PT765320E - Derivados da benzimidazolona com actividade dopaminergica central - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DA BENZIMIDAZOLONA COM ACTIVIDADE DOPAMENÉRGICA CENTRAL" O presente invento diz respeito a novos derivados farmacologicamentc activos da benzimidazolona e seus sais de adição de ácidos. Os compostos deste invento exibem actividade dopaminérgica central e são úteis no tratamento de distúrbios no sistema nervoso central (CNS). Eles actuam, de preferência, no receptor da dopamina D4. E geralmcnte aceite o facto de os receptores de dopamina serem importantes para muitas das funções do corpo humano. Por exemplo, alterações das funções destes receptores influem na génese de psicoses, dependência, sono, apetite, aprendizagem, memória, comportamento sexual, regulação das respostas imunológicas e pressão sanguínea. Visto que os receptores controlam um número enorme de acontecimentos farmacológicos e, por outro lado, nem todos estes acontecimentos são presentemente conhecidos, existe uma possibilidade que os compostos que actuam preferencialmente no receptor da dopamina D4 possam exercer uma vasta gama de efeitos terapêuticos nos humanos. A Aplicação de Patentes Europeia EP 526434, que foi publicada em 3 de Fevereiro, 1993, refere-se a uma classe de benzimidazolonas substituídas que contém como substituintes, l-(aril e heteroaril)-4-propil-piperidinas. Estes compostos são conhecidos por exibirem afinidade para os -2- -2-

C, '·· receptores de serotonina 5HTia e 5HT2. A Aplicação de Patentes Germânicas DE 2714437, que foi publicado em 20 de Outubro de 1977, refere-se a uma série de 1 -[3-(4-benzidril)-1 -piperazinil]-propil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-onas e divulga o facto de que tais compostos exibirem uma actividade anti-histamínica, quando testados em ratos. A Aplicação Germânica de Patentes DE 2017265, que foi publicada em 15 de Outubro de 1970, refere-se a classes de 1-[3-(4-fenil)-1 -piperazinil]-propil-2-metil- lH-benzimidazois substituídas, que revelaram possuir efeitos bronco-dilatadores em ratos. A Aplicação Europeia de Patentes EP 511074A1, que foi publicada em 28 de Outubro de 1992, refere-se a derivados de benzimidazolonas que são antagonistas dos receptores da serotonina 5HT2, úteis no tratamento de uma gama de distúrbios do CNS. Nature. Vol. 350, N° 6319, pag. 610 (1991), divulga a clonagem de um gene que codifica para o receptor da dopamina D4. O presente invento diz respeito a várias l-[3-(heteroaril)-piperazinil]-propil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-onas substituídas que possuem uma actividade dopaminérgica central e as quais demonstraram ter uma preferência para o receptor da dopamina D4.

Sumário do Invento

Este invento diz respeito a compostos da fórmula I i -3- ; ο

12 3 em que X , X e X são independentemente seleccionados de carbono e azoto: 0 1 2 R , R1 e R são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo (e.g., cloro, fluoro, bromo ou iodo), alquilo (CrC6) opcionalmente substituído com, de um a três átomos de fluor e alcoxilo (Ci-C6) opcionalmente substituído com, de um a três átomos de fluor; R é hidrogénio, alquilo (CpCó) ou benzilo, em que o fenilo do referido grupo benzilo pode ser opcionalmente substituído com um a três substituintes, de preferência com zero a três substituintes, seleccionados independentemente de halo (e.g., cloro, fluoro, bromo ou iodo), ciano, alquilo (Cj-Có) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor e alcoxilo (Ci-Cô) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor, alquilsulfonilo (Cj-C6), alquilamino (CrC6), amino, di-alquilamino (Ci-Cô) e acilamino (Ci-Cô); R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo (e.g., cloro, fluoro, bromo ou iodo), ciano, alquilo (Cj-Cô) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor, alcoxilo (Cj-Cè) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor, alquilsulfonilo (CpC6), acilamino (Cj-C6) (feni1)[acil (CVC.6)]amino; amino, alquilamino (C.j-C^) e di-alquilamino a linha quebrada representa uma ligação dupla opcional; com a condição que, quando X3 é azoto, R2 está ausente.

Os compostos da fórmula I que são básicos por natureza, são capazes dc formar um enorme variedade de sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis destes compostos da fórmula I que sejam básicos por natureza, são aqueles que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, i.e., sais que contém aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais de hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogeno-fosfato, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, e pamoato [i.e., l,r-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftanoato)].

Este invento também diz respeito a sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula I. O termo "um ou mais substituintes", como utilizado aqui, inclui de um ao número máximo de substituintes possível, baseado no número disponível de sítios de ligação. O termo "alquilo", como utilizado aqui, a não ser que seja indicado de outro modo, inclui radicais monovalentes de hidrocarbonetos saturados, tendo cadeias lineares ou ramificadas. -5- O termo "alcoxilo", como utilizado aqui, a não ser que seja indicado de outro modo, refere-se a radicais tendo a fórmula -O-alquilo, em que "alquilo" é definido como acima.

Os compostos preferidos deste invento inclui compostos da fórmula 1 9 I, em que R é bromo e X é azoto.

Outros compostos preferidos deste invento inclui compostos da fórmula I, em que R1 é cloro e X2 é azoto.

Exemplos de compostos específicos preferidos deste invento, incluem os seguintes: 1 - {3-[4-(2-piridinil)-1 -piperaziniloj-propil} -1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 - {3-[4-(5-trifluorometil-2-piridinil)-l -piperaziniloj-propil} -1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 - {3-[4-(5-cloro-2-piridinil)-1 -piperaziniloj-propil} -1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; l-{3-[4-(5-bromo-2-piridinil)-l-piperaziniloJ-propil}-l,3-dihidro- benzoimidazol-2-ona; 1 - {3-[2,3,4,5-tetrahidro-[ 1,2J-4-bipirazinil)J-propil} -1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; e l-{3-[4-(6-cloro-3-piridinil)-l-piperazinilo]-propil}-l,3-dihidro- bcnzoimidazol-2-onu;

Outras formas de realização deste invento:

Compostos da fórmula I em que X2 é carbono, X3 é azoto e R1 é hidrogénio ou alcoxilo (CrC6), opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor;

Compostos da fórmula I em que X2 e X3 são ambos carbono, e R1 é hidrogénio ou alcoxilo (Ci-Cô), opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor;

Compostos da fórmula I em que X1 é carbono;

Compostos da fórmula I em que X2 e X3 são ambos carbono, e cada um dos grupos R°, R1, e R2 é outro grupo que não o grupo fluoroalquilo; e

Compostos da fórmula I em que X1 é azoto.

Outros compostos deste invento incluem os seguintes: l-{3-[4-(6-trifluormetil-2-piridinil)-l-piperazinil]-propil}-l,3- dihidrobenzoimidazol-2-ona; 1 - {3-[4-(5-fluoro-2-piridinil)-1 -piperazinil]-propil} -5-fluoro-1,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona; e l-{3-[4-(5-fluoro-2-piridiml)-l-piperazinil]-propil}-5,6-difluoro-í ,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona.

Os compostos da fórmula I, acima descrita, podem conter centros quirais e assim podem existir em formas enantioméricas diferentes. O invento diz respeito a isómeros ópticos e outros estereoisómeros dos compostos da fórmula I e misturas deles.

Na fórmula I, acima descrita, incluem-se compostos idênticos àqueles descritos, excepto pelo facto que um ou mais átomos de hidrogénio ou carbono podem ser substituídos pelos seus isótopos. Tais compostos são úteis como meios de investigação e diagnóstico em estudos de metabolismo e farmacocinética e em análises de ligação.

Este invento também diz respeito a composições farmacêuticas para o tratamento ou prevenção de uma condição seleccionada de distúrbios do sono, distúrbios sexuais (incluindo disfunções sexuais), distúrbios gastrointestinais, psicoses, psicoses afectivas, psicoses não orgânicas, distúrbios de personalidade, distúrbios de disposição psiquiátricos, distúrbios de impulso e conduta, distúrbios esquizofrénicos e esquizo-afectivos, polidipsia, distúrbios bipolares, mania disfórica, distúrbios de ansiedade e relacionados, obesidade, emésis, infecções bacterianas do CNS tais como meningite, distúrbios de aprendizagem, distúrbios de memória, doença de Parkinson, depressão, efeitos secundários extrapiramidais de agentes neurolépticos, síndroma neuroléptico maligno, distúrbios do hipotálamo da pituitária, falha do coração congestiva, dependências químicas tais como dependências de drogas e álcool, distúrbios vascular e cardiovasculares, distúrbios oculares, distonia, disquinésia tardia, síndroma de Giles De La Tourette e outras hiperquinesias, demência, isquémia, doença de Parkinson, distúrbios do movimento tais como acatisia, hipertensão e -8- doenças provocadas por um sistema imune hipcractivo, tais como alergias e inflamações, num mamífero como o homem, compreendendo uma quantidade de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja efectivo no tratamento ou prevenção de tal condição, e um seu veículo farmaceuticamente aceitável.

Este invento também diz respeito a uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, cujo tratamento ou prevenção pode ser cfcctuado ou aliviado pela alteração de neurotransmissores mediados pela dopamina num mamífero, incluindo um humano, compreendendo uma quantidade dopaminérgica efectiva de um composto da fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Este invento também diz ainda respeito ao uso de um composto da fórmula I ou um seu sal na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, cujo tratamento ou prevenção pode ser efectuado ou aliviado pela alteração de neurotransmissores mediados pela dopamina num mamífero, incluindo um humano.

As composições preferidas deste invento compreendem uma quantidade efectiva de um composto da fórmula I para ligação ao receptor D4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo "quantidade dopaminérgica efectiva", como utilizada aqui, refere-se a uma quantidade suficiente para inibir a ligação da dopamina a um receptor da dopamina. -9- -9-

O termo "alteração da ncurotransmissão mediada pela dopamina", como utilizado aqui inclui, mas a tal não está limitado, ao aumento ou decréscimo da neurotransmissão mediada por receptores D4 da dopamina.

Descrição Detalhada do Invento A preparação de compostos da fórmula I é descrita abaixo. Nos esquemas da reacção e discussão que se seguem, X1, X2, X3, R°, R1, R2, R3, R4 e R5, e a linha quebrada são definidos como acima. -10-

II . III

-11 - Esquema 2

- 12-

a

Esquema 3 R° ✓

V

VI

R

/

VII -13- Esquema 3 (continuação)

VII

III -14-

Esquema 4

ιν

-15-

f .¾ νττ ·. - V ?

Em referência ao esquema 1, um composto da fórmula II, em que L é um grupo migrante apropriado, é feito reagir com um composto da fórmula III para formar o correspondente desejado composto da fórmula I. Exemplos de grupos migrantes adequados "L" incluem o cloro, bromo, iodo, -0-alquil(Cr Q)sulfonilo, -O-fenilsulfonilo. Esta reacção é geralmente levada a cabo num solvente polar inerte tal como um álcool de baixo peso molecular, uma alquilcetona cíclica ou acíclica (i.e., etanol ou acetona), um alquiléster (e.g., etilacctato), uma mono ou dialquilamida, cíclica ou acíclica (e.g., N-metil-2-pirrolidona ou dimetilformamida (DMF)), um éter alquílico cíclico ou acíclico (e.g., tetrahidrofurano (THF), ou éter diisopropílico), ou uma mistura de dois ou mais dos seguintes solventes, a uma temperatura de cerca de 0 °C até cerca de 150 °C. E preferível que seja levado a cabo em etanol, a uma temperatura de cerca de 0 °C até cerca da temperatura de refluxo.

Altemativamente, os compostos da fórmula em que X1 é azoto, podem ser preparados pelo método ilustrado no esquema 2. Com base no esquema 2, os compostos da fórmula I podem ser formados pela reacção entre um composto da fórmula IV com o composto apropriado da fórmula V, em que L é definido como acima. Solventes e temperaturas adequados pãrã” éstã reacção são semelhantes aos descritos acima para a reacção dos compostos das fórmulas II e III. De preferência, esta reacção é conduzida em DMF a cerca da temperatura de refluxo. O esquema 3 e esquema 4 ilustram a síntese de compostos das fórmulas III e IV, respectivamente, que são utilizados como reagentes nos processos dos esquemas 1 e 2.

Como descrito no esquema 3, um composto da fórmula V é feito reagir com um composto da fórmula IV, em que L' é um grupo protector do r azoto adequado, para formar o composto correspondente da fórmula VII, do qual o grupo protector é depois removido para formar o desejado composto correspondente da fórmula ΠΙ, em que X1 é azoto e o anel que contém X1 é saturado. Exemplos de grupos protectores de azoto incluem o benzilo, benziloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e tritilo (trifenilmetilo). Quando L’ é um dos grupos protectores nomeados a seguir, pode ser convenientemente removido quer por hidrogenação, condições acídicas ou ambas. Outros grupos protectores utilizados usualmente podem ser introduzidos e removidos, utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas da arte.

Os compostos da fórmula ΙΠ em que X1 é outro que azoto e o anel contendo X1 é saturado, podem ser preparado como descrito na literatura. (Veja-se Tetrahedron Letters. 23. 285 (1982) e J. Amer. Chem. Soe.. 78.1702 (1956).

Os compostos da fórmula III, em que o anel contendo X1 é insaturado, podem ser preparados dos compostos correspondentes em que o anel contendo X1 é insaturado, pela utilização de métodos de hidrogenação convencionais que são bem conhecidos dos especialistas na arte (e.g., reagindo tais compostos com hidrogénio gasoso, sob uma pressão de 2 atmosferas, na presença de um catalizador, tal como um óxido ou complexo contendo platina, paládio, ródio ou níquel). A reacção acima descrita pode ser levada a cabo, utilizando solventes ou misturas de solventes similares às descritas acima para a formação de compostos da fórmula I. Pode ser também levada a cabo na mesma gama de temperaturas (i.e., de cerca de 0 °C até cerca de 150 °C). De preferência, esta reacção é levada a cabo em DMF a cerca da temperatura de refluxo.

Como indicado acima, o esquema 4 ilustra a preparação de compostos da fórmula IV cm que X1 c azoto c o anel contendo X1 c saturado. Em referência ao esquema 4, o composto desejado da fórmula IV pode ser preparado pela reacção de um composto da fórmula VI, em que L’ é um grupo migrante, como definido acima, com um composto apropriado da fórmula II, em que L é um grupo migrante, como definido acima. Solventes apropriados e temperaturas para esta reacção são as mesmas das descritas para a preparação dos compostos da fórmula I. Os solventes preferidos são o etanol e a temperatura preferida é a temperatura de refluxo.

Os compostos da fórmula II, que são utilizados como reagentes no processo do esquema 1, estão ou disponíveis comercialmente ou podem ser preparados como descrito em J. Org. Chem.. 38. 3498-502 (1973) e Aplicação Europeia de Patentes EP 0526434, referida acima. A preparação de outros compostos da fórmula I não descritos especificamente na secção experimental que se segue, pode ser conseguida utilizando combinações de reacções descritas acima, as quais serão aparentes aos especialistas na arte.

Em cada uma das reacções discutidas ou ilustradas nos esquemas 1 a 4, acima descritos, a pressão não é critica, a não ser que o contrário seja indicado. Pressões de cerca de 0,5 atmosferas a cerca de 4 atmosferas são geralmente aceitáveis, e a pressão ambiente, i.e. de cerca de 1 atmosfera, é preferida como medida de conveniência.

Os novos compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis (daqui em diante referidos como "os compostos terapêuticos deste invento" são úteis como agentes dopaminérgicos, i.e., possuem a capacidade para diminuir a neurotransmissão mediada pela dopamina em mamíferos incluindo os humanos. - 18 C~-

Elcs são assim capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento de uma gama de condições em mamíferos, cujo tratamento ou prevenção pode ser efectuado ou facilitados pela alteração da neurotransmissão mediada pela dopamina. Tais condições incluem distúrbios do sono, distúrbios sexuais (incluindo disfunções sexuais), distúrbios gastrointestinais, psicoses, psicoses afectivas, psicoses não orgânicas, distúrbios de personalidade, distúrbios de disposição psiquiátricos, distúrbios de impulso e conduta, distúrbios esquizofrénicos e esquizoafectivos, polidipsia, distúrbios bipolares, mania disfórica, distúrbios de ansiedade e relacionados, obesidade, emesis, infecções bacteriais do CNS tais como meningite, distúrbios de aprendizagem, distúrbios de memória, doença de Parkinson, depressão, efeitos secundários extrapiramidais de agentes neurolépticos, síndroma neuroléptico maligno, distúrbios do hipotálamo da pituitária, falha do coração congestiva, dependências químicas tais como dependências de drogas e alccol, distúrbios vascular e cardiovasculares, distúrbios oculares, distonia, disquinésia, síndroma de Giles De La Tourette e outras hiperquinesias, demência, isquémia, doença de Parkinson, distúrbios do movimento tais como acatisia, hipertensão e doenças provocadas por um sistema imune hiperactivo, tais como alergias e inflamações.

Os compostos da fórmula I, que são básicos por natureza, são capazes de formar uma larga gama de sais diferentes com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Embora esses sais tenham que ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável, na prática, isolar inicialmente um composto da fórmula I da mistura da reacção como um sal farmaceuticamente inaceitável e depois convertê-lo outra vez na sua base livre, por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a base livre assim conseguida num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de ácidos de adição dos compostos básicos deste invento são preparados facilmente pelo tratamento do composto básico com uma quantidade

substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Depois da evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é facilmente obtido. O sal de ácido desejado pode ser também precipitado da solução da base livre num solvente orgânico pela adição à solução de um ácido mineral ou orgânico apropriado.

Os compostos terapêuticos deste invento podem ser administrados oralmente, transdermalmente (e.g., através do uso de um emplastro), parenteralmente, de maneira intranasal, sublingual, rectal ou topical. A administração oral é preferida. Em geral, estes compostos são administrados preferencialmente em doseamentos numa gama de cerca de 0,5 mg a cerca de 1000 mg por dia, de preferência de cerca de 0,1 mg a cerca de 250 mg por dia, em doses únicas ou fraccionadas, embora possam ocorrer variações, dependendo do peso e condição da pessoa a ser tratada e da via específica de administração escolhida. Em alguns casos, níveis de doseamento abaixo do limite mínimo da referida gama de dosagens pode ser mais que adequado, ao passo que em outros casos doses ainda maiores podem ser empregues, sem causar quaisquer efeitos secundários desde que essas doses maiores sejam previamente divididas em várias doses menores, para administração durante o dia.

Os compostos terapêuticos do invento podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por qualquer das duas vias previamente indicadas e, tal administração pode ser levada a cabo em doses única ou múltipla. Mais especificamente, os novel compostos terapêuticos deste invento podem ser administrados numa larga variedade de formas de dosagem diferentes, i.e., elas podem ser combinadas na forma de comprimidos, cápsulas, losangos, trociscos, rebuçados duros, pós, sprays, cremes, salvas, supositórios, gelatinas, pastas, loções, unguentos, elixires, xaropes e semelhantes. Tais veículos incluem diluentes ou enchimentos sólidos, meio aquoso estéril, e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Adicionalmente, as composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou aromatizadas.

Para a administração oral, comprimidos contendo vários excipicntes, tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e glicina, podem ser empregues juntamente com vários desintegrantes tais como o amido (e de preferência com, amido de batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco são muitas vezes utilizados para fins de prensagem de comprimidos. Composições sólidas de tipos semelhantes podem também ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina. Os materiais preferidos neste contexto também incluem açúcar de lactose ou leite assim como polietilenoglicois de alto peso molecular. Quando as suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral, os ingredientes activos podem ser combinados com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, materiais coloridos ou corantes e, se tal for desejado, agentes emulsificantes ou de suspensão, juntamente com tais diluentes como a água, etanol, polietilenoglicol, glicerina ou as suas combinações.

Para a administração parenteral, podem ser empregues soluções de um composto do presente invento em, quer óleo de sésamo ou amendoim, ou em polietilenoglicol aquoso. As soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas se necessário, e o diluente líquido tomado previamente isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecções intravenosas. As soluções oleosas são adequadas para fins de injecções intra-articular, intramuscular e sub-cutâneas. A preparação de todas estas soluções em condições estéreis é facilmente conseguida por técnicas farmacêuticas padrão, bem -21 - conhecidas dos especialistas na arte.

Adicionalmente, é também possível administrar os compostos do presente invento tópicamente aquando do tratamento de condições inflamatórias da pele e isto pode ser feito preferivelmente através de gelatinas, géis, pastas, unguentos e semelhantes, de acordo com práticas farmacêuticas padrão. A actividade dopaminérgica D4 dos compostos do presente invento pode ser determinada através do seguinte procedimento. A determinação da actividade dopaminérgica D4 foi descrita por Van Tol et al, Nature. vol 350, 610 (Londres, 1991). Linhas de células clonadas exprimindo o receptor da dopamina humana D4 são recolhidas e homogeneizadas (através dum pilão de teflon) num tampão de Tris:HCl 50 mM (pH 7,4 a 4 °C), contendo 5 mM de EDTA, cloreto de cálcio (Cl2Ca) 1,5 mM, cloreto de magnésio (Cl2Mg) 5 mM, e cloreto de potássio (C1K) 5mM e cloreto de sódio (CINa) 120mM. Os homogenados são centrifugados durante 15 min. a 39.000 g e as pastilhas resultantes resuspensas num tampão com uma concentração de 150-250 μg/ml. Para as experiências de saturação, são incubados em duplicado, 0,25 ml de alíquotas do homogeneizado de tecido com concentrações progressivamente maiores de [3H]Spiperona (70,3 Ci/mmol); concentração final de 10-3000 pM) durante 30-120 minutos a 22 °C, num volume total de 1 ml. Para as experiências de ligações competitivas, as análises são iniciadas pela adição de 0,25 ml da membrana e incubadas em duplicado com as concentrações indicadas dos ligantes de competição (10'14 — 10‘3) e [3H]Spiperona (100-300 pM) em, quer na ausência ou presença de 200 μΜ de GPP(NH)p (57difosfato de guanililimido), se indicado, durante 60-120 min de 22 °C. As análises são terminadas por filtração rápida através de um colector de células Titertek e os filtros subsquentemente monitorizados para trítio, como descrito por Sunahara R.K. et al. Nature, 346. 76-80 (1990). Para todas as experiências, a ligação específica à [3H]Spipcrona é definida como aquela inibida por 1-10 μΜ de (+) Butaclamole ou 1 μΜ de Spiperona. Quer os dados de saturação ou ligação competitiva são analisados por um varrimento do ligando feito por um programa de análise de curvas não linear por mínimos quadrados num Micro-PP-11 digital, como descrito por Sunahara et al.

Numa análise semelhante à descrita acima, cada um dos compostos do título dos Exemplos 1, 4 e 6-9 exibiram um IC50 para os receptores D4 menor ou igual a 0,11 μΜ e um IC50 para o receptor D2 maior que 1,0 μΜΙ e menor que 3,3 μΜ. O presente invento é ilustrado pelos seguintes exemplos. Deverá ser notado, contudo, que o invento não é limitado aos detalhes específicos destes exemplos. EXEMPLO 1 1-13-14-(5-Cloro-2-piridinifi-l-piperazinill-propil>-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;

Uma mistura de 1,14 g de 2-piperazino-5-cloro-piridina, 1,35 g de 1 -(3-cloropropil)-2,3-dihidro- lH-benzoimidazol-2-ona (comercializado por

Janssen) e 1,49 g de diisopropiletilamina em 3 ml de DMF e 30 ml de tolueno, é mantida durante 12 horas a 110 °C. Depois de se deixar atingir a temperatura ambiente, foram adicionados 30 ml de água e a mistura foi seca sobre sulfato de sódio (S04Na2). O produto cru (2,5 g) que foi obtido depois da remoção dos solventes, é purificado utilizando a cromatografia: fase sólida (Si02); 40pm; Baker); eluente, 2% de metanol (CH3OH) em diclorometano (CH2C12). Uma amostra deste material purificado (1,2 g) foi transferido no seu hidrocloreto (p.f.: 200 °C) pelo tratamento de uma suspensão etanólica deste material com uma mistura dc ctcr dictílico/HCl. EXEMPLO 2 l-?4-[3-t-íbutoxicarboniD-l-piperazinill-propil}-2,3-dihidro-1 H-benzoimidazol-2-opa:

Uma mistura de 5,0 g de 1-t-butoxicarbonil-piperazina, 6,25 g de 1-(3-cloropropi1)-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-2-ona (comercializado por Janssen) e 4,16 g de diisopropilamina em 150 ml de etanol é mantida durante 12 horas a 80 °C. Depois de se deixar atingir a temperatura ambiente, foram adicionados 100 ml de água e a mistura foi extraída com clorofórmio (CHC13) o extracto recolhido, lavado com 20 ml de água e seco sobre S04Na2. Depois da remoção dos solventes, foram obtidos 10 g de um óleo amarelado que foi utilizado sem mais purificações. EXEMPLO 3 l-(4-[3-(l-piperazini01-propill-2.3-dihidro-lH-benzoimidazol-2-ona

Uma solução saturada de ácido clorídrico em 2 ml de metanol e 0,43 g de l-{4-[3-t-(butoxicarbonil)-l-piperazinil]-propil}-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-2-ona é mantida, durante 1 h a 50 °C. Depois de arrefecida à temperatura ambiente, o solvente é removido e o resíduo é suspenso em 10 ml de água tomada básica com uma solução de hidróxido de amónia. A camada orgânica é extraída com CHC13. O extracto de CHC13 é recolhido, lavado com 20 ml de água e seco sobre S04Na2. Depois da remoção dos solventes, foram oblidos 0,207 g de um óleo amarelado, que é utilizado sem mais purificações. EXEMPLO 4 l-(4-f3-(5-Trifluorometi]-2-piridiniD-l-piperazinill-propilM,3- dihidro-2-benzoimidazolona

Uma mistura de 0,054 g de 2-cloro-5-trifluorometil-piridina, 0,115 g de l-{4-[3-(l-piperazinil)]-propil}-2,3-dihidro-lH-benzoimidazol-2-ona e 0,194 g de diisopropiletilamina em 1,0 ml de l-metil-2-pirrolidinona, é mantida durante 3 horas a 150 °C. Depois de arrefecida à temperatura ambiente e adição de 10 ml de água, a mistura é acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com 2 x 5 ml de éter dietílico. A camada aquosa é depois neutralizada com uma solução aquosa de hidróxido de amónia e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo é recolhida, lavada com 20 ml de água e seca sobre SC>4Na2. O produto crú (0,085 g) obtido depois da remoção dos solventes, é purificado utilizando a cromatografia: fase sólida (SÍO2); 40pm; Baker); eluente, 2% de metanol (CH3OH) em clorofórmio (CHC13). Uma amostra deste material purificado (0,015 g) foi transferido no seu hidrocloreto (mp: 183 °C) pelo tratamento de uma suspensão etanólica deste material com uma mistura de éter dietílico/HCl. EXEMPLO 5 l-(5-Bromo-2-piridiD-piperazina:

Uma mistura de 5,0 g de 1-t-butoxicarbonil-piperazina, 6,36 g de 2,5-dibromopiridina e 10,4 g de diisopropiletilamina em 50 ml de metil-2-pirrolidina é mantida durante 12 horas a 150 °C. Depois de se deixar atingir a 4Τ temperatura ambiente c adição de 10 ml de água, foi a mistura acidificada com ácido clorídrico concentrado e aquecida durante 15 min, após o que foi extraída com 2 x 5 ml de éter etílico. O extracto aquoso foi então neutralizado com uma solução aquosa de hidróxido de amónio e extraída com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi recolhido, lavado com 20 ml de água e seco sobre Na2 S04. O produto cru (4,3 g), obtido por remoção do solvente, solidifica em repouso. Este material é utilizado sem mais purificações.

Os compostos do título dos Exemplos 6-9 foram preparados utilizando um procedimento semelhante aos dos Exemplos 1 a 4. EXEMPLO 6 l-{3-[4-|6-( 6-Cloro-3-piridazinilM -piperazinini-nropill-l ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona

p.f: 242-245 °C EXEMPLO 7 l-13-(2.3.5.6-Tetrahidro-H,2’l-4-bipiranizin-propill-1.3- dihidro-benzoimidazol-2-ona p.f: 262-264 °C. EXEMPLO 8 l-{3-í4-(5-Bromo-2-piridiniQ-l-PÍperazinill-propilM,3- dihidro-benzoimidazol-2-ona EXEMPLO 9 l-{3-[4-(2-Piridinil)-l-PÍperaziniH-propiIM,3-dihidro- benzoimidazol-2-ona p.f: 186 °C.

Lisboa, 20 de Novembro de 2001 K C__

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (12)

1. 0 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula

   12 3 em que X , X e X são independentemente seleccionados de carbono e azoto: 0 1 2 R , R' e R são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo (e.g., cloro, fluoro, bromo ou iodo), alquilo (Ci-C6) opcionalmente substituído com, de um a três átomos de flúor e alcoxilo (CpCô) opcionalmente substituído com, de um a três átomos de fluor; R3 é hidrogénio, alquilo (CrC6) ou benzilo, em que o fenilo do referido grupo benzilo pode ser opcionalmente substítuido com um a três substituintes, de preferência com zero a três substituintes, seleccionados independentemente de halo (e.g., cloro, fluoro, bromo ou iodo), ciano, alquilo (Cj-Cô) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor e alcoxilo (Cr C6) opcionalmente substituído com um a três átomos de fluor, alquilsulfonilo (C]-C6), alquilamino (CrC6), amino, di-alquilamino (CpCé) e acilamino (Ci-C6); R4, R5 e R6 são independentemente seleccionados de hidrogénio, halo (e.g., cloro,, fluoro, bromo ou iodo), ciano, alquilo (Ci-C*) opcionalmente substítuido com um a três átomos de fluor, alcoxilo (CpCó) opcionalmente substituído com um a trcs átomos dc fluor, alquilsulfonilo (CrQ,), acilamino (CrC6) (fenil)[acil (Ci-C6)]amino, amino, alquilamino (CrC6) e di-alquilamino (C,-C6); e a linha quebrada representa uma ligação dupla opcional; com a condição que, quando X é azoto, R está ausente. ou um sal aceitável farmaceuticamente ou um composto da formula I em que um ou mais hidrogénio ou átomos de carbono estão substitutídos pelos seus isótopos
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é azoto.
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é bromo ou cloro.
4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é seleccionado de um grupo consistindo de: 1- {3 - [4-(2-piridinil)-1 -piperazinilo]-propil} -1,3-dihidro-benzo-imidazol-2-ona; 1 - {3-[4-(5-triíluorometil-2-piridinil)-1 -piperazinilo]-propil} -1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 benzoimidazol-2-ona; 2 {3-[4-(5-cloro-2-piridinil)- l-piperazinilo]-propil} -1,3-dihidro- 1 - {3-[4-(5-bromo-2-piridinil)- l-pipcrazinilo]-propil} -1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; 1 - {3-[2,3,4,5-tetrahidro-[l,2]-4dripiraziml)]-propil}-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; e I - {3-[4-(6-cloro-3-piridinil)-l-piperazinilo]-propil}-l,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona;
5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 é carbono, X3 é azoto e R1 é hidrogénio ou o referido alcoxilo (Ci-Có) opcionalmcnte substituído;
6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 e X3 são ambos carbono, e R1 é hidrogénio ou o referido alcoxilo (Q-Cô) opcionalmente substituído;
7. 7. Um composto da fórmula I ou um seu sal, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para uso em medicina.
8. 8. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da formula 1 ou um seu sal, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Uma composição como reivindicado na Reivindicação 8, em que a quantidade do referido composto da fórmula I ou um seu sal, é de cerca de 0,5 mg a 1000 mg.
10. 10. Utilização de um composto da fórmula I ou um seu sal, como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 na preparação de -4-um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição, cujo tratamento ou prevenção pode ser efectuado ou facilitado pela alteração da neurotransmissão mediada pela dopamina num mamífero.
11. 11. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, em que o referido composto da fórmula 1 ou o seu sal está presente numa quantidade efectiva para ligação ao receptor D4.
12. 12. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, em que a referida doença é seleccionada de distúrbios do sono, distúrbios sexuais (incluindo disfunções sexuais), distúrbios gastrointestinais, psicoses, psicoses afectivas, psicoses não orgânicas, distúrbios de personalidade, distúrbios de disposição psiquiátricos, distúrbios de impulso e conduta, distúrbios esquizofrénicos e esquizo-afectivos, polidipsia, distúrbios bipolares, mania disfórica, distúrbios de ansiedade e relacionados, obesidade, emésis, infecções bacterianas do CNS tais como meningite, distúrbios de aprendizagem, distúrbios de memória, doença de Parkinson, depressão, efeitos secundários extrapiramidais de agentes neurolépticos, síndroma neuroléptico maligno, distúrbios do hipotálamo da pituitária, falha do coração congestiva, dependências químicas tais como dependências de drogas e álcool, distúrbios vascular e cardiovasculares, distúrbios oculares, distonia, disquinésia tardia, síndroma de Giles De La Tourette e outras hiperquinesias, demência, isquémia, doença de Parkinson, distúrbios do movimento tais como acatisia, hipertensão e doenças provocadas por um sistema imune hiperactivo, tais como alergias e inflamações num mamífero. Lisboa, 20 de Novembro de 2001

    ALBERTO CANELAS Agsnte Onda! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 40ΛΛ I ΙΟΟΛ6