NO179582B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyre- og N-hydroksyurinstoff-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyre- og N-hydroksyurinstoff-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO179582B
NO179582B NO931921A NO931921A NO179582B NO 179582 B NO179582 B NO 179582B NO 931921 A NO931921 A NO 931921A NO 931921 A NO931921 A NO 931921A NO 179582 B NO179582 B NO 179582B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
nmr
compound
reaction
mmol
cis
Prior art date
Application number
NO931921A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179582C (no
NO931921D0 (no
NO931921L (no
Inventor
Takafumi Ikeda
Akiyoshi Kawai
Takashi Mano
Yoshiyuki Okumura
Rodney William Stevens
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18158900&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO179582(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO931921D0 publication Critical patent/NO931921D0/no
Publication of NO931921L publication Critical patent/NO931921L/no
Publication of NO179582B publication Critical patent/NO179582B/no
Publication of NO179582C publication Critical patent/NO179582C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/64—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups singly-bound to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/59—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Enkelte nye hydroksamsyre-derivater med struktur (I). hemmer enzymet lipoksygenase. Disse forbindelsene, og de farmasøytisk akseptable salter derav, er anvendelige ved behandling eller lindring av inflammatoriske sykdommer,. allergiske tilstander og kardiovaskulære sykdommer hos pattedyr, og som virkestoff i farmasøytiske preparater for behandling av slike tilstander.

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Områdebeskrivelse
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye hydroksamsyre- og N-hydroksyurinstoff-derivater. Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse hemmer enzymet lipoksygenase og er anvendelige ved behandling eller lindring av inflammatoriske sykdommer, allergi og kardiovaskulære sykdommer hos pattedyr. Farmasøytiske preparater kan omfatte slike forbindelser og anvendes ved behandling av inflammatoriske sykdommer, allergi og kardiovaskulære sykdommer hos pattedyr.
Arakidonsyre er kjent som den biologiske forløper av flere grupper av endogene metabolitter, prostaglahdiner, innbefattet prostacykliner, tromboksaner og leukotriener. Det første trinn i arakidonsyre-metabolismen er frigjøringen av arakidonsyre og beslektede umettede fettsyrer fra membran-fosfolipider, gjennom virkningen av fosfolipase. Frie fettsyrer metaboliseres deretter enten ved hjelp av cyklooksygenase under dannelse av prostag-landiner og tromboksaner, eller ved hjelp av lipoksygenase for å utvikle hydroperoksy-fettsyrer som kan omdannes videre til leukotrienene. Leukotriener antas å inngå i patofysiologien ved inflammatoriske sykdommer, innbefattet reumatoid artritt, podagra, astma, ischemi ved reperfusjonsskade, psoriasis og inflammatorisk tarmsykdom. Ethvert medikament som hemmer lipoksygenase kan forventes å bidra vesentlig til ny terapi for både akutte og kroniske inflammatoriske tilstander.
Beskrivelse av tilgrensende felt
Flere oversiktsartikler angående lipoksygenasehemmere er nylig publisert (se H. Masamune et al., Ann. Rep. Med. Chem. , 24., 71-80
(1989) og B.J. Fitzsimmons et al., Leukotrienes and Lipoxv<g>enases. 427-502 (1989).
Forbindelser av samme generelle klasse som forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, er omtalt i EP 279263A2, EP 196184A2, JP-63502179 og US-patent 4.822.809.
SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av nye hydroksamsyre- og N-hydroksyurinstoffderivater
med formelen
hvor n er 0 eller 1; m er 0 eller 1; p er 2 til 4; R<1> er NR<2>R<3>, hvor R<2> og R<3> uavhengig av hverandre, er hydrogen eller Cl- til C4-alkyl; R<4> er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt kation; A er er Cl- til C2-alkylen,- hver B uavhengig av hverandre, er hydrogen, halogen eller Cl- til C6-alkyl; hver Ar uavhengig av hverandre, er fenyl eller fenoksyfenyl eventuelt substituert med halogen; og den stiplede linje i de kjemiske formler representerer en eventuell dobbeltbinding.
Farmasøytiske preparater som omfatter et farmasøytisk akseptabelt bære- eller fortynningsmiddel og en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forbindelsen kan anvendes for behandling av inflammatoriske sykdommer, allergi og kardiovaskulære sykdommer hos pattedyr.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Definisi oner
I denne sammenheng benyttes følgende definisjoner:
"Halogen" betyr radikaler av elementene fluor, klor, brom og j od.
"Alkyl" betyr rette eller forgrenede mettede hydrokarbon-radikaler, for eksempel metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.
"Alkylen" betyr rette eller forgrenede mettede hydrokarbon-radikaler, for eksempel -CH2-, -CH(CH3)- og -CH2CH2-.
"Farmasøytisk akseptabelt kation" står for ugiftige kationer som skriver seg fra alkali- og jordalkalimetaller, for eksempel natrium, litium, kalium, kalsium og magnesium, så vel som ugiftige ammonium-, kvartære ammonium- og amin-kationer, for eksempel ammonium, tetrametylammonium, metylamin, dimetylamin, trimetyl-amin, etylamin, dietylamin og trietylamin.
FREMSTILLLINGSMETODE
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved (I) selektiv hydrolyse av en forbindelse med formel
hvor Q er
med en base valgt fra ammoniumhydroksyd, natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd og litiumhydroksyd, i et oppløsningsmiddelsystem under betingelser som omfatter en reaksjonstemperatur på mellom -10°C og romtemperatur;
(II) omsetning av en forbindelse med formelen
hvor Q er som definert ovenfor, med trimetylsilylisocyanat i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under betingelser som omfatter en reaksjonstemperatur på mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur; eller (III) omsetning av en forbindelse med formelen
hvor Q er som definert ovenfor, med hydrogenklorid-gass i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under reaksjonsbetingelser som omfatter en reaksjonstemperatur på mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt, etterfulgt av behandling med fosgen.
Den selektive hydrolyse foretas fortrinnsvis i metanol, etanol, isopropylalkohol eller vann, selv om binære oppløsnings-middelsystemer som alkohol-vann, tetrahydrofuran-vann og lignende også kan benyttes. Reaksjonstemperaturene er i området fra -10°C til romtemperatur, hvorunder reaksjonen vanligvis er fullført i løpet av noen minutter opp til noen timer. Produktet med formel III isoleres etter standardmetoder, og rensing kan oppnås på konvensjonell måte, så som omkrystallisasjon og kromatografi.
Forbindelser med formel IV kan fremstilles som vist i Reaksjonsskjerna 1 (R<1> = NH2 og R<4> = H) :
REAKSJONSSKJEMA 1
I dette trinn behandles hydroksylaminet (I) med trimetylsilylisocyanat i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, vanligvis ved romtemperatur opp til kokepunktet. Egnede oppløsningsmidler som ikke reagerer med reaktanter og/eller produkter, inkluderer for eksempel tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid og benzen. Ved en alternativ fremgangsmåte benyttes behandling av hydroksylaminet (I) med hydrogenklorid-gass i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som benzen eller toluen, med påfølgende behandling med fosgen. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis i området fra romtemperatur opp til oppløsningsmidlets kokepunkt. Det intermediære karbamoylklorid isoleres ikke, men underkastes (dvs. in situ) omsetning med vandig ammoniakk. Produktet med formel J.V som derved oppnås, isoleres gjennom standardmetoder, og rensing kan oppnås på konvensjonell måte, så som ved omkrystallisasjon og kromatografi.
Det tidligere nevnte hydroksylamin (I) fremstilles lett gjennom standardsyntesemetoder fra lett tilgjengelige •karbonylforbindelser, for eksempel ketoner, aldehyder, og fra alkoholer og halogenforbindelser. Se for eksempel R.L. Danheiser et al., Tetrahedron Lett., 28, 3299 (1987), M. Kolobielski et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957), Y. Kobayashi et al., J. Org. Chem., 47, 3232 (1982) og Fieser et al., J. Am. Chem. Soc., 70, 3147 (1948). For eksempel omdannes en egnet karbonylforbindelse til dens oksim og reduseres deretter til det nødvendige hydroksylamin (I) med et passende reduksjonsmiddel. Se for eksempel R.F. Borch et al., J. Am. Chem. Soc., 93, 2897 (1971). Foretrukne reduksjonsmidler innbefatter natriumcyanoborhydrid og boran-komplekser, så som bor-pyridin, bor-trietylamin og bor-dimetyl-sulfid. Trietylsilan i trifluoreddiksyre kan også benyttes.
Alternativt, kan hydroksylaminet (I) fremstilles ved å behandle den tilsvarende alkohol med N,0-bis(tert-butyloksy-karbonyl)hydroksylamin under reaksjonsbetingelser av Mitsunobu-type, etterfulgt av syrekatalysert hydrolyse av det N,O-beskyttede mellomprodukt (se Japansk patent 104 5344). Det skal også bemerkes at N,O-diacetylforbindelsen (II) kan fremstilles ved å benytte N,O-diacetylhydroksylamin i stedet for N,O-bis(tert-butyloksy-karbonyl)hydroksylamin, som således lett gir adgang til produktet med formel III.
Det ovennevnte hydroksylamin (I) kan også fremstilles fra en passende halogenidforbindelse ved omsetning med et O-beskyttet hydroksylamin og påfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen. Se W. P. Jackson et al., J. Med. Chem., 31, 499 (1988). Foretrukne O-beskyttede hydroksylaminer innbefatter O-tetrahydropyranyl-, O-trimetylsilyl- og O-benzylhydroksylamin.
Hydroksylaminet med formel I som oppnås gjennom ovennevnte representative fremgangsmåter, isoleres ved hjelp av standardmetoder, og rensing kan oppnås på konvensjonell måte, så som ved omkrystallisasjon og kromatografi.
De farmasøytisk akseptable saltene av de nye forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, fremstilles lett ved at forbindelsene bringes i kontakt med en støkiometrisk mengde av, dersom det er tale om et ugiftig kation, et passende metall-hydroksyd eller -alkoksyd, eller med et amin, i en vandig oppløsning eller et egnet organisk oppløsningsmiddel. Når det er tale om et ugiftig syresalt, kan det benyttes en passende mineral-syre eller organisk syre i vandig oppløsning eller i et egnet organisk oppløsningsmiddel. Saltet kan deretter oppnås ved utfelling eller ved fordampning av oppløsningsmidlet.
Biologisk aktivitet
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen hemmer lipoksygenase. Denne hemming er vist gjennom et forsøk hvor det benyttes residente celler fra bukhulen hos rotter, og som bestemmer effekten av slike forbindelser på arakidonsyre-metabolismen.
Forbindelsene fra Eksempel 1 til 10 ble undersøkt i henhold til metodene beskrevet i "Synthesis of Leukotrienes by peritoneal macrophages", Jap. J. Inflammation, 7, 145-150 (1987) og ble vist å være lipoksygenasehemmere. Ved denne undersøkelse oppviste enkelte foretrukne forbindelser lave IC50-verdier for lipoksy-genasehemming, i området fra ca. 0,5 til ca. 3 0 /iM.
Den egenskap ved forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse at de hemmer lipoksygenase, gjør dem egnet for kontroll av symptomer indusert av de endogene metabolitter som dannes av arakidonsyre i pattedyr. Forbindelsene er derfor verdi-fulle ved forebyggelse og behandling av sykdomstilstander hvor akkumuleringen av arakidonsyremetabolitter er årsaksfaktoren, f.eks. allergisk bronkial astma, hudlidelser, reumatoid artritt, osteoartritt og trombose.
Forbindelsene med formel III og deres farmasøytisk akseptable salter er særlig anvendelige ved forebyggelse og behandling av inflammatoriske sykdommer, allergi og kardiovaskulære sykdommer innen humanmedisinen.
Administrasi onsmåter
For behandling av de ovenfor beskrevne tilstander, kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter, administreres for seg, eller fortrinnsvis i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bære- eller fortynningsmidler i et farmasøytisk preparat, i overensstemmelse med vanlig farmasøytisk praksis. En forbindelse kan gis via en rekke konvensjonelle administrasjonsmåter, innbefattet peroralt, parenteralt eller gjennom inhalasjon. Når forbindelsene administreres peroralt, vil doseringsområdet i alminnelighet være fra ca. 0,1 til ca. 20 mg/kg/døgn, basert på pasientens legemsvekt, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 1,0-mg/kg/døgn, som enkeltdoser eller som avdelte doser. Dersom det er ønskelig med parenteral administrasjon, vil en effektiv dose i alminnelighet være fra ca. 0,1 til ca. 1,0 mg/kg/døgn. I enkelte tilfeller kan det være nødvendig å benytte doseringer utenfor disse grensene, idet doseringen nødvendigvis vil avhenge av den enkelte pasients alder, vekt og respons, så vel som av symptomenes alvorlighetsgrad og styrken av den aktuelle forbindelse.
Ved peroral administrasjon kan forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable salter, for eksempel administreres i form av tabletter, pulvere, pastiller, siruper eller kapsler, eller som en vandig oppløsning eller suspensjon. Når det gjelder tabletter for peroral bruk, innbefatter vanlige bæremidler laktose og maisstivelse. Det tilsettes ofte glattemidler, så som magnesiumstearat. Når det gjelder kapsler er laktose og tørket maisstivelse egnede fortynningsmidler. Når det er behov for vandige suspensjoner for peroral bruk, kombineres virkestoffet med emulgerings- og suspenderings-midler. Om ønskes kan det tilsettes bestemte søtnings- og/eller smaksforbedrende midler.
For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs bruk, fremstilles vanligvis en steril oppløsning av virkestoffet, hvorunder pH justeres og oppløsningen tilsettes buffer. For intravenøs bruk kontrolleres totalkonsentrasjonen av oppløst stoff for å gjøre preparatet isotonisk.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse er illustrert gjennom de etter-følgende eksempler. Proton-kjernemagnetisk resonansspektra (NMR) ble tatt opp ved 270 MHz om intet annet er angitt og toppenes posisjoner er uttrykt i ppm (parts per million) mot lavere felt fra tetrametylsilan. Toppenes form er betegnet som følger: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; br, bred.
Eksempel 1
N- hydroksy- N-( cis- 4- fenylcykloheksan- l- yl) urinstoff
Trinn 1
4-fenylcykloheksanon (5,00 g, 29 mmol) og hydroksylamin-hydroklorid (5,20 g, 75 mmol) ble oppløst i en blanding av metanol (40 ml) og pyridin (10 ml) og omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende residuet fortynnet med IN HCl (100 ml) og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi 5,97 g (kvantitativt utbytte) av oksim (1) som hvite nåler.
Trinn 2
Oksimet fremstillet i Trinn 1 ovenfor (5,45 g, 28,8 mmol) ble oppløst i eddiksyre (20 ml) og porsjonsvis tilsatt natriumcyanoborhydrid (5,66 g, 90 mmol) i løpet av 1 time. Etter fullført omsetning ble reaksjonsblandingen helt forsiktig over i iskald vandig K2C03 slik at pH ble justert til 9. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi en diastereomer blanding av hydroksylaminer. Separasjon på silikagel ved bruk av 10% diisopropyleter i heksan førte til 1,61 g (2 9%-utbytte) av cis-hydroksylamin (2, Rf = 0,4) og 2,7 g (4 9% utbytte) av trans-isomeren (Rf=0,2), begge som hvite krystaller.
'H NMR (CDC13, cis-isomer) 6 7,36-7,14 (m, 5H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,65-2,48 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 1,83-1,55 (m, 6H)
<1>H NMR (CDCI3, trans-isomer) 6 7,35-7,14 (m, 5H), 2,98-2,87 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,16-1,88 (m, 4H), 1,63-1,42 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 2H)
Trinn 3, N- hvdroksv- N-( cis- 4- fenylcykloheksan- l- yl)- urinstoff
Cis-hydroksylaminet (1,43 g, 7,5 mmol) fremstillet i Trinn 2 ovenfor, ble omrørt i 1 time med trimetylsilylisocyanat (2,19 g, 19 mmol) i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet omkrystallisert fra etylacetat for å gi 0,452 g (26% utbytte) av tittelproduktet som et fint, hvitt pulver, smp. 161,4-162,2°C.
IR (KBr) v 3500, 3200, 2950, 1660, 1630, 1560, 1490, 1440, 1160 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 5 8,87 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 4H), 7,22-7,10 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,07-3,92 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,25-2,09 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 4H), 1,56-1,41 (m, 2H)
Forbindelsene i Eksempel 2 til 6 nedenfor, ble fremstillet etter analoge fremgangsmåter.
Eksempel 2
N- hvdroksy- N-( trans- 4 - fenylcykloheksan- l- vl) urinstoff
Smp. 161,9-162,9°C
IR (KBr) v 3470, 3300, 3100, 2920, 2860, 1680, 1630, 1570, 1470, 1450, 1160 cm"<1 ><X>H NMR (DMSO-ds) 6 8,94 (s, 1H), 7,36-7,13 (m, 5H), 6,24 (s, 2H) , 4,-03-3,83 (m, 1H) , 2,53-2,36 (m, 1H) , 1,89-1,76 (m, 2H) , 1,73-1,41 (m, 6H) Eksempel 3 N- hydroksy- N-( cis- 3 - fenylcykloheksan- 1- yl) urinstof£ Smp. 144,1-144,9°C IR (KBr) v 3450, 3300, 2910, 1655, 1640, 1460, 1440 cm"<1 ><X>H NMR (DMSO-d6) 6 8,92 (s, 1H), 7,36-7,10 (m, 5H), 6,24 (s, 2H) , 4,08-3,90 (m, 1H) , 2,68-2,50 (m, 1H) , 1,92-1,25 (m, 8H) Eksempel 4 N- hydroksy- N-( trans- 3- fenylcykloheksan- 1- yl) urinstoff
Smp. 132,9-133,7°C
IR (KBr) v 3500, 3370, 2940, 2870, 1630, 1560, 1450,
1160 cm<-1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 6 9,00 (s, 1H) , 7,38-7,25 (m, 4H) , 7,20-7,11 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,19-4,05 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 3H), 1,75-1,46 (m, 4H), 1,44-1,26 (m, 1H)
Eksempel 5
N- hydroksy- N-( cis- 2- fenylcykloheksan- 1- yl) urinstoff
Smp. 125,5-125,9°C IR (KBr) v 3520, 3490, 3400, 2930, 2920, 2850, 1640, 1620, 1550, 1460 cm"1 . <2>H NMR (DMS0-d6) 6 8,86 (s, 1H) , 7,34-7,07 (m, 5H) , 5,84 (s, 2H) , 4,56-4,48 (m, 1H) , 2, 95-2,82 (m, 1H) , 2,39-2,19 (m, 1H) , .2,08-1,65 (m, 3H), 1,64-1,32 (m, 2H) Eksempel 6 N- hydroksy- N-( trans- 2- fenylcykloheksan- 1- yl) urinstoff
Smp. 163,1-164,1°C
IR (-KBr) v 3480, 3280, 3190, 2920, 1660, 1580, 1440 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 8,68 (s, 1H) , 7,35-7,07 (m, 5H) , 5,91 (s, 2H), 4,22 (td, J=ll,5Hz, 1H), 2,26 (td, J=13,4Hz, 1H), 1,86-1,57 (m, 5H), 1,55-1,12 (m, 3H)
Eksempel 7
N- hydroksy- N-[( 3- fenyl- 2- cyklobuten)- 1- yllurinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 3-fenyl-2-cyklobuten-1-on (1) ifølge fremgangsmåten i Eksempel 1. (3-fenyl-2-cyklo-buten-l-on ble fremstillet etter metoden til R.L.Danheiser etal., Tetrahedron Lett., 28 3299 (1987)), smp. 130-131°.
IR (nujol) v 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070, 760 cm"<1>
XH NMR (CDC13) 5 9, 02 (s, 1H) , 7,35 (m, 5H)., 6,29 (s, 1H) , 5,78 (br s, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,00 (br s, 2H)
Eksempel 8
N- hydroksy- N-( 3- fenylcyklopentan- l- yl) urinstoff
Tittelforbindelsen ble fremstillet fra 3 - fenylcyklopentanon ifølge fremgangsmåten i Eksempel 1. (3-fenylcyklopentanon ble fremstillet fra 3 - fenylcyklopentenon etter metoden til M. Kolobielski et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957)).
Eksempel 9
N- hydroksy- N-\ 2 -( 4- fenvl- l- cvkloheksen- l- vl) etyll urinstoff
Trinn 1, etyl( 4- fenvlcykloheksan- l- vliden) acetat
Trietylfosfonoacetat (17,85 g, 76 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 60% NaH (30 g, 76 mmol) i THF (100 ml) og omrørt i 0,5 timer. Blandingen ble tilsatt en oppløsning av 4-fenylcykloheksanon (13,2 g, 76 mmol) i THF (50 ml), hvorpå den ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Vann (100 ml) ble forsiktig tilsatt til blandingen som deretter ble ekstrahert med AcOEt (2 00 ml). De kombinerte organiske lagene ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi 19,7 g (kvantitativt utbytte) av produktet (1) som en farveløs olje.
Trinn 2, etyl( 4- fenyl- l- cykloheksen- l- yl) acetat
Den umettede ester fremstillet i Trinn 1 ovenfor (19,7 g,
76 mmolj ble oppløst i EtOH (100 ml) og tilsatt en katalytisk mengde natriumetoksyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 3 timer, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet og residuet fortynnet med AcOEt (100 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (50 ml) , tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Kromatografisk separasjon på silikagel førte til 3,75 g (21% utbytte) av produkt (2) og 6,07 g (35% utbytte) av gjenvunnet ekso-olefin (1) som farveløse oljer.
<X>H NMR (CDC13) 5 7,16-7,34 (m, 5H) , 5,64-5,68 (m, 1H) , 4,16
(q, J=7Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,05-2,43 (m,
4H) , 1,91-2,03 (m, 1H) , 1,72-1,88 (m, 1H) , 1,27 (t, J=7Hz, 3H)
Trinn 3, ( 4 - fenyl- 1- cykloheksen- 1- yl) acetaldehyd
Til en avkjølt (-78°C) oppløsning av esteren (2) fremstillet i Trinn 2 ovenfor, (3,7 g, 16 mmol) i tørr toluen (60 ml) ble det dråpevis tilsatt en 1,02M oppløsning DIBAL i tørr toluen (15,7 ml, 16 mmol) ved -78°C under Ar-atmosfære. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved denne temperatur. Vann (2 ml) ble forsiktig tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 0,5 timer. Den resulterende suspensjon ble filtrert gjennom et lag Celite og det organiske lag konsentrert i vakuum for å gi 3,0 g (94% utbytte) av det ønskede aldehyd (3) som en farveløs olje.
Trinn 4, N- hydroksy- N-[ 2-( 4- fenyl- 1- cykloyheksen- 1- yl)-etyllurinstoff
Tittelforbindelsen (smp. 131,8-132,6°C) ble fremstillet fra aldehydet fremstillet i Trinn 3 ovenfor, etter fremgangsmåten i Eksempel 1.
IR (KBr) v 3450, 3200, 2900, 1640, 1580, 1475 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 6 9,21 (s, 1H) , 7,33-7,10 (m, 5H) , 6,23 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 3,57-3,35 (m, 1H), 2,77-2,60 (m, 1H), 2,29-1,92 (m, 6H), 1,89-1,56 (m, 2H)
Eksempel 10
N- hvdroksy- N-[( 4- fenyl- l- cvkloheksen- l- yl) metyl 1 urinstoff
Trinn 1. l- hydroksy- 4- fenvlcykloheksankarbonitril
Til en oppløsning av 4 - fenylcykloheksanon (11,4 g, 65,5 mmol) og natriumcyanid (3,53 g, 72 mmol) i MeOH (25 ml) ble det dråpevis tilsatt eddiksyre (5,0 g, 8,3 mmol) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med Et20 (100 ml) . Det organiske lag ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi 13,5 g (kvantitativt utbytte) av produkt (1) som gule krystaller.
Trinn 2. 4 - fenyl- 1- cykloheksenkarbonitri1
Til en oppløsning av cyanohydrinet fremstillet i Trinn 1 ovenfor (13,5 g, 65,5 mmol) i pyridin (40 ml) ble det dråpevis tilsatt fosforoksyklorid (7,2 g, 50 mmol) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over på is (100 g) og ekstrahert med Et20 (200 ml) . Det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi 11,5 g (96% utbytte) av det ønskede produkt (2) som gule krystaller.
Trinn 3, 4 - fenyl- 1- cykloheksenkarboksaldehyd
Nitrilet fremstillet i Trinn 2 ovenfor (7,3 g, 40 mmol) ble behandlet med DIBAL (0,96M i toluen, 51 ml, 4 8 mmol) i CH2C12
(100 ml) ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 9, Trinn 3. Aldehydet (3) ble oppnådd i 85% utbytte som en blekgul olje.
Trinn 4, N- hydroksy- N-[( 4- fenyl- l- cykloheksen- l- yl)-metyllurinstoff
Tittelforbindelsen (smp. 142,3-143,1°C) ble fremstillet fra aldehydet fremstillet i Trinn 3 ovenfor, ifølge fremgangsmåten i Eksempel 1.
IR (KBr) v 3480, 3430, 3400, 2910, 1610, 1550 cm"<1>
<1>H NMR (DMSO-ds) 6 9,15 (s, 1H) , 7,33-7,14 (m, 5H) , 6,24 (s, 2H), 5,66-5,57 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,78-2,64 (m, 1H), 2,32-1,95 (m, 4H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 1H)
Det følgende viser et generelt reaksjonsskjerna for stereoselektiv syntese av forskjellige fenylcyklobutyl-derivater.
Eksempel 11
N- hydroksy- N-( 3- fenyl- 2- cyklobutenyl) urinstoff
Smp. 130-131°C (dekomp.)
IR (nujol) v 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070, 760 cm"<1>
<X>H NMR (CDCl3-DMSO-ds) 5 9,02 (br s, 1H) , 7,35 (m, 5H) , 6,29 (s, 1H), 5,78 (br s, 2H), 5,23 (s, 1H), 3,00 (br s, 2H)
Eksempel 12
N- hydroksy- N-( 2- metyl- 3- fenyl- 2- cyklobutenyl) urinstoff
Smp. 138-139°C (dekomp.)
IR (nujol) v 3190, 1640, 1635, 1565, 1180, 1080, 695 cm'<1>
'H NMR (CDC13) 5 8,97 (s, 1H) , 7,28 (s, 5H) , 5,95 (s, 2H) , 5,11 (br s, 1H), 2,82 (br s, 2H), 2,00 (s, 3H)
Eksempel 13
N- hydroksy- N-( 3 - fenyl- 2- propyl- 2- cyklobutenyl) urinstoff
Smp. 132-133,5°C (dekomp.)
IR (nujol) v 3470, 3170, 1630, 1565, 1190, 1080, 765 cm"<1>
^ NMR (CDCl3-DMSO-d6) 5 8,67 (s, 1H) , 7,35 (m, 5H) , 5,44 (br s, 2H), 5,27 (d, J=2,5Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4Hz, 3H)
Det følgende viser et annet generelt reaksjonsskjerna for den stereoselektive syntese av forskjellige fenylcyklobutyl-derivater.
Eksempel 14
N- hvdroksy- N-( cis- 3- fenylcyklobutvl) urinstoff
Smp. 169-171°C
IR (nujol) v 3450, 3200, 1620, 1575, 1165, 750 cm"<1>
<X>H NMR (CDCl3-DMSO-d6) 5 9,13 (s, 1H) , 7,28-7,16 (m, 5H) , 5,76 (br s, 2H), 4,77 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,48 (m, 4H)
Eksempel 15
N- hydroksy- N-( trans- 3- fenvlcvklobutyl) urinstoff
Smp. 136-138°C
IR (nujol) v 3450, 3200, 1615, 1570, 1150, 1060, 745,
695 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 5 9,19 (s, 1H), 7,28 (s, 5H), 5,60 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,33 (m, 2H)
Eksempel 16
N- [" cis- 3- ( 4- f luorfenyl) cyklobutyll - N- hydroksyurinstof f
Trinn 1, N- fcis- 3-( 4- fluorfenyl) cyklobutyll- N-hydroksyurinstoff- 3-( 4- fluorfenyl) cyklobutanon
I en 500 ml Erlenmeyer-kolbe forsynt med en magnetrører ble det anbragt sinkpulver (49,2 g, 0,75 g-atom) og 40 ml 3% saltsyre. Blandingen ble hurtig omrørt i 1 minutt, hvorpå den overstående væske ble avdekantert. På tilsvarende måte ble sinkpulveret vasket suksessivt med tre ytterligere 40 ml porsjoner 3% saltsyre, fem 100 ml porsjoner destillert vann, to 75 ml porsjoner 2% vandig kobbersulfatoppløsning, fem 100 ml porsjoner destillert vann, fire 100 ml porsjoner absolutt etanol og fem 100 ml porsjoner absolutt eter. Paret ble tilslutt overført til en Buchner-trakt, vasket med mer vannfri eter, dekket omhyggelig med et gummilokk og sug-tørket inntil det nådde romtemperatur. Sink-kobber-paret ble oppbevart over natten i en vakuum-eksikkator over fosforpentoksyd og var deretter ferdig til bruk.
En 2 000 ml trehalset kolbe forsynt med en kjøler, dråpetrakt, magnetrører og N2-innløp ble flammetørket mens N2 ble boblet gjennom. Etter avkjøling ble kolben tilsatt 35 g (0,287 mol) 4-fluorstyren, 20,6 g (0,315 mol) sink-kobber-par og 500 ml vannfri eter. Suspensjonen ble omrørt under N2 og dråpevis tilsatt en oppløsning av 33,6 ml (54,8 g, 0,301 mol) Cl3CCOCl og 27,8 ml (45,7 g, 0,298 mol) P0C13 i 240 ml vannfri eter i løpet av 1,5 timer. Etter fullført tilsetning ble blandingen tilbakeløps-behandlet under omrøring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom et lag av Celite og uomsatt sink vasket med 350 ml eter. Eteroppløsningen ble konsentrert i vakuum til ca. 25% av dens opprinnelige volum, tilsatt en tilsvarende mengde (500 ml) pentan .og oppløsningen omrørt i noen få minutter for å utfelle sinksaltene. Oppløsningen ble avdekantert fra residuet, vasket suksessivt med isvann (700 ml), en kald, mettet vandig NaHC03-oppløsning (3 00 ml), vann (3 00 ml) og saltvann (50 0 ml), tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å etterlate 61 g råprodukt som en blekgul olje som ble benyttet uten videre rensing.
Til en omrørt oppløsning av råproduktet fremstillet ovenfor (61 g) i 250 ml eddiksyre, ble det tilsatt 51,3 g sinkpulver ved 10°C (eksotermisk). Etter omrøring i 30 minutter ved 50-70°C ble blandingen filtrert gjennom et lag Celite og uomsatt sink vasket med eddiksyre (50 ml) og eter (50 ml). Vann (800 ml) ble tilsatt til blandingen og det hele ekstrahert med eter (2 x 500 ml, lx 100 ml). Det organiske lag ble vasket med mettet vandig NaHC03-oppløsning (3 0 0 ml), vann (3 00 ml) og saltvann (3 0 ml) og deretter tørket over MgS04 og inndampet i vakuum for å gi 39,5 g av tittelforbindelsen (94,7% utbytte fra 4-fluorstyren).
<1>H NMR (CDC13) 5 7, 26 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H) , 3,65 (m, 1H) , 3,55 (m, 2H), 3,23 (m, 2H)
Trinn 2, cis- 3-( 4- fluorfenyl) cyklobutanol
Til en omrørt oppløsning av LiAl[0(CH3) 3H (73,4 g, 0,289 mol) i 500 ml THF avkjølt til -73°C, ble det tilsatt 39,5 g av cyklo-butanonet fremstillet i Trinn 1 ovenfor (0,241 mol) i 150 ml THF under N2-atmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved -70°C og tilsatt en kald mettet vandig NH4C1-oppløsning (100 ml) . MgS04 (30 g) ble tilsatt og blandingen filtrert gjennom Celite, vasket med etylacetat (4 x 50 ml) og filtratet inndampet i vakuum for å gi et råprodukt. Etylacetat (300 ml) ble tilsatt, oppløs-ningen tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi 3 8,5 g (96,3% utbytte) av tittel-cis-cyklobutanolen som en blekgul olje.
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,17 (m, 2H) , 6,98 (m, 2H) , 4,28 (m, 1H) , 2,92 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (br s, 1H)
Trinn 3, trans- 3-( 4 - fluorfenyl) cyklobutylbenzoat
Til en omrørt oppløsning av cis-cyklobutanolen fremstillet i Trinn 2. ovenfor (38,25 g, 0,23 mol) og Ph3P (69,43 g, 0,265 mol) i THF (230 ml) ble det i én porsjon tilsatt benzosyre (32,32 g, 0,265 mol), hvorpå DEAD (46,1 g, 0,265 mol) i THF (80 ml) dråpevis ble tilsatt ved 10°C (eksotermisk) under N2-atmosfære. Etter omrøring i 1,5 timer ved romtemperatur ble flyktige forbindelser fordampet i vakuum. Et20 (2 00 ml) og n-heksan (50 ml) ble tilsatt til residuet, uoppløselige forbindelser fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert i vakuum. Denne behandlingen ble gjentatt to ganger for å gi 87,3 g av det rå tittelbenzoat som en gul olje, som ble benyttet uten videre rensing.
<X>H NMR (CDC13) 5 8,1-7,1 (m, 9H), 5,41 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,68 (m, 4H)
Trinn 4, trans- 3-( 4- fluorfenyl) cvklobutanol
Til en omrørt oppløsning av det rå benzoat fremstillet i Trinn 3 ovenfor (87 g) i THF (200 ml) og MeOH (200 ml) ble det dråpevis tilsatt KOH (42 g) i vann (300 ml) ved romtemperatur. Etter omrøring i 1,5 timer ved romtemperatur, ble oppløsnings-midlet fordampet og det hele ekstrahert med etylacetat (2 x 400 ml, 1 x 150 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (3 0 0 ml) og saltvann (500 ml) og deretter tørket over MgS04 og inndampet i vakuum for å gi ca. 61 g råprodukt. Destillasjon (kp. 87-88°C
(1,2 mmHg)) førte til 33,88 g (88,6% utbytte fra cis-alkoholen) av tittel-trans-alkoholen som en farveløs olje.
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,18 (m, 2H) , 6,99 (m, 2H) , 4,53 (m, 1H) , 3,62 (m, 1H), 2,44 (m, 4H)
Trinn 5, N, Q- bis( tert- butoksykarbonyl)- N- Tcis-3-( 4- fluorfenyl) cyklobutyllhydroksylamin
Til en omrørt oppløsning av trans-alkoholen fremstillet i Trinn 4 ovenfor (33,5 g, 0,202 mol), Ph3P (60,85 g, 0,232 mol) og N,O-bis-(tert-butoksykarbonyl)hydroksylamin (54,06 g, 0,232 mol) i THF (200 ml) ble det tilsatt DEAD (36,5 ml, 0,232 mol) i THF (70 ml) ved romtemperatur under N2-atmosfære (eksotermisk). Etter omrøring i 1,5 timer ble flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. En blanding av Et20 (200 ml) og n-heksan (100 ml) ble tilsatt til den resulterende olje, uoppløselig materiale frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Denne behandlingen ble gjentatt for å gi 123 g rå tittelforbindelse som en gul olje, som ble renset ved hurtigkromatografi (Si02, 1,2 kg, eluert med n-heksan/etylacetat (15:1)) for å gi 64,33 g (83,8% utbytte) av tittelforbindeIsen.
<X>H NMR (CDC13) 5 7,18 (m, 2H) , 6,98 (m, 2H) , 4,59 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H), 2,63 (m, 4H), 1,55 (s, 9H), 1,48 (s, 9H)
Trinn 6 , N- |" cis- 3- ( 4- f luorf enyl) cyklobutyll - N-hydroksyurinstoff
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fremstillet i Trinn 5 ovenfor (64,3 g, 0,164 mol) i CH2C12 (330 ml) ble det dråpevis
tilsatt trifluoreddiksyre (81,4 ml) ved 5°C. Etter omrøring i 4 timer ble flyktige forbindelser fjernet i vakuum. Mettet vandig NaHC03 (3 00 ml) ble tilsatt og det hele ekstrahert med etylacetat (2 x 400 ml, lx 200 ml). Det organiske lag ble vasket med vann (200 ml) og saltvann (400 ml), deretter tørket over MgS04 og inndampet i vakuum for å gi 27,0 g (90,8% utbytte) av det tilsvarende hydroksylamin. Til en omrørt oppløsning av dette hydroksylamin (27,0 g, 0,149 mol) i THF (300 ml) ble det tilsatt trimetylsilylisocyanat (23,5 g, 0,203 mol) ved romtemperatur under N2-atmosfære. Etter omrøring over natten ble MeOH (150 ml) tilsatt for å avbryte reaksjonen. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og det resulterende faststoff omkrystallisert fra i-PrOH. Dette førte til 12,92 g (38,6% utbytte, første fraksjon), 5,01 g (15,1%, andre fraksjon) og 0,76 g (2,3% utbytte, tredje fraksjon) av tittelforbindelsen som farveløse plater. Totalutbytte var 56,0%.
Smp. 155-157°C
IR (nujol) v 3450, 3200, 1620, 1577, 1240, 1160, 830 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-6) 6 9,14 (s, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,05 (m, 2H) , 6,23 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,30 (m, 4H)
Eksempel 17
N-[ trans- 3-( 4- fluorfenyl) cyklobutyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 134-136°C
IR (nujol) v 3450, 3200, 1615, 1570, 1510, 1245, 1150, 830, 770 cm"<1>
<X>H NMR (CDCl3/DMSO-d6) 5 9,22 (s, 1H) , 7,25 (t, J=8,8Hz, 2H) , 6,98 (t, J=8,8Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,28 (m, 2H)
Eksempel 18
N-[ cis- 3-( 3- klorfenyl) cyklobutyl]- N- hydroksyurinstoff
Smp. 157-158°C (dekomp.)
IR (nujol) v 3450, 3340, 1645, 1570, 1155, 1090, 870, 860, 785, 690 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 6- 9,24 (s, 1H) , 7,35 (m, 4H) , 6,35 (s, 2H) , 4,70 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,38 (m, 4H)
Eksempel 19
N- [ trans- 3-( 3- klorfenyl) cyklobutyl]- N- hydroksyurinstoff
Smp. 127-128°C
IR (nujol) v 3430, 1640, 1585, 1205, 1165, 1090, 1070, 920, 870, 770, 690 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 6 9,14 (s, 1H) , 7,26-7,13 (m, 4H) , 5,51 (br s, 2H), 5,02 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,31 (m, 2H)
Eksempel 2 0
N- rcis- 3-( 4- klorfenyl) cyklobutyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 155-157°C (dekomp.)
IR (nujol) v 3450, 3200, 1618, 1577, 820 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-ds) 5 9,02 (s, 1H) , 7,17 (dd, J=8,4Hz, 2H) , 7,26 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,11 (s, 2H), 4,46 (dt, J=8,lHz, 1H), 2,89 (dt, J=8,lHz, 1H), 2,15 (m, 4H)
Eksempel 21
N-[ trans- 3-( 4- klorfenyl) cyklobutyl]- N- hydroksyurinstoff
Smp. 147-148°C
IR (nujol) v 1645, 1570, 1240, 1195, 1095, 820, 770 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-ds) 5 9,07 (s, 1H) , 7,14 (d, J=8,8Hz, 4H) , 6,13 (s, 2H) , 4,59 (m, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 2,46 (m, 2H) , 1,93 (m, 2H)
Eksempel 22
N-[ trans- 3-( 4- bromfenyl) cyklobutyl]- N- hydroksyurinstoff
Smp. 162-164°C (dekomp.)
IR (nujol) v 2900, 1640, 1565, 1460, 1380, 815 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 6 9, 27 (s, 1H) , 7,48 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,26 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,33 (s, 2H), 4,78 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,14 (m, 2H)
Eksempel 23
N-[ cis- 3-( 4- bromfenyl) cyklobutyll - N- hydroksyurinstoff
Smp. 164,5-166°C
IR (nujol) v 3460, 1640, 1570, 1195, 810, 770 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-ds) 6 9,19 (s, 1H) , 7,48 (d, J=8,4Hz, 2H) , 7,19 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,29 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,33
(m, 4H)
Eksempel 24
N- hydroksy- N-[ cis- 3-( 3 - fenoksyfenyl) cyklobutyl] urinstoff
Smp. 127-129°C
IR (nujol) v 3450, 3200, 1640, 1580, 1490, 1380, 1250, 750 cm"1
<X>H NMR (DMS0-d6) 5 9,16 (s, 1H) , 7,40-6,70 (m, 9H) , 6,27 (s, 2H), 4,63 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,32 (m, 4H)
Eksempel 25
N-([" cis- 3-( 4- klorfenyl) cyklobutyllmetyl)- N- hydroksyurinstof£
Trinn 1, etyl- 3-( 4- klorfenyl)- cis- 3- hydroksy-cyklobutankarboksvlat
Tittelforbindelsen ble oppnådd fra etyl-3-oksocyklobutan-karboksylat (3,10 g, 22 mmol) og 4-klorfenylmagnesiumbromid (23 mmol) ifølge fremgangsmåten til Caputo et al., J. Org. Chem., 33, 1959 (1968). Kolonnekromatografi (Si02, 300 g, 12,5% etylacetat i n-heksan) førte til tittelforbindelsen (4,03 g, 72% utbytte).
^ NMR (CDC13) 6 7,44 (d, J=8,43Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,43Hz, 2H), 4,21 (q, J=6,96Hz, 2H), 3,25 (br s, 1H), 2,88-2,80 (m, 3H), 2,66-2,59 (m, 2H), 1,30 (t, J=6,96Hz, 3H)
Trinn 2, etyl cis- 3-( 4- klorfenyl) cyklobutankarboksylat
Denne forbindelsen ble oppnådd fra etyl 3-(4-klorfenyl)-cis-3-hydroksycyklobutankarboksylat (1,42 g, 4,84 mmol) ifølge fremgangsmåten til Caputo et al. Kolonnekromatografi (Si02, 200 g, 5% etylacetat i n-heksan) førte til tittelforbindelsen (0,47 g, 41% utbytte)
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,26 (d, J=8,43Hz, 2H), 7,16 (d, J=8,43Hz, 2H), 4,15 (q, J=6,96Hz, 2H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,14-3,02 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 2H), 1,27 (t, J=6,96Hz, 3H)
Trinn 3, [ cis- 3-( 4- klorfenyl) cyklobutyllmetanol
Karboksylatet fremstillet i Trinn 2 ovenfor (0,52 g, 2,2 mmol) i dietyleter (100 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av LiAlH4 (0,23 g, 6 mmol) i dietyleter (20 ml) i løpet av 30 minutter ved romtemperatur under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer, avkjølt til 0°C og overskuddet av hydrid dekomponert ved tilsetning av vann (2,5 ml). Den resulterende blanding ble tilsatt 20% vandig svovelsyre (20 ml) og den organiske fase fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med dietyleter (2 x 2 0 ml) og de kombinerte ekstraktene vasket med vann (2 0 ml), mettet vandig natriumbikarbonat (20 ml) og saltvann (20 ml) og deretter tørket over MgS04. Fordampning'av oppløsningsmidlet ga en klar farveløs væske (kvantitativt utbytte) som ble benyttet uten videre rensing.
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,25 (d, J=8,43Hz, 2H), 7,13 (d, J=8,43Hz, 2H) , 3,-61 (d, J=6,59Hz, 2H) , 3,47-3,36 (m, 1H) , 2,56-2,39 (m, 3H) , 1,93-1,80 (m, 2H)
Trinn 4, N, O- di- tert- butoksvkarbonyl- N-( fcis- 3-( 4- klorfenyl) cyklobutyl] metyl) hydroksylamin
Til metanolen fremstillet i Trinn 3 ovenfor (0,40 g, 2,0 mmol); N,O-di-tert-butoksykarbonylhydroksylamin (3,36 g, 14,4 mmol) og trifenylfosfin (3,78 g, 14,4 mmol) i toluen (20 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av dietylazodikarboksylat (2,51 g, 14,4 mmol) i toluen (5 ml) i løpet av 10 minutter ved -42°C under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 17,5 timer ved -42°C til romtemperatur. Bunnfallet ble frafiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (300 g) ved bruk av 5% etylacetat i n-heksan som eluent for å gi tittelforbindelsen (1,99 g, 99% utbytte).
XE NMR (CDCI3) 5 7,25 (d, J=8,43Hz, 2H), 7,11 (d, J=8,43Hz, 2H), 3,61 (d, J=6,59Hz, 2H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,64-2,43 (m, 3H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H)
Trinn 5, N-( fcis- 3-( 4- klorfenyl) cyklobutyl]-metyl)- N- hydroksyurinstoff
Til hydroksylaminet fremstillet i Trinn 4 ovenfor (0,82 g, 1,9 9 mmol) i diklormetan (40 ml) ble det langsomt under omrøring tilsatt trifluoreddiksyre (6,8 ml) ved 0°C. Etter omrøring i 27 timer ved 0°C til romtemperatur ble oppløsningsmidlet fordampet. Residuet ble kombinert med mettet natriumbikarbonat (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet natriumbikarbonat (50 ml) og saltvann (50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsnings-midlet ga rå N-([cis-3-(4-klorfenyl)cyklobutyl]metyl)hydroksylamin .
Til en omrørt oppløsning av hydroksylaminet fremstillet i henhold til det foregående avsnitt, i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt trimetylsilylisocyanat (95%, 1,17 g, 9,7 mmol), hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt ved rom-temperatur i 3,5 timer. Den omrørte reaksjonsblandingen ble tilsatt metanol (10 ml) og 10 minutter senere ble oppløsningsmidlet fordampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra 30% etylacetat i diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen (0,37 g, 73% utbytte), smp. 127,5-128°C
IR (KBr) v 3505, 3350, 3180, 1646, 1633, 1567, 1490 cm"<1>
<1>H NMR (DMS0-d6) 6 9,20 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,43Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,43Hz, 2H), 6,22 (br s, 2H), 3,37 (d, J=6,59Hz, 2H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,51-2,34 (m, 3H), 1,81-1,70 (m, 2H)
Analyse beregnet for C12H15C1N202:
Beregnet: C, 56,59; H, 5,94; N, 11,00
Funnet: C, 56,96; H, 5,90; N, 10,99
Eksempel 2 6
N- ( [" cis- 3- ( 4- f luorf enyl) cyklobutyll metyl)- N- hydroksyurinstof f
Trinn 1, [ cis- 3-( 4- fluorfenyl) cyklobutyllmetanol
Etyl cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutankarboksylat (3,31 g, 14,9 mmol) ble omdannet ifølge fremgangsmåten til Escale et al. Eur. J. Med. Chem., 13, 449 (1978) til tittelforbindelsen (2,53 g, 94% utbytte)
<X>H NMR (CDC13) 6 7,20-7, 11 (m, 2H) , 7,02-6,94 (m, 2H) , 3,61 (d, J=6,59Hz, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 3H), 1,90-1,79
(m, 2H)
Trinn 2, N, O- di- tert- butoksykarbonyl- N-([ cis- 3-( 4- fluorfenyl)- 1- cyklobutyl] metyl) hydroksylamin Forbindelsen fremstillet i Trinn 1 ovenfor (2,53 g, 14 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen (5,54 g, kvant, utbytte) ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25, Trinn 4.
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,16-7,10 (m, 2H) , 7,01-6,92 (m, 2H) , 3,62 (d, J=6,59Hz, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,63-2,43 (m, 3H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 9H)
Trinn 3, N-([ cis- 3-( 4- fluorfenyl) cyklobutyl] metyl)-N- hydroksyurinstoff
Hydroksylaminet fremstillet i Trinn 2 ovenfor (5,54 g,
14 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25, Trinn 5. Råproduktet ble omkrystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen (1,40 g, 42% utbytte), smp. 102-103°C
IR (KBr) v 3475, 3185, 2930, 1621, 1566, 1508, 1466 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,21 (s, 1H) , 7,27-7,21 (m, 2H) , 7,14-7,06 (m, 2H), 6,22 (br s, 2H), 3,37 (d, J=6,59Hz, 2H), 3,34-3,27 (m, 1H) , 2,54-2,34 (m, 3H) , 1,82-1,70 (m, 2H)
Analyse beregnet for C12H15FN202:
Beregnet: C, 60,49; H, 6,35; N, 11,76
Funnet: C, 60,60; H, 6,58; N, 11,76
Eksempel 27
N- hydroksy- N-[( cis- 3- fenylcyklobutyl) metyl] urinstoff
Trinn 1, N, O- di- tert- butoksykarbonyl- N-[( cis-3 - fenylcyklobutyl) metyl1hydroksylamin
Denne forbindelsen ble oppnådd fra (cis-3-fenylcyklobutyl)-metanol (0,49 g, 3,0 mmol) ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25, Trinn 4 (1,00 g, 88% utbytte)
<X>H NMR (CDC13) 6 7,21-7,25 (m, 2H) , 7,21-7,14 (m, 3H) , 3,62 (d, J=6,59Hz, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,62-2,45 (m, 3H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H)
Trinn 2, N- hydroksy- N-[( cis- 3- fenylcyklobutyl)-
metyl] urinstoff
Hydroksylaminet fremstillet i Trinn 1 ovenfor (1,00 g, 2,6 mmol) ble omdannet til tittelforbindelsen ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 25, Trinn 5. Råproduktet ble omkrystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen (0,27 g, 47% utbytte), smp. 100-100,5°C
IR (KBr) v 3475, 3185, 1624, 1569, 1492, 1466 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,18 (s, 1H) , 7,32-7,13 (m, 5H) , 6,23 (br
s, 2H), 3,38 (d, J=6,59Hz, 2H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,56-2,34 (m, 3H), 1,84-1,72 (m, 2H)
Analyse beregnet for C12H16N202:
Beregnet: C, 65,43; H, 7,32; N, 12,72
Funnet: C, 65,64; H, 7,39; N, 12,65
Eksempel 28
N- hvdroksv- N-[ cis- 3-( 4- fluorfenyl) cyklobutylltiourinstoff
Til en omrørt oppløsning av cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl-hydroksylamin (1,81 g, 10 mmol) i THF (30 ml) ble det tilsatt trimetylsilylisotiocyanat (1,58 g, 12 mmol) ved romtemperatur. Etter omrøring i 3 timer ved 70°C, ble MeOH (20 ml) tilsatt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og residuet omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan/EtOH for å gi 1,34 g (55,8% utbytte) av tittelforbindelsen, smp. 156-158°C.
IR (nujol) v 2850, 1620, 1610, 1510, 1490, 1350, 1220, 1110, 880, 835 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,69 (s, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,00 (m, 4H) , 5,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,48 (m, 4H)
Eksempel 29
etyl- N'- Tcis- 3-( 4- fluorfenyl) cyklobutyll - N'- hydroksyhydantoat
Til en omrørt oppløsning av cis-3-(4-fluorfenyl)cyklobutyl-hydroksylamin (0,9 g, 5 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt etyl-isocyanatoacetat (0,71 g, 5,5 mmol). Etter omrøring i 10 minutter ble EtOH tilsatt. Flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum og det resulterende residuet omkrystallisert fra etylacetat/n-heksan for å gi 1,10 g (71% utbytte) av tittelforbindelsen som farveløse nåler, smp. 130-132°C
IR (nujol) v 3180, 1740, 1645, 1600, 1510, 1300, 1220, 1190, 1125, 830 cm-<1>
<X>H NMR (DMS0-ds) 5 7,25 (s, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 6,97 (m, 2H) , 6,46 (t, J=5,8Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,99 (d, J=5,8Hz, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,47 (m, 4H), 1,28 (t, J=7,0Hz, 3H)
Eksempel 3 0
N- fcis- 3-( 3, 4- difluorfenyl) cyklobutyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 154-155°C
IR (KBr) v 3500, 3200, 1640, 1520, 1480 cm-<1>
XH NMR (DMS0-d6) 5 9,22 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,66-4,59 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,43-2,21 (m, 4H)
Eksempel 31
N- rtrans- 3-( 3, 4- difluorfenyl) cyklobutyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 124-126°C
IR (KBr) v 3500, 1650, 1570, 1520 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,30 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,80-4,74 (m, 1H), 3,48-3,18 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 2H)
Eksempel 32
N-[ cis- 3-( 2- fluorfenyl) cyklobutyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 154-156°C
IR (KBr) v 3500, 3300, 3200, 1660, 1640, 1570, 1490,
1450 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 5 9,16 (s, 1H) , 7,34-7,07 (m, 4H) , 6,29 (s, 2H), 4,72-4,66 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 4H)
Eksempel 33
N- fcis- 3-( 3- fluorfenyl) cyklobutyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 152-153°C
IR (KBr) v 3465, 3340, 3200, 1616, 1589, 1572, 1470 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 6 9,21 (s, 1H) , 7,39-7,30 (m, 1H) , 7,09-6,96 (m, 3H), 6,32 (br s, 2H), 4,73-4,59 (m, 1H), 3,18-3,04 (m, 1H), 2,45-2,25 (m, 4H)
Eksempel 34
N- hvdroksy- N- [ cis- 3- ( 2- fenoksyfenyl) cyklobutyll urinstoff
Smp. 155-157°C
IR- (KBr) 3500, 3350, 1660, 1580, 1485 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 5 9,13 (s, 1H) , 7,40-7,12 (m, 5H) , 7,09-7,03 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 3H), 6,26 (s, 2H), 4,60-4,53 (m, 1H), 3,19-3,12 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 4H)
Eksempel 3 5
N- rtrans- 3-( 3- fluorfenyl) cyklopentvll - N- hydroksyurinstoff
Tittelforbindelsen (etter omkrystallisasjon fra etylacetat/- heksan) ble fremstillet fra cis-3-(3-fluorfenyl)cyklopentan-l-ol ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 36,
smp. 113,0 ~ 114,0°C
IR (KBr) v 3500, 3200, 2950, 2850, 1640, 1580, 1450 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 6 9,12 (s, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,13 (m, 3H) , 6,29 (br s, 2H) , 4,74 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 2,06-1,72 (m, 5H) , 1,51 (m, 1H)
Analyse beregnet for C12H15N202F:
Beregnet: C, 60,49; H, 6,34; N, 11,76
Funnet: C, 60,31; H, 6,44; N, 11,82
Eksempel 3 6
N-[ cis- 3-( 3- fluorfenyl) cyklopentyll - N- hvdroksyurinstoff
Trinn 1, 3-( 3- fluorfenyl) cyklopent- 2- en- l- on
1-(3-fluorfenyl)-1,4-pentandion (23 g, 0,12 mmol) ble oppløst i vann (550 ml) inneholdende 11 g natriumhydroksyd, hvorpå opp-løsningen ble omrørt ved 100°C i 3 timer. Etter avkjøling til 0°C ble de resulterende brune krystaller oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Tittelforbindelsen (9 g, 45% utbytte) ble oppnådd som et gult faststoff ved omkrystallisasjon fra heksan.
<1>H NMR (CDC13) 5 7,44 (m, 2H) , 7,33 (m, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 6,57 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,61 (m, 2H)
Trinn 2, 1- cis-( tert- butyldimetylsilvloksv)-3-( 3- fluorfenyl) cyklopentan
Til en blanding av produktet fra Trinn 1 ovenfor (0,82 g, 4,6 mmol) og cerium(III)klorid-heptahydrat (1,7 g, 4,6 mmol) i MeOH (10 ml) ble det i én porsjon tilsatt fast NaBH4 (0,17 g, 4,6 mmol). Blandingen ble omrørt i 10 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med iskaldt vann og blandingen deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi 0,8 g av den tilsvarende allyliske alkohol som et gult faststoff. Til en opp-løsning av den allyliske alkohol (0,8 g) i vannfritt DMF (2 ml) ble det suksessivt tilsatt imidazol (0,75 g, 10 mmol) og tert-butyldimetylsilylklorid (0,80 g, 5,5 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og tilsatt vann (10 ml), hvorpå reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med IN vandig HCl, mettet vandig NaHC03 og saltvann. De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgS04 og konsentrert for å gi den tilsvarende silylerte allyliske alkohol som en brun olje.
En suspensjon av den silylerte allyliske alkohol, 5% Pd/C (0,2 g) og absolutt EtOH (5 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfære i 18 timer, hvorpå katalysatorén ble fjernet ved filtrering. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og renset ved kromatografi på silikagel (etylacetat/heksan, 1:9) for å gi 1,8 g (80% utbytte) av tittelforbindelsen som en blekgul olje.
<X>H NMR (CDC13) 6 7,22 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,88-1,55
(m, 4H)
Trinn 3, cis- 3-( 3- fluorfenyl) cyklopentan- 1- ol
En oppløsning av forbindelsen fremstillet i Trinn 2 ovenfor (9,4 g, 30 mmol) i THF (100 ml) ble avkjølt til 0°C og tilsatt n-Bu4NF (IM oppløsning i THF, 6 0 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1 time. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann, tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum. Rensing ved kolonnekromatografi (etylacetat/heksan, 1:7) førte til tittelforbindelsen (4,5 g, 83% utbytte) som en klar olje.
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,24 (m, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 6,87 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,08-1,78 (m, 3H), 1,64
(m, 2H)
Trinn 4, l- trans- benzoyloksy- 3-( 3- fluorfenyl) cyklopentan
Til en oppløsning av forbindelsen fremstillet i Trinn 3 ovenfor (4,5 g, 25 mmol) og PPh3 (7,2 g, 27,5 mmol) i THF (15 ml) ble det suksessivt tilsatt benzosyre (3,35 g, 27,5 mmol) i 10 ml THF) og dietylazodikarboksylat (4,3 ml, 27,5 mmol i 10 ml THF) ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat/heksan, 1:7) for å gi tittelforbindelsen (6,2 g, 87% utbytte)
<X>H NMR (CDCI3) 5 8,05 (m, 2H) , 7,57 (m, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,57 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,68 (m, 1H)
Trinn 5, trans- 3-( 3 - fluorfenyl)- cyklopentan- l- ol
Til en oppløsning av forbindelsen fremstillet i Trinn 4 ovenfor (6,10 g, 20 mmol) i MeOH (25 ml) og THF (25 ml) ble det tilsatt KOH (6 g, 0,11 mol) og vann (1 ml). Etter omrøring i ca. 2 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med CH2C12 og vasket med IN vandig HC1, mettet vandig NaHC03 og saltvann og deretter tørket over MgS04 og konsentrert. Rensing ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat/heksan, 1:6) førte til tittelforbindelsen
(3,5 g, 97% utbytte)
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,24 (m, 1H) , 7,01-6,83 (m, 3H) , 4,54 (m, 1H), 4,45 (br s, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,31-2,04 (m, 3H), 1,86-1,57
(m, 3H)
Trinn 6, N-[ cis- 3-( 3- fluorfenyl) cvklopentyll -
hydroksylamin
Til en oppløsning av forbindelsen fremstillet i Trinn 5 ovenfor (3,2 g, 17 mmol), PPh3 (6,06 g, 22 mmol) og N,0-di-tert-butoksykarbonylhydroksylamin (4,5 g, 18 mmol) i THF (15 ml) avkjølt til -40°C, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av dietylazodikarboksylat (3,8 ml, 22 mmol) i THF (10 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur over natten og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (etylacetat/heksan, 1:9) ga 6,7 g rå N,0-di-tert-butoksykarbonyl-N-[cis-3-(3-fluorfenyl)cyklopentyl]hydroksylamin. Til en omrørt oppløsning av det beskyttede hydroksylamin, oppnådd som ovenfor, i CH2C12 (40 ml), avkjølt til 0°C, ble det langsomt tilsatt trifluoreddiksyre (12,5 ml). Reaksjonsblandingen fikk opp-varmes til romtemperatur i 6 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Det resulterende residuet ble dekket med mettet vandig NaHC03 (50 ml) og ekstrahert med CH2C12 (2 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket over MgS04, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (etylacetat/heksan, 1:2) førte til tittelforbindelsen (1,9 g, 64% utbytte) som et gult faststoff.
<*>H NMR (CDC13) 6 8,44 (br s, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 6,93 (m, 3H) , 3,76 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,86-1,61
(m, 2H)
Trinn 7, N-[ cis- 3-( 3- fluorfenyl) cyklopentyl1 -
N- hydroksvurinstoff
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fremstillet i Trinn 6 ovenfor (2,4 g, 12 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt trimetylsilylisocyanat (85%, 2,4 ml, 18 mmol) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Metanol (10 ml) ble tilsatt, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet 10 minutter senere under redusert trykk for å gi et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra IPE/heksan førte til tittelforbindelsen (1,6 g, 57% utbytte) som et farveløst faststoff, smp. 104,2-105,7°C
IR (KBr) v 3500, 2950, 2900, 1620, 1570, 1470, 1150, 880 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,10 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,04 (m, 3H) , 6,29 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,12-1,58 (m, 6H)
Analyse beregnet for C12H15N202F:
Beregnet: C, 60,49; H, 6,34; N, 11,76
Funnet: C, 60,45; H, 6,50; N, 11,72
Eksempel 3 7
N- hydroksy- N-[ trans- 3-( 4- fenoksyfenyl) cyklopentyllurinstoff Trans:cis = >20:1
Smp. 130,9-131,6°C
IR (KBr) v 3520, 3400, 3200, 1650, 1560, 1510, 1485, 1440, 1235 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-ds) 5 9,10 (s, 1H) , 7,37 (t, J=7,9Hz, 2H) , 7,24 (d, J=8,4Hz, 2H), 7,11 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,02-6,91 (m, 4H), 6,27 (s, 2H), 4,82-4,69 (m, 1H), 3,23-3,06 (m, 1H), 2,13-1,65 (m, 5H), 1,58-1,40 (m, 1H)
Eksempel 3 8
N-[ 3-( 4- fluorfenyl) cyklopentyll metyl- N- hvdroksvurinstoff
Trinn 1. 3-( 4- fluorfenyl) cyklopentanon
Hydrogenering av 3-(4-fluorfenyl)cyklopent-2-en-l-on ble foretatt i henhold til fremgangsmåten til M. Kolobielski et al., J. Am. Chem. Soc., 79, 5820 (1957) .
<X>H NMR (CDC13) 6 7, 22 (m, 2H) , 7,02 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H) , 2,66 (dd, J=8,06Hz, 1H), 2,52-2,23 (m, 4H), 1,95 (m, 1H)
Trinn 2. 3-( 4- fluorfenyl) cyklopentankarboksaldehyd
Tittelforbindelsen ble fremstillet ifølge fremgangsmåten til G.L. Grunewald, J. Med. Chem., 32, 478 (1989)
<X>H NMR (CDCI3) 5 9,70 (s, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 6,98 (m, 2H) , 2,98 (m, 2H), 2,29-1,59 (m, 6H)
Trinn 3, 3-( 4- fluorfenyl) cyklopentylmetanol
En oppløsning av karboksaldehydet fremstillet i Trinn 2 ovenfor (2,8 g, 14 mmol) i MeOH (30 ml) ble avkjølt til 0°C og langsomt tilsatt NaBH4 (0,54 g, 14 mmol) i fast form. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 0 minutter, hvorpå reaksjonen ble avbrutt med iskaldt vann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml) og de kombinerte ekstraktene tørket over MgS04. Flyktige forbindelser ble fjernet under redusert trykk og residuet renset ved kolonne-kromatograf i på silikagel (etylacetat/heksan, 1:7) for å gi tittelforbindelsen (2,6 g, 92% utbytte).
<X>H MR (CDC13) 5 7,18 (m, 2H) , 6,96 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 3,05 (m, 1H), 2,30-1,55 (m, 8H)
Trinn 4, N-[ 3-( 4- fluorfenyl) cyklopentyll -
metyl- N- hydroksvurinstoff
Tittelforbindelsen (etter omkrystallisasjon fra MeOH/heksan) ble fremstillet fra produktet fra Trinn 3 ovenfor, ifølge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 36, smp. 13 8,9-140°C.
IR (KBr) v 3500, 3350, 3200, 2860, 1640, 1570, 1510, 1470, 1160 cm'<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 6 9,21 (s, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 6.20 (br s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,09-1.21 (m, 6H)
Analyse beregnet for C13H17N202F:
Beregnet: C, 61,89; H, 6,79; N, 11,10
Funnet: C, 61,68; H, 6,95; N, 11,04
Eksempel 3 9
N- Ttrans- 3-( 4- klorfenyl) cyklopentyll - N- hydroksvurinstoff
Smp. 143,0-144,2°C
IR (KBr) v 3500, 3200, 2950, 2850, 1660, 1580, 1440, 1180, 1100, 770 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,12 (s, 1H) , 7,29 (m, 4H) , 6,28 (br s, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,95 (m, 5H), 1,72 (m, 1H)
Eksempel 4 0
N-[ cis-( 3, 4- difluorfenyl) cyklopentyl]- N- hydroksyurinstoff
Smp. 107,2-108,5°C
IR (KBr) v 3490, 3200, 2950, 2850, 1660, 1570, 1520, 1450, 1370, 770 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,10 (s, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 7,10 (m, 1H) , 6,30 (br s, 2H), 4,67 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 1,83 (m, 6H)
Eksempel 41
N- fcis- 3-( 2- fluorfenyl) cyklopentyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 118,2-119,3°C
IR (KBr) v 3500, 3200, 2950, 2870, 1660, 1640, 1580, 1490, 1450, 1220, 750 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 6 9,11 (s, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,17 (m, 3H) , 6,28 (br s, 2H), 4,66 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 1,84 (m, 6H)
Eksempel 4 2
N- ftrans-( 3, 4- difluorfenyl) cyklopentyll- N- hvdroksyurinstoff Smp. 100,7-101,8°C
IR (KBr) v 3500, 3200, 2950, 2850, 1650, 1520, 1440 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,10 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7,08 (m, 1H) , 6,27 (br s, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,86 (m, 5H), 1,48
(m, 1H)
Eksempel 4 3
N- hydroksy- N-( trans- 2- fenylcyklopentyl) urinstoff
Smp. 148,2-149, 9°C
IR (KBr) v 3490, 3200, 1670, 1580, 1450, 1160, 790 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,07 (s, 1H) , 7,26 (m, 4H) , 7,16 (m, 1H) , 6,18 (br s, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,62
(m, 5H)
Eksempel 44
N-[ trans- 3-( 2, 4- difluorfenyl) cyklopentyll- N- hvdroksyurinstoff Smp. 113,0-114,1°C
IR (KBr) v 3500, 3200, 1620, 1570, 1420, 1140, 970 cm"<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,13 (s, 1H) , 7,37 (m, 1H) , 7,14 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H), 6,30 (br s, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,04-1,50 (m, 6H)
Eksempel 4 5
N- hydroksy- N-( cis- 2- fenvlcvklopentyl) urinstoff
Smp. 118,8-120,0°C
IR (KBr) v 3500, 3350, 3190, 1550, 1620, 1460, 800 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d5) 5 8, 75 (s, 1H) , 7,29-7,08 (m, 5H) , 5,72 (br s, 2H), 4,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 5H), 1,54 (m, 1H)
Eksempel 4 6
N- rcis- 3-( 2, 4- difluorfenyl) cyklopentyll- N- hvdroksyurinstoff Smp. 125,2-126,0°C
IR (KBr) v 3490, 3350, 1610, 1590, 1510, 1470, 980 cm"<1>
<1>E NMR (DMSO-ds) 5 9,10 (s, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H), 6,29 (br s, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,06-1,61 (m, 6H)
Eksempel 4 7
N- [ cis- 3-( 4- fluorfenyl) cyklopentyll - N- hydroksyurinstoff
Smp. 122,5-123,3°C
IR (KBr) v 3490, 3200, 2950, 2850, 1620, 1570, 1510, 1250, 93 0 cm-<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,09 (s, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 7,09 (m, 2H) , 6,28 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,09-1,55 (m, 6H)
Eksempel 4 8
N- hydroksy- N-( cis- 3- fenylcyklopentyl) urinstoff
Smp. 132,0-134,3°C
IR (KBr ) v 3470, 3200, 2870, 1620, 1570, 1470, 1150,
8 00 cm<-1>
<X>H NMR (DMSO-d5) 5 9,10 (s, 1H) , 7,26 (m, 5H) , 6,28 (s, 2H) , 4,70 (s, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,06-1,58 (m, 6H)
Eksempel 4 9
N- [ cis- 3- ( 4- klorfenyl) cyklopentyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 143,0-144,3°C
IR (KBr) v 3500, 320, 2950, 1660, 1630, 1570, 1450, 830 cm -<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 5 9,10 (s, 1H) , 7,31 (m, 4H) , 6,29 (br s, 2H), 4,67 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,56-2,07 (m, 6H)
Eksempel 5 0
N- hydroksy- N-( trans- 3- fenylcyklopentyl) urinstoff
Smp. 122,4-123,6°C
IR (KBr) v 3500, 3350, 3200, 3000, 2850, 1610, 1570, 1500-1400, 800 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-ds) 6 9,11 (s, 1H) , 7,3-7,15 (m, 5H) , 6,28 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,11-1,46 (m, 6H)
Eksempel 51
N-[ trans- 3-( 2- fluorfenyl) cyklopentyl]- N- hydroksyurinstoff
Smp. 78,5-80,5°C
IR (KBr) v 3500, 3300, 2950, 2850, 1650, 1560, 1490, 1220, 750 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 6 9,14 (s, 1H) , 7,22 (m, 4H) , 6,29 (br s, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 1,79 (m, 6H)
Eksempel 52
N-[ trans- 3-( 4- fluorfenyl) cyklopentyll- N- hydroksyurinstoff
Smp. 121,7-122,8°C
IR (KBr) v 3490, 3350, 3200, 1610, 1580, 1510, 1240, 840 cm"<1>
<1>H NMR (DMS0-d6) 5 9,11 (s, 1H) , 7,26 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 6,28 (br s, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,87 (m, 5H), 1,47
(m, 1H)
Eksempel 53
N- hydroksy- N-[ cis- 3-( 3- fenoksyfenyl) cyklopentyll urinstof£
Cis:trans = 20:1
Smp. 103,0-103,6°C
IR (KBr) v 3475, 3325, 3150, 2900, 1655, 1580, 1490, 1250, 1220, 1165 cm _<1>
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 9,07 (s, 1H), 7,38 (dd, J=8,4, 7,3Hz, 2H), 7,29 (t, J=8,lHz, 1H), 7,13 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,92 (d, J=l,8Hz, 1H), 6,79 (dd, J=2,4, 7,9Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,72-4,50 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,05-1,51 (m, 6H)
Eksempel 54
N- hydroksy- N-[ trans- 3-( 3- fenoksyfenyl) cyklopentyl] urinstoff Trans:cis = >20:1
Smp. -- (olje)
IR (Liquid Cell) v 3700, 3550, 3420, 3020, 1670, 1650, 1580, 1560, 1490, 1440, 1220 cm"<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 5 9,11 (s, 1H) , 7,38 (t, J=7,3Hz, 2H) , 7,28 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,12 (t, J=7,lHz, 1H), 6,99 (d, J=7,0Hz, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,77 (d, 7,7Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,80-4,65 (m, 1H), 3,21-3,04 (m, 1H), 2,12-1,61 (m, 5H), 1,58-1,38 (m, 1H)
Eksempel 55
N- hydroksy- N-[ cis- 3-( 4- fenoksyfenyl) cyklopentyll urinstoff Cis:trans = >20:1
Smp. 139,0-139,8°C
IR (KBr) v 3475, 3330, 3200, 2960, 2880, 1620, 1575, 1510, 1490, 1260 cm'<1>
<X>H NMR (DMS0-d6) 5 9, 09 (s, 1H) , 7,37 (t, J=7,5Hz, 2H) , 7,27 (d, J=8,lHz, 2H), 7,10 (t, J=7,7Hz, 1H), 6,95 (t, J=8,lHz, 4H), 6,27 (s, 2H), 4,72-4,60 (m, 1H), 3,01-2,87 (m, 1H), 2,09-1,54
(m, 6H).
FORSØKSRAPPORT
In vitro rotte-peritoneal celle (RPC) måling
Umiddelbart etter at Sprague-Dawley-rotter (6-10 uker gamle) var kvalt med C02, ble 20 mM Hepes-Hanks bufret saltoppløsning (6 ml, pH 7,4) inneholdende heparin i en konsentrasjon på 1,7 enheter/ml injisert i peritoneal-hulrommet. Deretter ble peritoneal-hulrommet åpnet, og det bufrede saltvann ble oppsamlet fra dette. Injeksjon og oppsamling ble foretatt to ganger for hver rotte. Bufret saltvann fra flere rotter ble blandet og holdt avkjølt med is. Peritonealcelle-oppløsninger ble tilberedt slik at man fikk en rotte-peritoneal-hulrom(RPC)-konsentrasjon på 5x10° celler/ml og en proteinkonsentrasjon på 2-3 mg/ml ved passende tilsetning av BSA (storfe serum-albumin). Hver prøveforbindelse ble oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) som bærer for fremstilling av prøve-forbindelse-inneholdende DMSO-oppløsninger med en konsentrasjon på 0,01 til 30 mM. Til et prøverør ble satt hver prøveforbindelse (DMSO-oppløsning) (1 jul) og peritoneal-celleoppløsningen (1 ml) , og blandingen ble omrørt. Blandingen ble inkubert ved 37°C i 5 minutter. Til blandingen ble satt 2 /il kalsiumionofor-oppløsning A23187 oppløst i DMSO (konsentrasjon 10 mM), og blandingen ble videre inkubert i 10 minutter. Prøverøret ble fjernet fra inkubatoren, og reaksjonen ble avsluttet ved tilsetning av 1,2 ml acetonitril. Til prøverøret ble satt 10 m1 prostaglandin B2 (PGB2) inneholdende etanoloppløsning (konsentrasjon 2 ng/jul) som indre standard, og blandingen ble omrørt. Det utfelte protein ble fjernet ved sentrifugering. Supernatantene ble tilført til en "Bond-elute" C18-kolonne (Analytichem International, USA), og eluert med 450 67% etanol/vannblanding. Ekstraktene (100 / il) ble injisert i en reversert fase C18-kolonne (Wakosil 5C18 ø 4,6 x 150 mm, Wako Pure Chemical Industries LTD, Japan). Kromatografi ble oppnådd ved gradient-eluering under anvendelse av to forskjellige mobile faser [mobil fase A (50:50:0,1:0,05/metanol: vann:trifluoreddiksyre:trietylamin) og mobil fase B (90:10:0,1: 0,05/metanol:vann:trifluoreddiksyre:trietylamin)] med mobil fase A:mobil fase B = 42,5:57,5 til 0:100 ved en strømningshastighet på 1 ml/min. Oppnådde arakidonsyre-stoffskifteprodukter ble bestemt kvantitativt ved UV-absorbsjon (LTB4 ved 275 nm; HHT og 5-HETE ved 235 nm, resp.)/ idet korreksjonen ble gjort med referanse til en topp (275 nm) for PGB2 som indre standard. Hemning av arakidonsyre-metabolisme ble bestemt som den prosentdel som ble beregnet ved ligningen: 100 ganger (mengden av metabolitter oppnådd fra den prøveforbindelse-inneholdende oppløsning/mengden av metabolitter fremstilt fra en oppløsning som ikke inneholdt prøveforbindelse). Prosent hemning ble beregnet og lineær regresjon (prosentdel som funksjon av log-konsentrasjon av prøveforbindelsen) ble anvendt for å beregnet IC50-verdier. Resultatene er vist i tabell 1.
In vivo blodplateaktiverende faktor (PAF) dødelighetsmåling
Aktiviteten in vivo etter oral administrering av forbindelsene til ICR hann-mus ble bestemt under anvendelse av PAF dødelighetsmåling ved en metode lik den som er beskrevet av J. M. Toung et al. (J.M. Young, P.J. Maloney, S.N. Jubb og J.S. Clark, Prostaglandins, 30, 545 (1985). M. Criscuoli og A. Subissi, Br. J. Pharmac. , 9_0, 203
(1987). H. Tsunoda, S. Abe, Y. Sakuma, S. Katayama og K. Katayama, Prostaglandis Leukotrienes and Essential Fatty Acids, 3_9, 291
(1990). PAF ble oppløst i en konsentrasjon på 1,2 mg/ml i 0,05 mg/ml propranolol-saltvann inneholdende 0,2 5% BSA og injisert intravenøst i mus i en dose på 12 mg/kg. Dødeligheten ble bestemt 1 time etter PAF-injeksjon. For å undersøke virkningen av L0-inhibitorer ble forbindelsene oppløst i 5% tween 80, 5% EtOH-saltvann og administrert oralt (0,1 ml/10g) 45 minutter før PAF-injeksjon. Resultatene er vist i tabell 1.
In vitro glukuronidering-hastighetsundersøkelse
under anvendelse av ape-lever-mikrosompreparater
Levere fra cynomolgus hann-aper (3-4 kg) ble lagret ved -80°C og anvendt i løpet av 6 måneder etter at de var oppsamlet. Levere ble homogenisert i 0,2 5 M sukrose, 1 mM EDTA, 10 mM tris (pH 7,4) og mikrosomer fremstilt ved standard sentrifugeringsprosess (K. W. Bock, B. Burcbell, G. Dutton, 0. Hanninen, G. J. Mulder,
I. Owens, G. Siest og T. Tephly, Biochem. Pharmacol. , 3_2, 953
(1983)). Inkuberinger ble foretatt i 13x100 ml polypropylenrør ved 37"C i et metabolisk rystebad (TAITEC<®>). Det siste inkuberings-volum var 2,6 ml og inneholdt: prøvef orbindelse (10 fim, 30 fim, 100 fim) , 2,6 mg mikrosomalt protein, 5 mM magnesiumklorid, 0,025% triton X-100, 50 mM tris-HCl (pH 8,0) og 3 mM UDP-glukuronsyre. Reaksjoner ble igangsatt ved tilsetning av UDP-glukuronsyre og avsluttet ved tilsetning av 200 fil inkuberingsblanding til 2 ml ISTD (1 fiK)/acetonitril. Bunnfallet ble fjernet ved sentrifugering, og væsken på toppen ble dekantert og tørret med Speed Vac. Residuet ble oppløst i 75 fil acetonitril/vann/ammoniumacetat (25:75:0,05) før HPLC-analyse.
HPLC-separeringer ble foretatt under anvendelse av en reversert fase C18-kolonne (WAKOSIL 5C18 (ø 2 mm x 150 mm; 5 fim, Wako Pure Chemical Industries LTD, Japan), og kromatografi ble foretatt med gradientoppløsning under anvendelse av to forskjellige mobile faser: mobil fase A bestående av 10% acetonitril i 0,006N ammonium-acetat; mobil fase B bestående av 80% acetonitril i 0,006N ammoniumacetat. Strømningshastigheten var 0,35 ml/min., og utstrømmende væske ble overvåket ved 260-270 nm. Mikrosomalt protein ble analysert kvantitativt ved hjelp av Bio-Rad protein-måler under anvendelse av BSA som standard. Kinetikken av prøve-forbindelse-glukuronideringen ble bestemt under anvendelse av en rekke konsentrasjoner fra 10-100 fim. Prøveforbindelse-glukuronidering i ape-mikrosomer fulgte Michaelis-Menten-kinetikk. <v>maks °9 Km for prøveforbindelse ble beregnet fra substrat-konsentrasjonen og kinetikk under anvendelse av programmet HYPER. Resultatene er som vist i tabell 2.
In vitro-undersøkelse
under anvendelse av heparinisert menneske-fullblod (HWB)
Hemning er påvist in vitro under anvendelse av heparinisert menneske-blod (British Journal of Pharmacology: (1990)99, 113-118), som bestemmer den hemmende virkning av nevnte forbindelser på 5-lipoksygenase (LO) metabolisme av arakidonsyre. Porsjoner av heparinisert menneske-fullblod (1 ml) fra friske givere ble forhåndsinkubert med prøveforbindelser oppløst i dimetylsulfoksyd (sluttkonsentrasjon 0,1%) i 10 minutter ved 37°C, deretter ble kalsiumionofor A21387 (60 tzm) og "Heparapid" (2,5%, Sekisui Chemical Co. Ltd., Japan) tilsatt, og inkubering ble fortsatt i ytterligere 3 0 minutter. Reaksjonene ble avsluttet ved hurtig avkjøling i et isbad. Blodkoagulater fremkalt med Heparapid ble fjernet ved sentrifugering. Acetonitril (ACN, 1,5 ml) og PGB2 (2 00 ng, som indre standard) ble satt til væskene på toppen. Prøver ble blandet med Voltex blander, og utfelte proteiner ble fjernet ved sentrifugering. Væskene på toppen ble fortynnet til 15% ACN med vann og ble tilført til forhåndsvasket "Sep-Pak" C18 patron (Waters Associates, Milford, MS, USA), og arakidonat-metabolitter ble eluert med 4 ml 70% metanol. Metanolekstrakter ble inndampet, og residuet ble deretter rekonstituert i 250 fil 67% ACN.
ACN-rekonstituenter (100 /xl) ble injisert i en reversert fase C18 kolonne (Wakosil 5C18, 4,6 x 150 mm, Wako Pure Chemical Industries LTD, Japan). Kolonnetemperaturen var 40°C. HPLC analyse ble foretatt med Hewlett Packard modell 1090M HPLC system. Kromatografi ble foretatt ved gradienteluering under anvendelse av to forskjellige mobile faser (mobil fase A besto av 10% ACN, 0,1% trifluoreddiksyre og 0,05% trietylamin; mobil fase B besto av 80% ACN,
0,1 % trifluoreddiksyre og 0,05% trietylamin). Hver mobil fase ble kontinuerlig spylt med helium. HPLC gradienten ble programmert som følger (hvor A+B = 100): fra 0 til 9,7 minutter, en lineær gradient fra 35 till 100% av mobil fase A med strømningshastighet 1 ml/min.
Topper av elueringsprodukter ble bestemt kvantitativt ved UV-absorpsjon (henholdsvis LTB4 og PGB2 ved 275 nm; HHT og 5-HETE ved 23 5 nm) og ble korrigert ved PGB2 gjenvinning. Lineær regresjon ble anvendt for å beregnet IC50 verdier. Resultatene er som vist i tabell 3.
In vitro glukuronideringshastighetsundersøkelser under anvendelse av ape-lever-mikrosompreparater
Dette forsøk ble foretatt på samme måte som beskrevet ovenfor. Resultatene er vist i tabell 3.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvor R<1> er NR<2>R<3>; R<2> og R<3> uavhengig av hverandre, er hydrogen eller Cl- til C4-alkyl; R<4> er hydrogen eller et farmasøytisk akseptabelt kation; A er Cl- til C2-alkylen; B er hydrogen, halogen eller Cl- til C6-alkyl; Ar er fenyl eller fenoksyfenyl eventuelt substituert med halogen; n er 0 eller 1; m er 0 eller 1; p er 2 til 4; ..... utgjør en eventuell binding, karakterisert ved: (I) selektiv hydrolyse av en forbindelse med formel hvor Q er med en base valgt fra ammoniumhydroksyd, natriumhydroksyd, kalium-hydroksyd og litiumhydroksyd, i et oppløsningsmiddelsystem under betingelser som omfatter en reaksjonstemperatur på mellom -10°C og romtemperatur; (II) omsetning av en forbindelse med formelen hvor Q er som definert ovenfor, med trimetylsilylisocyanat i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under betingelser som omfatter en reaksjonstemperatur på mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur; eller (III) omsetning av en forbindelse med formelen hvor Q er som definert ovenfor, med hydrogenklorid-gass i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel under reaksjonsbetingelser som omfatter en reaksjonstemperatur på mellom romtemperatur og oppløsningsmidlets kokepunkt, etterfulgt av behandling med fosgen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor:R<1> er amino; n er 0 ; m er 0; p er 2; Ar er fenyl; og .... utgjør ingen binding,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor: R<1> er amino; n er 0; m er 0; p er 2; Ar er fenyl; og .... utgjør ingen binding,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor:R<1> er amino; n er 0; m er 0; p er 3 ; Ar er fenoksyfenyl; og .... utgjør ingen binding,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor: R<1> er amino; n er 0; m er 0 ; p er 3 ; Ar er fenoksyfenyl substituert med fluor; og .... utgjør ingen binding,karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO931921A 1990-11-27 1993-05-26 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyre- og N-hydroksyurinstoff-derivater NO179582C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2323814A JP3007138B2 (ja) 1990-11-27 1990-11-27 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
PCT/US1991/008246 WO1992009566A1 (en) 1990-11-27 1991-11-13 Novel hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives and their use

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO931921D0 NO931921D0 (no) 1993-05-26
NO931921L NO931921L (no) 1993-05-26
NO179582B true NO179582B (no) 1996-07-29
NO179582C NO179582C (no) 1996-11-06

Family

ID=18158900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO931921A NO179582C (no) 1990-11-27 1993-05-26 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyre- og N-hydroksyurinstoff-derivater

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6291520B1 (no)
EP (1) EP0559743B1 (no)
JP (1) JP3007138B2 (no)
KR (1) KR100192722B1 (no)
CN (1) CN1029230C (no)
AT (1) ATE119520T1 (no)
AU (1) AU653763B2 (no)
BR (1) BR9107124A (no)
CA (1) CA2094137C (no)
CZ (1) CZ281345B6 (no)
DE (2) DE9190171U1 (no)
DK (1) DK0559743T3 (no)
EG (1) EG20001A (no)
ES (1) ES2069410T3 (no)
FI (1) FI932390A (no)
GR (1) GR3015879T3 (no)
HU (1) HU221975B1 (no)
IE (1) IE64963B1 (no)
IL (1) IL100100A (no)
MX (1) MX9102209A (no)
MY (1) MY107341A (no)
NO (1) NO179582C (no)
NZ (1) NZ240737A (no)
PL (1) PL167584B1 (no)
PT (1) PT99597B (no)
RU (1) RU2104267C1 (no)
SK (1) SK282645B6 (no)
TW (1) TW262461B (no)
UA (1) UA39166C2 (no)
WO (1) WO1992009566A1 (no)
YU (1) YU48416B (no)
ZA (1) ZA919317B (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05505610A (ja) * 1990-03-27 1993-08-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ５―リポキシゲナーゼ阻害剤
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
US5326787A (en) * 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
DE69329550T2 (de) 1992-07-13 2001-05-31 Cytomed Inc 2,5-diaryl tetrahydro-thiopene, -furane und analoge zur behandlung von entzündungs-und immunkrankheiten
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1994018158A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-18 Pfizer Inc. Spiroalkylhydroxyureas for use as lipoxygenase inhibitors
CA2160140C (en) * 1993-04-07 1999-03-16 Rodney William Stevens Cycloalkylhydroxyureas and their use as lipoxygenase inhibitors
WO1995003292A1 (en) * 1993-07-20 1995-02-02 Pfizer Inc. Heteroaryl cycloalkenyl hydroxyureas
TW418089B (en) * 1993-08-19 2001-01-11 Pfizer Pharmaceutical composition comprising phenoxyphenyl cyclopentenyl hydroxyureas (the dextrorotary isomers)
CA2178833A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-29 Akiyoshi Kawai Phenylthiophenyl cycloalkenyl hydroxyureas as lipoxygenase inhibitors
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
ATE184272T1 (de) * 1994-11-10 1999-09-15 Pfizer Aryloxycycloalkenyl- und aryloxyiminocycloalkenyl-hydroxyharnstoffe mit 5-lipoxygenase inhibierender wirkung
CN1059669C (zh) * 1994-11-10 2000-12-20 辉瑞大药厂 芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物
WO1996016054A1 (en) * 1994-11-18 1996-05-30 Pfizer Pharmaceuticals Inc. Cycloalkenyl-n-hydroxyureas
JP3322885B2 (ja) * 1995-02-02 2002-09-09 日研化学株式会社 Ｎ−ヒドロキシウレア誘導体
CA2176854A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
EP1418173A1 (en) * 1999-03-26 2004-05-12 Ucb, S.A. N-(3-butyn-1-yl) N-hydroxyurea
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
US20040029893A1 (en) * 2002-07-23 2004-02-12 Lane Edward M. Method of treatment of non-invasive mucositis
US20070078116A1 (en) * 2003-08-20 2007-04-05 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20050043251A1 (en) * 2003-08-20 2005-02-24 Fairfield Clinical Trials, Llc Method of treatment of otitis externa
US20050159369A1 (en) * 2003-08-20 2005-07-21 Qtm Llc Method of treatment of otitis externa
KR100786479B1 (ko) 2006-09-22 2007-12-17 삼성에스디아이 주식회사 평판표시장치 및 이를 이용한 휴대용 표시기기
CN101686672A (zh) 2007-05-31 2010-03-31 塞普拉柯公司 苯基取代的环烷胺作为一元胺再摄取抑制剂
US8357635B2 (en) 2009-10-16 2013-01-22 Syngenta Crop Protection Llc Microbiocides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE80611T1 (de) 1985-03-16 1992-10-15 Wellcome Found Aryl-derivate.
DE3888574T2 (de) 1987-04-24 1994-06-30 Abbott Lab Harnstoff-Derivate mit lipoxygenasehemmender Wirkung.
GB8830427D0 (en) * 1988-12-30 1989-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New hydroxylamine derivatives,a process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5120752A (en) 1989-12-28 1992-06-09 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9025514D0 (en) 1990-11-23 1991-01-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
DE4124345A1 (de) * 1991-07-23 1993-01-28 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3,4-dihydronaphthaline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimittel
US5187192A (en) 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
NO179582C (no) 1996-11-06
IL100100A0 (en) 1992-08-18
CA2094137A1 (en) 1992-05-28
JPH04193857A (ja) 1992-07-13
EP0559743B1 (en) 1995-03-08
IL100100A (en) 1998-03-10
YU48416B (sh) 1998-07-10
RU2104267C1 (ru) 1998-02-10
PT99597A (pt) 1992-10-30
CN1029230C (zh) 1995-07-05
UA39166C2 (uk) 2001-06-15
ES2069410T3 (es) 1995-05-01
CZ99093A3 (en) 1994-07-13
GR3015879T3 (en) 1995-07-31
AU9053591A (en) 1992-06-25
NZ240737A (en) 1994-07-26
DE9190171U1 (de) 1993-08-12
MY107341A (en) 1995-11-30
YU186291A (sh) 1994-01-20
WO1992009566A1 (en) 1992-06-11
US6291520B1 (en) 2001-09-18
CN1061775A (zh) 1992-06-10
SK54793A3 (en) 1993-10-06
HU9301550D0 (en) 1993-09-28
NO931921D0 (no) 1993-05-26
ZA919317B (en) 1993-05-26
CA2094137C (en) 2002-07-09
PL167584B1 (pl) 1995-09-30
CZ281345B6 (cs) 1996-08-14
PT99597B (pt) 2000-08-31
IE914101A1 (en) 1992-06-03
DE69108048D1 (de) 1995-04-13
TW262461B (no) 1995-11-11
DK0559743T3 (da) 1995-07-03
DE69108048T2 (de) 1995-07-06
EP0559743A1 (en) 1993-09-15
AU653763B2 (en) 1994-10-13
HU221975B1 (hu) 2003-03-28
JP3007138B2 (ja) 2000-02-07
MX9102209A (es) 1992-06-01
BR9107124A (pt) 1993-11-09
FI932390A0 (fi) 1993-05-26
ATE119520T1 (de) 1995-03-15
KR100192722B1 (ko) 1999-06-15
SK282645B6 (sk) 2002-10-08
FI932390A (fi) 1993-05-26
EG20001A (en) 1997-03-27
IE64963B1 (en) 1995-09-20
HUT67436A (en) 1995-04-28
NO931921L (no) 1993-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO179582B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksamsyre- og N-hydroksyurinstoff-derivater
PL204281B1 (pl) Pochodna α-(N-sulfonamido)-acetamidu jako inhibitor ß-amyloidu oraz kompozycja farmaceutyczna
Li et al. Synthesis and Bioactivity of Novel N, N′‐Diacylhydrazine Derivatives Containing Furan (II)
RU2125987C1 (ru) Правовращающий изомер n-феноксифенилциклопентен-n-гидроксимочевины и фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу
EP0570401B1 (en) Lipoxygenase-inhibiting hydroxamic acid and n-hydroxyurea derivatives
IE63704B1 (en) Hydroxamic acid derivatives which inhibit lipoxygenase
US5665768A (en) Heteroaryl cycloalkenyl hydroxyureas
WO2004018415A1 (ja) スルホンアミド誘導体及び農園芸用殺虫剤並びにその使用方法
JPH05294921A (ja) 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
US5521212A (en) Cyclopropyl N-hydroxyurea and N-hydroxyacetamides which inhibit lipoxygenase
JP2756732B2 (ja) リポキシゲナーゼ阻害剤としてのフェニルチオフェニルシクロアルケニルヒドロキシ尿素
WO1996016054A1 (en) Cycloalkenyl-n-hydroxyureas
MXPA96005192A (en) Sulfonamides substituted as agonistasó3selectivas for the treatment of diabetes yobesi
IE901414L (en) Naphthalene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees