PL196943B1 - Lecznicza pochodna biarylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Lecznicza pochodna biarylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL196943B1
PL196943B1 PL344865A PL34486599A PL196943B1 PL 196943 B1 PL196943 B1 PL 196943B1 PL 344865 A PL344865 A PL 344865A PL 34486599 A PL34486599 A PL 34486599A PL 196943 B1 PL196943 B1 PL 196943B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
ethyl
chlorophenyl
biphenyl
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
PL344865A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344865A1 (en
Inventor
Kelly Horne Donaldson
Barry George Shearer
David Edward Uehling
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL344865A1 publication Critical patent/PL344865A1/xx
Publication of PL196943B1 publication Critical patent/PL196943B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Lecznicza pochodna biarylowa o wzorze (I): w którym R 1 oznacza grup e fenylow a, naftylow a, pirydylow a, tiazolilow a, fenoksymetylow a lub pirymidylow a, ewentualnie podstawio- n a jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmuj acej atom chlorowca, grup e hydroksylow a, alkoksylow a o 1 - 6 ato- mach w egla, alkilow a o 1 - 6 atomach w egla, nitrow a, cyjanow a, hydroksymetylow a, trifluorometylow a, grup e o wzorze -NR 6 R 6 i -NHSO 2 R 6 , w której ka zdy z podstawników R 6 niezale znie oznacza atom wodoru lub grup e alkilow a o 1 - 4 atomach w egla; R 2 oznacza atom wodoru lub grup e alkilow a o 1 - 6 atomach w egla; X oznacza atom tlenu lub siarki, grup e o wzorze -NH, lub -NC 1-4 -alkilow a; R 3 oznacza grup e cyjanow a, tetrazol-5-ilow a lub grup e o wzorze -CO 2 R 7 , w którym R 7 oznacza atom wodoru lub grup e alkilow a o 1 - 6 atomach w egla; R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a atom wodoru, grup e alkilow a o 1 - 6 atomach w egla, grup e karboksylow a, grup e o wzorze -CO 2 C 1-6 -alkilow a, cyjanow a, tetrazol-5-ilow a, atom chlorowca, grup e trifluorometylow a lub alkoksylow a o 1 - 6 atomach w egla lub, je sli R 4 i R 5 s a przy laczone do s asiednich atomów w egla to R 4 i R 5 mog a lacznie z atomami w egla, do których s a przy laczone, tworzy c 5 lub 6 cz lonowy pier scie n skondensowany ewentualnie zawieraj acy jeden lub dwa atomy azotu, tlenu lub siarki; i Y oznacza atom azotu lub grup e o wzorze CH lub jej farmaceutycznie dopuszczaln a sól. PL PL PL PL

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 344865 (22) Data zgłoszenia: 09.06.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
09.06.1999, PCT/EP99/03958 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
23.12.1999, WO99/65877 PCT Gazette nr 51/99 (11) 196943 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 213/79 (2006.01) C07D 213/80 (2006.01) C07D 257/04 (2006.01) C07D 307/79 (2006.01) C07C 215/30 (2006.01) C07C 217/14 (2006.01) C07C 255/58 (2006.01) A61K 31/24 (2006.01)
A61K 31/34 (2006.01)
A61K 31/41 (2006.01)
A61K 31/44 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Lecznicza pochodna biarylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: GLAXO GROUP LIMITED,Greenford,GB
13.06.1998,GB,9812709.5 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 19.11.2001 BUP 24/01 Kelly Horne Donaldson,North Carolina,US Barry George Shearer,North Carolina,US David Edward Uehling,North Carolina,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 29.02.2008 WUP 02/08 (74) Pełnomocnik: Elżbieta Ostrowska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp z o.o.
(57) 1. Lecznicza pochodna biarylowa o wzorze (I):
w którym
R1 oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową, tiazolilową, fenoksymetylową lub pirymidylową, ewentualnie podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylową o 1 - 6 atomach węgla, alkilową o 1 - 6 atomach węgla, nitrową, cyjanową, hydroksymetylową, trifluorometylową, grupę o wzorze -NR6R6 i -NHSO2R6, w której każdy z podstawników R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla;
X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę o wzorze -NH, lub -NC1-4-alkilową;
R3 oznacza grupę cyjanową, tetrazol-5-ilową lub grupę o wzorze -CO2R7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, grupę karboksylową, grupę o wzorze -CO2C1-6-alkilową, cyjanową, tetrazol-5-ilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub alkoksylową o 1 - 6 atomach węgla lub, jeśli R4 i R5 są przyłączone do sąsiednich atomów węgla to R4 i R5 mogą łącznie z atomami węgla, do których są przyłączone, tworzyć 5 lub 6 członowy pierścień skondensowany ewentualnie zawierający jeden lub dwa atomy azotu, tlenu lub siarki; i
Y oznacza atom azotu lub grupę o wzorze CH lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 196 943 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa grupa związków chemicznych i ich zastosowanie w medycynie. W szczególności, przedmiotem wynalazku są pochodne biarylowe, sposoby ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie jako agonistów atypowych beta-adrenoceptorów (znanych również jako beta-3-adrenoceptory).
Atypowe beta-adrenoceptory należą do rodziny adrenoceptorów pośredniczących w działaniach fizjologicznych hormonów adrenaliny i noradrenaliny. Takie receptory opisano, na przykład, w pracy J. R. S. Arch'a i jego współpracowników, Nature, 309, 163-165 (1984); C. Wilson'a i jego współpracowników, Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984); L. J. Emorine'a i jego współpracowników, Science, 245, 1118-1121 (1989); oraz A. Bianchetti i jego współpracowników, Br. J. Pharmacol., 100, 831-839 (1990).
Pochodne fenetanoloaminy o aktywności wobec atypowych beta-adrenoceptorów przedstawiono, na przykład, w europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-A-0455006 i EP-A-0543662.
Podtypy adrenoceptorów, α1, α2-, β1-, β2- i β3- (atypowe) można identyfikować na podstawie ich właściwości farmakologicznych i działania fizjologicznego. Czynniki chemiczne, które stymulują lub blokują takie receptory (poza β3-) szeroko stosuje się w medycynie klinicznej. Ostatnio, osiągnięto sukces po wprowadzeniu czynników o specyficznej selektywności w odniesieniu do receptora co pozwala na zmniejszenie skutków ubocznych wywoływanych, w części przez współdziałanie z innymi receptorami.
Atypowe beta-adrenoceptory są znane z występowania w tkance tłuszczowej i na drodze pokarmowej. Stwierdzono, że agoniści atypowych beta-adrenoceptorów są szczególnie użyteczni jako wytwarzające ciepło czynniki przeciwko otyłości i jako czynniki przeciwcukrzycowe. Związki wykazujące aktywność jako agoniści atypowych beta-adrenoceptorów opisano jako użyteczne w leczeniu hiperglikemii, jako promotory wzrostu dla zwierząt, jako czynniki hamujące agregację płytek krwi, jako dodatnie czynniki inotropowe, jako czynniki przeciwko miażdżycy oraz użyteczne w leczeniu jaskry.
W skrócie, zgodnie z jednym z aspektów przedmiotem niniejszego wynalazku są zwią zki o wzorze (I) i ich farmaceutyczne pochodne:
w którym 1
R1 oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową, tiazolilową, fenoksymetylową lub pirymidylową, ewentualnie podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylową o 1 - 6 atomach węgla, alkilową o 1 - 6 atomach węgla, nitrową, cyjanową, hydroksymetylową, trifluorometylową, grupę o wzorze -NR6R6 i -NHSO2R6, w której każdy z podstawników R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla;
X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę o wzorze -NH, lub -NC1-4-alkilową;
7 7
R3 oznacza grupę cyjanową, tetrazol-5-ilową lub grupę o wzorze -CO2R7, w której R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, grupę karboksylową, -CO2C1-6-alkilową, cyjanową, tetrazol-5-ilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub alkoksylową o 1 - 6 atomach węgla lub, jeśli R4 i R5 są przyłączone do sąsiednich atomów węgla to R4 i R5 mogą łącznie z atomami węgla do których są przyłączone, tworzyć 5 lub 6 członowy pierścień skondensowany ewentualnie zawierający jeden lub dwa atomy azotu, tlenu lub siarki; oraz Y oznacza atom azotu lub grupę o wzorze CH.
Związki według niniejszego wynalazku stosuje się w lecznictwie. Korzystnie związki według niniejszego wynalazku są agonistami wobec beta-3 adrenoceptora ludzkiego („β3”).
Bardziej korzystnie, związki według niniejszego wynalazku są selektywnymi agonistami wobec β3.
PL 196 943 B1
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku lub jego pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji oraz jeden lub wiele nośników dopuszczonych do stosowania w farmacji.
Ze względu na ich aktywność farmakologiczną, związki według wynalazku znajdą zastosowanie w sposobie zapobiegania lub leczenia stanów klinicznych albo chorób ulegają cych zwalczeniu po podaniu agonisty atypowego beta-adrenoceptora, przy czym sposób ten obejmuje podawanie skutecznej ilości związku lub kompozycji według niniejszego wynalazku lub jego pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji.
Zgodnie z innym aspektem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego pochodnej dopuszczonej do stosowania w farmacji do wytwarzania leku do leczenia stanów lub chorób ulegających zwalczeniu po podaniu agonisty atypowego beta-adrenoceptora.
W niniejszym opisie okreś lenie „grupa alkilowa” lub „grupa alkoksylowa” oznacza odpowiednio grupę alkilową lub grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz o podanej ilości atomów węgla. Na przykład, określenie „grupa C1-6-alkilowa” lub określenie „grupa alkilowa o 1 - 6 atomach węgla” oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym oraz o przynajmniej 1 i nie więcej niż 6 atomach węgla.
Korzystnie, R1 oznacza grupę fenoksymetylową lub fenylową ewentualnie podstawione jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylową o 1 - 6 atomach węgla, alkilową o 1 - 6 atomach węgla, nitrową, cyjanową, hydroksymetylową i trifluorometylową. Bardziej korzystnie, R1 oznacza grupę fenoksymetylową lub fenylową podstawione atomem chloru, fluoru lub bromu lub grupą metylową lub trifluorometylową, w których atom lub grupa korzystnie umieszczona jest w położeniu meta. Najkorzystniej R1 oznacza grupę fenylową podstawioną atomem chloru umieszczonym w położeniu meta.
Korzystnie, R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową. Najkorzystniej R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, X oznacza grupę o wzorze -NH lub -NCH3. Najkorzystniej, X oznacza grupę o wzorze -NH.
Korzystnie, R3 oznacza -CO2H. Korzystnie, podstawnik R3 związany jest z atomem węgla w położeniu meta lub para w odniesieniu do pierścienia fenylowego, bardziej korzystnie w położeniu meta.
Korzystnie, R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę metylową, trifluorometylową, karboksylową lub, jeśli R4 i R5 przyłączone są do sąsiednich atomów węgla, to R4 i R5, łącznie z atomami węgla, do których są przyłączone tworzą sprzężony pierścień dihydrofuranowy. Bardziej korzystnie, R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę metylową lub trifluorometylową. Korzystnie, przynajmniej jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru. Najkorzystniej, obydwa podstawniki R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
Korzystnie Y oznacza grupę o wzorze CH.
Szczególnie korzystnymi są takie związki według niniejszego wynalazku, dla których każda zmienna we wzorze (I) wybrana jest spośród korzystnych grup dla każdego podstawnika. Również bardziej korzystne związki według niniejszego wynalazku są takie związki, dla których każda zmienna we wzorze (I) wybrana jest z bardziej korzystnych lub najbardziej korzystnych grup dla każdego podstawnika.
Zrozumiałym jest, że powyższe związki o wzorze (I) mogą posiadać centra optycznie czynne. Poszczególne wyizolowane izomery i ich mieszaniny, w tym racematy, wszystkie są w zakresie niniejszego wynalazku. Zwykle, gdy R2 oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, można otrzymać mieszaniny diastereomerów związków o wzorze (I), w które są wzbogacone w jeden z diastereomerów w ilości większej lub równej 80% wagowych. Szczególnie korzystne związki o wzorze (I) są związkami, w których asymetryczne atomy węgla w grupie o wzorze -CH(OH)- i -CH(R2)-, obydwa są w (R)-konfiguracji.
Odpowiednie związki według niniejszego wynalazku o wzorze (I) obejmują:
ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego;
ester dimetylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego;
ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-{3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego;
ester dimetylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego;
PL 196 943 B1 ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego;
ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy;
ester 2-metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego;
ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksyIowy;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy; kwas (R)-3'-[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etoksy]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy; kwas 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]aminol-[1,1'-bifenylo]-4-karboksylowy;
kwas 3'-[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy;
kwas 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowy;
kwas 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy;
kwas 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy;
kwas (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksyIowy;
kwas (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy;
kwas (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-4-pirydynokarboksylowy;
kwas (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2-pirydynokarboksylowy;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-(5-tetrazol);
(R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitryl; oraz ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji” oznacza dopuszczoną do stosowania w farmacji sól, ester lub sól takiego estru, które po podaniu pacjentowi są zdolne do dostarczenia (bezpośrednio lub niebezpośrednio) związku o wzorze (I) lub jego aktywnego metabolitu lub jego reszty. Dla specjalistów w tej dziedzinie jest zrozumiałym, że związki o wzorze (I) można modyfikować przekształcając w ich pochodne dopuszczone do stosowania w farmacji przy wykorzystaniu każdej z grup funkcyjnych w związku o wzorze (I). Szczególnie interesującymi są pochodne związków o zmodyfikowanej grupie karboksylowej, hydroksylowej lub aminowej. Dla specjalistów w tej dziedzinie zrozumiałym jest, że pochodne związków o wzorze (I) dopuszczone do stosowania w farmacji mogą być zmodyfikowane w więcej niż jednym położeniu.
Korzystnymi pochodnymi dopuszczonymi do stosowania w farmacji, związków o wzorze (I) są ich sole dopuszczone do stosowania w farmacji. Sole związków o wzorze (I) dopuszczone do stosowania w farmacji obejmują sole uzyskane z dopuszczonych do stosowania w farmacji nieorganicznych i organicznych kwasów i zasad. Przykłady odpowiednich kwasów obejmują kwas chlorowodorowy,
PL 196 943 B1 bromowodorowy, siarkowy, azotowy, nadchlorowy, fumarowy, maleinowy, fosforowy, glikolowy, mlekowy, salicylowy, bursztynowy, p-toluenosulfonowy, winowy, octowy, cytrynowy, metanosulfonowy, mrówkowy, benzoesowy, malonowy, naftaleno-2-sulfonowy i benzenosulfonowy. Inne kwasy takie jak, szczawiowy, jakkolwiek same nie są dopuszczone do stosowania w farmacji to można je stosować do wytwarzania soli użytecznych jako związki pośrednie do otrzymywania związków według wynalazku i ich soli addycyjnych z kwasami, dopuszczonych do stosowania w farmacji. Sole uzyskane z odpowiednich zasad obejmują sole z metalami alkalicznymi (na przykład, sodowa), metalami ziem alkalicznych (na przykład, magnezowa), sól amoniową i sole o wzorze NHR4 (w którym R4 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla).
