PT99597A - Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico que inibem a lipoxigenase - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico que inibem a lipoxigenase Download PDF

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Description

PFIZER INC. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DÒ ÁCIDO HIDROXÂMICO QUE INIBEM A LIPOXIGENASE"
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados do ácido hidroxâxnico tendo a estrutura:
os quais inibem o enzima lipoxigenase. Estes compostos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são úteis nó tratamento ou alívio das doenças inflamatórias, situações alérgicas e doença; cardiovasculares em mamíferos e como ingrediente activo e composições farmacêuticas para o tratamento dessas situações. T 2
referida fõnaula R1 é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo C. a 4 ^ C4; R é hidrogénio, um catião farmaceuticámente aceitável, aroilo ou alcanoílo C1 a C12; A é alquileno a Cg ou alquinile- no a C^; cada B é, por exemplo, hidrogénio ou halo; cada Ar é, por exemplo, fenilo ou naftilo; né0oul;mé0a3;péla€; q é 1 ou 2; e....... representa uma ligação facultativa. O referido processo consiste, por exemplo, na hidrólise selectiva de um composto da fórmula: 0
0 em que Q ê
com uma base adequada e sob condições apropriadas.
FUNDAMENTOS DO INVENTO
Campo do Invento
Este invento diz respeito a novos derivados do ácido hidroxâmico e da N-hidroxiureia. Os compostos do presente invento inibem o enzima lipoxigenase, e são úteis no tratamento ou alivio de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos. Este invento diz também respeito a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e à utilização desses compostos no tratamento de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos. Este invento diz ainda respeito aos métodos para produzir esses compostos. Ê sabido que o ácido araquidõnico é um precursor biológico de vários grupos de metabolitos endógenos, prostaglan-dinas incluindo prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. O primeiro passo do metabolismo do ácido araquidõnico é a libertação do ácido araquidõnico e dos ácidos gordos não saturados afins, dos fosfolípidos da membrana, por meio da acção da fosfo-lipidase. Ácidos gordos livres são então metabolizados quer por ciclooxigenase para produzir as prostaglandinas e tromboxanos quer por lipoxigenase para produzir hidroperoxi-ácidos gordos que podem ainda ser convertidos nos leucotrienos. Os leucotrienos.têm estado implicados na fisiopatologia das doenças inflamatórias, incluindo a artrite reumatoide, gota, asma, lesão isquémica de reperfusão, psoríase e doença inflamatória do intestino. Espera--se que qualquer droga que iniba a lipoxigenase proporcione uma nova terapia significativa para as situações inflamatórias tanto agudas como crónicas.
Descrição da Técnica Afim
Recentemente foram referidos vários artigos de revista sobre inibidores da lipoxigenase (Ver H. Masamune et aJL., Ann. Rep. Med. Chem.. 24, 71-80 (1989) e B. J.Fitzsiitumons et al..
Leukotrienes and Lipoxiaenases. 427-502 (1989).
Compostos da mesma classe geral dos compostos do presente invento são apresentados em EP 279263 A2, EP 196184 A2, JP 63502179 e Patente dos E.U.A. No. 4 822 809.
SUMÃRIO DO INVENTO O presente invento proporciona novos derivados do ácido hidroxâmico e da N-hidroxiureia da fórmula: <Ar)q 0
em que n é 0 ou 1; m ê 0 a 3; p é 1 a 6 q é 1 ou 2; x 3 * alquiltioalquilo, alcoxialquilo ou NR R , em que R1 é hidrogénio, alquilo C a C4, alquenilo C2 a C4,
- 5 - V
a C12, alcoxi ^ a C12, nitro, C„
e R·3 são cada um deles indepenáentemente hidrogénio, alquilo C1 a C4, hidroxi, arilo, ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, azoto, ciano, alquilo alquilo C1 a C12 substituído com halo, alquilo a C12 substituído com hidroxi, alcoxi C1 a C12”carb0n^l0/ aminocarbonilo, alquil C1 a C12-aminocarboni-lo, di-alquil CA a C12~aroinocarbonilo e alquil Cχ a c12-sul-fonilo, em que R2 e R3 não são ambos hidroxi; R ê hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, aroilo ou alcanoílo a Cg; A é alquileno C1 a Cg ou alquenileno a Cg; cada B é, independentemente, hidrogénio, halo, ciano, -SH, hidroxi, alquilo C1 a Cg, alcox* ci a cçf alquilo ^ a Cg 'substituído com halo, tioalquilo a Cg, alquenil C2 a Cg, aminocarbonilo, alquil a Cg-aminocarbonilo, di-alquil a
Cg-aminocarbonilo ou alcoxi C1 a C12alquilo; cada Ar é, independentemente, fenilo, naftilo, piridi-lo, quinolilo, tienilo, furilo, fenoxifenilo ou qualquer dos anteriores substituído com um ou mais substituintes. seleccionados de entre o grupo consistindo em hidroxi, halo, nitro, ciano, alquilo a C12, alcoxi a C12, alquilo C1 a C12 substituído com halo, alquilo a C12 substituído com hidroxi, alcoxi a C12~carbonilo, aminocarbonilo, alquil a c12-aminocarbonilo, di-alquil C1 a C12-aminocarbonilo e alquil a C12-sulfonilo;
Os grupos Ar, B e o grupo de ligação A, podem estar ligadosem qualquer posição disponível no anel. Ar e B, podem ser tomados conjuntamente com os átomos de carbono aos quais estão 6 6
ligados, de modo a formar um anel. A linha tracejada na fórmula química representa uma ligação dupla facultativa.
Este invento também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável e um composto do invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Este invento ainda se refere a métodos para o tratamento de doenças inflamatórias, alergia e doenças cardiovasculares em mamíferos compreendendo a administração desses compostos ou composições.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO
Definições
Tal como são utilizadas nesta Memória Descriva, são empregadas as definições que se seguem. "Halo" e "halogénio" significam radicais derivados dos elementos flúor, cloro, bromo e iodo. "Alquilo" significa radiacais hidrocarboneto saturados lineares ou ramificados, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.______ _________ "Alquenilo" significa radicais hidrocarbonetos (com dupla ligação) não saturados lineares ou ramificados, por exemplo, etenilo, 1- ou 2-propenilo, 2-metil-i-pròpenilo e l*- ou 2-butenilo. "Alquileno" significa radicais hidrocarbonetos saturados lineares ou ramificados, por exemplo, -C^-, -CH(CH3)-,
%
-C(CH3)2-, -ch2ch2-, -CH2CH(CH3)-, _CH(C2H5)-, -C(CH3)2C(DH3)2- e -ch2ch2ch2-. "Alquenileno" significa radicais hidrocarbonetos (com dupla ligação) não saturados lineares ou ramificados, por exemplo, -CH=CH-, -ch=chch2-, -CH=CHCH(CH3)-, -C(CH3)=CHCH2- e -ch2ch=chch2-. 5 * 5 "Alcoxi'· significa -OR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi e butoxi. "Alcoxialquilo” significa -R6OR7 em que R6 e R7 são independentémente radicais alquilo, por exemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo e etoxietilo.
0 O "Tioalquilo" significa -SR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio e butiltio. "Alquilaroino" significa -NHR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino e butilamino. 9 10 9 10 "Dialquilamino" significa -NR R em que R e R são radicais alquilo,—por exemplo, dimetilamino, metiletilamino e dietilamino. "Alquiltioalquilo" significa -R1:LSR12 em que R11 e R12 são independentemente radicais alquilo, por exemplo, metiltiome-tilo, etiltioetilo e metiltioetilo. 13 13 "Alcanoilo” significa -COR em que R é um radical alquilo, por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo. 8
% % "Arilo" significa radicais aromáticos, por exemplo, fenilo, naftilo, piridilo, guinolilo, tienil, furilo e fenoxife-nilo. "Aroilo" significa -COR14 em que R14 é um radical arilo, por exemplo, benzoilo e naftoilo. 15 15 "Alcoxicarbonilo" significa -C(=0)R em que R é um radical alcoxi, por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e propoxicarbonilo. 1 g "Alquilaminocarbonilo" significa -C(=0)NHR em que R é um radical alquilo, por exemplo, metilaminocarbonilo, etilami-nocarbonilo e propilaminocarbonilo. 17 18 "Dialquilaminocarbonilo" significa -C(=0)N(R )R em 17 18 que R e R são índependentemente radicais alquilo, por exemplo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo e metilaminocarbonilo. "Alquilsulfonilo" significa -S02R19 em que R19 é um radical alquilo, por exemplo, metano-sulfonilo (mesilo) e etano--sulfonilo. "Alquilo substituído com halo" significa um radical alquilo tal como foi descrito anteriormente substituído com um ou mais halogênios, por exemplo, clorometilo, trifluorometilo e 2,2,2-tricloroetilo. "Alquilo substituído por hidroxi" significa um radical alquilo tal como foi descrito anteriormente substituído com um ou mais radicais hidroxi, por exemplo, hidroximetilo, di-hidroxieti-lo e tri-hidroxipropilo. "Catião farmaceuticamente aceitável'!1 significa catiões não tóxicos à base de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo, sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio, assim como catiões não tóxicos amónio, amónio quaternário e amina, por exemplo, amónio, tetrametilamónio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina e trietilamina. Métodos de Preparação
Os compostos do invento podem ser preparados por meio de uma série de métodos sintéticos. Ver, por exemplo, procedimentos análogos no pedido de Patente Japonesa nò. 105 048/90. Tal como são usados nos esquemas de reacção que se seguem; Q é:
,(R>. e A, B, Ar, m, nep são tal como foram definidos anter iormente. Embora nos.Esquemas 1 e 2, a seguir apresentados, R1 seja metilo i e NH2, respectivamente, compostos em que R seja diferente, tal como foi definido anteriormente, podem ser preparados de um modo semelhante.
Num modelo de realização, são preparados compostos da fórmula (III) de acordo com os passos de rèacção indicados no Esquema 1. 10 -
OH OPc OH | ?A55o i | fyvsáeg I Q-<R)_-NH —* Q-<P>n-“N CH3 -» Q-<P)n.-N CH3 X Y 0 0 <U> (III) n· <I) OAc
OH
Esquema de Reaccão l
No passo 1, o composto âiacetilo (ΪΙ) ê preparado por métodos padrão conhecidos nesta técnica. Por exemplo, a hidroxil-amina (I) é feita reagir com cloreto de acetilo ou anidrido acético num solvente inerte à reacção inerte ná presença de uma base apropriada. Bases preferidas são hidreto de sódio, trietil-amina e piridina, sendo as duas últimas particularmente preferidas. Solventes inertes à reacção apropriados incluem cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-idrofurano, benzeno e tolueno. A reacção é usualmente levada a cabo a uma temperatura variando entre cerca de 0°C e a temperatura ambiente, sendo típicos tempos de reacção variando entre 30 minutos e algumas horas. O produto pode ser isolado e purificado por processos convencionais, tais como recristalização ou cromatografia. O passo 2 envolve hidrólise selectiva do diacetilo (II) com umabaseapropriada. Bases típicasincluem hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio de preferência em metanol, etanol, ácool isopropílico ou água, embora possam ser também utilizaods sistemas solventes binários tais como ácool-água, tetra-hidròfurano-água, etc. As temperaturas da reacção variam usualmente entrè cerca de -10°C e a temperatura ambiente, ficando a reacção usualmente completa no espaço de alguns minutos a várias horas. 0 produto da fórmula (III) é isolado por métodos padrão e a purificação pode ser
conseguida por meios convencionais, tais como:recristalização e cromatografia.
Num outro modelo de realização, os compostos da fórmula (IV) são preparados tal como é ilustrado no Esquema 2.
Cl)
Q-<0> -N
OH I
Y 0 (IV) NH.
Esquema de Reacção 2
Neste passo a hidroxilamina (I) é tratada com isociana-to de trimetilsililo num solvente inerte à reacção usualmente a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a de refluxo. Solventes apropriados que não reagem com reagentes e/ou produtos incluem, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metileno e benzeno. Um procedimento alternativo utiliza tratamento de (I) com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente inerte à reacção inerte tal como benzeno ou tolueno seguindo-se tratamento com fosgénio. As temperaturas da reacção variam usualmente entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. O cloreto de carbamoilo intermediário não é isolado mas ê submetido a (isto ê in situ) reacção com amoníaco aquoso. O produto da fórmula (IV) assim obtido é isolado por meio de métodos padrão e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e cromatografia. A hidroxilamina (I) anteriormente mencionada é preparada facilmente por meio de processos sintéticos padrão a partir de 12 12
compostos carbonilo facilmente disponíveis# por exemplo# cetonas# aldeídos, álcois e compostos halogénio. Ver# por exemplo, R.L. Danheiser et al., Tetrahedron Lett. . 28# 3299 (1987), M. Kolo-bielski et al., J. Am. Chem. Soc.. 79# 5820 (1957), Y. Kobayashi et ài·# J. Orq. Chem.. 47. 3232 (1982) e Pieser êi al., J. Am. Chem. Soc.. 70# 3147 (1948). Por exemplo# um composto carbonilo adequado é convertido na sua oxima e é em seguida reduzido até à hidroxilamina requerida (I) com um agente de redução adequado. Ver, por exemplo# R.F. Borch et al. # J. Am. Chem. Soc.. 93, 2897 (1971). Os agentes de redução preferidos incluem cianoboro-hidre-to de sódio e complexos de borano, tais como boro-piridina# boro-trieti lamina e boro-dimetilsulfureto; pode também ser utilizado trietilsilano em ácido trifluoroacêtico.
Alternativamente, a hidroxilamina (I) pode ser preparada por meio de tratamento de álcool correspondente com Ν,Ο-bis-(terç-butoxicarbonil) hidroxilamina em condições de reacção do tipo Mitsunobu seguindo-se hidrólise catalisada por ácidos do produto intermediário Ν,Ο-protegido (ver Patente Japonesa 1 045 344). É também digno de nota que o composto N,0-diacetilo (II) pode ser preparado utilizando Ν,Ο-diacetil-hidroxilamina em vez de N.o-bis(terc-butoxicarbonil)hidroxilamina. proporcionando assim uma via conveniente para o produto da fórmula (III) . A hidroxilamina (I) anteriormente referida pode também ser preparada a partir do composto haleto correspondente por meio de reacção de uma hidroxilamina O-protegida e desprotecção subsequente. Ver W.P. Jackson et al., J. Med. Chem... 31# 499 (1988). As hidroxilaminas O-protegidas preferidas incluem incluem O-tetra-hidropiranil-# O-tetrametilsilil- e O-benzil-hidroxilami-na.
A hidroxilaroina da fórmula (I) assim obtida pelos processos representativos anteriormente mencionados é isolada por meio de métodos padrãos e a purificação pode ser conseguida por meios convencionais, tais como recristalização e crornatografia.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos novos compostos do presente invento são preparados facilmente fazendo contactar os referidos compostos com uma quantidade estequiométrica de, no caso de um catião não tóxico, um hidróxido ou alcõxido de metal ou amina apropriados em solução aquosa ou num solvente orgânico apropriado. No caso de sal de ácido não tóxico, pode usar-se um ácido mineral ou orgânico apropriado em solução aquosa ou num solvente orgânico apropriado, o sal pode então ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente.
Actividade Biológica
Os compostos deste invento inibem a lipoxigenase. Esta inibição foi demonstrada por meio de um ensaio usando células residentes na cavidade peritoneal de ratazanas que determina o efeito desses compostos sobre o metabolismo do ácido araquidõni-co.
Os compostos dos exemplos foram testados de acordo com os métodos descritos em "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrophages", Jap. J. Inflammation. 145-150 (1987), e verificou-se serem inibidores da lipoxigenase. Neste teste alguns compostos preferidos apresentam valores CI5Q baixos, variando entre cerca de 0,5 e cerca de 30 μΜ, relativamente à inibição da lipoxigenase. A capacidade dos compostos dò presente invento para inibirem a lipoxigenase torna-os úteis para o controlo de 14
sintomas induzidos pelos metabolitos endógenos derivados do ácido araguidõnico num mamífero. Os compostos são assim importantes para a prevenção e tratamento dos estados patológicos em que a acumulação de metabolitos do ácido araquidõnico constitui o factor causativo, por exemplo asma brônquica alérgica, afecções da pele, artrite reumatoide, osteoartrite e trombose.
Os compostos da fórmula e os seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis são particularmente utilizáveis na prevenção e tratamento de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares num ser humano. Métodos de administração
Para tratamento de várias condições descritas anterior-mente, os compostos do invento e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a um ser humano quer isolada-mente, quer de preferência, em combinação com veículos ou diluen-tes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica, de acordo com a técnica farmacêutica padrão. Um composto pode ser administrado por uma série de vias de administração convencionais incluindo a via oral, parentérica e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a ganma de dosagem será geralmente de cerca de 0,1 a-cerca de- 20 mg/kg/dia, tendo como base o peso corporal do indivíduo a ser tratado, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg/kg/dia em doses únicas ou divididas. Se se desejar a administração parentérica, então uma dose eficaz será geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg/kg/dia. Nalguns casos pode ser necessário utilizar doses para além destes limites, visto a dosagem variar necessariamente de acordo com a idade, peso e resposta de um determinado paciente assim como com a gravidade dos sintomas do paciente e com a potência de um determinado composto a ser administrado.
Para administração oral, os compostos do invento e os -seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução ou suspensão aquosa. No caso de comprimidos para utilização pela via oral, os veículos que são habitualmente usados incluem lactose e amido de milho. São habitualmente adicionados agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando são requeridas suspensões aquosas para utilização por via oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, podem ser adicionados certos agentes edulcorantes e/ou aromati-zantes.
Para utilização por via intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou intravenosa, é usualmente preparada uma solução estéril do ingrediente activo, e o pH das soluções deve ser ajustado e tamponado apropriadamente. Para utilização por via intravenosa, a concentração total do soluto deve ser controlada para tornar a composição isotõnica.
Exemplos •-----0 presente inventoé ilustrado pelos, exemplos que. se seguem. Contudo, deve ser tomado em consideração que o invento não se limita aos pormenores específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear foram medidos a 270 MHz a não ser que indicado diferentemente e as posições dos pico são expressas em partes por milhão (ppm) para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano. Os formatos dos picos são indicados como se segue: s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; 1, largo. 16
Exemplo 1
NrHidroxi-N»r (trang.2.fenii-i-ciciopropil)metinureia
BaflftQ 1 trans-2-fenil-i-ciclopropil-metanol Ά uma solução agitada arrefecida de ácido 2-fenilciclo-propanocarboxílico (1,62 g, 10 mmol) em THF (80. ml) foi adiciona-do borohodreto de sódio (567 mg, 15 mmol) a 0°C. A esta mistura foi adicionado, gota a gota, eterato de trifluoreto de boro (2,13 g, 15 mmol) e a mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a 0°C, em seguida agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A-mistura foi diluída cuidadosamente com água e extraída com EtOAc (200 ml). A camada de EtOAc foi lavada com água (70 ml) e solução salina (80 ml). A solução foi seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. de modo a obterem-se 1,49 g (100% de rendimento) de produto (1) sob a forma de um óleo incolor. IV (puro) V 3350, 1605, 1490, 1090, 1035, 1020, 695 cm"1. XH RMN (CDC13) 5 7,05-7,29 (m, 5H), 3,62 (d, J « 7HZ, 2H), 2,28 (s 1, 1H) ,· 1,81 (m, 1H), 1,46 (m, 1H) , 0,95 (ro, 2H) · 17 17
Passo 2 N.O-bis (tert-butoxicarbonil) -trans-2-fenil-l-ciclopro-pilmetil-hidroxilamina A uma solução agitada arrefecida (-75°C) do produto do Passo 1/ anteriormente referido, (1,5 g, 10 mmol), N.O-bis(tert--butoxicarbonil)hidroxilainina (2,563 g, 11 mmol) e trifenilfosfi-na (3,93 g, 15 mmol} em tolueno seco (35 ml) foi adicionado, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (2,612 g, 15 mmol) em tolueno seco (10 ml) a -75°C sob atmosfera de Ν2· A mistura foi em seguida aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 1 hora e os produtos voláteis foram removidos. A purificação cromatográfica do resíduo (SiC>2, 100 g, eluída com EtOAc-n-hexano (1:5)) deu origem a 3,24 g (89,3% de rendimento) do produto (2) sob a forma de um óleo amarelo pálido. XH BMN (TMS/CDC13) δ 7,05-7,26 (m, 5H) , 3,62 (m, 2H) , 1,85 (m, 1H), 1,50 (m, 1H) , 1,46 (S, 9H) , 1,48 (s, 9H) , 0,97 (m, 2H) .
Passo 3 trans-2-fenil-l-ciclopropilmetil-hidroxilamina A uma solução agitada do produto do Passo 2, anterior-mente referido, (3,16 g, 8,71 mmol) em CH2C12 (85 ml) foi adicionado ácido tifluoroacêtico (22 ml) e a mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro (18 horas) à temperatura ...ambiente (18 horas). Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e foi adicionado EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), solução saturada de NaHCC>3, água (50 ml) e solução salina (50 ml). A solução foi seca sobre MgS04, concentrada iji vacuo e o óleo resultante foi purificado sobre gel de sílica (150 g, CHCl3~EtOH (40:1), de modo a obterem-se 932 mg (65,6% de rendimento) do produto (3) sob a forma de um óleo incolor. - 18 -
IV (puro) V 3250, 3050, 1605, 1495, 1455, 1300, 1090, 1030, 755 cm XH RMN (CDC13) δ 7,04-7,27 (l, 5H) , 2,90 (dd, J - 1,1, 6,9HZ, 2H), 1,77 (1B, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,94 (m, 2H) .
Passo 4 N-hidroxi-N-Γ ftrans-2-fenil-l-ciclopropil)metiimreia
A uma solução agitada do produto do Passo 3, anterior-mente referido, (906 mg, 5,56 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado isocianato de trimetilsililo (961 mg, 8,34 mmol) á temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas, os produtos voláteis foram removidos An vacuo e o sólido incolor resultante foi triturado com n-hexano, de modo a obterem-se 756 mg (65,9% de rendimento) do cgmposto em epígrafe sob a forma de cristais incolores, p.f. 145,5-147,5°c. IV (nujol) V 1610, 1560, 1145, 1090, 750, 690 cm”1. RMN (CDC13) S 9,24 (S, 1H) , 7,0-7,3 (m, 5H) , 5,55 (s, 2H) , 3,60 (dd, J = 7,4, 15HZ, 1H), 3,45 (dd, J = 7,4, 15Hz, 1H) , 1,92 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,95 (m, 2H). V- ......— N-Hidroxi-N- (rtrans-2-(3-fenoxifenil} -l-ciclopropillmetillureia
19 19
O composto do Exemplo 2 foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, utilizando matérias de partida apropriados, de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. IV (puro) v 3200, 1650, 1580, 1450, 1415, 1250, 1220, 1165, 1150, 760 cm”3·. 1H RMN (CDC13) S 7,66 (s, 1H) , 7,05-7,34 (m, 4H) , 6,98 (m, 2H) , 6,78 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 3,57 (dd, J = 7,3> 14,7Hz, 1H) , 3,42 (dd, J = 7,3, 14,7Hz, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,94 (m, 2H) .
Exemplo 3 N-Hidroxi-N- (rtrans-2- (3-fenoxifenil) -l-ciclopropillmetill aceta mida
O composto do Exemplo 3 foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, utilizando matérias de partida apropriados, de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo. IV (puro) V 3160, 2900, 1610, 1580, 1490, 1250, 1220 cm”1.
9 1Η ΕΜΝ (CDC13) δ 8,38 (s 1, 1Η) , 6,97-7,36 (m,: 6Η) , 6,79 (m, 3Η) 3,65 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (m, 1H) , 1,42 (m, 1H), 1,00 (m, 2H) * fixemplo 4 Ν-Γ (2.2-dif luoro-trans-3-feni l-l-ciclopropillmètil^ií^hidroxi-ureia
Oflc
\/ - x 1. OH' 2. BocNHOBoc 0EP0,PPh3 Et3N < .367. <+-
NH-
e secas
1. TFP -^ 2. TMSNCO V.317.
Passo 1 N.O-di-tert-butoxicarbonil-N-Γ (2.2-dif luoro-trans-3-fe nil-l-ciclopropiDroetillhidroxilaminà
Uma solução de KOH (2,60 g, 40 mmol) e acetato de (2.2-difluoro—trans—3—fenil-1—ciclopropil)metilo (4,52 g, 20 mmol, preparado de acordo com o método de Y.. Kpbayashi et al.. J. Ora. Chem.. 47, 3232 (1982)) numa mistura de metanol (20 ml), tetra-hidrofurano (20 ml) e água (50 ml) foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccionalk foi neutralizada com HC1 IN e extraída com éter (10Ò ml, 2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado (2 x 50 ml) e solução salina (50 ml), 21
Passo 2 sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu origem ao (2.2—difluoro-trans—3-fenil-l-ciclopropil)metanol com um rendimento qualitativo. A uma solução agitada do álcool preparado no parágrafo anterior (3,39 g, 18,4 mmol), NfO-di-tert-butoxicarbonil-hidro-xilamina (5,36 g, 23,0 mmol) e trifenilfosfina (6,03 g, 23,0 mmol) em tolueno (40 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de dietilo (4,01 g, 23,0 mmol) em tolueno (5 ml) a -78°C sob uma atmosfera de azoto. Depois de agitação durante 30 minutos, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura reaccional foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Os precipitados foram separados por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (300 g) utilizando acetato de etilo a io% em n-hexano como eluente de modo a obterem-se 7,03 g (17,6 mmol, 96% de rendimento) do composto em epígrafe, o qual foi solidificado ao repousar, p.f. 62—64 eC. IV (KBr) V 1782, 1724 cm"1. 1H RMN (CDC13) δ 7,36-7,21 (m, 5H), 3,99 (ddd, J = 2,20, 7,70,
15,02Hz-,......1H) , 3,79 (dd, J = 7,70, 15,Ó2Hz, 1H) , 2_,_62 (dd, J =7,70, 14,65HZ, 1H), 2,21 (dq, J = 7,70, 14,65Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). N-Γ(2.2-difluoro-trans-3-fenil-l-cicloòroPÍl)metin-N hidroxiureia A uma solução da hidroxilamina preparada no Passo 1, anteriormente referido, (7,03 g, 17,6 mmol) em diclorometano (50 ml), foi adicionado, lentamente, ácido trifluoroacético 22
(13,6 ml) a 0°C sob agitação. Depois de agitação durante 13,5 horas a 0°C até à temperatura ambiente, o solvente foi separado por evaporação. O resíduo foi adicionado a bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e extraído com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e solução salina (50 ml), e secos sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu oridem a 3,02 g de N-[ (2,2-difluoro-trans-3-fenil-l-ciclopropil)metil)hidroxilamina.
A uma solução agitada da hidroxilamina obtida como descrito no parágrafo anterior, em tetra-hidrofurano (50 ml), foi adicionado isocianato de trimetilsilild (85%, 3,08 g, 22,7 mmol), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura reaccional agitada foi adicionado metanol (30 ml) e 10 minutos mais tarde o solvente foi separado por evaporação. A trituração do resíduo com uma mistura de éter isopropílico e n-hexano deu origem a 2,41 g de sólidos. A recris-talização a partir de etanol a 10% em éter isopropílico deu origem a 1,34 g (5,5 mmol, 31% de rendimento) do composto em epígrafe, p.f. 139-140°c. IV (KBr) V 3460, 3350, 3200, 1604, 1584 cm-1.
N 1H RMN (DMSO-dg.).......δ 9.,52 (s, 1H) , 7,38-7,24 (m, 5H) , 6,44 (S, 2H) , 3,75 (ddd, J =2,56, 7,70, 14,65Hz, 1H), 3,53 (dd, J= 7,70, 14,65Hz, 1H), 2,85 (dd, J =7,70, 14,65Hz, 1H), 2,28 (dq, J = 7,70, 14,65HZ, 1H).
Análise Calculada para cnHi2F2N2°2:
Encontrado: C, 54,54; H, 4,90; N, 11,56. C, 57,78; H, 5,11; N, 11,59.
Hrhiároxi-N-fcis-4-fenilciclo-hexan-l-il) ureià
Passo 1
4-Fenilciclo-hexanona (5,00 g, 29 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (5f20 g, 75 nunol) foram dissolvidas numa mistura de metanol (40 ml) e piridina (XO ml) e agitadas de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi diluído com HC1 IN (100 ml) e extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre HgSO^ e concentradas in vacuo de modo a obterem-se 5,97 g (rendimento quantitativo) de oxima (1) sob a forma de agulhas. __
Passo 2 A oxima preparada no Passo 1, anteriormente referido, (5,45 g, 28,8 nunol) foi dissolvida em ácido acético (20 ml) e foi adicionado, em porções, cianoboro-hidreto de sõdio (5,66 g, 90 nunol) durante 1 hora. Depois da reacção ficar completa, a mistura reaccional foi vertida cuidadosamente dentro de K2C03 aquoso arrefecido com gelo de tal modo que o pH foi ajustado até 24
9. A mistura foi extraída com acetato de etilo, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo de modo a obter-se uma mistura diastereo-mirica de hidroxilaminas. A separação sobre gel de sílica utilizando éter di-isopropílico a 10% em hexano deu origem a 1,61 g (29% de rendimento) de çig-hidroxilamina (2, Rf=0,4) e 2,7 g (49% de rendimento) do isómero trans (Rf=0,2), ambos sob a forma de cristais brancos. RMN (CDC13, isómero cis) S 7,36-7,14 (m, 5H) , 3,30-3,19 (m, 1H), 2,65-2,48 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H)/ 1,83-1,55 (m, 6H) . 5H), 2,98-2,87 (m, 1,63-1,42 (m, 2H), RMN (CDC13, isómero trans) S 7,35-7,14 (m, 1H), 2,57-2,45 (m, 1H), 2,16-1,88 (m, 4H), 1,34-1,16 (m, 2H).
Passo 3 N-hidroxi-N-(cis-4-fenilciclo-hexan-l-ill ureia
V A cis-hidroxilamina (1,43 g, 7,5 mmol) preparada no Passo 2, anteriormente referido, foi agitada durante 1 hora com isocianato de trimetilsililo (2,19 g, 19 mmol) em 20 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo recristalizado a partir de acetato de etilo de modo a obterem-se 0,452 g (26% de rendimento) do produto em epígrafe sob a forma de um pó branco fino, p.f. 161,4-162,2°C. IV (KBr) V 3500, 3200, 2950, 1660, 1630, 1560, 1490, 1440, 1160 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) δ 8,87 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 4H) , 7,22-7,10 (m, 1H), 6,18 (S, 2H), 4/07-3,92 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,25--2,09 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 4H), 1,56-1,41 (m, 2H) . 25
%
Os compostos dos Exemplos 6 a 10, a seguir referidos, foram preparados de acordo com procedimentos análogos.
Exemplo 6 N-hidroxi-N- ftrans-4-fenilciclo-hexan-l-il) ureia
p.f. 161,9-162,6eC. IV (KBr) V 3470, 3300, 3100, 2920, 2860, 1680,.1630, 1570, 1470, 1450, 1160 cm"1.
XH RMN (DMSO-dg) δ 8,94 (s, 1H) , 7,36-7,13 (m, 5H), 6,24 (S, 2H), 4,03-3,83 (m, 1H), 2,53-2,36 (m, 1H), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,73- .... -1,41(m, 6H). 26
Exemplo 7 N-hidroxi-N-(cis-3-fenilciclo-hexan-l-illureia . '0
^Ph % p.f. 144,1-144, 9°C. IV (KBr) V 3450, 3300, 2910, 1655, 1640, 1460, 1440 cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) S 8,92 (s, 1H), 7,36-7,10 (ra, 5H), 6,24 (s, 2H) , 4,08-3,90 (m, 1H), 2,68-2,50 (m, 1H), 1,92-1,25 (m, 8H) .
Exemplo 8 N-hidroxi-N-ftrans-3-fenilciclo-hexan-l-il)ureia
p.f. 132,9-133,7°C. 27 IV (KBr) V 3500, 3370, 2940, 2870, 1630, 1560, 1450, 1160 cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) S 9,00 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 4H), 7,20-7,11 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,19-4,05 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 1,99- -1,83 (m, 3H), 1,75-1,46 (m, 4H), 1,44-1,26 (m, 1H) .
Exemplo 9 N-hidroxi-N- fcis-2-fenilciclo-hexan-l-il)ureia % 0
p.f. 125,5-125,9°C. IV (KBr) V 3520, 3490, 3400, 2930, 2920, 285Ò, 1640, 1620, 1550, 1460 cm”1. * 1 H RMN (DMSO-dg) 5 8,86 (S, 1H), 7,34-7,07 (m, 5H), 5,84 (s, 2H) , 4,56-4,48 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H), 2,39-2,19 (m, 1H), 2,08- -1,65 (m, 3H), 1,64-1,32 (m, 2H).
Exemplo 10 N-hidroxi-N-(trans-2-fenilciclo-hexan-l-il)ureia 0
p.f. 163,1—164, 1°C. IV (KBr) V 3480, 3280, 3190, 2920, 1660, 1580,^ 1440 cm"1. 1H RMN (DMS0-d6) í 8,68 (s, 1H), 7,35-7,07 (m, 5H), 5,91 (s, 2H) , 4,22 (td, J - 11,5HZ, 1H), 2,26 (td, J = 13,4Hz, 1H), 1,86-1,57 (m, 5H), 1,55-1,12 (itt, 3H) .
29 -
Exemplo 11 N-hidroxi-N-Γ (3-fenil-2-ciclobutenl -l-illureia
Ph
Y c «
Cl .Cl
Υ. 91X* Ph
Ph NH20H*HC1 .......►
1) NaBHaÇN 2) TÍ1SNC0
Ph r. 16% a partir de cetona O composto em epígrafe foi preparado a partir de 3-fenil-2-ciclobuten-l-ona (1) de acordo com o procedimento do Exemplo 5 (a 3-fenil-2-ciclobuten-l-ona foi. preparada..de acordo, com o método de R.L. Danheiser et al., Tetrahedron Lett.. 28; 3299 (1987)), p.f. 130-131°. IV (Nujol) V 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070, 760 cm"'1. 1H RMN (CDC13) 6 9,02 (s, 1H), 7,35 (», 5H), 6,29 (S, 1H) (s 1, 2H), 5,23 (S, 1H), 3,00 (s 1, 2H) . 5,78 9 30 -
Exemplo 12 N-hidroxi-N- (3 -f enilciclopentan-l-il) ureia
OH 0
HgNOH*HC11 OcONa E tOH-Ha0 \C = 972
NaSHjCN
ficOH Υ- = Ρ47.
c is; trans- l?l
O composto em epígrafe foi preparado a partir de 3-fenilciclopetanona de acordo com o procedimento do Exemplo 5 (a 3-fenilciclopentanona foi preparada de acordo com o método de M. Kolobielski gt al·, J. Am. Chem. Soc.. 79# 5820 (1957)).
Exemplo 13 N-hidroxi-N-f 2-i4-fenil-l-ciclo-hexen-l-illetillureia 0 h
Passo 1 M-Fenilciclo-hexan-l-ilidenol acetato de etilo
Foi adicionado fosfonoacetato de trietilo (17,85 g, 76 mmol) a uma suspensão de NaH a 60% (30 g, 76 mmol) em THF (100 ml) e agitou-se durante 0,5 hora. Foi adicionada à mistura uma solução de 4-fenilciclo-hexanona (13,2 g, 76 mmol) em THF (50 ml) e esta foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada ãgua, cuidadosamente, à mistura, a qual foi em seguida extraída com AcOEt (200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas in vacuo de modo aobterem-se 19,7 g (rendimento quantitativo) de produto (1) sob a forma de um óleo incolor. 32
Passo 2 M-fenil-l-ciclo-hexen-l-illacetato de etilo 0 éster insaturado preparado no Passo 1, anteriormente referido, (19,7 g, 76 mmol), foi dissolvido em EtOH (100 ml) e foi adicionada uma quantidade catalítica de etóxido de sódio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, em seguida os produtos voláteis foram removidos e o resíduo foi diluído com AcOEt (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), seca sobre MgS04 e concentrada Irj vacuo. A separação cromatográ-fica sobre gel de sílica deu origem a 3,75 g (21% de rendimento) do produto (2) e 6,07 g (35% de rendimento) da exo-olefina (1) recuperada, sob a forma de um óleo incolor. XH RMN (CDC13) S 7,16-7,34 (m, 5H) , 5,64-5,68 (m, 1H) , 4,16 (q, J = 7Hz, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,05-2,43 (m, 4H) , 1,91-2,03 (m, 1H) , 1,72-1,88 (m, 1H), 1,27 (t, J = 7Hz, 3H) .
Passo 3 (4-Fenil-l-ciclo-hexen-l-ill acetaldeído A uma solução arrefecida (-78°C) do éster (2) preparado no Passo 2, anteriormente referido, (3,7 g, 16 mmol) em tolueno seco (60 ml), foi adicionada, gota a gota, uma solução 1,02 M de DIBAL em tolueno seco (15,7 ml, 16 mmol) a -78°C sob atmosfera de
Ar. A solução fpi agitada durante 1 hora a. essa temperatura..__Foi adicionada água (2 ml) , cuidadosamente, e a mistura reaccional foi agitada durante 0,5 hora. A suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e a camada orgânica foi concentrada in vacuo de modo a obterem-se 3,0 g (94% de rendimento) do aldeído desejado (3) sob a forma de um óleo incolor. 33
Passo 4 N-Hidroxi-N-r2-f4-fenil-l-ciclo-hexeh-l-ill etillureia O composto em epígrafe (p.f. 131,8-132,6°C) foi preparado a partir do aldeído preparado no Passo^ 3, anteriormente referido, de acordo com o procedimento do Exemplo 5. IV (KBr) v.3450, 3200, 2900, 1640, 1580, 1475 Cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,21 (s, 1H) , 7,33-7,10 (m, 5H) , 6,23 (s, 2H) , 5,50 (s, 1H), 3,57-3,35 (m, 1H), 2,77-2,60 (m, ÍH) , 2,29-1,92 (m, 6H), 1,89-1,56 (m, 2H).
Exemplo 14 N-hidroxi-N-f (4-fenil-l-ciclo-hexen-l-illmetilluraià 0
H0y CN
Ph 4
CH0
Ph 6 »ΙΟΡνΓνΓΜΐ-». ,ητ ηηβΛΤ ο
Passo 1 l-Hidroxi-4-fenilciclo-hexanocarbonitrilo A uma solução de 43-fenilciclo-hexanona (11,4 g, 65.5 mmol) e cianeto de sódio (3,53 g, 72 mmol) em MeOH (25 ml) foi adicionado, gota a gota, ácido acético (5,0Bg, 8,3 mmol) a 0°C. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e em seguida os produtos voláteis foram removidos so pressão reduzida . O resíduo foi diluído com água (50 ml) e extraído com Et20 (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO^ e concentrada in vacuo de modo a obterem-se 13,5 g (rendimento quantitativo) do produto (1) sob a forma de cristais amarelos.
Passo 2 4-Feni1-1-ciclo-hexenocarbonitrilo A uma solução da cianidrina preparada no Passo 1, anteriormente referido, (13,5 g, 65,5 mmol) em piridina (40 ml), foi adicionado, gota a gota, oxicloreto de fósforo (7,2 g, 50 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida a 80°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre gelo (100 g) e extraída com Et20 (200 ml). A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo de modo a obterem-se 11.5 g (96% de rendimentio) do produto desejado (2) , sob a forma de' cristais amarelos.
Passo 3 4-Fenil-l-ciclo-hexenocarboxaldeído O nitrilo preparado no Passo 2, anteriormente referido, (7,3 g, 40 mmol), foi tratado com DIBAL (0,96 M em tolueno, 51 ml, 48 mmol) em CH2C12 (100 ml) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 13, Passo 3. O aldeído (3) foi recuperado com 85% de rendimento, sob a forma de um óleo amarelo pálido.
Passo 4 N-hidroxi-N-Γ M-fenil-l-ciclo-hexen-l-illmetinureia 0 composto em epígrafe (p.f. 142,3-143,l°C) foi preparado a partir do aldeído preparado no Passo . 3, anteriormente referido, de acordo com procedimento do Exemplo 5. IV (KBr) V 3480, 3430, 3400, 2910, 1610, 1550 cm"1. XH PMN (DMSO-dg) S 9,15 (s, 1H), 7,33-7,14 (m, 5H), 6,24 (s, 2H) , 5,66-5,57 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,78-2,64 (m, ÍH) , 2,32-1,95 (m, 4H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 1H).
ExemplQ_15 N-hidroxi-N- f exo- < 1. la, 6.6a-tetra-hidrocicloprop Γ a linden-l-il 1 m etillureia
Passo 2
Passo 1 N. O-di-terc-butoxicarbonil-N- r exo- (l. la. 6.6a-tetra-hi- drocicloproo Tal inden-l-illmetill hidroxi lamina A uma solução agitada de exo-l-hidroximetil-1.la.6.6a--tetra-hidrocicloprop[a]indeno (1) (1,53 g, 9,6 mmol, preparado de acordo com o método de S.S. Hixon et al., J. Am. Chem. Soc.. 110, 3601 (1988)), N.O-di-tert-butoxicarbonil-hidroxilamina (3,36 g, 14,4 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodidicarboxilato de dietilo (3,78 g, 14.4 mmol) em tolueno (20 ml), durante 10 minutos, a -42°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 17.5 horas a -42°C até à temperatura ambiente. Os precipitados foram separados por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromato-grafia de coluna sobre gel de sílica (300 g) utilizando acetato de etilo a 5% em n-hexano como eluente de modo a obterem-se 3,33 g (8,9 mmol, 93% de rendimento) do composto em epígrafe (2). IV (KBr) v 1786, 1711 cm”1. 2Η RMN (CDC13) S 7,29-7,27 (ra, 1H), 7,14^7,05 (m, 3H), 3,64 (dd, J = 6,96, 15,02HZ, 1H), 3,50 (dd, J = 6,96, 15,02Hz, 1H) , 3,14 (dd, J - 6,96, 16,85Hz, 1H), 2,97 (d, J = 16,85Hz, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H) , 1,85-1,78 (m, 1H) , 1,52 (s, 9H) , 1,49 (s, 9H) , 0,76 (tt, J = 3,45, 6,96Hz, 1H). N-hidroxi-N- Γ exo- (1. la. 6.6a-tetra-hidrocicloprop Tal in~ den-l-il>metillureia A uma solução da hidroxilamina (2) preparada no Passo l, anteriormente referido, (3,29 g, 8,8 mmol), em diclorometano (40 ml) foi adicionado, lentamente , ácido trifluoroacético 37
(6,8 ml) a 0°C, sob agitação. Depois de agitação durante 27 horas a 0°C à temperatura ambiente, o solvente foi separado por evaporação. O resíduo foi combinado com bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e extraído com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extrac-tos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e solução salina (50 ml), e secos sobre sulfato de magnésio. A evaporação do solvente deu origem a 1,51 g da N--[ (exo-1, la, 6,6a-tetra-hidrocicloprop[a] inden-l-il) metil]hidrox-ilamina bruta. A uma solução agitada da hidroxilamina preparada de acordo com o parágrafo anterior em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionado isocianato de trimetilsililo (95%, 1,17 g, 9,7 mmol), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. À mistura reacciuonal agitada foi adicionado metanol (10 ml) e 10. minutos mais tarde o solvente foi separado por evaporação. A recristalização a partir de acetato de etilo deu origem a 1,11 g (5,1 mmol, 58% de rendimento) do composto em epígrafe, p.f. 139-140°C.. IV (KBr) v 3475, 3347, 3280, 1616, 1601, 1576 cm"1. XH RMN (DMSO-d6) δ 9,30 (s, 1H) , 7,27-7,26 (m, 1H) , 7,15-7,01 (m, 3H) , 6,28 (s, 2H) , 3,34 (dd, J = 6,96, 15,02Hz, 1H),„ 3,31 (dd,J - 6,96, 15,02Hz, 1H), 3,08 (dd, J « 6,96, 16,85Hz, 1H), 2,90 (d, J * 16,85Hz, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H) , 1,99-1,75 (m, 1H) , 0.62-0,56 (m, 1H) .
Análise Calculada para ci2Hi4N2°2 C, 66,03; H, C, 65,79; H,
Encontrado: 6,46; 6,51; N, 12,83. N, 12,71. \ l
Exemplo 16 N-hidroxi-N- Γ endo-1, la. 6,6a-tetra-hidrocicloprop falinden-l-il) -metillureia 0
O composto em epígrafe (p.f. 151-152°C) foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 15. IV (KBr) V 3480, 3310, 3160, 1640, 1570 cm”1. 1H RMN (DM50) 5 9,12 (s, 1H) , 7,26-7,21 (m, 1H) , 7,10-7,04 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,05 (dd, J - 6,96, 17,58Hz, 1H), 2,95 (d, J = 17,58Hz, 1H), 2,82 (dd, J= 5,86, 14,29Hz, 1H), 2,79 (dd, J - 7,69, 14,29Hz, 1H), 2,26 (ddd, J = 1,62, 6,96, 7,96HZ, 1H), 1,19 (dddd, J = 1,62, 6,60, 6,96, 7,96Hz, 1H), 1,41 (dddd, J= 5,86, 6,60, 6,96, 7,69HZ, 1H). ...................
Exemplo 17 Ν-Γ (2.2-dicloro-trans-3-fenilciclopropi 1)metil 1 -N-hidroxiureia
Passo 1 acetato de (2.2-dicloro-trans-3-fenil-l-ciclopropillme-tilo
Uma solução de tricloroacetato de sódio (27,8 g, 150 mmol) em diglima (20 ml) foi adicionada gota a gota durante 1 hora a uma solução de acetato de trans-cinamilo (8,81 g, 50 mmol) em diglima (80 ml) a 120°C até 135°C e a mistura reac-cional foi aquecida a 120°C a 125°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida dentro de água (300 ml) , extraída com n-hexano (300 ml + 3 x 50 ml) e seca sobre MgSO^. O solvente foi removido e o resíduo foi destilado sob vácuo de modo a produzir o composto em epígrafe (11,0 g, 76% de rendimento, p.e. 104-105°C (0,15 mmHg)). IV (filme) v 1740 cm"1. 2H RMN (CDC13) δ 7,40-7,23 (m, 5H) , 4,47 (dd, J 6,23, 12,29Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 8,42, 12,09Hz, 1H), 2,71 (d, J = 8,42Hz, 1H), 2,34 (dt, J = 6,23, 8,06Hz, 1H), 2,13 (S, 3H).
Passo 2 N.O-di-tert-butoxicarbonil-N-Γ12.2-dicloro-trans-3-fe-nilciclopropiUmetinhidroxilamina
Uma solução de KOH (3,36 g, 60 mmol) e o produto do Passo 1, anteriormente referido, (10,36 g, 40 mmol) numa mistura de metanol (30 ml), tetra-hidrofurano (30 ml) e água (90 ml) foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi neutralizada com ácido clorídrico aquoso 1H e extraída com éter dietílico (100 ml + 2 x 50 ml). As fases orgânicas 40 40 % combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 50 ml) e solução salina (50 ml) , em seguida secas sobre MgS04. A evaporação do solvente deu origem ao í2.2-dicloro-trans--3-fenilciclopropil)metanol num rendeimento quantitativo. A uma solução agitada do álcool assim preparado (4,34 g, 20 mmol), N.Q-di-tert-butoxicarbonil-hidroxilamina (5,83 g, 25 mmol), e trifenilfosfina (6,56 g, 25 mmol) em tolueno (40 ml), arrefecida até -42°C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicar-boxilato de dietilo (4,35 g, 25 mmol) em tolueno (5 ml) durante 15 minutos sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro, os produtos insolúveis foram removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografi de coluna (Si02, 300 g; acetato de etilo a 8% em n-hexano) de modo a produzir o composto em epígrafe (8,09 g, 94% de rendimento). IV (KBr) V 1783, 1717 CnT1. XH RMN (CDC13) δ 7,38-7,24 (m, 5H), 4,01 (dd, J = 7,60, 15,39Hz, 1H), 3,98 (dd, J =6,60, 15,39Hz, 1H), 2,69 (d, J = 8,43, 6,60HZ, 1H), 1,48 (S, 18H). %
Passo 3 _ N-f f 2.2-dicloro-trans-3-fenilciclopropillmetil) -N-hi- droxiureia A uma solução agitada do produto do Passo 2, anterior-mente referido, (3,75 g, 8,7 mmol), em diclorometano (40 ml) arrefecido até 0°c, foi adicionado ácido trif luoroacético (6,7 ml). A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro, e o solvente foi separado por evaporação. O resíduo resultante foi coberto com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e extraído com acetato de etilo 41 -
(2 χ 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e solução salina (50 ml), em seguida secos sobre MgSO^. A evaporação do solvente deu origem a 3,02 g da N-( (2,2-dicloro-trans-3-fenilciclopropil)metil]hidro-xilamina. A uma solução agitada da hidroxilamina assim obtida, em tetra-hidrofurano (50 ml), foi adicionado isocianato de trimetil-sililo (85%, 1,77 g, 13,1 mmol), e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionado metanol (10 ml) e 10 minutos mais tarde o solvente foi separado por evaporação. A purificação por meio de cromatografia de coluna (Si02, 300 g; n-hexano a 10% em acetato de etilo) deu origem a 1,90 g de sólidos brancos. A recristalização a partir de acetato de etilo a 50% em n-hexano deu origem a 1,41 g (59% de rendimento) do composto em epígrafe, p.f. 128-130®C. IV (KBr) V 3459, 3360, 3170, 2890, 1624, 1566 cm"1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) S 9,58 (S, 1H), 7,40-7,27 (m, 5H), 6,47 (s, 2H), 3,78 (dd, J = 6,96, 14,29Hz, 1H), 3,67 (dd, J=6,96, 14,29Hz, 1H), 2,88 (d, J = 8,43Hz, 1H), 2,34 (dt, J = 6,96, 8,43Hz, 1H).
Análise Calculada para cnHi2C12N2°2: C, 48,02; H, 4,39; N, 10,18. Encontrado: C, 47,84; H,.4,35; N,10,09.
Exemplo 18 N-hidroxi-N- (T2~trans-f 3-metiltiofenil^ ciclopropillmetil) ureia Passo 1 r2-trans-f 3-metiltiofenil) ciclopropillmetanol A uma mistura agitada de solução de tert-butil-lítio 1,7 M em pentano (2,1 ml, 3,5 mmol) e éter dietílico (10 ml) foi adicionada uma solução de [2-trans-(3-bromofenil)ciclopropil]metanol (277 mg, 1 mmol) em éter dietílico (5 ml) abaixo de -70°C durante 5 minutos. Depois de agitação a -78°C durante 1 hora, foi adicionado lentamente dissulfureto de dimetilo (207 mg, 2,2 mmol), e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi temperada com água (20 ml) e extraída com éter dietílico (20 ml + 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre HgSO^ e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (Si<>2, 50 g; acetato de etilo a 20% em n-hexano). A evaporação do eluente deu origem ao composto em epígrafe (148 mg, 76% de rendimento). IV (filme) v 3375, 1594, 1022 cm"1. XH RMN (CDC13) δ 7,18 (t, J = 7,70Hz, 1H), 7,08-7,03„(m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,58-6,81 (m, 1H) , 3,62 (dd, J= 5,86, 6,23Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 1,42 (t, J = 5,86HZ, 1H) , 1,01-0,89 (m, 2H). 43 43
Passo 2 N. O-di-tert-butoxicarbonil-N- (Γ2-trans- (3-metiltiof e- nil)ciclopropillmetil)hidroxilamina
Este composto foi preparado (75% de rendimento) a partir do produto do Passo 1, anteriormente referido, utilizando o método descrito no Exemplo 15, Passo 1. IV (KBr) v 1784, 1714 cm”1. XH BMN (CDC13) 6 7,15 (t, J - 7,70Hz, 1H) , 7,06-7,02 (m, 1H) , 6,99-6,97 (m, 1H), 6,84-6,80 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 6,60, 14,66Hz, 1H), 3,57 (dd, J= 6,60, 14,66Hz, 1H), 2,33 (s, 3H) , 1,86-1,83 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,47 (s, 9H) , 0,98-0,85 (m, 2H).
Passo 3 N-hidroxi-N- (Γ 2-trans- (3-metiltiof enil) ciclopropinme til)ureia A hidroxilamina preparada no Passo 2 foi convertida no composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, Passo 2. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etilo de modo a obter-se o composto em epígrafe num rendimento de 58%, p.f. 126-127°C. IV (KBr) V 3465, 3350, 3180, 3000, 2994, 1602, 1583, 1505, 1480, 1443, 1425 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) 6 9,29 (s, 1H) , 7,17 (t, J= 7,70Hz, 1H), 7,03-6,89 (m, 1H), 6,95-6,92 (m, 1H), 6,83-6,78 (m, 1H), 6,27 (s, 2H), 3,38 (dd, J= 6,60, 14,66Hz, 1H) , 3,34 (dd, J =6,60, 14,66HZ, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,99-1,80 (m, 1H), 1,39-1,28 (m, 1H) , 0,92-0,86 (m, 2H). MOrw*in· -PT 0QCÚ70 I «.
Análise Calculada para ci2Hi6N202Sí C, 57,12? H, 6,39; N, 11,10.
Encontrado: c, 56,97; H, 6,48; N, 10,74.
Os compostos que se seguem foram preparados por meio de métodos análogos aos dos exemplos anteriores.
Exemplo 19
N-hidroxi-N-Γ (2-metil-trans-2-fenilciclopropilimetill ureia p.f. 86-87°C. IV (KBr) V 3475, 3340, 3185, 1621, 1566, 1474, 1443, 1428 cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,28 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 5H), 6,28 (s, 2H) , 3,61 (dd, J = 7,69, 14,29Hz, 1H) , 3,44 (dd, J=7,69, 14,29Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,25 (ddt, J = 7,69, 9,16, 5,85Hz, 1H) , 1,04 (dd, J = 4,77, 9,16HZ, 1H), 0,54 (dd, J - 4,77, 5,86Hz, 1H).
Exemplo 20
N-hidroxi-N-Γ(2-metil-cis-2-fenilciclopropil)metinureia p.f. 151-152 °C. IV (KBr) V 3475, 3310, 3245, 3160, 1637, 1640, 1571, 1495, 1444, 1420 cm”1. XH RMN (DMSO-d6) S 9,19 (s, 1H), 7,33-7,15 (m, 5H), 6,23 (s, 2H) , 3,25 (dd, J = 4,03, 13,92Hz, 1H), 2,45 (d, J =4,03, 13,92Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,29-1,18 (m, 1H), 0,93 (dd, J - 4,76, 5,13Hz, 1H), 0,75 (dd, J = 4,76, 8,06Hz, 1H).
Exemplo 21 Ν-Γ (3.3-diroetil-trans-2-fenilciclopropillmetin-N-hidroxiureia p.f. 132#5-133eC. IV (KBr) v 3505, 3470, 3385, 3345, 1637, 1458 cm”1. *Η RMN (DMSO-dg) · δ 9,27 (s, 1H), 7,28-7,14 (m, 5H) , 6,27 (s, 2H) , 3,58 (dd, J= 6,96, 14,29Hz, 1H) , 3,46 (dd, J = 6,96, 14,29Hz, 1H) , 1,72 (d, J = 5,86Hz, 1H) , 1,35 (dt, J = 5,86, 6,96Hz, 1H) , 1,20 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Exemplo 22 N-hidroxi-N-Γ fl-metil-trans-2-fenilciclopropill meti 11 ureia p.f. 119-120°C. IV (KBr) V 3475, 3360, 3305, 1668, 1640, 1578 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) 6 9,23 (S, 1H), 7,30-7,12 (m, 5H), 6,23 (s, 2H) , 3,49 (d, J = 14,29Hz, 1H), 3,29 (d, J = 14,29Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 6,60, 8,06ΗΖ, 1H), 0,91-0,77. (m, 2H), 0,72 (s, 3H)_______
Exemplo 23 N-hidroxi-N-(ftrans-2-f2-metilfenil)clclopropil1metil) ureia p.f. 106-106,5eC. IV (KBr) V 3480, 3365, 3165, 2885, 1661, 1627, 1575, 1493, 1457, 1434 cm”1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,31 (s, 1H) , 7,13-7,00 (m, 3H) , 6,92-6,88 (m, 1H), 6,26 (S, 2H), 3,35 (dd, J = 6,96, 15,02Hz 1H) , 3,41 (dd, J = 6,96, 15,02HZ, 1H), 2,35 (s, 3H) , 1,89-1,81 (m, 1H) , 1,30-1,19 (m, 1H), 0,91-0,80 (m, 2H).
Exemplo 24 Ν-Γ(2.2-difenilciclopropil)metin-N-hidroxiureia p.f. 164-165°C. IV (KBr) V 3465/ 3310, 3110, 3080, 3030, 2900, 2830, 1631, 1577, 1489, 1441 cm"1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) 6 9,33 (s, 1H) , 7,39-7,09 (m, 10H), 6,27 (s, 2H) , 3,49 (dd, J= 4,40, 13,92HZ 1H) , 2,71 (dd, J = 4,77, 13,92HZ, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H) , 1,37 (dd, J - 4,76, 5,86HZ, 1H) , 1,24 (dd, J = 4,76, 8,79HZ, 1H).
Exemplo 25 N-hidroxi-N-f rtrans-2-f3-metilfenil)ciclopropillmetil)ureia p.f. 113-414 0 C.... ____________________ IV (KBr) V 3460, 3350, 3180, 1605, 1580, 1505, 1491, 1444, 1427 cm"1. \ XH KMN (DMSO-dg) δ 9,27 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,33, 7,69Hz, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H) , 6,26 (s, 2H), 3,34 (d, J = 6,96HZ, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 1H) , 1,33-1,27 (m, 1H) , 0,90-0,82 (m, 2H).
Exemplo 26 N-hidroxi-N-(rtrans-2-f4-metilfenil)ciclopropinmetil) ureia p.f. 149-150eC. IV (KBr) V 3450, 3335, 3165, 2920, 2880, 1613, 1572, 1498, 1435 cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,26 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,43Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,43HZ, 2H), 6,26 (S, 2H), 3,34 (d, J = 6,96Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,83-1,76 (m, 1H), 1,32-1,21 (m, 1H), 0,89-0,78 (m, 2H).
Exemplo 27 N-(rtrans-2-(3-bromofenillciclopropillmetil)-N-hidroxiureia p.f. 96-96,5°C. IV (KBr) V 3465, 3350, 3185, 1643, 1603, 1583, 1505, 1481, 1446, 1426 cm”1. :H BMN (DMSO-dg) δ 9,30 (s, 1H), 7,30-7,16 (m, 3H), 7,07-7,03 (m, 1H) , 6,28 (s, 2H) , 3,40 (dd, J = 6,96, 14,92Hz, 1H) ,..3,.32 (dd, J = 6,96, 14,92HZ, 1H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,37-1,28 (m, 1H) , 0,95-0,90 (m, 2H).
Exemplo 28 N— (rtrans-_2-(4-bromofenil) ciclopropillmetil) -N-hidroxiureia p.f. 130—131eC, 1491, IV (KBr) V 3445, 3335, 3255, 3160, 2935, 2880, 1615, 1572, 1437 cm”1. , 6,27 7,33, ,84 (m, ΧΗ RMN (DMSO—dg) δ 9,29 (s, 1H) , 7,41 (d, J = 8,43Hz, 2H) (s, 2H), 3,38 (dd, J « 7,33, 15,02Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 15,02Hz, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,38-1,26 (m, 1H) , 0,96-0 2H) .
Exemplo 29 N-hidroxi-N-f rtrans-2-f2-naftil)ciclopropillmetillureia p.f. 162-162,5°C. IV (KBr) v 3460, 3340, 1627, 1599, 1577, 1434 cm"1. 55 (m, ,29 (s, 6,60, ,95 (m, ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,32 (s, 1H) , 7,85-7,7 (m, 3H) , 7,59-7, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,23 (dd, J= 1,93, 8,43Hz, 1H), 6 2H), 3,45 (dd, J =* 6,60, 14,65Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 14,65Hz, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 1H) , 1,06-0 2H) .
Exemplo 30 N-hidroxi-N-Γfcis-2-fenilciclopropil)metil1ureia p.f. 100,6-101,4°C. IV (KBr) V 3500, 3200, 2900, 1670, 1640, 1580, 1500, 1160 cm”1. 1280, 49
XH RMN (CDC13) δ 8,17 (s, 1H), 7,28-7,13 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 3,33 (dd, J = 5,1, 14,7Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 8,8, 14,7Hz, 1H), 2,23-2,15 (τη, 1H) , 1,48-1,37 (m, 1H) , 1,04-0,94 (m, 2H) .
Exemplo 31 N-hidroxi-N-Γ(trans-2-fenilciclopropillmet:il)ureia p.f. (óleo). IV (KBr) V 3200, 2900, 1620, 1460, 1360, 1260, 1180 CfrT1. XH RMN (CDC13) δ 7,30-7,05 (τα, 5H) , 3,71-3,60 (m, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 1,95-1,88 (m, 1H) , 1,62 (s, 1H) , 1,49-1,37 (ΤΑ, 1H) , 1,03- -0,92 (ΙΑ, 2H) .
Exemplo 32 (1Κ*. 1/S*,2'S*)-N-hidroxi-N-n-f2/-fenilciclopropil^ etillureia p.f. 144,0-144,6PC. IV (KBr) v 3450, 3350, 3200, 1660, 1440 cm_1. XH RMN (DMSO-d6) δ 8,97 (s, 1H), 7,24-6,99 (m, 5H), 6,26 (S, 2H) , 3,70-3,59 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,38-1,25 (m, 1H), 1,15 (d, J = 7,0Hz, 3H), 0,91-0,80 (m, 2H).
Exemplo 33 fIS*,1·S*.21S*)-N-hidroxi-N-Γ1-t2/-fenilciclopropil)etillureia p.f. 135,3-135,8eC. 50 50 % 1H), 2H), 1H),
IV (KBr) V 3480, 3200, 1640, 1570, 1450, 1150 cm λ. XH RMN (DMSO-dg) 6 9,02 (s, 1H) , 7,27-7,02 (m, 5H) , 6,27 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 1H) , 1,27-1,20 (m, 1H) , 1,14 (d, J - 6,6Hz, 3H), 1,01-0,92 (m, 1H), 0,86-0,75 (m, 1H) .
Exemplo 34 N-(rtrans-2-(2-cIorofenlH ciclopropinmetill -N-hidroxiureia p.f. 105,6-105,9°C. IV (KBr) v 3490, 3200, 2900, 1665, 1630, 1580, 1480 cm-1. XH RMN (DMSO-dg) δ 9,31 (s, 1H) , 7,39 (dd, J - 1,5, 7,7Hz, 7,26-7,17 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 2,0, 7,7Hz, 1H), 6,27 (S, 3,50 (dd, J = 6,6, 14,3Hz, 1H) , 3,41 (dd, J = 5,1, 12,1Hz, 2,10-2,04 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1,02-0,85 (m, 2H) .
Exemplo 35 N-( rtrans-2-(3-clorofenil)ciclopropinmetil) -N-rhidroxiureia pvf i 109(, 9-110,7 °C. .................. IV (KBr) V 3460, 3350, 3180, 1600, 1580, 1520, 1450, 1430 cm"1. RMN (CDC13) 6 7,20-6,92 (m, 4H), 5,29 (s 1, 2H), 3,67 (dd, J = 6,2, 14,7Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 7,7, 14,7Hz, 1H), 1,85-1,91 (m, 1H), 1,61 (s 1, 1H), 1,51-1,40 (m, 1H), 1,05-0,93 (m, 2H) .
Exemplo 36 N-(Γtrans-2-f4-clorofenil) ciclopropillmetill -N-hidroxiureia p.f. 115,0-115,7eC. IV (KBr) V 3450, 3330, 3170, 2900, 1620, 1575, 1500 cm"1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,30 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 8,4Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,28 (s, 2H), 3,44-3,28 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,41-1,30 (m, 1H) , 0,96-0,86 (m, 2H) .
Exemplo 37 N-hidroxi-N-f Ttrans-2-(2-trifluorometilfenill ciclopropillmetiliu reia p.f. 103,5-104,4°C. IV (KBr) V 3450, 3370, 2820, 1660, 1630, 1590, 1540, 1460, 1370, 1265, 1210 cm"1. 'ή RMN (DMSO-dg) δ 9,30 (s, 1H) , 7,64 (d, J = 7,7Hz, 1H) , 7,55 (t,J= 7,7Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,7Hz,ÍH),7,18 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 3,53-3,29 (m, 2H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,52--1,38 (m, 1H), 1,06-0,94 (m, 2H).
Exemplo 38 N-hidroxi-N-(Γtrans-2-(3-trifluorometilfenil)ciclopropillmetil)u-reia p.f. 101,5-102,3°C. 52 IV (KBr) V 3500, 3300, 2900, 1630, 1460, 1360, 1330, 1130 cm”1. XH RMN (CDC13) í 7,68 (s 1, 1H) , 7,40-7,20 (m, 4H) , 5,38 (S 1, 2H) , 3,61 (dd, J = 6,4, 14,7Hz, 1H) , 3,46 (dd, J = 7,3, 14,7Hz, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 2H) .
Exemplo 39 N-hidroxi-N-f rtrans-2-f 4-trif luorometilfenil) ciclopropillmetillu-reia p.f. 136,3-136,8°C. IV (KBr) V 3500, 3330, 2900, 1670, 1635, 1560, 1480, 1330, 1160, 1120 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,31 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7,27 (d, J= 8,1Hz, 2H), 6,28 (S, 2H), 3,47-3,34 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 2H) .
Exemplo 40 N-(rtrans-2-(3-fluorofenil)ciclopropillmetil)-N-hidroxiureia p.f. 123,5-124,0°C. IV (KBr) V 3480, 3300, 2900, 1630, 1580, 1460, 1135 cm"1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,30 (S, 1H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,95-6,83 (m, 3H), 6,28 (s, 2H), 3,44-3,28 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,36- -1,31 (m, 1H), 0,95-0,90 (m, 2H). 53
Exemplo 41 N-(rtrans-2- f4-f luorofenil)ciclopropillmetill -N-hidroxiureia p.f. 139,8-140,5°C.
IV (KBr) V 3450, 3320, 3180, 2900, 1630, 1580, 1455 cm”1. XH RMN (CDClg) 6 7,05-6,90 (m, 4H), 6,28 (s 1, 1H), 5,27 (s 1, 2H), 3,66 (dd, J = 6,2, 14,7Hz, 1H) , 3,48 (dd, J =* 7,7, 14,7Hz, 1H), 1,93-1,85 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 1H), 1,00-0,88 (m, 2H) .
Exemplo 42 N-hidroxi-N-f rtrans-2-f3-metoxifenil)ciclopropillmetil^ureia p.f. 109,5-110,0eC. IV (KBr) v 3450, 3300, 2900, 1640, 1605, 1580, 1495, 1450, 1405, 1355, 1260, 1090 cm”1. RMN (DMSO-dg) S 9,29 (s, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,70-6,61 (m 3H) , 6,26 (s, 2H), 3,72 (S, 3H), 3,45-3,31 (m, 2H), 1,83-1,78 (m 1H) , 1,33-1,28 (m,1H), 0,91-0,85 (m, 2H).
Exemplo 43 N-hidroxi-N-f rtrans-2-f3-nitrofenil)cicloprópillmetillureia p.f. 123,5-124,5°C. IV (KBr) V 3475, 3380, 3180, 1640, 1530, 1460 cm”1. 54 -
Exemplo 44 N-( rtrans-2- (3.4-diclorofenil) ciclopropilImetiU -N-hidroxiureia p.f. (ôleo).
IV (KBr) v 3475, 3350, 3200, 2900, 1630,.1575, 1480, 1235 cm”1. 1H RMN (CDC13) δ 7,34 (S 1, 1H) , 7,28 (d, J = 8,0Hz, 1H) , 7,12 (d, J *= 2,2Hz, 1H), 6,88 (dd, J - 2,0, 8,2Hz, 1H) , 5,35 (s, 2H) , 3,61 (dd, J= 6,2, 14,7Hz, 1H) , 3,42 (dd, J = 7,5, 14,5Hz, 1H) , 1,88-1,83 (m, 1H), 1,46-1,34 (m, 1H), 1,03-0,89 (m, 2H) .
Exemplo 45 N- (ftrans-2-f 3-cloro-4-f luorofenil)ciclopropillmetill -N-hidroxiu-reia p.f. 82,3-82,9eC.
XH RMN (DMSO-dg) δ 9,33 (S, 1H), 8 ,01-7,93 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,60-7,46 (m, 2H), 6,29 (S, 2H) , 3 ,50-3,29 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,48-1,39 (m, 1H) , 1,07 -0,96 (m, 2H). IV (KBr) V 3480, 3350, 1605, 1580, 1505, 1430 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) δ 9,30 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,28 (S, 2H), 3,45-3,24 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,32- -1,28 (m, 1H), 0,94-0,87 (m, 2H). O que se segue mostra um esquema geral de reacção para a síntese estereosselectiva de vários derivados fenilciclobutilo. 55
Φβ£»ο 1 ccbcoa .. „ ——► Zn-Cu R
&6&Q 1Zn_ AdOHTMEDAElOH
o 2NHzCH %%
$te&© . 3 % r' N-OH
Rend intento ( %) Exemplo R Passo 1 Passo 2 Passo 3 46 H 68,2 guant. 16,0 47 CH3 74,9 quant. 8,7 48 n-propilo 45,0 guant. 49,1
Exemplo 46 N-hidroxi-rN- ( 3-fenil-2-ciclobutenill ureia p.f. 130-131°C (dec.). IV (nujol) v 3200, 1620, 1570, 1240, 1160, 1070, 760 cm”1. H RMN (CDCl3-DMSO-dg) S 9,02 (s 1H), 5,78 (S 1, 2H), 5,23 (s, 1H) 1, 1H), 7,35 (m, 5H) , 3,00 (s 1, 2H). 6,29 (S,
Exemplo 47 N-hidroxi-N-(2-metil-3-fenil-2-ciclobutenil)ureia p.f. 138-139eC (dec.). IV (nujol) v 3190, 1640, 1635, 1565, 1180, 1080, 695 cm-1. 1H RMN (CDC13) S 8,97 (S, 1H) , 7,28 (s, 5H) , 5,95 (S, 2H) , 5,11 (s 1, 1H), 2,82 (s 1, 2H), 2,00 (s, 3H).
Exemplo 48 N-hidroxi-N-f3-fenil-2-proPÍl-2-ciclobutenil)ureia p.f. 132-133,5eC (dec.). IV (nujol) V 3470, 3170, 1630, 1565, 1190, 1080, 765 cnT1. XH RMN (CDCl3-DMSO-d6) S 8,67 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,44 (s 1, 2H), 5,27 (d, J= 2,5HZ, 1H) , 2,85 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,90 (t, J - 7,4Hz, 3H). _______O que se segue mostra outro esquema geral de reacção para a síntese estereosselectiva de vários derivados fenilciclo-butilo. 57 ι
CCI3COCI Zn-Cu
ACOH.TMEDA EtOH
Zn
I •PAsíç 2 UAJ[OC(CH3)3]3H THF *?As5q
c/s·
Exemplo Rendimento (%) cis trans X Passo • 1 Passo 2 Passo 3 Passo 4 Passo 49 50 H 54 60 32 74 25 51 52 p-F 64 77 11 69 27 53 54 m-Cl 92 quant. 28 76 26 55 56 E-Cl 75 76 25 87 23 58 57 p-Br 70 82 22 90 30 60 59 e-cf3 79 92 20 71 20 .61 ' p-OCH3 27 67 26 62 estirilo 94 59 quant. 24 63 jn-PhO-Ph quant. 90 quant. 37 Exemnlo 49 N-hidroxi-N-ícis-3-fenilciclobutill ureia p.f . 169-171°C. IV (nujol) v 3450, 3200 i, 1620, 1575, 1165, 750 cm_1. 1H RMN (CDC13- -DMSO-d6) S 9, 13 (S, 1H), 7 ,28-7,16 (m, 5H), 5,76 ( 1. 2H), 4,77 i (m, 1H), 3 ,06 (m, co * * X H (m, 4H)
Exemplo 50 N-hidroxi-N-(trans-3-fenilciclobutil)ureia p.f. 136—138 °C. IV (nujol) v 3450, 3200, 1615, 1570, 1150, 1060, 745, 695 cm”1. 59 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,19 (s, 1H) # 7,28 (s, 5H) , 5,60 (s, 2H) , 5,20 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,33 (m, 2H).
Exemplo 51 N-Γcis-3-f 4-fluorofenil)ciclobutil1-N-hidroxiureia
Passo 1 N-reis—3— (4-fluorofenil) ciclobutin-N-hidroxiureia-3- -fluorofeniU ciclobutanona
Num balão Erlenmeyer de 500 ml equipado com um agitador magnético foi colocado põ de zinco (49,2 g, 0,75 ãtomo-grama) e 40 ml de ácido clorídrico a 3%. A mistura foi agitada rapidamente durante 1 minuto, em seguida o liquido sobrenadante foi decantado. De uma maneira semelhante, o põ de zinco foi lavado sucessivamente com três porções adicionais de 40 ml de ácido clorídrico a 3%, cinco porções de 100 ml de água destilada, duas porções de 75 ml de solução de sulfato de cobre aquoso a 2%, cinco porções de água destilada, quatro porções de 100 ml de etanol absoluto, e cinco porções de 100 ml de éter absoluto. O par foi finalmente transferido para um funil Buchner, lavado com éter anidro adicional, coberto hermeticamente com uma tampa de borracha, e seco por sucção até atingir a temperatura ambiente. O par zinco-cobre foi armazenado de um dia para o_„outro num exsicadòr de vácuo .sobre pentõxido de fósforo e em seguida ficou pronto para utilização.
Um balão de 2000 ml, de três tubuladuras, equipado com um condensador, um funil de adição e uma entrada de N2 foi seco à chama enqunto se purgava com N2· Quando ficou frio, o balão foi carregado com 35 g (0,287 mol) de 4-fluoroestireno, 20,6 g (0,315 mol) de par zinco-cobre, e 500 ml de éter anidro. A suspensão foi agitada sob N2 e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 33,6 ml (54,8 g, 0,301 mol) de Cl3CCOCl e 27,8 ml 60
(45,7 g# 0,298 mol) de P0C13 em 240 ml de éter anidro, durante 1,5 horas. Quando a adição ficou completa, a mistura foi submetida a refluxo com agitação durante 2. horas. A mistura reaccional foi em seguida filtrada através de uma almofada de Celite e o zinco que não reagiu foi lavado com 350 ml de éter. A solução etérea foi concentrada in vacuo até cerca de 25% do seu volume original, foi adicionado um volume igual de pentano (.500 ml) e a solução, foi agitada durante alguns minutos de modo a precipitar os sais de zinco. A solução foi decantada a partir do resíduo, lavada sucessivamente com água gelada (700 ml), uma solução aquosa saturada fria de NaHC03 (300 ml), água (300 ml) e solução salina (500 ml), foi seca sobre MgSC>4 e o solvente removido in vacuo de modo a deixar 61 g de produto bruto sob a forma de um õleo amarelo o qual foi utilizado sem purificação adicional. A uma solução agitada do produto bruto anteriormente preparado (61 g), em 250 ml de ácido acético, foram adicionados 51,3 g de pô de zinco a 10°C (exotérmica). Depois de agitação durante 30 minutos a 50-70°C, a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o zinco que não reagiu foi lavado com ácido acético (50 ml) e éter (50 ml) . Foi adicionada água (800 ml) à mistura e o total foi extraído com éter (2 x 500 ml, 1 x 100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOg (300 ml).,___ água (300 ml) e solução salina (300 ml), em seguida seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo de modo a obterem-se 39,5 g do composto em epígrafe (94,7% de rendimento a partir de 4-fluoroestireno). ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,26 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,23 (m, 2H). 61 61
Passo 2 cis-3-M-fluorofenil)ciclobutanol A uma solução agitada de LiAl[0(CH3)3H (73,4 g, 0,289 mol) em 500 ml de THF arrefecido até -73 °C foram adicionados 39,5 g da ciclobutanona preparada no Passo 1, anteriormente referido (0,241 mol), em 150 ml de THF sob uma atmosfera de Ν2· A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro a -70°C e foi adicionada uma solução aquosa saturada fria de NH^Cl (100 ml). Foi adicionado MgS04 (39 g) e a mistura foi filtrada através de Celite, lavada com acetato de etilo (4 x 50 ml) e o filtrado foi evaporado in vacuo de modo a obter-se o produto bruto. Foi adicionado acetato de etilo (300 ml), a solução foi seca sobre MgSO^ e concentrada in vacuo de modo a obterem-se 38,5 g (96,3% de rendimento) do cis-ciclobutanol em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo pálido). XH RMN (CDC13) 6 7,17 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (s 1, 1H).
Passo 3 benzoato de trans-3-(4-fluorofenillciclobutilo
A uma solução agitada do cis-ciclobutanol preparado no Passo 2, anteriormente referido (38,25 g, 0,23 mol), e Ph3P (69,43 g,—0,265 mmol) em THF (230 ml)_________foi adicionado ácido benzoico (32,32 g, 0,265 mol) numa porção, e em seguida foi adicionado, gota a gota, DEAD (46,1 g, 0,265 mol) em THF (80 ml), a -10°C (exotérmica) sob uma atmosfera de N2· Depois de agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente, os produtos voláteis foram evaporados in vacuo. Foram adicionados Et20 (200 ml) e n-hexano (50 ml) ao resíduo, os produtos insolúveis foram removidos por meio de filtração e o filtrado foi concentrado jLn vacuo. Este tratamento foi repetido duas vezes de modo a obterem-se 62 87,3 g do benzoato em epígrafe bruto, sob a forma de um õleo amarelo, o qual foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (CDC13) δ 8,1-7,1 (m, 9H) , 5,41 (m, 1H) , 3,74 (m, 1H) , 2,68 (m, 4H).
Passo 4 trans-3r(4-fluorofenil)ciclobutanol
A uma solução agitada do benzoato bruto preparado no Passo 3, anteriormente referido (87 g), em THF (200 ml) e MeOH (200 ml) foi adicionado KOH (42 g) em água (300 ml), gota a gota, à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente, o solvente foi separado por evaporação e o total foi extraído com acetato de etilo (2 x 400 ml, 1 x 150 ml). Ά camada orgânica foi lavada com água (300 ml) e solução salina (500 ml), em seguida seca sobre MgS(>4 e evaporada 1b vacuo de modo a obterem-se aproximadamente 61 g de produto bruto. Ά destilação (p.e. 87-88eC (1,2 mmHg)) forneceu 33,88 g (88,6% de rendimento a partir do cis-âlcool) do tran-âlcool em epígrafe sob a forma de um õleo incolor. *Η RMN (CDC13) δ 7,18 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 4,53 (m, 1H) , 3,62
(m, 1H), 2,44 (m, 4H).
Passo 5 N-O-bis(tert-butoxicarbonil)-N-Γcis-3-f4-fluorofenil\- ciclobutilΊ-N-hidroxilamina A uma solução agitada do trans-âlcool preparado no Passo 4, anteriormente referido (33,5 g, 0,202 mol), Ph3P (60,85 g, 0,232 mol) e N.O-bis-tert-butoxicarbonil)hidroxilamina (54,06 g, 0,232 mmol) em THF (70 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2 (exotérmica). Depois de agitação durante 1*5 horas, os produtos voláteis foram removidos sob pressão 63
reduzida. Uma mistura de Et20 (200 ml) e n-hexano (100 ml) foi adicionada ao óleo resultante, os produtos insolúveis foram separados por filtração, e o filtrado foi concentrado in vacuo. Este tratamento foi repetido de modo a obterem-se 123 g do produto em epígrafe bruto sob a forma de um óleo amarelo, o qual foi purificado por meio de cromatografia "flash" (SiOz, 1,2 kg, eluída com n-hexano/acewtato de etilo (15:1) de modo a obterem-se 64,33 g (83,8% de rendimento) do composto em epígrafe. aH RMN (CDC13) S 7,18 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), (m, 1H), 2,63 (m, 4H), 1,55 (s, 9H), 1,48 (s, 4,59 (m, 1H), 9H) . 3,12
Passo 6 N-Γcis—3— (4-fluorofenil)ciclobutin-N-hidroxiureia
Ά uma solução agitada do composto preparado no Passo 5, anteriormente referido (64,3 g, 0,164 mol), em CH2C12 (330 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (81,4 ml), gota a gota, a 5°C. Depois de agitação durante 4 horas, os produtos voláteis foram removidos in vacuo. Foi adicionado NaHC03 saturado aquoso (300 ml) e o total foi extraído com acetato de etilo (2 x 400 ml, 1 x 200 ml) . A camada orgânica foi lavada com ágfua (200 ml) e solução salina (400 ml), em seguida foi seca sobre MgSO^ e evaporada in vacuo de modo a obterem-se 27,0 g (90,8% de rendimento da hidroxilamina correspondente. A uma solução______agitada desta hidroxilamina (27,0 g, 0,149 mol), em THF (300 ml) foi adicionado isocianato de trimetilsililo (23,5 g, 0,203 mol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2· Depois de se agitar de um dia para o outro, foi adicionado HeOH (150 ml) para temperar a reacção. Os produtos voláteis foram removidos in vacuo. e o sólido resultante foi recristalizado a partir de i-PrOH. Isto proporcionou 12,92 g (38,6% de rendimento, primeira colheita), 5,01 g (15,1% de rendimento, segunda colheita) e 0,76 g (2,3% de
rendimento, terceira colheita) do composto em epígrafe sob a forma de placas incolores. 0 rendimento total foi de 56,0%. p.f. 155-157°C. IV (nujol) v 3450, 3200, 1620, 1577, 1240, 1160, 830 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,14 (S, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,05 (m, 2H) , (S, 2H), 4,58 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,30 (m, 4H).
Exemplo 52 N-ftrans-3-f4-fluorofenil)ciclobutin-N-hidroxiureia p.f. 134-136eC. IV (nujol) V 3450, 3200, 1615, 1570, 1510, 1245, 1150, 770 cm"1. XH RMN (CDCl3/DMSO-d6) S 9,22 (s, 1H) , 7,25 (t, J = 8,8Hz, 6,98 (t, 8,8Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,43 1H), 2,87 (m, 2H), 2,28 (m, 2H).
Exemplo 53 N- Γ cis-3-» f 3—clorof enil^ ciclobutill -N-hidroxiurela
l57-158eC (dec.). 6,23 830, 2H),(m, IV (nujol) V 3450, 3340, 1645, 1570, 1155, 1090, 870, 860, 785, -1 690 cm .
XH RMN (DMSO-dg) í 9,24 (S, 1H) , 7,35 (m, 4H) , 6,35 (s, 2H) , (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,38 (m, 4H).
Exemplo 54 N-Γ trans-3-(3-clorofenil)ciclobutilΊ-N-hidroxiureia p.f. 127-128°C. IV (nujol) v 3430, 1640, 1585, 1205, 1165, 1090, 1070, 920, 770, 690 cm-1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,14 (S, 1H), 7,26-7,13 (m, 4H), 5,51 ( 2H), 5,02 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,31 (m, 2H) .
Exemplo 55 N-rcls-3-(4-clorofenil)ciclobutil1-N-hidroxlureia p.f. 155—157°C (dec.). IV (nujol) V 3450, 3200, 1618, 1577, 820 cm_1. - RMN. (DMS0-d6) 8 9,02 (s, 1H) , 7,17 (dd,_ J = 8,4Hz, 2H) , 7 (d, J = 8,4HZ, 2H), 6,11 (s, 2H), 4,46 (dt, J = 8,1Hz, 1H), (dt, J = 8,1Hz, 1H), 2,15 (m, 4H).
Exemplo 56 N-rtrans-3-M-clorofenil) ciclobutin-N-hidroxiureia p.f. 147-148 eÇ. 4,70 870, s 1, ,26 2,89 66
IV (nujol) v 1645, 1570, 1240, 1195, 1095, 820, 770 cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) S 9,07 (s, 1H) , 7,14 (d, J = 8,8Hz, 4H) , (S, 2H) , 4,59 (m, 1H) , 3,15 (TO, 1H) , 2,46 (TO, 2H) , 1,93 (m, Exemplo 57 N-rtrans-3- f4-bromofenil> ciclobutin -N-hidroxiureia 6,13 2H) .
p.f. 162-164eC (dec.). IV (nujol) V 2900, 1640, 1565, 1460, 1380, 815 cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,27 (s, 1H) , 7,48 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,33 (s, 2H) , 4,78 (m, 1H), 3,40 (m, 2,69 (m, 2H), 2,14 (m, 2H). ,26 1H) ,
Exemplo 58 N-Γcis-3-f4-bromofenili ciclobutill-N-hidroxiureia
p.f. 164,5-166°C. IV (nujol) V -3460, 1640, 1570, 1195, 810, 770 cm”1. ZH RMN (DMSO-dg) δ 9,19 (S, 1H), 7,48 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7 (d, J = 8,4HZ, 2H), 6,29 (S, 2H), 4,64 (m, 1H), 3,06 (TO, 2,33 (m, 4H) . »19 1H), 67 Exemplo 59
N-hidroxi-N- Γ trans-3- f 4-trif luorometilf enili ciclobut il 1 urei« p.f. 157,5-159,5°C.
IV (nujol) v 3470, 3180, 1645, 1570, 1330, 1160, 1120, 1070 830, 770 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) δ 9,31 (s, 1H) , 7,68 (d, J = 8,1Hz, 2H) ,. 7 (d, J= 8,1Hz, 2H) , 6,35 (s, 2H) , 4,83 (m, 1H) , 3,49 (m, 2,76 (m, 2H), 2,20 (m, 2H). 850, 54 1H),
Exemplo 60 N-hidroxi-N- Γ cis-3- (4-trif luorometilf enill ciclobutillureia p.f. 151—153°C. IV (nujol) V 3530, 3150, 1630, 1580, 1330, 1170, 1120, 835 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) «9,21 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1Hz, 2H), 7 (d, J = 8,1HZ, 2H)-r 6,31 (s,- 2H) , 4,70 (m,. 1H), 3,09...(m, 2,38 (m, 4H). 1070, ,54 1H),
Exemplo 61 N-hidroxi-N-Γtrans-3-(4-metoxifenil)ciclobutil1ureia p.f. 139-139,6eC (dec.). IV (nujol) v 1615, 1570, 1515, 1465, 1250, 1030 cnT1.
XH RMN (DMSO-dg) í 9,24 (s, 1H) , 7,21 (d, J » 8,4Hz, 2H) , 6,87 (d, J= 8,4HZ, 2H) , 6,31 (s, 2H) , 4,77 (m, 1H) , 3,73 (S, 3H) , 3,30 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Exemplo 62 N-hidroxi-N-rcis-3- (oe-estiril) ciclobuti 11 ureia p.f. 183,5-*184°C. IV (nujol) V 3460, 3180, 1610, 1580, 1190, 1090, 960, 745 cm"1. XH RMN (DMSO-dg). S 9,12 (s, 1H) , 7,30 (m, 6H) , 6,32 (S, 2H) , 6,30 (d, J = 17,6HZ, 1H), 4,57 (m; 1H), 2,67 (m, 1H), 2,18 (m, 4H) .
Exemplo 63 N-hidroxi-N-rcls-3-f3-fenoxifenil)ciclobutinureia p.f. 127-129°C. IV (nujol) v 3450, 3200, 1640, 1580, 1490, 1380, 1250, 750 cm"1. 1H RMN (DMS0-dg) 6 .9,16 (s, _1H)_, 7,40-:6,70 (m, 9H) , 6,27 (s, 2H) , 4,63 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,32 (m, 4H).
Exemplo 64 N- (Γcis-3-(4-clorofenil) ciclobutillmetil) -N-hidroxiureia
Passo 1 3-(4-clorofenill -cis-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de etilo O composto em epígrafe foi obtido a partir de 3-oxoci-clobutanocarboxilato de etilo (3,10 g, 22 mmol) e brometo de 4-clorofenilmagnêsio (23 mmol) de acordo com o procedimento de Caputo §t ãl., J. Ora. Chem.. 33, 1959 (1968). A cromatografia de coluna (SiO^, 300 g, acetato de etilo a 12,5% em n-hexano) deu origem ao composto em epígrafe (4,03 g, 72% de rendimento). XH RMN (CDC13) S 7,44 (d, J - 8,43Hz, 2H) , 7,35 (d, J = 8,43Hz, 2H), 4,21 (q, J = 6,96HZ, 2H), 3,25 (s 1, 1H), 2,88-2,80 (m, 3H), 2,66-2,59 (m, 2H), 1,30 (t, J= 6,96Hz, 3H).
Passo 2 cis-3-M-clorofenil)ciclobutanocarboxilato de etilo
Este composto foi obtido a partir de 3-(4-clorofenil)--cis-3-hidroxiciclobutanocarboxilato de etilo (1,42 g, 4,84 mmol) de acordo com o procedimento de Caputo et al. A cromatografia de coluna (SiC>2, 200 g, acetato de etilo a 5% em n-hexano)—deu— origem ao composto em epígrafe (0,47 g, 72% de rendimento). ΧΗ RMN (CDC13) S 7,26 (d, J = 8,43Hz, 2H) , 7,16 (d, J = 8,43Hz, 2H), 4,15 (q, J = 6,96HZ, 2H) , 3,45-3,37 (s, 1H) , 3,14-3,02 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 2H) , 1,27 (t, J= 6,96Hz, 3H) . 70
Passo 3 fcis-3-f4-clorofenil)ciclobutinmetanol 0 carboxilato preparado no Passo 2, anteriormente referido (0,52 g, 2,2 mmol), foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 67, Passo 3. XH RMN (CDC13) S 7,25 (d, J = 8,43HZ, 2H) , 7,13 (d, J = 8,43Hz, 2H) , 3,61 (d, J= 6,59Hz, 2H) , 3,47-3,36 (m, 1H) , 2,56-2,39 (m, 3H), 1,93-1,80 (m, 2H).
Passo 4 N. Q-di-tert-butoxicarbonil-N- (Γ cis-3- (4-clorof enil) ci- clobutillmetil^hidroxilamina O metanol preparado no Passo 3 anteriormente referido (0,40 g, 2,0 mmol), foi convertido no composto em epígrafe (1,99 g, 99% de rendimento) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, Passo l. 1H RMN (CDC13) δ 7,25 (d, J - 8,43Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,43Hz, 2H), 3,61 (d, J= 6,59Hz, 2H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,64-2,43 (m, 3H), 1,89-1,77 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (S, 9H) .
Passo-5 N-f f cis-3-M-clorofenillciclobutil ImetiU-N-hidroxil- ureia Ά hidroxilamina preparada no Passo 4, anteriormente referido (0,82 g, 1,99 mmol), foi convertida no composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, Passo 2. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etilo a 30% em éter di-isopropílico de modo a obter-se o composto em epígrafe (0,37 g, 73% de rendimento), p.f. 127,5--128°C. 71 IV (KBr) V 3505, 3350, 3180, 1646, 1633, 1567, 1490 cm*1. XH RMN (DMSO-dg) 6 9,20 (s, 1H) , 7,33 (d, J - 8,43Hz, 2H) , 7,23 (d, J = 8,43Hz, 2H), 6,22 (s 1, 2H), 3,37 (d, J - 6,59Hz, 2H), 3,35-3,28 (m, 1H), 2,51-2,34 (m, 3H), 1,81-1,70 (m, 2H).
Análise Calculada para ci2Hi5C1N2°2: C, 56,59; H, 5,94; N, 11,00.
Encontrado: C, 56,96; H, 5,90; N, 10,99*
Exemplo 65 N-f rcis-3-M-f luorofenillciclobutinroetill-N-hidroxiureia
Passo 1 fcis-3-(4-fluorofenilVciclobutilImetanol 0 cis-3-t4-fluorofenil)ciclobutanocarboxilato de etilo (3,31 g, 14,9 mmol) foi convertido de acordo com o procedimento de Escale et. al-, Eur. J. Med. Chem. . 13, 499 (1978) no composto em epígrafe (2,53 g, 94% de rendimento).
1H RMN (CDClj) δ 7,20-7,11 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 3,61 (d, J » 6,59Hz, 2H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,54-2,40 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 2H) .....................-.................... · ·' -----------------------------------------------------------...........................
Passo 2 N.O-di-tert-butoxicarbonil-N-(Γcis-3-(4-fluorofenil)-1- -ciclobutinroetilihidroxilamina 0 composto preparado no Passo 1, anteriormente referido (2,53 g, 14 mmol), foi convertido no composto em epígrafe (5,54 g, rendimento guant.) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, Passo 1. SD0CI0: <PT 98S97R I * 72
XH RMN (CDC13) δ 7,16-7,10 (m, 2H) , 7,01-6,92 (m, 2H) , 3,62 (d, J = 6,59HZ, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H) , 2,63-2,43 (m, 3H) , 1,89-1,77 (m, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,48 (s, 9H).
Passo 3 N-Γ rcis-3-f4-fluorofenil)ciclobutinroetil) -N-hidroxil-ureia A hidroxilamina preparada no Passo 2, anteriormente referido (5,54 g, 14 minol), foi convertida no composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito rto Exemplo 15, Passo 2. O produto bruto foi recristalizado a partir de éter di-isopropí-lico de modo a obter-se o composto em epígrafe (1,40 g, 42% de rendimento), p.f. 102-103°C. IV (KBr) V 3475, 3185, 2930, 1621, 1566, 1508, 1466 cm"1. RMN (DMSO-dg) δ 9,21 (s, 1H) , 7,27-7,21 (m, 2H) , 7,14-7,06 (m, 2H), 6,22 (s 1, 2H), 3,37 (d, J « 6,59Hz, 2H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,54-2,34 (m, 3H), 1,82-1,70 (m, 2H).
Análise Calculada para C12H15 FN2°2t c. 60,49; H, 6,35; N, 11,76. Encontrado: c, 60,60; H, 6,58; N, 11,76. 73 -
* 4
Encontrado:
Exemplo 66 N-hidroxi-N-Γ fcis-3-fenilciclobutil)roetinureia
Passo 1 N. O-di-tert-butoxicarbonil-N-f (cis-3-fenilciclobutill - metillhidroxilamina
Este composto foi obtido a partir de (cis-3-fenilciclo-butil)metanol (0,49 g, 3,0 mmol) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, Passo 1 (1,00 g, 88% de rendimento. 1H RMN (CDC13) δ 7,21-7,25 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 3H), 3,62 (d, J - 6,59Hz, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,62-2,45 (m, 3H) , 1,93-1,81 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (S, 9H).
Passo 2 N-hidroxi-N-Γ(cis-3-fenilciclobutillmetinureia A hidroxilamína preparada no Passo 1, anteriormente referido (1,00 g, 2,6 mmol), foi convertida no composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, Passo 2. O produto bruto foi recristalizado a partir de éter di-isopro-pílico de modo a obter-se o composto em epígrafe (0,27 g, 47% de rendimento), p.f. 100-100,5eC. IV (KBr) v 3475, 3185, 1624, 1569, 1492, 1466 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) í 9,18 (s, 1H), 7,32-7,13 (m, 5H), 6,23 (S 1, 2H), 3,38 (d, J = 6,59Hz, 2H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,56-2,34 (m, 3H), 1,84-1,72 (m, 2H).
Análise Calculada para C„„H,: 12 16 2 2 C, 65,43; H, 7,32; N, 12,72. C, 65,64; H, 7,39; N, 12,65.
Exemplo 67 N-hidroxi-N-(rcis-3-(4-trif luorometilfenillciclobutinmetillureia
Passo 1 cis-3-hidroxi-3-f4-trif luorometilfenill ciclobutanocar- boxilato de metilo
Este composto foi obtido a partir do 3-oxociclobutano-carboxilato de metilo (2,56 g, 20 mmol) e do brometo de 4-tri-fluorometilfenilmagnésio (20 mmol) de acordo com o procedimento de Caputo ej: al. A cromatografia de coluna (Si02, 200 g, acetato de etilo a 30% em n-hexano) deu origem ao composto em epígrafe (3,21 g, 58% de rendimento). 1H RMN (CDC13) S 7,64 (d, J = 8,43Hz, 2H) , 7,62 (d, J = 8,43Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,00-2,84 (m, 3H) , 2,71-2,59 (m, 2H) .
Passo 2 cis-3- (4-trifluorometilfenil) ciclobutanocarboxilato de metilo
Este composto foi obtido a partir do produto do Passo 1 (3,21 g, 11,7 mmol) dé acordo com o procedimento de Caputo et al. A cromatografia de coluna (Si02, 200 g, éter dietílico a 10% em n-hexano) deu origem ao composto em epígrafe (2,63 g, 87% de rendimento). XH RMN (CDC13) 6 7,56 (d, J = 8,43Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,43Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,55-2,47 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 2,71- -2,60 (m, 2H), 2,50-2,36 (m, 2H) . 75
Passo 3 rcis-3-(4-trifluorometilfenil)ciclobutinmetanol
Uma solução do composto preparado no Passo 2, anterior» mente descrito (1/29 g, 5 mmol), em éter dietílico (100 ml), foi adicionada, gota agota, a uma suspensão agitadade LiAlH^ (023 g, 6 mmol) em éter dietílico (20 ml) durante 30 minutos à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Esta mistura reaccional foi agitada durante 3 horas, arrefecida até 0°c, e o hidreto em excesso foi destruído por meio de adição de água (2,5 ml). À mistura resultantefoi adicionado ácido sulfúrico aquoso a 20% (20 ml) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 20 ml), e os extractos combinados foram lavados com água (20 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 ml) e solução salina (20 ml), em seguida seca sobre MgSC>4. A evaporação do produto deu origem a um líquido incolor transparente (rendimento quantitativo) o qual foi utilizado sem purificação adicional. XH RMN (CDClg) 6 7,54 (d, J = 8,43Hz, 2H), 7,33N(d, J - 8,43Hz, 2H), 3,63 (t, J= 6,59HZ, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H) , 2,66-2,44 (m, 3H), 1,99-1,86 (m, 2H), 1,32 (t, J= 5,13HZ, 1H).
Passo 4 N.Q-di-tert-butoxicarbonil-N-(Γcis-3-f4-trifluorometil- enilVciclobutinmetilVhidroxilamina 0 composto preparado no Passo 3, anteriormente referido (0,69 g, 5 mmol), foi convertido no composto em epígrafe (1,80 g, 68% de rendimento) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, Passo 1. *H RMN (CDC13) 6 7,57 (d, J = 8,43Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,43Hz, 2H), 3,62 (d, J = 6,59Hz, 2H), 3,48-3,41 (m, 1H), 2,68-2,48 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H). 76
Passo 5 N-hidroxi-N- (Γcis-3- (4-trif luorometilf enill ciclobutill - etil^ureia A hidroxilamina preparada no Passo 4, anteriormente referido (1,51 g, 3,4 mmol), foi convertida no composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, Passo 2. O produto bruto foi recristalizado a partir de éter dietílico/n-hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe (0,30 g, 31% de rendimento), p.f. 144-146eC. IV (KBr) V 3510, 3195, 1649, 1577, 1475, 1459 cm”1. -½ FMN (DMSO-dg) S 9,16 (S, 1H) , 7,64 (d, J = 8,43Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,43Hz, 2H), 6,23 (s 1, 2H), 3,47-3,38 (m, 1H) , 3,37 (d, J= 6,59Hz, 2H), 2,58-2,38 (m, 3H), 1,88-1,76 (m, 2H).
Análise Calculada para C.^H1-F_N_0_: C, 54,17; H, 5,24; N, 9,72. Encontrado: C, 54,12; H, 5,28; N, 9,66.
Exemplo 68 N-hidroxi-N-(l-Γcis-3-í4-trifluorometilfenillciclobutilletil)-ureia.............. .......... - .............................. 0 3-(4-Trif luorometilf enil) ciclobutanocarboxilato de etilo (185 g, 6,8 mmol) foi dissolvido em EtOH (70 ml) e submetido a refluxo durante 4 horas com um excesso de KOH aquoso (0,56 g em 30 ml de H20). Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com Et20 de modo a remover as impurezas não acídicas. A camada aquosa foi em seguida acidificada com HC1 aquoso 2N e extraída com CHCl^. Os extractos combinados foram lavados com H20, secos sobre MgS04 e 77 77
concentrados in vacuo de modoa obterem-se 1,47 g do ácido carbo-xílico correspondente, sob a forma de cristais brancos. A uma solução arrefecida (0°C) do ãcido carboxílico (1,45 g, 6,0 mmol) assim preparada, em Et20 seco (20 ml), foi adicionada, gota a gota, uma solução 1,10 M de metil-lltio em Et2O (10,9 ml, 12,0 mmol) sob uma atmosfera de árgon, e a mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A reacção foi temperada por meio de adição de NH^Cl aquoso saturado e extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e solução salina, secas sobre MgSC>4 e concentradas in vacuo de modoa obterem-se 1,24 g da metilcetona correspondente sob a forma de um óleo incolor. A uma solução arrefecida (0°C) da cetona (1,24 g, 5,1 mmol) assim preparada, em MeOH (30 ml) foi adicionado NaBH4 (0,39 g, 10 mmol) em pequenas porções durante 10 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e em seguida os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H20 e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. Depois de purificação cromatográfica (SiC>2, 100 g, elulda com hèxano/acetato de etilo, .5:1), foram obtidos 0,96 g (78% de rendimento) do álcool correspondente, _soh_.a.....forma de um óleo incolor. XH RMN (CDC13) S 7,54 (d, J « 8,1Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8,1Hz, 2H), 3,77-3,57 (m, 1H), 3,45-3,28 (m, 1H) , 2,56-2,22 (m, 3H) , 2,05-1,80 (m, 2H), 1,40 (s 1, 1H), 1,13 (d, J = 6,2Hz, 3H). O álcool assim preparado foi convertido no composto em epígrafe, p.f. 146,9-147,8°C, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 67.
IV (KBr) v 3460, 1670, 1460, 1330, 1270, 1240, 1170 cm"1. XH RMN (CDC13) S 8,83 (s, 1H), 7,64 (d, J - 7,7Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,1Hz, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,11-3,94 (m, 1H), 3,40-3,25 (m, 1H) , 2,50-2,33 (m, 3H), 1,84-1,72 (m, 2H), 0,93 (d, J= 6,6Hz, 3H) .
Exemplo 69 N-hidroxi-N- Γ cis-3- (4-f luorof enill ciclobutil) tioureia A uma solução agitada de cis-3-(4-fluorofenil)ciclobu-til-hidroxilamina (1,81 g, 10 mmol) em THP (30 ml) foi adicionado isotiocianato de trimetilsililo (1,58 g, 12 mmol) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 3 horas a 70eC, foi adicionado MeOH (20 ml). Os produtos voláteis foram removidos in vacuo. e o resíduo recristalizado a partir de acetato de etilo/n-hexa-no/EtOH de modo a obterem-se 1,34 g (55,8% de rendimento) do composto em epígrafe, p.f. 156-158°C. IV (nujol) V 2850, 1620, 1610, 1510, 1490, 1350, 1220, 1110, 880, 835 cm”1. 1 H RMN (DMSO-dg) 6 9,69 (s, 1H), 7,25 (m, 2H) , 7,00 (m, 4H) , 5,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,48 (m, 4H).
Exemplo 70 N/-rcis~3-f4-f luorofenillciclobutill-N'-hidroxi-hidantoato_de etilo A uma solução agitada de çis-3-(4-fluorofenil)ciclobu-til-hidroxilamina (0,9 g, 5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado isocianatoacetato de etilo (0,71 g, 5,5 mmol). Depois de se agitar durante 10 minutos, foi adicionado EtOH. Os produtos voláteis foram removidos in vacuo. e o resíduo resultante recris-talizado a partir de acetato de etilo/n-hexano de modo a obterem--se 1,10 g (71% de rendimento) do composto em epígrafe, sob a forma de agulhas incolores, p.f. 130-132°C. IV (nujol) V 3180, 1740, 1645, 1600, 1510; 1300, 1220, 1190, 1125, 830 cm"1. ΧΗ RMN (DMSO-d6) í 7,25 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,97 (m, 2H) , 6,46 (t, J « 5,8Hz, 1H), 4,77 (m, 1H) , 4,20 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,99 (d, J = 5,8Hz, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 2,47 (m, 4H) , 1,28 (t, J = 7,ÓHz, 3H).
Exemplo 71 N- Γ cis-3- (4—f luorof enili ciclobutill -N-hidroxi-N'-p-toluenossulfo nilureia A uma solução agitada de cis-3-f4-fluorofenil)ciclobu-til-hidroxilamina (0,9 g, 3 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado isocianato de p-toluenossulfonilo (1,085 g, 5,5 mmol) à temperatura ambiente. Os precipitados resultantes foram recolhidos por meio de filtração e recristalizados a partir de acetato de etilo/EtOH de modo a obterem-se 1,68 g (89% de rendimento) do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor, p.f. 177-178°C (dec.). IV (nujol) V 2950, 1640, 1515, 1350, 1170, 880, 830 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,68 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 7,5Hz, 2H) , 7,37 (d, J *= 7,5HZ, 2H), 7,16 (m, 5H) , 4,58 (m, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 3,08 (m, 1H), 2,35 (m, 4H).
Exemplo 72 ácido N/-fcis-3-M~fluorofenil) ciclobutil1-N/-hidroxi-hidantoico À uma solução agitada do composto preparado no Exemplo 71, anteriormente descrito (1,03 g, 3,32 mmol), numa solução de THF/MeOH (5 ml/5 ml), foi adicionado, gota a gota, KOH (0285 g, 4,32 mmol) em H20 (7 ml). Depois de se agitar de um dia para o outro, os produtos voláteis foram removidos in vacuo. foi adicionada uma mistura de Et20/H20 (40 ml/30 ml), a camada aquosa foi separada e acidificada com HCl aquoso a 10% e o total foi extraí do com acetato de etilo (2 x 50 ml) , lavado com água e solução sálina, em seguida seco sobre MgS04 e evaporado ia vacuo. O sólido resultante foi triturado com uma mistura Et20/n-hexano de - modo a obterem-se 0,74 g do produto desejado sob a forma de um. sólido incolor, p.f. 137-139°C (dec.). IV (nujol) V 3100, 1715, 1625, 1540, 1510, 1235, 1115, 910, 830 cm”1. RMN (DMSO—dg) δ 9,34 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 4,61 (m, 1H), 3,65 (d, J = 4Hz, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,30 (m, 4H). 81
Exemplo 73 2- Γ cis-3-(4-fluorofenillciclobutil 1-1.2.4-azo-isoxazolizin-3.5--diona A uma solução agitada de cis-3-(4-fluorofeniljciclobu-til-hidroxilamina (0,9 g, 5 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado N-(clorocarbonil)isocianato (0,55 g, 5 mmol). Depois de se agitar durante 30 minutos, os produtos voláteis foram removidos in vacuo. e o resíduo resultante recristalizado a partir de EtOH de modo a obterem-se 0,36 g (29% de rendimento) do produto desejado, sob a forma de agulhas incolores, p.f. 167-168,5eC (dec.). IV (nujol) V 1910, 1830, 1605, 1560, 1215, 1145, 990, 960, 840 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) 6 12,45 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 4,56 (m, 1H) , 3,25 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,31 (m, 2H).
Exemplo 74 N-etoxicarboniloxi-N-Γcis-3-(4-fluorofenillciclobutil1ureia ________________A uma solução agitada do composto preparado no . Exemplo 51, anteriormente descrito (0,448 g, 2 mmol), em CH2C12 (10 ml) foi adicionada trietilamina (0,223 g, 2,2 mmol) e cloroformato de etilo (0,24 g, 2,2 mmòl) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 20 minutos, foi adicionado NaCl aquoso saturado e o total foi extraído com acetato de etilo (3 x 30 ml), a camada orgânica foi lavada com água (30 ml) e solução salina (30 ml), em seguida seca sobre MgS04 e evaporada in vacuo. A recristalização do resíduo resultante a partir de acetato de etilo proporcionou 82 290 mg (49% de rendimento) do composto em epígrafe, so a forma de placas incolores, p.f. 124-126°C. IV (puro) V 3360, 1590, 1550, 1255, 1160, 1110, 750, 690 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) δ 7,20 (m, 4H) , 6,84 (s, 2H) , 4,63 (m, 1H), 4,25 (q, J = 6,9Hz, 2H), 3,13 (m, 1H) , 2,50 (s 1, 4H) , 1,27 (t, J = 6,9HZ, 3H).
Exemplo 75
N-hidroxi-N-rcis-3-f4-fenoxifenill ciclobutin ureia p.f. 187-188°C. IV (KBr) V 3450, 3200, 1620, 1580, 1510, 1260 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,18 (s, 1H) , 7,40-7,33 (m, 2H) , 7,26-7,22 (m, 2H) , 7,11 (dddd, J = 7,69, 7,69, 1,10, 1,10Hz, 1H) , 6,99-6,94 (m, 4H), 6,29 (s, 2H), 4,67-4,61 (m, 1H) , 3,09-3,03 (m, 1H), 2,39- -2,25 (m, 4H).
Exemplo 76
N-hidroxi-N-Γtrans-3-(4-fenoxifenil) ciclobutillureia p.f. 163-165eC. IV (KBr) V 3450, 1620, 1570, 1510, 1260 cm”1. i 83 i 83
1H RMN (DMSO-dg) δ 9,26 (s, 1H) , 7,41-7,30 (m, 4H) , 7,11 (dddd, J = 7,51, 7,51, 1,10, 1,10Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 4H), 6,32 (s, 2H), 4,83-4,77 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,20--2,11 (m, 2H).
Exemplo 77 N-f fcis-3-f2—benzofuril) -3—metillciclobutil^-N-hidroxiureia p.f. 190-192°C (dec.). IV (KBr) V 3500, 3300, 1630, 1560, 1460 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) δ 9,20 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H) , 7,26-7,16 (m, 2H), 6,56 (d, J - 1,1Hz, 1H), 6,33 (S, 2H) , 4,90-4,84 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,07 (ddd, J 8,42, 8,42, 2,56HZ, 2H), 1,48 (S, 3H).
Exemplo 78 N-(Γ trans-3-f 2-benzofuri1)-3-metillciclobutil^-N-hidroxiureia p.f. 160-162 °C. IV (KBr) v 3420, 2970, 1640, 1580, 1460 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) δ 9,27 (S, 1H) , 7,57-7,52 (m, 2H) , 7,27-7,17 (m, 2H), 6,72 (d, J = 0,74Hz, 1H), 6,33 (s, 2H), 4,82-4,76 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 4H), 1,55 (s, 3H) .
Exemplo 79 N-fcis-3-M-bifeniliciclobutil'}-N-hidroxiureia p.f. 205-207°C (dec.).
IV (KBr) V 3450, 1620, 1570, 1470 cm"1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,23 (s, 1H) , 7,65-7,58 (m, 4H), 7,47-7,42 (m, 2H) , 7,36-7,31 (m, 3H) , 6,29 (s, 2H), 4,70-4,64 (m, 1H) , 3,28- -3,08 (m, 1H), 2,36-2,33 (m, 4H).
Exemplo 80 N- f trans-3- f 4-bif enili ciclobutill -N-hidroxiureia p.f. 196-197°C (dec.). IV (KBr) V 3450, 1620, 1570 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) δ 9,29 (S, 1H) , 7,67-7,61 (m, 4H), 7,48-7,31 (m, 5H), 6,34 (S, 2H), 4,88-4,82 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 1H), 2,78-
-2,67 (TO, 2H), 2,25-2,15 (to, 2H).
Exemplo 81 N-Γcis-3-(3.4-difluorofenil^ ciclobutill-N-hidroxiureia p.f. 154-155°C. IV (KBr) v 3500, 3200, 1640, 1520, 1480 cm"1. 85
1H RMN (DMSO-dg) δ 9,22 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H) , 7,08-7 1H), 6,30 (S, 2H), 4,66-4,59 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H) , -2,21 (m, 4H). , 05 (m,‘ 2,43-
Exemplo 82 N-rtrans-3-í3,4-dif luorofenil) ciclobutin-N-hidroxiureia
p.f. 124—126°C. IV (KBr) V 3500, 1650, 1570, 1520 cnf1. RMN (DMSO-dg) S 9,30 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H) , 7,18-7 1H), 6,33 (S, 2H), 4,80-4,74 (m, 1H), 3,48-3,18 (m, 1H) , -2,61 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 2H). ,10 (m, 2,72-
Exemplo 83 N-hidroxi-N-rcis-3-M-metilfenil^ciclobutillureia
p.f. 177-179°C. IV (KBr) v 3470, 3200, 1620, 1570, 1460 cm-1. AH RMN (DMSO-dg) í 9,16 (s, 1H), 7,10 (s, 4H), 6,25 ( 4,65-4,59 (S, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,39-2,22 (m, 7H) . , 2H) ,
Exemplo 84 N-hidroxi-N-rtrans-3-M-metilfenilYciclobutinureia
p.f. 165—166°C - 86
IV (KBr) V 3480, 1650, 1570, 1430 cm_1. XH RMN (DMSO-dg) δ 9,24 (s, 1H) , 7,20-7,10 (m, 4H) , 6,30 (S, 2H) , 4,82-4,76 (TO, 1H), 3,41-3,27 (m, 1H) , 2,73-2,62 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 2H).
Exemplo 85 N~rcis-3-f2-fluorofenil)ciclobutin-N-hidroxiureia p.f. 154-156°C. IV (KBr) V 3500, 3300, 3200, 1660, 1640, 1570, 1490, 1450 cm”1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,16 (s, 1H) , 7,34-7,07 (m, 4H) , 6,29 (S, 2H) , 4,72-4,66 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 4H).
Exemplo 86 N-Γtrans-3-(4-tert-butilfénil) ciclobutill-N-hidroxiureia p.f. 157-158°C. IV (KBr)v 3500, 3200, 2950, 1640, 1580, 1340 cm"1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,25 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 4H), 6,31 (s, 2H), 4,82-4,76 (m, 1H) , 3,40-3,26 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,18- -2,09 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
Exemplo 87 N-rcis-3-(4-tert-butilfenil)ciclobutil1-N-hidroxiureia p.f. 165eC (dec.).
IV (KBr) v 3500, 3300, 2950, 2800, 1635, 1560, 1450 cm”1. 1H BMN (DMSO-dg) 5 9,17 (s, 1H) , 7,32-7,13 (m, 4H), 6,28 (s, 2H) 4,70-4,57 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H) , 2,39-2,24 (m, 4H), 1,26 (s 9H) .
Exemplo 88 N-rcis-3-M-tert-butilfeniliciclobutilT-N-hidroxitloureia p.f. 165-167°C (dec.). IV (KBr) v 3280, 1600, 1490 cm”1.
XH RMN (DMSO-dg) í 9,77 (s, 1H) , 7,56-7,14 (m, 4H), 6,26 (s, 2Ή) 5,77-5,67 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 1H), 2,51-2,28 (m, 4H), 1,26 (s 9H) .
Exemplo 89 N-f (cis-3-benziloxiciclobutil^me-tin-N-hidroxiureia p.f. 92,6-92,8°C. IV (KBr) v 3460, 1620, 1575, 1500, 1460, 1150, 1090 cm”1. 88 XH RMN (DMSO-d_) S 9,15 (s, 1H) , 7,39-7,25 (m, 5H) , 6,21 (s, 2H) ,
O 4,34 (s, 2H), 3,90-3,34 (m, 1H), 3,40-3,26 (m, 2H) , 2,35-2,21 (Kl, 2H), 2,11-1,94 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2H) . /
Exemplo 90 Ν-Γ (trans-3-benziloxiciclobutiHmetin-N-hidroxiureia p.f. 100,6-101,5°C.
IV (KBr) v 3460, 2900, 1680, 1580, 1500, 1165, 1130 cm”1. XH RMN (DMSO-d,) δ 9,19 (s, 1H) , 7,39-7,25 (m, 5H) , 6,21 (S, 2H> ,
O 4,34 (S, 2H) , 4,18-4,04 (m, 1H) , 3,40-3,27 (m, 2H) , 2,51-2,39 (m, 1H), 2,09-1,90 (m, 4H).
Exemplo 91 N-(cis-3-ciclo-hexilciclobutiH-N-hidroxiureia p.f. 161-162eC.
IV (KBr) V 3490, 3350, 3220, 2930, 2855, 1605, 1585,1458 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,03 (s, 1H) , 6,20 (s 1, 2H), 4,50-4,37 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,71-1,40 (m, 6H), 1,25-0,99 (m, 4H) , 0,82-0,67 (m, 2H).
Exemplo 92 N-rcis-3-(3-ciclo-hexenil^ciclobutil1-N-hidroxiureia p.f. 154-155°C. - 89
IV (KBr) V 3500, 3350, 1610, 1460 CuT1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,02 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 5,63 (s, 2H) , '4,49-4,42 (m, 1H), 2,03-1,80 (m, 8H) , 1,64-1,46 (m, 2H), 1,40- -1,27 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 1H) .
Exemplo 93
N-hidroxi-N-( 1-Γ 3- (4-trifluororoet ilfenill ciclobutineti laureia Transíeis =2:1. p.f. 137,2-137,8°C. IV (KBr) V 3460, 1670, 1575, 1480, 1330, 1130, 1070 ¢111-1. ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 8,82 (s) e 8,79 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,1Hz) e 7,63 (d, J = 7,9Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4Hz) e 7,42 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,22 (s, 2H), 4,34-4,20 (m) e 4,07-3,95 (m, 1H) , 3,65-3,49 (m) e 3,40-3,25 (m, 1H), 2,50-2,33 (m) e 2,29-2,03 (m) e 1,83-1,71 (m, 5H), 0,97 (d, J = 6,6Hz) e 0,92 (d, J = 6,6Hz, 3H) .
Exemplo 94 N-hidroxi-N-f (‘3-M-trifluorometilfenil)ciclobutil1metil)ureia Transíeis =6:1. p.f. 127,8-128,7°C. IV (KBr) V 3500, 3350, 1640, 1570, 1500, 1470, 1330, 1165, 1120, 1070 cm"1. ιοηπΓ*ιη· -dt
ΧΗ RMN (DMSO-dg) 5 9,23 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 8,0HZ, 2H) , 7,48 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,24 (s, 2H) , 3,73-3,57 (m, 1H) , 3,40-3,26 (m, 2H) , 2,64-2,51 (m, 1H), 2,25-2,08 (m, 4H) .
Exemplo 95
N-rcis-3-(3-f luorofeniU ciclobutill-N-hidroxiureia p.f. 152-153°C.
IV (KBr) V 3465, 3340, 3200, 1616, 1589, 1572, 1470 cm"1. 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,21 (s, 1H) , 7,39-7,30 (m, 1H) , 7,09-6,96 (m, 3H) , 6,32 (S 1, 2H) , 4,73-4,59 (m, 1H) , 3,18-3,04 (m, 1H) , 2,45-2,25 (m, 4H).
Exemplo 96 N-(cis-3-benzilciclobutlli-N-hidroxiureia p.f. 169-170°C. IV (KBr) V 3455, 3335, 3190, 1615 , 1571, 1474 -i cm . 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,11 (s, 1H), 7,30-7,13 (m, 5H), 6,22 (s 1 2H) 5H) , 4,52-4,41 (m, 1H), 2,62 • (d, J = 6,59Hz, 2H), 2,12-1,86 (m
Exemplo 97 N-hidroxi-N-Γcis-3-(2-fenoxifenil)ciclobutil1ureia p.f. 155^157°C. 91 IV (KBr) V 3500, 3350, 1660, 1580, 1485 cm”1. 1H RMN (DMSO—dg) δ 9,13 (s, 1H) , 7,40-7,12 (m, 5H) , 7,09-7,03 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 3H), 6,26 (s, 2H) , 4,60-4,53 (m, 1H) , 3,19- -3,12 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 4H).
Exemplo 98 N-r3-(2-furil) ciclobutilmetin-N-hidroxiureia
Passo 1 (3-(2-furil)-3-hidroxilciclobutanocarboxilato de etilo
Uma solução de furano (1,67 ml, 23 mmol) em THF (20 ml) foi arrefecida até -78°C e tratada com n-butil-lítio (1,55 M em n-hexano, 14,8 ml, 23 mmol). A solução resultante foi deixada aquecer até entre -10°C e 0°C e foi mantida a esta temperatura durante 1 hora. A mistura foi em seguida arrefecida até -78°C e adicionada a uma solução agitada se 3-òxociclobutanocarboxilato de etilo (3,0 g, 21 mmol) em THF (30 ml) a -78°C. Depois de ser agitada a -78°C durante 0,5 horas, a mistura foi temperada com cloreto de amónio aquoso e o produto foi extraído com éter e seco sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente deu origem a um óleo, o qual foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica com EtOAc/n-hexano (1:5), de modo a Obter-se-o composto emepígrafe (1,39 g, 31,5% de rendimento) sob a forma de um sólido incolor.
Passo 2 3-(2-furiliciclobutanocarboxilato de etilo
Uma solução agitada de tetra-iodeto de difósforo (2,50 g, 4,4 mmol) em benzeno seco (40 ml) foi aquecida durante vários minutos sob azoto de modo a obter-se uma solução de cor laranja, à qual foi adicionada, numa porção, uma solução do composto preparado no Passo 2, anteriormente descrito (1,54 g, - 92 7,30 mmol), em benzeno seco (20 ml). Ά mistura resultante foi aquecida a 80°C . durante 15 minutos e em seguida temperada com bicarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi extraída com éter e o extracto foi lavado com sulfito de sódio aquoso, água e solução salina. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente deu origem ao composto em epígrafe (1,42 g, 99,8% de rendimento), sob a forma de um óleo amarelo.
Passo 3 Ν-Γ3-(2-furil)ciclobutllmetill-N-hidroxiureia
O composto preparado no Passo 2, anteriormente referido, foi convertido no composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15. 0 produto bruto foi recristaliza-do a partir de acetato de etilo/n-hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe (199 mg, 12,5% de rendimento), p.f. 89--100°C. IV (KBr) V 3460, 3300, 1640, 1560, 1510 cm"1. RMN (DMSO-dg) $ 9,19 (s, 0,4H), 9,16 (s, 0,6H), 7,52-7,49 (m,
1H), 6,36-6,32 (m, 1H), 6,21 (s, 1H) , 6,16-6,08 (m, 1H), 3,48 (d, J = 7,33HZ, 0,8H), 3,36 (d, J = 6,96Hz, 1,2H), 3,49-3,29 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 1H) , 1,89-1,78 (m, 2H) .
Exemplo 99 N-ftrans-3- f 3-f luorofenil^ ciclopentill -N-hidroxiureia 0 composto em epígrafe (depois de recristalização a partir de acetato de etilo/hexano) foi preparado a partir do çis-3-(3-fluorofenil)ciclopentan-l-ol de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 100, p.f. 113,0_114,0°C. 93
IV (KBr) V 3500, 3200, 2950, 2850, 1640, 1580, 1450 CnT1. EMN (DMSO-dg) í 9,12 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,13 (m, 3H) , 6,29 (s 1, 2H), 4,74 (n>, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,06-1,72 (m, 5H), 1,51 (m, 1H).
Análise Calculada para ci2Hl5N2°2F: C, 60,49; H, 6,34; N, 11,76. Encontrado: C, 60,31; H, 6,44; N, 11,82.
Exemplo 100 N-Γ cis-3-f3-fluorofeniU ciclopentil]-N-hidroxiureia
Passo l 3-(3-fluorofenil)ciclopent-2-en-l-ona A l-(3-fluorofenil)-l,4-pentanodiona (23 g, 0,12 mmol) foi dissolvida em água (550 ml) contendo 11 g de hidróxido de sódio e a solução foi agitada a 100°C durante 3 horas. Depois de arrefecimento até 0°C os cristais castanhos resultantes foram recolhidos por meio de filtração e lavados com água. O composto em epígrafe (9 g, 45% de rendimento) foi obtido por meio de recristalização a partir de hexano sob a forma de um sólido amarelo. .....-..........-............—.......-----------------------------------------------------------.......... -................................................... ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,44 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 1H) , 6,57 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,61 (m, 2H). 94
Passo 2 l-cis-(tert-butildimetilsililoxi^ -3-(3-fluorofenill ci clopentano A uma mistura do produto do Passo 1, anteriormente descrito (0,82 g, 4,6 mmol), e hepta-hidrato do cloreto de cé-rio (III) (1,7 g, 4,6 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaBH^ (017 g, 4,6 mmol), em porções, na forma sólida. A mistura foi agitada durante 10 minutos, temperada com água arrefecida com gelo e em seguida extraída com acetato de etilo (3 x 10 ml) . Os extractos combinados foram secos sobre MgS04 e o solvente foi removido jji vacuo de modo a obterem-se 0,8 g do álcool alílico correspondente, sob a forma de um sólido amarelo. A uma solução do álcool alílico (0,8 g) em DMF anidra (2 ml) foram adicionados sucessivamente imidazole (075 g, 10 mmol), e cloreto de tert--butildimetilsililo (0,80 g, 5,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, foi adicionada água (10 ml), e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e lavada com HC1 aquoso 1H, NaHCC>3 aquoso saturado e solução salina. Os extractos combinados foram secos sobre MgSO^ e concentrados de modo a obter-se o álcool alílico sililado correspondente, sob a forma de um óleo castanho.
Uma suspensão do álcool alílico sililado, Pd a 5%/C (0,2 g) e EtOH absoluto (5 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 18 horas e o catalisador foi removido por meio de filtração. A mistra reaccional foi concentrada sob presão reduzida e purificada por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:9) de modo a obterem-se 1,8 g (80% de rendimento) do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo pálido. 95 95
XH RMN (CDC13) S 7,22 (ία, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 6,85 (m, 1H) , 4,35 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,32 (m, 1H) , 2,01 (m, 1H), 1,88-1,55 (m, 4H) .
Passo 3 cis-3-(3-fluorofenillciclopentan-l-ol
Uma solução do composto preparado no Passo 2, anterior-mente descrito (9,4 g, 30 romol), em THF (100 ml) foi arrefecida até 0eC, e foi adicionado n-Bu4NF (solução 1 M em THF, 60 ml). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante l hora. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução salina, seca sobre MgSO^ e concentrada in vacuo. A purificação por roeiò de cromatografia de coluna (acetato de etilo/hexano, 1:7) deu origem ao composto em epígrafe (4,5 g, 83% de rendimento), sob a forma de um óleo transparente. ΧΗ RMN (CDC13) S 7,24 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 4,44 (rn, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,08-1,78 (m, 3H), 1,64 (m, 2H) .
Passo 4 i-trans-benzoiloxi-3-(3-fluorofenil)ciclopentano A uma solução do composto preparado no Passo 3, ante-riormente descrito (4,5 g, 25 mmol), e._PPh3 (7,2 .g, 27,5 mmol) em THF (15 rol) foram adicionados sucessivamente ácido benzoico (3,35 g, 27,5 mmol em 10 ml de THF) e azodicarboxilato de dietilo (4,3 ml, 27,5 mmol em 10 ml de THF) a 0°C. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:7) de modo a dar origem ao composto em epígrafe (6,2 g, 87% de rendimento).
1H RMN (CDC13) δ 8,05 (m, 2H) , 7,57 (TO, 1H), 7,45 (m, 2H) , 7,26 (TO, 1H), 6,96 (m, 3H) , 5,57 (m, 1H) , 3,43 (m, 1H) , 2,35 (m, 3H) , 2,00 (m, 2H), 1,68 (m, 1H).
Passo 5 trans-3-(3-fluorofeniH -ciclopentan-l-ol
A uma solução do composto preparado no Passo 4, ante-riormente descrito (6,10 g, 20 totooI) , em MeOH (25 ml) e THF (25 ml), foram adicionados KOH (6 g, 0,11 mol) e água (1 ml). Depois de se agitar durante cerca de 2 horas, a mistura reaccio-nal foi extraída com CH2C12 e lavada com HC1 aquoso IN, NaHCO^ aquoso saturado e solução salina, em seguida foi seca sobre MgSO^ e concentrada. A purificação por meio de cromatografia de coluna (acetato de etilo/hexano, 1:6) deu origem ao composto em epígrafe (3,5 g, 97% de rendimento). XH RMN (CDC13) S 7,24 (m, 1H) , 7,01-6,83 (m, 3H), 4,54 (m, 1H) , 4,45 (s 1, 1H), 3,40 (m, 1H) , 2,31-2,04 (m, 3H) , 1,86-1,57 (m, 3H) .
Passo 6 N-rcis-3-(3-fluorofeniliciclopentinhidroxilamina
A uma solução do composto preparado no Passo 5, ante- riormente._descrito (3,2 g, 17 mmol), PPh3 (6,06 g, 22 mmol), e N.O-di-tert-butoxicarbonil-hidroxilamina (4,5 g, 18 mmol) em THF (15 ml), arrefecidos até -40°C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de azodicarboxilato de dietilo (3,8 ml, 22 mmol) em THF (10 ml). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente de um dia para o outro e solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:9) deu origem a 6,7 g da N,O-di-tert-butoxicarbo-nil-N-fcis-3-(3-fluorofenil)ciclopentinhidroxilamina bruta. A uma solução agitada da hidroxilamina protegida, obtida como 97
anteriormente, em CH2C12 (40 ml), arrefecida a 0°C, foi adicionado lentamente ácido trifluoroacético (12,5 ml). A mistura reac-cional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida o solvente foi separado por evaporação. O resíduo resultante foi coberto com NaHC03 aquoso saturado (50 ml) e extraído com CH2Cl2 (2 x 100 ml). Os extractos combinados foram lavados com solução salina (50 ml) e secos sobre MgSO^, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:2) deu origem ao composto em epígrafe (1,9 g, 64% de rendimento), sob a forma de um sólido amarelo. XH RMN (CDC13) S 8,44 (s 1, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 6,93 (m, 3H) , 3,76 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,86-1,61 (m, 2H) .
Passo 7 N-rcis-3-(3-fluorofeniH ciclopentin-N-hidroxiureia A uma solução do composto preparado no Passo 6, ante-riormente descrito (2,4 g, 12 mraol), em THF (10 ml), foi adicionado isocianato de trimetilsililo (85%, 2,4 ml, 18 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Foi adicionado metanol (10 ml) e 10 minutos mais tarde o solvente foi removido sob pressão reduzida de modo.„a proporcionar um sólido branco. A recristalização a partir de éter iso-pro-pílico/hexano deu origem ao composto em epígrafe (1,6 g, 57% de rendimento), sob a forma de um sólido incolor, p.f. 104,2--105,7°C. IV (KBr) V 3500, 2950, 2900, 1620, 1570, 1470, 1150, 880 cm”1. 1H RMN (DMSO-dg) S 9,10 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,04 (m, 3H) , 6,29 (S, 2H), 4,67 (m, 1H), 3,00 (m, 1H) , 2,12-1,58 (m, 6H) . - 98 -
Análise Calculada para ci2Hi5N2°2F: Ν, 11,76. Ν, 11,72. C, 60,49; H, 6,34; N, 11,76. Encontrado: C, 60,45; H, 6,50; N, 11,72.
Exemplo 101 N-hidroxi-N-ftrans-3-(4-fenoxifeni1)ciclopentill ureia
Trans:cis « >20:1.
p.f. 130,9-131,6°C. IV (KBr) v 3520, 3400, 3200, 1650, 1560, 1510, 1485, .1440, 1235 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,10 (s, 1H) , 7,37 (t, J - 7,9Hz, 2H) , 7,24 (d, J = 8,4HZ, 2H), 7,11 (t, J - 7,3Hz, 1H) , 7,02-6,91 (m, 4H), 6,27 (S, 2H) , 4,82-4,69 (m, 1H) , 3,23-3,06 (m, 1H) , 2,13-1,65 (m, 5H), 1,58-1,40 (m, 1H).
Exemplo 102 N— f 3- (4—fluorofenil) ciclopentinmetil-N-hidroxiureia
Passo 1 3-M-fluorofenil)ciclooentanona A hidrogenação da 3-(4-fluorofenil)ciclopent-2-en-l-ona foi levada a cabo de acordo com o procedimento de M. Kolobielski et al.. J. Am. Chem.Soc.. 79, 5820 (1957). 2H RMN (CDC13) S 7,22 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,66 (dd, J= 8,06Hz, 1H), 2,52-2,23 (m, 4H) , 1,95 (m, 1H) . 99- 99-
Passo 2 3-(4-fluorofenil)ciclopentanocarboxaldeído O composto em epígrafe foi preparado de de acordo com o procedimento de G. L. Grunewald, J. Med. Chem. . 32, 478 (1989). XH RMN (CDC13) í 9,70 (s, 1H) , 7,19 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,29-1,59 (m, 6H).
Passo 3 3—(4—fluorofenillciclopentilmetanol
Uma solução do carboxaldeído preparado no Passo 2, anteriormente descrito (2,8 g, 14 mmol), em MeOH (30 ml) foi arrefecida até 0°C, e foi adicionado, lentamente, na forma sólida, NaBH^ (0,54 g, 14 mmol). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 30 minutos, e em seguida temperada com água arrefecida com gelo. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 ml) e os extrac-tos combinados foram secos sobre MgSO^. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo/hexano, 1:7) de modo a obter-se o composto em epígrafe (2,6 g, 92% de rendimento). XH RMN (CDC13) 6 7,18 (m, _2H) ,_6,96 (m, 2H) , 3,60 (m, . 2H) ,_____3,05 (m, 1H), 2,30-1,55 (m, 8H).
Passo 4 N—Γ3—(4-fluorofeniliciclopentinmetil-N-hidroxiureia O composto em epígrafe (depois de recristalização a partir de MeOH/hexano) foi preparado a partir do produto do Passo 3, anteriormente referido, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 100, p.f. 138,9-140°C. IV (KBr) V 3500/ 3350/ 3200, 2860, 1640, 1570, 1510, 1470, 1160 cm”1 2 3 4. XH RMN (DMSO-dg) S 9,21 (s, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,08 (m, 2H) , 6,20 (s 1, 2H), 3,33 (m, 2H) , 3,06 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,09-1,21 (m, 6H) .
Análise Calculada para C13H17N2°2F: C, 61,89; H, 6,79; N, 11,10.
Encontrado: C, 61,68; H, 6,95; N, 11,04.
Exemplo 103 N- Γ trans-3- (4-clorof enil) ciclopentill -N-hidroxiureia p.f. 143,0-144,2°C. IV (KBr) V 3500, 3200, 2950, 2850, 1660, 1580, 1440, 1180, 1100, 770 cm”1. 1 H RMN (DMSO-dg) 6 9,12 (S, 1H), 7,29 (m, 4H), 6,28 (S 1, 2H) , 2 4,72 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,95 (m, 5H), 1,72 (m, 1H) . ____________ Exemplo 104________ 3 N- Γ cis- (3.4-dif luorof enil) ciclopentin -N-hidroxiureia p.f. 107,2-108,5eC. 4 (KBr) v 3490, 3200, 2950, 2850, 1660, 1570, 1520, 1450, 1370, 770 cm”1. XH RMN (DMSO-d6) S 9,10 (s, 1H) , 7,32 (m, 2H), 7,10 (m, 1H) , (s 1, 2H) , 4,67 (m, 1H) , 2,97 (m, 1H) , 1,83 (m, 6H) .
Exemplo 105 N-Γ cis-3-(2-fluorofenil)ciclopentill-N-hidroxiureia p.f. 118,2—119, 3°C. IV (KBr) V 3500, 3200, 2950, 2870, 1660, 1640, 1580, 1490, 1220, 750 cm”1. RMN (DMSO-dg) S 9,11 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 3H) , (s 1, 2H) , 4,66 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 1,84 (m, 6H) .
Exemplo 106 N-Γtrans-(3.4~difluorofenil)ciclopentill-N-hidroxiureia p.f. 100,7-101,8°C. IV (KBr) V 3500, 3200, 2950, 2850, 1650, 1520, 1440 cm"1. hiJRMN (DMS0-d6) í 9,10 (S, 1H), 7,31 (m,_ 2H>, 7,08 (m, 1H), (s 1, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,86 (m, 5H), 1,48 1H) .
Exemplo 107 N-hidroxi-N-rtrans-3-M-trifluorometilfenilVciclopentilIurei
p.f. 135,1-136,3eC 6,30 1450, 6,28 6,27 (m, 102 IV (KBr) v 3500, 3450, 2950, 1640, 840 cm"1. EMN (DMSO-dg) S 9,15 (s, 1H) , 7,63 (d, J « 8,06HZ, 2H) , (d, J = 8,06Hz, 2H), 6,28 (s 1, 2H), 4,75 (m, 1H) , 3,27 (m, 1,91 (m, 5H), 1,52 (m, 1H). 7,46 1H),
Exemplo 108 N-hidroxi-N-ftrans-2-fenilciclopentil)ureia p.f. 148,2-149,9eC. IV (KBr) V 3490, 3200, 1670, 1580, 1450, 1160, 790 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) 6 9,07 (s, 1H) , 7,26 (m, 4H), 7,16 (m, 1H) , (S 1, 2H) , 4,58 (m, 1H), 3,18 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 1,62 5H) . 6,18(m,
Exemplo 109 N-Γ trans-3—(2-4-dif luorofenill ciclopentin-N-hidroxiureia
p.f. 113,0-114,leC. IV (KBr) V 3500, 3200, 1620, 1570, 1420, 1140, 970 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,13 (s, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,14 (m, 1H) , (m, 1H), 6,30 (s 1, 2H) , 4,74 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 2,04(m, 6H) . 7,02 1,50
Exemplo 110 N-hidroxi-N-(cis-2-fenilciclopentil)ureia p.f. 118,8-120,0°C. IV (KBr) v 3500, 3350, 3190, 1650, 1620, 1460, 800 cm-1. 1H RMN (DMSO-dg) 5 8,75 (s, 1H) , 7,29-7,08 (m, 5H) , 5,72 2H), 4,92 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 5H), 1,54 (m
Exemplo 111 N-hidroxi-N-Γ cis-3- f4-trifluorometilfenillcicloperrtil1ureia p.f. 124,2-125,5°C. IV (KBr) V 3490, 3200, 2990, 2910, 1660, 1570, 1440, —1 1120 cm *Ή RMN (DMS0-d6) 6 9,13 (s, 1H) , 7,49 (d, J = 8,06Hz, 2H) , (d, J - 8,06Hz, 2H), 6,29 (s 1, 2H), 4,70 (m, 1H), 3,06 (m, 2,11-1,61 (m, 6H).
Exemplo 112 N-fcis-3-(2.4-difluorofenil)ciclopentin-N-hidroxiureia p.f. 125,2-126,0°C. IV (KBr) v 3490, 3350, 1610, 1590, 1510, 1470, 980 cm”1. s 1, 1H) . 1320, 7,48 1H), ΛΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,10 (s, 1H), 7,39 (m, 1H) ; 7,15 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H), 6,29 (s 1, 2H), 4,67 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H) , 2,06-1,61 (m, 6H).
Exemplo 113 N-Tcis—3-(4-f luorofeniU ciclopentill—N—hidroxixireia p.f. 122,5-123,3QC. IV (KBr) V 3490, 3200, 2950, 2850, 1620, 1570, 1510, 1250, 930 cm”1. JH BMN (DMSO-dg) S 9,09 (s, 1H), 7,28 (m, 2H),.7,09 (m, 2H) , 6,28 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,09-1,55 (m, 6H).
Exemplo 114 N-hldroxi-N-fcis-3-fenilciclopentiiyureia
p.f. 132,0-134,3°C. IV (KBr) V 3470, 3200, 2870, 1620, 1570, 1470; 1150, 800 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,10 (s, 1H) , 7,26 (m, 5H) , 6,28 (s, 2H) (S, 1H) , 2,91 (Itt, 1H), 2,06-1,58 (m, 6H) .
Exemplo 115 N-rcis-3-M-clorofenil)ciclopentill-N-hidroxiuraia p.f. 143,0-144,3eC. IV (KBr) v 3500, 3200, 2950, 1660, 1630, 1570, 1450, 830 cm' ΧΗ RMN (DMSO-dg) δ 9,10 (s, 1H) , 7,31 (m, 4H), 6,29 (s 1, 4,67 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,56-2,07 (m, 6H) .
Exemplo 116 N-hidroxi-N-ftrans-3-fenilciclopentiliureia p.f. 122,4-123,6*0. IV (KBr) V 3500, 3350, 3200, 3000, 2850, 1610, 1570, 1500, 800 cm”1. 4,70 2H), 1400, 2H), 1 H RMN (DMSO-dg) 6 9,11 (S, 1H) . 7.3-7,15 (m, 5H), 6,28 (s, 4,74 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,11-1,46 (m, 6H) .
Exemplo 117 N-rtrans-3-(2-fluorofenillciclopentin-N-hidroxiureia p.f. 78,5-80,5*0. IV (KBr) V 3500, 3300, 2950, 750 cm”1. RMN (DMSO-dg) δ 9,14 (s, 1H) , 7,22 (m, 4H) , 6,29 (s 1, 4,74 (m, ÍH), 3,46 (m, 1H), 1,79 (m, 6H). Exemplo 118 N-rtrans-3-M-f luorofenil^ ciclopentill-N-hidroxiureia 2850, 1650, 1560, 1490, 1220, 2H), p.f. 121,7-122,8°C. IV (KBr) V 3490, 3350, 3200, 1610, 1580, 1510, 1240, 840 cm” 6,28 (m, XH RMN (DMS0-d6) δ 9,11 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), (S 1, 2H) , 4,74 (m, 1H) , 3,14 (m, 1H) , 1,87 (m, 5H) , 1,47 1H) .
Exemplo 119 N-hidroxi-N-rcis-3-(3-metilfenili ciclopentillureia
Cis:trans = >20:1. p.f. 112,0-113,0°C. 1 ,09- (m, IV (KBr) v 3490, 3350, 3200, 2950, 1610, 1585, 1465, 1425 cm 1H RMN (DMSO-dg) δ 9,08 (s, 1H), 7,16 (t, J - 7,3HZ, 1H) , -6,92 (m, 3H), 6,28 (s, 2H) , 4,73-4,59 (m, 1H), 2,94-2,83 1H), 2,27 (s, 3H), 2,07-1,55 (m, 6H).
Exemplo 120 N-hidroxi-N-rtrans-3-(3-metilfenil)ciclopentinureia Transíeis = >20:1. p.f. 109,9-110,8°C. IV (KBr) V 3475, 3400, 3200, 2950, 2870, 1620, 1570, 1440 caT1. 1H RMN (DMSO-dg) S 9,10 (s, 1H) , 7,15 (t, J « 7,3Hz, 1H), 7,06- -6,93 (m, 3H) , 6,28 (s, 2H) , 4,79-4,68 (m, 1H) , 3,17-3,04 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,14-1,64 (m, 5H), 1,57-1,42 (m, 1H) .
Exemplo 121 N-hidroxi-N-Γcis-3-í4-metilfenill ciclopentillureia Cis:trans = >20:1. p.f. 149,8-150,4eC. IV (KBr) V 3470, 3250, 2980, 1660, 1575, 1520, 1420, 1140 dlT1. RMN (DMSO-dg) S 9,07 (S, 1H) , 7,15-7,06 (m, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,72-4,59 (m, 1H), 2,95-2,82 (m, 1H) , 2,25 (s, 3H), 2,05-1,53 (m, 6H) .
Exemplo 122 N-hidroxi-N-Γtrans-3-(4-metilfenil)ciclopentillureia
Transíeis = >20:1.
p.f. 135,2-135,8°C IV (KBr) v 3500, 3340, 3200, 1660, 1580, 1460, 1440 cm”1 2 3 4. s, 2H), ,61 (m, XH RMN (DMSO-dg) í 9,10 (s, 1H), 7,16-7,03 (m, 4H) , 6,27 ( 4,80-4,65 (m, 1H), 3,18-3,02 (m, 1H), 2,25 (S, 3H) , 2,10-1 5H) , 1,55-1,37 (m, 1H).
Exemplo 123 N-hidroxi-N-Γ 3-(3-metoxifenil)ciclopenti11ureia Cisrtrans =9:1. p.f. (õleo). 1565, 6,40-, 3H), IV (célula Liquida) V 3200, 3020, 2900, 2875, 1660, 1585, 1440, 1220, 1210 cm”1. 1430, 1 H RMN (DMSO-dg) 6 9,11 (S, 1H), 7,19 (t, J = 7,7Hz, 1H), 2 -6,21 (m, 3H), 6,84 (s, 2H), 4,75-4,59 (m, 1H), 3,37 (s 3 3,00-2,82 (m, 1H), 2,13-1,48 (m, 6H). ----------------Exemplo 124 ---------- N-hidroxi-N-Γ 3-(3-metoxif enili ciclopentill ureia transrcis =9:1. p.f. (óleo). 4 (Célula Líquida) v 3025, 2800, 1670, 1560, 1520, 1480, 1220, 1210 cm”1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,10 (s, 1H) , 7,18 (t, J « 7,9Hz, 1H) , 6,86- -6,68 (m, 3H), 6,28 (s, 2H), 4,81-4,67 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,19-3,04 (TO, 1H), 2,10-1,63 (m, 5H), 1,58-1,40 (m, 1H) .
Exemplo 125 N-hidroxi-N-Γcis-3-(4-metoxifeni1)ciclopentil1ureia
Cis:trans = >20:1. p.f. 139,4-140,3°C. IV (KBr) V 3475, 3350, 3200, 1620, 1575, 1520, 1470, 1260 cm”1. XH RMN (DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1H) , 7,16 (d, J - 8,4Hz, 2H), 6,84 (d, J=8,4Hz, 2H), 6,28 (S, 2H) , 4,73-4,59 (m, 1H), 3,71 (S, 3H) , 2,95r2,82 (m, 1H), 2,05-1,56.
Exemplo 126 N-hidroxi-N- Γ trans-3- (4-me-toxif eni 1) ciclopentillureia Trans:cis = >20:1. p.f. 133,7-134,6®C. IV (KBr) V 3475, 3350, 2950, 2880, 1610, 1585, 1515, 1460, 1445, 1250 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) 6 9,08 (s, 1H) , 7,13 (d, J = 8,8Hz, 2H), 6,83 (d, J=8,8Hz, 2H), 6,27 (s, 2H) , 4,80-4,64 (m, 1H), 3,71 (s, 3H) , 3,17-3,02 (m, 1H), 2,08-1,62 (m, 5H), 1,55-1,36 (m, 1H). 110 Λ
Exemplo 127 N-hidroxi-N-rcis-3-(3-fenoxifenil)ciclopentillureia Cis:trans =20:1. p.f. 103,0-103,6°C.
IV (KBr) V 3475, 3350, 3150, 2900, 1665, 1580, 1490, 1250, 1165 cm"1. XH RMN (DMSO-dg) S 9,07 (s, 1H) , 7,38 (dd, J = 8,4, 7,3Hz, 7,29 (t, J=8,1Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,3Hz, 1H) , 7,05-6,97 (m, 6,92 (d, J=l,8Hz, 1H), 6,79 (dd, J=2,4, 7,9Hz, 1H), 6,26 (s, 4,72-4,50 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,05-1,51 (m, 6H) . 1220, 2H), 3H), 2H),
Exemplo 12_8_ N-hidroxi-N-Γtrans-3-(3-fenoxifeniU ciclopentillureia Transíeis = >20:1. p.f. (óleo).
IV (Célula Líquida) V 3700, 3550, 3420, 3020, 1670, 1580, 1490, 1440, 1220 cm"1. RMN (DMSO-dg) δ 9,11 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,3HZ, 2H) , (t, J=7,7HZ, 1H), 7,12 (t, J=7,1HZ, 1H) , 6,99 (d, J=7,0Hz, 6,88 (S, 1H), 6,77 (d, J=7,7HZ, 1H) , 6,29 (S, 2H), 4,80-4,65 1H), 3,21-3,04 (m, 1H), 2,12-1,61 (m, 5H), 1,58-1,38 (m, 1H) 1560, 7,28 3H) , (m,
Exemplo 129 N-hidroxi-N-f cis-3-(4-fenoxifenil)ciclopentil1ureia
Cisrtrans = >20:1. p.f. 139,0-139,8eC. IV (KBr) V 3475, 3330, 2960, 2880, 1620, 1575, 1260 cm”1. RMN (DMSO-dg) í 9,09 (s, 1H) , 7,37 (t, J - 7,5Hz (d, J=8,1Hz, 2H), 7,10 (t, J~7,7Hz, 1H), 6,95 (t, 6,27 (S, 2H), 4,72-4,60 (m, 1H), 3,01-2,87 (m, 1H) , 2 6H) .
Exemplo 130 Ν-Γ Ύ l-benzociclobutilimetill-N-hidroxiureia p.f. 119—121°C. IV (nujol) V 3450, 3190, 1670, 1575, 1340, 1150, 765, EMN (CDC13) δ 9,11 (s, 1H), 7,11 (m, 4H), 5,50 (s
(s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,98 (d, J=4,3HZ 1510, 1490, , 2H), 7,27 8,1Hz, 4H), ,09-1,54 (m, 750 cm"1. , 2H), 3,83 , 1H).

Claims (4)

  1. Reivindicações 3.9. - Processo para a preparação ,de um composto da fórmula:
    (A) , V '·*Ν R I \°lm ' OR4 X. em que R1 é hidrogénio, alquilo C a C., alquenilo C. a 2 3* Δ C4, alquiltioalquilo, alcoxialquilo ou NR R ; 2 3 R e R são cada um deles independeritemente hidrogénio, alquilo a C^, hidroxi, arilo, ou arilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halo, azoto, ciano, alquilo a C12, alcoxi a C12, alquilo a C12 substituído com halo, alquilo C1 a . C12 substituído com hidroxi, alcoxi a C12-carbonilo, aminocarbonilo, alquil a Ci2^ai»inocaKbonila, di-alquil .Ci a c12-aminocarbonilo e _ alqUil a C12-sulfonilo, em que R2 e R3 não são ambos hidroxi; R4 é hidrogénio, um catião farmaceuticamente aceitável, aroilo ou alcanoílo a C6; A ê alquileno C1 a Cg ou alquenileno a Cg; cada B é, independentemente, hidrogénio, halo, nitro, ciano, -SH, hidroxi, alquilo a Cg, alcox* ci a C6, alquilo 113 »
    a Cg substituído com halo, tioalquilo C^ a Cg, alquenil C2 a Cg, aminocarbonilo, alquil C^ a Cg-aminocarbonilo, di-alquil C1 a Cg-aminocarbonilo ou alcoxialquilo; cada Ar é, independentemente, fenilo, naftilo, piridi- lo, quinolilo, tienilo, furilo, fenoxifenilo ou qualquer dos anteriores substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em hidroxi, halo, nitro, ciano, alquilo ^ a C12, alcoxi C^ a C12, alquilo a C12 substituído com halo, alquilo C^ a C12 substituído com hidroxi, alcoxi a
    Ar e B, juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados , podem formar um anel ; n é 0 ou 1; m é 0 a 3; p é 1 a 6
    q é 1 ou 2; e representa uma ligação facultativa caracterizado por compreender:
    (I) a hidrólise selectiva de um composto da fórmula ^icrwMn· τ
    coro uma base seleccionada de entre hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio num sistema solvente sob condições que incluem uma temperatura de reacção entre -10eC e a temperatura ambiente; ..... ___________ . ___________________ (II) a reacção de um composto da fórmula: OH
    I NH em que Q é tal como foi definido anteriormente, com isocianato de trimetilsililo num solvente inerte à reacção sob condições que incluem uma temperatura de reacção variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo; ou (III) a reacção de um composto da fórmula: OH I Q - NH em que Q é tal como foi definido, anteriormente, com cloreto de hidrogénio gasoso num solvente inerte à reacção sob condições de reacção que incluem uma temperatura de reacção variando entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do. solvente, seguida por tratamento com fosgénio.
  2. 2«. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por: quando se utiliza o processo (I), o referido solvente ser seleccionado a partir de um ou mais de entre água, metanol, etanol, propanol e tetra-hidrofurano; quando se utiliza o processo (II), o referido solvente inerte à reacção ser seleccionado a partir de tetra-hidrofurano, dioxano, cloreto de metilenó e benzeno;e ------ quando se utiliza o processo (III), o referido solvente inerte à reacção ser seleccionado a partir de benzeno e tolueno. 3a. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por compreender ainda o passo de isolamento do referido composto preparado. 116 -
    4β. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, caracterizado por R4 ser hidroxi. 5a. - Processo de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por: R1 ser amino; n ser 0; m ser 0; p ser 2 ou 3; q ser 1; Ar ser fenilo, fluorofenilo ou fenoxifenilo; e ...... não representar nenhuma ligação. 6B. - Método para a inibição da lipoxigenase num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto preparado de acordo com o processo, de qualquer uma das Reivindicações la 5, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo, no caso da administração ser por via oral, de desde cerca de 0,1 a cerca de 20 mg por quilograma de peso corporal por dia ou, no caso da administração ser por via parentérica, de desde cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia. rizado ser 7a. - Método de acordo com a Reivindicação 6, caracte-por o referido composto I
    Ν-Γ cis-3-(4-fluorofenil)ciclobutil]-N-hidroxiureia, N-hidroxi-N-•*[£Ís-3-(4-fenoxifenil)ciclobutil]ureia ou N-hidroxi-N-(cis-3-fe-nilciclopentil)ureia. 8&. - Método para o tratamento de situações alérgicas ou inflamatórias num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de um composto preparado de acordo com o processo de uma das Reivindicações 1 a 5, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo, no caso da administração ser por via oral, de desde cerca de 0,1 a cerca de 20 mg por quilograma de peso corporal por dia ou, no caso da administração ser por via parentérica, de desde cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia. 9 a. - Método de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por o referido composto ser N-[sis-3-(4-fluorofenil)ciclobutil] -N-hidroxiureia, N-hidroxi-N-[sis-3-(4-fenoxifenil)ciclobutil] ureia ou N-hidroxi-N-(cis-3-fenilciclopentil)ureia. 10a. - Método para o tratamento de doenças cardiovasculares num mamífero, caracterizado por compreender a administração ao.referido mamífero de uma quantidade inibidora da lipoxigenase de unr composto— preparado de acordo com -o -pr-ocesso—de uma das Reivindicações 1 a 5, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo, no caso da administração ser por via oral, de desde cerca de 0,1 a cerca de 20 mg por quilograma de peso corporal por dia ou, no caso da administração ser por via parentérica, de desde cerca de 0,1 a cerca de 1,0 mg por quilograma de peso corporal por dia. i(5nnnn· OOEQ7D I ^ 118 lia. - Método de acordo cora a Reivindicação 10, carac-terizado por o referido composto ser N-[çi§.-3-(4-fluorofenil) ci-clobutil ] -N-hidroxiureia, N-hidroxi-N-[çis-3-(4-fenoxifenil)ci-clobutil]ureia ou N-hidroxi-N-fdis-3-fenilciclopentil)ureia.
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