ES2245107T3 - Derivados de biarilo terapeuticos. - Google Patents

Derivados de biarilo terapeuticos.

Info

Publication number
ES2245107T3
ES2245107T3 ES99927923T ES99927923T ES2245107T3 ES 2245107 T3 ES2245107 T3 ES 2245107T3 ES 99927923 T ES99927923 T ES 99927923T ES 99927923 T ES99927923 T ES 99927923T ES 2245107 T3 ES2245107 T3 ES 2245107T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
amino
acid
ethyl
chlorophenyl
biphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99927923T
Other languages
English (en)
Inventor
Kelly Horne Donaldson
Barry George Glaxo Wellcome Inc. SHEARER
David Edward Glaxo Wellcome Inc. UEHLING
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2245107T3 publication Critical patent/ES2245107T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que R1 es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo, o pirimidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, nitro, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR6R6, y -NHSO2R6, donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; X es oxígeno, azufre, -NH, o -NalquiloC1-4; R3 es ciano, tetrazol-5-ilo, o -CO2R7 donde R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C1- 6, -CO2H, -CO2alquiloC1-6, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo, o alcoxi C1-6, o, cuando R4 y R5 están unidos a átomos de carbono adyacentes, R4 y R5 junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; e Y es N o CH.

Description

Derivados de biarilo terapéuticos.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a una nueva clase de compuestos químicos y a su uso en medicina. En particular, la invención se refiere a derivados de biarilo, a métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso como agonistas en adrenoceptores beta atípicos (también conocidos como adrenoceptores beta-3).
Antecedentes de la invención
Los adrenoceptores beta atípicos pertenecen a la familia de adrenoceptores que median las acciones fisiológicas de las hormonas adrenalina y noradrenalina. Han descrito dichos receptores, por ejemplo, J.R.S Arch et. al., Nature, 309, 163-165 (1984); C. Wilson et. al., Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984); L.J. Emorine et. al., Science, 245,1118-1121 (1989); y A. Bianchetti et. al. Br. J. Pharmacol., 100, 831-839 (1990).
Se describen derivados de fenetanolamina que tienen actividad de adrenoceptores beta atípicos, por ejemplo, en las solicitudes de patente Europea EP-A-0455006 y EP-A-0543662. El documento EP-A-0400519 describe 2-hidroxi-n-propilaminas de fórmula R_{1}-O-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-NH-A-R_{2} que tienen propiedades farmacológicas valiosas, más particularmente una actividad cardiotónica y \beta-bloqueante simultánea.
Se pueden identificar subtipos de adrenoceptores, \alpha_{1}, \alpha_{2}, \beta_{1}, \beta_{2} y \beta_{3}(atípico) basándose en sus propiedades farmacológicas y efectos fisiológicos. Los agentes químicos que estimulan o bloquean estos receptores (pero no el \beta_{3}) se usan ampliamente en medicina clínica. Más recientemente, se ha hecho énfasis en la selectividad del receptor específico con el fin de reducir los efectos secundarios producidos, en parte, por las interacciones con otros receptores.
Se sabe que los adrenoceptores beta atípicos se encuentran en el tejido adiposo y en el tracto gastrointestinal. Se ha encontrado que los agonistas de adrenoceptores beta atípicos son particularmente útiles como agentes antiobesidad termogénicos y como agentes antidiabéticos. También se han descrito compuestos que tienen actividad de agonista de adrenoceptor beta atípico como útiles en el tratamiento de la hiperglucemia, como promotores del crecimiento en animales, como inhibidores de la agregación de plaquetas de la sangre, como agentes inotrópicos positivos, y como agentes antiateroscleróticos, y útiles en el tratamiento del glaucoma.
Sumario de la invención
Brevemente, en un aspecto la invención proporciona, por lo tanto, compuestos de Fórmula (I) y sus derivados farmacéuticos:
1
en la que:
R^{1} es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo, o pirimidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, nitro, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR^{6}R^{6}, y -NHSO_{2}R^{6}, donde cada R^{6} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
X es oxígeno, azufre, -NH, o -NalquiloC_{1-4};
R^{3} es ciano, tetrazol-5-ilo, o -CO_{2}R^{7} donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquiloC_{1-6}, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo, o alcoxi C_{1-6}, o, cuando R^{4} y R^{5} están unidos a átomos de carbono adyacentes, R^{4} y R^{5} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; e Y es N o CH.
Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia médica. Preferiblemente, los compuestos de esta invención son agonistas del adrenoceptor beta-3 ("\beta_{3}"). Más preferiblemente, los compuestos de esta invención son agonistas selectivos para \beta_{3}.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar estados clínicos o enfermedades susceptibles de mejorar mediante la administración de un agonista de adrenoceptor beta atípico, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición de esta invención, o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para tratar estados o enfermedades susceptibles de mejorar administrando un agonista de adrenoceptor beta atípico.
Descripción detallada de la invención
Como se emplea en esta memoria, los términos "alquilo" y "alcoxi" significan un grupo alquilo o grupo alcoxi lineal o ramificado, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C_{1-6} significa un alquilo lineal o ramificado que contiene al menos 1 y como mucho 6 átomos de carbono.
Preferiblemente, R^{1} es fenoximetilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, nitro, ciano, hidroximetilo y trifluorometilo. Más preferiblemente, R^{1} es fenoximetilo o fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor o bromo o un grupo metilo o trifluorometilo, cuyo átomo o grupo preferiblemente está situado en la posición meta. Lo más preferiblemente, R^{1} representa fenilo sustituido con un átomo de cloro situado en la posición meta.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno o metilo. Lo más preferiblemente, R^{2} es hidrógeno.
Preferiblemente, X es -NH o -NCH_{3}. Lo más preferiblemente, X es -NH.
Preferiblemente, R^{3} es -CO_{2}H. Preferiblemente, R^{1} está unido al átomo de carbono meta o para del anillo de fenilo unido, más preferiblemente, la posición meta.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, -CO_{2}H o, cuando R^{4} y R^{5}están unidos a átomos de carbono adyacentes, R^{4} y R^{5}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de dihidrofurano condensado. Más preferiblemente, R^{1} y R^{5} son independientemente hidrógeno, metilo, o trifluorometilo. Preferiblemente, al menos uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno. Lo más preferiblemente, tanto R^{4} como R^{5} son hidrógeno.
Preferiblemente Y es CH.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la Fórmula (I) se selecciona de grupos preferidos para cada variable. Los compuestos incluso más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que cada variable en la Fórmula (I) se selecciona de los grupos más preferidos o los más preferidos para cada variable.
Se observará que los compuestos anteriores de Fórmula (I) pueden contener centros ópticamente activos. Los isómeros aislados, individuales y sus mezclas, incluyendo los racematos, están todos dentro del alcance de la presente invención. Típicamente, cuando R^{2} es alquilo C_{1-6}, se pueden obtener mezclas de diastereoisómeros de los compuestos de Fórmula (I) que están enriquecidas con más de o igual al 80% en peso de uno de los diastereoisómeros. Los compuestos particularmente preferidos de Fórmula (I) son aquellos en los que los átomos de carbono asimétricos en el grupo -CH(OH)- y el grupo - CH(R^{2})-tienen ambos la configuración (R).
Los compuestos adecuados de Fórmula (I) de la invención incluyen:
éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico;
éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico;
éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
éster de 2-metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
ácido (R)-3'-[(2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico;
ácido (R)-3'-[(2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino]etil]amino]-[1',1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido (R)-3'-[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico;
ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
ácido 5-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico;
ácido 2-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico;
ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico;
ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridina-carboxílico;
ácido (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-4-piridina-carboxílico;
ácido (R)-6-[3-[[2-([2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridina-carboxílico;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(5-tetrazol);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo;
y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se emplea en esta memoria, "un derivado farmacéuticamente aceptable" significa una sal, éster o sal de dicho éster farmacéuticamente aceptable, que tras administración al paciente, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de Fórmula (I) o uno de sus metabolitos o residuos activos. Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de Fórmula (I) se pueden modificar para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos en cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos de Fórmula (I). Entre dichos derivados tienen particular interés los compuestos modificados en la función carboxilo, funciones hidroxilo o en los grupos amino. Los expertos en la técnica entenderán que los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) se pueden derivatizar en más de una posición.
Los derivados farmacéuticamente aceptables preferidos de los compuestos de Fórmula (I) son las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) incluyen los derivados de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, p-tolueno-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftaleno-2-sulfónico y bencenosulfónico. Otros ácidos tales como el oxálico, aunque no son por si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles para preparar sales útiles como productos intermedios para obtener compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales obtenidas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (p. ej., sodio), metal alcalinotérreo (p. ej., magnesio) amonio y NR_{4}^{+} (donde R es alquilo C_{1-4}).
Los compuestos de Fórmula (I) actúan como agonistas en adrenoceptores beta atípicos, y como tales son útiles en el tratamiento de estados clínicos susceptibles de mejorar mediante administración de un agonista de adrenoceptor beta atípico. Dichos estados incluyen hiperglucemia, obesidad, hiperlipidemia, síndrome del intestino irritable y el dolor asociado, disfunción de la motilidad, secreción gastrointestinal excesiva, diarrea no específica, inflamación neurogénica, regulación de la presión intraocular, trigliciridemia, diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o tipo 2), tal como NIDDM obesa y NIDDM no obesa, complicaciones diabéticas tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas, enfermedades cardiacas coronarias y arteriosclerosis, osteoporosis; y trastornos gastrointestinales, particularmente trastornos gastrointestinales inflamatorios. También son útiles para aumentar la concentración de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y disminuir la concentración de triglicéridos en el suero sanguíneo, especialmente en el suero sanguíneo humano, y por lo tanto tienen un uso potencial en el tratamiento y/o profilaxis de la aterosclerosis. También pueden ser útiles para el tratamiento de la hiperinsulinemia, depresión, debilitamiento muscular, e incontinencia urinaria. También pueden ser útiles para preparar medicinas para curar heridas. Las referencias en esta memoria descriptiva al tratamiento incluyen tratamiento profiláctico así como el alivio de síntomas.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula general (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para tratar un estado susceptible de mejorar mediante un agonista de adrenoceptor beta atípico.
Aunque es posible que para el uso en terapia un compuesto de la invención pueda ser administrado como el producto químico en bruto, es preferible presentar el principio activo como una formulación farmacéutica. Por lo tanto, la invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo, y opcionalmente otros principios terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo(s) y/o el excipiente(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el paciente que las recibe.
Los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención se pueden formular para administración oral, bucal, parenteral, rectal o transdérmica o en una forma adecuada para administrar por inhalación o insuflación (por la boca o la nariz).
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tener forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil-metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno-fosfato de calcio); lubricantes (p. ej. estearato magnésico; talco o sílice); disgregantes (p. ej. almidón de patata o sal sódica de glicolato de almidón); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener forma, por ejemplo, de soluciones; jarabes o suspensiones, o se pueden presentar en forma de un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales de tamponamiento, agentes de sabor, color y edulcorantes según sea adecuado. Las preparaciones para administración oral pueden formularse convenientemente para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.
Para administración bucal, las composiciones pueden tener forma de comprimidos o pastillas, formulados de manera convencional.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, p. ej., por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria por ejemplo en ampollas, o en recipientes multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituir con un vehículo adecuado, p.ej. agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones previamente descritas, los compuestos también se pueden formular en forma de una preparación de depósito. Tales formulaciones de larga actuación pueden ser administradas por implantación (por ejemplo por vía subcutánea, transcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Los principios terapéuticos adecuados que se pueden formular con compuestos de la invención, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos, incluyen principios que se pueden usar en los mismos estados clínicos que los listados en esta memoria para agonistas adrenoceptores beta atípicos. Dichos ingredientes pueden incluir, por ejemplo, agonistas PPAR-gamma.
Una dosis propuesta de los compuestos de acuerdo con la presente invención para administrar a un ser humano (de aproximadamente 70 kg de peso corporal) es de 0,1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 100 mg del principio activo por dosis unitaria, expresado como el peso de la base libre. La dosis unitaria se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La dosis dependerá de la vía de administración. Se entenderá que puede ser necesario hacer variaciones rutinarias de la dosificación dependiendo de la edad y peso de los pacientes así como de la gravedad del estado que se va a tratar. La dosis precisa y vía de administración dependerá en último lugar del médico que atiende.
Los compuestos de la invención se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica para preparar compuestos similares. Por ejemplo, de acuerdo con un primer procedimiento (A), los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir de un compuesto de Fórmula (II):
2
en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores adecuados para grupos oxígeno y nitrógeno respectivamente, por desprotección de P^{1} y P^{2} en condiciones adecuadas tales como tratamiento con un ácido, p. ej., ácido clorhídrico acuoso en un disolvente adecuado tal como dioxano.
Como procedimiento adicional (B), los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir de otros compuestos de Fórmula (I). Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en la que R^{3} es CO_{2}H se puede preparar a partir de un éster correspondiente por hidrólisis, p. ej., hidrólisis básica con un reactivo tal como hidróxido de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de Fórmula (II) en la que X=NH se pueden preparar por reacción de un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IV):
3
en la que P^{1} y P^{2} son grupos protectores adecuados para grupos oxígeno y nitrógeno respectivamente.
Los compuestos de Fórmula (II) en la que R^{3} es tetrazol-5-ilo se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (II) en la que R^{1} es ciano, por tratamiento, por ejemplo, con trimetilsililazida, en un disolvente tal como tolueno.
También como procedimiento adicional (C), se puede combinar la preparación de compuestos de Fórmula (II), como se ha definido antes, seguido de la etapa (A) sin purificar los productos intermedios.
Los compuestos de Fórmula (III) se describen en el documento WO95/33724 o se pueden preparar por métodos patrón descritos en esta memoria.
Los compuestos de Fórmula (IV) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (V). Los métodos de conversión de compuestos de Fórmula (V) en compuestos de Fórmula (IV) son conocidos, e incluyen, pero no se limitan, el tratamiento de un compuesto de Fórmula (V) con cloruro de estaño (II) en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, o agitando en una atmósfera de hidrógeno, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio (0) sobre carbón.
4
Los compuestos de Fórmula (V) se pueden preparar por reacción de un compuesto de Fórmula (VI) con un compuesto de Fórmula (VII) de acuerdo con el método de Thompson, (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237) donde Z es halógeno o triflato.
5
De acuerdo con otro procedimiento (D), los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar por reacción de un compuesto de Fórmula (VIII) con un compuesto de Fórmula (IX) en un disolvente adecuado tal como metil-sulfóxido.
6
Los compuestos de Fórmula (IX) en la que X = NH_{2} se pueden preparar por reacción de compuestos de Fórmula (X) con compuestos de Fórmula (IV), en presencia de un agente de reducción adecuado, seguido de eliminación de P^{2}usando métodos patrón.
7
Un compuesto de Fórmula (IX) también se puede preparar a partir de un compuesto de Fórmula (XI) en presencia de un agente de reducción adecuado tal como borano en tetrahidrofurano, seguido de eliminación de P^{2} usando condiciones patrón.
8
Un compuesto de Fórmula (XI) en la que X = NH_{2} a su vez se puede preparar por reacción del compuesto de Fórmula (IV) con un compuesto de Fórmula (XII), en presencia de un agente adecuado tal como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
9
Un compuesto de Fórmula (IX) en la que X es O se puede preparar por la reacción de un compuesto de Fórmula (XIII) con una base adecuada tal como carbonato potásico seguido de tratamiento con un compuesto de Fórmula (XIV), en la que R^{3} no es CO_{2}H, seguido de eliminación de P^{2}. En relación con la Fórmula (XIII), LG es un grupo saliente, preferiblemente halógeno.
10
Un compuesto de Fórmula (XIV) se puede preparar por tratamiento de un compuesto de Fórmula (XV), en la que R^{3} no es CO_{2}H, con un reactivo adecuado tal como tribromuro de boro. Un compuesto de Fórmula (XV) a su vez se puede preparar por tratamiento de ácido 3-metoxifenilborónico con un compuesto de Fórmula (VII) en presencia de un catalizador adecuado de acuerdo con el método descrito anteriormente.
11
Los compuestos de Fórmula (XV) se pueden preparar por reacción de un compuesto de Fórmula (XVI) con un compuesto de Fórmula (VII) de acuerdo con el método de Thompson, (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237) donde Z es halógeno o triflato.
12
Los agentes de reducción adecuados para usar en las reacciones incluyen hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de metal noble, por ejemplo paladio, platino u óxido de platino, níquel Raney o agentes de reducción tipo hidruros tales como borohidruros, por ejemplo, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. Las condiciones de reacción adecuadas serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, y se ilustran con más detalle en los ejemplos que acompañan.
Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de Fórmula (I) se pueden usar de una forma convencional. Véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) o "Protective Groups in Organic Synthesis", de Theodora W. Greene and P.M.G. Wuts (John Wiley and Sons 1991).
Los grupos protectores de amino convencionales pueden incluir, por ejemplo, grupos aralquilo, tales como grupos bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo; y grupos acilo tales como N-benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores de oxígeno convencionales pueden incluir, por ejemplo, grupos alquil-sililo, tales como trimetilsililo, o terc-butildimetilsililo; alquiléteres tales como tetrahidrpiranilo, o terc-butilo; o ésteres tales como acetato.
La eliminación de cualquiera de los grupos protectores presentes se puede lograr por procedimientos convencionales.
Los agonistas de adrenoceptores beta atípicos son compuestos que muestran una respuesta farmacológica mediada en los adrenoceptores beta atípicos. Esta actividad se ha medido como la capacidad para estimular la lipolisis mediante adipocitos de rata en concentraciones submicromolares, en una respuesta que es resistente al bloqueo mediante fármacos de bloqueo de adrenoceptores beta convencionales tales como el propranolol.
Otro medio útil para identificar un agonista de adrenoceptor beta atípico implica la medición de la actividad agonista en los adrenoceptores beta atípicos en el esófago inferior aislado de rata. Típicamente en este ensayo, un compuesto de Fórmula general (I) para usar de acuerdo con la presente invención, tiene una relación molar equipotente (EPMR) respecto a la isoprenalina menor que 30. El ensayo de esófago de rata se basa en el descrito por Ford et. al., Br. J. Pharmacol., 105(suppl.), 235 P, 1992. La potencia relativa de cada compuesto de ensayo (EPMR) se compara con la isoprenalina como sigue:
EPMR = \frac{CE_{50} \ agonista}{CE_{50} \ isoprenalina}
en la que CE_{50} es la concentración molar de agonista que produce 50% de la máxima respuesta posible para ese agonista.
Un método particularmente útil para determinar la actividad agonista en adrenoceptores beta atípicos humanos implica el uso de células de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con los adrenoceptores beta-3 humanos de acuerdo con el Método 1. Las líneas celulares también se pueden transfectar con adrenoceptores beta-1 y beta-2 humanos de una forma similar para proporcionar un método para determinar la selectividad de los compuestos de la invención en los tres receptores.
Método 1
Cultivo celular
Se siguen las directrices generales para el cultivo celular (Fershney, R.A. (1987) Culture of animal cells: A manual of basic technique. Wiley-Liss, Inc., N.Y.). Se usa un incubador de cultivo celular patrón (37ºC, CO_{2} al 5% en aire, humedad relativa 95%). Se hacen crecer células H \beta_{3}CHO en DMEM/F12 (con piroxidina-HCl, HEPES 15 mM, L-glutamina), complementado con FBS inactivado por calor al 10%, G418 500 \mug/ml, L-glutamina 2 mM, penicilina G 100 unidades y 100 \mug de sulfato de estreptomicina. Un matraz de células confluentes se tripsiniza y se vuelve a suspender en el medio anterior con una concentración de 30-40.000 células/100 \mul y se ponen en placas de fondo plano de 96 pocillos. Después las células se usan para ensayos a las 18-24 horas.
Se aspira el medio de cada pocillo, y se sustituye por 180 \mul de DMEM/F12 con IBMX 500 mM. En esta etapa, si es necesario, se añaden los antagonistas. Después la placa se vuelve a poner en el incubador durante 30 min. Después se añaden los fármacos a los pocillos (20 \mul, 100x necesario para la concentración final) durante 60 min. Las respuestas se determinaron midiendo los niveles de cAMP de una muestra de 20 \mul de medio extracelular usando una radioinmunoensayo basado en proximidad de centelleo (NEN Flashplates).
Se siembran líneas celulares CHO-6CRE-luciferasa que expresan establemente receptores h\beta_{3} con 30.000 células/pocillo durante 24 h en DMEM/F12 que contiene FBS al 10%. Se separa el medio de las células y se sustituye por tampón de DMEM/F12 (180 \mul) que contiene IBMX 300 mM y ácido ascórbico 1 mM durante 30 min antes de añadir el compuesto. Se añade vehículo o agonista (20 \mul) y se incuba a 37ºC durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación, se separan las muestras de medio extracelular para ensayo directo de cAMP en Flashplates (NEN).
Tal como se emplea en esta memoria, se considera que un compuesto es un agonista para h\beta_{3} si el compuesto estimula la acumulación de cAMP extracelular con células CHO-6CRE-luciferasa que expresan h\beta_{3}. Preferiblemente, los compuestos de la invención tienen una CE_{50} de al menos 100 nM en h\beta_{3}. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención tienen una CE_{50} de al menos 1 nM en h\beta_{3}. La potencia relativa de un agonista de h\beta_{3} se puede comparar con su potencia para estimular la acumulación de cAMP extracelular en células CHO-6CRE-luciferasa que expresan h\beta_{2} y h\beta_{1}. Preferiblemente, los compuestos de esta invención son al menos 100 veces más potentes en h\beta_{3}, que en h\beta_{2} o h\beta_{1}. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención son al menos 300 veces más potentes en h\beta_{3} que en h\beta_{2} o h\beta_{1}. Los compuestos de los Ejemplos 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21, 22, 23, y 24 tienen una CE_{50} de al menos 100 nM en h\beta_{3}, y son al menos 100 veces más potentes en h\beta_{3} que en h\beta_{2} o h\beta_{1}. Los Ejemplos 10, 13, 16, 20, y 24 tienen una CE_{50}, como máximo de 1 nM y son más de 300 veces más selectivos que en h\beta_{2} y h\beta_{1}.
Ejemplos
La invención se ilustra con más detalle en los siguientes Productos Intermedios y Ejemplos. Todas las temperaturas se dan en grados centígrados. La caracterización por HPLC se llevó a cabo cuando se especifica, usando una columna Dynamax-60A C18 83-201-C, 25cm x 4,6mm, eluyendo con CH_{3}CN en H_{2}O al 5-40% con tampón de TFA al 0,1%, con un tiempo de programa de 30,0 min y caudal de 1,5 ml/min). Los tiempos de retención se expresan como t_{r} en minutos. Los valores de rotación óptica se expresan como valores [\alpha]_{D}. Los espectros de masas (EM) se obtuvieron usando análisis por electropulverización (de ion positivo o negativo). La RMN ^{1}H se llevó a cabo en cloroformo deuterado, salvo que se indique lo contrario.
Producto Intermedio 1
4-Bromo-2-clorobenzoato de metilo
Se añadió a metanol (45 ml) cloruro de acetilo (1,9 ml) en 2 min. La mezcla, que se hizo ligeramente exotérmica y se produjo evolución de gas, se agitó durante 15 min. Se añadió ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (3,0 g) en una porción, y la mezcla se calentó a reflujo suave durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y el disolvente se separó en un rotavapor. El residuo se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y éter dietílico. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,89 g).
Los valores \delta de RMN incluyen 3,90 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H). p.f. 28-30ºC.
Se prepararon de forma similar:
Producto Intermedio 2
3-Bromo-4-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite amarillo pálido (2,61 g);
Los valores \delta de RMN incluyen 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), a partir del ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (2,63 g) y cloruro de acetilo (1,8 ml).
Producto Intermedio 3
4-Bromoftalato de dimetilo en forma de un aceite amarillo pálido (3,1 g);
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H),
a partir del ácido 4-bromoftálico (3,0 g) y cloruro de acetilo (1,8 ml) en metanol anhidro (50 ml).
Producto Intermedio 4
4-Bromoisoftalato de dimetilo en forma de un sólido blanco (3,09 g).
Los valores \delta de RMN incluyen 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H),
a partir del ácido 4-bromoisoftálico (3,0 g) y cloruro de acetilo (1,8 ml) en metanol anhidro (50 ml).
Producto Intermedio 5
Éster de metilo del ácido 3-bromo-5-piridinacarboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (2,97 g);
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,89 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,04 (s, 1H),
a partir del ácido 3-bromo-5-piridinacarboxílico (3,00 g).
Producto Intermedio 6
Éster de metilo del ácido 2-hidroxi-3-piridinacarboxílico en forma de un sólido blanco (1,58 g)
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,71 (s, 3H), 6,25 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 12,08 (s ancho, 1H),
a partir del ácido 2-hidroxi-3-piridinacarboxílico (2,50 g).
Producto Intermedio 7
Éster de metilo del ácido 2-(trifluorometanosulfonil)oxi-3-piridinacarboxílico
A una solución enfriada (-78ºC) y agitada del éster de metilo del ácido 2-hidroxi-3-piridinacarboxílico (1,12 g) en diclorometano se añadió gota a gota diisopropilamina (1,04 g). La mezcla se agitó durante 20 min y después se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (2,18 g). Después de 30 min, la mezcla se inactivó con agua, se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 1:4 para proporcionar el compuesto del título (1,66 g) en forma de un sólido blanco.
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 307.
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,90 (s, 3H), 7,78 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H).
Producto Intermedio 8
Éster de etilo del ácido 2-bromo-4-piridinacarboxílico
A una suspensión del ácido 2-bromo-4-piridinacarboxílico (preparado de acuerdo con el método de Ashimori, Chem. Pharm. Bull. 38 (9) 2446-2458 (1990)) en tolueno:etanol absoluto 2:1 (45 ml) se añadió ácido sulfúrico (0,75 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (3 veces). Los extractos de cloroformo combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 9:1 da el compuesto del título (900 mg) en forma de un aceite transparente incoloro.
Los valores \delta de RMN incluyen 1,39 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
Producto Intermedio 9
Ácido 2-bromo-6 piridinacarboxílico
Se añadió en agua desionizada (75 ml) 2-bromo-6-metilpiridina (5,0 g) y permanganato potásico (4,74 g). Después de calentar a reflujo durante 1 h se añadió otra porción de permanganato potásico (4,74 g) en agua desionizada (75 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h adicionales y se filtró a través de celita. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico 6 N y el producto precipitó en forma de un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración con succión y el filtrado se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró para dar más producto del título (total 2,65 g).
P.f. 189-191ºC
\newpage
Producto Intermedio 10
Éster de etilo del ácido 2-bromo-6-piridinacarboxílico
Se añadió ácido sulfúrico (1,46 ml) a una mezcla de ácido 2-bromo-6-piridina-carboxílico, etanol (15 ml) y tolueno (30 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se repartió entre cloroformo y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar un aceite naranja turbio. El aceite se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo 9:1. El producto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco aceitoso (1,31 g).
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 1,39 (t, 3 H), 4,41 (q, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,08 (d, 1H).
Producto Intermedio 11
Éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
A una mezcla agitada de 4-bromobenzoato de metilo (1,00 g) y ácido 3-nitrofenilborónico (800 mg) en dioxano (20 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (165 mg) y carbonato sódico sólido (710 mg). La mezcla se calentó a 85ºC toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano (100 ml) y solución acuosa de carbonato sódico 2 M (50 ml) que contiene hidróxido amónico concentrado (5 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a presión reducida. El residuo se absorbió en sílice y se cromatografió en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano 6:94 para proporcionar el compuesto del título (198 mg) en forma de un sólido blanco. Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,88 (s, 3H), 7,79 (t, 1H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (del, 2H), 8,24 (m, 21H), 8,504 (t, 1H).
Se prepararon de forma similar:
Producto Intermedio 12
Éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico en forma de un sólido blanco (1,81 g);
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,61 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,24 (d, 1H);
a partir del 2-bromobenzoato de metilo (1,53 g), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (270 mg) y ácido 3-nitrofenilborónico (1,44 g).
Producto Intermedio 13
Éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en forma de un sólido marrón (2,28 g);
Los valores \delta de RMN incluyen 3,96 (s, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H); 8,48 (t, 1H), p.f., 88-90ºC;
a partir del 3-bromobenzoato de metilo (2,0 g), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (348 mg) y ácido 3-nitrofenilborónico (1,9 g).
Producto Intermedio 14
Éster de metilo del ácido 3-(3-nitrofenil)-5-piridinacarboxílico
El producto intermedio 14 se preparó en forma de un sólido color canela (296 mg);
Análisis, encontrado: C 60,61; H 3,93; N 10,78%
C_{13}H_{10}N_{2}O_{4} requiere C 60,47; H 3,90; N 10,85%;
a partir de éster de metilo del ácido 3-bromo-5-piridinacarboxílico (1,00 g) y ácido 3-nitrofenilborónico (785 mg), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (164 mg).
\newpage
Producto Intermedio 15
Éster de metilo del ácido 2-(3-nitrofenil)-3-piridinacarboxílico en forma de un sólido color canela (301 mg);
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,69 (s, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,29 (m, 3H), 8,86 (dd, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido 2-(trifluorometanosulfonil)oxi-3-piridina-carboxílico (506 mg), ácido 3-nitrofenilborónico (325 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (70 mg).
Producto Intermedio 16
Éster de dimetilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico en forma de un sólido marrón (1,6 g);
Los valores \delta de RMN incluyen 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92-7,95 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H), 8,46 (t, 1H);
a partir del 4-bromoftalato de dimetilo (1,80 g), tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (246 mg) y ácido 3-nitrofenilborónico (1,3 g).
Producto Intermedio 17
Éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico en forma de un sólido marrón (2,03 g);
Los valores \delta de RMN incluyen 3,96 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (m, 1H);
a partir de 4-bromo-2-clorobenzoato de metilo (2,0 g),
tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (299 mg) y ácido 3-nitrofenilborónico (1,6 g).
Producto Intermedio 18
Éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico en forma de un sólido color canela (605 mg);
Análisis, encontrado C, 66,36, H, 4,87, 5,15
C_{15}H_{13}N_{1}O_{4} requiere C, 66,41, H, 4,83, N, 5,16;
a partir del 3-bromo-4-metilbenzoato de metilo (2,3 g) en tolueno (28 ml), tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (381 mg) y ácido 3-nitrofenilborónico (2,03 g) en metanol (7 ml).
Producto Intermedio 19
Éster de dimetilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico en forma de un sólido color canela (880 mg);
EM por electropulverización (ion positivo): (M+Na) 338;
a partir del 4-bromoisoftalato de dimetilo (1,26 g), ácido 3-nitrofenilborónico (795 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (167 mg).
Producto Intermedio 20
Éster de metilo del ácido 5-(3-nitrofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (650 mg);
P.f. 53-57ºC;
a partir del éster de metilo del ácido 5-bromo-2,3-dihidro-7-benzofuran-carboxílico (1,0 g), tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (103 mg), carbonato sódico 2 M (7,0 ml) y ácido 3-nitrofenilborónico (741 mg) en metanol (5 ml).
\newpage
Producto Intermedio 21
Éster de etilo del ácido 3-(3-nitrofenil)-5-piridinacarboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (400 mg);
Los valores \delta de RMN incluyen 1,5 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H). 8,6-8,5 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H);
a partir del éster de etilo del ácido 3-bromo-5-piridinacarboxílico (985 mg) en tolueno (15 ml), tetraquis(trifenilfosfino)paladio(0) (161 mg) y ácido 3-nitrofenilborónico (860 mg).
Producto Intermedio 22
Éster de etilo del ácido 2-(3-nitrofenil)-4-piridinacarboxílico en forma de un sólido blanco (355 mg); EM por electropulverización (ion positivo): (M+H) 272,8;
a partir del éster de etilo del ácido 2-bromo-4-piridinacarboxílico (900 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (136 mg), y ácido 3-nitrofenilborónico (783 mg).
Producto Intermedio 23
3-(3-Metoxifenil)benzoato de metilo en forma de un líquido incoloro (3,34 g);
Los valores \delta de RMN ^{1}H incluyen 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,26 (s, 1H)
a partir del 3-bromobenzoato de metilo (5,82 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,0 g) y ácido 3-metoxifenilborónico (5,0 g).
Producto Intermedio 24
3'-Nitro-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo (1,96 g), p.f. 169-173ºC;
a partir del 3-bromobenzonitrilo (2,0 g) en tolueno (20 ml), ácido 3-nitrofenil-borónico (2,2 g), y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (381 mg) en metanol (5 ml).
Producto Intermedio 25
Éster de metilo del ácido 6-(3-nitrofenil)-2-piridinacarboxílico y éster de etilo del ácido 6-(3-nitrofenil)-2-piridinacarboxílico en forma de un sólido amarillo (289 mg), que era una mezcla 2,7:1 de ésteres de etilo: metilo determinado por RMN;
Los valores \delta de RMN incluyen 1,47 (t, 2,9H), 4,04 (s, 0,8 H), 4,50 (q, 1,46H), 7,67 (t, 1H), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,10-8,16 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,43-8,48 (m, 1H), 8,86-8,87 (m, 1H);
a partir del éster de etilo del ácido 2-bromo-6-piridinacarboxílico (1,2 g) en tolueno (20 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (181 mg), solución acuosa de carbonato sódico 2 M (3,3 ml), y ácido 3-nitrofenilborónico (1,0 g) en metanol (5 ml).
Producto Intermedio 26
Éster de metilo del ácido 3'-hidroxi[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
A una solución a -78ºC de 3-(3-metoxifenil)-benzoato de metilo (1,48 g) en cloruro de metileno anhidro (16 ml) se añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro en cloruro de metileno (1,0 M, 16,3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min, se dejó calentar a 0ºC, y se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó por adición de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), y se diluyó con cloruro de metileno (50 ml). La mezcla se puso en un embudo de separación, y se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con hexanos/acetato de etilo 5:1) dio el compuesto del título (769 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
Los valores \delta de RMN incluyen 3,94 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
\newpage
Producto Intermedio 27
3'-Nitro-bifenil-3-(1H-5-tetrazol)
A una mezcla agitada de 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (800 mg) y trimetilsililazida (823 mg) en tolueno (10 ml) se añadió óxido de dimetilestaño (59,3 mg). La reacción se calentó a 100ºC toda la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con metanol (5 ml) y se concentró otra vez. La mezcla se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo otra vez con una solución de bicarbonato sódico y las capas acuosas combinadas se acidificaron con ácido clorhídrico 1 N y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron para dar un sólido blanco (377 mg).
P.f. 271-273ºC.
Producto Intermedio 28
Éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
A una solución agitada del éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (4,47 g) en tetrahidrofurano anhidro (125 ml) bajo un manto de nitrógeno, se añadió paladio sobre carbón activado al 10% (860 mg). La reacción se evacuó y se puso en una atmósfera de hidrógeno y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un aceite gris (4,4 g). El residuo se cromatografió en sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 3:1. La concentración de las fracciones adecuadas proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,5 g).
Los valores \delta de RMN incluyen 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H)
Se prepararon de forma similar:
Producto Intermedio 29
Éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (170 mg);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 228;
a partir del éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (196 mg).
Producto Intermedio 30
Éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico en forma de un sólido blanco cristalino (572 mg);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 242,5;
a partir del éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico (605 mg).
Producto Intermedio 31
Éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (910 mg);
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,58 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H);
a partir del éster de metilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (1,05 g).
Producto Intermedio 32
Éster de etilo del ácido 5-(3-aminofenil)-3-piridinacarboxílico en forma de un sólido amarillo pálido (19,9 mg);
Los valores \delta de RMN incluyen 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,16 (d, 1H);
a partir del éster de etilo del ácido 5-(3-nitrofenil)-3-piridinacarboxílico (100 mg).
\newpage
Producto Intermedio 33
Éster de dimetilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico (458 mg),
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,17 (s, 1H);
a partir del éster de dimetilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico (556 mg).
Producto Intermedio 34
Éster de metilo del ácido 5-(3-aminofenil)-3-piridinacarboxílico (187 mg);
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,91 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,15 (t; 1H), 8,34 (s, 1H), 9,02 (s, 2H);
a partir del éster de metilo del ácido 5-(3-nitrofenil)-3-piridinacarboxílico (220 mg).
Producto Intermedio 35
3'-Amino-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo en forma de un aceite amarillo (229 mg);
Los valores \delta de RMN incluyen 3,80 (s ancho, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,82 (s, 1H); a partir de 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (430 mg).
Producto Intermedio 36
Éster de etilo del ácido 5-(3-aminofenil)-4-piridinacarboxílico
A una solución del éster de etilo del ácido 5-(3-nitrofenil)-4-piridinacarboxílico en acetato de etilo (20 ml) se añadió cloruro de estaño (II) (1,47 g). La mezcla se calentó a 80ºC durante 45 min, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hielo y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta que la mezcla alcanzó un pH de aproximadamente 7. Se añadieron celita y acetato de etilo, y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se filtró y se puso en un embudo de separación. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 4:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite naranja (216 mg).
Los valores \delta de RMN incluyen 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
Se prepararon de forma similar:
Producto Intermedio 37
Éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico (788 mg);
Los valores \delta de RMN incluyen 3,93 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (d, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido 3'-nitro-(1,1'-bifenil)-3-cloro-4-carboxílico (1,0 g) y cloruro de estaño (II) (3,9 g).
Producto Intermedio 38
Éster de metilo del ácido 2-(3-aminofenil)-3-piridinacarboxílico (275 mg); los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,65 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,58 (dt, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,73 (d, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido 2-(3-nitrofenil)-3-piridinacarboxílico (293 mg) y Pd/C al 10% (30 mg).
Producto Intermedio 39
Éster de dimetilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico (680 mg);
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,77 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (m, 1H);
a partir del éster de dimetilo del ácido 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico (0,8 g) y Pd/C al 10% (560 mg) en tetrahidrofurano (30 ml).
Producto Intermedio 40
Éster de metilo del ácido 5-(3-aminofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxílico
Se calentaron el éster de metilo del ácido 5-(3-nitrofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxílico (650 mg) y cloruro de estaño (II) (2,3 g) en acetato de etilo (28 ml) a 70ºC durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar y se vertió sobre hielo. El pH se ajustó a 7-8 por adición de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se trató con carbón y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y separación del disolvente dieron el compuesto del título en forma de un aceite (470 mg). EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 270,4.
Se prepararon de forma similar:
Producto Intermedio 41
Amino-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol) en forma de un aceite marrón claro (57 mg);
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 6,75 (d, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,54.(t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,25 (s, 1H); a partir de 3'-nitro-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol) (371 mg) y cloruro de estaño (Il) (1,57 g).
Producto Intermedio 42
Éster de metilo del ácido 6-(3-aminofenil)-2-piridinacarboxílico y éster de etilo del ácido 3-(3-aminofenil)-2-piridinacarboxílico en forma de un aceite marrón (126 mg) que se cree que es una mezcla 1:2,5 de los ésteres de metilo y etilo;
EM por electropulverización (ion positivo); (M+H) 229,2 y 243,2; a partir del éster de metilo del ácido 6-(3-nitrofenil)-2-piridinacarboxílico y el éster de etilo del ácido 6-(3-nitrofenil)-2-piridinacarboxílico (280 mg) y cloruro de estaño (II) (1,16 g).
Producto Intermedio 43
3'-[2-[[(terc-Butoxi)carbonil]amino]etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo
Una mezcla del éster de metilo del ácido 3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (667 mg) y 2-bromo-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etano (980 mg) en N,N-dimetil-formamida (15 ml) se trató con carbonato de potasio (2,0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y se calentó a 50ºC en un baño de aceite durante 14 h. Se añadió bromuro adicional (396 g) y la mezcla se calentó 36 h adicionales. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre hexano:acetato de etilo 1:1 y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (elu-
yendo con hexano/acetato de etilo 5:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (826 mg).
Los valores \delta de RMN incluyen 1,44 (s, 9H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,07-4,11 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
Producto Intermedio 44
3'-[(2-[[(terc-Butoxi)carbonil]amino]acetilamino)]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo
A una mezcla del éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (1,14 g) y N-(terc-butoxicarbonil)glicina (0,879 g) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,20 g). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se lavó dos veces con solución acuosa de HCl 1 N, dos veces con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una vez con salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar una espuma. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 7:3 dio 1,6 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM por electropulverización (ion positivo): (M+Na) 407,0.
Producto Intermedio 45
3'-[(2-[[(terc-Butoxi)carbonil]amino]etil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo
Se añadió al 3'-[(2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]acetilamino)]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (1,6 g) a 0ºC, una solución de borano en tetrahidrofurano 1,0 M (30 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se inactivó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se concentró para dejar un líquido turbio que se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (740 mg).
EM por electropulverización (ion positivo): M+Na 393,0.
Producto Intermedio 46
3'-[(-2-Aminoetil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo
Se añadió al 3'-[(2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]etil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (730 mg) HCl en dioxano 4 N (20 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla blanca se diluyó con éter etílico, y se recogió la sal de dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco (566 mg) por filtración con succión. Una parte de este material (128 mg) se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (117 mg) en forma de un aceite incoloro. EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 272.
Producto Intermedio 47
(R)-(-)-3-(Feniloxi)-1,2-epoxipropano (U7924-89-2)
A una solución de fenol (336 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (16 ml) se añadió hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 190 mg). La mezcla se agitó durante 1 h y se añadió 3-nitrobencenosulfonato de (2S)-(+)-glicidilo (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante 30 min. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con hexano:acetato de etilo 2:1 (2 veces 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para proporcionar el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con hexano/acetato de etilo 10:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (474 mg).
Los valores \delta de RMN incluyen 2,75 (dd, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 6,90-6,97 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H).
Producto Intermedio 48
3'-[(2-Amino)etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo
El 3'-[2-[[(terc-butoxi)carbonil]amino]etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (659 mg) se disolvió en cloruro de metileno (25 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se añadió ácido trifluoroacético adicional (1,0 ml) y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se concentró y se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró para dar el producto bruto. Este residuo se repartió entre hexano:acetato de etilo 1:1 y HCl acuoso 1 N. La capa acuosa se separó, se lavó con hexano:acetato de etilo 1:1 y se hizo básica por adición de bicarbonato sódico sólido. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (474 mg) en forma de un aceite incoloro. EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 272,0.
Producto Intermedio 49
Éster de metilo del ácido (R)-3'-[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Una solución del 3'-[(2-amino)etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (284,5 mg) y óxido de (R)-(-)-3-cloroestireno (124 mg) en nitrometano (4,0 ml) se calentó a 70-75ºC durante 20 h. La mezcla se concentró con un rotavapor para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo seguido de acetato de etilo:metanol 10:1, seguido de acetato de etilo:metanol 3:1) dio el compuesto del título (190,6 mg) en forma de un aceite incoloro.
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 425,9.
Se prepararon de forma similar:
Producto Intermedio 50
Éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en forma de un aceite rojizo (37 mg); EM por electropulverización (ion positivo): (M+H) 421,1;
a partir del 3'-[(2-aminoetil)amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (117 mg) y (R)-(-)-3-(feniloxi)-1,2-epoxipropano (54 mg).
Producto Intermedio 51
Ácido (R)-2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietanoico
El compuesto del título se preparó a partir de la correspondiente cianhidrina, que se obtuvo a partir del 3,5-diclorobenzaldehído mediante una modificación del procedimiento de Huuhtranen y Kanerva para la síntesis de cianhidrinas alifáticas ópticamente activas (Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1223). Se usó el procedimiento de Ziegler et. al. para convertir la cianhidrina en el ácido mandélico (Synthesis 1990, 575). Se humedeció aceite de almendra desgrasado (18,0 g, Sigma) con tampón de citrato acuoso (45 ml, 0,018 M, pH 5,5). Después de 15 min, se añadió éter isopropílico (405 ml) al sólido húmedo, seguido de 3,5-diclorobenzaldehído (16,07 g) y cianhidrina de acetona (24,90 ml). Después la mezcla se agitó a 400 rpm en un matraz cerrado a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró, y la harina de almendras se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron con el filtrado, y se concentraron hasta un aceite amarillo que se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (27 ml). La solución se agitó a 75ºC durante 4 h. La suspensión blanca espesa resultante se enfrió, se diluyó con agua (100 ml), y se extrajo con éter etílico. Los extractos de éter etílico a su vez se extrajeron con solución acuosa de hidróxido sódico 1 M. La acidificación de los extractos básicos a pH 1 (papel de pH) mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado produjo la separación de un aceite de la fase acuosa. Después esta mezcla se extrajo con éter etílico. Estos extractos se secaron (sulfato magnésico) y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color hueso (20,88 g). P.f.: 105-106ºC.
Producto Intermedio 52
(R)-2-(3,5-Diclorofenil)-2-hidroxietanoato de metilo
Una solución del ácido (R)-2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietanoico (19,10 g) en metanol (200 ml) que contenía ácido sulfúrico concentrado (1 ml) se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 16,5 h. Después, la solución se concentró a vacío, y el aceite resultante se disolvió en acetato de etilo (200 ml). Esta solución se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, seguido de solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml). Después de secar (sulfato magnésico); se separó el acetato de etilo, y el aceite amarillo se recristalizó en hexano (70 ml) para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro (10,68 g). Tras concentración, las aguas madres proporcionaron producto adicional (3,61 g).
P.f.: 68-69ºC.
Producto Intermedio 53
(R)-2-(terc-Butil(dimetil)silil]oxi-2-(3,5-diclorofenil)etanoato de metilo
Una solución de (R)-2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietanoato de metilo (10,485 g), cloruro de terc-butildimetilsililo, (8,07 g), e imidazol (3,64 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después se separaron los productos volátiles a vacío, y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (20:1). El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (15,05 g).
Análisis, encontrado; C 51,67, H 6,29, Cl 20,19%; C_{15}H_{22}O_{3}Cl_{2}Si requiere C 51,57, H 6,35, Cl 20,30%;
Producto Intermedio 54
(R)-2-[terc-Butil(dimetil)silil]oxi-2-(3,5-diclorofenil)etanal
Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (56,5 ml, 1,5 M en tolueno) en 1 h a una solución enfriada (-78ºC) de (R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-(3,5-diclorofenil)etanoato de metilo (14,81 g) en tolueno (150 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución incolora resultante se agitó a esta temperatura durante 1 h, antes de añadir gota a gota una solución acuosa saturada de la sal de la Rochelle (70 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y después se diluyó con acetato de etilo. El sistema bifásico se filtró a través de celita, aclarando con agua y acetato de etilo. El filtrado se separó en dos capas, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron el extracto y la capa orgánica del filtrado, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron (sulfato magnésico), y se concentraron para dar el (2R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-(3,5-diclorofenil)etanal en forma de un aceite incoloro (13,36 g). Basándose en su espectro de RMN-^{1}H, el compuesto del título componía alrededor del 50% del aceite.
Los valores \delta de RMN incluyen 0,15 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 5,00 (s, 1H), 7,22-7,39 (m, 3H), 9,56 (s, 1H).
\newpage
Producto Intermedio 55
(R)-2-(terc-Butoxicarbonil)[2-(terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-(3,5-diclorofenil)etil]-aminoacetato de metilo
Se añadió hidrocloruro del éster de metilo de la glicina (7,87 g) a una solución del (R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-(3,5-diclorofenil)etanal bruto (13,36 g) en diclorometano (200 ml) en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió trietilamina (8,74 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (17,71 g), y la mezcla amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de la sal de la Rochelle (75 ml). Las dos capas se separaron, y la fase acuosa turbia se extrajo con diclorometano (70 ml). Los extractos se combinaron con la capa orgánica, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro sódico (75 ml), se secaron (sulfato magnésico), y se concentraron a vacío para dar un aceite amarillo (17,10 g).
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (10,56 ml) al aceite amarillo, y la solución resultante se calentó a 95ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, y se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexano. Se obtuvo un aceite incoloro (14,221 g) que consistía en el producto deseado y alrededor de 30% de (R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-(3,5-diclorofenil)-1-etanol. Con el fin de separar el alcohol, se añadieron cloruro de terc-butildimetilsililo (2,11 g) e imidazol (953 mg) a la solución del aceite (14,221 g) en acetonitrilo (60 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Después se separaron los productos volátiles a vacío, y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1:0 a 10:1). De esta forma, se obtuvo una muestra del compuesto del título que contenía 4% de (R)-2-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-(3,5-diclorofenil)-1-etanol (10,25 g). EM de baja resolución (ES+) 514/516 (M+Na).
Producto intermedio 56
(R)-[(terc-Butoxicarbonil)-[2-(terc-butil(dimetil)silaniloxi)-2-(3,5-diclorofeniletil)amino]-acetaldehído
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,5 M en tolueno, 3,9 ml) al (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butil(dimetil)silil)oxi]-2-(3,5-diclorofenil)etil]amino]acetato de metilo (1,5 g) en tolueno (25 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 75 min, se inactivó con metanol (4 ml) seguido de tartrato de sodio y potasio acuoso al 15% (10 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita, y el filtrado se puso en un embudo de separación después de añadir el acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (1,3 g).
Los valores \delta de RMN incluyen -0,13 (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,88 (d, 9H), 1,42 (d, 9H), 2,9-3,2 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 1H), 3,75-4,15 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 7,05-7,35 (m,3H), 9,50 (d, 1H).
Producto Intermedio 57
Éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
A una solución agitada del éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (3,0 g) y (R)-[(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]acetaldehído (8,2 g) en diclorometano anhidro (65 ml) se añadió ácido acético (8 gotas). Después de agitar durante veinticinco minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (6,5 g) y la reacción se agitó toda la noche. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se añadió más diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se separó a presión reducida para dar una espuma blanca. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice y se eluyó con hexano:acetato de etilo 9:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (5,62 g).
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 640,0.
Se prepararon de forma similar:
Producto Intermedio 58
Éster de metilo del ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico en forma de una espuma blanca (580 mg);
EM por electropulverización (ion positivo): (M+Na-Boc) 553;
a partir del éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (375 mg) y [2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]-propionaldehído (651 mg).
\newpage
Producto Intermedio 59
Éster de metilo del ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil)amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico en forma de una espuma blanca (296 mg);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 653;
a partir del [2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]propionaldehído (340 mg) y éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (168 mg).
Producto Intermedio 60
Éster de dimetilo del ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxil)carbonil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico en forma de una espuma amarilla (339 mg);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 711;
a partir del éster de dimetilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico (456 mg) y [2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil)-amino]propionaldehído (609 mg).
Producto Intermedio 61
Éster de metilo del ácido 5-[3-[[2R-2-[[2-(3-clorofenil)-2R-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]-etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico en forma de una espuma blanca (339 mg);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 654;
a partir del éster de metilo del ácido 5-(3-aminofenil)-3-piridinacarboxílico (185 mg) y [2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]-propionaldehído (317 mg).
Producto intermedio 62
Éster de metilo del ácido 2-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico en forma de una espuma blanca (339 mg);
EM por electropulverización (ion positivo): (M+H) 654;
a partir del éster de metilo del ácido 2-(3-aminofenil)-3-piridinacarboxílico (273 mg) y {2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}-propionaldehído (504 mg).
Producto Intermedio 63
Éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico en forma de una espuma (1,8 g);
Los valores \delta de RMN incluyen -0,14 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 7,41 (d, 1H);
a partir del éster de dimetilo del ácido [3'-aminofenil]-2,4-dicarboxílico (1,38 g) y (R)-(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]-acetaldehído (605 mg).
Producto Intermedio 64
Éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico en forma de una espuma (884 mg);
Los valores \delta de RMN incluyen -0,13 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,03-3,65 (m,6H), 3,92 (s, 3H), 7,88 (d, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico (500 mg) y (R)-[(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]-amino]acetaldehído (1,0 g).
\newpage
Producto Intermedio 65
Éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico en forma de una espuma blanca (509 mg);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 653,3;
a partir del éster de metilo del ácido 3'-amino-(1,1'-bifenil)-2-metil-5-carboxílico (500 mg) y {2R-(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]-amino}acetaldehído (1,3 g).
Producto Intermedio 66
Éster de metilo del ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil)amino]etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofurancarboxílico en forma una espuma (691 mg);
TLC Rf (hexano/acetato de etilo 4:1) = 0,14;
a partir del éster de metilo del ácido 5-(3-aminofenil)-2,3-dihidro-7-benzofurano-carboxílico (500 mg) y (R)-[(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]acetaldehído (1,3 g).
Producto Intermedio 67
Éster de etilo del ácido (R)-5-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[fenil]-3-piridina-carboxílico en forma de una espuma amarilla (372 mg);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 654,4;
a partir del éster de etilo del ácido 5-(3-aminofenil)-3-piridinacarboxílico (0,19 g) y {2R-(terc-butoxicarbonil)-[2R-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino}-acetaldehído (0,6 g).
Producto Intermedio 68
Éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico en forma de una espuma blanca (1,3 g);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 697,6;
a partir del éster de dimetilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico (580 mg) y (R)-[(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)-2-(3-clorofenil)etil]-amino]acetaldehído (1,5 g).
Producto Intermedio 69
Éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-Diclorofenil)-2-[[(terc-butill)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en forma de una espuma blanca (1,1 g);
Los valores \delta de RMN incluyen -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (s, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (443 mg) y (R)-[(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3,5-diclorofenil)etil]-amino]acetaldehído (1,3 g).
Producto Intermedio 70
Éster de etilo del ácido (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butiloxi)carbonil]amino]etil]amino][fenil]-piridinacarboxílico en forma de una espuma amarillo pálido (239 mg);
Los valores \delta de RMN incluyen -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (s, 1H); a partir del éster de etilo del ácido 5-(3-aminofenil)-4-piridinacarboxílico (216 mg) y (R)-[(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]acetaldehído (640 mg).
Producto Intermedio 71
(R)-3'-[[2-[[2-(3-Clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]-etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo en forma de una espuma blanca (637 mg);
EM por electropulverización (ion positivo): 605,7;
a partir del 3'-amino-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (229 mg) y (R)-[(terc-butoxi-carbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanloxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]acetaldehído (753 mg).
Producto Intermedio 72
Éster de metilo del ácido (R)-6-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil]-[(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino][fenil]-2-piridinacarboxílico y Éster de etilo del ácido (R)-6-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]-amino]etil]amino][fenil]-2-piridinacarboxílico en forma de un aceite amarillo (263 mg) como una mezcla 1:2,5 de los ésteres de metilo y etilo;
EM por electropulverización (ion positivo): (M+H-BOC) 539,9 y 553,9;
a partir del éster de etilo del ácido 6-(3-aminofenil)-2-piridinacarboxílico, éster de etilo del ácido 6-(3-aminofenil)-2-piridinacarboxílico (126 mg), y (R)-[(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetilsilanloxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]acetaldehído (490 mg).
Producto Intermedio 73
(R)-3'-[[2-[(2-(3-Clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]-etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol)
(A) A una solución agitada de (R)-[(terc-butoxicarbonil)-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-2-(3-clorofenil)etil]amino]acetaldehído (134 mg), y 3^{'}-amino-[[1,1'-bifenil]-3-[1H-5-tetrazol] (50 mg) en metanol anhidro (35 ml) se añadió ácido acético (45,5 ml). Después de agitar durante 10 minutos se añadió cianoborohidruro sódico (33 mg) y la reacción se agitó durante 64 h. Se trató mediante reparto entre sal de la Rochelle al 15% y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato sódico. El Producto Intermedio 74 se obtuvo en forma de una película blanca (52 mg) después de cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol:hidróxido amónico 6:1:0,1);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 650,1.
(B) A una mezcla agitada de (R)-3'-([2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetil-silil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (350 mg) y trimetilsililazida (134 mg) en tolueno (10 ml) se añadió óxido de dimetilestaño (9,5 mg). La reacción se calentó a 100ºC toda la noche. Se añadió metanol (5 ml), la mezcla se transfirió a otro matraz y se concentró. La mezcla se repartió entre una solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo otra vez con solución de bicarbonato sódico y las capas acuosas combinadas se acidificaron con ácido clorhídrico 3 N, se extrajeron con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron para dar el producto bruto. La cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol:hidróxido amónico 6:1:0,1) dio el compuesto del título en forma de una espuma naranja claro (117 mg).
EM por electropulverización (ion negativo): (M-BOC-H) 547,1;
EM por electropulverización (ion positivo): (M-BOC+H) 549,2
Ejemplo 1 Dihidrocloruro del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Una solución de éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (275 mg) en ácido clorhídrico en dioxano 4 N (10 ml) se agitó durante 3 días. Se añadió éter de dietilo y la reacción se agitó durante 20 minutos. El compuesto del título se recogió por filtración con succión en forma de un sólido blanco (210 mg);
C_{24}H_{25}Cl_{1}N_{2}O_{3}: MH+ calculado 425,1632, encontrado 425,1635 \Delta 0,3 mmu;
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 3,19-3,13 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,47 (s; 1H), 7,54 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
Se prepararon de forma similar:
\newpage
Ejemplo 2
Dihidrocloruro del éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico en forma de un sólido blanco (478 mg);
C_{28}H_{27}Cl_{1}N_{2}O_{5}: MH+ calculado 483,1687, encontrado 483,1689 \Delta 0,2 mmu;
Análisis, encontrado: C 55,95; H 5,26; N 4,98%; C_{26}H_{27}Cl_{1}N_{2}O_{5}.2HCl requiere C 56,18; H 5,26; N 5,04%;
a partir del éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil)oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico (508 mg) en ácido clorhídrico en dioxano 4 N (10 ml).
Ejemplo 3
Dihidrocloruro del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico en forma de un sólido blanco (370 mg);
EM por electropulverización (ion positivo): (M+H) 439,3;
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 2,29 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico (508 mg) en ácido clorhídrico en dioxano 4 N (10 ml).
Ejemplo 4
Dihidrocloruro del éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico en forma de un sólido blanco (743 mg);
C_{26}H_{27}Cl_{1}N_{2}O_{5}: MH+ calculado 483,1687, encontrado 483,1682 \Delta -0,5 mmu;
Análisis, encontrado: C 55,03; H 5,36; N 5,04%; C_{26}H_{27}Cl_{1}N_{2}O_{5}.0,64H_{2}O requiere C 55,04; H 5,38; N 4,94%;
a partir del éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico (1,1 g) en ácido clorhídrico en dioxano 4 N (10 ml).
Ejemplo 5
Dihidrocloruro del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (617 mg);
C_{24}H_{2}Cl_{2}N_{2}O: MH+ calculado 459,1242, encontrado 459,1235 \Delta -0,7 mmu;
Análisis encontrado: C 54,08; H 4,90; N 5,13%; C_{24}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{3}.2HCl requiere C 54,15; H 4,92; N 5,26%;
a partir del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico (874 mg) en ácido clorhídrico en dioxano 4 N (10 ml).
Ejemplo 6
Dihidrocloruro del (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol) en forma de un sólido blanco (18,6 mg); C_{23}H_{23}N_{8}O_{1}Cl_{1}: MH+ calculado 435,1700, encontrado 435,16818 \Delta 1,9 mmu; los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 3,11-3,19 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,32-7,34 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,30 (s, 1H),
a partir del (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol) (52 mg) en ácido clorhídrico 4 N en dioxano (10 ml).
Ejemplo 7
Dihidrocloruro del (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo en forma de un sólido blanco (105 mg);
C_{23}H_{22}N_{3}O_{1}Cl_{1}: MH+ calculado 392,1530, encontrado 392,1530 \Delta 0,1 mmu;
Análisis, encontrado: C 59,17; H, 5,19; N 8,93% C_{23}H_{22}N_{3}O_{1}Cl_{1}. 2HCl requiere C, 59,43; H, 5,20; N 9,04%;
P.f. 191-206ºC;
a partir del (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil)oxi)etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo (173 mg) en ácido clorhídrico en dioxano 4 N (10 ml),
Ejemplo 8 Dihidrocloruro del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Se disolvió éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (1,0 g) en HCl en dioxano 4 N (10 ml), y se agitó durante 16 h. La adición de éter y la recolección del sólido blanco resultante dio 704 mg de un sólido rosa. Una parte de este material (150 mg) se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la capa orgánica se separó y concentró para dar un residuo que se trató con HCl acuoso 1 N en éter etílico. La concentración, disolviendo en metanol/agua, y liofilización dieron el compuesto del título (82 mg) en forma de un sólido.
C_{24}H_{24}Cl_{2}N_{2}O_{3}:MH+ calculado 459,1242, encontrado 459,1224 \Delta -1,8 mmu
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{6}) incluyen 3,06-3,30 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,01-5,04 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).
Ejemplo 9 Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Una muestra bruta del dihidrocloruro del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (a partir del Ejemplo 8, 557 mg), se trató con monohidrato de hidróxido de litio (220 mg) en metanol/agua 3:1 (28 ml) y se agitó durante 1 día. Se añadió monohidrato de hidróxido de litio adicional (22 mg) y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla se trató con HCl ac. 0,5 N hasta pH aproximadamente 6, y el sólido resultante (400 mg) se recogió por filtración con succión. La cromatografía en gel de sílice (eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico 6:2:0,1) dio un sólido que se trituró con hexanos. Este material se trató con HCl acuoso 1 N, y el sólido se lavó por agitación con acetato de etilo. El sólido se secó a vacío para dar el compuesto del título (78,6 mg).
P.f. 197-201ºC;
C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{2}O_{3}: MH+ calculado 445,1086, encontrado 445,1072 \Delta -1,4 mmu.
Ejemplo 10 Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
A una solución del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (4,12 g) en metanol (60 ml) se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (2,08 g) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 16 h, y se añadió ácido clorhídrico 1 N hasta que la mezcla era neutra. La mezcla se decantó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/hidróxido amónico 6:2:0,1 para dar un aceite viscoso. La trituración con éter etílico y lavado con agua dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,22 g).
C_{23}H_{23}Cl_{1}N_{2}O_{3}: MH+ calculado 411,1475, encontrado 411,1495 \Delta 2,0 mmu;
Análisis, encontrado: C 65,90; H 5,72; N 6,70%; C_{23}H_{23}Cl_{1}N_{2}O_{3}. 0,46H_{2}O requiere C 65,90; H 5,75; N 6,68%
Se prepararon de forma similar:
Ejemplo 11 Éster de 2-metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-colorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico
El producto se preparó a partir del dihidrocloruro del éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico (406 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (262 mg) en metanol-agua 3:1 (20 ml). La cromatografía en gel de sílice eluyendo con cloroformo:metanol:hidróxido amónico 6:2:0,1 dio los compuestos del título (35 mg) en forma de un sólido blanco.
C_{25}H_{25}Cl_{1}N_{2}O_{5}: MH+ calculado 469,1530, encontrado 469,1522 \Delta -0,8 mmu;
Análisis, encontrado C, 63,93, H, 5,36, N, 5,91; C_{25}H_{25}Cl_{1}N_{2}O_{5} requiere C, 64,03, H, 5,37, N, 5,97
Ejemplo 12 Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico
La recolección de las fracciones importantes de la elución adicional de la columna de gel de sílice usada para proporcionar el Ejemplo 11, dio el compuesto del título (188 mg) en forma de un sólido blanco.
C_{24}H_{23}Cl_{1}N_{2}O_{5}: MH+ calculado 455,1374, encontrado 455,1377 A +0,3 mmu;
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 3,44-3,47 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,28-7,47 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H).
Ejemplo 13
Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico en forma de un sólido blanco (47 mg);
C_{24}H_{25}Cl_{1}N_{2}O_{5}: MH+ calculado 425,1632, encontrado 425,1638 \Delta 0,6 mmu;
Los valores \delta de RMN (DMSO-d_{5}) incluyen 2,24 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,65 (s ancho, 1H), 6,43-6,45 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H);
a partir del dihidrocloruro del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico (300 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (106 mg).
Ejemplo 14
Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico en forma de un sólido amarillo (205,3 mg);
C_{23}H_{22}Cl_{2}N_{2}O: MH+ calculado 445,1086, encontrado 445,1071 \Delta -1,5 mmu;
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 3,10-3,24,(m, 1H), 3,56 (t, 2H), 5,00 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,22 (t, 3H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 3H) 7,50 (d, 1H);
a partir del dihidrocloruro del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[(2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico (500 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (158 mg).
Ejemplo 15
Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino}-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico en forma de un sólido amarillo (205 mg);
C_{24}H_{23}Cl_{1}N_{2}O_{5}:MH+ calculado 455,1374, encontrado 455,1390 \Delta +1,6 mmu;
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 2,97-3,00 (m, 1H), 3,43-3,45 (m, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (s, 1H);
a partir de dihidrocloruro del éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico (500 mg), y monohidrato de hidróxido de litio (303 mg).
Ejemplo 16
Ácido (R)-3'-[[2-[(2-hidroxi-3-fenoxipropil)aminoetil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en forma de un sólido amarillo (23,2 mg);
C_{24}H_{26}N_{2}O_{4}: MH+ calculado 407,1971, encontrado 407,1966 \Delta +0,5 mmu;
RMN (CD_{3}OD): los valores \delta incluyen 3,14-3,20 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,23-4,27 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino]-etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (37 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (20 mg) en metanol:agua 2:1 (1 ml).
Ejemplo 17
Ácido (R)-3'-[2-[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en forma de un sólido blanco (113,0 mg);
C_{23}H_{22}ClNO_{4}: MH+ calculado 412,1316, encontrado 412,1308 \Delta +0,8 mmu;
RMN (CD_{3}OD):los valores \delta incluyen 3,09-3,15 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 4,3,3 (t, 2H), 4,99 (dd, H), 5,01 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (s, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido (R)-3'-[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]-amino]etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (190,6 mg) y monohidrato de hidróxido de litio (108 mg) en metanol: agua 3:1 (12 ml).
Ejemplo 18 Ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico
Una mezcla del éster de metilo del ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico (289 mg) en ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (4 ml) se agitó durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se agitó durante 20 min para dar un residuo viscoso. El disolvente se decantó del residuo y el residuo se secó a vacío. Este material se disolvió en metanol:agua 3:1 (10 ml), se trató con monohidrato de hidróxido de litio (120 mg) y se agitó toda la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se cromatografió en sílice eluyendo con metanol:diclorometano:hidróxido amónico al 88% (15:85:1,5) para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (31 mg).
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 425;
HPLC (C18): pureza 98,35%, tiempo de retención 12,7 minutos usando acetonitrilo-agua con ácido trifluoroacético al 0,1% al 10-100%.
Los Ejemplos 19-25 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 18.
Ejemplo 19
Ácido 3'-[[2R-[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico en forma de un sólido blanco (238 mg); EM por electropulverización (ion positivo): (M+H) 425
HPLC (C18): 95,5% de pureza, tiempo de retención 11,8 minutos usando una fase móvil con gradiente de acetonitrilo-agua con ácido trifluoroacético al 0,1% del 30-80%, con detección por absorbancia a 254 nM:
a partir del éster de metilo del ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)-dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico (575 mg), ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (5 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (185 mg) en metanol-agua 3:1 (10 ml).
Ejemplo 20
Ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico en forma de un sólido amarillo (302 mg); EM por electropulverización (ion positivo): (M+H) 469
HPLC (C18): 94,2% de pureza, tiempo de retención 8,71 minutos usando una fase móvil con gradiente de acetonitrilo-agua con ácido trifluoroacético al 0,1% del 30-80%, con detección por absorbancia a 254 nM:
a partir del éster de dimetilo del ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]propil]amino)-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico (655 mg), ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (5 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (256 mg) en metanol-agua 3:1 (4 ml).
Ejemplo 21
Ácido 5-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridina-carboxílico en forma de un sólido amarillo (111 mg);
EM por electropulverización (ion positivo) : (M+H) 426;
HPLC (C18): 94,0% de pureza, tiempo de retención 6,30 minutos usando una fase móvil con gradiente de acetonitrilo-agua con ácido trifluoroacético al 0,1% del 30-80%, con detección por absorbancia a 254 nM:
a partir del éster de metilo del ácido 5-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridina-carboxílico (292 mg), ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (5 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (65 mg) en tetrahidrofurano-agua 3:1 (3 ml).
Ejemplo 22
Ácido 2-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridina-carboxílico en forma de un sólido amarillo (268 mg);
EM por electropulverización (ion positivo): (M+H) 426;
HPLC (C18): 95,5% de pureza, tiempo de retención 4,79 minutos usando una fase móvil con gradiente de acetonitrilo-agua con ácido trifluoroacético al 0,1% del 30-80%, con detección por absorbancia a 254 nM; a partir del éster de metilo del ácido 2-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]-propil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico (420 mg), ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (4 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (295 mg) en tetrahidrofurano-agua 3:1 (3 ml).
Ejemplo 23
Ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico en forma de un sólido amarillo (197 mg);
C_{25}H_{25}Cl_{1}N_{2}O_{4}: MH+ calculado 453,1581, encontrado 453,1569 \Delta -1,2 mmu;
Análisis, encontrado C, 61,04, H, 5,37, N, 5,60; C_{25}H_{25}Cl_{1}N_{2}O_{4}.0,67LiCl.0,59 H_{2}O requiere C, 61,04, H, 5,36, N, 5,69;
a partir del éster de metilo del ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[((terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico (691 mg), ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (10 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (170 mg) en tetrahidrofurano-agua 3:1 (20 ml).
Ejemplo 24
Ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridina-carboxílico en forma de un sólido amarillo (115 mg);
C_{22}H_{22}Cl_{1}N_{3}O_{3}: MH+ calculado 412,1428, encontrado 412,1425 \Delta -0,3 mmu;
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 3,11-3,29 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H);
a partir del éster de metilo del ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico (251 mg), ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (10 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (96 mg) en tetrahidrofurano-agua 3:1 (20 ml).
Ejemplo 25
Ácido (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-4-piridina-carboxílico en forma de un sólido amarillo (52 mg);
EM por electropulverización (ion positivo): (M+H) 412,1;
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 3,11-3,17 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,96 (dd, 1H); 7,46 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (d, 1H);
a partir del éster de etilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)-dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino][fenil]-4-piridinacarboxílico (239 mg), ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (10 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (55 mg) en tetrahidrofurano-agua 3:1 (15,5 ml).
Ejemplo 26
Ácido (R)-6-[3-[[2[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridina-carboxílico en forma de un sólido amarillo (30 mg);
C_{22}H_{22}N_{3}O_{3}Cl: MH+ calculado 412,1428, encontrado 412,1436 \Delta +0,9mmu;
Los valores \delta de RMN (CD_{3}OD) incluyen 3,24-3,08 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,01 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,96-7,86 (m, 3H);
a partir de una mezcla 2,5:1 de éster de metilo del ácido (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridinacarboxílico y éster de etilo del ácido (R)-6-(3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-[[(terc-butil)-dimetilsilil]oxi]etil][(terc-butoxi)carbonil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridinacarboxílico (263 mg), ácido clorhídrico en 1,4-dioxano 4 N (10 ml) y monohidrato de hidróxido de litio (65 mg) en metanol: agua (3:1) (40 ml). Se aisló el éster intermedio (170 mg) por cromatografía en columna (eluyendo con cloroformo:metanol:hidróxido amónico 12:1:0,1).
Composiciones para comprimidos
Las siguientes composiciones A y B se pueden preparar mediante granulación de los ingredientes (a) a (c) y (a) a (d) con una solución de povidona, seguido de la adición de estearato magnésico y compresión.
Composición A
mg/comprimido mg/comprimido
(a) Principio activo \hskip1,5cm 250 \hskip1cm 250
(b) Lactosa B.P. 210 26
(c) Sal sódica de glicolato de almidón 20 12
(d) Povidona B.P. 15 9
(e) Estearato magnésico 5 3
\overline{500} \overline{300}
Composición B
mg/comprimido mg/comprimido
(a) Principio activo \hskip1,5cm 250 \hskip1cm 250
(b) Lactosa 150 150
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) Sal sódica de glicolato de almidón 20 12
(e) Povidona B.P. 15 9
(f) Estearato magnésico 5 3
\overline{500} \overline{300}
Composición C
mg/comprimido
Principio activo \hskip1,3cm 100
Lactosa 200
Almidón 50
Povidona 5
Estearato magnésico 4
\overline{359}
Las siguientes composiciones D y E se pueden preparar por compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa usada en la composición E es de tipo de compresión directa.
Composición D
mg/comprimido
Principio activo \hskip1,3cm 250
Estearato magnésico 4
Almidón pregelatinizado NF15 146
\overline{400}
Composición E
mg/comprimido
Principio activo \hskip1,3cm 250
Estearato magnésico 5
Lactosa 145
Avicel 100
\overline{500}
Composición F
Composición de liberación controlada
mg/comprimido
(a) Principio activo \hskip1,3cm 500
(b) Hidoxipropilmetilcelulosa (Methocel MM Premium) 112
(c) Lactosa B.P. 53
(d) Povidona B.P.C. 28
(e) Estearato magnésico 7
\overline{700}
La composición se puede preparar por granulación en húmedo de los ingredientes (a) a (c) con una solución de povidona, seguido de la adición de estearato magnésico y compresión.
Composición G
Comprimido con revestimiento entérico
Los comprimidos con revestimiento entérico de Composición C se pueden preparar por revestimiento de los comprimidos con 25 mg/comprimido de un polímero entérico tal como acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster de metilo del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y
triacetina.
Composición H
Comprimido de liberación controlada con revestimiento entérico
Los comprimidos con revestimiento entérico de Composición F se pueden preparar por revestimiento de los comprimidos con 50 mg/comprimido de un polímero entérico tal como acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster de metilo del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y
triacetina.
Composiciones para cápsulas
Composición A
Las cápsulas se pueden preparar mezclando los ingredientes de la Composición D anterior y llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas con la mezcla resultante. La Composición B (véase antes) se puede preparar de una forma similar.
Composición B
mg/cápsula
(a) Principio activo \hskip1,3cm 250
(b) Lactosa B.P. 143
(c) Sal sódica de glicolato de almidón 25
(d) Estearato magnésico 2
\overline{420}
Composición C
mg/cápsula
(a) Principio activo \hskip1,3cm 250
(b) Macrogol 4000 BP 350
\overline{600}
Las cápsulas se pueden preparar fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el principio activo en el fundido y llenando con éste cápsulas de gelatina dura de dos piezas.
Composición D
mg/cápsula
Principio activo \hskip1,3cm 250
Lecitina 100
Aceite de arachis 100
\overline{450}
Las cápsulas se pueden preparar dispersando el principio activo en la lecitina y el aceite de arachis y llenando cápsulas de gelatina blanda y elástica con la dispersión.
Composición E
Cápsula de liberación controlada
mg/cápsula
(a) Principio activo \hskip1,3cm 250
(b) Celulosa microcristalina 125
(c) Lactosa BP 125
(d) Etilcelulosa 13
\overline{513}
La composición para cápsula de liberación controlada se puede preparar extruyendo los ingredientes mezclados (a) a (c) usando una extrusora, y después esferización y secado del extruido. Los pelets secos se revisten con una membrana (d) que controla la liberación, y se llenan cápsulas de gelatina dura de dos piezas.
\newpage
Composición F
Cápsula entérica
mg/cápsula
(a) Principio activo \hskip1,3cm 250
(b) Celulosa microcristalina 125
(c) Lactosa BP 125
(d) Acetato-ftalato de celulosa 50
(e) Ftalato de dietilo 5
\overline{555}
La composición para cápsula entérica se puede preparar extruyendo los ingredientes mezclados (a) a (c) usando una extrusora, y después esferización y secado del extruido. Los pelets secos se revisten con una membrana (d) entérica que contiene un plastificante (e), y se llenan cápsulas de gelatina dura de dos piezas.
Composición G
Cápsula de liberación controlada con revestimiento entérico
Las cápsulas entéricas de Composición E se pueden preparar por revestimiento de pelets de liberación controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal como acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), hidroxipropilmetil-celulosa, o polímeros aniónicos de ácido metacrílico y éster de metilo del ácido metacrílico (Eudragit L). Excepto para el Eudragit L, estos polímeros también deben incluir 10% (en peso de la cantidad de polímero usado) de un plastificante para prevenir el agrietamiento de la membrana durante la aplicación o en el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen ftalato de dietilo, citrato de tributilo y triacetina.
Composición para inyección intravenosa
Principio activo 0,200 g
Tampón de fosfato sin pirógenos y estéril (pH 9,0) hasta 10 ml
El principio activo se disuelve en la mayor parte del tampón de fosfato a 35-40ºC, y después se completa el volumen y se filtra a través de un filtro microporoso estéril en viales de vidrio de 10 ml (Tipo 1) que se cierran con cierres estériles y se precinta.
Composición para inyección intramuscular
Principio activo 0,20 g
Alcohol bencílico 0,10 g
Glicofurol 75 1,45 g
Agua para inyección c.s. hasta 3,00 ml
El principio activo se disuelve en glicofurol. Después se añade y disuelve el alcohol bencílico, y se añade agua hasta 3 ml. Después la mezcla se filtra a través de un filtro microporoso estéril y se cierra en viales de vidrio estériles de 3 ml (Tipo 1).
Composición para jarabe
Principio activo 0,25 g
Solución de sorbitol 1,50 g
Glicerol 1,00 g
Benzoato sódico 0,005 g
Aroma 0,0125 ml
Agua purificada c.s. hasta 5,0 ml
Se disuelve el benzoato sódico en una parte del agua purificada y se añade la solución de sorbitol. Se añade y disuelve el principio activo. La solución resultante se mezcla con el glicerol y después se completa hasta el volumen requerido con agua purificada.
Composición para supositorio
mg/supositorio
Principio activo \hskip1,3cm 250
Grasa dura, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770
\overline{2020}
Una quinta parte de Witepsol H15 se funde en un recipiente con camisa de vapor de agua a 45ºC máximo. El principio activo se tamiza a través de un tamiz de 200 lm y se añade a la base fundida mezclando, usando un aparato Silverson equipado con una cabeza cortante, hasta que se logra una dispersión suave. Manteniendo la mezcla a 45ºC, se añade el resto del Witepsol H15 a la suspensión que se agita para asegurar una mezcla homogénea. Después se pasa toda la suspensión a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 lm, y con agitación continua se deja enfriar a 40ºC. A una temperatura de 38-40ºC, se cargan partes alícuotas de 2,02 g de la mezcla en moldes de plástico adecuados y los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente.
Composición para pesario
mg/pesario
Principio activo (63 lm) \hskip1,3cm 250
Dextrosa anhidra 380
Almidón de patata 363
Estearato magnésico 7
\overline{1000}
Los ingredientes anteriores se mezclan directamente y se preparan pesarios por compresión de la mezcla resultante.
Composición transdérmica
Principio activo 200 mg
Alcohol USP 0,1 ml
Hidroxietilcelulosa
El principio activo y alcohol USP se gelifican con hidroxietil-celulosa y se envasan en un dispositivo transdérmico con una superficie especifica de 10 cm^{2}.

Claims (20)

1. Un compuesto de Fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo:
13
en la que R^{1} es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo, o pirimidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, nitro, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR^{6}R^{6}, y -NHSO_{2}R^{6}, donde cada R^{6} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
X es oxígeno, azufre, -NH, o -NalquiloC_{1-4};
R^{3} es ciano, tetrazol-5-ilo, o -CO_{2}R^{7} donde R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquiloC_{1-6}, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo, o alcoxi C_{1-6}, o, cuando R^{4} y R^{5} están unidos a átomos de carbono adyacentes, R^{4} y R^{5} junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo condensado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre; e Y es N o CH.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenoximetilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, nitro, ciano, hidroximetilo y trifluorometilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1} es fenoximetilo o fenilo sustituido con un cloro, flúor, bromo, metilo, o trifluorometilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{2} es hidrógeno o metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que X es NH.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{3} es CO_{2}H.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que al menos uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que Y es CH.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es fenoximetilo o fenilo sustituido con un cloro, flúor, bromo, metilo o trifluorometilo; R^{2} es hidrógeno o metilo; X es NH, o NCH_{3}; R^{3} es CO_{2}H; e Y es CH.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico;
éster de dimetilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico;
éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico;
éster de metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
éster de 2-metilo del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]-amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-cloro-4-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3,4-dicarboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido (R)-3'-[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etoxi]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido 3'-[[2R-[(2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-carboxílico;
ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
ácido 5-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico;
ácido 2-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]fenil]-3-piridinacarboxílico;
ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-2,3-dihidro-7-benzofuranocarboxílico;
ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridina-carboxílico;
ácido (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-4-piridina-carboxílico;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-(1H-5-tetrazol);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carbonitrilo;
ácido (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridina-carboxílico;
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-3-piridina-carboxílico;
ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil]amino]propil]amino]-[1,1'-bifenil]-2,4-dicarboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[(2-hidroxi-3-fenoxipropil)amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-2-metil-5-carboxílico;
ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico;
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en terapia.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero, incluyendo el hombre, de estados susceptibles de mejorar mediante un agonista del adrenoceptor beta atípico.
18. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el estado susceptible de mejorar mediante un agonista del adrenoceptor beta atípico se selecciona de hiperglucemia, obesidad, hiperlipidemia, síndrome del intestino irritable y el dolor asociado, disfunción de la motilidad, secreción gastrointestinal excesiva, diarrea no específica, inflamación neurogénica, regulación de la presión intraocular, trigliciridemia, diabetes, complicaciones diabéticas tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas, enfermedades cardiacas coronarias y arteriosclerosis, osteoporosis, trastornos gastrointestinales, aterosclerosis, hiperinsulinemia, depresión, debilitación muscular e incontinencia urinaria.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
20. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(A) desprotección de un compuesto de Fórmula (II),
14
o;
(B) interconversión de otro compuesto de Fórmula (I); o
(C) reacción de un compuesto de Fórmula (III) con un compuesto de Fórmula (IV), seguido de la etapa (A) sin purificación de los productos Intermedios;
15
o
(D) reacción de un compuesto de Fórmula (VIII) con un compuesto de Fórmula (IX).
16
en la que P^{1} y P^{2}son grupos protectores adecuados para grupos oxígeno y nitrógeno respectivamente.
ES99927923T 1998-06-13 1999-06-09 Derivados de biarilo terapeuticos. Expired - Lifetime ES2245107T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9812709 1998-06-13
GBGB9812709.5A GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-06-13 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2245107T3 true ES2245107T3 (es) 2005-12-16

Family

ID=10833658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99927923T Expired - Lifetime ES2245107T3 (es) 1998-06-13 1999-06-09 Derivados de biarilo terapeuticos.

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6251925B1 (es)
EP (1) EP1087943B1 (es)
JP (1) JP3471754B2 (es)
KR (1) KR100415877B1 (es)
CN (1) CN1214008C (es)
AP (1) AP1687A (es)
AR (1) AR029301A1 (es)
AT (1) ATE302189T1 (es)
AU (1) AU753004B2 (es)
BR (1) BR9911182B1 (es)
CA (1) CA2334713C (es)
CO (1) CO5060482A1 (es)
CZ (1) CZ299172B6 (es)
DE (1) DE69926752T2 (es)
DK (1) DK1087943T3 (es)
EA (1) EA003641B1 (es)
EE (1) EE04435B1 (es)
EG (1) EG23856A (es)
ES (1) ES2245107T3 (es)
GB (1) GB9812709D0 (es)
HK (1) HK1034253A1 (es)
HR (1) HRP20000854B1 (es)
HU (1) HUP0102668A3 (es)
ID (1) ID27841A (es)
IL (2) IL140219A0 (es)
IS (1) IS2277B (es)
MY (1) MY119542A (es)
NO (1) NO318782B1 (es)
NZ (1) NZ508805A (es)
PE (1) PE20000726A1 (es)
PL (1) PL196943B1 (es)
RS (1) RS49921B (es)
SI (1) SI1087943T1 (es)
SK (1) SK286256B6 (es)
TR (1) TR200100299T2 (es)
TW (1) TWI244471B (es)
WO (1) WO1999065877A1 (es)
ZA (1) ZA200007417B (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929118D0 (en) * 1999-12-10 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
CZ20031012A3 (en) 2000-10-20 2004-04-14 Pfizer Products Inc. Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
GB0102407D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7034053B2 (en) 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
CA2459454A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
AU2003248352A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
AU2003209527A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
KR100645412B1 (ko) * 2002-07-17 2006-11-15 레크 파마슈티칼스 디.디. 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규한 피리딜에탄올(페닐에틸)아민 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 조성물
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US8030336B2 (en) * 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
CN100418944C (zh) * 2003-02-14 2008-09-17 橘生药品工业株式会社 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用
ATE399755T1 (de) 2003-02-14 2008-07-15 Kissei Pharmaceutical Aminoalkoholderivate, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und verwendung davon
US7417169B2 (en) 2003-10-24 2008-08-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivatives, medicinal composition containing the same, and use of these
EP1697301A2 (en) 2003-12-23 2006-09-06 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
US7915309B2 (en) * 2007-06-20 2011-03-29 Protia, Llc Deuterium-enriched oseltamivir
US8778998B2 (en) 2009-04-10 2014-07-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
EP2600859A1 (en) 2010-08-03 2013-06-12 Altherx Inc. Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
AR089957A1 (es) 2012-02-09 2014-10-01 Altherx Inc Combinaciones farmaceuticas, combinaciones sinergicas
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
KR20170086659A (ko) 2014-12-03 2017-07-26 벨리셉트 테라퓨틱스, 인크. 하부 요로 증상을 위한 변형 방출형 솔라베그론을 이용한 조성물 및 방법
ES2967863T3 (es) * 2015-10-23 2024-05-06 B3Ar Therapeutics Inc Ion dipolar de solabegron y usos del mismo
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1995033724A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CN1214008C (zh) 2005-08-10
AR029301A1 (es) 2003-06-25
ID27841A (id) 2001-04-26
NZ508805A (en) 2003-08-29
EE200000744A (et) 2002-04-15
SI1087943T1 (sl) 2005-12-31
SK19082000A3 (sk) 2001-09-11
US6251925B1 (en) 2001-06-26
HRP20000854A2 (en) 2001-12-31
DK1087943T3 (da) 2005-12-12
EG23856A (en) 2007-11-11
JP3471754B2 (ja) 2003-12-02
BR9911182B1 (pt) 2010-09-08
EP1087943A1 (en) 2001-04-04
BR9911182A (pt) 2001-03-13
PL196943B1 (pl) 2008-02-29
CA2334713A1 (en) 1999-12-23
HUP0102668A2 (hu) 2001-12-28
DE69926752T2 (de) 2006-02-02
CZ299172B6 (cs) 2008-05-07
RS49921B (sr) 2008-09-29
ATE302189T1 (de) 2005-09-15
AP2001002028A0 (en) 2001-03-31
CZ20004648A3 (en) 2001-06-13
HUP0102668A3 (en) 2002-11-28
IL140219A (en) 2006-07-05
EE04435B1 (et) 2005-02-15
TWI244471B (en) 2005-12-01
CO5060482A1 (es) 2001-07-30
DE69926752D1 (de) 2005-09-22
AU4510399A (en) 2000-01-05
AU753004B2 (en) 2002-10-03
TR200100299T2 (tr) 2001-06-21
AP1687A (en) 2006-12-04
NO20006319D0 (no) 2000-12-12
KR100415877B1 (ko) 2004-01-24
CN1312800A (zh) 2001-09-12
PE20000726A1 (es) 2000-08-24
SK286256B6 (sk) 2008-06-06
CA2334713C (en) 2006-01-17
NO318782B1 (no) 2005-05-09
IS2277B (is) 2007-09-15
IS5760A (is) 2000-12-08
YU79200A (sh) 2003-01-31
WO1999065877A1 (en) 1999-12-23
JP2002518374A (ja) 2002-06-25
EA200001172A1 (ru) 2001-08-27
NO20006319L (no) 2001-02-09
HK1034253A1 (en) 2001-10-19
PL344865A1 (en) 2001-11-19
MY119542A (en) 2005-06-30
EA003641B1 (ru) 2003-08-28
EP1087943B1 (en) 2005-08-17
KR20010052791A (ko) 2001-06-25
GB9812709D0 (en) 1998-08-12
ZA200007417B (en) 2001-12-12
HRP20000854B1 (en) 2006-05-31
IL140219A0 (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2245107T3 (es) Derivados de biarilo terapeuticos.
ES2383239T3 (es) Compuestos de ácidos policíclicos útiles como antagonistas de CRTH2 y como agentes antialérgicos
US10676438B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
US7129252B2 (en) Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
US8030489B2 (en) Ornithine derivative
NL1026203C2 (nl) Verbindingen toepasbaar voor de behandeling van ziekten.
US20120021074A1 (en) P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
RU2276139C2 (ru) Производные 4-фенилпиридина и лекарственное средство
US10519105B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
AU2017329111B2 (en) Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
US20220098159A1 (en) Carbamate derivatives and uses thereof
MXPA00012389A (es) Derivados de biarilo terapeuticos