Związki o wzorze (I) działają jako agoniści atypowych beta-adrenoceptorów i tym samym są użyteczne w leczeniu klinicznych stanów ulegających złagodzeniu po podaniu agonisty atypowego beta-adrenoceptora. Takie stany obejmują hiperglikemię, otyłość, hiperlipemię, zespół podrażnienia jelit i towarzyszący mu ból, upośledzenie ruchliwości, nadmierne wydzielanie żołądkowo-jelitowe, niespecyficzną biegunkę, zapalenie neurogenne, regulację ciśnienia wewnątrz oka, triglicerydemię, cukrzycę, na przykład, insulinoniezależną (NIDDM lub typu 2), taką jak, otyła NIDDM i nieotyła NIDDM, kompikacje cukrzycowe, takie jak, retinopatia, nefropatia, neuropatia, zaćma, choroby wieńca sercowego i miażdżycę, osteoporozę; choroby przewodu pokarmowego, zwłaszcza zapalne choroby przewodu pokarmowego. Są one użyteczne również przy zwiększonym stężeniu lipoproteino-cholesterolu o wysokiej gę stości (HDL) i zmniejszonym stężeniu triglicerydów w surowicy krwi, zwłaszcza w surowicy krwi ludzi oraz są potencjalnie przeznaczone do leczenia i/lub zapobiegania miażdżycy. Można je stosować w celu leczenia hiperinsulinemii, depresji, zaniku mięśni i w przypadkach niezdolności do utrzymania moczu. Są one użyteczne do wytwarzania leków ułatwiających gojenie ran. Odnośniki do opisu leczenia obejmują zarówno działanie profilaktyczne jak i zwalczanie objawów choroby.
Zgodnie z kolejnym aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I) lub jego soli lub solwatu dopuszczonych do stosowania w farmacji, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia stanów ulegających złagodzeniu agonistą atypowego beta-adrenoceptora.
Jeśli jest to możliwe, to w celach leczniczych związek według wynalazku można podawać w postaci surowego związku chemicznego, korzystnie jako aktywny składnik formulacji farmaceutycznej. Przedmiotem wynalazku jest także formulacja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze (I) lub jego pochodną dopuszczoną do stosowania w farmacji łącznie z jednym lub wieloma nośnikami dopuszczonymi do stosowania w farmacji i ewentualnie innymi składnikami o działaniu leczniczym i/lub profilaktycznym. Nośnik(i) lub zaróbka(i) muszą być dopuszczonymi do stosowania w farmacji w takim znaczeniu, że są kompatybilne z innymi składnikami formulacji i nie są szkodliwe dla pacjenta.
Związki zastosowane sposobem według wynalazku można formować w postacie do podawania doustnie, podpoliczkowo, pozajelitowo, doodbytniczo lub transdermalnie lub w postacie do podawania w inhalacji lub wdmuchiwania (zarówno doustnych jak i lub donosowych).
W celu podawania doustnie, kompozycje farmaceutyczne moż na przygotować w postaci, na przykład, tabletek lub kapsułek wytwarzanych konwencjonalnymi sposobami z zaróbkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, takimi jak, środki wiążące (na przykład, skrobia kukurydziana wstępnie kleikowana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (na przykład, laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub wodorofosforan wapniowy); środki poślizgowe (na przykład, stearynian magnezowy, talk lub krzemionka); środki ułatwiające rozpadanie (na przykład, skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodowy); oraz środki zwilżające (na przykład, laurylosiarczan sodowy). Tabletki mogą być powlekane sposobami dobrze znanymi w tej dziedzinie. Ciekłe preparaty do podawania doustnie można wytwarzać w postaci, na przykład, roztworów, syropów lub zawiesin, lub można je wytwarzać w postaci suchego produktu do przygotowania w wodzie lub w innym odpowiednim nośniku przed zastosowaniem. Takie ciekłe preparaty można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami z dodatkami dopuszczonymi do stosowania w farmacji, takimi jak, środki zawieszające (na przykład, syrop sorbitolowy, pochodne celulozy lub wodorowane tłuszcze jadalne); środki emulgujące (na przykład, lecytyna lub akacja); niewodne nośniki (na przykład, olej migdałowy, estry olejowe, alkohol etylowy lub frakcjonowane oleje roślinne); oraz środki konserwujące (na przykład, p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas askorbinowy). Preparaty mogą również w razie potrzeby zawierać sole buforowe, środki zapachowe i smakowe, barwniki i środki słodzące. Preparaty do podawania doustnie można odpowiednio formować w celu zapewnienia kontrolowanego uwalniania związku aktywnego.
W celu podawania podpoliczkowego kompozycje moż na sposobami konwencjonalnymi formować w postaci tabletek lub tabletek romboidalnych.
PL 196 943 B1
Związki według niniejszego wynalazku można formować w postacie do pozajelitowego podawania w iniekcji, na przykład, we wlewkach lub w postaci ciągłych infuzji. Formulacje do iniekcji można przygotować w jednostkach dawkowania, na przykład, w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach, z do datkiem środka konserwującego. Kompozycje można przygotować w postaciach takich jak, zawiesiny, roztwory lub emulsje w oleju lub w nośnikach wodnych oraz mogą one zawierać środki formulacyjne, takie jak, środki zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może być w postaci proszku do przygotowania, przed zastosowaniem, w odpowiednim nośniku, na przykład, w jałowej i wolnej od pyrogenów wodzie.
Związki według niniejszego wynalazku można również formować w kompozycje do podawania doodbytniczo, takie jak, czopki lub zatrzymywane wlewki, na przykład, zawierające konwencjonalne podstawy czopków, takie jak, masło kakaowe lub inne glicerydy.
Poza wymienionymi powyżej formulacjami, związki te można formować również jako preparaty do opóźnionego uwalniania. Takie formulacje o długim okresie działania można podawać w postaci implantowania (na przykład, podskórnie, doskórnie lub domięśniowo) lub w domięśniowej iniekcji. Tak więc, na przykład, związki według niniejszego wynalazku można formować z odpowiednimi substancjami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład, w postaci emulsji w odpowiednim oleju) lub żywicami jonowymiennymi lub jako trudnorozpuszczalną pochodną, na przykład, jako trudno rozpuszczalną sól.
Odpowiednie składniki lecznicze, które można formować ze związkami według wynalazku, łącznie z jednym lub wieloma farmaceutycznymi nośnikami lub zaróbkami, obejmują składniki, które można stosować w tych samych warunkach klinicznych, jakie zestawiono w niniejszym opisie dla agonistów atypowego beta-adrenoceptora. Takie składniki mogą obejmować, na przykład, agonistów PPAR-gamma.
Proponowane dawki związków według niniejszego wynalazku do podawania ludziom (około 70 kg wagi ciała) wynoszą 0,1 mg do 1 g, korzystnie od 1 mg do 100 mg aktywnego składnika w dawce jednostkowej, wyrażone w postaci wolnej zasady. Dawkę jednostkową można podawać, na przykład, 1 do 4 razy dziennie. Dawka zależy od drogi podawania. Zrozumiałym jest, że można dokonywać niezbędnych, rutynowych zmian w dawkowaniu w zależności od wieku i wagi pacjenta, jak również stopnia zaawansowania leczonej choroby. Dokładna dawka i droga podania będzie ustalana przez prowadzącego lekarza.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać zgodnie z jakimkolwiek znanym sposobem wytwarzania podobnych związków. Na przykład, zgodnie z pierwszym sposobem (A), związki o wzorze (I) można wytwarzać ze związku o wzorze (II):
w którym P1 i P2 oznaczają odpowiednie grupy ochraniające odpowiednio atom tlenu lub azotu, następnie w odpowiednich warunkach, takich jak, działanie kwasem, na przykład, chlorowodorem w odpowiednim rozpuszczalniku, takich jak, dioksan, usuwa się grupy ochraniają ce P1 i P2.
Zgodnie z kolejnym sposobem (B), związki o wzorze (I) można wytwarzać z innych związków o wzorze (I). Na przykład, związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę karboksylową można wytwarzać z odpowiedniego estru za pomocą hydrolizy, na przykład, hydrolizy zasadowej z odczynnikiem takim jak, wodorotlenek litu w rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran.
Związki o wzorze (II), w którym X = NH można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV):
PL 196 943 B1
w którym
P1 i P2 oznaczają odpowiednie grupy ochraniające, odpowiednio atom tlenu i azotu.
Związki o wzorze (II), w którym R3 oznacza grupę tetrazol-5-ilową można wytwarzać ze związków o wzorze (II), w którym R3 oznacza grupę cyjanową, za pomocą działania, na przykład, azydkiem trimetylosililowym w rozpuszczalniku, takim jak, toluen.
Jeszcze inny sposób (C) wytwarzania związków o wzorze (II), jakie opisano powyżej, można następnie połączyć z etapem (A), bez oczyszczania produktów pośrednich.
Związki o wzorze (III) przedstawiono w opisie nr WO 95/33724 lub można je wytwarzać standardowymi sposobami opisanymi w niniejszym opisie.
Związki o wzorze (IV) można wytwarzać ze związków o wzorze (V). Sposoby przekształcenia związków o wzorze (V) w związki o wzorze (IV) są dobrze znane i obejmują, lecz nie wyłącznie, działanie na związki o wzorze (V) chlorkiem cyny (II) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, octan etylu lub mieszanie w atmosferze wodoru w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran w obecnoś ci odpowiedniego katalizatora, takiego jak, pallad (O) osadzony na wę glu.
Związki o wzorze (V) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (VI) ze związkiem o wzorze (VII) sposobem opisanym przez Thompsona, (J. Org. Chem., 1984, 49, 5237), w którym Z oznacza atom chlorowca lub grupę trifluorosulfonianową.
Zgodnie z innym sposobem (D), związki o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (VIII) ze związkiem o wzorze (IX) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, dimetylosulfotlenek.
PL 196 943 B1
Związki o wzorze (IX), w których X = NH2 można wytwarzać w reakcji związków o wzorze (X) ze związkami o wzorze (IV), w obecności odpowiedniego czynnika redukującego i następnie usuwania
Związek o wzorze (IX) można również wytwarzać ze związku o wzorze (XI) w obecności odpowiedniego czynnika redukującego, takiego jak, boran w tetrahydrofuranie i następnie usuwania podstawnika P2 w standardowych warunkach.
Związek o wzorze (XI), w którym X = NH2 można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (IV) ze związkiem o wzorze (XII), w obecności odpowiedniego czynnika, takiego jak, chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu.
Związek o wzorze (IX), w którym X oznacza atom tlenu można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XIII) z odpowiednią zasadą, taką jak, węglan potasu i następnie działania na związek o wzorze (XIV), w którym R3 nie oznacza grupy karboksylowej, po czym usuwania podstawnika P2. We wzorze (XIII), LG oznacza grupę odszczepialną, korzystnie atom chlorowca.
3
Związek o wzorze (XIV) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XV), w którym R3 nie oznacza grupy karboksylowej, z odpowiednim reagentem, takim jak, tribromek boru. Związek o wzoPL 196 943 B1 rze (XV) można wytwarzać w reakcji kwasu 3-metoksyfenyloborowego ze związkiem o wzorze (VII) w obecnoś ci odpowiedniego katalizatora sposobem opisanym powyż ej.
Związki o wzorze (XV) można wytwarzać w reakcji związku o wzorze (XVI) ze związkiem o wzorze (VII) sposobem opisanym przez Thompson'a, (J. Org. Chem., 1984, 49, 5237), gdzie Z oznacza atom chlorowca lub grupę trifluorosulfonianową.
Ρ4
(XVI) (VII)
Odpowiednie czynniki redukujące stosowane w reakcjach obejmują wodór w obecności katalizatora, takiego jak, metal szlachetny, na przykład, pallad, platyna lub tlenek platyny, nikiel Raneya lub wodorki, takie jak, borowodorki, na przykład, borowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu. Odpowiednie warunki reakcji są znane specjalistom i zostały zilustrowane w poniż ej załączonych przykł adach.
Grupy ochraniające stosowane do wytwarzania związków o wzorze (I) można stosować konwencjonalnym sposobem. Patrz, na przykład, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) lub „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene i P. M. G. Wuts (John Wiley and Sons, 1991).
Konwencjonalne grupy ochraniające grupę aminową obejmują, na przykład, grupy aryloalkilowe, takie jak, benzylowa, difenylometylowa lub trifenylometylowa; oraz grupy acylowe, takie jak, N-benzyloksykarbonylowa lub Illrz.-butoksykarbonylowa. Konwencjonalne grupy ochraniające atom tlenu obejmują, na przykład, grupy alkilosililowe, takie jak, trimetylosililowa lub Illrz.-butylodimetylosililowa; etery alkilowe, takie jak, grupa tetrahydropiranylowa lub Illrz.-butylowa; lub estry, takie jak, octany. Usuwanie jakichkolwiek obecnych grup ochraniających można przeprowadzać konwencjonalnymi sposobami.
Agoniści atypowego beta-adrenoceptora są związkami, które wykazują odpowiedź farmakologiczną związaną z atypowymi beta-adrenoceptorami. Ta aktywność określana jest jako zdolność do stymulowania lipolizy przez adipocyty szczura w stężeniach sub-mikromolarnych do odpowiedzi, która jest odporna na blokowanie przez standardowe leki blokujące beta-adrenoceptory, takie jak, propranolol.
Inne użyteczne środki identyfikacji agonistów atypowego beta-adrenoceptora obejmują pomiar aktywności agonistów przy atypowych beta-adrenoceptorach w izolowanych od szczurów niższych częściach przełyku. Zwykle w tym badaniu, związek o ogólnym wzorze (I) przeznaczony do zastosowania według niniejszego wynalazku wykazuje równoważny stosunek molowy (EPMR) odnoszący się do izoprenaliny, mniejszy niż 30. Badanie szczurzych przełyków oparte jest na badaniu opisanym przez Ford i współpracowników, Br. J. Pharmacol., 105 (suplement), 235P, 1992. Względna moc każdego z badanych związków (EPMR) jest porównana do izoprenaliny zgodnie z wzorem:
EC50 agonisty
EPMR =-5^-—
EC50 izoprenaliny
PL 196 943 B1 gdzie EC50 jest molarnym stężeniem agonisty, które powoduje 50% maksymalnej możliwej odpowiedzi dla tego agonisty.
Szczególnie użyteczne sposoby określania aktywności agonisty w przypadku ludzkich atypowych beta-adrenoceptorów obejmują zastosowanie komórek jajowych chomika rasy chińskiej (CHO) transfekowanych ludzkim beta-3-adrenoceptorem według metody 1. Linie komórkowe mogą być także transfekowane ludzkim beta-1- i beta-2-adrenoceptorem w podobny sposób dostarczając metody określania selektywności związków według wynalazku dla trzech receptorów.
Metoda 1 - Hodowla komórkowa
Badano ogólne wytyczne hodowli komórkowej (Fershney, R.A. (1987) Culture of animal cells:
A manual of basic technique. Wiley-Liss, Inc., N.Y.). Stosowano standardowy inkubator do hodowli komórkowych (37°C, 5% CO2 w powietrzu, 95% wilgotności względnej). Komórki He3CHO hodowano w DMEM/F12 (z piroksydyną-HCl, 15 mM HEPES, L-glutaminą), wzbogaconym w 10% termicznie inaktywowany FBS, 500 μg/ml G418, 2 mM L-glutaminy, 100 jednostek penicyliny G i 100 μg siarczanu streptomycyny. Zawartość jednej zbiorczej butelki komórek poddawana była działaniu trypsyny i zawieszana w powyżej opisanej pożywce hodowlanej przy stężeniu 30 - 40 000 komórek/100 μ!, a następnie przenoszona do 96-studzienkowej płytki płaskodennej. Komórki stosowano następnie do badań w czasie 18 - 24 godzin.
Pożywkę wysysano z każdej studzienki i umieszczano w 180 gl DMEM/F12 z 500 mM IBMX. Antagonistów, jeśli było to wymagane, dodawano w tym etapie. Płytkę umieszczano następnie pononie w inkubatorze na 30 minut. Następnie dodawano do studzienek leki (20 gl, wymagane 100 x stęenie końcowe) na 60 minut. Odpowiedzi określano przez pomiar poziomów cAMP próbek 20 gl pożywek zewnątrzkomórkowych z zastosowaniem badania radio-immunologicznego opartego na pomiarze scyntylacji (NEN Flashplates).
Linie komórkowe CHO-6CRE-lucyferazy, które trwale wykazują ekspresję receptorów he3 przenoszono przy stężeniu 30 000 komórek/studzienkę na czas 24 godzin do DMEM/F12 zawierającego 10% FBS. Pożywkę usuwano z komórek i zastępowano buforem DMEM/F12 (180 gl) zawierającym 300 mM IBMX i 1 mM kwasu askorbinowego w czasie 30 minut przed dodaniem związku. Do płytek dodawano nośnik lub agonistę (20 gl) i inkubowano je w temperaturze 37°C w czasie 60 minut. Pod koniec okresu inkubacji, próbki pożywki zewnątrzkomórkowej usuwano w celu przeprowadzenia bezpośredniego badania na cAMP Flashplates (NEN).
Jak wspomniano, związek rozważany jest jako agonista dla he3, jeśli związek stymuluje akumulowanie zewnątrzkomórkowego cAMP z komórek CHO-6CRE-lucyferazy poddanych ekspresji he3. Korzystnie, związki według niniejszego wynalazku wykazują EC50 najwyżej 100 nM dla he3. Bardziej korzystnie, związki według wynalazku wykazują EC50 najwyżej 1 nM przy he3. Względna moc agonisty he3 może być porównana do jego mocy stymulowania akumulowania zewnątrzkomórkowej cAMP z komórkami CHO-6CRE-lucyferazy poddanymi ekspresji he2 i he1. Korzystnie, związki według niniejszego wynalazku są przynajmniej 100 razy bardziej aktywne w odniesieniu do he3 niż do he2 lub he1. Bardziej korzystnie, związki według niniejszego wynalazku są przynajmniej 300 razy bardziej aktywne niż w odniesieniu do he3 niż he2 lub he1. Związki według przykładów 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21,22, 23 i 24 posiadają EC50 najwyżej 100 nM w odniesieniu do he3 i są przynajmniej 100 razy bardziej aktywne wobec he3 niż w odniesieniu he2 lub he1. Związki według przykładów 10, 13, 16, 20 i 24 wykazują EC50 najwyżej 1 nM i są bardziej selektywne niż 300-krotnie w odniesieniu he2 i he1.
P r z y k ł a d y
Poniżej wynalazek zilustrowano następującymi związkami pośrednimi i przykładami. Wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza. Charakterystykę metodą HPLC wykonywano przy użyciu Dynamax-60A C18 83-201-C, kolumna 25 cm x 4,6 mm, eluując 5 - 40% acetonitrylu w wodzie z dodatkiem buforu w postaci 0,1% kwasu trifluorooctowego, z programem czasowym 30,0 minut i szybkością przepływu 1,5 ml/minutę. Czas retencji wyrażano jako t, w minutach. Wartości skręcalności optycznej wyrażono jako [a]D. Widma masowe (ms) otrzymywano przy użyciu napylania elektronami (jony dodatnie lub ujemne). Widma 1H NMR rejestrowano w deuterochloroformie o ile nie podano inaczej.
Związek pośredni l
4-bromo-2-chlorobenzoesan metylu
Do bezwodnego metanolu (45 ml) w czasie 2 minut dodawano chlorek acetylu (1,9 ml). Całość jest nieznacznie egzotermiczna i wydziela gaz. Mieszano w czasie 15 minut. W jednej porcji dodano kwas 4-bromo-2-chlorobenzoesowy (3,0 g) i całość ogrzewano w temperaturze łagodnego wrzenia
PL 196 943 B1 w czasie 16 godzin. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usuwano za pomocą wyparki obrotowej. Pozostałość mieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i eterem dietylowym. Organiczną warstwę oddzielono, suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano uzyskując związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (2,89 g).
Wartości NMR: 3,90 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
Temperatura topnienia 28 - 30°C.
Sposobem podobnym uzyskano:
Związek pośredni 2
3-bromo-4-metylobenzoesan metylu w postaci oleju o barwie blado-żółtej (2,61 g).
Wartości δ w widmie NMR: 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H). Synteza z kwasu 3-bromo-4-metylobenzoesowego (2,63 g) i chlorku acetylu (1,8 ml).
Związek pośredni 3
4-bromoftalan dimetylu w postaci oleju o barwie blado-żółtej (3,1 g).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H),
7,89 (d, 1H).
Synteza z kwasu 4-bromoftalowego (3,0 g) i chlorku acetylu (1,8 ml) w bezwodnym metanolu (50 ml).
Związek pośredni 4
4-bromoizoftalan dimetylu w postaci ciała stałego o barwie białej (3,09 g).
Wartości δ w widmie NMR: 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,73 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 8.42 (d, 1H). Synteza z kwasu 4-bromoizoftalowego (3,0 g) i chlorku acetylu (1,8 ml) w bezwodnym metanolu (50 ml).
Związek pośredni 5
Ester metylowy kwasu 3-bromo-5-pirydynokarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej (2,97 g).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,89 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,04 (s,1H). Synteza z kwasu 3-bromo-5-pirydynokarboksylowego (3,00 g).
Związek pośredni 6
Ester metylowy kwasu 2-hydroksy-3-pirydynokarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej (1,58 g).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,71 (s, 3H), 6,25 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 12,08 (bs, 1H).
Synteza z kwasu 2-hydroksy-3-pirydynokarboksylowego (2,50 g).
Związek pośredni 7
Ester metylowy kwasu 2-(trifluorometanosulfonylo)oksy-3-pirydynokarboksylowego Do mieszanego i oziębionego do temperatury -78°C roztworu estru metylowego kwasu 2-hydroksy-3-pirydynokarboksylowego (1,12 g) w chlorku metylenu wkroplono diizopropyloaminę (1,04 g). Całość mieszano w czasie 20 minut i następnie wkroplono bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego (2,18 g). Po czasie 30 minut reakcje przerywano za pomocą dodania wody, ogrzewano do temperatury pokojowej i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwy organiczne suszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 1:4 octanu etylu i heksanu. Otrzymano związek tytułowy (1,66 g) w postaci ciała stałego o barwie białej. Widmo MS (jon dodatni): (M+H) 307.
Wartość δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,90 (s, 3H) , 7,78 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H). Związek pośredni 8
Ester etylowy kwasu 2-bromo-4-pirydynokarboksylowego
Do zawiesiny kwasu 2-bromo-4-pirydynokarboksylowego (uzyskanego sposobem opisanym przez Ashimori, Chem. Pharm. Bull., 38 (9), 2446-2458, (1990)) w mieszaninie 2:1 toluen : etanol absolutny (45 ml) dodano kwas siarkowy (0,75 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin. Mieszaninę wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowę glanu sodu i ekstrahowano chloroformem (trzykrotnie). Połączone ekstrakty chloroformowe suszono nad siarczanem magnezu, sączono i zatężano uzyskując surowy produkt w postaci oleju o barwie żółtej. Oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną 9:1 heksan : octan etylu. Otrzymano tytułowy związek w postaci jasnego, bezbarwnego oleju (900 mg).
Wartości δ w widmie NMR : 1,39 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
PL 196 943 B1
Związek pośredni 9
Kwas 2-bromo-6-pirydynokarboksylowy
Do dejonizowanej wody (75 ml) dodano 2-bromo-6-metylopirydynę (5,0 g) i nadmanganian potasu (4,74 g). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia czasie 1 godziny i dodano następną porcję nadmanganianu potasu (4,74 g) w dejonizowanej wodzie (75 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie kolejnych 5 godzin, po czym sączono przez warstwę celitu. Przesącz zakwaszano 6 normalnym kwasem solnym i produkt wytrącano w postaci ciała stałego o barwie białej. Ciało stałe odsączano pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahowano octanem etylu, suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano, uzyskując dodatkową porcję tytułowego produktu (łącznie 2,65 g). Temperatura topnienia 189-191°C.
Związek pośredni 10
Ester etylowy kwasu 2-bromo-6-pirydynokarboksylowego
Kwas siarkowy (1,46 ml) dodano do mieszaniny kwasu 2-bromo-6-pirydynokarboksylowego, etanolu (15 ml) i toluenu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w czasie 16 godzin. Mieszaninę mieszano następnie z chloroformem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wodne warstwy ekstrahowano chloroformem (dwukrotnie), połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano uzyskując olej o barwie ciemnopomarańczowej. Olej oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksan: octan etylu 9:1. Produkt tytułowy otrzymano w postaci oleistego ciała stałego o barwie białej (1,31 g).
Wartości δ w widmie NMR (CD3OD): 1,39 (t, 3 H), 4,41 (q, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,08 (d, 1H).
Związek pośredni 11
Ester metylowy kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-karboksylowego.
W czasie mieszania do mieszaniny 4-bromobenzoesanu metylu (1,00 g) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (800 mg) w dioksanie (20 ml) dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (165 mg) i stały węglan sodu (710 mg) . Całość ogrzewano w temperaturze 85°C w czasie nocy, oziębiono do temperatury pokojowej i mieszano z chlorkiem metylenu (100 ml) i 2 molowym wodnym roztworem węglanu sodu (50 ml) zawierającym stężony wodorotlenek amonowy (5 ml). Następnie warstwę wodną dwukrotnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem magnezu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość absorbowano na żelu krzemionkowym i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną octanu etylu w heksanie 6:94, uzyskując związek tytułowy (198 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej. Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,88 (s, 3H), 7,79 (t, 1H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (dd, 2H), 8,24 (m, 21 H), 8,504 (t, 1H).
Sposobem podobnym uzyskano:
Związek pośredni 12
Ester metylowy kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej (1,81 g).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,61 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,24 (d, H 1H).
Synteza z 2-bromobenzoesanu metylu (1,53 g), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (270 mg) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (1,44 g).
Związek pośredni 13
Ester metylowy kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie brązowej (2,28 g).
Wartości δ w widmie NMR: 3,96 (s, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (d,1H), 8,23 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (t, 1H).
Temperatura topnienia 88 - 90°C.
Synteza z 3-bromobenzoesanu metylu (2,0 g), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (348 mg) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (1,9 g).
Związek pośredni 14
Ester metylowy kwasu 3-(3-nitrofenylo)-5-pirydynokarboksylowy.
Związek pośredni 14 wytwarzano w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (296 mg).
Analiza elementarna: dla wzoru C13H10N2O4 - znaleziono: C 60,61; H 3,93; N 10,78% , obliczono: C 60,47; H 3,90; N 10,85%.
PL 196 943 B1
Synteza z estru metylowego kwasu 3-bromo-5-pirydynokarboksylowego (1,00 g), kwasu 3-nitrofenyloborowego (785 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (164 mg).
Związek pośredni 15
Ester metylowy kwasu 2-(3-nitrofenylo)-3-pirydynokarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (301 mg).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,69 (s, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,29 (m, 3H), 8,86 (dd, 1H).
Synteza z estru metylowego kwasu 2-(trifluorometanosulfonyloksy-3-pirydynokarboksylowego (506 mg), kwasu 3-nitrofenyloborowego (325 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (70 mg).
Związek pośredni 16
Ester dimetylowy kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie brązowej (1,69).
Wartości δ w widmie NMR: 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92-7,95 (m, 2H) , 8,26 (dd, 1H), 8,46 (t, 1H).
Synteza z 4-bromoftalanu dimetylu (1,80 g), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (246 mg) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (1,3 g).
Związek pośredni 17
Ester metylowy kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie brązowej (2,03 g).
Wartości δ w widmie NMR: 3,96 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (m, 1H).
Synteza z 4-bromo-2-chlorobenzoesanu metylu (2,0 g), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (299 mg) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (1,6 g).
Związek pośredni 18
Ester metylowy kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (605 mg).
Analiza elementarna: dla wzoru C15H13NO4: znaleziono C 66,36, H 4,87, 5,15, obliczono: C 66,41, H 4,83, N 5,16.
Synteza z 3-bromo-4-metylobenzoesanu metylu (2,3 g) w toluenie (28 ml), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (381 mg) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (2,03 g) w metanolu (7 ml).
Związek pośredni 19
Ester dimetylowy kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie brunatnej (880 mg).
Widmo MS (jon dodatni): (M+Na) 338.
Synteza z 4-bromoizoftalanu dimetylu (1,26 g), kwasu 3-nitrofenyloborowego (795 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (167 mg).
Związek pośredni 20
Ester metylowy kwasu 5-(3-nitrofenylo)-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej (650 mg).
Temperatura topnienia 53 - 57°C.
Synteza z estru metylowego kwasu 5-bromo-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego (1,0 g), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (103 mg), 2 molowego roztworu węglanu sodu (7,0 ml) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (741 mg) w metanolu (5 ml).
Związek pośredni 21
Ester etylowy kwasu 3-(3-nitrofenylo)-5-pirydynokarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej (400 mg).
Wartości δ w widmie NMR: 1,5 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6-8,5 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,3 (s, 1H).
Synteza z estru etylowego kwasu 3-bromo-5-pirydynokarboksylowego (985 mg) w toluenie (15 ml), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (161 mg) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (860 mg).
Związek pośredni 22
Ester etylowy kwasu 2-(3-nitrofenylo)-4-pirydynokarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej (355 mg).
Widmo MS (jon dodatki): (M+H) 272,8.
Synteza z estru etylowego kwasu 2-bromo-4-pirydynokarboksylowego (900 mg), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (136 mg) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (783 mg).
PL 196 943 B1
Związek pośredni 23
3-(3-metoksyfenylo)benzoesan metylu w postaci bezbarwnej klarownej cieczy (3,34 g).
Wartości δ w widmie 'H NMR: 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).
Synteza z 3-bromobenzoesanu metylu (5,82 g), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (1,0 g) i kwasu 3-metoksyfenyloborowego (5,0 g).
Związek pośredni 24
3'-Nitro-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitryl w postaci ciała stałego o barwie żółtej (1,96 g).
Temperatura topnienia 169 - 173°C.
Synteza z 3-bromobenzonitrylu (2,0 g) w toluenie (20 ml), kwasu 3-nitrofenyloborowego (2,2 g) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (381 mg) w metanolu (5 ml).
Związek pośredni 25
Ester metylowy kwasu 6-(3-nitrofenylo)-2-pirydynokarboksylowego i ester etylowy kwasu 6-(3-nitrofenylo)-2-pirydynokarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej (289 mg) potwierdzony za pomocą widma NMR jako mieszanina 2,7:1 estru etylowego : metylowego.
Wartości δ w widmie NMR: 1,47 (t, 2,9H), 4,04 (s, 0,8 H), 4,50 (q, 1,46 H), 7,67 (t, 1H), 7,977,99 (m, 2H), 8,10-8,16 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,43-8,48 (m, 1H), 8,86-8,87 (m, 1H).
Synteza z estru etylowego kwasu 2-bromo-6-pirydynokarboksylowego (1,2 g) w toluenie (20 ml), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (181 mg), 2 molowego wodnego roztworu węglanu sodu (3,3 ml) i kwasu 3-nitrofenyloborowego (1,0 g) w metanolu (5 ml).
Związek pośredni 26
Ester metylowy kwasu 3'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
W temperaturze -78°C do roztworu 3-(3-metoksyfenylo)benzoesanu metylu (1,48 g) w bezwodnym chlorku metylenu (16 ml) wkroplono roztwór tribromku boru w chlorku metylenu (1,0 molowy, 16,3 ml). Całość mieszano w temperaturze -78°C w czasie 30 minut, pozostawiono do ogrzania do temperatury 0°C i mieszano w czasie 2 godzin. Reakcję przerywano za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (50 ml) i rozcieńczano chlorkiem metylenu (50 ml). Mieszaninę umieszczono w rozdzielaczu, oddzielono warstwę organiczną, suszono ją nad siarczanem sodu, sączono i zatężono w celu uzyskania surowego produktu. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii na ż elu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanów i octanu etylu w stosunku 5:1) uzyskano związek tytułowy (769 mg) w postaci oleju o barwie blado-żółtej.
Wartości δ w widmie NMR: 3,94 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H).
Związek pośredni 27
3'-Nitro-bifenylo-3-(1H-5-tetrazol)
W czasie mieszania do mieszaniny 3'-nitro-[1,1-bifenylo]-3-karbonitrylu (800 mg) i azydku trimetylosililu (823 mg) w toluenie (10 ml) dodano dimetylocynotlenek (59,3 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C w czasie nocy. Mieszaninę zatężano, rozcieńczano metanolem (5 ml) i ponownie zatężano. Pozostał ość mieszano z nasyconym roztworem wodorowę glanu sodu i octanu etylu. Warstwę organiczną ponownie ekstrahowano roztworem wodorowęglanu sodu, połączone warstwy wodne zakwaszano 1 normalnym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem magnezu, sączono i zatężono, uzyskując ciało stałe o barwie biał ej (377 mg).
Temperatura topnienia 271 - 273°C.
Związek pośredni 28
Ester metylowy kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
W czasie mieszania do roztworu estru metylowego kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (4,47 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (125 ml) w atmosferze azotu dodano 10% pallad na węglu aktywowanym (860 mg). Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu zmniejszonego ciśnienia, umieszczono w atmosferze wodoru i mieszano w czasie nocy. Mieszaninę reakcyjną sączono przez warstwę celitu i rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej o barwie szarej (4,4 g). Pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 3:1. Po zatężeniu odpowiednich frakcji uzyskano związek tytułowy w postaci ciał a stał ego o barwie biał ej (3,5 g).
Wartości δ w widmie NMR: 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,00 (d, 1H). 7,25-7,21 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
PL 196 943 B1
Sposobem podobnym uzyskano:
Związek pośredni 29
Ester metylowy kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-4-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej (170 mg).
Widmo MS (jon dodatni): (M+H) 228.
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo] -4-karboksylowego (196 mg).
Związek pośredni 30
Ester metylowy kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie białej (572 mg).
Widmo MS (jon dodatni): (M+H) 242,5.
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-nitro-[1,1-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego (605 mg). Związek pośredni 31
Ester metylowy kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej (910 mg).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,58 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 2H),
7,02 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (1,05 g).
Związek pośredni 32
Ester etylowy kwasu 5-(3-aminofenylo)-3-pirydynokarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie blado-żółtej (19,9 mg).
Wartości δ w widmie NMR: 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H) , 6,75 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H),
8,43 (t, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,16 (d, 1H).
Synteza z estru etylowego kwasu 5-(3-nitrofenylo)-3-pirydynokarboksylowego (100 mg). Związek pośredni 33
Ester dimetylowy kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego (458 mg).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,17 (s, 1H).
Synteza z estru dimetylowego kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego (556 mg). Związek pośredni 34
Ester metylowy kwasu 5-(3-aminofenylo)-3-pirydynokarboksylowego (187 mg).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,91 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,89 (m, 2H),
7,15 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,02 (s, 2H).
Synteza z estru metylowego kwasu 5-(3-nitrofenylo)-3-pirydynokarboksylowego (220 mg). Związek pośredni 35
3'-Amino-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitryl w postaci oleju o barwie żółtej (229 mg).
Wartości δ w widmie NMR: 3,80 (bs, 2H), 6,72 (dd, 1H) , 6,84 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,50 (t, 1H) , 7,59 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,82 (s, 1H).
Synteza z 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitrylu (430 mg).
Związek pośredni 36
Ester etylowy kwasu 5-(3-aminofenylo)-4-pirydynokarboksylowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 5-(3-nitrofenylo)-4-pirydynokarboksylowego w octanie etylu (20 ml) dodano chlorek cyny (II) (1,47 g). Całość ogrzewano w temperaturze 80°C w czasie 45 minut, po czym pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia. Mieszaninę wylano na lód i dodawano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu dotąd aż pH uzyska wartość pH około 7. Dodano celit i octan etylu i cał o ść mieszano w czasie 10 minut. Mieszanin ę są czono i przesą cz umieszczono w rozdzielaczu. Oddzielono warstwę organiczną, suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężono, uzyskując surowy produkt. Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina heksanu i octanu etylu w stosunku 4:1) uzyskano związek tytułowy w postaci oleju o barwie pomarańczowej (216 mg).
Wartości δ w widmie NMR: 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (t, 1H) , 7,44 (d, 1H) ,
7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
Sposobem podobnym uzyskano:
Związek pośredni 37
Ester metylowy kwasu 3'-amino-[1,1-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego (788 mg).
Wartości δ w widmie NMR: 3,93 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (m, 1H),
7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).
PL 196 943 B1
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego (1,0 g) i chlorku cyny (II) (3,9 g).
Związek pośredni 38
Ester metylowy kwasu 2-(3-aminofenylo)-3-pirydynokarboksylowego (275 mg).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,65 (s, 3H), 5,19 (s, 2H) , 6,58 (dt, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).
Synteza z estru metylowego kwasu 2-(3-nitrofenylo)-3-pirydynokarboksylowego (293 mg) i 10% Pd/C (30 mg).
Związek pośredni 39
Ester dimetylowy kwasu 3'-amino-[1,1-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego (680 mg).
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,77 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (m, 1H).
Synteza z estru dimetylowego kwasu 3'-nitro-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego (0,8 g) i 10% Pd/C (560 mg) w tetrahydrofuranie (30 ml).
Związek pośredni 40
Ester metylowy 5-(3-aminofenylo)-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego.
Ester metylowy kwasu 5-(3-nitrofenylo)-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego (650 mg) i chlorek cyny (II) (2,3 g) w octanie etylu (28 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C w czasie 16 godzin. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia i wylano na lód. Wartość pH doprowadzono do 7 - 8 za pomocą dodania nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemywano solanką, poddano działaniu węgla i suszono nad siarczanem sodu. Sączono i usuwano rozpuszczalnik uzyskując tytułowy związek w postaci oleju (470 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 270,4.
Sposobem podobnym uzyskano:
Związek pośredni 41
Amino-[1,1'-bifenylo]-3-(1H-5-tetrazol) w postaci oleju o barwie jasno brązowej (57 mg).
Wartości δ w widmie NMR (CD3OD: 6,75 (d, 1H), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Synteza z 3'-nitro-[1,1-bifenylo]-3-(1H-5-tetrazolu) (371 mg) chlorku cyny (II) (1,57 g).
Związek pośredni 42
Ester metylowy kwasu 6-(3-aminofenylo)-2-pirydynokarboksylowego i ester etylowy kwasu 3-(3-aminofenylo)-2-pirydynokarboksylowego w postaci oleju o barwie brązowej (126 mg) prawdopodobnie w mieszaninie 1:2,5 estru metylowego i estru etylowego.
Widmo MS (jon dodatni); (M+H) 229,2 i 243,2.
Synteza z estru metylowego kwasu 6-(3-nitrofenylo)-2-pirydynokarboksylowego, estru etylowego kwasu 6-(3-nitrofenylo)-2-pirydynowego (280 mg) i chlorku cyny (II) (1,16 g).
Związek pośredni 43
Ester metylowy kwasu 3'-[2-[[(Illrz.butoksy)karbonylo]amino]etoksy]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Mieszaninę estru metylowego kwasu 3'-hydroksy-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (667 mg) i 2-bromo-1-[(Illrz.-butoksykarbonylo)amino]etanu (980 mg) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml) poddano działaniu węglanu potasu (2,0 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut, ogrzewano w temperaturze 50°C na łaźni olejowej w czasie 14 godzin. Dodano dodatkową porcję bromku (396 mg) i całość ogrzewano dodatkowo w czasie 36 godzin. Mieszaninę oziębiono do temperatury pokojowej i mieszano z mieszaniną heksanu z octanem etylu w stosunku 1:1 i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano uzyskując surowy produkt. Oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 5:1) uzyskując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (826 mg).
Wartości δ w widmie NMR: 1,44 (s, 9H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,07-4,11 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
Związek pośredni 44
Ester metylowy kwasu 3'-[(2-[[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]acetyloamino)]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Do mieszaniny estru metylowego kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (1,14 g) i N-(Illrz.-butoksykarbonylo)glicyny (0,879 g) w chlorku metylenu (20 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,20 g). Całość mieszano w czasie 3 godzin w temperaturze pokojowej, następnie dwukrotnie przemywano 1 normalnym kwasem solnym, dwukrotnie nasyconym wodPL 196 943 B1 nym roztworem wodorowęglanu sodu i raz solanką. Mieszaninę suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano do uzyskania piany. Oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 7:3 uzyskując 1,6 g związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. Widmo MS (jon dodatni) : (M+Na) 407,0.
Związek pośredni 45
Ester metylowy kwasu 3'-[(2-[[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo)amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Do estru metylowego kwasu 3'-[(2-[[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]acetyloamino)]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (1,6 g) w temperaturze 0°C dodano 1,0 molowy roztwór boranu w tetrahydrofuranie (30 ml). Mieszaniną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano w czasie 3 godzin. Reakcję przerywano za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i zatężano do usunięcia zmętnienia cieczy, po czym mieszano ją z octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzieloną warstwę organiczną przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano uzyskując surowy produkt. Oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym i uzyskano tytułowy związek (740 mg). Widmo MS (jon dodatni) : M+Na 393,0.
Związek pośredni 46
Ester metylowy kwasu 3'-[(-2-aminoetylo)amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Do estru metylowego kwasu 3'-[(2-[[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo)amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (730 mg) dodano 4 normalny roztwór chlorowodoru w dioksanie (20 ml) i całość mieszano w atmosferze azotu w czasie 16 godzin. Mieszaninę o barwie białej rozcieńczono eterem i dichlorowodorek zwią zku tytuł owego oddzielono za pomocą są czenia uzyskują c ciało stał e o barwie białej (566 mg). Część tej substancji (128 mg) mieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (30 ml) i octanem etylu (30 ml). Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano, uzyskując związek tytułowy (117 mg) w postaci bezbarwnego oleju. Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 272.
Związek pośredni 47 (R)-(-)-3-(fenyloksy)-1,2-epoksypropan (U7924-89-2)
Do roztworu fenolu (336 mg) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (16 ml) dodano wodorek sodu (60% w oleju mineralnym, 190 mg). Całość mieszano w czasie 1 godziny i dodano (2S)-(+)-glicydylo-3-nitrobenzenosulfonian (1,0 g) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C i mieszano w czasie 30 minut. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury pokojowej, dodano wodę (100 ml) i mieszaninę ekstrahowano mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 2:1 (2 razy po 40 ml). Połączone warstwy organiczne przemywano solanką, suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano do uzyskania surowego produktu. Oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 10:1) uzyskując związek tytułowy (474 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
Wartości δ w widmie NMR: 2,75 (dd, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 6,90-6,97 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H).
Związek pośredni 48
Ester metylowy kwasu 3'-[(2-amino)etoksy]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 3'-[2-[[(Illrz-butoksy)karbonylo]amino]etoksy]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (659 mg) rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml) i dodano kwas trifluorooctowy (2,5 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 6 godzin, dodano dodatkową porcje kwasu trifluorooctowego (1,0 ml) i całość mieszano w czasie nocy. Mieszaninę zatężono i mieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i octanem etylu. Oddzielono warstwę organiczną, suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano uzyskując surowy produkt. Pozostałość mieszano z mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 1:1 i 1 normalnym kwasem solnym. Oddzielono warstwę wodną, przemyto mieszaniną heksanu i octanu etylu w stosunku 1:1 i alkalizowano za pomocą dodania stałego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano w celu uzyskania związku tytułowego (474 mg) w postaci bezbarwnego oleju. Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 272,0.
Związek pośredni 49
Ester metylowy kwasu (R)-3'-[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etoksy]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego.
Roztwór estru metylowego kwasu 3'-[(2-amino)etoksy]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (284,5 mg) i tlenku (R)-(-)-3-chlorostyrenu (124 mg) w nitrometanie (4,0 ml) ogrzewano w temperaturze 70 - 75°C
PL 196 943 B1 w czasie 20 godzin. Mieszaninę zatężano za pomocą wyparki obrotowej do uzyskania surowego produktu. Oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując octanem etylu, następnie mieszaniną octanu etylu i metanolu w stosunku 10:1, następnie mieszaniną octanu etylu i metanolu w stosunku 3:1) i uzyskując związek tytułowy (190,6 mg) w postaci bezbarwnego oleju. Widmo MS (jon dodatni): (M+H) 425,9.
Sposobem podobnym uzyskano:
Związek pośredni 50
Ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego w postaci oleju o barwie czerwonawej (37 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 421,1.
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-[(2-aminoetylo)amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (117 mg) i (R)-(-)-3-(fenyloksy)-1,2-epoksypropanu (54 mg).
Związek pośredni 51
Kwas (R)-2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetanowy
Związek tytułowy wytwarzano z odpowiedniej cyjanohydryny, którą uzyskano z 3,5-dichlorobenzaldehydu za pomocą modyfikowanej metody opisanej przez Huuhtranen'a i Kanerva dla syntezy optycznie czynnych alifatycznych cyjanohydryn (Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1223). Metoda Zieglera i jego współpracowników stosowano dla przekształcenia cyjanohydryny w kwas migdałowy {Synthesis, 1990, 575). Odtłuszczoną mączkę migdałową (18,0 g, Sigma) zwilżano wodnym roztworem buforu cytrynianowego (45 ml, 0,018 mola, pH 5,5). Po 15 minutach dodano eter izopropylowy (405 ml) w celu zwilżenia ciała stałego i następnie 3,5-dichlorobenzaldehyd (16,07 g) cyjanohydrynę acetonową (24,90 ml). Mieszaninę wytrząsano przy 400 rpm w zatopionej kolbie w temperaturze pokojowej w czasie 24 godzin. Mieszaninę sączono i mączkę migdałową ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty łączono z przesączem i zatężano w celu uzyskania oleju o barwie żółtej, który rozpuszczano w stężonym kwasie solnym (27 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 75°C w czasie 4 godzin. Otrzymaną gęstą zawiesinę o barwie białej oziębiano, rozcieńczano wodą (100 ml) i ekstrahowano eterem. Eterowe ekstrakty ponownie ekstrahowano 1 molowym wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Zasadowe ekstrakty zakwaszano do wartości pH 1 (wskaźniki papierkowe pH) za pomocą wkraplania stężonego kwasu solnego co powodowało wydzielanie oleju z wodnej warstwy. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem. Ekstrakty te suszono (siarczan magnezu) i zatężano w celu uzyskania związku tytułowego w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie prawie białej (20,88 g). Temperatura topnienia: 105 - 106°C.
Związek pośredni 52 (R)-2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetanonian metylu
Roztwór kwasu (R)-2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetanowego (19,10 g) w metanolu (200 ml), zawierający stężony kwas siarkowy (1 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w czasie 16,5 godziny. Roztwór zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej rozpuszczano w octanie etylu (200 ml). Roztwór ten przemywano nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i następnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (10 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu), usuwano octan etylu i otrzymany olej o barwie żółtej krystalizowano z heksanu (70 ml) uzyskując tytułowy związek w postaci krystalicznego bezbarwnego ciała stałego (10,68 g). Po zatężeniu ługów macierzystych wydobyto dodatkową porcję produktu (3,61 g). Temperatura topnienia 68 - 69°C.
Związek pośredni 53 (R)-2-[Illrz.-butylo(dimetylo)siliło] oksy-2-(3,5-dichlorofenylo)etanonian metylu
Roztwór (R)-2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetanonianu metylu (10,485 g), chlorku Illrz.-butylodimetylosililu (8,07 g) i imidazolu (3,64 g) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) mieszano w atmosferze azotu w czasie 18 godzin. Części lotne usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (20:1). Związek tytułowy uzyskano w postaci bezbarwnego oleju (15,05 g).
Analiza elementarna, dla wzoru C15H22O3Cl2Si znaleziono: C 51,67, H 6,29, Cl 20,19%; obliczono: C 51,57, H 6,35, Cl 20,30%.
Związek pośredni 54 (R)-2-[IIIrz-butylo(dimetylo) sililo]oksy-2-(3,5-dichlorofenylo)etanal
Wodorek diizobutyloglinowy (56,5 ml, 1,5 molowy roztwór w toluenie) wkraplano w czasie 1 godziny do oziębionego (-78°C) roztworu (R)-2-[Illrz.-butylo(dimetylo)sililo]oksy-2-(3,5-dichlorofenylo)etanonianu metylu (14,81 g) w toluenie (150 ml) w atmosferze azotu. Otrzymany bezbarwny roztwór mieszano w powyższej temperaturze w czasie 1 godziny, po czym wkroplono nasycony wodny roztwór
PL 196 943 B1 winianiu sodowo-potasowego (70 ml). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i następnie rozcieńczono octanem etylu. Dwufazową mieszaninę sączono przez warstwę celitu i przemywano wodą i octanem etylu. Przesącz podzielono na dwie warstwy, po czym wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączono ekstrakt i organiczną warstwę przesączu, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszono (siarczan magnezu) i zatężono uzyskując (2R)-2-[Illrz.-butylo(dimetylo)sililo]oksy-2-(3,5-dichlorofenylo)etanal w postaci bezbarwnego oleju (13,36 g). W oparciu o jego widmo 1H-NMR, stwierdzono, że związek tytułowy stanowi około 50% oleju.
Wartości δ w widmie NMR: 0,15 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 5,00 (s, 1H), 7,22-7,39 (m, 3H), 9,56 (s, 1H).
Związek pośredni 55 (R)-2-(Illrz.-butoksykarbonylo)[2-[Illrz.-butylo(dimetylo)sililo]oksy-2-(3,5-dichlorofenylo)etylo]aminooctan metylu
Chlorowodorek estru metylowego glicyny (7,87 g) dodano do roztworu surowego (R)-2-[Illrz.-butylo(dimetylo)sililo]oksy-2-(3,5-dichlorofenylo)etanalu (13,36 g) w chlorku metylenu (200 m) w atmosferze azotu. Dodano trietyloaminę (8,74 ml) i całość mieszano w czasie 30 minut. Dodano triacetoksyborowodorek sodu (17,71 g) i mieszaninę o barwie żółtej mieszano w temperaturze pokojowej w czasie 22 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem winianu sodowo-potasowego (75 ml). Rozdzielono warstwy i mętną warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (70 ml). Ekstrakt połączono z warstwą organiczną, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (75 ml), suszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej o barwie żółtej (17,10 g).
Diwęglan Illrz.-butylu (10,56 ml) dodano do oleju o barwie żółtej i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze 95°C w atmosferze azotu w czasie 1 godziny. Roztwór ozię biono do temperatury pokojowej i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując heksanem. Uzyskany tym sposobem bezbarwny olej (14,221 g) zawiera pożądany produkt i około 30% (R)-2-[Illrz.-butylo(dimetylo)sililo]oksy-2-(3,5-dichlorofenylo)-1-etanolu. W celu usunięcia alkoholu, chlorek Illrz.-butylodimetylosililu (2,11 g) i imidazol (953 mg) dodano do roztworu oleju (14,221 g) w acetonitrylu (60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w czasie 2 godzin. Części lotne usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną heksanu i octanu etylu (1:0 do 10:1). Tym sposobem, uzyskano próbkę związku tytułowego zawierającą 4% (R)-2-[Illrz.-butylo(dimetylo)sililo]oksy-2-(3,5-dichlorofenylo)-1-etanolu (10,25 g). Widmo w niskorozdzielczym MS (ES+) 514/516 (M+Na).
Związek pośredni 56 (R)-[(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.-butylo(dimetylo)silanyloksy)-2-(3,5-dichlorofenyloetylo]amino]acetaldehyd
Wodorek diizobutyloglinowy (1,5 molowy roztwór w toluenie, 3,9 ml) dodano do (R)-2-(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(IIlrz.-butylo(dimetylo)sililo]oksy)-2-(3,5-dichlorofenylo)etylo]amino}octanu metylu (1,5 g) w toluenie (25 ml) w temperaturze -78°C. Cał o ść mieszano w czasie 75 minut i reakcję przerywano za pomocą dodania metanolu (4 ml) i następnie dodania 15% wodnego roztworu winianu sodowo-potasowego (10 ml). Mieszaninę sączono przez warstwę celitu, do przesączu dodano octan etylu i mieszaninę umieszczono w rozdzielaczu. Oddzielono warstwę organiczną, suszono nad siarczanem sodu, sączono i zatężano w celu uzyskania związku tytułowego (1,3 g).
Wartości δ w widmie NMR: -0,13 (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,88 (d, 9H), 1,42 (d, 9H), 2,9-3,2 (m, 1H), 3,4-3,65 (m, 1H), 3,75-4,15 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 7,05-7,35 (m,3H), 9,50 (d, 1H).
Związek pośredni 57
Ester metylowy kwasu (R)-3'-[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Do mieszanego roztworu estru metylowego kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (3,0 g) i (R)-[(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.butylodimetylosilanyloksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]acetaldehydu (8,2 g) w bezwodnym chlorku metylenu (65 ml) dodano kwas octowy (8 kropli). Całość mieszano w czasie 25 minut, dodano triacetoksyborowodorek sodu (5,6 g) i całość mieszano w czasie nocy. Reakcję przerywano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i dodano więcej chlorku metylenu. Warstwę organiczną suszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci piany o barwie białej. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluuowano mieszaniną heksanu i octanu etylu w sto20
PL 196 943 B1 sunku 9:1, uzyskując związek tytułowy w postaci piany o barwie białej (5,62 g). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 640,0.
Sposobem podobnym uzyskano:
Związek pośredni 58
Ester metylowy kwasu 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo][(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego w postaci piany o barwie białej (580 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+Na-Boc) 553.
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (375 mg) i [2R-(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2R-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]propionaldehyd (651 mg).
Związek pośredni 59
Ester metylowy kwasu 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo)amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-4-karboksylowego w postaci piany o barwie białej (296 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 653.
Synteza z (2R-(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2R-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]propionaldehyd (340 mg) i ester metylowy kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-4-karboksylowego (168 mg).
Związek pośredni 60
Ester dimetylowy kwasu 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksylo)karbonylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego w postaci piany o barwie ż ó ł tej (339 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 711.
Synteza z estru dimetylowego kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego (456 mg) i [2R-(Illrz.-butoksy)karbonylo)-[2R-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]propionaldehydu (609 mg).
Związek pośredni 61
Ester metylowy 5-[3-[[2R-2-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowego w postaci piany o barwie białej (339 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 654.
Synteza z estru metylowego kwasu 5-(3-aminofenylo)-3-pirydynokarboksylowego (185 mg) i [2R-(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2R-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]propionaldehydu (317 mg).
Związek pośredni 62
Ester metylowy kwasu 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililoksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowego w postaci piany o barwie białej (339 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 654.
Synteza z estru metylowego kwasu 2-(3-aminofenylo)-3-pirydynokarboksylowego (273 mg) i {2R-(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2R-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino}propionaldehydu (504 mg).
Związek pośredni 63
Ester dimetylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butyloksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego w postaci piany (1,8 g).
Wartości δ w widmie NMR: -0,14 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 7,41 (d, 1H).
Synteza z estru dimetylowego kwasu [3'-aminofenylo]-2,4-dikarboksylowego (1,38 g) i (R)-(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]acetaldehyd (605 mg).
Związek pośredni 64
Ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego w postaci piany (884 mg).
Wartości δ w widmie NMR: -0,13 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,03-3,65 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 7,88 (d, 1H).
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego (500 mg) i (R)-[(IIIrz.-butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]-acetaldehydu (1,0 g).
PL 196 943 B1
Związek pośredni 65
Ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego w postaci piany o barwie białej (509 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 653,3.
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego (500 mg) i {2R-(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino}acetaldehydu (1,3 g).
Związek pośredni 66
Ester metylowy kwasu (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego w postaci piany (691 mg). TLC Rf (4:1 heksan/octan etylu) = 0,14.
Synteza z estru metylowego kwasu 5-(3-aminofenylo)-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego (500 mg) i (R)-[(Illrz. butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]acetaldehydu (1,3 g).
Związek pośredni 67
Ester etylowy kwasu (R)-5-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[{Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino][fenylo]-3-pirydynokarboksylowego w postaci piany o barwie żółtej (372 mg). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 654,4.
Synteza z estru etylowego kwasu 5-(3-aminofenylo)-3-pirydynokarboksylowego (0,19 g) i {2R-(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2R-(Illrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino}acetaldehydu (0,6 g).
Związek pośredni 68
Ester dimetylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego w postaci piany o barwie białej (1,3 g). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 697,6.
Synteza z estru dimetylowego kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego (580 mg) i (R)-[(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(IIIrz.-butylodimetylosilanoksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]acetaldehydu (1,5 g).
Związek pośredni 69
Ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego w postaci piany o barwie białej (1,1 g).
Wartości δ w widmie NMR: -0.12 (s, 3H) , -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-amino-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (443 mg) i (R-[(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(IIIrz.-butylodimetylosilanyloksy)-2-(3,5-dichlorofenylo)etylo]amino]acetaldehydu (1,3 g).
Związek pośredni 70
Ester etylowy kwasu (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butyloksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[fenylo]-pirydynokarboksylowego w postaci piany o barwie blado-żółtej (239 mg).
Wartości δ w widmie NMR: -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).
Synteza z estru etylowego kwasu 5-(3-aminofenylo)-4-pirydynokarboksylowego (216 mg) i (R)-[(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(IIIrz.-butylodimetylosilanyloksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]acetaldehyddu (640 mg).
Związek pośredni 71 (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitryl w postaci piany o barwie białej (637 mg). Widmo MS (jon dodatni): 605,7.
Synteza z 3'-amino-[1,1-bifenylo]-3-karbonitrylu (229 mg) i (R)-((Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.butylodimetylosilanyloksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]-acetaldehydu (753 mg).
Związek pośredni 72
Ester metylowy kwasu (R)-6-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[fenylo]-2-pirydynokarboksylowego i ester etylowy kwasu (R)-6-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]22
PL 196 943 B1 etylo]amino][fenylo]-2-pirydynokarboksylowego w postaci oleju o barwie żółtej (263 mg) jako mieszanina estru metylowego i etylowego w stosunku 1:2,5. Widmo MS (jon dodatni) : (M+H-BOC) 539,9 i 553,9.
Synteza z estru metylowego kwasu 6-(3-aminofenylo)-2-pirydynokarboksylowego, estru etylowego kwasu 6-(3-aminofenylo)-2-pirydynokarboksylowego (126 mg) i (R)-[(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.-butylodimetylosilanyloksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]-acetaldehydu (490 mg).
Związek pośredni 73 (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-(1H-5-tetrazol).
(A) Do mieszanego roztworu (R)-[(Illrz.-butoksykarbonylo)-[2-(Illrz.-butylodimetylosilanyloksy)-2-(3-chlorofenylo)etylo]amino]acetaldehydu (134 mg) i 3'-amino-[[1,1'-bifenylo]-3-[1H-5-tetrazolu] (50 mg) w bezwodnym metanolu (35 ml) dodano kwas octowy (45,5 ml). Całość mieszano w czasie 10 minut, dodano cyjanoborowodorek sodu (33 mg) i całość mieszano w czasie 64 godzin. Do mieszaniny dodano 15% roztwór winianu sodowo-potasowego i octan etylu. Wodną warstwę ponownie ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne łączono i suszono nad siarczanem sodu. Związek pośredni 74 uzyskano w postaci błony i barwie białej (52 mg) po oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (6:1:0,1 chloroform:metanol:wodorotlenek amoniowy). Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 650,1.
(B) W czasie mieszania do mieszaniny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitrylu (350 mg) i azydku trimetylosililu (134 mg) w toluenie (10 ml) dodano dimetylocynotlenek (9,5 mg). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 100°C w czasie nocy. Dodano metanol (5 ml), mieszaninę przeniesiono do innej kolby i zatężono. Do mieszaniny dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i octan etylu. Warstwę organiczną ponownie ekstrahowano roztworem wodorowęglanu sodu, połączone warstwy wodne zakwaszano 3 normalnym kwasem solnym, ekstrahowano octanem etylu, połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem magnezu, sączono i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy produkt. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (6:1:0,1 chloroform:metanol:wodorotlenek amoniowy) uzyskano związek tytułowy w postaci piany o barwie jasno-pomarańczowej (117 mg). Widmo MS (jon ujemny): (M-BOC-H) 547,1; widmo MS (jon dodatni) : (M-BOC+H) 549,2.
P r z y k ł a d 1
Dichlorowodorek estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego.
Roztwór estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (275 mg) w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w dioksanie (10 ml) mieszano w czasie 3 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter dietylowy i całość mieszano w czasie 20 minut. Związek tytułowy oddzielono za pomocą sączenia i uzyskano ciało stałe o barwie białej (210 mg).
Dla wzoru C24H25ClN2O3: MH+ obliczono 425,1632, znaleziono 425,1635 A 0,3 jednostki masowe.
Wartości δ w widmie NMR (CD3OD): 3,19-3,13 (m, 1H), 3,36-3,30 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
Sposobem podobnym uzyskano:
P r z y k ł a d 2
Dichlorowodorek estru dimetylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetyl]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej (478 mg).
Dla wzoru C26H27ClN2O5: MH+ obliczono 483,1687, znaleziono 483,1689 Δ 0,2 jednostek masowych.
Analiza elementarna: dla wzoru C26H27ClN2O5: znaleziono C 55,95, H 5,26, N 4,98%; obliczono C 56,18, H 5,26, N 5,04%.
Synteza z estru dimetylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego (508 mg) w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w dioksanie (10 ml).
P r z y k ł a d 3
Dichlorowodorek estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej (370 mg), Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 439,3.
PL 196 943 B1
Wartości δ w widmie NMR (CD3OD): 2,29 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,80(s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Synteza z estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego (508 mg) w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w dioksanie (10 ml).
P r z y k ł a d 4
Dichlorowodorek estru dimetylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej (743 mg).
Dla wzoru C26H27ClN2O5 : MH+ obliczono 483,1687, znaleziono 483,1682 Δ -0,5 jednostek masowych.
Analiza elementarna: dla wzoru C26H27CIN2O5 · 0,64 H2O: znaleziono C 55,03, H 5,36, N 5,04%; obliczono C 55,04, H 5,38, N 4,94%.
Synteza z estru dimetylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(IIIrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego (1,1 g) w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w dioksanie (10 ml).
P r z y k ł a d 5
Dichlorowodorek estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie białej (617 mg).
Dla wzoru C24H24Cl2N2O3 : MH+ obliczono 459,1242, znaleziono 459,1235 Δ -0,7 jednostek masowych.
Analiza elementarna: dla wzoru C24H24Cl2N2O3 · 2HCl: znaleziono C 54,08, H 4,90, N 5,13%; obliczono C 54,15, H 4,92, N 5,26%.
Synteza z estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego (874 mg) w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w dioksanie (10 ml).
P r z y k ł a d 6
Dichlorowodorek (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-(1H-5-tetrazolu) w postaci ciała stałego o barwie białej (18,6 mg).
Dla wzoru C23H23ClN6O : MH+ obliczono 435,1700, znaleziono 435,1681 δ 1,9 jednostek masowych.
Wartości δ w widmie NMR (CD3OD): 3,11-3,19 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,14-7,16 (m, 2H), 7,32-7,34 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
Synteza z (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo][(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-(1H-5-tetrazolu) (52 mg) w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w dioksanie (10 ml).
P r z y k ł a d 7
Dichlorowodorek (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitrylu w postaci ciała stałego o barwie białej (105 mg).
Dla wzoru C23H22ClN2O: MH+ obliczono 392,1530, znaleziono 392,1530 Δ 0,1 jednostek masowych.
Analiza elementarna: dla wzoru C23H22CIN3O: znaleziono C 59,17, H 5,19, N 8,93% , obliczono C 59,43, H 5,20, N 9,04%.
Temperatura topnienia 191 - 206°C.
Synteza z (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo][(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitryl (173 mg) w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w dioksanie (10 ml).
P r z y k ł a d 8
Dichlorowodorek estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego
Ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (1,0 g) rozpuszczono w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w dioksanie (10 ml) i mieszano w czasie 16 godzin. Dodano eter i oddzielono otrzymane ciało stałe o barwie białej uzyskując 704 mg ciała stałego o barwie różowej. Część tej substancji (150 mg) mieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, oddzielano warstwę organiczną i zatężano, uzyskaną pozostałość poddano działaniu
PL 196 943 B1 normalnego kwasu solnego w eterze. Zatężono, rozpuszczono w mieszaninie metanolu i wody i liofilizowano uzyskują c zwią zek tytuł owy (82 mg) w postaci cia ła stał ego.
Dla wzoru C24H24Cl2N2O3 : MH+ obliczono 459,1242, znaleziono 459,1224 Δ -1,8 jednostek masowych.
Wartości δ w widmie NMR (DMSO-d6): 3,06-3,30 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,01-5,04 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).
P r z y k ł a d 9
Kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy
Próbkę surowego dichlorowodorku estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (uzyskanego sposobem według przykładu 8, 557 mg), poddano działaniu monowodzianu wodorotlenku litu (220 mg) w mieszaninie metanolu i wody w stosunku 3:1 (28 ml) i mieszano w czasie 1 dnia. Dodano następną porcję monowodzianu wodorotlenku litu (22 mg) i całość mieszano w czasie nocy. Mieszaninę poddano działaniu 0,5 normalnego kwasu solnego do uzyskania pH około 6 i odsączono otrzymane ciało stałe (400 mg). Po oczyszczeniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną chloroform/metanol/wodorotlenek amonowy w stosunku 6:2:0,1) i uzyskano ciało stałe ucierano w heksanach. Produkt ten poddano działaniu 1 normalnego kwasu solnego, zaś otrzymane ciało stałe przemywano za pomocą mieszania w octanie etylu. Ciało stałe suszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek (78,6 mg). Temperatura topnienia 197 - 201°C,
Dla wzoru C23H22Cl2N2O3 : MH+ obliczono 445,1086, znaleziono 445,1072 Δ -1,4 jednostek masowych.
P r z y k ł a d 10
Kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy
Do roztworu estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (4,12 g) w metanolu (60 ml) dodano roztwór monowodzianu wodorotlenku litu (2,08 g) w wodzie (20 ml). Całość mieszano w czasie 16 godzin i dodawano 1 normalny kwas solny do zoboję tnienia mieszaniny. Roztwór zdekantowano i pozostał ość oczyszczano za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform/metanol/wodorotlenek amoniowy w stosunku 6:2:0,1 uzyskując gęsty olej. Olej ten ucierano z eterem i przemyto wodą uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (2,22 g).
Dla wzoru C23H23ClN2O3 : MH+ obliczono 411,1475, znaleziono 411,1495 Δ 2,0 jednostek masowych.
Analiza elementarna: dla wzoru C23H23ClN2O3 · 0,46H2O, znaleziono: C 65,90, H 5,72, N 6,70%; obliczono C 65,90, H 5,75, N 6,68%.
Sposobem podobnym uzyskano:
P r z y k ł a d 11
Ester 2-metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego
Produkt wytwarzano z dichlorowodorku estru dimetylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego (406 mg) i monowodzianu wodorotlenku litu (262 mg) w mieszaninie metanol-woda 3:1 (20 ml). Oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną chloroform : metanol : wodorotlenek amoniowy w stosunku 6:2:0,1 i uzyskano związek tytułowy (35 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej.
Dla wzoru C25H25ClN2O5 : MH+ obliczono 469,1530, znaleziono 469,1522 A -0,8 jednostek masowych.
Analiza elementarna: dla wzoru C25H25ClN2O5, znaleziono: C 63,93, H 5,36, N 5,91; obliczono C 64,03, H 5,37, N 5,97%.
P r z y k ł a d 12
Kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowy
Połączono frakcje odrzucone przy eluowaniu kolumny z żelem krzemionkowym według przykładu 11 uzyskano związek tytułowy (188 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej.
Dla wzoru C24H23ClN2O5 : MH+ obliczono 455,1374, znaleziono 455,1377 Δ +0,3 jednostek masowych.
PL 196 943 B1
Wartość δ w widmie NMR (CD3OD): 3,44-3,47 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,28-7,47 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H).
P r z y k ł a d 13
Kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowy w postaci ciała stałego o barwie białej (47 mg).
Dla wzoru C24H25ClN2O5 : MH+ obliczono 425,1632, znaleziono 425,1638 Δ 0,6 jednostek masowych.
Wartość δ w widmie NMR (DMSO-d6): 2,24 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,65 (bs, 1H), 6,43-6,45 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H).
Synteza z dichlorowodorku estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowego (300 mg) i monowodzianu wodorotlenku litu (106 mg).
P r z y k ł a d 14
Kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (205,3 mg).
Dla wzoru C23H22Cl2N2O : MH+ obliczono 445,1086, znaleziono 445,1071 Δ -1,5 jednostek masowych.
Wartość δ w widmie NMR (CD3OD): 3,10-3,24 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 5,00 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,22 (t, 3H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 3H) 7,50 (d, 1H).
Synteza z dichlorowodorku estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego (500 mg) i monowodzianu wodorotlenku litu (158 mg).
P r z y k ł a d 15
Kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej (205 mg);
Dla wzoru C24H23ClN2O5 : MH+ obliczono 455,1374, znaleziono 455,1390 Δ +1,6 jednostek masowych.
Wartość δ w widmie NMR (CD3OD): 2,97-3,00 (m, 1H), 3,43-3,45 (m, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
Synteza z dichlorowodorku estru dimetylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego (500 mg) i monowodzianu wodorotlenku litu (303 mg).
P r z y k ł a d 16
Kwas (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)amino]etylo]amino-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego w postaci ciała stałego o barwie żółtej (23,2 mg).
Dla wzoru C23H23ClN2O3 : MH+ obliczono 407,1971, znaleziono 407,1966 Δ +0,5 jednostek masowych.
Wartości δ w widmie NMR (CD3OD): 3,14-3,20 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,23-4,27 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (S, 1H).
Synteza z estru metylowego kwasu (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (37 mg) i monowodzianu wodorotlenku litu (20 mg) w mieszaninie metanol : woda w stosunku 2:1 (1 ml).
P r z y k ł a d 17
Kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etoksy]-[1,1-bifenylo]-3-karboksylowy w postaci ciała stałego o barwie białej (113,0 mg).
Dla wzoru C22H22ClNO4 : MH+ obliczono 412,1316, znaleziono 412,1308 Δ +0,8 jednostek masowych.
Wartości δ w widmie NMR (CD3OD): 3,09-3,15 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,99 (dd, H), 5,01 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
Synteza z estru metylowego kwasu (R)-3'-[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etoksy]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego (190,6 mg) i monowodzianu wodorotlenku litu (108 mg) w mieszaninie metanol : woda 3:1 (12 ml).
P r z y k ł a d 18
Kwas 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-4-karboksylowy
PL 196 943 B1
Mieszaninę estru metylowego kwasu 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-4-karboksylowego (289 mg) w 4 normalnym roztworze chlorowodoru w 1,4-dioksanie (4 ml) mieszano 1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym i mieszano w czasie 20 minut uzyskując gęstą pozostałość. Rozpuszczalnik dekantowano z nad pozostałości i pozostałość suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt ten rozpuszczano w mieszaninie metanolu i wody w stosunku 3:1 (10 ml), poddawano działaniu monowodzianu wodorotlenku litu (120 mg) i mieszano w czasie nocy. Mieszaninę zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem i poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną metanol:chlorek metylenu:88% wodorotlenek amoniowy (15:85:1,5) uzyskując związek tytułowy w postaci ciała stałego o barwie białej (31 mg).
Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 425.
HPLC (C-18): czystość 98,35%, czas retencji 12,7 minut, przy użyciu mieszaniny 10 - 100% acetonitrylu i wody z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego.
Reakcje w przykładach 19 - 25 prowadzono sposobem podobnym jak opisany w przykładzie 18.
P r z y k ł a d 19
Kwas 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy w postaci ciała stałego o barwie białej (238 mg).
Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 425.
HPLC (C-18): czystość 95,5%, czas retencji 11,8 minut przy użyciu 30 - 80% mieszaniny acetonitrylu i wody z 0,1% kwasu trifluorooctowego, z zastosowaniem gradientu fazy ruchomej, z detekcją absorbancji przy 254 nm.
Synteza z estru metylowego kwasu 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowego (575 mg), roztworu chlorowodoru w 1,4-dioksanie (5 ml) i monowodzianu wodorotlenku tytanu (185 mg) w mieszaninie metanol-woda w stosunku 1:3 (10 ml).
P r z y k ł a d 20
Kwas 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (302 mg).
Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 469.
HPLC (C-18) : czystość 94,2%, czas retencji 8,71 minuty przy użyciu mieszaniny 30 - 80% acetonitrylu i wody z 0,1% kwasu trifluorooctowego w gradiencie fazy ruchomej, z detekcją absorbancji przy 254 nm.
Synteza z estru dimetylowego kwasu 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo] [(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego (655 mg), 4 normalnego roztworu chlorowodoru w 1,4-dioksanie (5 ml) i monowodzianu wodorotlenku litu (256 mg) w mieszaninie metanolu i wody w stosunku 3:1 (4 ml).
P r z y k ł a d 21
Kwas 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (111 mg).
Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 426.
HPLC (C-18): czystość 94,0%, czas retencji 6,30 minuty przy użyciu 30 - 80% mieszaniny acetonitrylu i wody z 0,1% kwas trifluorooctowy w gradiencie fazy ruchomej z detekcją absorbancji przy 254 nm.
Synteza z estru metylowego kwasu 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowego (292 mg), 4 normalnego roztworu chlorowodoru w 1,4-dioksanie (5 ml) i monowodzianu wodorotlenku litu (65 mg) w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody w stosunku 3:1 (3 ml) .
P r z y k ł a d 22
Kwas 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (268 mg).
Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 426.
HPLC (C-18): czystość 95,5%, czas retencji 4,79 minut przy użyciu mieszaniny 30 - 80% acetonitrylu i wody z 0,1% kwasu trifluorooctowego w gradiencie w fazie ruchomej z detekcją absorbancji przy 254 nm.
PL 196 943 B1
Synteza z estru metylowego kwasu 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo][(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowego (420 mg), 4 normalnego roztworu chlorowodoru w 1,4-dioksanie (4 ml) i monowodzianu wodorotlenku litu (295 mg) w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody w stosunku 3:1 (3 ml).
P r z y k ł a d 23
Kwas (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (197 mg).
Dla wzoru C25H25ClN2O4 : MH+ obliczono 453,1581, znaleziono 453,1569 Δ -1,2 jednostek masowych.
Analiza elementarna: dla wzoru C25H25ClN2O4: znaleziono C 61,04, H 5,37, N 5,60; obliczono C 61,04, H 5,36, N 5,69.
Synteza z estru metylowego kwasu (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowego (691 mg), 4 normalnego roztworu chlorowodoru w 1,4-dioksanie (10 ml) i monowodzianu wodorotlenku litu (170 mg) w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody w stosunku 3:1 (20 ml).
P r z y k ł a d 24
Kwas (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (115 mg).
Dla wzoru C22H22ClN3O3: obliczono 412,1428, znaleziono 412,1425 Δ -0.3 jednostki masowej.
Wartość δ w widmie NMR (CD30D): 3,11-3,29 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
Synteza z estru metylowego (R)-5-[3-[[2-([2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowego (251 mg), 4 normalnego roztworu chlorowodoru w 1,4-dioksanie (10 ml) i monowodzianu wodorotlenku litu (96 mg) w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody w stosunku 3:1 (20 ml).
P r z y k ł a d 25
Kwas (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-4-pirydynokarboksylowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (52 mg).
Widmo MS (jon dodatni) : (M+H) 412,1.
Wartość δ w widmie NMR (CD3OD): 3,11-3,17 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,96 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (d, 1H).
Synteza z estru etylowego kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]-[fenylo]-4-pirydynokarboksylowego (239 mg), 4 normalnego roztworu chlorowodoru w 1,4-dioksanie (10 ml) i monowodzianu wodorotlenku Iitu (55 mg) w mieszaninie tetrahydrofuranu i wody w stosunku 3:1 (15,5 ml).
P r z y k ł a d 26
Kwas (R)-6-[3-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2-pirydynokarboksylowy w postaci ciała stałego o barwie żółtej (30 mg).
Dla wzoru C22H22N3O3Cl : MH+ obliczono 412,1428, znaleziono 412,1436 Δ +0,9 jednostki masowej.
Wartość δ w widmie NMR (CD3OD): 3,24-3,08 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,01 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, f 1H), 7,96-7,86 (m, 3H).
Synteza z mieszaniny w stosunku 2,5:1 estru metylowego kwasu (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo]-[(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2-pirydynokarboksylowego i estru etylowego kwasu (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-[(Illrz.-butylo)dimetylosililo]oksy]etylo] [(Illrz.-butoksy)karbonylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2-pirydynokarboksylowego (263 mg), 4 normalnego roztworu chlorowodoru w dioksanie (10 ml) i monowodzianu wodorotlenku litu (65 mg) w mieszaninie (3:1) metanolu i wody (40 ml). Estrowy związek pośredni (170 mg) izolowano za pomocą chromatografii kolumnowej (eluując mieszaniną 12:1:0,1 chloroform : metanol : wodorotlenek amoniowy).
Kompozycje w postaci tabletek
Poniższe kompozycje A i B można wytwarzać za pomocą granulacji prowadzonej na mokro, składników (a) do (c) i (a) do (d) przy użyciu roztworu powidonu, dodania następnie stearynianu magnezu i wytłaczania.
PL 196 943 B1
Kompozycja A
mg/tabletkę mg/tabletkę
(a) Składnik aktywny 250 250
(b) Laktoza B. P. 210 26
(c) Skrobiowy glikonian sodu 20 12
(d) Powidon B. P. 15 9
(e) Stearynian magnezu 5 3
Razem 500 300
Kompozycja B
mg/tabletkę mg/tabletkę
(a) Składnik aktywny 250 250
(b) Laktoza 150 150 -
(c) Avicel PH 101 60 26
(d) Skrobiowy glikonian sodu 20 12
(e) Powidon B. P. 15 9
(f) Stearynian magnezu 5 3
Razem 500 300
Kompozycja C
mg/tabletkę
Składnik aktywny 100
Laktoza 200
Skrobia 50
Powidok 5
Stearynian magnezu 4
Razem 359
Poniższe kompozycje D i E można wytwarzać bezpośrednio za pomocą wytłaczania zmieszanych składników. Laktoza stosowana w kompozycji E przeznaczona jest do bezpośredniego wytłaczania.
Kompozycja D
mg/tabletkę
Składnik aktywny 250
Stearynian magnezu 4
Skrobia wstępnie skleikowana NF 15 146
Razem 400
Kompozycja E
mg/tabletkę
1 2
Składnik aktywny 250
Laktoza 145
Avicel 100
PL 196 943 B1 cd. tabeli
1 2
Stearynian magnezu 5
Razem 500
Kompozycja F (Kompozycja o kontrolowanym uwalnianiu)
mg/tabletkę
(a) Składnik aktywny 500
(b) Hydroksypropylometyloceluloza (Methocel k4M Premium 112
(c) Laktoza B. P. 53
(d) Powidon B. P. C. 28
(e) Stearynian magnezu 7
Razem 700
Kompozycję wytwarza się metodą granulacji na mokro składników (a) do (c) z roztworem powidonu, następnie dodania stearynianu magnezu i wytłaczania tabletek.
Kompozycja G (Tabletki powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego)
Tabletki powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego wytwarzano za pomocą powlekania tabletek według kompozycji C, stosując 25 mg/tabletkę polimeru zabezpieczającego przed działaniem soku żołądkowego, takiego jak, ftalan acetylocelulozy, ftalan poliwinylooctanu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Za wyjątkiem Eudragit L, polimery te mogą zawierać również 10% (w odniesieniu do masy użytego polimeru) plastyfikatora zapobiegającego rozerwaniu błony w czasie stosowania lub przechowywania. Odpowiednie plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i trioctan gliceryny.
Kompozycja H (Tabletki o kontrolowanym uwalnianiu, powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego)
Tabletki powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego można wytwarzać za pomocą powlekania tabletek według kompozycji F, stosując 50 mg/tabletkę polimeru zabezpieczającego przed działaniem soku żołądkowego, takiego jak, ftalan acetylocelulozy, ftalan poliwinylooctanu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Za wyjątkiem Eudragit L, polimery te mogą zawierać również 10% (w odniesieniu do masy użytego polimeru) plastyfikatora zapobiegającego rozerwaniu błony w czasie stosowania lub przechowywania. Odpowiednie plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i trioctan gliceryny.
Kompozycje dla kapsułek
Kompozycja A
Kapsułki można wytwarzać za pomocą zmieszania składników według powyższej kompozycji D i wypełnienia otrzymaną mieszaniną dwuczęściowych kapsułek z twardej żelatyny. Poniższą kompozycję B można wytwarzać sposobem podobnym.
Kompozycja B
mg/kapsułkę
(a) Składnik aktywny 250
(b) Laktoza B. P. 143
(c) Skrobiowy glikonian sodu 25
(d) Stearynian magnezu 2
Razem 420
PL 196 943 B1
Kompozycja C
mg/kapsułkę
(a) Składnik aktywny 250
(b) Macrogol 4000 BP 350
Razem 600
Kapsułki można wytwarzać za pomocą stopienia Macrogol 4000 BP, zawieszenia w nim składnika aktywnego w stopionej masie i wypełnienia nią dwuczęściowych kapsułek z twardej żelatyny.
Kompozycja D
mg/kapsułkę
(a) Składnik aktywny 250
(b) Lecytyna 100
(c) Olej arachidowy 100
Razem 450
Kapsułki można wytwarzać za pomocą zawieszenia składnika aktywnego w lecytynie i oleju arachidowym i wypełnienia zawiesiną miękkich, elastycznych kapsułek żelatynowych.
Kompozycja E (Kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu)
mg/kapsułkę
(a) Składnik aktywny 250
(b) Mikrokrystaliczna celuloza 125
(c) Laktoza BP 125
(d) Etyloceluloza 13
Razem 513
Kompozycję dla kapsułek o kontrolowanym uwalnianiu można wytwarzać za pomocą mieszania połączonego z wytłaczaniem składników (a) do (c) za pomocą wytłaczarki, następnie otaczania i suszenia wytłoczek. Wysuszone pastylki powlekano błoną pozwalającą na kontrolowane uwalnianie (d) i wypełniano nimi dwuczęściowe kapsułki z twardej żelatyny.
Kompozycja F (Kapsułki powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego)
mg/kapsułkę
(a) Składnik aktywny 250
(b) Mikrokrystaliczna celuloza 125
(c) Laktoza BP 125
(d) Ftalan acetylocelulozy 50
(e) Ftalan dietylu 5
Razem 555
Kapsułki powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego wytwarzano za pomocą mieszania połączonego z wytłaczaniem składników (a) do (c) za pomocą wytłaczarki, następnie otaczania i suszenia wytłoczek. Wysuszone pastylki powlekano błoną zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego (d) i zawierającą plastyfikator (e), po czym wypełniano nimi dwuczęściowe kapsułki z twardej żelatyny.
PL 196 943 B1
Kompozycja G (Kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu, powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego)
Kapsułki powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego można wytwarzać za pomocą powlekania pastylek według kompozycji E o kontrolowanym uwalnianiu, stosując 50 mg/kapsułkę polimeru zabezpieczającego przed działaniem soku żołądkowego, takiego jak, ftalan acetylocelulozy, ftalan poliwinylooctanu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub polimery anionowe kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego (Eudragit L). Za wyjątkiem Eudragit L, polimery te mogą zawierać również 10% (w odniesieniu do masy użytego polimeru) plastyfikatora zapobiegającego rozerwaniu błony w czasie stosowania lub przechowywania. Odpowiednie plastyfikatory obejmują ftalan dietylu, cytrynian tributylu i trioctan gliceryny.
Kompozycja do iniekcji dożylnej
Składnik aktywny 0,200 g
Jałowy, apyrogenny bufor fosforanowy (pH 9,0) do 10 ml.
Składnik aktywny rozpuszczano w większości buforu fosforanowego w temperaturze 35 - 40°C, następnie doprowadzano do objętości i sączono przez jałowy mikroporowy sączek do jałowej fiolki szklanej o pojemności 10 ml (Typ 1), którą zamykano jałowym korkiem i zabezpieczano taśmą.
Kompozycja do iniekcji domięśniowej
Składnik aktywny 0,20 g
Alkohol benzylowy 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Woda do iniekcji do uzupełnienia 3,00 g
Składnik aktywny rozpuszczano w glikofurolu. Dodawano alkohol benzylowy, rozpuszczano i dodawano wodę do 3,00 ml. Mieszaninę sączono przez jałowy sączek mikroporowy i zamykano w jałowych fiolkach szklanych o pojemności 3 ml (Typ 1).
Kompozycja syropu
Składnik aktywny 0,25 g
Roztwór sorbitolu 1,50 g
Gliceryna 1,00 g
Benzoesan sodu 0,005 g
Środek zapachowy 0,0125 ml
Oczyszczona woda w ilości koniecznej do uzupełnienia 5,0 ml
Benzoesan sodu rozpuszczono w części oczyszczonej wody i dodano roztwór sorbitolu. Składnik aktywny dodano i rozpuszczono. Otrzymany roztwór mieszano z gliceryną i następnie doprowadzono po pożądanej objętości za pomocą dodania oczyszczonej wody.
Kompozycja dla czopków
mg/czopek
Składnik aktywny 250
Twardy tłuszcz BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770
Razem 2020
Jedną piątą część Witepsol H15 stapiano w ogrzewanej parą wodną kadzi, najwyżej w temperaturze 45°C. Składnik aktywny przepuszczono przez sito 200lm i dodano do stopionej masy przy jednoczesnym mieszaniu, przy użyciu urządzenie Silversona zaopatrzonego w ścinającą głowicę, uzyskując gładką zawiesinę. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 45°C, dodano pozostałą część Witepsol H15 i mieszano w celu zwiększenia jednorodności mieszaniny. Całą zawiesinę przeprowadzono przez stalowe sito 250lm, przy ciągłym mieszaniu, pozwalając aby temperatura obniżyła się
PL 196 943 B1 do 40°C. W temperaturze 38 - 40°C, porcje 2,02 g mieszaniny przeprowadzano do odpowiednich plastikowych form i czopki pozostawiano do oziębienia do temperatury pokojowej.
Kompozycja dla czopków
mg/czopek
Składnik aktywny (631 m) 250
Bezwodna dekstroza 380
Skrobia ziemniaczana 363
Stearynian magnezu 7
Razem 1000
Zastrzeżenia patentowe

Claims (19)

1. Lecznicza pochodna biarylowa o wzorze (I):
w którym 1
R1 oznacza grupę fenylową, naftylową, pirydylową, tiazolilową, fenoksymetylową lub pirymidylową, ewentualnie podstawioną jednym lub wieloma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, alkoksylową o 1 - 6 atomach węgla, alkilową o 1 - 6 atomach węgla, nitrową, cyjanową, hydroksymetylową, trifluorometylową, grupę o wzorze -NR6R6 i -NHSO2R6, w której każdy z podstawników R6 niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla;
X oznacza atom tlenu lub siarki, grupę o wzorze -NH, lub -NC1-4-alkilową ;
3 7 7
R3 oznacza grupę cyjanową, tetrazol-5-ilową lub grupę o wzorze -CO2R7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla;
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla, grupę karboksylową, grupę o wzorze -CO2C1-6-alkilową, cyjanową, tetrazol-5-ilową, atom chlorowca, grupę trifluorometylową lub alkoksylową o 1 - 6 atomach węgla lub, jeśli R4 i R5 są przyłączone do sąsiednich atomów węgla to R4 i R5 mogą łącznie z atomami węgla, do których są przyłączone, tworzyć 5 lub 6 członowy pierścień skondensowany ewentualnie zawierający jeden lub dwa atomy azotu, tlenu lub siarki; i
Y oznacza atom azotu lub grupę o wzorze CH lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Pochodna według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę fenoksymetylową lub fenylową, ewentualnie podstawioną przez jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1 do 6 atomach węgla, grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę nitrową, cyjanową, hydroksymetylową i trifluorometylową.
3. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza grupę fenoksymetylową lub fenylową, podstawioną przez atom chloru, fluoru, bromu, grupę metylową lub trifluorometylową.
4. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
2
5. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza atom wodoru.
6. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym X oznacza grupę NH.
3
7. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym R3 oznacza grupę o wzorze -CO2H.
8. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym przynajmniej jeden z podstawników R4 i R5 oznacza atom wodoru.
PL 196 943 B1
9. Pochodna wed ług zastrz. 1 albo 2, w którym zarówno R4 jak i R5 oznaczają atom wodoru.
10. Pochodna według zastrz. 1 albo 2, w którym Y oznacza grupę o wzorze CH.
11. Pochodna według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę fenoksymetylową lub fenylową, podstawioną atomem chloru, fluoru, bromu, grupę metylową lub trifluorometylową; R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; X oznacza grupę o wzorze NH lub NCH3, R3 oznacza grupę o wzorze CO2H i Y oznacza grupę o wzorze CH.
12. Pochodna według zastrz. 1, wybrana z grupy obejmującej:
ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego;
ester dimetylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego;
ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metyło-5-karboksylowego;
ester dimetylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowego;
ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowego;
ester metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowego;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy;
kwas(R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy;
ester 2-metylowy kwasu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowego;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,2'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-chloro-4-karboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3,4-dikarboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy; kwas (R)-3'-[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etoksy]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy; kwas 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-4-karboksylowy;
kwas 3'-[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-karboksylowy;
kwas 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowy;
kwas 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy;
kwas 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy;
kwas (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2,3-dihydro-7-benzofuranokarboksylowy;
kwas (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy;
kwas (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-4-pirydynokarboksylowy;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-(1H-5-tetrazol); (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karbonitryl; kwas (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-2-pirydynokarboksylowy; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 196 943 B1
13. Pochodna według zastrz. 12, wybrana z grupy obejmującej:
kwas (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]fenylo]-3-pirydynokarboksylowy;
kwas 3'-[[2R-[[2-(3-chlorofenylo)-2R-hydroksyetylo]amino]propylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2,4-dikarboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylo)amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy; kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-2-metylo-5-karboksylowy;
kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenylo]-3-karboksylowy; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
14. Pochodna według zastrz. 13, którą jest kwas (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorofenylo-2-hydroksyetylo]amino]etylo]amino]-[1,1'-bifenyl]-3-karboksylowy lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
15. Lecznicza pochodna biarylowa określona w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
16. Zastosowanie pochodnej biarylowej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia ssaków, w tym ludzi, ze stanów wrażliwych na poprawę przez podanie agonisty atypowego beta-adrenoceptora.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, w którym stanem wrażliwym na poprawę przez podanie agonisty atypowego beta-adrenoceptora jest hiperglikemia, otyłość, hiperlipemia, zespół nadwrażliwości jelita grubego i towarzyszący mu ból, upośledzenie ruchliwości jelit, nadmierne wydzielanie żołądkowo-jelitowe, niespecyficzna biegunka, zapalenie neurogenne, regulacja ciśnienia wewnątrz oka, triglicerydemia, cukrzyca, komplikacje cukrzycowe, takie jak, retinopatia, nefropatia, neuropatia, zaćma, choroby wieńca sercowego i miażdżyca, osteoporoza; choroby przewodu pokarmowego, miażdżyca tętnic, hiperinsulinemia, depresja, zanik mięśni i nietrzymanie moczu .
18. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną leczniczą pochodną biarylową o wzorze (I), określoną w zastrz. 1.
19. Sposób wytwarzania leczniczej pochodnej biarylowej o wzorze (I) określoną w zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się:
(A) usuwanie grup ochraniających w związku o wzorze (II), lub (B) przekształcenie związku o wzorze (I), sposobem takim jak hydroliza, w inny związek o wzorze (I); lub (C) reakcję związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV) i następnie przeprowadzenie etapu (A) bez oczyszczania produktów pośrednich;
PL 196 943 B1 lub (D) reakcję związku o wzorze (VIII) ze związkiem o wzorze (IX).
przy czy w powyższych wzorach R1, R2, R3, R4, R5, X i Y mają znaczenie określone w zastrz. 1, a P1 i P2 oznaczają grupy zabezpieczają ce, odpowiednio, dla tlenu i azotu.
PL344865A 1998-06-13 1999-06-09 Lecznicza pochodna biarylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL196943B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812709.5A GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-06-13 Chemical compounds
PCT/EP1999/003958 WO1999065877A1 (en) 1998-06-13 1999-06-09 Therapeutic biaryl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344865A1 PL344865A1 (en) 2001-11-19
PL196943B1 true PL196943B1 (pl) 2008-02-29

Family

ID=10833658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL344865A PL196943B1 (pl) 1998-06-13 1999-06-09 Lecznicza pochodna biarylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6251925B1 (pl)
EP (1) EP1087943B1 (pl)
JP (1) JP3471754B2 (pl)
KR (1) KR100415877B1 (pl)
CN (1) CN1214008C (pl)
AP (1) AP1687A (pl)
AR (1) AR029301A1 (pl)
AT (1) ATE302189T1 (pl)
AU (1) AU753004B2 (pl)
BR (1) BR9911182B1 (pl)
CA (1) CA2334713C (pl)
CO (1) CO5060482A1 (pl)
CZ (1) CZ299172B6 (pl)
DE (1) DE69926752T2 (pl)
DK (1) DK1087943T3 (pl)
EA (1) EA003641B1 (pl)
EE (1) EE04435B1 (pl)
EG (1) EG23856A (pl)
ES (1) ES2245107T3 (pl)
GB (1) GB9812709D0 (pl)
HK (1) HK1034253A1 (pl)
HR (1) HRP20000854B1 (pl)
HU (1) HUP0102668A3 (pl)
ID (1) ID27841A (pl)
IL (2) IL140219A0 (pl)
IS (1) IS2277B (pl)
MY (1) MY119542A (pl)
NO (1) NO318782B1 (pl)
NZ (1) NZ508805A (pl)
PE (1) PE20000726A1 (pl)
PL (1) PL196943B1 (pl)
RS (1) RS49921B (pl)
SI (1) SI1087943T1 (pl)
SK (1) SK286256B6 (pl)
TR (1) TR200100299T2 (pl)
TW (1) TWI244471B (pl)
WO (1) WO1999065877A1 (pl)
ZA (1) ZA200007417B (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929118D0 (en) * 1999-12-10 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
BR0114836A (pt) * 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
GB0102407D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7034053B2 (en) 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
MXPA04001785A (es) 2001-09-14 2004-07-08 Bayer Ag Benzofurano y derivados de dihidrobenzofurano utiles como agonistas de beta-3 adrenoreceptores.
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
AU2003248352A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
AU2003248614B2 (en) * 2002-07-17 2007-08-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ES2571779T3 (es) * 2002-12-13 2016-05-26 Ym Biosciences Australia Pty Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida
ATE399755T1 (de) 2003-02-14 2008-07-15 Kissei Pharmaceutical Aminoalkoholderivate, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und verwendung davon
CN100418944C (zh) * 2003-02-14 2008-09-17 橘生药品工业株式会社 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用
JP4644601B2 (ja) * 2003-10-24 2011-03-02 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP1697301A2 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
US7915309B2 (en) * 2007-06-20 2011-03-29 Protia, Llc Deuterium-enriched oseltamivir
WO2010118291A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
AU2011285928B9 (en) 2010-08-03 2018-08-02 B3Ar Therapeutics, Inc. Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
WO2013119910A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Altherx, Inc. Combination of muscarinic receptor antagonists and beta- 3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
IL258856B1 (en) * 2015-10-23 2024-03-01 Velicept Therapeutics Inc Zwitterion solvegron and its uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3934436A1 (de) 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1995033724A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002028A0 (en) 2001-03-31
NZ508805A (en) 2003-08-29
CN1214008C (zh) 2005-08-10
HK1034253A1 (en) 2001-10-19
AU4510399A (en) 2000-01-05
HRP20000854B1 (en) 2006-05-31
HRP20000854A2 (en) 2001-12-31
SI1087943T1 (sl) 2005-12-31
AP1687A (en) 2006-12-04
SK286256B6 (sk) 2008-06-06
BR9911182A (pt) 2001-03-13
IL140219A (en) 2006-07-05
GB9812709D0 (en) 1998-08-12
BR9911182B1 (pt) 2010-09-08
EA200001172A1 (ru) 2001-08-27
ID27841A (id) 2001-04-26
CA2334713A1 (en) 1999-12-23
US6251925B1 (en) 2001-06-26
HUP0102668A2 (hu) 2001-12-28
CO5060482A1 (es) 2001-07-30
HUP0102668A3 (en) 2002-11-28
WO1999065877A1 (en) 1999-12-23
KR100415877B1 (ko) 2004-01-24
EE04435B1 (et) 2005-02-15
NO20006319L (no) 2001-02-09
EA003641B1 (ru) 2003-08-28
IS5760A (is) 2000-12-08
RS49921B (sr) 2008-09-29
MY119542A (en) 2005-06-30
SK19082000A3 (sk) 2001-09-11
ATE302189T1 (de) 2005-09-15
NO20006319D0 (no) 2000-12-12
AU753004B2 (en) 2002-10-03
TR200100299T2 (tr) 2001-06-21
AR029301A1 (es) 2003-06-25
ES2245107T3 (es) 2005-12-16
IS2277B (is) 2007-09-15
EP1087943A1 (en) 2001-04-04
KR20010052791A (ko) 2001-06-25
CZ20004648A3 (en) 2001-06-13
NO318782B1 (no) 2005-05-09
YU79200A (sh) 2003-01-31
DE69926752D1 (de) 2005-09-22
EP1087943B1 (en) 2005-08-17
ZA200007417B (en) 2001-12-12
EG23856A (en) 2007-11-11
DE69926752T2 (de) 2006-02-02
JP2002518374A (ja) 2002-06-25
JP3471754B2 (ja) 2003-12-02
EE200000744A (et) 2002-04-15
CN1312800A (zh) 2001-09-12
PE20000726A1 (es) 2000-08-24
TWI244471B (en) 2005-12-01
DK1087943T3 (da) 2005-12-12
CA2334713C (en) 2006-01-17
CZ299172B6 (cs) 2008-05-07
PL344865A1 (en) 2001-11-19
IL140219A0 (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL196943B1 (pl) Lecznicza pochodna biarylowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna
NL1028947C2 (nl) Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.
CN101815518B (zh) 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
JP2019522005A (ja) 芳香族アセチレンまたは芳香族エチレン系化合物、その中間体、製造方法、薬物組成物および使用
ES2387323T3 (es) Derivados de antranilamida/2-amino-heteroareno-carboxamida
ZA200210207B (en) N-oxides as NK1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives.
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
RU2169141C2 (ru) Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
WO2015032328A1 (zh) 茚满衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JP5006344B2 (ja) ヘテロ二環性アミド誘導体
EP1272469A1 (en) Naphthalene derivatives and their pharmaceutical use
CN101125836B (zh) 一种木香烃内酯衍生物及其医药用途
CN117440955A (zh) 具有食欲素-2受体激动剂活性的取代的酰胺大环化合物
JP2014524411A (ja) インスリン分泌促進剤
JPH05117236A (ja) ジクロロアニリン化合物
MXPA00012389A (en) Therapeutic biaryl derivatives
KR20030026853A (ko) 바닐로이드 수용체의 효현제로서 강력한 진통효과를나타내는 단순구조의 레시니페라톡신 동족체 및 이를함유하는 약학적 조성물
HRP980171A2 (en) Therapeutic naphthalene derivatives
CZ20032085A3 (cs) Fenethanolaminové deriváty
WO2021098872A1 (zh) 一种别孕烯醇酮膦酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
WO2001042217A1 (en) Beta-3 adrenoceptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification