EA003641B1 - Диарильные производные, способы их получения, применение, фармацевтическая композиция и способ лечения - Google Patents

Диарильные производные, способы их получения, применение, фармацевтическая композиция и способ лечения Download PDF

Info

Publication number
EA003641B1
EA003641B1 EA200001172A EA200001172A EA003641B1 EA 003641 B1 EA003641 B1 EA 003641B1 EA 200001172 A EA200001172 A EA 200001172A EA 200001172 A EA200001172 A EA 200001172A EA 003641 B1 EA003641 B1 EA 003641B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
ethyl
hydroxyethyl
chlorophenyl
diphenyl
Prior art date
Application number
EA200001172A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001172A1 (ru
Inventor
Келли Хорн Доналдсон
Барри Джордж Ширер
Дейвид Эдуард Юлинг
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA200001172A1 publication Critical patent/EA200001172A1/ru
Publication of EA003641B1 publication Critical patent/EA003641B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к терапевтическим диарильным производным формулы (I) и их фармацевтически приемлемым производным; где Rпредставляет собой фенильную, нафтильную, пиридильную, тиазолильную, феноксиметильную или пиримидильную группу, возможно замещенную одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, Cалкокси, Салкила, нитро, циано, гидроксиметила, трифторметила, -NRRи -NHSOR, где каждый Rнезависимо представляет собой водород или Салкил; Rпредставляет собой водород или Салкил; X представляет собой кислород, серу, -NH или -NCалкил; Rпредставляет собой циано, тетразол-5-ил или -COR, где Rпредставляет собой водород или Cалкил; Rи Rнезависимо представляют собой водород, Салкил, -COH, -СОСалкил, циано, тетразол-5-ил, галоген, трифторметил или Салкокси или, когда Rи Rсвязаны с соседними атомами углерода, Rи Rмогут вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образовывать конденсированное 5- или 6-членное кольцо, возможно содержащее один или два атома азота, кислорода или серы; и Y представляет собой N или СН, к способу их получения и их применению при лечении заболеваний, поддающихся улучшению путем лечения агонистом бета-адренорецепторов.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому классу химических соединений и их применению в медицине. В частности, данное изобретение относится к диарильным производным, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве агонистов атипических бетаадренорецепторов (также известных как бета-3адренорецепторы).
Предпосылки изобретения
Атипические бета-адренорецепторы относятся к семейству адренорецепторов, которые опосредуют физиологические воздействия гормонов адреналина и норадреналина. Такие рецепторы были описаны, например, в 1.К.8. Агсй е!. а1. ХаНче, 309, 163-165 (1984); С. \\'ίΕοη е! а1., Еиг. I. Рйагтасо1., 100, 309-319 (1984); БД. Етогше е!. а1. 8с1епсе, 245, 1118-1121 (1989); и
А. В1апсйеШ е!. а1. Вг. I. Рйагтасо1., 100, 831-839 (1990).
Производные фенэтаноламина, проявляющие активность к атипичным бетаадренорецепторам, раскрыты, например, в заявках на европейский патент ЕР-А-0455006 и ЕРА-0543662.
Подтипы адренорецепторов (Χ|-, α2-, β1-, β2- и в3-(атипический) можно идентифицировать на основе их фармакологических свойств и физиологических воздействий. Химические агенты, которые стимулируют или блокируют эти рецепторы (но не β3), широко применяются в клинической медицине. В самое последнее время акцент ставился на селективность в отношении определенных рецепторов для того, чтобы уменьшить побочные эффекты, вызванные, в частности, взаимодействиями с другими рецепторами.
Известно, что атипические бета-адренорецепторы встречаются в жировой ткани и в желудочно-кишечном тракте. Было обнаружено, что агонисты атипических бета-адренорецепторов, в частности, полезны в качестве термогенных агентов против ожирения и в качестве противодиабетических средств.
Соединения, обладающие агонистической активностью в отношении атипических бетаадренорецепторов, были описаны как полезные при лечении гипергликемии, в качестве стимуляторов роста животных, в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов крови, в качестве положительных инотропных агентов и в качестве антиатеросклеротических агентов, а также как полезные при лечении глаукомы.
Краткое изложение сущности изобретения
Таким образом, кратко в соответствии с одним аспектом данного изобретения предложены соединения формулы (I) и их фармацевтические производные
где К1 представляет собой фенильную, нафтильную, пиридильную, тиазолильную, феноксиметильную или пиримидильную группу, возможно замещенную одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С1-6алкокси, С1-6алкила, нитро, циано, гидроксиметила, трифторметила, -ΝΚ6Κ6 и -ΝΗ8Ο2Κ6, где каждый К6 независимо представляет собой водород или С1-4алкил;
К2 представляет собой водород или С1-4 алкил;
X представляет собой кислород, серу, -ΝΗ или -ХС1-4алкил;
К3 представляет собой циано, тетразол-5ил или -СО2К7, где К7 представляет собой водород или С1-6алкил;
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, -СО2Н, -СО2С1-6алкил, циано, тетразол-5-ил, галоген, трифторметил или С1-6алкокси или, когда К4 и К5 связаны с соседними атомами углерода, К4 и К5 могут вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образовывать конденсированное 5- или 6членное кольцо, возможно содержащее один или два атома азота, кислорода или серы; и
Υ представляет собой N или СН.
Соединения по настоящему изобретению применимы в лекарственной терапии. Предпочтительно соединения по данному изобретению являются агонистами человеческого бета-3адренорецептора (β3). Более предпочтительно соединения по данному изобретению являются селективными агонистами β3.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ профилактики или лечения клинических состояний или заболеваний, поддающихся улучшению с помощью введения агониста атипических бетаадренорецепторов, при котором вводят эффективное количество соединения или композиции по данному изобретению или их фармацевтически приемлемого производного.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемого производного при изготовлении лекарства для лечения состояний или заболеваний, поддающихся улучшению с помощью введения агониста атипических бета-адренорецепторов.
Подробное описание изобретения
При использовании здесь термины алкил и алкокси обозначают прямую или разветвленную алкильную группу или алкоксигруппу соответственно, содержащую указанное количество атомов углерода. Например, С1-6алкил обозначает прямой или разветвленный алкил, содержащий, по меньшей мере, 1 и самое большое 6 атомов углерода.
Предпочтительно Я1 представляет собой феноксиметил или фенил, возможно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, С1-6алкокси, С1-6алкила, нитро, циано, гидроксиметила и трифторметила. Более предпочтительно Я1 представляет собой феноксиметил или фенил, замещенный атомом хлора, фтора или брома или метильной или трифторметильной группой, причем этот атом или группа предпочтительно находится в мета-положении. Наиболее предпочтительно Я1 представляет собой фенил, замещенный атомом хлора, находящимся в метаположении.
Предпочтительно Я2 представляет собой водород или метил. Наиболее предпочтительно Я2 представляет собой водород.
Предпочтительно X представляет собой -ΝΗ или -ЫСНз. Наиболее предпочтительно X представляет собой -ΝΗ.
Предпочтительно Я3 представляет собой -СО2Н. Предпочтительно Я3 присоединен к атому углерода в мета- или пара-положении относительно присоединенного фенильного кольца, более предпочтительно в мета-положении.
Предпочтительно Я4 и Я5 независимо представляют собой водород, метил, трифторметил, -СО2Н или, когда Я4 и Я5 связаны с соседними атомами углерода, Я4 и Я5 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное дигидрофурановое кольцо. Более предпочтительно Я4 и Я5 независимо представляет собой водород, метил или трифторметил. Предпочтительно, по меньшей мере, один из Я4 и Я5 представляет собой водород. Наиболее предпочтительно оба Я4 и Я5 представляют собой водород.
Предпочтительно Υ представляет собой СН.
В частности, предпочтительные соединения по изобретению включают в себя те, у которых каждая переменная в формуле (I) выбрана из предпочтительных групп для каждой переменной. Еще более предпочтительными соединениями по изобретению являются те, у которых каждая переменная в формуле (I) выбрана из более предпочтительных групп или из наиболее предпочтительных групп для каждой переменной.
Очевидно, что вышеупомянутые соединения формулы (I) могут содержать оптически активные центры. Все отдельные выделенные изомеры и их смеси, включая рацематы, входят в объем настоящего изобретения. Типично, когда Я2 представляет собой С1-6алкил, можно получить смеси диастереомеров соединений формулы (I), которые обогащены на более чем или ровно на 80 мас.% одним диастереомером. Особенно предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, у которых асимметрические атомы углерода в -СН(ОН)-группе и -СН(Я2)-группе оба находятся в (Я)конфигурации.
Подходящие соединения формулы (I) по изобретению включают в себя метиловый эфир (Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино] -[1,1'дифенил]-3-карбоновой кислоты;
диметиловый эфир (Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'дифенил]-2-метил-5-карбоновой кислоты;
диметиловый эфир (Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-3,4-дикарбоновой кислоты;
метиловый эфир (Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'дифенил]-3-хлор-4-карбоновой кислоты;
метиловый эфир (Я)-3'-[[2-[[2-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1 '-дифенил]-3 -карбоновой кислоты;
(Я)-3'-[[2-[ [2-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино] -[1,1 '-дифенил]-3карбоновую кислоту;
(Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3карбоновую кислоту;
2-метиловый эфир (Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты;
(Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2,4дикарбоновую кислоту;
(Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2метил-5-карбоновую кислоту;
(Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3 -хлор4-карбоновую кислоту;
(Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3,4дикарбоновую кислоту;
(Я)-3'-[[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил) амино] этил] амино]-[1,1'-дифенил]-3 -карбоновую кислоту;
(Я)-3'-[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этокси] -[1,1'-дифенил]-3 -карбоновую кислоту;
3'-[ [2Я-[[2-(3-хлорфенил)-2Я-гидроксиэтил] амино] пропил] амино] -[1,1 '-дифенил]-4карбоновую кислоту;
3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил]амино] пропил] амино] -[1,1 '-дифенил]-2карбоновую кислоту;
3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил] амино] пропил] амино] -[1,1 '-дифенил]-2,4дикарбоновую кислоту;
5-[3-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил]амино] пропил] амино] фенил]-3 -пиридинкарбоновую кислоту;
2-[3-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил]амино] пропил] амино] фенил]-3 -пиридинкарбоновую кислоту;
(Я)-5-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино] фенил]-2,3-дигидро-7бензофуранкарбоновую кислоту;
(Я)-5-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино] фенил]-3 -пиридинкарбоновую кислоту;
(Я)-2-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино] фенил]-4-пиридинкарбоновую кислоту;
(Я)-6-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино] фенил]-2-пиридинкарбоновую кислоту;
(Я)-3'-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил] -3-(5тетразол);
(Я)-3'-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3карбонитрил;
и их фармацевтически приемлемые производные.
Использованный здесь термин фармацевтически приемлемое производное означает фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира, которые при введении реципиенту могут дать (непосредственно или косвенно) соединение формулы (I) или его активный метаболит или остаток. Специалистам очевидно, что соединения формулы (I) можно модифицировать, для того чтобы получить их фармацевтически приемлемые производные по любой из функциональных групп соединений формулы (I). Особый интерес в качестве таких производных представляют соединения, модифицированные по карбоксильной функции, гидроксильным функциям или по аминогруппам. Специалистам в данной области техники понятно, что фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (I) могут быть производными по более чем одной позиции.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми производными соединений формулы (I) являются их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают в себя соли, производные от фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований. Примеры подходящих кислот включают в себя соляную, бромистоводородную, серную, азотную, перхлорную, фумаровую, малеи новую, фосфорную, гликолевую, молочную, салициловую, янтарную, толуол-л-сульфоновую, винную, уксусную, лимонную, метансульфоновую, муравьиную, бензойную, малоновую, нафталин-2-сульфоновую и бензолсульфоновую кислоты. Другие кислоты, такие как щавелевая, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны для приготовления солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Соли, производные от соответствующих оснований, включают в себя соли щелочных металлов (например, натрия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и ΝΚ4 + (где Я является С1-4алкилом).
Соединения формулы (I) действуют как агонисты атипических бета-адренорецепторов и в качестве таковых полезны при лечении клинических состояний, поддающихся улучшению посредством введении агониста атипических бета-адренорецепторов. Такие состояния включают в себя гипергликемию, ожирение, гиперлипидемию, синдром раздражения кишечника и связанную с ним боль, дисфункцию моторики, избыточную желудочно-кишечную секрецию, неспецифическую диарею, нейрогенное воспаление, регуляцию внутриглазного давления, триглицеридемию, диабет, например инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΣΟΌΜ или типа 2), такой как МББМ с ожирением и ΝΓΟΌΜ без ожирения, осложнения диабета, такие как ретинопатия, нефропатия, невропатия, катаракты, коронарные болезни сердца и артериосклероз, остеопороз; а также желудочнокишечные расстройства, в частности, воспалительные желудочно-кишечные расстройства. Они также полезны при увеличении концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (НБЬ) и уменьшении концентрации триглицеридов в сыворотке крови, особенно в сыворотке человеческой крови, и, следовательно, потенциально применимы при лечении и/или профилактике атеросклероза. Они также могут быть полезны для лечения гиперинсуленемии, депрессии, гипертрофии мышц и недержания мочи. Они также могут быть полезны для изготовления лекарств для заживления ран. Ссылки на лечение в данном описании изобретения включают в себя профилактическое лечение, а также облегчение синдромов.
Согласно следующему аспекту данного изобретения предложено применение соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарства для лечения состояния, поддающегося улучшению с помощью агониста атипических бета-адренорецепторов.
Хотя для применения в терапии является возможным вводить соединение по изобретению в виде необработанного химического веще003641 ства, предпочтительнее представить активный ингредиент в виде фармацевтического препарата. Таким образом, согласно изобретению далее предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное вместе с одним или более чем одним его фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты. Носитель(ли) или эксципиент(ы) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами этого препарата и безвредности для их реципиента.
Соединения для применения по настоящему изобретению можно приготовить для перорального, трансбуккального, парентерального, ректального или трансдермального введения или в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции (либо через рот, либо через нос).
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, таблеток или капсул, приготовленных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натрийгликолят крахмала); или смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой с применением способов, хорошо известных в данной области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или могут быть представлены в виде сухого продукта для получения состава с водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты можно приготовить традиционными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные годные в пищу жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные растворители (например, миндальное масло, сложные эфиры масел, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать соответствующие буферные соли, корригенты, красящие и подслащивающие агенты. Препараты для перорального введения можно приготовить подходящим образом для получения контролируемого высвобождения активного соединения.
Для трансбуккального введения композиции могут иметь форму таблеток или лепешек, приготовленных традиционным способом.
Соединения по настоящему изобретению можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или продолжительной инфузии. Препараты для инъекций могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в упаковках лекарств для многократного приема, с добавленным консервантом. Композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях, и могут содержать образующие препарат агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка для получения перед использованием состава с подходящим растворителем, например, стерильной апирогенной водой.
Соединения по настоящему изобретению можно также приготовить в форме ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.
В дополнение к ранее описанным препаратам соединения можно также приготовить в форме депо-препаратов. Такие длительно действующие препараты можно вводить путем имплантации (например подкожно, чрескожно или внутримышечно) или внутримышечной инъекции. Так, например, соединения по настоящему изобретению можно приготовить в виде препаратов с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами, или в виде малорастворимых производных, например, в виде малорастворимой соли.
Подходящие терапевтические ингредиенты, которые могут войти в состав препарата с соединениями по изобретению вместе с одним или более чем одним фармацевтическим носителем или эксципиентом, включают в себя ингредиенты, которые можно применить в таких клинических состояниях, как клинические состояния, перечисленные здесь для агонистов атипических бета-адренорецепторов. Такие ингредиенты могут включать в себя, например, РРАК (активируемый пролифератором пероксисом рецептор)-гамма агонисты.
Предлагаемая доза соединений по настоящему изобретению для введения человеку (с массой тела приблизительно 70 кг) составляет от 0,1 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 100 мг активного ингредиента на стандартную дозу, выраженные как масса свободного основания. Стандартную дозу можно вводить, например, от 1 до 4 раз в сутки. Доза будет зависеть от пути введения. Очевидно, что может быть необходи9 мым сделать определенные изменения в дозировке в зависимости от возраста и массы пациента, а также от тяжести состояния, которое нужно лечить. Точная доза и путь введения будут, в конечном счете, находится на усмотрении лечащего врача.
Соединения по изобретению можно получить любым способом, известным в данной области техники для получения подобных соединений. Например, согласно первому способу (А), соединения формулы (I) можно получить из соединения формулы (II)
(И) где Р1 и Р2 представляют собой подходящие защитные группы кислородных и азотных групп соответственно, путем удаления защитных групп Р1 и Р2 в подходящих условиях, таких как обработка кислотой, например водной соляной кислотой в подходящем растворителе, таком как диоксан.
В соответствии со следующим способом (Б), соединения формулы (I) можно получить из других соединений формулы (I). Например, соединение формулы (I), где В3 представляет собой СО2Н, можно получить из соответствующего сложного эфира путем гидролиза, например основного гидролиза с использованием такого реагента, как гидроксид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединения формулы (II), где X = ΝΗ, можно получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы (III) с соедине-
где Р1 и Р2 представляют собой подходящие защитные группы для кислородных и азотных групп соответственно.
Соединения формулы (II), где В3 представляет собой тетразол-5-ил, можно получить из соединений формулы (II), где В3 представляет собой циано, обработкой, например, триметилсилилазидом в растворителе, таком как толуол.
Согласно еще одному способу (В), может быть совмещено получение соединений формулы (II), как описано выше, с последующим осуществлением стадии (А) без очистки промежуточных продуктов.
Соединения формулы (III) описаны в АО 95/33724 или их можно получить стандартными описанными здесь способами.
Соединения формулы (IV) можно получить из соединений формулы (V). Способы пре вращения соединений формулы (V) в соединения формулы (IV) хорошо известны и включают в себя, но не ограничены ими, обработку соединения формулы (V) хлоридом олова (II) в подходящем растворителе, таком как этилацетат, или перемешивание в атмосфере водорода в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий (0) на углероде.
(V)
Соединения формулы (V) можно получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) в соответствии со способом Томпсона, (I. Огд. Сйеш. 1984, 49, 5237), где Ζ представляет собой галоген или трифлат
Согласно другому способу (Г), соединения формулы (I) можно получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы (VIII) с соединенем формулы (IX) в подходящем растворителе, таком как метилсульфоксид
Соединения формулы (IX), где Χ=ΝΗ2, можно получить путем осуществления взаимодействия соединений формулы (X) с соединениями формулы (IV) в присутствии подходящего восстанавливающего агента с последующим удалением Р2, используя стандартные способы
К2
. (X)
Соединение формулы (IX) можно также получить из соединения формулы (XI) в присут ствии подходящего восстанавливающего агента, такого как боран, в тетрагидрофуране с последующим удалением Р2, в стандартных условиях
(XI)
Соединение формулы (XI), где Χ=ΝΗ2, в свою очередь, можно получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IV) с соединенем формулы (XII) в присутствии подходящего агента, такого как 1-(3-диметиламинопропил )-3-этилкарбодиимида гидрохлорид
К2
Н (XII)
Соединение формулы (IX), где X представляет собой О, можно получить путем осуществления взаимодействия соединения формулы (XIII) с подходящим основанием, таким как карбонат калия, с последующей обработкой соединенем формулы (XIV), где К3 не является СО2Н, с последующим удалением Р2. Что касается формулы (XIII), то БС представляет собой уходящую группу, предпочтительно галоген
(XIII) (XIV)
Соединение формулы (XIV) можно получить путем обработки соединения формулы (XV), где К3 не является СО2Н, подходящим реагентом, таким как трибромид бора. Соединение формулы (XV) может быть, в свою очередь, получено путем обработки 3-метоксифенилбороновой кислоты соединением формулы (VII) в присутствии подходящего катализатора в соответствии со способом, описанным выше.
(XV)
Соединения формулы (XV) можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы (XVI) с соединенем формулы (VII) согласно способу томпсона, (I. Огд. СБет. 1984, 49, 5237), где Ζ представляет собой галоген или трифлат.
натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Подходящие условия реакции будут без труда подобраны специалистами, а далее они проиллюстрированы сопутствующими примерами.
Защитные группы, используемые при получении соединений формулы (I), можно использовать традиционным способом. См., например, Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдашс СБетшйу, Еб. I. Б. МсОт1е (Р1епит Ргезз 1973) или Рго1есБуе Сгоирз ίη Огдашс 8упШез1з, ТБеобога Сгееп апб Р. М. С. Аи1з (боКп ШПеу апб 8опз 1991).
Традиционные защитные группы амино могут включать в себя, например, аралкильные группы, такие как бензильные, дифенилметильные или трифенилметильные группы; и ацильные группы, такие как Ν-бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.
Традиционные защитные группы кислорода могут включать в себя, например, алкилсилильные группы, такие как триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил; простые алкиловые эфиры, такие как тетрагидропираниловый или трет-бутиловый; или сложные эфиры, такие как ацетат.
Удаления любых присутствующих защитных групп можно достигнуть традиционными способами.
Агонисты атипических бета-адренорецепторов представляют собой соединения, которые демонстрируют фармакологический ответ, опосредованный атипическими бетаадренорецепторами. Эту активность измеряли как способность стимулировать липолиз крысиными адипоцитами в субмикромолярных концентрациях в ответной реакции, которая не поддается блокаде стандартными лекарствами, блокирующими бета-адренорецепторы, такими как пропранолол.
Другой пригодный способ идентификации агониста атипических бета-адренорецепторов включает в себя измерение агонистической активности в отношении атипических бетаадренорецепторов в изолированной нижней части крысиного пищевода. В этом анализе соединение общей формулы (I) для применения по настоящему изобретению типично имеет эквипотенциальное молярное соотношение (ЕРМК) по отношению к изопреналину менее 30. Анализ на крысином пищеводе основан на анализе, описанном в Богб е! а1., Вг. I. РБагтасо1., 105 (зирр1.), 235Р, 1992. Относительную активность каждого тестируемого соединения (ЕРМК) соотносят с изопреналином следующим образом:
ЕС50 агониста
ЕРМК = _____________
ЕС50 изопреналина где ЕС50 представляет собой молярную концентрацию агониста, которая вызывает 50% максимально возможного ответа для этого агониста.
Подходящие восстанавливающие агенты для использования в этих реакциях включают в себя водород в присутствии катализатора, такого как катализатор из благородного металла, например палладия, платины или оксида платины, никель-Ренея или гидридные восстановители, такие как боргидриды, например боргидрид
В частности, пригодный способ определения агонистической активности к человеческим атипическим бета-адренорецепторам включает в себя использование клеток яичника китайского хомячка (СНО), трансфицированных человеческим бета-3-адренорецептором в соответствии со способом 1. Эти линии клеток также можно аналогичным образом трансфицировать человеческим бета-1- и бета-2-адренорецептором, чтобы обеспечить способ определения селективности соединений по изобретению в отношении этих трех рецепторов.
Способ 1. Клеточная культура.
Следуют общим принципам для клеточных культур (РегзПпеу, Я. А. (1987) Сибиге о! ашта1 сеШ: А тапиа1 о! Ьабс 1ес1шк.|ие. ХУПеу-Ьб^ 1пс., Ν.Υ.). Используют стандартный инкубатор для клеточной культуры (37°С, 5% СО2 в воздухе, 95% относительная влажность). Клетки йрзСНО (клетки яичника китайского хомячка с человеческим бета-3-адренорецептором) выращивают в ΌΜΕΜ/Ρ12 (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла/Р12) (с пироксидин-НС1, 15 мМ ΗΕΡΕ8 (Ν-2-гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновая кислота), Ь-глутамином), снабженную 10% инактивированной при повышенной температуре РВ8 (сыворотка плода коровы), 500 мкг/мл 6418, 2 мМ Ь-глутамином, 100 единицами пенициллина 6 и 100 мкг стрептомицина сульфата. Один конфлюентный матрас с клетками трипсинизируют и ресуспендируют в вышеописанной среде в концентрации 30-40000 клеток/100 мкл и помещают в 96-луночные плоскодонные планшеты. Затем в течение 18-24 ч эти клетки используют для анализа.
Среду из каждой ячейки отсасывают и замещают 180 мкл ΌΜΕΜ/Ρ12 с 500 мМ ΙΒΜΧ (3изобутил-1-метилксантин). Антагонисты, если требуется, добавляют на этой стадии. Планшет затем помещают обратно в инкубатор на 30 мин. Затем в лунки добавляют лекарства (20 мкл, 100-кратно требуемой конечной концентрации) на 60 мин. Ответные реакции определяют, измеряя уровни сАМР (циклический аденозинмонофосфат) в 20 мкл образца внеклеточной среды, используя радиоиммунный анализ, основанный на близости сцинтилляции (ΝΕΝ Р1а8Йр1а1е8).
СНО-6СЯЕ-люциферазные клеточные линии, которые стабильно экспрессируют 1β3рецепторы, засевали в количестве 30000 клеток/лунка на 24 ч в ΌΜΕΜ/Ρ12, содержащую 10% РВ8. Среду удаляли от клеток и заменяли ИМЕМ/Р12-буфером (180 мкл), содержащим 300 мМ ΙΒΜΧ и 1 мМ аскорбиновую кислоту, на 30 мин перед добавлением соединения. Добавляли носитель или агонист (20 мкл) и инкубировали при 37°С в течение 60 мин. В конце инкубационного периода отбирали образцы внеклеточной среды для непосредственного анализа в сАМР Р1а8Йр1а1е8 (ΝΕΝ).
При использовании здесь соединение считается агонистом 1β3, если это соединение стимулирует аккумуляцию внеклеточного сАМР у СНО-6СЯБ-люциферазных клеток, экспрессирующих 1β3. Предпочтительно соединения по данному изобретению имеют ΕС50 в отношении 1β3, равную самое большое 100 нМ. Более предпочтительно соединения по этому изобретению имеют ЕС50 в отношении 1β3, равную самое большое 1 нМ. Относительную активность агониста 1β3 можно сравнивать с его активностью по стимулированию аккумуляции внеклеточной сАМР у СНО-6СЯЕ-люциферазных клеток, экспрессирующих 1β2 и 1βι. Предпочтительно соединения по данному изобретению, по меньшей мере, в 100 раз более активны в отношении 1 β3, чем в отношении 1 β2 или 1 β1. Более предпочтительно, чтобы соединения по данному изобретению были, по меньшей мере, в 300 раз более активными в отношении 1β3, чем в отношении 1β2 или 1β1. Соединения примеров 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21, 22, 23 и 24 имеют ΕС5ο, составляющую самое большое 100 нМ в отношении 1 β3, и, по меньшей мере, в 100 раз более активны в отношении 1 β3, чем в отношении 1 β2 или 1β1. Примеры 10, 13, 16, 20 и 24 имеют ΕС50, составляющую самое большое 1 нМ, и они более чем в 300 раз селективнее относительно 1β2 и 1βι.
Примеры
Изобретение далее проиллюстрировано следующими промежуточными соединениями и примерами. Все температуры выражены в градусах Цельсия. Характеристику с использованием ВЭЖХ проводили, где указано, используя Иупатах-60А С18 83-201-С, колонка 25 см х 4,6 мм, элюируя 5-40% №^Ν в Н2О с 0,1% ТРА (трифторуксусная кислота)-буфером, со временем программирования 30,0 мин и скоростью потока 1,5 мл/мин. Время удерживания выражено как 1г в минутах. Величины оптического вращения выражены как величины |α|υ. Массспектры (МС) получали, используя анализ с электрораспылением (положительных или отрицательных ионов). 'И ЯМР проводили в дейтерированном хлороформе, если не указано иное.
Промежуточное соединение 1. Метил-4бром-2-хлорбензоат.
К безводному метанолу (45 мл) добавляли ацетилхлорид (1,9 мл) в течение 2 мин. Смесь, которая стала слегка экзотермической и выделяла газ, перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 4-бром-2-хлорбензойную кислоту (3,0 г) за один прием и смесь осторожно нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и растворитель удаляли с помощью роторного испарителя. Остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,89 г).
ЯМР значения δ включают 3.90 (δ, 3Н),
7.44 (бб, 1Н), 7.62 (б, 1Н), 7.70 (б, 1Н).
Температура плавления (т.п.) 28-30°С.
Аналогичным образом получали
Промежуточное соединение 2.
Метил-3-бром-4-метилбензоат в виде бледно-желтого масла (2,61 г);
ЯМР значения δ включают 2.40 (8, 3Н),
3.90 (8, 3Н), 7.25 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 8.15 (8, 1Н), из 3-бром-4-метилбензойной кислоты (2,63 г) и ацетилхлорида (1,8 мл).
Промежуточное соединение 3.
Диметил-4-бромфталат в виде бледножелтого масла (3,1 г);
ЯМР (ДМСО-б6) значения δ включают 3.79 (8, 3Н), 3.80 (8, 3Н), 7.68 (б, 1Н), 7.86 (бб, 1Н),
7.89 (б, 1Н), из 4-бромфталевой кислоты (3,0 г) и ацетилхлорида (1,8 мл) в безводном метаноле (50 мл).
Промежуточное соединение 4.
Диметил-4-6ромизофталат в виде белого твердого вещества (3,09 г),
ЯМР значения δ включают 3.92 (8, 3Н),
3.94 (8, 3Н), 7.73 (б, 1Н), 7.94 (бб, 1Н), 8.42 (б, 1Н), из 4-бромизофталевой кислоты (3,0 г) и ацетилхлорида (1,8 мл) в безводном метаноле (50 мл).
Промежуточное соединение 5.
Метиловый эфир 3-бром-5-пиридинкарбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (2,97 г);
ЯМР (ДМСО-б6) значения δ включают 3.89 (8, 3Н), 8.44 (8, 1Н), 8.97 (8, 1Н), 9.04 (8, 1Н), из 3-бром-5-пиридинкарбоновой кислоты (3,00 г).
Промежуточное соединение 6.
Метиловый эфир 2-гидрокси-3-пиридинкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,58 г);
ЯМР (ДМСО-б6) значения δ включают 3.71 (8, 3Н), 6.25 (1, 1Н), 7.64 (бб, 1Н), 8.04 (бб, 1Н), 12.08 (Ь8, 1Н), из 2-гидрокси-3-пиридинкарбоновой кислоты (2,50 г).
Промежуточное соединение 7. Метиловый эфир 2-(трифторметансульфонил)окси-3-пиридинкарбоновой кислоты.
К перемешиваемому, охлажденному (-78°С) раствору метилового эфира 2-гидрокси3-пиридинкарбоновой кислоты (1,12 г) в дихлорметане добавляли по каплям диизопропиламин (1,04 г). Смесь перемешивали в течение мин и затем по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,18 г). Через 30 мин смесь охлаждали водой, подогревали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане (1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г) в виде белого твердого вещества.
МС (масс-спектр) с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 307.
ЯМР (ДМСО-бб) значения δ включают 3.90 (8, 3Н), 7.78 (бб, 1Н), 8.58 (бб, 1Н), 8.69 (бб, 1Н).
Промежуточное соединение 8. Этиловый эфир 2-бром-3-пиридинкарбоновой кислоты.
К суспензии 2-бром-4-пиридинкарбоновой кислоты (приготовленной согласно способу Ашимори (А8Ышог1), С11ст. Рйагт. Ви11. 38 (9) 2446-2458 (1990)) в смеси толуол:абсолютный этанол 2:1 (45 мл) добавляли серную кислоту (0,75 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь вливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали хлороформом (3 раза). Объединенные хлороформные экстракты высушивали с помощью сульфата магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Очистку производили путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 9:1 гексан:этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (900 мг) в виде прозрачного бесцветного масла.
ЯМР значения δ включают 1.39 (1, 3Н),
4.40 (ф 2Н), 7.79 (б, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 8.50 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 9. 2-Бром-6пиридинкарбоновая кислота.
К деионизированной воде (75 мл) добавляли 2-бром-6-метилпиридин (5,0 г) и перманганат калия (4,74 г). После нагревания в течение 1 ч с обратным холодильником добавляли еще одну порцию перманганата калия (4,74 г) в деионизированной воде (75 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 5 ч и фильтровали через целит. Фильтрат подкисляли 6н. соляной кислотой и продукт выпадал в осадок в виде белого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрации с отсасыванием и фильтрат экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, чтобы получить больше соединения, указанного в заголовке (всего 2,65 г).
Т.п. - 189-191°С.
Промежуточное соединение 10. Этиловый эфир 2-бром-6-пиридинкарбоновой кислоты.
Серную кислоту (1,46 мл) добавляли к смеси 2-бром-6-пиридинкарбоновой кислоты, этанола (15 мл) и толуола (30 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Смесь распределяли между хло17 роформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали хлороформом (дважды) и объединенные органические слои высушивали с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с получением мутного оранжевого масла. Это масло очищали путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан:этилацетат 9:1. Указанное в заголовке соединение получали в виде маслянистого белого твердого вещества (1,31 г).
ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) значения δ включают 1.39 (1, 3Н), 4.41 (φ 2Н), 7.79 (6, 2Н), 7.85 (1, 1Н), 8.08 (6,1Н).
Промежуточное соединение 11. Метиловый эфир 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемой смеси метил 4бромбензоата (1,00 г) и 3-нитрофенилбороновой кислоты (800 мг) в диоксане (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (165 мг) и твердый карбонат натрия (710 мг). Смесь нагревали при 85°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между дихлорметаном (100 мл) и 2М водным карбонатом натрия (50 мл), содержащим концентрированный гидроксид аммония (5 мл).
Водный слой далее дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали с помощью сульфата магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток абсорбировали на диоксид кремния и хроматографировали на силикагеле, элюируя этилацетатом в гексане 6:94 с получением указанного в заголовке соединения (198 мг) в виде белого твердого вещества.
ЯМР (ДМСО-66) значения δ включают 3.88 (8, 3Н), 7.79 (1, 1Н),7.95 (66, 2Н), 8.07 (66, 2Н),
8.24 (т, 21Н), 8.504 (1, 1Н).
Аналогичным образом получали Промежуточное соединение 12.
Метиловый эфир 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-
2- карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,81 г);
ЯМР (ДМСО-66) значения δ включают 3.61 (8, 3Н), 7.51 (6, 1Н), 7.58 (1, 1Н), 7.69 (т, 3Н),
7.88 (6, 1Н), 8.24 (6, 1Н);
из метил-2-бромбензоата (1,53 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (270 мг) и 3нитрофенилбороновой кислоты (1,44 г).
Промежуточное соединение 13.
Метиловый эфир 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-
3- карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (2,28 г);
ЯМР значения δ включают 3.96 (8, 3Н),
7.57 (1, 1Н), 7.64 (1, 1Н), 7.81 (6, 1Н), 7.94 (6, 1Н), 8.09 (6, 1Н), 8.23 (66, 1Н), 8,30 (8, 1Н), 8.48 (1, 1Н), т.п. 88-90°С;
из метил-3-бромбензоата (2,0 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (348 мг) и 3нитрофенилбороновой кислоты (1,9 г).
Промежуточное соединение 14. Метиловый эфир 3-(3-нитрофенил)-5-пиридинкарбоновой кислоты.
Промежуточное соединение 14 получали в виде желтовато-коричневого твердого вещества (296 мг);
Анализом обнаружено: С 60,61; Н 3,93; N 10,78%
Для С13Н10^О4 требуется С 60,47; Н 3,90; N 10,85%;
из метилового эфира 3-бром-5-пиридинкарбоновой кислоты (1,00 г) и 3-нитрофенилбороновой кислоты (785 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (164мг).
Промежуточное соединение 15.
Метиловый эфир 2-(3-нитрофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты в виде желтоватокоричневого твердого вещества (301 мг);
ЯМР (ДМСО-66) значения δ включают 3.96 (8, 3Н), 7.75 (66, 1Н), 7.94 (66, 1Н), 8.29 (т, 3Н),
8,86 (66, 1Н);
из метилового эфира 2-(трифторметансульфонил)окси-3-пиридинкарбоновой кислоты (506 мг), 3-нитрофенилбороновой кислоты (325 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (70 мг).
Промежуточное соединение 16.
Диметиловый эфир 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-3,4-дикарбоновой кислоты ввиде коричневого твердого вещества (1,6 г);
ЯМР значения δ включают 3.93 (8, 3Н),
3.94 (8, 3Н), 7.65 (1, 1Н), 7.78 (66, 1Н), 7.86 (6, 1Н), 7.92-7.95 (т, 2Н), 8.26 (66, 1Н), 8,46 (1, 1Н); из диметил-4-бромфталата (1,80 г), тетракис(трифенилфосфино)палладия(0) (246 мг) и 3нитрофенилбороновой кислоты (1,3 г).
Промежуточное соединение 17.
Метиловый эфир 3'-нитро-[1,1'-дифенил]3-хлор-4-карбоновой кислоты метиловый эфир в виде коричневого твердого вещества (2,03 г);
ЯМР значения δ включают 3.96 (8, 3Н),
7.56 (66, 1Н), 7.65 (1, 1Н), 7.71 (6, 1Н), 7.91 (6, 1Н), 7.97 (6, 1Н), 8.27 (6, 1Н), 8.47 (т, 1Н);
из метил-4-бром-2-хлорбензоата (2,0 г), тетракис(трифенилфосфино)палладия(0) (299 мг) и 3нитрофенилбороновой кислоты (1,6 г).
Промежуточное соединение 18.
Метиловый эфир 3'-нитро-[1,1'-дифенил]2-метил-5-карбоновой кислоты в виде желтокоричневого твердого вещества (605 мг);
Анализ показал: С 66,36; Н 4,87; N 5,15
Для С15Н13ЮО4 требуется С 66,41; Н 4,83; N 5,16;
из метил-3-бром-4-метилбензоата (2,3 г) в толуоле (28 мл), тетракис(трифенил-фосфино) палладия(0) (381 мг) и 3-нитрофенилбороновой кислоты (2,03 г) в метаноле (7 мл).
Промежуточное соединение 19.
Диметиловый эфир 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого вещества (880 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+№) 338;
из диметил-4-бромизофталата (1,26 г), 3нитрофенилбороновой кислоты (795 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (167 мг).
Промежуточное соединение 20.
Метиловый эфир 5-(3-нитрофенил)-2,3дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (650 мг);
Т.п. 53-57°С;
из метилового эфира 5-бром-2,3-дигидро-7бензофуранкарбоновой кислоты (1,0 г), тетракис(трифенилфосфино)палладия(0) (103 мг), 2М карбоната натрия (7,0 мл) и 3-нитрофенилбороновой кислоты (741 мг) в метаноле (5 мл).
Промежуточное соединение 21.
Этиловый эфир 3-(3-нитрофенил)-5пиридинкарбоновой кислоты в виде бледножелтого твердого вещества (400 мг);
ЯМР значения δ включают 1.5 (ΐ, 3Η), 4.5 (Я, 2Η), 7.75 (ί, 1Η), 8.0 (й, 1Η), 8.3 (й, 1Н), 8.6-
8.5 (т, 2Н), 9.0 (5, 1Н), 9,3 (5, 1Η);
из этилового эфира 3-бром-5-пиридинкарбоновой кислоты этилового эфира (985 мг) в толуоле (15 мл), тетракис(трифенилфосфин) палладия(0) (161 мг) и 3-нитрофенилбороновой кислоты (860 мг).
Промежуточное соединение 22.
Этиловый эфир 2-(3-нитрофенил)-4пиридинкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (355 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 272,8;
из этилового эфира 2-бром-4-пиридинкарбоновой кислоты (900 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (136 мг) и 3-нитрофенилбороновой кислоты (783 мг).
Промежуточное соединение 23.
Метил-3-(3-метоксифенил)бензоат в виде прозрачной бесцветной жидкости (3,34 г);
'Н ЯМР значения δ включают 3.86 (5, 3Η),
3.93 (5, 3Η), 6.91 (йй, 1Η), 7.13 (5, 1Η), 7.76 (й, 1Η), 8.00 (й, 1Η), 8.26 (5, 1Η);
из метил-3-бромбензоата (5,82 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,0 г) и 3метоксифенилбороновой кислоты (5,0 г).
Промежуточное соединение 24.
3'-Нитро-[1,1'-дифенил]-3-карбонитрил в виде желтого твердого вещества (1,96 г),
Т.п. 169-173°С;
из 3-бромбензонитрила (2,0 г) в толуоле (20 мл),
3-нитрофенилбороновой кислоты (2,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (381 мг) в метаноле (5 мл).
Промежуточное соединение 25.
Метиловый эфир 6-(3-нитрофенил)-2пиридинкарбоновой кислоты и этиловый эфир 6-(3-нитрофенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (289 мг), судя по ЯМР являющегося смесью 2,7:1 этилового: метилового эфиров;
ЯМР значения δ включают 1.47 (ί, 2.9Η), 4.04 (5, 0.8Η), 4.50 (φ 1.46Η), 7.67 (ί, 1Η), 7.977.99 (т, 2Η), 8.10-8.16 (т, 1Η), 8.29 (й, 1Η), 8.43-
8.48 (т, 1Η), 8.86-8.87 (т, 1Η);
из этилового эфира 2-бром-6-пиридинкарбоновой кислоты (1,2 г) в толуоле (20 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (181 мг), 2М водного карбоната натрия (3,3 мл) и 3нитрофенилбороновой кислоты (1,0 г) в метаноле (5 мл).
Промежуточное соединение 26. Метиловый эфир 3'-гидрокси-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты.
К раствору с температурой -78°С метил-3(3-метоксифенил)бензоата (1,48 г) в безводном метиленхлориде (16 мл) добавляли по каплям раствор трибромида бора в метиленхлориде (1,0М, 16,3 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (50 мл) и разбавляли метиленхлоридом (50 мл). Смесь помещали в делительную воронку и органический слой отделяли, высушивали с использованием сульфата натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Очистка путем хроматографии на силикагеле (элюируя смесью гексаны/этилацетат 5:1) дала указанное в заголовке соединение (769 мг) в виде бледно-желтого масла.
ЯМР значения δ включают 3.94 (5, 3Η),
6.84 (й, 1Η), 7.09 (5, 1Η), 7.18 (й, 1Н), 7.31 (ί, 1Η), 7.49 (ί, 1Η), 7.75 (й, 1Η), 8.01 (й, 1Η), 8.25 (5, 1Η).
Промежуточное соединение 27. 3'-Нитродифенил-3-(1Н-5 -тетразол).
К перемешиваемой смеси 3'-нитро-[1,1'дифенил]-3-карбонитрила (800 мг) и триметилсилилазида (823 мг) в толуоле (10 мл) добавляли окись диметилстаннана (59,3 мг). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Смесь концентрировали, разбавляли метанолом (5 мл) и снова концентрировали. Смесь распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой снова экстрагировали раствором бикарбоната натрия и объединенные водные слои подкисляли 1 н. соляной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты затем высушивали с использованием сульфата магния, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества (377 мг).
Т.п. 271-273°С.
Промежуточное соединение 28. Метиловый эфир 3'-амино-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты (4,47 г) в безводном тетрагидрофуране (125 мл) в атмосфере азота добавляли 10% палладий на активированном угле (860 мг). Реакционную смесь удаляли, помещали в атмосферу водорода и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением серого масла (4,4 г). Остаток хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью 3:1 гексан:этилацетат. После концентрирования соответствующих фракций получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,5 г).
ЯМР значения δ включают 3.83 (8, 2Н),
3.93 (8, 3Н), 6.70 (й, 1Н), 6.93 (й, 1Н), 7.00 (й, 1Н), 7.25-7.21 (т, 1Н), 7.47 (1, 1Н), 7.73 (й, 1Н),
7.98 (й, 1Н), 8.23 (й, 1Н).
Аналогичным образом получали
Промежуточное соединение 29.
Метиловый эфир 3'-амино-[1,1'-дифенил]-
4-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (170 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 228;
из метилового эфира 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-4карбоновой кислоты (196 мг).
Промежуточное соединение 30.
Метиловый эфир 3'-амино-[1,1'-дифенил]2-метил-5-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества (572 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 242,5;
из метилового эфира 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-2метил-5-карбоновой кислоты (605 мг).
Промежуточное соединение 31.
Метиловый эфир 3'-амино-[1,1'-дифенил]2-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (910 мг);
ЯМР (ДМСО-й6) значения δ включают 3.58 (8, 3Н), 5.13 (8, 2Н), 6.38 (й, 1Н), 6.51 (т, 2Н), 7.02 (1, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7,58 (т, 2Н);
из метилового эфира 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-2карбоновой кислоты (1,05 г).
Промежуточное соединение 32.
Этиловый эфир 5-(3-аминофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты в виде бледножелтого твердого вещества (19,9 мг);
ЯМР значения δ включают 1.42 (1, 3Н),
4.43 (ф 2Н), 6.75 (йй, 1Н), 6.90 (1, 1Н), 6.98 (й, 1Н), 8.43 (1, 1Н), 8.95 (й, 1Н), 9.16 (й, 1Н);
из этилового эфира 5-(3-нитрофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты (100 мг).
Промежуточное соединение 33.
Диметиловый эфир 3'-амино-[1,1'дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты (458 мг),
ЯМР (ДМСО-й6) значения δ включают 3.64 (8, 3Н), 3.88 (8, 3Н), 5.21 (8, 2Н), 6.41 (й, 1Н),
6.52 (8, 1Н), 6.56 (й, 1Н), 7.06 (1, 1Н), 7.54 (й, 1Н), 8.10 (й, 1Н), 8.17 (8, 1Н);
из диметилового эфира 3'-нитро-[1,1'-дифенил]2,4-дикарбоновой кислоты (556 мг).
Промежуточное соединение 34.
Метиловый эфир 5-(3-аминофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты (187 мг);
ЯМР (ДМСО-й6) значения δ включают 3.91 (8, 3Н), 5.28 (8, 2Н), 6.64 (т, 1Н), 6.89 (т, 2Н),
7.15 (1, 1Н), 8.34 (8, 1Н), 9.02 (8, 2Н);
из метилового эфира 5-(3-нитрофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты (220 мг).
Промежуточное соединение 35.
3'-Амино-[1,1'-дифенил]-3-карбонитрил в виде желтого масла (229 мг),
ЯМР значения δ включают 3.80 (Ь8, 2Н), 6.72 (йй, 1Н), 6.84 (8, 1Н), 6.92 (й, 1Н), 7.22-7.26 (т, 2Н), 7.50 (1, 1Н), 7.59 (й, 1Н), 7.76 (й, 1Н),
7.82 (8, 1Н);
из 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-3-карбонитрила (430 мг).
Промежуточное соединение 36. Этиловый эфир 5-(3-аминофенил)-4-пиридинкарбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 5-(3нитрофенил)-4-пиридинкарбоновой кислоты в этилацетате (20 мл) добавляли хлорид олова(11) (1,47 г). Смесь нагревали при 80°С в течение 45 мин, затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь выливали в лед и добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока смесь не достигала рН приблизительно равного 7. Добавляли целит и этилацетат и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали и помещали в делительную воронку. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки путем хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 4:1) получали указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (216 мг).
ЯМР значения δ включают 1.42 (1, 3Н),
4.43 (ф 2Н), 6.86 (й, 1Н), 7.29 (1, 1Н), 7.44 (й, 1Н), 7.51 (8, 1Н), 7.78 (й, 1Н), 8.26 (8, 1Н), 8.80 (й, 1Н).
Аналогичным образом получали
Промежуточное соединение 37.
Метиловый эфир 3'-амино-[1,1'-дифенил]3-хлор-4-карбоновой кислоты (788 мг),
ЯМР значения δ включают 3.93 (8, 3Н), 6.72 (й, 1Н), 6.88 (8, 1Н), 6.96 (й, 1Н), 7.25 (т, 1Н), 7.49 (йй, 1Н), 7.64 (й, 1Н), 7.89 (й, 1Н);
из метилового эфира 3'-нитро-[1,1'-дифенил]-3хлор-4-карбоновой кислоты (1,0 г) и хлорида олова (II) (3,9 г).
Промежуточное соединение 38.
Метиловый эфир 2-(3-аминофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты (275 мг);
ЯМР (ДМСО-й6) значения δ включают 3.65 (8, 3Н), 5.19 (8, 2Н), 6.58 (й, 2Н), 6.76 (δ, 1Н), 7.05 (ΐ, 1Н), 7.44 (йй, 1Н), 8.02 (й, 1Н), 8.73 (й, 1Н);
из метилового эфира 2-(3-нитрофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты (293 мг) и 10% Рй/С (30 мг).
Промежуточное соединение 39.
Диметиловый эфир 3'-амино-[1,1'дифенил]-3,4-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир (680 мг);
ЯМР (ДМСО-й6) значения δ включают 3.77 (8, 2Н), 3.91 (8, 3Н), 3.92 (8, 3Н), 6.70 (т, 1Н),
6.89 (8, 1Н), 6.97 (й, 1Н), 7.21 (й, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.79 (й, 1Н), 7.85 (т, 1Н);
из диметилового эфира 3'-нитро-[1,1'-дифенил]3,4-дикарбоновой кислоты (0,8 г) и 10% Рй/С (560 мг) в тетрагидрофуране (30 мл).
Промежуточное соединение 40.
Метиловый эфир 5-(3-аминофенил)-2,3дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты.
Метиловый эфир 5-(3-нитрофенил)-2,3дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты (650 мг) и хлорид олова(11) (2,3 г) в этилацетате (28 мл) нагревали при 70°С в течение 16 ч. Смесь оставляли охлаждаться и выливали на лед. рН доводили до 7-8 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, обрабатывали углем и высушивали над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя получали указанное в заголовке соединение в виде масла (470 мг).
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 270,4;
Аналогичным образом получали
Промежуточное соединение 41.
Амино-[ 1,1'-дифенил]-3-(1Н-5-тетразол) в виде светло-коричневого масла (57 мг),
ЯМР (СЭзОЭ) значения δ включают 6.75 (й, 1Н), 7.02-7.07 (т, 2Н), 7.20 (ΐ, 1Н), 7.54 (ΐ, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 7.96 (й, 1Н), 8.25 (8, 1Н); из 3 '-нитро-[ 1,1 '-дифенил] -3-(1Н-5 -тетразола) (371 мг) и хлорида олова(11) (1,57 г).
Промежуточное соединение 42.
Метиловый эфир 6-(3-аминофенил)-2пиридинкарбоновой кислоты и этиловый эфир 6-(3 -аминофенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты в виде коричневого масла (126 мг), предположительно являющегося смесью метилового и этилового эфиров 1:2,5;
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 229,2 и 243,2;
из метилового эфира 6-(3-нитрофенил)-2пиридинкарбоновой кислоты и этилового эфира
6-(3-нитрофенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (280 мг) и хлорида олова(11) (1,16 г).
Промежуточное соединение 43.
Метил-3'-[2-[[(трет-бутокси)карбонил] амино] этокси]-[1,1'-дифенил]-3 -карбоксилат.
Смесь метилового эфира 3'-гидрокси-[1,1'дифенил]-3-карбоновой кислоты (667 мг) и 2бром-1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]этана (980 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) обрабатывали карбонатом калия (2,0 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и нагревали до 50°С на масляной бане в течение 14 ч. Добавляли дополнительно бромид (396 мг) и смесь дополнительно нагревали в течение 36 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между смесью гексанов с этилацетатом и водой, находящихся в соотношении 1:1. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки путем хроматографии на силикагеле (элюируя смесью гексан/этилацетат 5:1) получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (826 мг).
ЯМР значения δ включают 1.44 (8, 9Н),
3.56 (т, 2Н), 3.93 (8, 3Н), 4.07-4.11 (т, 2Н), 5.01 (8, 1Н), 6.89-6.91 (т, 1Н), 7.13 (8, 1Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.49 (ΐ, 1Н), 7.75 (й, 1Н), 8.01 (й, 1Н), 8.24 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 44. Метил-3'[(2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]ацетиламино)]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоксилат.
К смеси метилового эфира 3'-амино-[1,1'дифенил]-3-карбоновой кислоты (1,14 г) и Ν(трет-бутоксикарбонил)глицина (0,879 г) в метиленхлориде (20 мл) добавляли 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (1,20 г). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем дважды промывали 1н. водной НС1, дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз - соляным раствором. Смесь высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением пены. Очистки путем хроматографии на силикагеле с элюированием смесью гексан/этилацетат 7:3 дала 1,6 г указанного в заголовке соединение в виде бесцветного масла.
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+№) 407,0.
Промежуточное соединение 45. Метил-3'[(2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]этил) амино]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоксилат.
К метил 3'-[(2-[[(трет-бутокси)карбонил] амино] ацетиламино)] -[1,1'-дифенил]-3 -карбоксилату (1,6 г) с температурой 0°С добавляли 1,0М раствор борана в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь охлаждали насыщенным водным бикарбонатом натрия и концентрировали до мутной жидкости, которую распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Отделенный органический слой промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с по25 лучением неочищенного продукта. После очистки путем хроматографии на силикагеле получали указанное в заголовке соединение (740 мг).
МС с электрораспылением (положительный ион): (Μ+Να) 393,0.
Промежуточное соединение 46. Метил-3'[(2-аминоэтил)амино]-[1,1'-дифенил]-3 -карбоксилат.
К метил-3'-[(2-[[(трет-бутокси)карбонил] амино] этил)амино]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоксилату (730 мг) добавляли 4н. НС1 в диоксане (20 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Белую смесь разбавляли диэтиловым эфиром и собирали соль дигидрохлорид указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (566 мг) путем фильтрации с отсасыванием. Часть этого материала (128 мг) распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (117 мг) в виде бесцветного масла.
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 272.
Промежуточное соединение 47. (Я)-(-)-3(фенилокси)-1,2-эпоксипропан (И7924-89-2).
К раствору фенола (336 мг) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (16 мл) добавили гидрид натрия (60% в минеральном масле, 190 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли (28)-(+)-глицидил-3-нитробензолсульфонат (1,0 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали смесью гексан: этилацетат 2:1 (2 раза по 40 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После очистки путем хроматографии на силикагеле (с элюированием смесью гексан: этилацетат 10:1) получали указанное в заголовке соединение (474 мг) в виде бесцветного масла.
ЯМР значения δ включают 2.75 (66, 1Н),
2.90 (ί, 1Н), 3.35 (ί, 1Н), 3.95 (66, 1Н), 4.20 (66, 1Н), 6.90-6.97 (т, 3Н), 7.24-7.30 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 48. Метил-3'[(2-амино)этокси]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоксилат.
Метил-3'-[2-[[(трет)бутоксикарбонил] амино] этокси]-[1,1'-дифенил]-3 -карбоксилат (659 мг) растворяли в метиленхлориде (25 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (2,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, добавляли дополнительно трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и этилацетатом.
Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Остаток фракционировали между смесью гексан:этилацетат 1:1 и 1н. водной НС1. Водный слой отделяли, промывали смесью гексан: этилацетат 1:1 и подщелачивали добавлением твердого бикарбоната натрия. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (474 мг) в виде бесцветного масла.
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 272.0.
Промежуточное соединение 49. Метиловый эфир (Я)-3'-[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этокси]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоновой кислоты.
Раствор метил-3'-[(2-амино)этокси]-[1,1'дифенил]-3-карбоксилата (284,5 мг) и оксида (Я)-(-)-3-хлорстирола (124 мг) в нитрометане (4,0 мл) нагревали при 70-75°С в течение 20 ч. Смесь концентрировали с применением роторного испарителя с получением неочищенного продукта. После очистки путем хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом, затем смесью этилацетат:метанол 10:1, затем смесью этилацетат: метанол 3:1) получали указанное в заголовке соединение (190,6 мг) в виде бесцветного масла.
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 425,9.
Аналогичным образом получали Промежуточное соединение 50.
Метиловый эфир (Я)-3'-[[2-[(2-гидрокси-3феноксипропил)амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты в виде красноватого масла (37 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 421,1;
из метил-3 '-[(2-аминоэтил)амино] -[1,1'-дифенил]-3-карбоксилата (117 мг) и (Я)-(-)-3(фенилокси)-2,2-эпоксипропана (54 мг).
Промежуточное соединение 51. (Я)-2-(3,5дихлорфенил)-2-гидроксиэтановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из соответствующего циангидрина, который получали из 3,5-дихлорбензальдегида по модифицированной методике, использованной Хуухтраненом (НииЫтапеп) и Канерва (Каиегуа) для синтеза оптически активных алифатических циангидринов (Те1гаНе6гоп Азуттебу 1992, 3, 1223). Методику Зиглера (21ед1ег е1 а1.) использовали для превращения циангидрина в миндальную кислоту (§уи1йе818 1990, 575). Обезжиренную миндальную муку (18,0 г, 81§та) смачивали водным цитратным буфером (45 мл, 0,018М, рН 5,5). Через 15 мин к сырому твердому веществу добавляли изопропиловый эфир (405 мл), затем 3,5-дихлорбензальдегид (16,07 г) и ацетонциангидрин (24,90 мл). Смесь затем взбалтывали при 400 об/мин в закупоренной колбе при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали и миндальную муку экстрагировали этилацетатом. Экстракты объединяли с фильтратом и концентрировали до желтого масла, которое растворяли в концентрированной соляной кислоте (27 мл). Раствор перемешивали при 75°С в течение 4 ч. Полученную в результате густую белую суспензию охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты, в свою очередь, экстрагировали 1М водным раствором гидроксида натрия. Подкисление щелочных экстрактов до рН 1 (по рН-индикаторной бумаге) путем добавления по каплям концентрированной соляной кислоты вызвало выделение масла от водной фазы. Эту смесь затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Эти экстракты высушивали (сульфатом магния) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества (20,88 г).
Т.п. 105-106°С.
Промежуточное соединение 52. Метил(К)-2-(3,5-дихлорфенил )-2-гидроксиэтаноат.
Раствор (К)-2-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтановой кислоты (19,10 г) в метаноле (200 мл), содержащий концентрированную серную кислоту (1 мл), перемешивали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение 16,5 ч. Раствор затем концентрировали под вакуумом и полученное в результате масло растворяли в этилацетате (200 мл). Этот раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл). После сушки (сульфатом магния) удаляли этилацетат и желтое масло перекристаллизовывали из гексана (70 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (10,68 г). Из маточной жидкости при концентрировании получали дополнительный продукт (3,61 г).
Т.п. 68-69°С.
Промежуточное соединение 53. Метил(К)-2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(3,5дихлорфенил)этаноат.
Раствор метил-(К)-2-(3,5-дихлорфенил)-2гидроксиэтаноата (10,485 г), трет-бутилдиметилсилилхлорида (8,07 г) и имидазола (3,64 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 18 ч. Летучие компоненты затем удаляли под вакуумом и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (20:1). Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (15,05 г).
Анализ: обнаружено: С 51,67, Н 6,29, С1 20,19%;
для С15Н22О3С1281 требуется С 51,57, Н 6,35, С1 20,30%.
Промежуточное соединение 54. (К)-2[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(3,5-дихлорфенил)этаналь.
Гидрид диизобутилалюминия (56,5 мл, 1,5М в толуоле) добавляли по каплям в течение 1 ч к охлажденному (-78°С) раствору метил-(К)2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(3,5-дихлорфенил)этаноата (14,81 г) в толуоле (150 мл) в атмосфере азота. Полученный в результате бесцветный раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед тем, как добавили по каплям насыщенный водный раствор сегнетовой соли (70 мл). Полученную в результате смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем разбавляли этилацетатом. Двухфазную систему фильтровали через целит, промывая водой и этилацетатом. Фильтрат разделялся на два слоя, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракт и органический слой фильтрата объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали (сульфатом магния) и концентрировали с получением (К)-2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(3,5-дихлорфенил)этаналя в виде бесцветного масла (13,36 г). На основании его 1Н-ЯМР-спектра указанное в заголовке соединение составляло приблизительно 50% этого масла.
ЯМР значения δ включают 0.15 (8, 3Н), 0.21 (8, 3Н), 1.03 (8, 9Н), 5.00 (8, 1Н), 7.22-7.39 (т, 3Н), 9.56 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 55. Метил(К)-2-(трет-бутоксикарбонил)[2-[трет-бутил (диметил)силил]окси-2-(3,5-дихлорфенил)этил] аминоацетат.
Гидрохлорид метилового эфира глицина (7,87 г) добавляли к раствору неочищенного (К)-2-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(3,5дихлорфенил)этаналя (13,36 г) в дихлорметане (200 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли триэтиламин (8,74 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (17,71 г) и желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь затем разбавляли насыщенным водным раствором сегнетовой соли (75 мл). Два слоя разделяли и мутную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (70 мл). Экстракт объединяли с органическим слоем, промывали насыщенным водным хлоридом натрия (75 мл), высушивали (сульфатом магния) и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла (17,10 г).
Ди-трет-бутилбикарбонат (10,56 г) добавляли к желтому маслу и полученный в результате раствор нагревали при 95°С в атмосфере азота в течение 1 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и хроматографировали на силикагеле, элюируя гексаном. Получали бесцветное масло (14,221 г), которое состояло из желаемого продукта и приблизительно 30% (К)-2[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(3,5-дихлор29 фенил)-1-этанола. Для того чтобы удалить спирт, к раствору масла (14,221 г) в ацетонитриле (60 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (2,11 г) и имидазол (953 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч. Летучие компоненты затем удаляли под вакуумом и остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (от 1:0 до 10:1). Таким образом получали образец указанного в заголовке соединения, содержащий 4% (В)-2-[третбутил(диметил)силил] окси-2-(3,5-дихлорфенил)-1-этанола (10,25 г).
МС низкого разрешения (Е8 (электрораспыление)+) 514/516 (М+Ыа).
Промежуточное соединение 56. (В)-[(третбутоксикарбонил)-[2-[трет-бутил(диметил) силанилокси]-2-(3,5-дихлорфенилэтил)]амино] ацетальдегид.
Гидрид диизобутилалюминия (1,5М в толуоле, 3,9 мл) добавляли к метил-(В)-2-(третбутоксикарбонил)-[2-(трет-бутил(диметил) силил]окси-2-(3,5-дихлорфенил)этил]амино] ацетату (1,5 г) в толуоле (25 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 75 мин, охлаждали метанолом (4 мл), а затем - 15% водным винно-кислым калий-натрием (10 мл). Смесь фильтровали через прокладку из целита и фильтрат, после добавления этилацетата, помещали в делительную воронку. Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г).
ЯМР значения δ включают -0.13 (б, 3Н), 0.02 (б, 3Н), 0.88 (б, 9Н), 1.42 (б, 9Н), 2.9-3.2 (т, 1Н), 3.4-3.65 (т, 1Н), 3.75-4.15 (т, 2Н), 4.8-5.0 (т, 1Н), 7.05-7.35 (т, 3Н), 9.50 (б, 1Н).
Промежуточное соединение 57.
Метиловый эфир (В)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]этил] [(трет-бутокси)карбонил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 3 '-амино-[ 1,1'-дифенил]-3 -карбоновой кислоты (3,0 г) и (В)-[(трет-бутоксикарбонил)[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино]ацетальдегида (8,2 г) в безводном дихлорметане (65 мл) добавляли уксусную кислоту (8 капель). После перемешивания в течение 25 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,6 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и добавляли еще дихлорметан. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белой пены. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан:этилацетат 9:1 с по лучением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (5,62 г).
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 640,0.
Аналогичным образом получали
Промежуточное соединение 58.
Метиловый эфир 3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил )-2Р- [[(трет-бутил)диметилсилил] окси] этил] [(трет-бутокси)карбонил]амино]пропил]амино] [1,1'-дифенил]-2-карбоновой кислоты в виде белой пены (580 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Ыа-Вос) 553;
из метилового эфира 3'-амино-[1,1'-дифенил]-2карбоновой кислоты (375 мг) и |2Р-(третбутоксикарбонил)-[2В-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино]пропиональдегида (651 мг).
Промежуточное соединение 59.
Метиловый эфир 3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил )-2Р-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси] этил] [(трет-бутокси)карбонил]амино]пропил]амино][1,1'-дифенил]-4-карбоновой кислоты в виде белой пены (296 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 653;
из [2В-(трет-бутоксикарбонил)-[2К.-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино] пропиональдегида (340 мг) и метилового эфира 3'-амино-[1,1'-дифенил]-4-карбоновой кислоты (168 мг).
Промежуточное соединение 60.
Диметиловый эфир 3'-[[2В-[[2-(3-хлорфенил )-2Р-[ [(трет-бутил)диметилсилил] окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]пропил] амино]-[1,1 '-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты в виде желтой пены (339 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 711;
из диметилового эфира 3'-амино-[1,1'-дифенил]2,4-дикарбоновой кислоты (456 мг) и [2В-(третбутоксикарбонил)-[2В-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино]пропиональдегида (609 мг).
Промежуточное соединение 61.
Метиловый эфир 5-[3-[[2В-2-[[2-(3-хлорфенил)-2В-2-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]пропил] амино] фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты в виде белой пены (339 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 654;
из метилового эфира 5-(3-аминофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты (185 мг) и [2В(трет-бутоксикарбонил)-[2В-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино] пропиональдегида (317 мг).
Промежуточное соединение 62.
Метиловый эфир 2-[3-[[2Щ[2-(3-хлорфенил)-2В-2-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]пропил] амино] фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты в виде белой пены (339 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 654;
из метилового эфира 2-(3-аминофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты (273 мг) и {2К(трет-бутоксикарбонил)-[2К.-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино} пропиональдегида (504 мг).
Промежуточное соединение 63.
Диметиловый эфир (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты в виде пены (1,8 г);
ЯМР значения δ включают -0.14 (к, 3Н), -0.01 (к, 3Н), 0.85 (к, 9Н), 1.43 (к, 9Н), 3.94 (к, 3Н), 7.41 (6, 1Н);
из диметилового эфира [3'-аминофенил]-2,4дикарбоновой кислоты (1,38 г) и (К)-(третбутоксикарбонил)-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-[2-(3-хлорфенил)этил]амино]ацетальдегида (605 мг).
Промежуточное соединение 64.
Метиловый эфир (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[1,1'-дифенил]-3-хлор-4-карбоновой кислоты в виде пены (884 мг);
ЯМР значения δ включают в себя -0.13 (к, 3Н), 0.01 (к, 3Н), 0.86 (к, 9Н), 1.47 (к, 9Н), 3.03-
3.65 (т, 6Н), 3.92 (к, 3Н), 7.88 (6, 1Н);
из метилового эфира 3'-амино-[1,1'-дифенил]-3хлор-4-карбоновой кислоты (500 мг) и (К)[(трет-бутоксикарбонил)-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино] ацетальдегида (1,0 г).
Промежуточное соединение 65.
Метиловыый эфир (К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[1,1 '-дифенил] -2-метил-5-карбоновой кислоты в виде белой пены (509 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 653,3;
из метилового эфира 3'-амино-[1,1'-дифенил]-2метил-5-карбоновой кислоты (500 мг) и {2К(трет-бутоксикарбонил)-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино}ацетальдегида (1,3 г).
Промежуточное соединение 66.
Метиловый эфир (К)-5-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]фенил]-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты в виде пены (691 мг);
ТСХ (тонскослойная хроматография) К£ (гексан:этилацетат 4:1) = 0,14;
из метилового эфира 5-(3-аминофенил)-2,3дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты (500 мг) и (К)-[(трет-бутоксикарбонил)-[2-(третбутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил) этил] амино] ацетальдегида (1,3 г).
Промежуточное соединение 67.
Этиловый эфир (К)-5-[[(2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты в виде желтой пены (372 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 654,4;
из этилового эфира 5-(3-аминофенил)-3пиридинкарбоновой кислоты (0,19 г) и {2К(трет-бутоксикарбонил)-[2К-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3 -хлорфенил)этил] амино } ацетальдегида (0,6 г).
Промежуточное соединение 68.
Диметиловый эфир (К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[1,1'-дифенил]-3,4-дикарбоновой кислоты в виде белой пены (1,3 г);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 697,6;
из диметилового эфира 3'-амино-[1,1'-дифенил]3,4-дикарбоновой кислоты (580 мг) и (К)-[(третбутоксикарбонил)-[2-(трет-бутилдиметилсиланокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино]ацетальдегида (1,5 г).
Промежуточное соединение 69.
Метиловый эфир (К)-3'-[[2-[[2-(3,5-дихлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты в виде белой пены (1,1 г);
ЯМР значения δ включают -0.12 (к, 3Н), -0.01 (к, 3Н), 0.86 (к, 9Н), 1.45 (к, 9Н), 3.92 (к, 3Н), 7.47 (1, 1Н), 7.98 (6, 1Н), 8.21 (к, 1Н); из метилового эфира 3'-амино-[1,1'-дифенил]-3карбоновой кислоты (443 мг) и (К)-[(третбутоксикарбонил)-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3,5-дихлорфенил)этил]амино]ацетальдегида (1,3 г).
Промежуточное соединение 70.
Этиловый эфир (К)-2-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутилокси)карбонил]амино]этил] амино]-[фенил]пиридинкарбоновой кислоты в виде бледно-желтой пены (239 мг);
ЯМР значения δ включают -0.12 (к, 3Н), -0.01 (к, 3Н), 0.86 (к, 9Н), 1.45 (к, 9Н), 3.92 (к, 3Н), 7.47 (1, 1Н), 7.98 (6, 1Н), 8.21 (к, 1Н); из этилового эфира 5-(3-аминофенил)-4пиридинкарбоновой кислоты (216 мг) и (К)[(трет-бутоксикарбонил)-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино] ацетальдегида (640 мг).
Промежуточное соединение 71.
(К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(третбутил)диметилсилил]окси]этил]-[(трет-бутокси) карбонил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3карбонитрил в виде белой пены (637 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 605,7;
из 3'-амино-[1,1'-дифенил]-3-карбонитрила (229 мг) и (К)-[(трет-бутоксикарбонил)-[2-(третбутилдиметилсиланилокси)-2-(3-хлорфенил) этил]амино]ацетальдегида (753 мг).
Промежуточное соединение 72.
Метиловый эфир (К)-6-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[фенил]-2-пиридинкарбоновой кислоты и этиловый эфир (К)-6-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]этил][(третбутокси)карбонил]амино]этил]амино]-[фенил]2-пиридинкарбоновой кислоты в виде желтого масла (263 мг) как смесь 1:2,5 метилового и этилового эфиров;
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н-ВОС) 539,9 и 553,9;
из метилового эфира 6-(3-аминофенил)-2пиридинкарбоновой кислоты, этилового эфира 6-(3-аминофенил)-2-пиридинкарбоновой кислоты (126 мг) и (К)-[(трет-бутоксикарбонил)-[2(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-хлорфенил)этил] амино] ацетальдегида (490 мг).
Промежуточное соединение 73.
(К)-3'-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-[[(третбутил)диметилсилил] окси] этил] -[(третбутокси)карбонил]амино] этил] амино] -[1,1'дифенил]-3-(1Н-5 -тетразол).
(А) К перемешиваемому раствору (К)[(трет-бутоксикарбонил)-[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(3-хлорфенил)этил]амино] ацетальдегида (134 мг) и 3'-амино-[1,1'дифенил]-3-[1Н-5-тетразола] (50 мг) в безводном метаноле (35 мл) добавляли уксусную кислоту (45,5 мл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли цианборгидрид натрия (33 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение 64 ч. Заканчивали путем распределения между 15% сегнетовой солью и этилацетатом. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и высушивали над сульфатом натрия. После хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол:гидроксид аммония 6:1:0,1) получали промежуточное соединение 74 в виде белой пленки (52 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 650,1;
(Б) К перемешиваемой смеси (К)-3'-[[2-[[2(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3-карбонитрила (350 мг) и триметилсилилазида (134 мг) в толуоле (10 мл) добавляли оксид диметилолова (9,5 мл). Реакцию нагревали до 100°С в течение ночи. Добавляли метанол (5 мл), смесь переносили в другую колбу и концентрировали. Смесь распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой снова экстрагировали раствором бикарбоната натрия и объединенные водные слои подкисляли 3н. соляной кислотой, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. После хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол:гидроксид аммония 6:1:0,1) получали указанное в заголовке соединение в виде светло-оранжевой пены (117 мг).
МС с электрораспылением (отрицательный ион): (М-ВОС+Н) 547,1;
МС с электрораспылением (положительный ион): (М-ВОС+Н) 549,2.
Пример 1. Дигидрохлорид метилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты (275 мг) в 4н. соляной кислоте в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 3 суток. Добавляли диэтиловый эфир и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Указанное в заголовке соединение собирали путем фильтрации с отсасыванием в виде белого твердого вещества (210 мг);
С24Н25С1^2О3: МН+ расчетное - 425, 1632, найденное - 425,1635 Δ0,3 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СЭзОЭ) значения δ включают 3.19-
3.13 (т, 1Н), 3.36-3.30 (т, 3Н), 3.63 (1, 2Н), 3.92 (8, 3Н), 4.99 (бб, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.37-7.30 (т, 4Н), 7.47 (8, 1Н), 7.54 (1, 1Н), 7.84 (б, 1Н), 7.98 (б, 1Н), 8.22 (8, 1Н).
Аналогичным образом получали
Пример 2. Дигидрохлорид диметилового эфира (К)-3'- [ [2- [ [2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1 '-дифенил]-2,4дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (478 мг);
С26Н27С11М2О5: МН+ расчетное 483,1687, найденное 483,1689 Δ0,2 тысячных атомной единицы массы;
Анализ показал: С 55,95; Н 5,26; N 4,98%; для С26Н27С1^2О5-2НС1 требуется С 56,18; Н 5,26; N 5,04%;
из диетилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты (508 мг) в 4н. соляной кислоте в диоксане (10 мл).
Пример 3.
Дигидрохлорид метилового эфира (К)-3'[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино] -[1,1' -дифенил]-2 -метил-5-карбоно вой кислоты в виде белого твердого вещества (370 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 439,3;
ЯМР (ΟΌ3ΘΌ) значения δ включают 2.29 (8, 3Н), 3.33 (1, 2Н), 3.57 (1, 2Н), 3.87 (δ, 3Н), 4.97 (йй, 1Н), 6.72 (т, 2Н), 6.81 (й, 1Н), 7.26-7.37 (т, 5Н), 7.46 (8, 1Н), 7.80(8, 1 Н), 7.86 (й,1Н);
из метилового эфира (В)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[ [(трет-бутил)диметилсилил] окси] этил][(трет-бутокси)карбонил] амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-2-метил-5-карбоновой кислоты (508 мг) в 4н. соляной кислоте в диоксане (10 мл).
Пример 4.
Дигидрохлорид диметилового эфира (В)-3'[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2 -гидроксиэтил] амино ] этил] амино] -[1,1 '-дифенил]-3,4-дикарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (743 мг);
С26Н27С11Ы2О5: МН+ расчетное 483,1687, найденное 483,1682 Δ-0,5 тысячных атомной единицы массы;
Анализ показал: С 55,03; Н 5,36; N 5,04%;
для С26Н27С1^2О5-0,64Н2О требуется С 55,04; Н 5,38; N 4,94%;
из диметилового эфира (В)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3,4-дикарбоновой кислоты (1,1 г) в 4н. соляной кислоте в диоксане (10 мл).
Пример 5.
Дигидрохлорид метилового эфира (В)-3'[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино] -[1,1 '-дифенил]-3 -хлор-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (617 мг);
С24Н24С1^2О3: МН+ расчетное 459,1242, найденное 459,1235 Δ-0,7 тысячных атомной единицы массы;
Анализ показал: С 54,08; Н 4,90; N 5,13%; для С24Н24С12^О3-2НС1 требуется С 54,15;
Н 4,92; N 5,26%;
из метилового эфира (В)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[1,1'-дифенил]-3-хлор-4-карбоновой кислоты (874 мг) в 4н. соляной кислоте в диоксане (10 мл).
Пример 6. (В)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил] -3-(1Н-5тетразола)дигидрохлорид в виде белого твердого вещества (18,6 мг);
СаН^О^ф: МН+ расчетное 435, 1700, найденное 435,1681 Δ-1,9 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СЭзОЭ) значения Δ включают 3.11-
3.19 (т, 1Н), 3.37 (1, 2Н), 3.64 (1, 2Н), 4.99 (йй, 1Н), 6.87 (й, 1Н), 7.14-7.16 (т, 2Н), 7.32-7.34 (т, 4Н), 7.46 (8, 1Н), 7.64 (1, 1Н), 7.83 (й, 1Н), 7.96 (й, 1Н), 8.30 (8, 1Н), из (В)-3'- [ [2- [ [2-(3 -хлорфенил)-2-[[(трет-бутил) диметилсилил]окси]этил][(трет-бутокси)карбонил] амино]этил] амино] -[1,1 '-дифенил] -3-(1Н-5тетразола) (52 мг) в 4н. соляной кислоте в диоксане (10 мл).
Пример 7.
(В)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбонитрила дигидрохлорид в виде белого твердого вещества (105 мг);
С23Н22Ы3О1С11: МН+ расчетное 392,1530, найденное 392,1530 Δ0,1 тысячных атомной единицы массы;
Анализ показал: С 59,17; Н 5,19; N 8,93%;
для С23Н22Ы3О1С1г2НС1 требуется С 59,43; Н 5,20; N 9,04%;
Т.п. 191-206°С;
из (В)-3'- [ [2- [ [2-(3 -хлорфенил)-2-[[(трет-бутил) диметилсилил]окси]этил][(трет-бутокси)карбонил] амино] этил] амино] -[1,1 '-дифенил]-3 -карбонитрила (173 мг) в 4н. соляной кислоте в диоксане (10 мл).
Пример 8.
Дигидрохлорид метилового эфира (В)-3'[[2-[[2-(3,5 -дихлорфенил)-2 -гидроксиэтил] амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3 -карбоновой кислоты.
Метиловый эфир (К.)-3'-[[2-[[2-(3,5-дихлорфенил)-2-[ [(трет-бутил)диметилсилил] окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоновой кислоты (1,0 г) растворяли в 4н. НС1 в диоксане (10 мл) и перемешивали в течение 16 ч. Добавление эфира и собирание полученного в результате белого твердого вещества дало 704 мг розового твердого вещества. Часть этого вещества (150 мг) распределяли между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия и органический слой отделяли и концентрировали с получением остатка, который обрабатывали 1н. водной НС1 в эфире. После концентрирования, растворения в смеси метанол/вода и лиофилизации получили указанное в заголовке соединение (82 мг) в виде твердого вещества.
С24Н24С12Н2О3: МН+ расчетное 459, 1242, найденное 459,1224 Δ-1,8 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (ДМСО-й6) значения δ включают 3.06-3.30 (т, 4Н), 3.85 (8, 3Н), 5.01-5.04 (т, 1Н), 6.71 (й, 1Н), 6.91 (т, 2Н), 7.22 (1, 1Н), 7.42 (й, 2Н), 7.56 (т, 2Н), 7.89 (т, 2Н), 8.10 (8, 1Н).
Пример 9.
(В)-3'-[[2-[[2-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3карбоновая кислота.
Неочищенный образец дигидрохлорида метилового эфира (В)-3'-[[2-[[2-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты (из примера 8, 557 мг) обрабатывали моногидратом гидроксида лития (220 мг) в смеси метанол/вода
3:1 (28 мл) и перемешивали в течение 1 суток. Добавляли дополнительное количество моногидрата гидроксида лития (22 мг) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь обрабатывали 0,5н. водной НС1 до приблизительно рН 6 и полученное в результате твердое вещество (400 мг) собирали путем фильтрации с отсасыванием. После очистки путем хроматографии на силикагеле (элюируя смесью хлороформ/ метанол/гидроксид аммония 6:2:0,1) получали твердое вещество, которое растирали в порошок с гексанами. Этот материал обрабатывали 1н. водной НС1 и твердое вещество промывали путем перемешивания с этилацетатом. Твердое вещество высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (78,6 мг).
Температура плавления 197-201°С;
С23Н22С1^2О3: МН+ расчетное 445,1086, найденное 445,1072 Δ-1,4 тысячных атомной единицы массы.
Пример 10.
(Я)-3'-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоновая кислота.
К раствору метилового эфира (Я)-3'-[[2-[[2(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоновой кислоты (4,12 г) в метаноле (60 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (2,08 г) в воде (20 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч и добавляли 1н. соляную кислоту до тех пор пока смесь не стала нейтральной. Смесь декантировали и остаток очищали путем флэшхроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью хлороформ/метанол/гидроксид аммония 6:2:0,1 с получением вязкого масла. После растирания в порошок с диэтиловым эфиром и промывания водой получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,22 г).
С23Н23СШО3: МН+ расчетное 411,1475, найденное 411,1495 Δ 2.0 тысячных атомной единицы массы;
Анализ показал: С 65,90; Н 5,72; N 6,70%; для С23Н23С11^О3-0,46Н2О требуется С 65,90; Н 5,75; Ν 6,68%;
Аналогичным образом получали
Пример 11.
2-Метиловый эфир (Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты.
Продукт получали из дигидрохлорида диметилового эфира (Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты (406 мг) и моногидрата гидроксида лития (262 мг) в смеси метанол-вода 3:1 (20 мл). После хроматографии на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол/гидроксид аммония 6:2:0,1, полу чали указанное в заголовке соединение (35 мг) в виде белого твердого вещества.
С25Н25СШО5: МН+ расчетное 469,1530, найденное 469,1522 Δ -0,8 тысячных атомной единицы массы;
Анализ показал: С 63,93; Н 5,36; N 5,91;
для С25Н25С1^2О5 требуется С 64,03; Н 5,37; Ν 5,97.
Пример 12.
(Я)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2,4дикарбоновая кислота.
Собирая нужные фракции, при дальнейшем элюировании с колонки с силикагелем, использованной в примере 11, получали указанное в заголовке соединение (188 мг) в виде белого твердого вещества.
С24Н23СШО5: МН+ расчетное 455,1374, найденное 455,1377 Δ+0,3 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СБ3ОБ) значения δ включают 3.443.47 (ΐ, 2Н), 5.01 (т, 1Н), 6.61 (й, 1Н), 6.86 (й, 1Н), 6.96 (8, 1Н), 7.28-7.47 (т, 4Н), 7.46 (8, 1Н),
7.91 (йй, 1Н), 8.11 (й, 1Н).
Пример 13.
(Я)-3'-[[2-[[2-(3-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2метил-5-карбоновая кислота в виде белого твердого вещества (47 мг);
С24Н25С1^2О5: МН+ расчетное 425,1632, найденное 425,1638 Δ 0,6 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (ДМСО-й6) значения δ включают 2.24 (8, 3Н), 4.64 (т, 1 Н), 5.65 (Й8, 1Н), 6.43-6.45 (т, 2Н), 6.54 (й, 1Н), 7.10 (ΐ, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 7.74 (й, 1Н);
из дигидрохлорида диметилового эфира (Я)-3'[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2-метил-5-карбоновой кислоты (300 мг) и моногидрата гидроксида лития (106 мг).
Пример 14.
(Я)-3'-[[2-[[2-(3-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3-хлор4-карбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (205,3 мг);
С23Н22С12^О: МН+ расчетное 445,1086, найденное 445,1071 Δ -1,5 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СБ3ОБ) значения δ включают 3.10-
3.24 (т, 1Н), 3,56 (ΐ, 2Н), 5.00 (йй, 1Н), 4.97 (й, 1Н), 6.69 (й, 1Н), 6.90-6.92 (т, 2Н), 7.20 (ΐ, 1Н), 7.22 (ΐ, 3Н), 7.29-7.37 (т, 3Н), 7.42-7.50 (т, 3Н), 7.50 (й, 1Н);
из дигидрохлорида метилового эфира (Я)-3'-[[2[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино] -[1,1 '-дифенил]-3 -хлор-4-карбоновой кислоты (500 мг) и моногидрата гидроксида лития (158 мг).
Пример 15.
(К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3,4дикарбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (205 мг);
С24Н23С1^2О5: МН+ расчетное 455,1374, найденное 455,1390 Δ+1,6 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СО3,ОЭ) значения δ включают 2.973.00 (т, 1Н), 3,43-3.45 (т, 2Н), 4.97 (бб, 1Н), 6.69 (б, 1Н), 6.97-6.99 (т, 2Н), 7.20-7.31 (т, 4Н),
7.42 (8, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 8.19 (б, 1Н), 8.37(8, 1Н); из дигидрохлорида диметилового эфира (К)-3'[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3,4-дикарбоновой кислоты (500 мг) и моногидрата гидроксида лития (303 мг).
Пример 16.
(К)-3'-[[2- [(2-гидрокси-3 -феноксипропил) амино] этил] амино]-[1,1 '-дифенил]-3 -карбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (23,2 мг);
С24Н26^О4: МН+ расчетное 407,1971, найденное 407,1966 Δ +0,5 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СЭзОЭ) значения δ включают 3.14-
3.20 (т, 1Н), 3,54 (!, 2Н), 3.95-4.04 (т, 2Н), 4.23-
4.27 (т, 1Н), 6.67 (б, 1Н), 7.38 (!, 1Н), 7.62 (б, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 7.88 (б, 1Н), 8.19(з, 1Н); из метилового эфира (К)-3'-[[2-[(2-гидрокси-3феноксипропил)амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты (37 мг) и моногидрата гидроксида лития (20 мг) в смеси метанол:вода 2:1 (1 мл).
Пример 17.
(К)-3'-[[2-[[2-(3-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-[1,1'-дифенил]-3-карбоновая кислота в виде белого твердого вещества (113,0 мг);
С23Н22СШО4: МН+ расчетное 412,1316, найденное 412,1308 Δ +0,8 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СЭзОЭ) значения δ включают 3.09-
3.15 (т, 1Н), 3,45 (!, 2Н), 4.33 (!, 2Н), 4.99 (бб, Н), 5.01 (з, 1Н), 6.96 (б, 1Н), 7.47 (з, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 7.92 (б, 1Н), 8.20 (з, 1Н);
из метилового эфира (К)-3'-[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этилокси]-[1,1'дифенил]-3-карбоновой кислоты (190,6 мг) и моногидрата гидроксида лития (108 мг) в смеси метанол: вода 3:1 (12 мл).
Пример 18.
3'-[ [2К-[[2-(3-хлорфенил )-2К- гидроксиэтил] амино] пропил] амино] -[1,1 '-дифенил]-4карбоновая кислота.
Смесь метилового эфира 3'-[[2К-[[2-(3хлорфенил)-2К-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] пропил]амино]-[1,1'-дифенил]-4-карбоновой кислоты (289 мг) в 4н. соляной кислоте в 1,4диоксане (4 мл) перемешивали в течение 1,5 ч.
Смесь разбавляли диэтиловым эфиром и перемешивали в течение 20 мин с получением вязкого осадка. Растворитель декантировали и осадок высушивали под вакуумом. Этот материал растворяли в смеси метанол:вода 3:1 (10 мл), обрабатывали моногидратом гидроксида лития (120 мг) и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью метанол:дихлорметан:88% гидроксид аммония (15:85:1,5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (31 мг).
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 425.
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (С18): 98,35% чистота, время удерживания 12,7 мин, с использованием смеси 10-100% ацетонитрил-вода с 0,1% трифторуксусной кислотой.
Примеры 19-25 получали способом, аналогичным способу примера 18.
Пример 19. 3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил] амино] пропил] амино] -[1,1 '-дифенил]-2карбоновая кислота в виде белого твердого вещества (238 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 425.
ВЭЖХ (С18): 95,5% чистота, время удерживания 11,8 мин с использованием в качестве градиентной подвижной фазы смесь 30-80% ацетонитрил-вода с 0,1% трифторуксусной кислотой с детекцией поглощения при 254 нм; из метилового эфира 3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]этил][(третбутокси)карбонил]амино]пропил]амино]-[1,1'дифенил]-2-карбоновой кислоты (575 мг), 4н. соляной кислоты в 1,4-диоксане (5 мл) и моногидрата гидроксида лития (185 мг) в смеси метанол:вода 3:1 (10 мл).
Пример 20.
3'-[ [2К-[[2-(3-хлорфенил )-2К-гидроксиэтил] амино] пропил] амино] -[1,1 '-дифенил]-2,4дикарбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (302 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 469.
ВЭЖХ (С18): чистота 94,2%, время удерживания 8,71 мин, с использованием в качестве градиентной подвижной фазы смесь 30-80% ацетонитрил-вода с 0,1% трифторуксусной кислотой с детекцией поглощения при 254 нм;
из диметилового эфира 3'-[[2К-[[2-(3хлорфенил)-2К-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] пропил]амино]-[1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты (655 мг), 4н. соляной кислоты в 1,4диоксане (5 мл) и моногидрата гидроксида лития (256 мг) в смеси метанол:вода 3:1 (4 мл).
Пример 21.
5-[3-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил] амино] пропил] амино] фенил]-3 -пиридинкарбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (111 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 426.
ВЭЖХ (С18): чистота 94,0%, время удерживания 6,30 мин, с использованием в качестве градиентной подвижной фазы смесь 30-80% ацетонитрил-вода с 0,1% трифторуксусной кислотой с детекцией поглощения при 254 нм;
из метилового эфира 5-[3-[[2К-[[2-(3хлорфенил)-2В-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] пропил]амино]фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты (292 мг), 4н. соляной кислоты в 1,4диоксане (5 мл) и моногидрата гидроксида лития (65 мг) в смеси тетрагидрофуран:вода 3:1 (3 мл).
Пример 22.
2-[3-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил]амино] пропил] амино] фенил]-3 -пиридинкарбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (268 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 426.
ВЭЖХ (С18): чистота 95,5%, время удерживания 4,79 мин, с использованием в качестве градиентной подвижной фазы смесь 30-80% ацетонитрил-вода с 0,1% трифторуксусной кислотой с детекцией поглощения при 254 нм; из метилового эфира 2-[3-[[2К-[[2-(3хлорфенил)-2В-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] пропил]амино]фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты (420 мг), 4н. соляной кислоты в 1,4диоксане (4 мл) и моногидрата гидроксида лития (295 мг) в смеси тетрагидрофуран:вода 3:1 (3 мл).
Пример 23.
(В)-5-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]фенил]-2,3-дигидро-7бензофуранкарбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (197 мг);
С25Н25С11Х2О4: МН+ расчетное 453,1581, найденное 453,1569 Δ -1,2 тысячных атомной единицы массы;
Анализ показал: С 61,04, Н 5,37, N 5,60;
для С25Н25ад2О4-0.67Ь1С1-0,59Н2О требуется С 61,04, Н 5,36, N 5,69;
из метилового эфира (В)-5-[3-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] этил]амино]фенил]-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоновой кислоты (691 мг), 4н. соляной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл) и моногидрата гидроксида лития (170 мг) в смеси тетрагидрофуран:вода 3:1 (20 мл).
Пример 24.
(В)-5-[3-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино] фенил]-3 -пиридинкарбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (115 мг);
С22Н22С1^3О3: МН+ расчетное 412,1428, найденное 412,1425 Δ -0,3 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СОзОЭ) значения δ включают 3.113.29 (т, 1Н), 3,58 (ΐ, 2Н), 4.97 (бб, 1Н), 6.76 (б, 1Н), 6.97 (8, 1Н), 6.99 (б, 1Н), 7.26-7.35 (т, 4Н), 7.46 (8, 1Н), 8.51 (8, 1Н), 8.76 (8, 1Н), 9.00 (8, 1Н); из метилового эфира (В)-5-[3-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси] этил][(трет-бутокси)карбонил]амино]этил] амино]фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты (251 мг), 4н. соляной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл) и моногидрата гидроксида лития (96 мг) в смеси тетрагидрофуран:вода 3:1 (20 мл).
Пример 25.
(В)-2-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил]амино]этил]амино]фенил]-4пиридинкарбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (52 мг);
МС с электрораспылением (положительный ион): (М+Н) 412,1;
ЯМР (СЭзОЭ) значения δ включают 3.11-
3.17 (т, 1Н), 3,58 (ΐ, 2Н), 4.96 (бб, 1Н), 7.46 (8, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 8.21 (8, 1Н), 8.59 (б, 1Н);
из этилового эфира (В)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)2-[[(трет-бутил)диметилсилил]окси]этил] [(трет-бутокси)карбонил]амино]этил]амино] [фенил]-4-пиридинкарбоновой кислоты (239 мг), 4н. соляной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл) и моногидрата гидроксида лития (55 мг) в смеси тетрагидрофуран:вода 3:1 (15,5 мл).
Пример 26.
(В)-6-[3 -[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино] фенил]-2-пиридинкарбоновая кислота в виде желтого твердого вещества (30 мг);
С22Н22^О3С1: МН+ расчетное 412,1428, найденное 412,1436 Δ +0,9 тысячных атомной единицы массы;
ЯМР (СОзОЭ) значения δ включают 3.243.08 (т, 2Н), 3,61 (ΐ, 2Н), 5.01 (бб, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 7.44 (8, 1Н), 7.65 (8, 1Н), 7.96-7.86 (т, 3Н); из смеси 2,5:1 метилового эфира (В)-6-[3-[[2-[[2(3-хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил][(трет-бутокси)карбонил]амино] этил]амино]фенил]-2-пиридинкарбоновой кислоты и этилового эфира (В)-6-[3-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-[[(трет-бутил)диметилсилил] окси]этил]-[(трет-бутокси)карбонил]амино] этил]амино]фенил]-2-пиридинкарбоновой кислоты этилового эфира (263 мг), 4н. соляной кислоты в диоксане (10 мл) и моногидрата гидроксида лития (65 мг) в смеси метанол:вода 3:1(40 мл). Промежуточный эфир (170 мг) выделяли путем колоночной хроматографии (элюируя смесью хлороформ:метанол:
гидроксид аммония 12:1:0,1).
Композиции в виде таблеток
Следующие композиции А и Б можно приготовить с помощью влажной грануляции ингредиентов с (а) по (в) и с (а) по (г) с использованием раствора повидона, с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.
Композиция А.
мг/таблетку мг/таблетку
(а) Активный ингредиент 250 250
(б) Лактоза, В. Р. (Британская Фармакопея) 210 26
(в) Натрийгликолят крахмала 20 12
(г) Повидон, В.Р. 15 9
(д) Стеарат магния 5 3
500 300
Композиция Б.
мг/таблетку мг/таблетку
(а) Активный ингредиент 250 250
(б) Лактоза 150 150 -
(в) Ау1се1 ΡΗ 101 60 26
(г) Натрий-гликолят крахмала 20 12
(д) Повидон, В.Р. 15 9
(е) Стеарат магния 5 3
500 300
Композиция В.
мг/таблетку
Активный ингредиент 100
Лактоза 200
Крахмал 50
Повидон 5
Стеарат магния 4
359
Следующие композиции Г и Д можно приготовить путем прямого прессования смешанных ингредиентов. Лактоза, используемая в композиции Д, представляет собой сорт для прямого прессования.
Композиция Г.
мг/таблетку
Активный ингредиент 250
Стеарат магния 4
Предварительно желатинизи- 146
рованный крахмал ΝΡ15 400
Композиция Д.
мг/таблетку
Активный ингредиент 250
Стеарат магния 5
Лактоза 145
АУ1се1 100
500
Композиция Е (композиция с регулируемым высвобождением).
мг/таблетку
(а) Активный ингредиент 500
(б) Гидроксипропилметилцеллюлоза (МеШосе1 К4М Ргетшт) 112
Св) Лактоза В.Р. 53
(д) Повидон, В.Р.С. 28
(е) Стеарат магния 7
700
Композицию можно приготовить с помощью влажной грануляции ингредиентов с (а) по (в) с раствором повидона, с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.
Композиция Ж (таблетка с энтеросолюбильным покрытием).
Таблетки композиции В с энтеросолюбильным покрытием можно получить путем нанесения на таблетки в количестве 25 мг/таблетку слоя кишечного полимера, такого как фталат ацетилцеллюлозы, поливинилацетофталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты или метилового эфира метакриловой кислоты (Еийгадй Ь). За исключением Еийгадй Ь, эти полимеры должны также включать 10% (по массе от количества используемого полимера) пластификатора для предотвращения разрушения оболочки при применении или хранении. Подходящие пластификаторы включают в себя диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
Композиция З (таблетка и регулируемым высвобождением с энтеросолюбильным покрытием).
Таблетки композиции Е с энтеросолюбильным покрытием можно приготовить нанесением на таблетки в количестве 50 мг/таблетку слоя кишечного полимера, такого как фталат ацетилцеллюлозы, поливинилацетофталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты или метилового эфира метакриловой кислоты (Еийгац11 Ь). За исключением Еийгадй Ь, эти полимеры должны также включать 10% (по массе от количества используемого полимера) пластификатора для предотвращения разрушения оболочки при применении или хранении. Подходящие пластификаторы включают в себя диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
Композиции в виде капсул
Композиция А.
Капсулы можно приготовить смешением ингредиентов вышеуказанной композиции Г и заполнением полученной смесью твердых желатиновых капсул, состоящих из двух частей. Композицию Б (ниже) можно приготовить аналогичным образом.
Композиция Б.
мг/капсулу
(а) Активный ингредиент 250
(б) Лактоза В. Р. 143
(в) Натрий-гликолят крахмала 25
(г) Стеарат магния 2
420
Композиция В.
мг/капсулу
(а) Активный ингредиент 250
(б) Масгоцо! 4000 ВР. 350
600
Капсулы можно приготовить, расплавляя Масгодо1 4000 ВР, диспергируя активный ингредиент в расплаве и заполняя им твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
Композиция Г.
мг/капсулу
Активный ингредиент 250
Лецитин 100
Арахисовое масло 100
450
Капсулы можно изготовить путем диспергирования активного ингредиента в лецитине и арахисовом масле и заполнения этой дисперсией мягких эластичных желатиновых капсул.
Композиция Д (капсулы с регулируемым высвобождением).
мг/капсулу
(а) Активный ингредиент 250
(б) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(в) Лактоза ВР 125
(г) Этилцеллюлоза 13
513
Композицию для капсул с регулируемым высвобождением можно приготовить экструдированием смешанных ингредиентов с (а) по (в), используя экструдер, затем сферонизируя и высушивая экструдат. На высушенные гранулы наносят регулирующую высвобождение оболочку (г) и заполняют ими твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
Композиция Е (капсулы с энтеросолюбильным покрытием).
мг/капсулу
(а) Активный ингредиент 250
(б) Микрокристаллическая целлюлоза 125
(в) Лактоза ВР 125
(г) Фталат ацетилцеллюлозы 50
(д) Диэтилфталат 5 555
Композицию для капсул с энтеросолюбильным покрытием можно приготовить путем экструдирования смешанных ингредиентов с (а) по (в) с использованием экструдера, затем сферонизируя и высушивая экструдат. На высушенные гранулы наносят кишечную оболочку (г), содержащую пластификатор (д), и заполняют ими твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей.
Композиция Ж (капсула с регулируемым высвобождением с энтеросолюбильным покрытием).
Капсулы композиции Д с энтеросолюбильным покрытием можно приготовить путем нанесения на гранулы с регулируемым высвобождением 50 мг/капсулу кишечного полимера, такого как фталат ацетилцеллюлозы, поливинилацетилфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты (Еибтадй Ь). За исключением Еибгадй Ь, эти полимеры должны также включать 10% (по массе от количества используемого полимера) пластификатора для предотвращения разрушения оболочки при применении или хранении. Подходящие пластификаторы включают в себя диэтилфталат, трибутилцитрат и триацетин.
Композиция для внутривенных инъекций Активный ингредиент 0,200 г
Стерильный апирогенный фосфатный буфер (рН 9,0) до 10 мл
Активный ингредиент растворяют в большей части фосфатного буфера при 35-40°С, затем доводят до нужного объема и фильтруют через стерильный микропористый фильтр в стерильные стеклянные сосуды на 10 мл (тип 1), которые укупоривают стерильными пробками и колпачками.
Композиция для внутримышечных инъекций.
Активный ингредиент 0,20г
Бензиловый спирт 0,10г
С1усо£ио1 75 1,45г
Вода для инъекций сколько требуется до 3,00 мл
Активный ингредиент растворяют в д1ус1£ито1. Затем добавляют и растворяют бензиловый спирт и добавляют воду до 3 мл. Затем смесь фильтруют через стерильный микропористый фильтр и укупоривают в стерильные флаконы на 3 мл (тип 1).
Композиция в виде сиропа.
Активный ингредиент 0,25г
Раствор сорбита 1,50г
Глицерин 1,00г
Бензоат натрия 0,005г
Корригент 0,0125 мл
Очищенная вода сколько требуется до 5,0 мл
Бензоат натрия растворяют в части очищенной воды и добавляют раствор сорбита. Добавляют и растворяют активный ингредиент. Полученный в результате раствор смешивают с глицерином и затем доводят до требуемого объема очищенной водой.
Композиция в виде суппозитория. мг/суппозиторий
Активный ингредиент 250
Твердый жир, ВР (^йер§о1 Н15 - ОупапШ ЫоВе1) 1770
2020
Одну пятую \Уйер5о1 Н15 расплавляют в реакторе с паровой рубашкой при максимум 45°С. Активный ингредиент просеивают через сито 200 1т и добавляют к расплавленной осно47 ве при перемешивании, используя 811уег8оп, снабженный режущей головкой, до получения гладкой дисперсии. Поддерживая смесь при 45°С, оставшийся Ш11ер8о! Н15 добавляют к суспензии, которую перемешивают, чтобы получить гомогенную смесь. Всю суспензию затем пропускают через 250 1т сито из нержавеющей стали и, при непрерывном перемешивании, охлаждают до 40°С. При температуре 38-40°С аликвотами этой смеси по 2,02 г заполняли подходящие пластмассовые формы и суппозитории оставляли охлаждаться до комнатной температуры.
Композиция в виде пессария. мг/пессарий
Активный ингредиент (63 1т) 250
Безводная декстроза 380
Картофельный крахмал 363
Стеарат магния 7
1000
Указанные выше ингредиенты смешивали
непосредственно и изготавливали пессарии пу-
тем прессования полученной смеси.
Трансдермальная композиция. Активный ингредиент 200 мг
Спирт И8Р (Фармакопея США) 0,1 мл
Активный инфедиент и спирт И8Р превращали в гель с использованием гидроксиэтилцеллюлозы и помещали в устройство для трансдермального введения с площадью поверхности 10 см2.

Claims (18)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемое производное (I) где К1 представляет собой феноксиметил или фенил, замещенный хлором, фтором или бромом, метилом или трифторметилом;
К2 представляет собой водород или С1-6 алкил;
X представляет собой кислород или -ИН;
К3 представляет собой циано, тетразол-5ил или -СО2К7, где К7 представляет собой водород или С1-6алкил;
К4 и К5 независимо представляют собой водород, метил, трифторметил, -СО2Н, или, когда К4 и К5 связаны с соседними атомами углерода, К4 и К5 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное дигидрофурановое кольцо; и
Υ представляет собой N или СН.
2. Соединение по п.1, где К2 представляет собой водород или метил.
3. Соединение по любому из пп.1-2, где К2 представляет собой водород.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой ИН.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где К3 представляет собой СО2Н.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где, по меньшей мере, один из К4 и К5 представляет собой водород.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где К4 и К5 оба представляют собой водород.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где Υ представляет собой СН.
9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из метилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты, диметилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты, метилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-2-метил-5-карбоновой кислоты, диметилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-3,4-дикарбоновой кислоты, метилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-3-хлор-4-карбоновой кислоты, метилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3,5дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил] амино]-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3,5-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино] -[1,1'-дифенил]-3карбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3карбоновой кислоты,
2-метилового эфира (К)-3'-[[2-[[2-(3хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино][1,1'-дифенил]-2,4-дикарбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2,4дикарбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2метил-5-карбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3-хлор4-карбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3,4дикарбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[(2-гидрокси-3-феноксипропил) амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты, (К)-3'-[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этокси]-[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты,
3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил]амино]пропил]амино]-[1,1'-дифенил]-4карбоновой кислоты,
3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил] амино] пропил] амино]-[1,1'-дифенил]-2карбоновой кислоты,
3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил] амино] пропил] амино]-[1,1'-дифенил]-2,4дикарбоновой кислоты,
5-[3-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил]амино]пропил]амино]фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты,
2-[3-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил]амино]пропил]амино]фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты, (К)-5-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино] фенил]-2,3-дигидро-7бензофуранкарбоновой кислоты, (К)-5-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты, (К)-2-[3-[[2-[[2-(3-хлорфенил)-2гидроксиэтил] амино] этил] амино] фенил]-4пиридинкарбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3-(1Н-5тетразола), (К)-3'-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино] - [1,1'-дифенил]-3 карбонитрила, (К)-6- [3-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]фенил]-2-пиридинкарбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (К.)-5- [3-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты,
3'-[[2К-[[2-(3-хлорфенил)-2К-гидроксиэтил]амино]пропил]амино]-[1,1'-дифенил]-2,4дикарбоновой кислоты, (К)-3'-[[2- [(2-гидрокси-3-феноксипропил)амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-3карбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино]этил]амино]-[1,1'-дифенил]-2метил-5-карбоновой кислоты, (К)-3'-[[2-[[2-(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил] амино] этил] амино]-[1,Г-дифенил]-3-карбоновой кислоты, или его фармацевтически приемлемое производное.
11. Соединение по любому из пп.1-10 для применения в терапии.
12. Применение соединения по любому из пп.1-10 при изготовлении лекарства для лечения состояний, поддающихся улучшению с помощью агониста атипичных бетаадренорецепторов, у млекопитающего, включая человека.
13. Способ лечения состояний, поддаю щихся улучшению с помощью агониста атипичных бета-адренорецепторов, у млекопитающего, включая человека, при котором вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.
15. Способ получения соединения формулы (I), при котором удаляют защитные группы с соединения формулы (II) (II)
16. Способ получения соединения формулы (I), при котором осуществляют взаимопревращение другого соединения формулы (I).
17. Способ получения соединения формулы (I), при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) с получением соединения формулы (II) и далее удаляют защитные группы с соединения формулы (II) без очистки промежу- точных продуктов.
18. Способ получения соединения форму лы (I), при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением (IX) формулы (IX) (VIII)
EA200001172A 1998-06-13 1999-06-09 Диарильные производные, способы их получения, применение, фармацевтическая композиция и способ лечения EA003641B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812709.5A GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-06-13 Chemical compounds
PCT/EP1999/003958 WO1999065877A1 (en) 1998-06-13 1999-06-09 Therapeutic biaryl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001172A1 EA200001172A1 (ru) 2001-08-27
EA003641B1 true EA003641B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=10833658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001172A EA003641B1 (ru) 1998-06-13 1999-06-09 Диарильные производные, способы их получения, применение, фармацевтическая композиция и способ лечения

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6251925B1 (ru)
EP (1) EP1087943B1 (ru)
JP (1) JP3471754B2 (ru)
KR (1) KR100415877B1 (ru)
CN (1) CN1214008C (ru)
AP (1) AP1687A (ru)
AR (1) AR029301A1 (ru)
AT (1) ATE302189T1 (ru)
AU (1) AU753004B2 (ru)
BR (1) BR9911182B1 (ru)
CA (1) CA2334713C (ru)
CO (1) CO5060482A1 (ru)
CZ (1) CZ299172B6 (ru)
DE (1) DE69926752T2 (ru)
DK (1) DK1087943T3 (ru)
EA (1) EA003641B1 (ru)
EE (1) EE04435B1 (ru)
EG (1) EG23856A (ru)
ES (1) ES2245107T3 (ru)
GB (1) GB9812709D0 (ru)
HK (1) HK1034253A1 (ru)
HR (1) HRP20000854B1 (ru)
HU (1) HUP0102668A3 (ru)
ID (1) ID27841A (ru)
IL (2) IL140219A0 (ru)
IS (1) IS2277B (ru)
MY (1) MY119542A (ru)
NO (1) NO318782B1 (ru)
NZ (1) NZ508805A (ru)
PE (1) PE20000726A1 (ru)
PL (1) PL196943B1 (ru)
RS (1) RS49921B (ru)
SI (1) SI1087943T1 (ru)
SK (1) SK286256B6 (ru)
TR (1) TR200100299T2 (ru)
TW (1) TWI244471B (ru)
WO (1) WO1999065877A1 (ru)
ZA (1) ZA200007417B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929118D0 (en) * 1999-12-10 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
CA2423792A1 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Pfizer Products Inc. Alpha-aryl ethanolamines and their use as beta-3 adrenergic receptor agonists
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7034053B2 (en) 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
JP2005526696A (ja) 2001-09-14 2005-09-08 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとして有用なベンゾフランおよびジヒドロベンゾフラン誘導体
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
AU2003209527A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
MXPA04008298A (es) 2002-02-27 2004-11-26 Pfizer Prod Inc Procesos e intermedios utiles en la preparacion de agonistas de receptor beta-3 adrenergico.
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
EP1546105A1 (en) * 2002-07-17 2005-06-29 Lek Pharmaceutical and Chemical Co. D.D. Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US8030336B2 (en) * 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
CN100418944C (zh) * 2003-02-14 2008-09-17 橘生药品工业株式会社 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用
AU2004212381B2 (en) 2003-02-14 2008-08-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and use thereof
JP4644601B2 (ja) 2003-10-24 2011-03-02 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
MXPA06007173A (es) 2003-12-23 2006-08-23 Astellas Pharma Inc Derivados de aminoalcohol.
US7915309B2 (en) * 2007-06-20 2011-03-29 Protia, Llc Deuterium-enriched oseltamivir
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
US8778998B2 (en) 2009-04-10 2014-07-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
TW201208667A (en) 2010-08-03 2012-03-01 Altherx Inc Pharmaceutical combinations
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
AR089957A1 (es) 2012-02-09 2014-10-01 Altherx Inc Combinaciones farmaceuticas, combinaciones sinergicas
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
EP3226849A4 (en) 2014-12-03 2018-05-09 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
DK3365321T3 (da) 2015-10-23 2024-01-15 B3Ar Therapeutics Inc Solabegron-zwitterion og anvendelser deraf
CA3064989A1 (en) 2017-06-06 2018-12-13 Urovant Sciences Gmbh Use of vibegron to treat overactive bladder
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3934436A1 (de) 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1995033724A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
BR9911182B1 (pt) 2010-09-08
EP1087943B1 (en) 2005-08-17
CZ20004648A3 (en) 2001-06-13
KR100415877B1 (ko) 2004-01-24
HUP0102668A3 (en) 2002-11-28
DE69926752T2 (de) 2006-02-02
ES2245107T3 (es) 2005-12-16
HRP20000854A2 (en) 2001-12-31
CZ299172B6 (cs) 2008-05-07
CN1312800A (zh) 2001-09-12
ZA200007417B (en) 2001-12-12
TWI244471B (en) 2005-12-01
EA200001172A1 (ru) 2001-08-27
NO318782B1 (no) 2005-05-09
US6251925B1 (en) 2001-06-26
CA2334713A1 (en) 1999-12-23
ATE302189T1 (de) 2005-09-15
AR029301A1 (es) 2003-06-25
CO5060482A1 (es) 2001-07-30
EE04435B1 (et) 2005-02-15
IS5760A (is) 2000-12-08
NO20006319L (no) 2001-02-09
MY119542A (en) 2005-06-30
JP2002518374A (ja) 2002-06-25
AU753004B2 (en) 2002-10-03
GB9812709D0 (en) 1998-08-12
IL140219A (en) 2006-07-05
CA2334713C (en) 2006-01-17
ID27841A (id) 2001-04-26
HK1034253A1 (en) 2001-10-19
DK1087943T3 (da) 2005-12-12
SK286256B6 (sk) 2008-06-06
AP2001002028A0 (en) 2001-03-31
HRP20000854B1 (en) 2006-05-31
SI1087943T1 (sl) 2005-12-31
CN1214008C (zh) 2005-08-10
KR20010052791A (ko) 2001-06-25
YU79200A (sh) 2003-01-31
WO1999065877A1 (en) 1999-12-23
PL196943B1 (pl) 2008-02-29
SK19082000A3 (sk) 2001-09-11
EP1087943A1 (en) 2001-04-04
NZ508805A (en) 2003-08-29
HUP0102668A2 (hu) 2001-12-28
NO20006319D0 (no) 2000-12-12
AP1687A (en) 2006-12-04
PE20000726A1 (es) 2000-08-24
IL140219A0 (en) 2002-02-10
RS49921B (sr) 2008-09-29
IS2277B (is) 2007-09-15
EG23856A (en) 2007-11-11
TR200100299T2 (tr) 2001-06-21
PL344865A1 (en) 2001-11-19
BR9911182A (pt) 2001-03-13
DE69926752D1 (de) 2005-09-22
AU4510399A (en) 2000-01-05
JP3471754B2 (ja) 2003-12-02
EE200000744A (et) 2002-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003641B1 (ru) Диарильные производные, способы их получения, применение, фармацевтическая композиция и способ лечения
EP1184366B1 (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives as agonists to human peroxisome proliferator-activated receptor alpha(ppar)
US5480910A (en) Chemical compounds
CH661497A5 (fr) Composes de phenethanolamine.
MXPA06014807A (es) Nuevos derivados de hexafluorisopropanol.
EP0053436B1 (en) Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
WO2017204319A1 (ja) グルコシルセラミド合成酵素阻害剤
EP0516350A2 (en) 2-Hydroxy-2-phenylethylamine derivatives as beta-3-adrenoceptor agonists
KR102640385B1 (ko) 고혈압 및/또는 폐 섬유증 치료용 조성물
EP0426804B1 (en) 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives
JPH09502166A (ja) アドレナリン受容体作動薬活性を有する２−ベンゾヘテロシクリルオキシまたはチオプロパノールアミン誘導体
JPS61502468A (ja) Ｎ−置換ブチルアミド誘導体
WO1998029405A1 (en) Substituted benzo[1,4]dioxanes as antiobesity agents
MXPA00012389A (en) Therapeutic biaryl derivatives
JP2006510688A (ja) 新規アミノベンゾフェノン化合物
JP3792713B2 (ja) 新規置換オキサゾリジン
JPH0645614B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフエニル誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物
WO2012161173A1 (ja) 置換アミド化合物
WO2001042217A1 (en) Beta-3 adrenoceptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU