HU221975B1 - N-hidroxi-karbamid-származékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra - Google Patents

N-hidroxi-karbamid-származékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU221975B1
HU221975B1 HU9301550A HU155093A HU221975B1 HU 221975 B1 HU221975 B1 HU 221975B1 HU 9301550 A HU9301550 A HU 9301550A HU 155093 A HU155093 A HU 155093A HU 221975 B1 HU221975 B1 HU 221975B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
phenyl
pharmaceutically acceptable
mmol
nmr
Prior art date
Application number
HU9301550A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301550D0 (en
HUT67436A (en
Inventor
Takafumi Ikeda
Akiyoshi Kawai
Takashi Mano
Yoshiyuki Okumura
Rodney William Stevens
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18158900&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221975(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU9301550D0 publication Critical patent/HU9301550D0/hu
Publication of HUT67436A publication Critical patent/HUT67436A/hu
Publication of HU221975B1 publication Critical patent/HU221975B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya új (V) általános képletű vegyületek, melyekenzimlipoxigenáz-gátlók, és ezen vegyületek gyógyá- szatilagelfogadható sói. A vegyületeket emlősök gyulladásos, allergiás ésszív-, érrendszeri megbetegedésének kezelésére használhatják. Az (V)általános képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy gyógyászatilagelfogadható kation, A jelentése 1–6 szénatomos alkiléncsoport,mindegyik B jelentése 1–7 szénatomos alkilcsoport; az Ar csoportokjelentése egymástól függetlenül lehet fenil- vagy furilcsoport, afenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, 1–7 szénatomoshalogénszubsztituált alkilcsoporttal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal; vagy Ar lehet még fenil(1–7 szénatomos alkoxi)csoport, Arés B azzal a két szomszédos szénatommal együtt, melyhez kapcsolódik,benzolgyűrűt képezhet, n értéke 0 vagy 1, m értéke 0–3; p értéke 2–6;q értéke 1 vagy 2; és ––– adott esetben jelen lévő kettős kötéstjelöl, azzal a megkötéssel, hogy ha a szaggatott vonal nem jelentkettős kötést, akkor, ha m=0, akkor n=1 és ha m=1 vagy 2, akkor B nemkapcsolódik ugyanahhoz a szénatomhoz, mint A vagy Ar. ŕ

Description

A találmány tárgya új N-hidroxi-karbamid-származékok és eljárás a vegyületek előállítására, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmány szerinti vegyületek gátolják az enzim lipoxigenázt, és alkalmazhatók gyulladásos betegségek, allergia és 5 szív-, érrendszeri betegségek kezelésében vagy gyógyításában emlősöknél. A találmány kiteljed az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre is, amelyekkel a gyulladásos betegségek, az allergia és a szív-, érrendszeri megbetegedések kezelhetők emlősök- 10 nél. A találmány kiteljed továbbá a vegyületek előállítására is.
Az arachidonsavról ismert, hogy számos endogén metabolit, valamint prosztaglandinok, beleértve a prosztaciklinek, tromboxánok és leukotriének biológiai pre- 15 kurzoija. Az arachidonsav-anyagcsere első lépése az arachidonsav felszabadulása, valamint hasonló telítetlen zsírsavak felszabadulása a membránfoszfolipidekből foszfolipáz hatásán keresztül. Ezután a szabad zsírsavak vagy ciklooxigenáz révén metabolizálódnak 20 prosztaglandinokká és tromboxánokká, vagy lipoxigenázzal metabolizálódnak, és ilyen hídroperoxi zsírsavak keletkeznek, melyeket tovább lehet alakítani leukotriénekké. A leukotriének gyulladásos betegségek, például reumatoid artritisz, köszvény, asztma, ischaemiás 25 reperfúziós sérülés, pszoriázis és gyulladásos hasi betegségek patofiziológiájában játszanak szerepet. Bármilyen olyan gyógyszer, amely gátolja a lipoxigenázt, lényeges új terápiát jelent mind az akut, mind a krónikus gyulladásos állapotokra. 30
A lipoxigenázinhibitorokról nemrég több cikk is megjelent [H. Masamune és munkatársai, Ann. Rep. Med. Chem., 24, 71-80 (1989) és B. J. Fitzsimmons és munkatársai, Leukotrienes and Lipoxygenases, 427-502 (1989)]. 35
A találmány szerinti vegyületek osztályához tartozó vegyületek leírása megtalálható az EP 279 263 A2,
EP 196 184 A2 számú európai szabadalmi leírásokban és a JP 63 502 179 számú japán és a 4 822 809 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. 40
A találmány (V) általános képletű új N-hidroxikarbamid-származékokra vonatkozik, ahol n értéke 0 vagy 1; m értéke 0-3; p értőre 2-6; q értéke 1 vagy 2;
R4 jelentése hidrogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható kation, A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, 45 és mindegyik B jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; mindegyik Ar egymástól függetlenül lehet fenil- vagy furilcsoport, vagy a fenilcsoport szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal, 1-7 szénatomos halogénszubsztituált alkilcsoporttal vagy lehet feníl(l-7 szén- 50 atomos alkoxi)csoport. Az Ar, a B és az összekötő A csoport a gyűrű bármelyik helyzetében kapcsolódhat Ar és B együtt a szomszédos szénatomokkal benzolgyűrűt képezhet; azzal a megkötéssel, hogy ha a szaggatott vonal nem jelent kettős kötést, akkor, ha m=0, n=l és ha m 55 1 vagy 2, akkor B nem kapcsolódik ugyanahhoz a szénatomhoz, mint A vagy Ar. A képletben a szaggatott vonal egy adott esetben jelen lévő kettős kötést jelöl.
A találmány kiterjed a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászati- 60 lag elfogadható hordozót vagy hígítót tartalmazó gyógyászati készítményekre is. A találmány szerinti vegyületekkel vagy gyógyszerkészítményekkel gyulladásos betegségeket, allergiát és szív-, érrendszeri betegségeket lehet kezelni emlősöknél.
A ,dialógén” jelentése a leírás során fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet.
Az „alkil” jelentése egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, például metil-, etil-, n-propilvagy izopropilcsoport.
Az „alkilén” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoport, például a következők lehetnek: -CH2, -CH(CHj)-, -C(CH3)2-, -ch2ch2-CH2CH(CH3)3-, -CH(C2Hs)~, -C(CH3)2C(CH3)2és -CH2CH2CH2- csoport.
Az „alkoxicsoport” olyan -OR5 képletű csoport, ahol az R5 alkilcsoportot jelent, és például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy butoxicsoport lehet.
A „halogénszubsztituált alkilcsoport” egy vagy több halogénatommal szubsztituált fent megadott alkilcsoport lehet, például klór-metil-, trifluor-metil- vagy 2,2,2,-triklór-etil-csoport.
A „gyógyászatilag elfogadható kation” nem toxikus kationokat jelent, amelyek az alkáli- és alkáliföldfématomokon alapszanak, például nátrium, lítium, kálium, kalcium és magnézium, valamint nemtoxikus ammőnium, kvatemer ammónium és aminkationok, például ammónium, tetrametil-ammónium, metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, etil-amin, dietil-amin és trietihamin.
A találmány szerinti vegyületeket számos szintézissel előállíthatjuk, lásd például az 105048/90 számú japán szabadalmi bejelentésben található módszert.
Az alábbi reakcióvázlatokban Q jelentése (a) általános képletű csoport, ahol A, B, Ar, m, η, P és p jelentése a fenti.
A találmány az (V) általános képletnek megfelelő (IV) általános képletű vegyületek előállítása a 2. reakcióvázlat szerint, ahol Q jelentése (a) képletű csoport.
Ebben a lépésben egy (I) képletű hidroxil-amint kezelünk trimetil-szilil-izocianáttal inért oldószerben, rendszerint szobahőmérséklettől refluxhőmérsékletig. Olyan oldószereket használunk, amelyek nem reagálnak a reagensekkel és/vagy a termékekkel, például tetrahidrofúránt, dioxánt, metilén-kloridot és benzolt használhatunk. A (IV) általános képletű kapott vegyületet ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, például átkristályosítással vagy kromatografálással.
Az (I) általános képletű hidroxil-amint könnyen előállíthatjuk ismert módszerrel a könnyen hozzáférhető karbonilvegyületekből, például ketonokból, aldehidekből, alkoholokból és halogénvegyületekből. Lásd például R. L. Danheiser és munkatársai, Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987), M. Kolobielski és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 79, 5820 (1957), Y. Kobayashi és munkatársai, J. Org. Chem. 47, 3232 (1982) és Fieser és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 70, 3147 (1948). Például egy megfelelő karbonilvegyületet oximmá alakíthatunk, majd redukálva (I) általános képletű hidroxilamint kapunk megfelelő redukálószer alkalmazásával
HU 221 975 Β1 [lásd például R. F. Borch és munkatársai, J. Am. Chem.
Soc., 93, 2897 (1971)]. Redukálószerként előnyösen nátrium-ciano-bórhidridet vagy bórkomplexeket, például bór-piridin, bór-trietil-amin és bór-dimetil-szulfidot használhatunk, trietil-szilánt trifluor-ecetsavban is 5 alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű hidroxil-amint előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő alkoholt N,O-bisz(terc-butoxi-karbonil)-hidroxil-aminnal kezeljük Mitsunobutípusú reakciókörülmények között, majd az N,O-védett 10 intermedier terméket savval katalizált hidrolízisnek vethetjük alá (lásd a 104 5344 számú japán szabadalmi bejelentést).
Az (I) képletű hidroxil-amint előállíthatjuk megfelelő halogenidből kiindulva is O-védett hidroxil-amin- 15 nal történő reagáltatással, majd ezt követően a védőcsoport eltávolításával [lásd W. P. Jackson és munkatársai,
J. Med. Chem. 31,499 (1988)]. Az előnyös O-védett hidroxil-aminok közül megemlíthető az O-tetrahidropiranil-, O-trimetil-szilil- és az O-benzil-hidroxil-amin. 20
Az így kapott (I) általános képletű hidroxil-amint ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például átkristályosítással és kromatografálással.
A találmány szerinti új vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit könnyen előállíthatjuk úgy, hogy ha a ve- 25 gyületeket és sztöchiometrikus mennyiségű nemtoxikus kation esetén fém-hidroxiddal vagy alkoxiddal vagy aminnal reagáltatjuk vizes oldatban vagy megfelelő szerves oldatban. Nemtoxikus savsók esetében a megfelelő ásványi vagy szerves savat használjuk vizes oldatban 30 vagy megfelelő szerves oldószerben. A sót ezután kicsapással vagy az oldószer lepárlásával kapjuk.
Biológiai hatás
A találmány szerinti vegyületek gátolják a lipoxige- 35 názt. Ezt a gátlóhatást olyan kísérlettel mutattuk ki patkány peritoniáUs üvegrezidens sejtek alkalmazásával, amely meghatározza a vegyületek hatását az arachidonsav anyagcseréjére.
Az 1-3. példák szerinti vegyületeket teszteltük a 40 „Synthesis of leukiotrienes by peritoneal macrophages”,
Jap. J. Inflammation, 7, 145-150 (1987) szakirodalmi helyen leírt módszer szerint, és a vegyületek lipoxigenázinhibitoroknak mutatkoztak. A teszt során néhány előnyös vegyület alacsony ICjQ-értéket mutat, 0,5-30 pmol 45 tartományon belül a lipoxigenázgátlásra.
A találmány szerinti vegyületek azon képessége, mely szerint gátolják a lipoxigenázt, alkalmassá teszi a vegyületeket emlősöknél arachidonsavból származó endogén metabolitok által előidézett tünetek leküzdésére. 50 Ezért a vegyületek alkalmasak az ilyen betegségek kezelésére és megelőzésére, és ezen betegségek során arachidonsav-metabolitok felgyülemlése a kiváltó tényező, ilyenek például az allergiás hörgőasztma, a bőrrendellenességek, a reumatoid artritisz, az oszteoartri- 55 tisz és a trombózis.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik különösen alkalmasak gyulladásos betegségek, allergia és szív-, érrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére embernél. 60
A fent leírt különböző állapotok kezelésére a találmány szerinti vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat önmagukban, vagy előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt adagolhatjuk gyógyszerkészítmény formájában a szokásos gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. Egy vegyületet adagolhatunk számtalan módon, beleértve az orális, parenterális és inhalálási adagolási módot. Amennyiben a vegyületeket orálisan adagoljuk, a dózistartomány általában 0,1-20 mg/kg/nap, a kezelendő páciens testsúlyára vonatkoztatva, előnyösen 0,1-1 mg/kg/nap egyszeri vagy osztott dózisokban. Amennyiben parenterális adagolás kívánatos, akkor a hatékony dózis általában 0,1-1 mg/kg/nap. Bizonyos esetekben ezen tartományon kívüli dózisok alkalmazása is szükségessé válhat, minthogy a dózis szükségszerűen változik a beteg korától, súlyától és a reakciójától függően, valamint a páciens tüneteinek komolyságától és az adagolt vegyület hatásától függően is.
Orális adagolásnál a találmány szerinti vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat adagolhatjuk például tabletta, por, pirula, szirup, kapszula formájában, vagy vizes oldat vagy szuszpenzió formájában. Orális adagolásnál tabletták esetében hordozóként a szokásos hordozóanyagokat használhatjuk, például laktózt és kukoricakeményítőt. Kenőanyagként használhatunk magnézium-sztearátot, kapszulák esetében hasznos hígítószer a laktóz vagy szárított kukoricakeményítő. Ha orális adagolásnál vizes szuszpenzióra van szükség, akkor a hatóanyagot emulgeáló- és szuszpendálószerekkel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő- és/vagy ízesítőszert is adhatunk hozzá.
Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és int-* ravénás adagolásnál a hatóanyagot rendszerint steril oldat formájában készítjük ki, az oldat pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferezzük. Intravénás alkalmazásnál az oldat összkoncentrációját ellenőrizni kell, hogy a készítményt izotóniássá alakítsuk.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk, azonban nem korlátozzuk ezekre a példákra a találmányt. Az NMR-spektrumot 270 MHz-nél mértük, és ha másképp nem adjuk meg, a csúcshelyzeteket ppm-ben fejezzük ki a tetrametil-szilántól lefelé. A csúcsok jelölése a következő: s: szingulett; d: dublett; t: triplett; q: kvartett; m: multiplett; br: széles.
1. referenciapélda
N-Hidroxi-N-(cisz-4-fenil-ciklohexán-l-il)karbamid
5. reakcióvázlat
1. lépés
5,0 g 29 mmol 4-fenil-ciklohexanon és 5,20 g, 75 mmol hidroxil-amin-hidroklorid elegyét feloldjuk 40 ml metanol és 10 ml piridin elegyében, és egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot 100 ml 1 n sósavval hígítjuk, és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 5,97 g (1) számú oximot kapunk kvantitatív termeléssel fehér tűk formájában.
HU 221 975 Bl
2. lépés
5,45 g, 28,8 mmol fent leírt módon előállított oxímot feloldunk 20 ml ecetsavban, és adagonként 1 óra leforgása alatt 5,66 g, 90 mmol nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet óva- 5 tosan jéghideg vizes kálium-karbonátra öntjük úgy, hogy a pH-t 9-re állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Hidroxil-aminok diasztereomerelegyét kapjuk. Szilikagélen 10% diizopropil-étert tartalmazó hexán alkalma- 10 zásával elválasztva 1,61 g, 29% cisz-hidroxil-amint (2. számú vegyület, Rf=0,4) és 2,7 g, 49% transz-izomert (Rf=0,2) kapunk fehér kristályok formájában.
Ή-NMR (CDC13, cisz-izomer): delta=7,36-7,14 (m,
5H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,65-2,48 (m, 1H), 15
2,00-1,91 (m, 1H), 1,83-1,55 (m, 6H).
H-NMR (CDC13, transz-izomer): delta=7,35-7,14 (m, 5H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 1H),
2,16-1,88 (m, 4H), 1,64-1,42 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 2H). 20
3. lépés
N-Hidroxi-N-(cisz-4-fenil-ciklohexán-l-il)karbamid
1,43 g, 7,5 mmol 2. lépés szerint előállított cisz-hidroxil-amint 1 óra hosszat keverünk 2,19 g, 19 mmol tri- 25 metil-szilil-izocianáttal 20 ml tetrahidrofuránban.
A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, és 0,452 g, 26% cím szerinti terméket kapunk fehér finom por formájában. Olvadáspont: 161,4-162,2 °C. 30
IR (KBr)=35OO, 3200, 2950, 1660, 1630, 1560, 1490,
1440,1160 cm-1.
H-NMR (DMSO-d,,): delta=8,87 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 4H), 7,22-7,10 (m, 1H), 6,18 (s, 2H),
4,07-3,92 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,25-2,09 35 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 4H), 1,56-1,41 (m, 2H).
1. példa
N-Hidroxi-N-[(3-fenil-2-ciklobutén)-l -il]karbamid 40
6. reakcióvázlat
A cím szerinti vegyületet az (1) számú 3-fenil-2ciklobutén-l-on-ból állítottuk elő az 1. referenciapélda szerint, és a (3-fenil-2-ciklobutén-l-ont) az R. L. Danheiser és munkatársai, Tetrahedron Lett. 28, 3299 45 (1987) szakirodalmi helyen leírtak szerint állítottuk elő. Olvadáspont: 130-131 °C.
IR (Nujol) v 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070,
760 cm-'. Ή-NMR (CDC13): 6=9,02 (s, 1H),
7,35 (m, 5H), 6,29 (s, 1H), 5,78 (széles s, 2H), 5,23 50 (s, 1H), 3,00 (széles s, 2H).
2. példa
N-Hidroxi-N-[2-(4-fenil-l-ciklohexen-l-il)-etil]karbamid 55
8. reakcióvázlat
1. lépés (4-Fenil-ciklohexán-l-ilidén)-etil-acetát
17,85 g, 76 mmol trietil-foszfono-acetátot hozzáadunk 30 g, 76 mmol 60%-os nátrium-hidrid 100 ml tét- 60 rahidrofurános szuszpenziójához, és fél óra hosszat keverjük. Az elegyhez hozzáadunk 13,2 g, 76 mmol 4-fenil-ciklohexanont, feloldva 50 ml tetrahidrofuránban, és az egészet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Óvatosan 100 ml vizet adunk hozzá, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 19,7 g (1) számú vegyületet kapunk kvantitatív kitermeléssel, színtelen olaj formájában.
2. lépés (4-Fenil-l-ciklohexen-l-il)-etil-acetát
19.7 g, 76 mmol 1. lépés szerint előállított telítetlen észtert feloldunk 100 ml etanolban, és hozzáadunk katalitikus mennyiségű nátrium-etoxidot. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 óra hosszat, majd az illékony anyagokat eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen kromatografálva választjuk el, és így 3,75 g, 21% (2) számú terméket kapunk, és 6,07 g, 35% visszanyert exo-olefint kapunk színtelen olajok formájában [(1) számú vegyület].
Ή-NMR (CDC13): 0=7,16-7,34 (m, 5H), 5,64-5,68 (m, 1H), 4,16 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (s, 2H),
2,70-2,85 (m, 1H), 2,05-2,43 (m, 4H), 1,91-2,03 (m, 1H), 1,72-1,88 (m, 1H), 1,27 (t, J=7 Hz, 3H).
3. lépés (4-Fenil-l-ciklohexen-l-il)-acetaldehid
3.7 g, 16 mmol 2. lépés szerint kapott (2) számú észter 60 ml vízmentes toluollal készített, -78 °C-ra lehűtött oldatához hozzácsepegtetjük 1,02 mólos DIBAL
15,7 ml, 16 mmol vízmentes toluollal készített oldatát argonatmoszférában -78 °C-on. Az oldatot 1 óra hosszat keveijük ezen a hőmérsékleten, majd óvatosan ml vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet fél óra: hosszat keveijük. A kapott szuszpenziót Celiten keresztül leszűrjük, és a szerves fázist vákuumban bepárolva g, 94% kívánt (3) számú aldehid keletkezik színtelen olaj formájában.
4. lépés
N-Hidroxi-N-[2-(4-fenil-l -ciklohexen-1 -il)-etil]karbamid
A cím szerinti vegyületet, amely 131,8-132,6 °C hőmérsékleten olvad, a 3. lépés szerint előállított aldehidből állítjuk elő az 1. referenciapéldában leírt módon.
IR (KBr) v 3450, 3200,2900,1640,1580,1475 cm-'. Ή-NMR (DMSO-d6): 8=9,21 (s, 1H), 7,33-7,10 (m,
5H), 6,23 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 3,57-3,35 (m, 1H),
2,77-2,60 (m, 1H), 2,29-1,92 (m, 6H), 1,89-1,56 (m,2H).
3. példa
N-Hidroxi-N-[(4-fenil-l-ciklohexen-l-il)-metil]karbamid (9) képletű vegyület
9. reakcióvázlat
I. lépés l-Hidroxi-4-fenil-ciklohexen-karbonitril
II, 4 g, 65,5 mmol 4-fenil-ciklohexenon és 3,53 g, 72 mmol nátrium-cianid 25 ml metanollal készített olΛ..
HU 221 975 Β1 datához 5 g, 8,3 mmol ecetsavat csepegtetünk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szer- 5 vés fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 13,5 g (1) számú vegyületet kapunk kvantitatív termeléssel sárga kristályok formájában.
2. lépés
4-Fenil-l-ciklohexén-karbonitril 10
13,5 g, 65,5 mmol 1. lépés szerint előállított cianohidrin 40 ml piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 7,2 g, 50 mmol foszforoxi-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 2 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten melegítjük, 100 g jégre öntjük, 200 ml dietil-éterrel extra- 15 háljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Sárga kristályok formájában 11,5 g, 96% kívánt terméket nyerünk.
3. lépés 20
4-Fenil-l-cMohexen-karbaldehid
7,3 g, 40 mmol 2. lépés szerint előállított nitrilt 51 ml, 48 mmol, 0,96 mólos toluollal készített DIBALoldattal kezeljük 100 ml diklór-metánban a 2. példa 3. lépése szerint. A (3) számú aldehidet 85%-os kiterme- 25 léssel halványsárga olaj formájában nyerjük ki.
4. lépés
N-Hidroxi-N-[(4-fenil-l -ciklohexén-l-il)-metil]karbamid
A cím szerinti vegyületet, amely 142,3-143,1 °C 30 hőmérsékleten olvad, a 3. lépés szerint előállított aldehidből állítjuk elő az 1. referenciapélda szerint.
IR (KBr) v 3480,3430, 3400,2910,1610,1550 cm-'. ‘H-NMR (DMSO-d«): 0=9,15 (s, IH), 7,33-7,14 (m,
5H), 6,24 (s, 2H), 5,66-5,57 (m, IH), 3,90 (s, 2H), 35
2,78-2,64 (m, IH), 2,32-1,95 (m, 4H), 1,92-1,79 (m, IH), 1,79-1,60 (m, IH).
2. referenciapélda
N-Hidroxi-N-[exo-l, la, 6,6a-tetrahid- 40 rocikloprop[a]inden-l-il)-metil]-karbamid
10. reakcióvázlat
1. lépés
N, O-di-terc-Butoxi-karbonil-N-[exo-l, 1 a, 6,6a-tetrahidrocikloprop[a]inden-l-il)-metil]-hidroxil- 45 amin
1,53 g, 9,6 mmol [S. S. Hixon és munkatársai, J.
Am. Chem. Soc. 110, 3601 (1988) szerint előállított] exo-1 -hidroxi-metil-1,1 a,6,6a-tetrahidrocikloprop[a]indén (1), 3,36 g, 14,4 mmol N,O-di-terc-butoxi-kar- 50 bonil-hidroxil-amin és 3,78 g, 14,4 mmol trifenil-foszfin 20 ml toluollal készített kevert oldatához hozzácsepegtetjük 2,51 g, 14,4 mmol dietil-azo-dikarboxilát 5 ml toluollal készített oldatát 10 perc leforgása alatt nitrogénatmoszférában -42 °C hőmérsékleten. A reakció- 55 elegyet 17,5 óra hosszat -42 °C-tól szobahőmérsékletig keverjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan 300 g szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 5% etil-acetátot tartalmazó n-hexánt használunk. 60
3,33 g, 8,9 mmol (93%-os kitermelés) (2) számú cím szerinti vegyületet kapunk.
IR (KBr) 1786,1711 cm-*.
‘H-NMR (CDC13): delta=7,29-7,27 (m, IH),
7,14-7,05 (m, 3H), 3,64 (dd, J=6,96, 15,02 Hz, IH), 3,50 (dd, J=6,96, 25,02 Hz, IH), 3,14 (dd, J=6,96, 16,85 Hz, IH), 2,97 (d, J= 16,85 Hz, IH), 2,38-2,33 (m, IH), 1,85-1,78 (m, IH), 1,52 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 0,76 (tt, J=3,45,6,96 Hz, IH).
2. lépés
N-Hidroxi-N-[exo-(l, la, 6,6a-tetrahidrocikloprop[a]inden-l-il)-metil]-karbamid
3,29 g, 8,8 mmol 1. lépés szerint kapott (2) számú hidroxil-amin 40 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten lassan hozzáadunk
6,8 ml trifluor-ecetsavat, 0 °C-tól szobahőmérsékletig 27 óra hosszat keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot elegyítjük 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonáttal, és 2 χ 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 1,51 gnyersN-[(exo-l,la,6,6a-tetrahidrocikloprop[a]inden-il)-metil]-hidroxil-amint kapunk
Az előző bekezdés szerint előállított hidroxil-amin.
ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához1
1,17 g, 9,7 mmol 95%-os trimetil-szilil-izocianátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órai hosszat keveijük. A kevert reakcióelegyhez 10 ml meta-s nőit adunk, és 10 perc múlva az oldószert lepároljuk Etil-acetátból átkristályosítva 1,11 g, 5,1 mmol (kitermelés: 58%) cím szerinti vegyületet állítunk elő, amely 139-140 °C-on olvad.
IR (KBr) 3475,3347,3280,1616,1601,1576 cm-‘. ‘H-NMR (DMSO-d«): delta: 9,30 (s, IH), 7,27-7,26 (m, IH), 7,15-7,01 (m, 3H), 6,28 (s, 2H), 3,34 (dd, J=6,96,15,02 Hz, IH), 3,31 (dd, J=6,96,15,02 Hz, IH), 3,08 (dd, J=6,96, 16,85 Hz, IH), 2,90 (d, J=16,85 Hz, IH), 2,38-2,30 (m, IH), 1,99-1,75 (m, IH), 0,62-0,56 (m, IH).
Elemanalízis a C12H14N2O2 képletre számítva:
számított: C%=66,03, H%=6,46, N%= 12,83, talált: C%=65,79, H%=6,51, N%=12,71.
Az alábbi 11. reakcióvázlat általánosan szemlélteti különböző fenil-ciklobutenil-származékok sztereoszelektív szintézisét.
Példa száma R Kitermelés (%)
1.lépés 2. lépés 3. lépés
4. H 68,2 kvant. 16,0
5. CHj 74,9 kvant. 8,7
6. n-propil 45,0 kvant. 49,1
4. példa
N-Hidroxi-N-(3-fenil-2-ciklobuten-l-il)-karbamid Olvadáspont: 130-131 °C (bomlik).
IR (Nujol) v 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070,
760 cm-‘.
HU 221 975 Β1
Ή-NMR (CDC13-DMSO-d6): δ=9,02 (széles s, 1H),
7,35 (m, 5H), 6,29 (s, 1H), 5,78 (széles s, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,00 (széles s, 2H).
5. példa
N-Hidroxi-N-(2-metil-3-fenil-2-ciklobuten-l-il)karbamid
Olvadáspont: 138-139 °C (bomlik).
IR (Nujol) v 3190, 1640, 1635, 1565, 1180, 1080,
695 cm-1.
Ή-NMR (CDC13): δ=8,97 (s, 1H), 7,28 (s, 5H), 5,95 (s, 2H), 6,11 (széles s, 1H), 2,82 (széles s, 2H), 2,00 (s, 3H).
6. példa
N-Hidroxi-N-(3-fenil-2-propil-2-ciklobuten-l-il)karbamid
Olvadáspont: 132-133,5 °C (bomlik).
IR (Nujol) v 3470, 3170, 1630, 1585, 1190, 1080,
765 cm-1.
Ή-NMR (CDCl3-DMSO-d6): δ=8,67 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,44 (széles s, 2H), 5,27 (d, J=2,5 Hz,
1H), 2,85 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H).
7. példa
N-(cisz-3-(4-Klór-fenil)-ciklobutil]-metil)-N-hidroxi-karbamid
1. lépés
Etil-3-(4-klór-fenil)-cisz-3-hidroxi-ciklobután-karboxilát
A cím szerinti vegyületet 3,10 g (22 mmol) 3-oxociklo-bután-etil-karboxilátból és 23 mmol 4-klór-fenilmagnézium-bromidból állítjuk elő [Caputo és munkatársai, J. Org. Chem., 33, 1959 (1968)] irodalmi hely szerint. 300 g szilícium-dioxidon oszlopkromatografálva 12,5% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal eluálva 4,03 g, 72% cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDClj): δ=7,44 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,43 Hz, 2H), 4,21 (q, J=6,96 Hz, 2H), 3,25 (széles s, 1H), 2,88-2,80 (m, 3H), 2,66-2,59 (m,
2H), 1,30 (t,J=6,96 Hz, 3H).
2. lépés
Etil-cisz-3-(4-klór-fenil)-ciklobutém-etil-karboxilát
1,42 g, 4,84 mmol 3-(4-klór-fenil)-cisz-3-hidroxiciklobután-etil-karboxilátból állítjuk elő a cím szerinti vegyületet Caputo és munkatársai eljárása szerint. 200 g szilícium-dioxidon oszlopkromatografáljuk, 5% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal eluáljuk, és 0,47 g (41%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDClj): 5=7,26 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,16 (d,
J=8,43 Hz, 2H), 4,15 (q, J=6,96 Hz, 2H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,14-3,02 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H),
2,43-2,30 (m, 2H), 1,27 (t, J=6,96 Hz, 3H).
3. lépés [cisz-3-(4-Klór-fenil)-ciklobutil]-metanol
0,52 g, 2,2 mmol 2. lépés szerint előállított karboxilátot a 10. példa 3. lépése szerinti eljárással alakítjuk át a cím szerinti vegyületté.
Ή-NMR (CDClj): δ=7,25 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,61 (d, J=6,59 Hz, 2H),
3,47-3,36 (m, 1H), 2,56-2,39 (m, 3H), 1,93-1,80 (m,2H).
4. lépés
N, O-di-terc-Butoxi-karbonil-N-([cisz-3-(4-klór-fenil)-ciklobutil]-metil)-hidroxil-amin
O, 40 g, 2,0 mmol 3. lépés szerinti metanolt átalakítunk a 2. referenciapélda 1. lépése szerint cím szerinti vegyületté, és 1,99 g, 99% terméket kapunk.
Ή-NMR (CDClj): δ=7,25 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,61 (d, J=6,58 Hz, 2H),
3,37-3,31 (m, 1H), 2,64-2,43 (m, 3H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
5. lépés
N-([cisz-3-(4-Klór-fenit)-ciklobutil]-metil)-N-fiidroxi-karbamid
0,82 g, 1,99 mmol 4. lépés szerint előállított hidroxil-amint a 2. referenciapélda 2. lépése szerint átalakítunk cím szerinti vegyületté, és a nyersterméket 30% etil-acetátot tartalmazó diizopropil-éterből átkristályosítva 0,37 g, 73% cím szerinti vegyület keletkezik, amely 127,5-128 °C hőmérsékleten olvad.
IR (KBr) v 3505, 3350, 3180, 1646, 1633, 1567,
1490 cm-1.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,20 (s, 1H), 7,33 (d,
J=8,43 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,43 Hz, 2H), 6,22 (széles s, 2H), 3,37 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,51-2,34 (m, 3H), 1,81-1,70 (m, 2H).
Elemanalízis a C12H15C1N2O2 képletre számítva: számított: C%=56,59, H%=5,94, N%=ll,00; talált: C%=56,96, H%=5,90, N%= 10,99.
8. példa
N-([cisz-3-(4-Fluor-fenil)-ciklobutil]-metil)-N-hÍdroxi-karbamid
1. lépés [cisz-3-(4-Fluor-fenil)-ciklobutil]-metanol
3,31 g, 14,9 mmol cisz-3-(4-fluor-fenil)-ciklobutánetil-karboxilátot [Escale és munkatársai, Eur. J. Med. Chem., 1, 449 (1978)] módszere szerint alakítjuk át
2,53 g cím szerinti vegyületté. Kitermelés : 94%. Ή-NMR (CDClj): δ=7,20-7,11 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 3,61 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 2H).
2. lépés
N,O-di-terc-Butoxi-karbonil-N-([cisz-3-(4-fluor-fenil)-l-ciklobutil]-metil)-hidroxil-amin
2.53 g, 14 mmol 1. lépésben előállított vegyületet alakítunk 5,54 g cím szerinti vegyületté kvantitatív kitermeléssel a 15. példa 1. lépése szerint.
Ή-NMR (CDClj): δ=7,16-7,10 (m, 2H), 7,01-6,92 (m, 2H), 3,62 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,39-3,32 (m,
1H), 2,63 -2,43 (m, 3H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,52 (s, 9Η), 1,48 (s, 9H).
3. lépés
N-([cisz-3-(4-Fluor-fenil)-ciklobutil]-metil)-N-hidroxi-karbamid
5.54 g, 14 mmol 2. lépés szerint előállított hidroxilamint cím szerinti vegyületté alakítunk a 2. referen6
HU 221 975 Β1 ciapélda 2. lépése szerint. A nyersterméket diizopropiléterből átkristályosítjuk, és 1,40 g, 42% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 102-103 °C hőmérsékleten olvad.
IR (KBr) v 3475, 3185, 2930, 1621, 1566, 1508, 5 1466 cm-1.
•H-NMR (DMSO-dg): 6=9,21 (s, 1H), 7,27-7,21 (m,
2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,22 (széles s, 2H), 3,37 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,54-2,34 (m, 3H), 1,82-1,70 (m, 2H). 10
Elemanalízis a C12H15FN2O2 képletre számítva: számított: C%=60,49, H%=6,35, N%=11,76; talált: C%=60,60, H%=6,58, N%=11,76.
9. példa 15
N-Hidroxi-N-[(cisz-3-fenil-ciklobutil)-metil]karbamid
1. lépés
N,O-di-terc-Btítoxi-karbonil-N-[(cisz-3-fenilciklobutil)-metilj-hidroxil-amin 20
A vegyületet 0,49 g, 3 mmol (cisz-3-fenil-ciklobutil)-metanolból kapjuk a 2. referenciapélda 1. lépése szerint. 1,0 g, 88% terméket kapunk.
•H-NMR (CDClj): 6=7,21-7,25 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 3H), 3,62 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,43-3,36 (m, 25 1H), 2,62-2,45 (m, 3H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
2. lépés
N-Hidroxi-N-[(cisz-3-fenil-ciklobutil)-metil]karbamid 30 g, 2,6 mmol 1. lépés szerint előállított hidroxilamint a 2. referenciapélda 2. lépése szerint alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. A nyersterméket diizopropiléterből átkristályosítva 0,27 g, 47% cím szerinti vegyület keletkezik. Olvadáspont: 100-100,5 °C. 35
IR (KBr) v 3475, 3185, 1624,1569,1492, 1466 cm-·. •H-NMR (DMSO-d6): 6=9,18 (s, 1H), 7,32-7,13 (m,
5H), 6,23 (széles s, 2H), 3,38 (d, J=6,59 Hz, 2H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,6-2,34 (m, 3H), 1,84-1,72 (m, 2H). 40
Elemanalízis a Ci2H16N2O2 képletre számítva:
számított: C%=65,43, H%=7,32, N%=12,72; talált: C%=65,64, H%=7,39, N%=12,65.
10. példa 45
N-Hidroxi-N-([cisz-3-(4-trifluor-metil-fenil)ciklobtdil]-metil)-karbamid
1. lépés cisz-3-Hidroxil-3-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklobutám-metil-karbamid 50
Ezt a vegyületet 2,56 g, 20 mmol 3-oxo-ciklobutánmetil-karboxilátból kapjuk, és 20 mmol 4-trifluor-metil-fenil-magnéziumból Caputo és munkatársai módszere szerint. 200 g szilícium-dioxidon végzett oszlopkromatográfiás vizsgálat szerint 30% etil-acetátot tártál- 55 mazó n-hexánnal eluálva 3,21 g, 58% cím szerinti vegyületet kapunk.
•H-NMR (CDClj): 6=7,64 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,00-2,84 (m,
3H), 2,71-2,59 (m,2H). 60
2. lépés cisz-3-(4-Trifluor-metil-fenil)-ciklobután-metil-karboxilát
Ezt a vegyületet 3,21 g, 11,7 mmol 1. lépésben kapott termékből Caputo és munkatársai módszere szerint állítjuk elő. 200 g szilícium-dioxidon oszlopkromatografálva 10% dietil-étert tartalmazó n-hexánnal eluálva
2,63 g, 87% cím szerinti vegyületet kapunk •H-NMR (CDClj): 6=7,56 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,55-3,47 (m,
1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H),
2,71-2,60 (m, 2H), 2,50-2,36 (m, 2H).
3. lépés [cisz-3-(4-Trifluor-metil-fenil)-ciklobutil]-metanol
1,29 g, 5 mmol 2. lépés szerint előállított vegyület 100 ml dietil-éteres oldatát hozzácsepegtetjük 0,23 g, 6 mmol lítium-alumínium-hidrid 20 ml dietil-éterrel készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 0 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, 0 °C-ra lehűtjük, és a hidridfelesleget 2,5 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A kapott elegyhez 20 ml 20%-os vizes kénsavat adunk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 2x20 ml dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat 20 ml vízzel, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és 20 ml telített sóoldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva kvantitatív termeléssel tiszta színtelen folyadékot kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel. •H-NMR (CDClj): 6=7,54 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,63 (t, J=6,59 Hz, 2H),
3,55-3,45 (m, 1H), 2,66-2,44 (m, 3H), 1,99-1,86.
(m, 2H), 1,32 (t, J=5,13 Hz, 1H).
4. lépés
N, 0-di-terc-Butoxi-karbonil-N-([cisz-3-(4-trifluormetil-fenil)-ciklobutil]-metil)-hidroxil-amin
O, 69 g, 5 mmol a 3. lépés szerint előállított vegyületet 1,80 g, 68% cím szerinti vegyületté alakítjuk a 2. referenciapélda 1. lépésében leírt eljárással.
•H-NMR (CDClj): 6=7,57 (d, J=8,43 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,43 Hz, 2H), 3,62 (d, 1=6,59 Hz, 2H),
3,48-3,41 (m, 1H), 2,68-2,48 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
5. lépés
N-Hidroxi-N-([cisz-3-(4-trifluor-metil-fenil)ciklobutil]-metil)-karbamid
1,51 g, 3,4 mmol fenti 4. lépés szerint előállított hidroxil-amint a 2. referenciapélda 2. lépése szerint alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. A nyersterméket dietil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítva 0,30 g, 31% cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 144-146°C.
IR (KBr) v 3510, 3195, 1649, 1577, 1475, 1459 cm-·. •H-NMR (DMSO-d6): 6=9,16 (s, 1H), 7,64 (d,
J=8,43 Hz, 2H), 7,43 (d, J=8,43 Hz, 2H), 6,23 (széles s, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,37 (d, J=6,59 Hz, 2H), 2,58-2,38 (m, 3H), 1,88-1,76 (m, 2H).
Elemanalízis a C13H15FjN2O2 képletre számítva: számított: C%=54,17, H%=5,24, N%=9,72; talált: C%=54,12, H%=5,28, N%=9,66.
HU 221 975 Bl
11. példa
N-Hidroxi-N-(l-[cisz-3-(4-trifluor-metil-fenil)ciklobutil]-etil)-karbamid
1,85 g, 6,8 mmol 3-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklobután-karbonsav-etil-észtert feloldunk 70 ml etanolban, 5 és 4 óra hosszat melegítjük 0,56 g vizes kálium-hidroxid 30 ml vízzel készített feleslegében. Az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel eltávolítjuk a nem savas szennyeződések eltávolítása céljából. A vizes fázist ezután 2 n vizes sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
1,47 g cisz-3-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklobutil-karbonsavat kapunk fehér kristályok formájában. 15
1,45 g, 6 mmol ily módon előállított karbonsav 0 °C-ra hűtött 20 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához hozzácsepegtetünk 10,9 ml, 12 mmol 1,1 mólos metil-lítium vízmentes dietil-éteres oldatát argonatmoszférában, és az elegyet egész éjjel keveijük szoba- 20 hőmérsékleten. A reakciót telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával befagyasztjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,24 g metil-ketont ka- 25 púnk színtelen olaj formájában.
1,24 g, 5,1 mmol ily módon előállított keton 30 ml metanollal készített 0 °C-ra hűtött oldatához kis részletekben 10 perc leforgása alatt 0,39 g, 10 mmol nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet 2 óra 30 hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk.
A maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. 100 g szilícium-dioxidon 35 kromatográfiásan tisztítjuk, majd hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével eluáljuk. 0,96 g, 78% cisz-3-(4trifluor-metil-fenilj-ciklobutil-etanolt kapunk színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 8=7,54 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,30 40 (d, J=81, Hz, 2H), 3,77-3,57 (m, 1H), 3,45-3,28 (m, 1H), 2,56-2,22 (m, 3H), 2,05-1,80 (m, 2H),
1,40 (széles s, 1H), 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3H).
Az ily módon kapott alkoholt átalakítjuk a cím szerinti vegyületté, amely 146,9-147,8 °C hőmérsékleten 45 olvad, és a 10. példában leírt módszerrel járunk el.
IR (KBr) v 3460, 1670, 1460, 1330, 1270, 1240,
1170 cm-'.
Ή-NMR (CDC13): 8=8,83 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,7 Hz,
2H), 7,42 (d, J=8,l Hz, 2H), 6,22 (s, 2H), 50
4,11-3,94 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H), 2,50-2,33 (m, 3H), 1,84-1,72 (m, 2H), 0,93 (d, J=6,6 Hz,
3H).
12. példa 55
N-[(cisz-3-Benzil-oxi-ciklobutil)-metil]-N-hidroxikarbamid
Olvadáspont: 92,6-92,8 °C.
IR (KBr) v 3460, 1620, 1575, 1500, 1460, 1150,
1090 cm-'. 60
Ή-NMR (DMSO-dg): 8=9,15 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 5H), 6,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,90-3,34 (m, 1H),
3,40-3,26 (m, 2H), 2,35-2,21 (m, 2H), 2,11-1,94 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2H).
13. példa
N-[(transz-3-Benzil-oxi-ci1dobutil)-metil]-N-hidroxi-karbamid
Olvadáspont: 100,6-101,5 °C.
IR (KBr) v 3460, 2900, 1680, 1580, 1500, 1165, 1130 cm-'.
Ή-NMR (DMSO-dg): 8=9,19 (s, 1H), 7,39-7,25 (m,
5H), 6,21 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,18-4,04 (m, 1H),
3,40-3,27 (m, 2H), 2,51-2,39 (m, 1H), 2,09-1,90 (m,4H).
14. példa
N-Hidroxi-N-(l-[3-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklobutil]-etil)-karbamid
Transz:cisz=2:l.
Olvadáspont: 137,2-137,8 °C.
IR (KBr) v 3460, 1670, 1575, 1480, 1330, 1130,
1070 cm-*.
Ή-NMR (DMSO-dg): 8=8,82 (s) és 8,79 (s, 1H),
7.66 (d, J=8,l Hz), és 7,63 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Hz) és 7,42 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,22 (s,
2H), 4,34-4,20 (m) és 4,07-3,95 (m, 1H)|
3,65-3,49 (m) és 3,40-3,25 (m, 1H), 2,50-2,33 (m) és 2,29-2,03 (m) és 1,83-1,71 (m, 5H), 0,97 (d, J=6,6 Hz) és 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3H).
15. példa
N-Hidroxi-N-([3-(4-trifluor-metil-fenil)-ciklobutil]metil)-karbamid
Transz :cisz=6:l.
Olvadáspont: 127,8-128,7 °C.
IR (KBr) v 3500, 3350, 1640,1570,1470, 1330,1165,
1120,1080 cm-».
Ή-NMR (DMSO-d6): 8=9,23 (s, 1H), 7,65 (d,
J=8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,24 (s,
2H), 3,73-3,57 (m, 1H), 3,40-3,26 (m, 2H),
2,64-2,51 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 4H).
16. példa
N-[3-(2-Furil)-ciklobutil-metil]-N-hidroxikarbamid
1. lépés
Etil-[3-(2-fiiril)-3-hidroxi]-ciklobután-karboxilát
1.67 ml, 23 mmol furán 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük -78 °C-ra, és n-butil-lítiummal kezeljük (1,55 mól hexános oldat, 14,8 ml, 23 mmol). A kapott oldatot -10-0 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Az elegyet ezután lehűtjük -78 °C-ra, és hozzáadjuk 3 g, 21 mmol etil-3-oxo-ciklobután-karboxilát 30 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához -78 °C hőmérsékleten. -78 °C-on fél óra hosszat keveijük, az elegyet vizes ammónium-kloriddal befagyasztjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítva olajat kapunk, melyet szilikagél
HU 221 975 Β1 oszlopon kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként etil-acetát/n-hexán 1:5 arányú elegyét használjuk. 1,39 g, 31,5% cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
2. lépés
Etil-3-(2-furil)-cildobután-karboxilát
2,50 g, 4,4 mmol difoszfor-tetrajodid 40 ml vízmentes benzollal készített kevert szuszpenzióját több percen keresztül melegítjük nitrogénáramban, amíg narancsszínű oldatot nem kapunk, és amelyhez 1,54 g, 7,30 mmol
1. lépés szerinti vegyület 20 ml vízmentes benzollal készített oldatát adjuk hozzá egy részletben. A kapott elegyet 80 °C hőmérsékleten 15 percig melegítjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal befagyasztjuk. A szerves fázist éterrel extraháljuk, az extraktumot vizes nátrium-szulfittal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert lepáraivá 1,42 g, 99,8% cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában.
3. lépés
N-[3-(2-Furil)-ciklobutil-metiI]-N-hidroxikarbamid
A fenti 2. lépés szerint előállított vegyületet a 2. referenciapélda szerint alakújuk a cím szerinti vegyületté. A nyersterméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, 199 mg, 12,5% cím szerinti vegyületet kapunk, amely 89-100 °C hőmérsékleten olvad.
IR (KBr) v 3460,3300,1640,1560,1510 cm-i. Ή-NMR (DMSO-ds): 8=9,19 (s, 0,4H), 9,16 (s,
0,6H), 7,52-7,40 (m, 1H), 6,36-6,32 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,16-6,08 (m, 1H), 3,48 (d, J=7,33 Hz,
0,8H), 3,36 (d, J=6,96 Hz, 1,2H), 3,49-2,39 (m,
1H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 1H),
1,89-1,78 (m, 2H).
3. referenciapélda
N-[cisz-3-(3-Fluor-fenil)-ciklopentil]-N-hidroxikarbamid
1. lépés
3-(3-Fluor-fenil)-ciklopent-2-én-l-on g, 0,12 mmol l-(3-fluor-fenil)-l,4-pentán-diont feloldunk 550 ml vízben, amely 11 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. Az oldatot 3 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten keveqük, majd lehűtjük 0 °C-ra, és a kapott barna kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk. 9 g, 45% cím szerinti vegyületet kapunk hexánból történő átkristályosítás után sárga, szilárd anyag formájában. Ή-NMR (CDClj): delta=7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 1H),
7,20 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,61 (m,
2H).
2. lépés l-cisz-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-3-(3-fluor-fenilj-ciklopeníán
0,82 g, 4,6 mmol 1. lépés szerinti termék, 1,7 g, 4,6 mmol cérium(III)-klorid-heptahidrát 10 ml metanollal készített elegyéhez részletekben szilárd formában 0,17 g, 4,6 mmol nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 10 percig keveqük, jéghideg vízzel befagyasztjuk, majd 3 χ 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 0,8 g allil-alkoholt kapunk sárga szilárd anyag formájában. 0,8 g allilalkohol 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához egymás után 0,75 g, 10 mmol imidazolt, 0,80 g, 5,5 mmol terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adagolunk. Az elegyet 3 óra hosszat keveqük szobahőmérsékleten, hozzáadunk 10 ml vizet, és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, 1 n vizes sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. A megfelelő szililezett allil-alkoholt barna olaj formájában kapjuk.
0,2 g 5%-os palládium-csontszén, szililezett allil-alkohol és 5 ml vízmentes etanol szuszpenzióját hidrogénatmoszférában 18 óra hosszat keveqük, és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyét használjuk. 1,8 g, 80% cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. Ή-NMR (CDClj): delta=7,22 (m, 1H), 7,03 (m, 2H),
6,8 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,32 (m,
1H), 2,01 (m, 1H), 1,88-1,55 (m, 4H).
3. lépés cisz-3-(3-FIuor-fenil)-ciklopentán-l-ol
9.4 g, 30 mmol 2. lépés szerint előállított vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát lehűtjük 0 °C-ra, és hozzáadunk n-Bu4NF 60 ml tetrahidrofuránnal készített 1 mólos oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 1 óra hosszat keveqük, az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetát és hexán 1:7 arányú elegyével eluálva 4,5 g, 83% cím szerinti vegyületet kapunk tiszta olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): delta=7,24 (m, 1H), 7,18 (m, 2H),
6,87 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,46 (m,
1H), 2,08-1,78 (m, 3H), 1,64 (m, 2H).
4. lépés l-transz-Benzoil-oxi-3-(3-fluor-fenil)-ciklopentán
4.5 g, 25 mmol 3. lépés szerint előállított vegyület és 7,2 g, 27,5 mmol trifenil-foszfin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát egymást követően 3,35 g,
27,5 mmol benzoesav 10 ml tetrahidrofurános elegyét és 4,3 ml, 27,5 mmol dietil-azo-dikarboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 óra hosszat keveqük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk. Etil-acetát és hexán 1:7 arányú elegyével eluálva 6,2 g, 87% cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC13): delta=8,05 (m, 2H), 7,57 (m, 1H),
7,45 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,57 (m,
1H), 3,43 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,68 (m, 1H).
5. lépés transz-3-(3-Fluor-fenil)-ciklopentán-l-ol
6,10 g, 20 mmol fenti 4. lépés szerint előállított vegyület 25 ml metanollal és 25 ml tetrahidrofuránnal ké9
HU 221 975 Bl szített oldatához hozzáadunk 6 g, 0,11 mól kálium-hidroxidot és 1 ml vizet. 2 órás keverés után a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk, 1 n vizes sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát fe- 5 lett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:6 arányú elegyével eluálva 3,5 g, 97% cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC13): delta=7,24 (m, 1H), 7,01-6,83 10 (m, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,45 (széles s, 1H), 3,40 (m,
1H), 2,31-2,04 (m, 3H), 1,86-1,57 (m, 3H).
6. lépés
N-[cisz-3-(3-Fluor-fenil)-ciklopentil]-hidroxilamin 15
3,2 g, 17 mmol fenti 5. lépés szerinti előállított vegyület 6,06 g, 22 mmol trifenil-foszfin és 4,5 g, mmol N,O-di-terc-butoxi-karbonil-hidroxil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, melyet lehűtünk -40 °C-ra, hozzácsepegtetünk 3,8 ml, 22 mmol 20 dietil-azo-dikarboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet egész éjjel melegítjük szobahőmérsékletre, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 1:9 arányú elegyével eluálva 6,7 g nyers N,O- 25 di-terc-butoxi-karbonil-N-[cisz-3-(3-fluor-fenil)-ciklopentilj-hidroxil-amint kapunk. A fent kapott védett hidroxil-amin 40 ml diklór-metánnal készített kevert, °C-ra lehűtött oldatához lassan hozzáadunk 12,5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet hagyjuk szobahő- 30 mérsékletre melegedni 6 óra hosszat, majd az oldószert lepároljuk. A kapott maradékot 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal fedjük és 2 χ 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium- 35 szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyével eluálva 1,9 g, 64% sárga szilárd anyagot kapunk.
Ή-NMR (CDClj): delta=8,44 (széles s, 2H), 7,22 40 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,02 (m, 1H),
2,42 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,86-1,61 (m, 2H).
7. lépés
N-[cisz-3-(3-Fluor-fenil)-ciklopentil]-N-hidroxikarbamid 45
2,4 g, 12 mmol 6. lépés szerint kapott vegyület ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához hozzáadunk 2,4 ml, 18 mmol, 85% trimetil-szilil-izocianátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveqük
1,5 óra hosszat. Hozzáadunk 10 ml metanolt, és 10 perc 50 múlva az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva fehér szilárd anyagot kapunk. IPE és hexán elegyéből átkristályosítva 1,6 g, 57% cím szerinti vegyület keletkezik színtelen szilárd anyag formájában.
Olvadáspont: 104,2-105,7 °C. 55
IR (KBr) 3500, 2950, 1620, 1570, 1470, 1150,
880 cm-1.
Ή-NMR (DMSO-de): delta=9,10 (s, 1H), 7,32 (m,
1H), 7,04 (m, 3H), 6,29 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,12-1,58 (m, 6H). 60
Elemanalízis a C^HjNjOjF képletre számítva: számított :C%=60,49, H%=6,34, N%=11,76, talált: C%=60,45, H%=6,50, N%= 11,72.
17. példa
N-[3-(4-Fluor-fenil)-ciklopentil]-metil-N-hidroxikarbamid
1. lépés l,3-(4-Fluor-fenil)-ciklopentanon 3 -(4-Fluor-fenil)-ciklopent-1 -én-1 -ont hidrogénezünk M. Kolobielski és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957) szakirodalmi helyen leírtak alapján. Ή-NMR (CDClj): δ=7,22 (m, 2H), 7,02 (m, 2H),
3,38 (m, 1H), 2,66 (dd, J=8,06 Hz, 1H), 2,52-2,23 (m, 4H), 1,95 (m, 1H).
2. lépés
3-(4-Fluor-fenil)-ciklopentán-karbaldehid A cím szerinti vegyületet G. L. Grunewald, J. Med.
Chem., 32,478 (1989) szakirodalmi helyen leírtak alapján állítjuk elő.
Ή-NMR (CDClj): δ=9,70 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,29-1,59 (m, 6H).
3. lépés
3-(4-Fluor-fenil)-ciklopentil-metanol
2,8 g, 14 mmol 2. lépés szerint előállított karboxaldehid 30 ml metanollal készített oldatát 0 °C-ra lehűtjük, lassan szilárd formában hozzáadunk 0,54 g, 14 mmol nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet szoba** hőmérsékletre melegítjük, 30 percig keveqük, majd jéghideg vízzel befagyasztjuk. A reakcióelegyet 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az illékony anya*' gokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetát és hexán 1:7 arányú elegyével eluálva 2,6 g cím szer rinti vegyületet kapunk 92%-os termeléssel.
Ή-NMR (CDClj): δ=7,18 (m, 2H), 6,96 (m, 2H),
3,60 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,30-1,55 (m, 8H).
4. lépés
N-[3-(4-Fluor-fenil)-ciklopentil]-metil-N-hidroxikarbamid
Metanol és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet a 3. lépés szerinti termékből állítjuk elő a 3. referenciapéldában leírt eljárással. Olvadáspont: 138,9-140 °C.
IR (KBr) v 3500, 3350, 3200, 2860, 1640, 1570, 1510,
1470,1160 cm-1.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ=9,21 (s, 1H), 7,27 (m, 2H),
7,08 (m, 2H), 6,20 (széles s, 2H), 3,33 (m, 2H),
3,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,09-1,21 (m, 6H). Elemanalízis a C13H17N2O2F képletre számítva:
számított: C%=61,89, H%=6,79, N%=ll,10; talált: C%=61,68, H%=6,95, N%=ll,04.
18. példa
N-[(l-(Benzociklo-butil)-metil]-N-hidroxikarbamid
Olvadáspont: 119-121 °C.
IR (Nujol) v 3450, 3190, 1670,1575, 1340, 1150, 765,
750 cm-·.
HU 221 975 Bl
Ή-NMR (CDC13): 5=9,156 (s, 1H), 7,11 (m, 4H),
5,50 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,33 (m,
1H), 2,98 (d, J=4,3 Hz, 1H).

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (V) általános képletű vegyületek - ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható kation, 10
    A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, mindegyik B jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport; az Ar csoportok jelentése egymástól függetlenül lehet fenil- vagy furilcsoport, a fenilcsoport szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal, 1-7 szén- 15 atomos, halogénszubsztituált alkilcsoporttal, előnyösen trifluor-metil-csoporttal, vagy Ar lehet még fenil(l-7 szénatomos alkoxijcsoport, vagy
    Ar és B azzal a két szomszédos szénatommal együtt, melyekhez kapcsolódik, benzolgyűrűt képezhet, 20 n értéke 0 vagy 1, m értéke 0-3;
    p értéke 2-6;
    q értéke 1 vagy 2; és
    ---adott esetben jelen lévő kettős kötést jelöl - azzal 25 a megkötéssel, hogy ha a szaggatott vonal nem jelent kettős kötést, akkor, ha m=0, akkor n=l és ha m=l vagy 2, akkor B nem kapcsolódik ugyanahhoz a szénatomhoz, mint A vagy Ar - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, ahol 30 Q jelentése (a) általános képletű csoport, ahol A, B, Ar, m, n, p, q jelentése a fenti, trimetil-szilil-izocianáttal reagáltatunk inért oldószerben, szobahőmérséklet és refluxhőmérséklet között.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 35 hogy az inért oldószert tetrahidrofurán, dioxán, metilén-klorid és benzol közül választjuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított vegyületet izoláljuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 40 azzal jellemezve, hogy R4 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. (V) általános képletű vegyületek - ahol
    R4 jelentése hidrogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható kation,
    A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport, 45 mindegyik B jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, az Ar csoportok jelentése egymástól függetlenül lehet fenil- vagy furilcsoport, a fenilcsoport szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal, 1-7 szénatomos, halogénszubsztituált alkil-, előnyösen trifluor-metil-csoporttal; vagy Ar lehet még fenil(l-7 szénatomos alkoxijcsoport, vagy
    Ar és B azzal a két szomszédos szénatommal együtt, melyekhez kapcsolódik, benzolgyűrűt képezhet, n értéke 0 vagy 1;
    m értéke 0-3;
    p értéke 2-6;
    q értéke 1 vagy 2; és
    ---adott esetben jelen lévő kettős kötést jelöl, azzal a megkötéssel, hogy ha a szaggatott vonal nem jelent kettős kötést, akkor, ha m=0, akkor n= 1 és ha m=1 vagy
    2, akkor B nem kapcsolódik ugyanahhoz a szénatomhoz, mint A vagy Ar.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
  7. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, ahol p értéke 4.
  8. 8. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, ahol p értéke 3.
  9. 9. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, ahol p értéke 2.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol Ar és B együtt a szénatomokkal, melyekhez kapcsolódik, benzolgyűrűt képez.
  11. 11. Gyógyászati készítmény, amely az 5-10. igény- * ; pontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza gyógyászatilag elfő- « 4 gadható mennyiségben, és gyógyászatilag elfogadhatót t hordozót is tartalmaz.
  12. 12. Az 11. igénypont szerinti gyógyászati készít- | mény emlősök allergiás vagy gyulladásos állapotának j kezelésére, amely az 5-10. igénypontok bármelyike ψ szerinti vegyületet vagy ezek gyógyászatilag elfogadhat- | tó sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható mennyi- { ségben, és gyógyászatilag elfogadható hordozót is tar- j talmaz.
  13. 13. All. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény emlősök szív-, érrendszeri megbetegedéseinek kezelésére, amely hatóanyagként az 5-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét, és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
  14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy egy, 1. igénypont szerint előállított (V) általános képletű vegyületet, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, szokásos segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU9301550A 1990-11-27 1991-11-13 N-hidroxi-karbamid-származékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra HU221975B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2323814A JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 1990-11-27 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
PCT/US1991/008246 WO1992009566A1 (en) 1990-11-27 1991-11-13 Novel hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives and their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301550D0 HU9301550D0 (en) 1993-09-28
HUT67436A HUT67436A (en) 1995-04-28
HU221975B1 true HU221975B1 (hu) 2003-03-28

Family

ID=18158900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301550A HU221975B1 (hu) 1990-11-27 1991-11-13 N-hidroxi-karbamid-származékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6291520B1 (hu)
EP (1) EP0559743B1 (hu)
JP (1) JP3007138B2 (hu)
KR (1) KR100192722B1 (hu)
CN (1) CN1029230C (hu)
AT (1) ATE119520T1 (hu)
AU (1) AU653763B2 (hu)
BR (1) BR9107124A (hu)
CA (1) CA2094137C (hu)
CZ (1) CZ281345B6 (hu)
DE (2) DE69108048T2 (hu)
DK (1) DK0559743T3 (hu)
EG (1) EG20001A (hu)
ES (1) ES2069410T3 (hu)
FI (1) FI932390A0 (hu)
GR (1) GR3015879T3 (hu)
HU (1) HU221975B1 (hu)
IE (1) IE64963B1 (hu)
IL (1) IL100100A (hu)
MX (1) MX9102209A (hu)
MY (1) MY107341A (hu)
NO (1) NO179582C (hu)
NZ (1) NZ240737A (hu)
PL (1) PL167584B1 (hu)
PT (1) PT99597B (hu)
RU (1) RU2104267C1 (hu)
SK (1) SK282645B6 (hu)
TW (1) TW262461B (hu)
UA (1) UA39166C2 (hu)
WO (1) WO1992009566A1 (hu)
YU (1) YU48416B (hu)
ZA (1) ZA919317B (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU660277B2 (en) * 1990-03-27 1995-06-22 Smithkline Beecham Corporation 5-lipoxygenase inhibitors
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
US5326787A (en) * 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
CA2140034A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Xiong Cai 2,5-diaryl tetrahydro-thiophenes, -furans and analogs for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
WO1994018158A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-18 Pfizer Inc. Spiroalkylhydroxyureas for use as lipoxygenase inhibitors
DE69411003T2 (de) * 1993-04-07 1998-10-08 Pfizer Inc., New York, N.Y. Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren
DE69421183T2 (de) * 1993-07-20 2000-01-20 Pfizer Inc., New York Heteroaryl-cyloalkenyl-hydroxy-harnstoeffe
TW448144B (en) * 1993-08-19 2001-08-01 Pfizer Phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas
AU1120795A (en) * 1993-12-22 1995-07-10 Pfizer Inc. Phenylthiophenyl cycloalkenyl hydroxyureas as lipoxygenase inhibitors
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
ATE184272T1 (de) * 1994-11-10 1999-09-15 Pfizer Aryloxycycloalkenyl- und aryloxyiminocycloalkenyl-hydroxyharnstoffe mit 5-lipoxygenase inhibierender wirkung
CN1059669C (zh) * 1994-11-10 2000-12-20 辉瑞大药厂 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物
WO1996016054A1 (en) * 1994-11-18 1996-05-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkenyl-n-hydroxyureas
JP3322885B2 (ja) * 1995-02-02 2002-09-09 日研化学株式会社 Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
EP1418173A1 (en) * 1999-03-26 2004-05-12 Ucb, S.A. N-(3-butyn-1-yl) N-hydroxyurea
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US20040029893A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-12 Lane Edward M. Method of treatment of non-invasive mucositis
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20050159369A1 (en) * 2003-08-20 2005-07-21 Qtm Llc Method of treatment of otitis externa
US20050043251A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
KR100786479B1 (ko) 2006-09-22 2007-12-17 삼성에스디아이 주식회사 평판표시장치 및 이를 이용한 휴대용 표시기기
MX2009012685A (es) 2007-05-31 2009-12-14 Sepracor Inc Cicloalquilaminas sustituidas con fenilo como inhibidores de la reabsorcion de monoamina.
ES2475737T3 (es) * 2009-10-16 2014-07-11 Syngenta Participations Ag Nuevos microbiocidas

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU201300B (en) 1985-03-16 1990-10-28 Wellcome Found Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
DE3888574T2 (de) 1987-04-24 1994-06-30 Abbott Lab Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung.
GB8830427D0 (en) 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5120752A (en) 1989-12-28 1992-06-09 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9025514D0 (en) 1990-11-23 1991-01-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
DE4124345A1 (de) * 1991-07-23 1993-01-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3,4-dihydronaphthaline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5187192A (en) 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2104267C1 (ru) 1998-02-10
SK282645B6 (sk) 2002-10-08
ES2069410T3 (es) 1995-05-01
CA2094137C (en) 2002-07-09
NZ240737A (en) 1994-07-26
DE9190171U1 (de) 1993-08-12
PT99597A (pt) 1992-10-30
NO179582B (no) 1996-07-29
PL167584B1 (pl) 1995-09-30
YU48416B (sh) 1998-07-10
UA39166C2 (uk) 2001-06-15
JP3007138B2 (ja) 2000-02-07
HU9301550D0 (en) 1993-09-28
EP0559743A1 (en) 1993-09-15
FI932390A (fi) 1993-05-26
ATE119520T1 (de) 1995-03-15
YU186291A (sh) 1994-01-20
JPH04193857A (ja) 1992-07-13
DK0559743T3 (da) 1995-07-03
NO931921L (no) 1993-05-26
CZ99093A3 (en) 1994-07-13
NO179582C (no) 1996-11-06
DE69108048T2 (de) 1995-07-06
US6291520B1 (en) 2001-09-18
FI932390A0 (fi) 1993-05-26
MY107341A (en) 1995-11-30
CA2094137A1 (en) 1992-05-28
IL100100A0 (en) 1992-08-18
MX9102209A (es) 1992-06-01
WO1992009566A1 (en) 1992-06-11
CN1061775A (zh) 1992-06-10
HUT67436A (en) 1995-04-28
GR3015879T3 (en) 1995-07-31
IL100100A (en) 1998-03-10
CZ281345B6 (cs) 1996-08-14
TW262461B (hu) 1995-11-11
AU653763B2 (en) 1994-10-13
IE64963B1 (en) 1995-09-20
CN1029230C (zh) 1995-07-05
EG20001A (en) 1997-03-27
NO931921D0 (no) 1993-05-26
ZA919317B (en) 1993-05-26
IE914101A1 (en) 1992-06-03
BR9107124A (pt) 1993-11-09
EP0559743B1 (en) 1995-03-08
PT99597B (pt) 2000-08-31
AU9053591A (en) 1992-06-25
SK54793A3 (en) 1993-10-06
KR100192722B1 (ko) 1999-06-15
DE69108048D1 (de) 1995-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221975B1 (hu) N-hidroxi-karbamid-származékok, ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
US5686434A (en) 3-aryl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents
US6114367A (en) Isoxazoline compounds as inhibitors of TNF release
EP0525111B1 (en) Antiinflammatory hydroxamic acids and n-hydroxyureas
AU628121B2 (en) Substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
JP2528741B2 (ja) オキサゾ―ル、チアゾ―ルおよびイミダゾ―ル化合物
FR2842523A1 (fr) Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0570401B1 (en) Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives
KR0170623B1 (ko) 페녹시페닐 사이클로펜테닐 하이드록시우레아
EP0561882B1 (en) Hydroxamic acid derivatives which inhibit lipoxygenase
DE69411003T2 (de) Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren
FR2679907A1 (fr) Nouveaux n-[(isoquinolein-5 yl)sulfonyl] azacycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2850380A1 (fr) Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JPH0641068A (ja) インドリン誘導体およびアレルギー性または炎症性疾患治療用組成物
JPH08511029A (ja) ヘテロアリールシクロアルケニルヒドロキシ尿素
JPH05170725A (ja) 新規なシクロアルキル尿素誘導体および組成物
EP0419844B1 (en) N-hydroxy-dibenz[b,e]oxepin-alkylamines and -alkanoic acid amides, related heterocyclic analogues, a process for their preparation and their use in the manufacture of medicaments
JPH05294921A (ja) 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
JPH02196767A (ja) ヒドロキサム酸誘導体
FR2488255A1 (fr) Propenimidamides substitues, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US5521212A (en) Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
EP0625140B1 (en) Cyclopropyl n-hydroxyurea and n-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
JP2756732B2 (ja) リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素
WO1996016054A1 (en) Cycloalkenyl-n-hydroxyureas
GB2131024A (en) Therapeutically useful alkylbenzylidene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030107

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee