

Teplota topenia: 132,0 - 134,3 °C.

IR (KBr): 3470, 3200, 2870,1620, 1570, 1470, 1150, 800 cm’¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,10 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,28 (s, 2H),

4,70 (s, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,06 - 1,58 (m, 6H).

Príklad 115

N-[cis-3-(4-Chlórfenyl)cyklopentyl]-N-močovina Teplota topenia: 143,0 - 144,3 °C.

IR (KBr): 3500, 3200, 2950, 1660, 1630, 1570, 1450, 830 cm’¹.

'H NMR (DMSO-dé) δ:

9.10 (s, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,29 (br s, 2H),

4,67 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,56 - 2,07 (m, 6H).

Príklad 116

N-Hydroxy-N-(trans-3-fenylcyklopentyl)močovina Teplota topenia: 122,4 - 123,6 °C.

IR(KBr): 3500, 3350, 3200, 3000, 2850, 1610,1570,

1500 - 1400, 800 cm¹.

‘H NMR (DMSO-d_s) δ:

9.11 (s, 1H), 7,3-7,15 (m, 5H),

6,28 (s, 2H), 4,74 (m, 1H),

3.14 (m, 1H), 2,11-1,46 (m, 6H).

Príklad 117

N-[trans-3-(2-Fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 78,5 - 80,5 °C.

IR (KBr): 3500, 3300, 2950, 2850,1650, 1560,1490, 1220, 750 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.14 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 6,29 (br s, 2H),

4,74 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 1,79 (m, 6H).

Príklad 118

N-[trans-3-(4-Fluórfenyl)cyklopentyl]-N-hydroxymočovina Teplota topenia: 121,7 -122,8 °C.

IR (KBr): 3490,3350,3200,1610,1580,1510,1240,

840 cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,11 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 2H),

6,28 (br s, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,14 (m, 1H),

1,87 (m, 5H), 1,47 (m, 1H).

Príklad 119

N-Hydroxy-N-[cis-3-(3-metylfenyl)cyklopentyl]močovina Cis : trans = > 20 : 1.

Teplota topenia: 112,0 -113,0 °C.

IR (KBr): 3490, 3350, 3200, 2950, 1610, 1585, 1456,

1425 cm·¹.

‘H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,08 (s, 1H), 7,16 (t, >7,3 Hz, 1H),

7,09 - 6,92 (m, 3H), 6,28 (s, 2H),

7,73 - 4,59 (m, 1H), 2,94 - 2,83 (m, 1H),

2,27 (s,3H), 2,07- 1,55 (m, 6H).

Príklad 120

N-Hydroxy-N-[trans-3 -(3 -metylfenyl)cykíopentyl]močovina

Trans : cis = > 20 : 1.

Teplota topenia: 109,9 -110,8 °C.

IR(KBr): 3475, 3400, 3200, 2950, 2870, 1620, 1570,

1440 cm’¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,10 (s, 1H), 7,15 (t, >7,3 Hz, 1H),

7,06 - 6,93 (m, 3H), 6,28 (s, 2H),

4,79 - 4,68 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H),

2,27 (s, 2H), 2,14-1,64 (m, 5H),

1,57- 1,42 (m, 1H).

Príklad 121

N-Hydroxy-N-[cis-3-(4-mety1fenyl)cyklopentyl]močovina Cis : trans = > 20 : 1.

Teplota topenia: 149,8 - 150,4 °C.

IR (KBr): 3470,3250,2980,1660,1575,1520,1420,

1140 cm·'.

'H NMR (DMSO-d₆) Ô:

9,07 (s, 1H), 7,15-7,06 (m, 4H),

6,25 (s, 2H), 4,72-4,59 (m, 1H),

2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,25 (s, 3H),

2,05 - 1,53 (m, 6H).

Príklad 122

N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-metylfenyl)cyklopentyl]močovina

Trans : cis = > 20 : 1.

Teplota topenia: 135,2 - 135,8 °C.

IR (KBr): 3500, 3340, 3200, 1660, 1580, 1460, 1440 cm¹.

’HNMR(DMSO-d₆)ó:

9.10 (s, 1H), 7,16-7,03 (m, 4H),

6,27 (s, 2H), 4,80-4,65 (m, 1H),

3,18-3,02 (m, 1H), 2,25 (s,3H),

2,10-1,61 (m, 5H), 1,55 - 1,37 (m, 1H).

Príklad 123

N-Hydroxy-N-[3-(3-metoxyfenyl)cyklopentyl]močovina Cis: trans = 9:1.

Teplota topenia: olej.

IR (kvapalná cela): 3200, 3020, 2900, 2875, 1660, 1585,

1565,1440,1220,1210 cm·'.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.11 (s, 1H), 7,19 (t, >7,7 Hz, 1H),

6,40 - 6,21 (m, 3H), 6,84 (s, 2H),

4,75 - 4,59 (m, 1H), 3,73 (s, 3H),

3,00 - 2,82 (m, 1H), 2,13 - 1,48 (m, 6H).

Príklad 124

N-Hydroxy-N-[3-(3-metoxyfenyl)cyklopentyl]močovina Trans : cis = 9 : 1.

Teplota topenia: olej.

IR (kvapalná cela): 3025, 2800, 1670, 1560, 1520, 1480, 1220 cm·¹.

'H NMR (DMSO-dj δ:

9.10 (s, 1H), 7,18 (t, >7,9 Hz, 1H),

6,86 - 6,68 (m, 3H), 6,28 (s, 2H),

4,81 -4,67 (m, 1H), 3,73 (s, 3H),

3,19 - 3,04 (m, 1H), 2,10 -1,63 (m, 5H),

1,58- 1,40 (m, 1H).

Príklad 125

N-Hydroxy-N-[cis-3-(4-metoxyfenyl)cyklopentyl]močovina

Cis : trans = > 20 : 1.

Teplota topenia: 139,4 - 140,3 °C.

IR (KBr): 3475, 3350, 3200, 1620, 1575, 1520, 1470,

1260 cm'¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.11 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 2H),

6,84 (d, >8,4 Hz, 2H), 6,28 (s, 2H),

4,73 -4,59 (m, 1 H), 3,71 (s, 3H),

2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,05 - 1,56 (m, 6H).

Príklad 126

N-Hydroxy-N-[trans-3-(4-metoxyfenyl)cyklopentyl]močovina

Trans : cis = > 20 : 1.

Teplota topenia: 133,7 - 134,6 °C.

IR(KBr): 3475, 3350, 2900, 2880,1610, 1585, 1515, 1460,

1445, 1250 cm·¹.

'H NMR (DMSO-d_s) δ:

9,08 (s, 1H), 7,13 (d, >8,8 Hz, 2H),

6,83 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,27 (s, 2H),

4,80-4,64 (m, 1H), 3,71 (s, 3H),

3,17 - 3,02 (m, 1H), 2,08 - 1,62 (m, 5H),

1,55 - 1,36 (m, 1H).

Príklad 127

N-Hydroxy-N-[cis-3-(3-fenoxyfenyl)cyklopentyl]močovina

Cis : trans = 20 : 1.

Teplota topenia: 103,0 - 103,6 °C.

IR(KBr): 3475, 3325, 3150, 2900,1655, 1580, 1490, 1250,

1220, 1165 cm’¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,07 (s, 1H), 7,38 (dd, >8,4,7,3 Hz, 2H),

7,29 (t, >8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, >7,3 Hz, 1H),

7,05 - 6,97 (m, 3H), 6,92 (d, >1,8 Hz, 1H),

6.79 (dd, >2,4, 7,9 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H),

4,72 - 4,50 (m, 1H), 3,00 - 2,80 (m, 1H),

2,05-1,51 (m, 6H).

Príklad 128

N-Hydroxy-N-[trans-3-(3-fenoxyfenyl)cyklopentyl]močovina

Trans : cis = > 20 : 1.

Teplota topenia: olej

IR (kvapalná cela): 3700, 3550, 3420, 3020, 1670, 1650,

1580, 1560, 1490, 1440, 1220 cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ:

9.11 (s, 1H), 7,38 (t, >7,3 Hz, 2H),

7,28 (t, >7,7 Hz, 1H), 7,12 (t, >7,1 Hz, 1H),

6,99 (d, >7,0 Hz, 3H), 6,88 (s, 1H),

6,77 (d, >7,7 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H),

4.80 - 4,65 (m, 1H), 3,21 - 3,04 (m, 1H),

2.12 -1,61 (m, 5H), 1,58 - 1,38 (m, 1H).

Príklad 129

N-Hydroxy-N-[cis-3-(4-fenoxyfenyl)cyklopentyl]močovina

Cis : trans = > 20 : 1.

Teplota topenia: 139,0 - 139,6 °C.

IR (KBr): 3475, 3330, 3200, 2960, 2880, 1620, 1575, 1510,

1490, 1260 cm¹.

'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,09 (s, 1H), 7,37 (t, >7,5 Hz, 2H),

7,27 (d, >8,0 Hz, 2H), 7,10 (t, >7,7 Hz, 1H),

6,95 (t, >8,1 Hz, 4H), 6,27 (s, 2H),

4,72 - 4,60 (m, 1H), 3,01 - 2,87 (m, 1H),

2,09 - 1,54 (m, 6H).

Príklad 130

N-[l-Benzocyklobutyl)metyl]-N-hydroxymočovina

Teplota topenia: 119- 121 °C.

IR (nujol): 3450, 3190, 1670, 1575, 1340, 1150, 765,

750 cm¹.

SK 282645 Β6 'H NMR (DMSO-d₆) δ:

9,151 (s, 1H), 7,11 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,98 (d, >4,3 Hz, 1H).

Testy farmakologickej účinnosti

Zlúčeniny podľa vynálezu boli podrobené trom testom, a to testu na rezidentné bunky v brušnej dutine krýs (RPC-test), testu na faktor stimulujúcej doštičky (PAF-test) a testu na opuch na labkách krýs vyvolaný carrageenanom (RFE-test).

Podrobný opis RPC-testu je možné nájsť v publikácii Jap. J. Inflammation, 7, 145 - 150 (1987). Podľa tohto testu bolo preukázané, že zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú inhibítory lipoxygenázy a tým pôsobia na metabolizmus arachidónovej kyseliny. Získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Pri PAF - teste boli použití samčekovia myší s hmotnosťou približne 26 g v skupinách po 12 kusov. Ako vehikulá na perorálne podanie boli použité EES (5 % hmotn. etanol, 5 % hmotn. emulfor a 90 % hmotn. slaného roztoku) a pre i. v. injekcie s bovinným sérovým albumínom a propranololom. Ďalej bol pripravený zásobný roztok obsahujúci PAF rozpustením 1 mg PAF (Calbiochem č. 429 460) v 180 ml etanolu a tento zásobný roztok bol riedený vehikulom. Použitá koncentrácia PAF bola kalibrovaná tak, aby bola injekciou vpravená dávka 0,1 ml/lOg telesnej hmotnosti, čo zahubí približne 80 % neošetrených jedincov. Pri teste boli 45 minút pred aplikáciou injekcie PAF myši ošetrené perorálne liečivom v množstve 0,1 ml/lOg telesnej hmotnosti. Po 35 až 45 minútach boli umiestnené pod teplotný zdroj na rozšírenie kaudálnej žily na aplikáciu PAF injekcie, pričom dávka bola 0,1 ml/10 g telesnej hmotnosti. K úmrtiu došlo obvykle po 30 minútach, zriedka po 60 minútach. Ako pozitívna kontrola bol použitý phenidon v dávke 25 mg/kg (približne ED 50). Výsledky sú uvedené ako úmrtnosť v porovnaní s kontrolnými zvieratami.

RFE-test bol vykonaný na krysách Charles River CD Sprague Dowley s hmotnosťou približne 170 až 205 g, ktoré boli anestetizované a vyhladované. U týchto krýs bola urobená značka na pravej labke v oblasti členka. Každá labka bola ponorená do ortuti presne v línii značky. Táto ortuť bola v plastikovom zásobníku napojenom na prevádzač Omega Pressure Transducer. Výstup bol napojený na monitor na zisťovanie objemu. Odčítaný objem ponorenej labky bol zaznamenaný na prístroji Texas Inštrument Silent 700. Liečivo bolo podané sondou v dávke 25 mg/kg. Jednu hodinu po podaní bol vyvolaný opuch podaním 0,05 ml 1 % roztoku carrageenanu v destilovanej vode. Potom bol okamžite zaznamenaný objem labky po injekcii. Zväčšenie objemu bolo zaznamenané po 3 hodinách po injekcii carrageenanu, čo predstavovalo individuálnu reakciu. Zlúčeniny boli považované za účinné, ak sa dosiahlo inhibovanie opuchu o 30 % alebo viac. Ako štandard bol použitý piroxicam v množstve 0,1 až 10 mg/kg perorálne.

Výsledky získané pri vykonávaní týchto testov, to znamená RPC-testu, PAF-testu a RFE-testu, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka

Výsledky jednotlivých testov farmakologickej účinnosti

Zlúčenina podľa	RPC-test	PAF-test	RFE-test
príkladu	<10»)	EDw	EO„
	(mM)	(mgAg)	(mg/kg)
— --------	------—	—	—
1	0,5	5	60
8	1,02	-
5	2,13	8	53
6	2,63	11	60
9	59	NA	NA
13	0,23	23	33
14	0,87	10

Claims (33)

1. L Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny všeobecného vzorca (V):

   (Ar), v ktorom znamená:

   R¹ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo skupinu NR²R³, v ktorej predstavujú R² a R³ nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, arylovú skupinu alebo arylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénu, nitroskupinu, kyanovú skupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované halogénom obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka valkoxylovej časti, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka valkylovej časti, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka valkylovej časti a alkylsulfonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, stou podmienkou, že R² a R³ nepredstavujú obidva hydroxyskupinu,

   R⁴ znamená atóm vodíka, farmaceutický prijateľný katión, aroylovú skupinu alebo alkoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

   A znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, každý zo substituentov B nezávisle predstavuje atóm halogénu, nitroskupinu, kyanovú skupinu, skupinu -SH, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu substituovanú halogénom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu ob sahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, tioalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminokarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka, každý zo substituentov Ar a uvedené arylové skupiny nezávisle predstavujú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tienylovú skupinu, furylovú skupinu alebo fenoxyfenylovú skupinu alebo ľubovoľnú z uvedených skupín, ktoré sú substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxyskupinu, atómy halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované halogénom obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, alkylamínové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, dialkylamínové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokabonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka a alkylsufonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, pričom

   Ar a B môžu spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoriť kruh, n je nula alebo 1, mje nula až 3, p je 1 až 6, q je 1 alebo 2, a prerušovaná čiara v uvedenom vzorci prestavuje prípadne prítomnú dvojitú väzbu.
2. 2. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 1, v ktorých R⁴ predstavuje atóm vodíka.
3. 3. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých p je 4.
4. 4. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých p je 3.
5. 5. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých p je 2.
6. 6. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých p je 1.
7. 7. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 6, v ktorých Ar a B spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoria kruh.
8. 8. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 3, v ktorých R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu NR²R³.
9. 9. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 8, v ktorých:

   R¹ znamená skupinu NR²R³,

   R² a R³ predstavujú obidva atóm vodíka, a Ar je fenylová skupina.
10. 10. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 8, v ktorých:

    R¹ predstavuje metylovú skupinu, a Ar znamená fenoxyfenylovú skupinu.
11. 11. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 4, v ktorých R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu nr²r³.
12. 12. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 11, v ktorých:

    R¹ znamená skupinu NR²R³, kde R² a R³ predstavujú každý atóm vodíka, a

    Ar je fenylová skupina.
13. 13. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 5, v ktorých R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu NR²R³.
14. 14. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 13, v ktorých:

    R¹ znamená skupinu NR²R³, kde R² a R³ predstavujú každý atóm vodíka, a Ar je fenylová skupina.
15. 15. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 6, v ktorých R¹ predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo skupinu NR²R³.
16. 16. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 15, v ktorých:

    R¹ znamená skupinu NR²R³, kde R² a R³ predstavujú každý atóm vodíka, a

    Ar je fenylová skupina alebo fenoxyfenylová skupina.
17. 17. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 15, v ktorých R¹ je metylová skupina.
18. 18. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa niektorého z nárokov 1 až 17, v ktorých B prestavuje atóm halogénu.
19. 19. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 18, v ktorých:

    B predstavuje fluór, a mje 1 alebo 2.
20. 20. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 7, v ktorých:

    R¹ znamená skupinu NH₂, a

    Ar je fenylová skupina.
21. 21. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 16, pričom touto zlúčeninou je N-hydroxy-N-[(/ra/w-2-fcnyl-1 -cyklopropyl)metyl]močovina.
22. 22. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 2, v ktorých:

    R¹ predstavuje skupinu NH₂,

    Ar je fenylová skupina, fluórfenylová skupina alebo fenoxyfenylová skupina, mje nula, n je nula, pje2alebo3, q je 1, a prerušovaná čiara nepredstavuje žiadnu väzbu.
23. 23. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa nároku 22, ktorými sú N-[cis-1743-(4-fluórfenyl)cyklobutyl]-N-hydroxymočovina, N-hydroxy-N-[c/.s-3-(3-fenoxyfenyl)cyklobutyl]močovina, alebo N-hydroxy-N-(cís-3-fenylcyklopentyl)močovina.
24. 24. Farmaceutický prostriedok na liečenie alergických alebo zápalových stavov u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu hydroxamovej kyseliny alebo N-hydroxymočoviny podľa jedného z nárokov 1 až 23 alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku.
25. 25. Farmaceutický prostriedok na liečenie kardiovaskulárnych ochorení u cicavcov, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje terapeuticky účinné množstvo derivátu hydroxamovej kyseliny alebo N-hydroxymočoviny podľa jedného z nárokov 1 až 23 alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku.
26. 26. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa niektorého z nárokov 1 až 23 alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín na prípravu liečiva na inhibovanie lipoxygenázy u cicavcov.
27. 27. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa niektorého z nárokov 1 až 23 alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín na prípravu liečiva na liečenie alergie alebo zápalových stavov u cicavcov.
28. 28. Deriváty hydroxamovej kyseliny a N-hydroxymočoviny podľa niektorého z nárokov 1 až 23 alebo farmaceutický prijateľné soli odvodené od týchto zlúčenín na prípravu liečiva na liečenie kardiovaskulárnych ochorení u cicavcov.
29. 29. Spôsob prípravy derivátov hydroxamovej kyseliny alebo N-hydroxymočoviny všeobecného vzorca (V):

    v ktorom znamená:

    R¹ atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkoxylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka a v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, alebo skupinu NR²R³, v ktorej predstavujú R² a R³ nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyskupinu, arylovú skupinu alebo arylovú skupinu substituovanú jedným alebo viac substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho atómy halogénu, nitroskupinu, kyanovú skupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované halogénom obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylamínkarbonylovej skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti a alkylsulfonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, s tou podmienkou, že R² a R³ nepredstavujú oba hydroxyskupinu,

    R⁴ znamená atóm vodíka, farmaceutický prijateľný katión, aroylovú skupinu alebo alkoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka,

    A znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkenylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, každý zo substituentov B nezávisle predstavuje atóm halogénu, nitroskupinu, kyanovú skupinu, skupinu -SH, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu substituovanú halogénom obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu ob sahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, tioalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, aminokarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 12 atómov uhlíka, alkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 12 atómov uhlíka, každý zo substituentov Ar a uvedené arylovej skupiny nezávisle predstavujú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tienylovú skupinu, fúrylovú skupinu alebo fenoxyfenylovú skupinu alebo ľubovoľnú z uvedených skupín, ktoré sú substituované jedným alebo viac substituentmi vybranými zo súboru zahrnujúceho hydroxyskupinu, atómy halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxyskupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované halogénom obsahujúci 1 až 12 atómov uhlíka, alkylové skupiny substituované hydroxyskupinou obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, alkylamínové skupiny, obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, dialkylamínovej skupiny, obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovej skupiny, obsahujúcou 1 až 12 atómov uhlíka v alkoxylovej časti, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminokarbonylovej skupiny obsahujúcej v alkylovej časti 1 až 12 atómov uhlíka a alkylsulfonylové skupiny obsahujúce 1 až 12 atómov uhlíka, pričom

    Ar a B môžu spoločne s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, tvoriť kruh, n je nula alebo 1, m je nula až 3, p je 1 až 6, q je 1 alebo 2, a prerušovaná čiara v uvedenom vzorci predstavuje prípadne prítomnú dvojitú väzbu, vyznačujúci sa t ý m , že sa

    i) selektívne hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca (VI):

    v ktorom Q znamená:

    s bázickou látkou vybranou zo skupiny zahrnujúcej hydroxid amónny, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid lítny, v rozpúšťadlovom systéme a za podmienok zahrnujúcich reakčnú teplotu v rozmedzí od -10 °C do teploty okolia;

    ii) do reakcie sa uvedie zlúčenina všeobecného vzorca (VII):

    OH . I

    Q-NH _(vn)) v ktorom Q má rovnaký význam ako bolo uvedené, s trimetylsilylizokyanátom v rozpúšťadle inertnom za reakčných podmienok, ktoré zahrnujú reakčnú teplotu v rozmedzí od teploty okolia do teploty varu pod spätným chladičom; alebo iii) sa do reakcie uvedie zlúčenina všeobecného vzorca (VII):

    OH

    I

    Q-NH _(VII)> v ktorom má Q už uvedený význam, s plynným chlorovodíkom v rozpúšťadle inertnom za reakčných podmienok zahrnujúcich reakčnú teplotu v rozsahu od teploty okolia do teploty varu uvedeného rozpúšťadla, pričom potom nasleduje spracovanie s fosgénom.
30. 30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa t ý m , že v prípade, že sa použije proces (i), potom uvedený rozpúšťadlový systém je zvolený zo súboru zahrnujúceho jednu alebo viac látok, ktorými sú voda, metanol, etanol, propanol a tetrahydrofurán, v prípade, že sa použije proces (ii), potom sa uvedené rozpúšťadlo, ktoré je inertné za reakčných podmienok, vyberie zo súboru zahrnujúceho tetrahydrofurán, dioxán, metylénchlorid a benzén, a v prípade, že sa použije proces (iii), potom sa uvedené rozpúšťadlo, ktoré je inertné za reakčných podmienok, vyberie zo súboru zahrnujúceho benzén a toluén.
31. 31. Spôsob podľa nároku 29 alebo 30, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje stupeň oddeľovania pripravenej zlúčeniny.
32. 32. Spôsob podľa niektorého z nárokov 29 až 31, vyznačujúci sa tým, že v uvedenej východiskovej zlúčenine R⁴ predstavuje atóm vodíka.
33. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že vo východiskových látkach znamenajú:

    R¹ aminoskupinu, n je nula, m je nula, p je 2 alebo 3, qje 1,

    Ar predstavuje fenylovú skupinu, fluórfenylovú skupinu alebo fenoxyfenylovú skupinu, a prerušovaná čiara neznamená žiadnu väzbu.