JPS60130570A - ４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４，５，６．７−チトラヒドロベンズイミダゾ
ール誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する薬
学的組成物に関する。

本発明によシ一般式Ｉ 〔ただし式中、ｎは０または１であり、Ｒ１は１〜６個
の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖状または分
枝鎖状のアルキル基、３〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基、７エ二ル基または七）−またはジー置換
されたフェニル基（ただし置換基は１〜４飼の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ基、メチレンジオキ
シまたはニトロ基または弗素、塩紮または臭素原子から
選ばれる）を表わし、そしてＲ２およびＲ３はそれぞれ
独立して水素原子、Ｒｉの意義として記載された任意の
基、ベンジル基、またはモノ−またはジー置換されたベ
ンジル基（ただし置換基はフェニル基Ｒ１に対する置換
基として記載されたものから選ばれる）を表わずか、ま
たはＲ２およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって５負、６貞またはＺ負の複素環を形■し、
それは酸素および窒素から選ばれた他の複素原子を含有
していてもよく、また窒素環原子と結合している任意の
水素は場合によりアルキル化されていてもよい〕の４．
５，６．７−テトンヒドロベンズイミダゾール訪導体が
提供され、そしてさらにそｉＬらの薬学的に許容しうる
酸付加塩が提供される。

また本発明により一般式■（ただし式中、ｎは０であり
、そしてＲ１，Ｒ２およびＲ５は上記に定義されたとお
りである）の４．５，６．７−チトラヒドロベンズイミ
ダゾール誘導体の製造法が提供される。この方法は一般
式ｎ（ただし式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりであ
り、そしてＲ５はアルキル基を表わす）の５−アルコキ
７−ベンズイミダゾールをバーチ型の還元（たとえばＴ
Ａ、　Ｍ、　Ｋａｉｓｅｒ氏著ｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　
Ｊ第１９７２巻第５９１頁を参照）に付し、得られた一
般式１１ｉ（ただし式中、　Ｒ１およびＲ５は上記に定
義されたとおりで−ある）の４，７−シヒドロー５−ア
ルコキシーインズイミダンールを穏和な酸処理に付し、
そして得られた一般弐■（ただし式中、Ｒ１は上記に定
義されたとおりである）の５−オキソ−４，５，６，７
−チトラヒドロベンズイミダゾールを還元的にアミノ化
する（たとえばＣ，Ｆ、　Ｌａｎｅ氏著ｒｓｙｎ　ｔｈ
ｅ　ｓ　ｉ　ｓ　Ｊ第１９７５巻第１３５頁参照）こと
からなる。

その方法はつぎの反応式図により説明される。

また本発明により一般式Ｉ（ただし式中、ｎは１であり
、そしてＲ１，Ｒ２およびＲ３は上記に定義されたとお
りである）の４．５，６．７−テトラヒドロベンズイミ
ダゾール誘導体の製造法が提供される。この方法は前記
の方法の最初の２段階を行い、つぎに既知の操作（たと
えばり、　Ｍ。

０ｒｅｒｅおよびＣ，Ｂ、　Ｒｅｅｓｅ両氏著ｒＪｅｓ
　Ｏｈｅｍｉ−ａａｌ　ＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎＪ
第１９７７巻第２８０頁を参照）によ、＃）５−オキソ
−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール■
をヒドラゾンＶを経て対応する一般式■（ただし式中、
Ｒ１は上記に定義されたとおりである）の５−シアノ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾールに変
換することからなる。つぎに中間体■を対応する５−ア
ミノメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミ
ダゾール（１：　ｎ＝１　、　Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ）に還元
する。

つぎにアミノの水素原子を置換して他の化合物１（ｎ−
１）を得ることができる。

その方法はつぎの反応式図により説明される。

（１：ｎ＝１　、Ｒ２＝Ｒ５＝Ｈ） 本発明による４、５，６．７−テトラヒドロベンズイミ
ダゾール誘導体は経口的または非経口的投与後に充分に
耐容性を有し、胃腸系において活性であることが証明さ
れ１こ。特にそれらは抗潰瘍誘発活性を有し、従って治
療においてたとえば消化性潰瘍たとえば十二指腸、胃お
よび食道の潰瘍の予防および治療において有用である。

本発明の化合物の抗潰瘍誘発活性はたとえばそれらがＢ
ｏｎｆｉｌｓ氏らの方法ＣｒＴｈｅｒａｐｉｅＪ第５巻
第１０９６頁（１ｊ６０年）、ｒＪａｐ、　Ｊ、　’Ｊ
ｈａｎｍａ、Ｊ第１８巻第９頁（１９６８年）〕による
ラットにおける拘束性潰瘍の抑制試験において活性であ
るという事実により示される。

不動化する１時間まえに試験化合物を経口投与した。各
実験群に対して２４時間絶食した６匹のスプレィグーダ
ウレイ系雄性２ツト（体重１００〜１２０ｆ）を使用し
た。不動化するために曲がりやすい四角の細かい網目の
金網を使用し、不動化の４時間後にラットを犠牲にし、
それらの胃を除去し、そして解剖顕微鏡下で病変を計数
した。

表には数種の本発明の化合物に対して経口投与後に得ら
れたラットにおける抗潰瘍誘発活性の大体のＦｉＤ５Ｑ
値が示される。本発明の化合物の大体の急性毒性（ＬＤ
５０）はマウスにおいて投与量を増加しながら１回投与
することにより決定され、そして処理後７０目に測定さ
れた。結果は表に記載されている。

数種の抗潰瘍剤がアトロピンと同様に顕著な望ましくな
い抗コリン作動性の活性を示すことを考慮して、Ｌｅｓ
ｚｋｏｖｅｚｋｙ　Ｇ、Ｐ、およびＴａｒｄＯｓＬ０両
氏により記載された方法（１−Ｅｉｕｒ・、、Ｔ、　Ｆ
ｈａｒｍａａ、Ｊ第１５巻第３１０頁（１９７１年）〕
に徒って、マｆｙ　スＫ　腹腔内（１−ｐ−）投与され
たオキソトレモリンにより引き起こされた症候群に対す
る拮抗作用に関しても本発明の数ｉの化合物を評価した
。

体重２０〜２５１の５匹の雄性マウスの群にに２あたり
１［］０〜の経口的なスクリーニング黛で試験化合物を
投与した。オキソトレモリンにより引き起こされた末梢
的コリン作動活性の程度を唾液分泌および流涙により測
定し、そして中枢性コリン作動活性の程度を振頼および
低温症の重篤さにより測定した。アトロピンの硫酸塩は
オキシドレモリンによシ引き起こされた末梢性および中
枢性作用の両方を抑制した。結果は表に記録される。

従って本発にはさらに薬学的に許容しうる希釈剤または
担体と混合して、上記に定義されたような一般式Ｉの４
．５，６．７−チトラヒドロベンズイミダゾール誘導体
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩を含有する薬学
的組成物が含まれる。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明する。

実施例　１ １−エチル−５−メトキシ−４，７−シヒドロベンズイ
ーミダゾニル テトラヒドロフラン３３０−およびメタノ−゛ル２２０
−の混合物中１−エチル−５−メトキシベンズイミダゾ
ール４７２（α２６７モル）〔Ｋ。

Ｔａｎａｋａ　、　Ｍ、工ｎ０、Ｙ、　Ｍｕｒａｋａｍ
ｉ氏、「ｃｈｅｍ。

Ｐｈａ、ｒｍ、　Ｂｕｌｌ−、Ｊ第２９巻第１８７６頁
（１９８１年）〕の溶液を激しく攪拌しながら液体アン
モニア１．８９に滴加する。この溶液に６時間かけてリ
チウム１２．９Ｐ（１，８６モル）を少量ずつ加える。

アンモニアおよび溶媒を蒸発除去したのち固体状残留物
を水４００−に溶解し、水相をトルエン３５０−ずつで
４回抽出する。合した抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、炉遇しそして減圧下で蒸発乾固する。残留物を０
°之４℃でジエチルエーテル２５０ｔｎｔから結晶化す
ると上記の表題化合物１７．１　ｔが得られる。母液を
濃縮すると二番晶（３ｆ）が得られる。収率４２．３％
、ｍ、ｐ、１０６゜〜１０８℃。

実施例　２ １−エチル−５−オキソ−４，５，６，７−チトラヒド
ロペンズイミダゾール ９５％エタノール１００１ｄ中１−エチル−５−メトキ
シ−４，７−シヒドロベンズイミダゾール５　Ｆ　（０
，０２８モル）（実施例１に記載されたようにして製造
される）の溶液に１Ｎ塩酸５６　ｍｌを０℃で滴加する
。この反応溶液を室温で２時間放置し、そして室温で且
つ減圧下で蒸発乾固する。残留物を水３０−およびメチ
レンジクロリド：メタノール（９：ｉ＆量比）５０ゴに
再度溶解し、そしてその混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム
を用いて０℃で中和する。相を分離し、そしてそのｐＨ
を注意深く中性に保ちながら水相をメチレンジクロリド
：メタノ−＃（９：　１、容量比）で徹底的に抽出する
。合した有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、炭
末で処理し、濾過し、そして減圧下室温で蒸発乾固する
。

上記表題化合物４．６ｆが白色固体分として得られる。

収率１００チ、ｍ、ｐ、１０８’−１１２℃。

実施例　３ １−エチル−５−イソプロピルアミノ−４，５，６，７
−チトラヒドロペンズイミダゾール メタノール中の５Ｎ塩化水素ａ５２ｆｎｌ（４，２，６
ミリモル）をメタノール６ｏ−中イソプロビルアミン１
０．９ｄ　（１２８ミＩ）−ｒニル）の氷水浴で冷却さ
れた溶液に滴加する。この溶液にメタノール２゜−に溶
解された１−エチル−５−オキソ−４，５゜６．７−チ
トラヒドロベンズイミダゾール３．５２（２１，３ミリ
モル）（実施例２に記載されたようにして製造される）
および水素化７７ノ硼素ナトリウム０．４１２Ｆ　（９
，５ミリモル）をＪ＠次に加える。その反応混合物を１
時間攪拌する。６Ｎ塩酸でｐＨを２に調節し、そしてつ
ぎにその反応混合物を真空下で蒸発させる。残留物を水
５０−に溶解し、その溶液を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩
基性にし、そしてクロロホルム５０ｒｎ１．スつで５回
抽出する。クロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして真空下で蒸発させる。褐色油状物が得ら
れる（約４．３Ｆ）。この油状残留物をエタノール５０
−に溶解し、それにエタノール５０７！中蓚酸３．７３
　ｆの溶液を加える。この溶液を一夜放置し、そして上
記の表題化合物のジ蓚酸塩を集める（約４２）。このジ
蓚酸塩を水４０−に溶解し、その溶液のｐＨを２Ｎ水酸
化ナトリウムでｐＨ１０に調節し、つぎにクロロホルム
５０ｔｄずつで５回その溶液を抽出する。クロロホルム
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で
蒸発させる。エタノール６０−に溶解した黄色油状残留
物（約２２）にエタノール１００−中フマールｅ２．２
１１の溶液を加える。この溶液を一夜放置し、そして７
マール酸１．５モルを用いて結晶化させた上記の猥題化
合物を集める（　３．５　ｒ％ｍ、　ｐ、２１５℃）。

実施例　４ １−エチル−５−ブチルアミノ−４，５，６，７−テ゛
トラヒドロベンズイミダゾール 実施例３の操作に従うが、インプロピルアミンの代わり
にｎ−ブチルアミンを使用し、７マール酸１．５モルを
用いて結晶化すると上記の表題化合物が４０チの縮収率
で得られる（　ｍ、ｐ。

１７８℃）。

実施例　５ １−エチル−５−インブチルアミノ−４，５，６，７−
チトラヒドロベンズイミダゾール ′実施例３の操作に従うがイソプロピルアミンの代わり
にイソブチルアミンを使用し、フマール酸１．５モルを
用いて結晶化すると上記の表題化合物が５５チの縮収率
で得られる（ｍ、　ｐ、　２０５℃）。

実施例　６ １−エチル−５−シクロペイチルアミノ−４，５，６，
７−チトラヒドロベンズイミダゾール 実施例３の操作に従うがイノプロピルアミンの代わりに
シクロはンチルアミンを使用し、フマール酸１．５モル
を用いて結晶化すると上記の表題化合物が４０俤の縮収
率で得られる（　ｍ−ｐ−２１０℃）。

実施例　７ １−エチル−５−ゾクロヘキフルアミノ−４，５，６，
７−テト２ヒドロベンズイミダゾール 実施例３の操作に従うがイソプロピルアミンの代わシに
シクロヘキシルアミンを使用すると、上記表題化合物の
シフマール酸１ｎ（ｍ、ｐ、　２０　ｏ℃）が４０俤の
縮収率で得られる。

実施例　８ １−エチル−５−（１−ピロリジニル）−４，５，６，
７−チトラヒドロペンズイミダゾール 実施例３の操作に従うが、インプロピルアミンの代わり
にピロリジンを使用すると上記表題化合物のトリフマー
ル酸塩（ｍ、ｐ、　１７３℃）が５１俤の縮収率で得ら
れる。

実施例　９ １−エチル−５−ピペリジノ−４，５，６，７−チトラ
ヒドロペンズイミダゾール 実施例３の操作に従うが、イソゾロビルアミンの代わり
にピはリジンを使用すると上記表題化合物のトリフマー
ル酸塩（ｍ、ｐ、１５６℃）が４５チの縮収率で得られ
る。

実施例　１゜ １−エチル−５−（１−へキサヒドロアセビニル）　−
４１５１６１７−チトラヒドロベンズイミダゾール 実施例３の操作に従うがイソプロピルアミンの代わシに
ヘキサメチレンイミンを使用し、フマール酸２．５モル
を用いて結晶化すると上記の表題化合物が４０俤の縮収
率で得られる（ｍ−ｐ。

１６５℃）。

実施例　１１ １−エチル−５−モルホリノ−４，５，６，７−チトラ
ヒドロベンズイミダゾール 実施例５の操作に従うがイソプロピルアミンの代ワリに
モルホリンを使用すると上記表題化合物のトリフマール
酸塩（ｍ、ｐ、１８０℃）が４５チの縮収率で得られる
。

実施例　１２ １−エチル−５−（４−メチル−１−ピはラジ二ル）　
−４，５，６，７−テト之ヒドロベンズイミダゾール 実施例３の操作に従うがイソプロピルアミンの代わりに
Ｎ−メチルビはラジンを使用すると、上記表題化合物の
シフマール酸塩（ｍ、ｐ、　１５５℃）が５０チの縮収
率で得られる。

実施例　１３ １−エチＡ；−５−アニリノ−４，５，６，７−テト２
ヒドロベンズイミダゾール 実施例乙の操作に従うがイソプロピルアミンの代わりに
アニリンを使用すると上記の表題化合物（ｍ、ｐ、１４
５℃）が７０％の縮収率で得られる。

実施例　１４ １−エチル−５−（２，４，６−ドリイソプロピルフエ
ニルスルホニルーヒドラゾノ）　−４，５，６，７−チ
トラヒドロベンズイミグゾール メタノール４０ｎｒｌ中１−エチル−５−オキソ−４，
５，６，７−テト２ヒドロベンズイミダゾール４ｆＣ０
，０２４モル）（実施例２に記載されたようにして製造
される）の溶液に撹拌しながら２，４．６−ドリイノ少
ロピルー１−ヒドラジノスルホニル−ベンゼン９．０９
．ｆ　（Ｌｌ、０３モル）を加える。室温で５時間放置
したのち生成する白色沈殿をｆ取し、少量の冷メタノー
ルで洗浄し、そして乾燥する（　７．６５　Ｆ　）。Ｆ
液を減圧下室温で約２０ｍ１に濃縮し、そして水６００
−に滴加する。生成する懸濁物？涙過すると沈殿が得ら
れ、それを五酸化燐上で２４時間乾燥すると上記表題化
合物の二番品（２，Ｅｌ）が得られる。収率９６チ、ｍ
、ｐ、１５５℃（分解）。

実施例　１５ １−エチル−５−シアノ−４，５，６，７−チトラヒド
ロベンズイミダゾール シアン化カリウム５．３　ｆ　（０，０５１モル）およ
び１−エチル−５−（２，４，６−）リイソプロピル７
玉ニルスルホニルヒドラゾノ）　−４，５，６，７−チ
トラヒドロベンズイミダゾール７、５　ｆ　（０，０１
７モル）（実施例１４に記載されたようにして製造され
る）をメタノール４０−中で加熱還流する。

この反応混合物にシアン化カリウム３．３　Ｆ（０，０
５１モル）を３６時間かけて少量ずつ加えると完全な変
換が行われる。その懸濁物を減圧下で蒸発乾固し、残留
物を水１０−に溶解し、そして水相をメチレンジクロリ
ド３０−ずつで４回抽出する。合した抽出液を炭酸水素
ナトリウムの水性飽和溶液１５ｍ７！および水で洗浄し
、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥する。メチレンジク
ロリドを減圧下で蒸発除去し、そして残留物をカラムク
ロマトグラフィー〔１２０ｆシリカ、酢酸エチルから酢
酸エチル：メタノール９６　：４（容量比）までのグラ
ジエーション〕により　１Ｗ製すると上記の表題化合物
２．８２が低沸点白色固体分として得られる。

ｉＨ−’ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、０４）（Ｌ
Ｊ）；１．６４δ（ｔ＋３Ｈ＋匹５−ＣＨ２−Ｎ）２．
１２δ（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−（Ｈ）■ Ｎ ２、！１ｒ−３，１δ（ｍ、５Ｈ，（！Ｈ２−０Ｈ２−
（［−０Ｈ２）「− Ｊｑ ６．８０δ（ｑ、２Ｈ，Ｃ！Ｈ５−０Ｈ２−Ｎ）７．３
４δ（θ＋１Ｈ２Ｈ−２） 実施例　１６ １−エチル−５−アミノメチル−４，５，６，７−チト
ラヒドロペンズイミダゾール ジエチルエーテル２０−中水素化アルミニウムリチウム
６６７■（０，０１８モル）の懸濁物にジエチルエーテ
ル３０−中頃化アルミニウム２．３４　ｆ（ｏ、ｏ１ａ
モル）の溶液を窒素下で激しく撹拌しなから０℃で迅速
に加える。塩化物を加え終わって５分後にテトラヒドロ
フラン２０−中１−エチルー５−シアノ−４，５，６，
７−チトラヒドロペンズイミダン゛−ル２．Ｅｌ　（０
，０１６モル）（実施例１５に記載されたようＶＣして
製造される）の溶液を同じ条件下で滴加する。その混合
物を室温で４時間撹拌したのち酢酸エチル１−を用いて
、つぎに水８ｔｎｔを用いて０℃で反応を止める。この
混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、そし
て濾過する。ｐ過ケークを２Ｎ水酸化ナトリウムで元分
に洗浄し、ろ液をメチレンジクロリドニメタノール（９
二１容量比）で徹底的に抽出する。合した抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固する
。残留物をカラムクロマトグラフィー〔シリカ７５？’
、酢酸エチル：メタノール５二１（容量比）から酢酸エ
チル：メタノール＝３０チ水性水酸化アンモニウム５：
１：０．３５（容量比）までのグラジエーション〕によ
り精製すると上記の表題化合物２．６２が無色油状物と
して得られる。収率８０チ。

分析の目的でメタノール中遊離塩基の溶液をメタノール
性塩酸で処理することにより上記表題化合物のジ塩酸塩
（ｍ、ｐ、２６５℃）を製造することができる。

実施例　１７ １−エチル−５−シクロペンチルアミノメチル−４，５
，６，７−チトラヒドロペンズイミダゾールメタノール
１０−中１−エチルー５−アミノメチル−４，５，６，
７−チトラヒドロベンズイミダゾール０．７２ｆＣ４ミ
リモル）（実施例１６に記載されたようにして製造され
る）の水浴中で冷却された溶液に５Ｎメタノール性塩化
水素０，８Ｗｔ（４ミリモル）を、ついでシクロはンタ
ノン０．３９−（４，４ミ！ｊモル）および水素化シア
ン硼素ナトリウム０．１１　ｙ　（ｔ７４ミリモル）を
加える。

水浴を除去し、そしてその混合物を室温で１時間攪拌す
る。６Ｎ塩酸を用いてｐＨを約２に調節したのち、その
反応溶液を減圧下で蒸発乾固する。残留物を水１０−に
溶解し７、その水性溶液をジエチルエーテルで２回洗浄
し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性となし、そしてメチ
レンジクロリド：メタノール９：１（容量比）３０ｒｎ
ｌずつで６回抽出する。無水硫酸ナトリウムで処理した
のち合した有機抽出液を蒸発乾固すると上記の表題化合
物０．９１が無色油状物として得られる。この油状化合
物をエタノール１０ゴに溶解し、そしてエタノール５０
＋ｄに溶解したフマール酸０．８５　ｒを加える。この
溶液を濃縮し、ソシてジエチルエーテル８０ｍ／で処理
し、フマール酸１．５モルを用いて結晶化すると上記の
表題化合物１．０１Ｆ（収率６０チ、ｍ−１）−１８４
℃）が得られる。

実施例　１・８ １−エチル−５−アミノ−４，５，６，７−チトラヒド
ロベンズイミダゾール メタノール４０　ｍｌｌｌｌ−エチル−５−オキソ−４
＋５．Ｌ７−　ｆ　トラヒドロベンズイミダゾール２．
１　Ｆ　（１２，８ミリモル）（実施例２に記載された
ようにして製造される）の撹拌された溶液に酢酸アンモ
ニウム９．８２（１２７ミリモル）および水素化硼素ナ
トリウム５４０■（８゜７ミリモル）を６０分かけて順
次に加える。この反応混合物を６Ｎ塩酸で酸性にし、つ
ぎに真空下で蒸発させて大部分のメタノールを留去する
。残留物を水４０−に溶解し、その溶液を２Ｎ水酸化ナ
トリウムで塩基性にし、そしてメチレンジクロリド：メ
タノール９：１（容量比）で充分に抽出する。抽出液を
蒸発乾固し、残留物をメチレンジクロリド４５７！に再
度溶解し、そしてその溶液を水で徹底的に抽出する。水
性抽出液を蒸発乾固し、そして暗色の油状残留物を無水
エタノール２０−に再度溶解する。無水エタノール１０
０−に溶解した７マール酸０．８４ｆをその溶液に加え
る。フマール酸１．５モルを用いて結晶化し純粋な表題
化合物１．０１を集取する（ｍ、ｐ、１８３℃）。

第１頁の続き ０発明者　ルイザ・ルスコーニ ０発　明　者　ロベルト・デ・カステ イリョーネ ０発　明　者　ジュリアーナ・アルカ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式■ １ 〔ただし式中、ｎはＯまたは１であシ、Ｒｊは１〜６個
   の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖状または分
   枝−掌アルキル基、３〜７個の炭素原子を有するフクロ
   アルキル基、フェニル基またはモノ−またはジー置換７
   エ二ル基（ただし置換基は１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルまたはアルコキシ基、メチレンジオキシまたは
   ニトロ基または弗素、塩素または臭素原子から選ばれる
   ）、を表わし、そしてＲ２およびＲｓはそれぞれ独立し
   て水素原子、Ｒ１の意義として記載された任意の基、ベ
   ンジル基、またはモノ−またはジ置換されたベンジル基
   （ただし置換基はフェニル基Ｒ１に対する置換基として
   記載されたものから選ばれる）を表わすか、またはＲ２
   およびＲ３はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
   って５負、６負まｆｃは７貞の複素環を形成し、それは
   酸素および窒素から選ばれた他の複素原子を含有してい
   てもよく、また窒素原子と結合している任意の水素Ｖｉ
   場合によジアルキル化されていてもよい〕の４．５，６
   ．７一テト２ヒドロベンズイミダゾール誘導体およびそ
   れらの薬学的に許容しうる酸付加塩。 ２）一般式■ （ただし式中、Ｒ１は特許請求の範囲第１項に定義され
   たとおりであり、そしてＲ５はアルキル基を表わす）の
   ５−アルコキシ−ベンズイミダゾールをメタノール、テ
   トラヒドロ７ランおよび液体アンモニアの混合物中でリ
   チウムと反応させるバーチ型還元に付して一般弐■ （ただし式中、Ｒ１およびＲ５は上記に定義されたとお
   りである）の５−アルコキシ−４，７−９ヒドロベンズ
   イミダゾールを得、それをエタノールに溶解し、１Ｎ塩
   酸を用いて０℃で処理して一般式■ （−ｆｉ−だし式中、Ｒ１は上記に定義されたとおりで
   ある）の５−オキソ−４，５，６，７−チトラヒドロベ
   ンズイミダゾールを得、最後にそれを水素化シアン硼素
   す）　ＩＪウムおよび一般式（ただし式中、　Ｒ２およ
   びＲ３は特許請求の範囲第１項に定義されたとおりであ
   る）のアミンで処理することにより水冷されたメタノー
   ル性酸性溶液中での還元的アミン化に付して所望の一般
   式■（ただし式中、ｎ＝０である）の化合物を得ること
   を特徴とする、一般式■（ただし式中、ｎは０であり、
   そしてＲ１、Ｒ２およびＲ３は特許請求の範囲第１項に
   定義されたとおりである）の化合物の製造法。 ３）特許請求の範囲第２項に記載されたようにして製造
   された一般弐■ の５−オキソ−４，５，６，フーチトラヒドロベンズイ
   ミダゾール中間体をメタノール性溶液中室温で２．４．
   ６−ドリイソプロビルー１−ヒドラジノスルホニル−ベ
   ンゼンと反応させて−の５−　（２，４，６−）リイン
   プロピルフェニルスルホニル−ヒドラジノ）　−４，５
   ，６，７−チトラヒドロペンズイミダゾールを得、それ
   を沸騰メタノール中のシアン化カリウムと反応させるこ
   とによシ弐■ の５−シアノ−４，５，６，７−チトラヒドロベン゛ズ
   イミダゾールに変換し、つぎに得られた一般式■の中間
   体をテトラヒドロ７ランージエチルエーテル中水素化ア
   ルミニウムリチウムおよび塩化アルミニウム混合物の懸
   濁物を用いて０℃で、そしてつぎに反応を完結させるた
   めに室温で還元するか、または酢酸アンモニウムの存在
   下で水素化シアノ硼素ナトリウムを用いて還元して一般
   式Ｉ （ただし式中、Ｒ１は特許請求の範囲給１項に定義され
   たとおりであり、ｎ＝１であり、Ｒ２−Ｒ５＝Ｈである
   ）の５−アミノメチル−４，５゜６．７−−ｙ−トラヒ
   ドロベンズイミダゾールを得、それから既知のアルキル
   化操作によシ所望の一般式Ｉ（ただし式中、Ｒ１、Ｒ２
   およびＲｓ　ｋま特許請求の範囲第１項に定義されたと
   おりである）の化合物を遊離塩基として得ることができ
   、そして最後にそれらの薬学的に許容しうる塩に変形す
   ることを特徴とする、一般式（ただし式中、ｎ−１であ
   シ、そしてＲ１、Ｒ２およびＲ５は特許請求の範囲第１
   項に定義されたとおりである）の化合物の製造法。 ４）薬学的に許容しうる希釈剤または担体と混合して、
   特許請求の範囲第１項記載の一般式■の化合物またはそ
   れらの薬学的に許容しうる塩を含有する薬学的組成物。