CZ20032085A3 - Fenethanolaminové deriváty - Google Patents
Fenethanolaminové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032085A3 CZ20032085A3 CZ20032085A CZ20032085A CZ20032085A3 CZ 20032085 A3 CZ20032085 A3 CZ 20032085A3 CZ 20032085 A CZ20032085 A CZ 20032085A CZ 20032085 A CZ20032085 A CZ 20032085A CZ 20032085 A3 CZ20032085 A3 CZ 20032085A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- carboxylic acid
- ethylamino
- chlorophenyl
- Prior art date
Links
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 oxalic acid Chemical class 0.000 description 21
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 3-furoic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 10
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- JRRSINSJEXMVLY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-aminophenyl)furan-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=COC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1C(=O)OCC JRRSINSJEXMVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- AMNGOSWPHVUAFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-aminophenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound C1=COC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1C(=O)OC AMNGOSWPHVUAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N propionic aldehyde Natural products CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- STATVYXKCRWFBH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-aminophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CSC(C=2C=C(N)C=CC=2)=C1C(=O)OC STATVYXKCRWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIIQKULKTXGUQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)furan-3-carboxylic acid Chemical compound C1=COC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)O HIIQKULKTXGUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYJKCENFWKCHFP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CSC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)O ZYJKCENFWKCHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWKBBVFZPOJIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)furan-3-carboxylic acid Chemical compound C1=COC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)O OCWKBBVFZPOJIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWVRCBVUNGHZMG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)O DWVRCBVUNGHZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 101000780539 Homo sapiens Beta-3 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BXECCFVRKBIUCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-nitrophenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound C1=COC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC BXECCFVRKBIUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABYFVPZBYVMVPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CSC(C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC ABYFVPZBYVMVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMGKXLZRODFPNG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound C1=COC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C(=O)OC JMGKXLZRODFPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGKAESSTARYLOF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-aminophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C(=O)OC WGKAESSTARYLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLDISUWQYUVIOM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-nitrophenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound C1=COC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC PLDISUWQYUVIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTLXXPNEMPVVHV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-nitrophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1C(=O)OC PTLXXPNEMPVVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- ZKHQSQYLKSSYIP-UHFFFAOYSA-N methyl furan-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=COC=1 ZKHQSQYLKSSYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTRAEMILTFNZSM-UHFFFAOYSA-N methyl thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CSC=1 ZTRAEMILTFNZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC([C@H]2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical group O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- HMWZLYLDLHPPCO-IBGZPJMESA-N 2-[3-[2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethylamino]phenyl]furan-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C=1OC=CC=1C(O)=O HMWZLYLDLHPPCO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QWYBUWOMJOUHER-IBGZPJMESA-N 2-[3-[2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethylamino]phenyl]thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NCCNC(C=1)=CC=CC=1C=1SC=CC=1C(O)=O QWYBUWOMJOUHER-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BHSXWAJCDNDMAX-VLIAUNLRSA-N 2-[3-[[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]phenyl]thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(Cl)C=CC=1)NC(C=1)=CC=CC=1C=1SC=CC=1C(O)=O BHSXWAJCDNDMAX-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-M 3-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-furoate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=COC=1 LOFDXZJSDVCYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRRXAGKVXRASE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(2-methyl-4,5-dihydroimidazol-1-yl)phenyl]furan-3-carboxylate Chemical compound C1=COC(C=2C=C(C=CC=2)N2C(=NCC2)C)=C1C(=O)OCC XKRRXAGKVXRASE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-] JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical compound [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AAIDUUVNTNXIDQ-BTYSJIOQSA-N methyl 2-[3-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(3-chlorophenyl)ethyl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propyl]amino]phenyl]furan-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(OC=C1)C1=CC(=CC=C1)NC[C@@H](C)N(C[C@@H](C1=CC(=CC=C1)Cl)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C AAIDUUVNTNXIDQ-BTYSJIOQSA-N 0.000 description 1
- SUADDBNFKFOQBH-BTYSJIOQSA-N methyl 2-[3-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(3-chlorophenyl)ethyl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propyl]amino]phenyl]thiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(SC=C1)C1=CC(=CC=C1)NC[C@@H](C)N(C[C@@H](C1=CC(=CC=C1)Cl)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C SUADDBNFKFOQBH-BTYSJIOQSA-N 0.000 description 1
- FDKBLRLBSLBZFB-BTYSJIOQSA-N methyl 2-[4-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(3-chlorophenyl)ethyl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propyl]amino]phenyl]furan-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(OC=C1)C1=CC=C(C=C1)NC[C@@H](C)N(C[C@@H](C1=CC(=CC=C1)Cl)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C FDKBLRLBSLBZFB-BTYSJIOQSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- HSKNJSHFPPHTAQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCl HSKNJSHFPPHTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OLCGVIQLDFTSIM-NRFANRHFSA-N tert-butyl (2r)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(3-chlorophenyl)-3-(2-oxoethylamino)propanoate Chemical compound O=CCNC[C@](C(=O)OC(C)(C)C)(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=CC(Cl)=C1 OLCGVIQLDFTSIM-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká nové třídy chemických sloučenin a jejich použití v medicíně. Konkrétně se tento vynález týká nových fenethanolaminových derivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků které je obsahují a jejich použití jako agonistů atypických beta-adrenoceptorú neboli beta-adrenergníchreceptorů (známých také jako beta-3-adrenóceptorů či beta-3-adrenergních receptorů).
Dosavadní stav techniky
Atypické beta-adrenergní receptory patří do skupiny adrenergních receptorů, které zprostředkovávají fyziologické působení hormonů adrenalinu a noradrenalinu. Takové receptory byly popsány například J. R. S. Archem se spoluautory v Nátuře 309, 163-165, 1984; C. Wilsonem se spoluautory v Eur. J. Pharmacol. 100, 309-319, 1984; L J. Emorinem se spoluautory ve Science 245, 1118-1121, 1989 a A. Bianchettim se spoluautory v Br. J. Pharmacol. 100, 831-839, 1990.
Fenethanolaminové deriváty, vykazující aktivitu na atypických beta-adrenergních receptorech, jsou uvedeny například v evropských patentových přihláškách EP-A-0 455 006 a EP-A-0 543 662
Podtypy beta-adrenergních receptorů, ar, α2-, βΓ, β2- a β3r (atypických) je možné identifikovat na základě jejich farmakologických vlastností a fyziologických účinků. Chemická činidla, která stimulují nebo blokují tyto receptory (nikoli však β3-), jsou široce používána v klinické medicíně. Mnohem později byl položen důraz na selektivitu specifického receptoru pro snížení vedlejších účinků, vyvolávaných, alespoň částečně, interakcemi s jinými receptory.
- 2 Je známo, že beta-atypické adrenergní receptory se vyskytují v tukové tkáni a v gastrointestinálním traktu. Bylo zjištěno, že agonisté atypických beta-adrenergních receptorů se zvláště hodí jako thermogenní činidla proti obezitě a jako proti-diabetická činidla. Rovněž bylo popsáno, že sloučeniny, mající aktivitu agonistů atypických beta-adrenergních receptorů, jsou vhodné pro léčbě hyperglykémie, jako promotory růstu u zvířat, jako inhibitory agregace krevních destiček, jako pozitivní inotropní činidla a jako protiaterosklerotická činidla a také jako činidla, vhodná pro léčbu glaukomu (zeleného očního zákalu).
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje v prvním aspektu sloučeniny o vzorci (I) a
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, přičemž:
X je kyslík nebo síra, volitelně substituovaný či substituovaná jednou nebo více skupinami, zvolenými z C^alkylu a halogenu a heterocykl obsahující X je substituován v poloze meta nebo para vzhledem k uvedené skupině NH;
R1 je vodík nebo C^galkyl;
R představuje substituenty zvolené z C^alkylu, halogenu, r
trifluormethylu a C^alkoxylu; a n je celé číslo od 0 do 4.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou s výhodou agonisté lidského beta-3-adrenergního receptoru (β3). Ještě výhodněji jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu selektivními agonisty β3.
• · · ·
- 3 • · ···»··· • · · · ······ · « ···· ·· ·· ·· ·· · ·
V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu. Upřednostňované farmaceutické prostředky dále zahrnují farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob prevence nebo léčby klinických stavů nebo onemocnění, citlivých vůči zlepšení po podání agonisty atypického beta-adrenergního receptoru, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo prostředku podle tohoto vynálezu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny o vzorci (I), nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, pro výrobu léčiva k léčbě stavů nebo onemocnění citlivých vůči zlepšení po podání agonisty atypického beta-adrenergního receptoru.
Podrobný popis vynálezu
Tak, jak jsou zde používány, označují výrazy alkyl a alkoxyi rovnou nebo rozvětvenou alkylovou a alkoxylovou skupinu, obsahující vyznačený počet uhlíkových atomů. Například C.,.6alkyl označuje rovný nebo rozvětvený alkyl, obsahující alespoň 1 a nejvýše 6 uhlíkových atomů.
Heterocykl obsahující X je s výhodou substituován v poloze meta nebo para vzhledem k uvedené skupině NH.
R1 je s výhodou vodík nebo methyl. Pokud je substituent R1 jiný než vodík, potom stereochemické uspořádání kolem uhlíku, na který se R1 váže, je s výhodou typu R.
R je s výhodou chlor, fluor nebo CF3.
S výhodou je také n rovno 0, 1 nebo 2. Nejvýhodněji je n rovno 0.
- 4 • · · · · · • ··· ··*·· ···· ·· ·· ··
Stereochemické uspořádání kolem uhlíku, na nějž je navázána skupina OH, je s výhodou typu R.
Bude zřejmé, že výše uvedené sloučeniny o vzorci (I) mohou obsahovat opticky aktivní centra. Jednotlivé, isolované isomery a jejich směsi, včetně racemátů, patří do rozsahu předkládaného vynálezu. Pokud je R1 methyl, mohou být typicky získány směsi diastereomerů sloučenin o vzorci (I), které jsou obohacené z 80 % hotnostních či z více procent hmotnostních jedním diastereomerem.
Vhodné sloučeniny o vzorci (I) podle tohoto vynálezu zahrnují:
2-(3-{2R[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl)furan-3-karboxylovou kyselinu;
2-(3-{[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethy lamí nojethy lamí no}fenyl)furan-3karboxylovou kyselinu;
2-(4-{2R[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl)furan-3-karboxylovou kyselinu;
2-(3-{2R[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl)thiofen-3-karboxylovou kyselinu;
2-(3-{[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}fenyl)thiofen-3-karboxylovou kyselinu;
2-(4-{2R[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethyiamino]propylamino}fenyl)thiofen-3-karboxylovou kyselinu; a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
r
Zvláště upřednostňované sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují:
2-(3-{[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}fenyl)furan-3karboxylovou kyselinu;
2-(3-{[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethy lam i nojethy lam ino}fenyl)thiofen-3-karboxylovou kyselinu; a _ 2 _ ······ ···· ·· a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Výrazem farmaceuticky přijatelný derivát se míní jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl, ester, nebo sůl takového esteru, sloučeniny o vzorci (I), nebo kterákoli jiná sloučenina, která je během podávání příjemci schopna poskytnout, ať už přímo nebo nepřímo, sloučeninu o vzorci (I), nebo její aktivní metabolit či zbytek.
Odborníci v oboru ocení, že sloučeniny o vzorci (I) mohou být k poskytnutí svých farmaceuticky přijatelných derivátů pozměněny na kterékoliv z funkčních skupin sloučenin o vzorci (I). Z těchto derivátů jsou zvláště zajímavé sloučeniny, pozměněné na místě karboxylové funkční skupiny, hydroxylové funkční skupiny nebo v místě aminoskupin.
Odborníci v oboru ocení, že farmaceuticky přijatelné deriváty sloučenin o vzorci (I) mohou být derivatizovány ve více než v jedné poloze.
Upřednostňovanými farmaceuticky přijatelnými deriváty sloučenin o vzorci (I) jsou jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Farmaceuticky přijatelné sole sloučenin o vzorci (I) zahrnují ty, které jsou odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kyselin a bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyseliny chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, perchlorovou, fumarovou, maleinovou, fosforečnou, glykolovou, mléčnou, salicylovou, jantarovou, toluen-p-sulfonovou, vinnou, octovou, citrónovou, methansulfonovou, mravenčí, benzoovou, malonovou, naftalen-2-sulfonovou a benzensulfonovou. Jiné kyseliny, jako je například kyselina šťavelová, i když nejsou samy o sobě farmaceuticky přijatelné, mohou být vhodné pro přípravu solí, které se hodí jako meziprodukty k
- 6 • · · · • · získání sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Sole, odvozené od vhodných bází, zahrnují sole alkalického kovu (například sodíku), sole kovů alkalických zemin (například hořčíku), amonné sole a NR/ (kde R je C1.4alkyl) sole.
Sloučeniny o vzorci (I) a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty působí jako agonisté na atypických beta-adrenergních receptorech a jako takové jsou vhodné pro léčbu klinických stavů, citlivých vůči zlepšení po podání agonisty atypického beta-adrenergního receptoru. Takové stavy zahrnují hyperglykémii (nadbytek glukózy v krvi), obezitu, hyperlipémii (nadbytek tuku v krvi), dráždivý syndrom střevní a s ním spojenou bolest, poruchu motility, nadbytečnou gastrointestinální sekreci, nespecifickou diarheu, neurogenní zánět, regulaci nitroočního tlaku, triglyceridémii, diabetes, například na insulinu nezávislý diabetes mellitus (NIDDM nebo diabetes typu 2), jako je obezitní NIDDM a neobezitní NIDDM, diabetické komplikace jako retinopatii, nefropatii, neuropatii, šedý zákal, koronární srdeční onemocnění a arteriosklerózu, osteoporózu; a gastrointestinální poruchy, zvláště pak zánětlivé gastrointestinální poruchy.
Dále se také hodí pro zvýšení koncentrace HDL-cholesterolu (high-density-lipoprotein cholesterol) a ke snížení koncentrace triglyceridů v krevním séru, zvláště v lidském krevním séru a mohly by být proto použitelné při léčbě a/nebo profylaxi atherosklerózy. Rovněž mohou být vhodné pro léčbu hyperinsulinémie, deprese, svalového vyčerpání a při inkontinenci moči. Odkaz na léčbu v tomto popisu zahrnuje profylaktickou léčbu, stejně jako zmírnění příznaků.
V dalším aspektu poskytuje předkládaný vynález použití sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné sole či solvátů, k výrobě léčiva pro léčbu stavu, který je citlivý vůči zlepšení vyvolanému agonistou atypického beta-adrenergního receptorů.
I když je možné, že pro použití k léčbě může být sloučenina podle tohoto vynálezu podávána jako surová chemikálie, upřednostňuje se předložení aktivní přísady jako farmaceutického prostředku. Tento vynález tedy dále poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu o vzorci (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, spolu s jedním nebo s více z farmaceuticky přijatelných nosičů a volitelně s dalšími léčebnými a/nebo profylaktickými přísadami. Nosič(e) nebo pomocná látka (pomocné látky) musejí být přijatelné v tom smyslu, že musejí být slučitelné s ostatními přísadami v prostředku a nesmějí být škodlivé pro jeho příjemce.
Sloučeniny pro použití podle předkládaného vynálezu mohou být formovány pro orální, bukální (do dutiny ústní), parenterální, rektální nebo transdermální podávání, nebo do formy, která je vhodná pro podávání inhalací nebo insuflací (tedy ústy nebo nosem).
Pro orální podávání mohou být farmaceutické prostředky ve formě například tablet nebo tobolek, připravených běžnými prostředky s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, jako jsou pojivá (například předželírovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza); plniva (například laktóza, mikrokrystalická celulóza či hydrggenfosforečnan vápenatý); kluzné (lubrikační) látky (například stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý); rozvolňovadla neboli dezintegrační činidla (například bramborový škrob nebo sodný škrobový glykolát); nebo zvlhčující činidla (například laurylsíran sodný). Tablety mohou být potahovány metodami, které jsou v oboru dobře známé.
- 8 • ··· ······ · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
Tekuté prostředky pro orální podávání mohou být ve formě například roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituování za použití vody nebo jiného vhodného nosného prostředí těsně před použitím. Takové tekuté prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby za použití farmaceuticky přijatelných přídavných látek, jako jsou suspendující činidla (například sorbitolový sirup, celulózové deriváty nebo ztužené jedlé tuky); emulgační činidla (například lecitin nebo klovatina); nevodná nosná prostředí (například mandlový olej, olejovité estery, ethylalkohol nebo frakcionované rostlinné oleje); a konzervační látky (například methyl-p-hydroxybenzoát, propy!-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová). Prostředky mohou také obsahovat pufrační sole, příchutě, barviva a sladidla podle potřeby. Prostředky pro orální podávání mohou být vhodně formovány k poskytnutí řízeného uvolňování aktivní sloučeniny.
Pro bukální podávání (do dutiny ústní) mohou být prostředky ve formě tablet nebo pastilek, formovaných běžným způsobem.
Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být formovány pro parenterální podávání injikací, například injikací bolusu (velké dávky) nebo spojitou infuzí. Prostředky pro injikací mohou být předkládány v jednotkové formě dávkování, například v ampulkách nebo ve vícedávkových zásobnících, s přidanou konzervační látkou.
F
Prostředky mohou mít formu suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných nosných prostředích a mohou obsahovat činidla napomáhající formování, jako suspendující, stabilizující a/nebo dispergující činidla. Alternativně může být aktivní přísada ve formě prášku pro rekonstituování ve vhodném nosném prostředí, například ve sterilní apyrogenní vodě, před jejím použitím.
• · · · ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formovány také jako rektální prostředky, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, obsahující například čípkové základy jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Kromě výše uvedených prostředků mohou být sloučeniny formovány také jako depotní prostředky. Takové dlouho působící prostředky mohou být podávány implantací (například subkutáně, transkutáně nebointramuskulárně), nebo intramuskulární injikací. Sloučeniny podle ’ předkládaného vynálezu tedy mohou být formovány například s vhodnými polymerními nebo hydrofobními materiály (například jako emulze nebo přijatelný olej) nebo iontově výměnnými pryskyřicemi, či jako těžce rozpustné deriváty, například jako těžce rozpustná sůl.
Vhodné léčebné přísady, které mohou být formulovány se sloučeninami podle předkládaného vynálezu, spolu s jedním nebo více z farmaceutických nosičů nebo pomocných látek, zahrnují přísady, které lze použít při stejných klinických stavech jako jsou ty, uvedené zde pro agonisty atypických beta-adrenergních receptorů. Takové přísady mohou zahrnovat například PPAR-gamma agonisty.
Navrhované dávkování sloučenin podle předkládaného vynálezu pro podání člověku (o tělesné hmotnosti přibližně 70 kg) je 0,1 mg až 1 g a lépe 1 mg až 100 mg aktivní přísady na jednotku dávkování, vyjádřeno jako hmotnost volné báze. Jednotka dávkování může být například podávána jednou až čtyřikrát za den. Dávka bude záviset na způsobu podávání. Bude zřejmé, že v závislosti na věku a hmotnosti pacienta, stejně jako na závažnosti léčeného stavu, může být nezbytné provést rutinní změny v dávkování. Přesná dávka a způsob podávání budou nakonec záviset na rozvážení ošetřujícího lékaře nebo veterináře.
• ·
- 10 Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny kterýmkoliv ze způsobů známých v oboru pro výrobu podobných sloučenin. Například podle prvního způsobu, kde X, R1 a R odpovídají definici, uvedené u vzorce (I), mohou být sloučeniny o vzorci (I) připraveny reakcí sloučenin o vzorci (II) a (III)
kde P1 a P2 jsou vhodné chránící skupiny kyslíkových a dusíkových skupin a R2 je nižší alkyl nebo H, v přítomnosti redukčního činidla a za následného odstranění jakýchkoliv přítomných chránících skupin.
Sloučeniny o vzorci (II) jsou popsány v publikaci PCT č. WO95/33 724, nebo mohou být vyrobeny standardními metodami.
V alternativním způsobu může být sloučenina o vzorci (I) připravena hydrolýzou sloučeniny o vzorci (IV)
nebo její farmaceuticky přijatelné varianty, kde
R a R1 odpovídají definici uvedené výše pro vzorce (II) a (III), R2 je nižší alkyl a
R3 je C^galkyl nebo C^aryl, volitelně substituovaný vodíkem, (^alkylem nebo halogenem;
po níž následuje krok hydrolýzy esterové skupiny -CO2R2 k vytvoření sloučeniny o vzorci (I), u níž je furanový kruh substituován skupinou
-CO2H.
Hydrolýza sloučeniny o vzorci (IV) k vytvoření sloučeniny o vzorci (I) se s výhodou provádí varem pod zpětným chladičem v přítomnosti vodného roztoku kovového hydroxidu skupiny 1 nebo skupiny 2, například NaOH nebo KOH a s výhodou alkanolu, nepříkiad methanolu, po dobu alespoň 4 hodin. Krok hydrolýzy esterové skupiny -CO2R2 k vytvoření sloučeniny o vzorci (IA), kde R4 je substituován skupinou -CO2H, může být prováděn v dalším kroku hydrolýzy za standardních hydrolytických podmínek, což bude odborníkovi zřejmé.
Sloučenina o vzorci (IV) může být připravena reakcí sloučeniny o vzorci (V) se sloučeninou o vzorci (VI)
při zvýšené teplotě a tlaku, volitelně v přítomnosti jedné nebo více látek, zvolených z: C3.6alkanolů, acetonitrilu, N-methyl-pyrrolidinonu (NMP), isobutylacetátu, isopropylacetátu, dimethylformamidu (DMF), toluenu, xylenu nebo dimethylacetamidu (DMA); s výhodou pak toluenu a/nebo xylenu. Vhodnou teplotou reakce je 100 °C nebo teplota vyšší, s výhodou v rozmezí od 100 do 150 °C a ještě lépe od 100 do 120 °C.
Reakce sloučeniny o vzorci (V) se sloučeninou o vzorci (VI) k vytvoření sloučeniny o vzorci (IV) a následné přeměně sloučeniny o • · • · · ·
- 12 vzorci (IV) na sloučeninu o vzorci (I) se může provádět odděleně, nebo in šitu. S výhodou se tato reakce provádí in šitu.
Sloučenina o vzorci (Vi) může být připravena ze sloučeniny o vzorci (VII)
(VII) kde L představuje uvolnitelnou skupinu, jako je halogenový atom (například chlor), cyklizací v přítomnosti rozpouštědla, zvoleného z: dichlormethanu (DCM), ethylacetátu, toluenu a/nebo xylenu; a báze, zvolené z: Na2CO3, NaOH, bezvodého triethyInitridu (Et3N) a/nebo aminu, například vodného roztoku amoniaku. S výhodou je rozpouštědlem DCM. Upřednostňovanou baží je vodný roztok amoniaku.
Sloučeniny o vzorci (Vil) mohou být připraveny ze sloučenin o vzorci (III) za použití jakékoliv vhodné metody pro přípravu amidinú. Například tedy kondenzací sloučeniny o vzorci (Vlil) o
(Vlil) ' kde L představuje odstranitelnou skupinu jak byla definována výše, v přítomnosti rozpouštědla, zvoleného z: DCM, toluenu, ethylacetátu nebo CH3CN; a PCI5 nebo POCI3. Upřednostňovaným rozpouštědlem je ethylacetát a s výhodou je přítomný chlorid fosforečný, PCI5.
• · * ·
- 13 Sloučenina o vzorci (lil) může být připravena reakcí sloučeniny o vzorci (IX)
kde Y představuje diazoniovou sůi N2 +, s vhodným pětičlenným heterocyklickým kruhem o vzorci (X), po níž následuje redukce nitroskupiny za použití standardních metod. Vhodné sloučeniny o vzorci (X) jsou známé, nebo se připravují standardními metodami. Například pokud je X kyslík, tvořící tedy furanovou skupinu, může být sloučenina o vzorci (III) připravena přímo reakcí sloučeniny o vzorci (IX), kde Y představuje diazoniovou sůl N2+, s furanem o vzorci (X) a následnou redukcí standardními metodami. Sloučenina o vzorci (IX), kde Y představuje diazoniovou sůl N2+, může být standardními metodami, známými z literatury, naopak připravena ze sloučeniny o vzorci (IX), kde Y=NH2. Alternativně může být sloučenina o vzorci (lil) připravena reakcí sloučeniny o vzorci (IX), kde Y= Br, I, nebo triflát, s furanem o vzorci (X) v přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru a vhodné báze, s následnou redukcí nitroskupiny za standardních podmínek. Vhodný palladiový katalyzátor zahrnuje, ne však výlučně, tetrakis(trifenylfosfín)palaldium(0). Vhodné báze zahrnují, ne však výlučně, KOAc. Přednost se dává použití palladiového katalyzátoru Pd(PPh3)4 v přítomnosti báze KOAc.
r
Sloučeninami o vzorci (IX) jsou známé sloučeniny, nebo je lze připravit způsoby, které jsou v oboru dobře známé.
Vhodná redukční činidla pro použití v reakcích zahrnují vodík v přítomnosti katalyzátoru jako je katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu, například palladium, platina nebo oxid platiny, Raneyův nikl nebo
- 14 ·· ···· · · · ·· • · · · · · ·· · • ··· ·♦···· · · • · · ·· · ···· ·«·· ·» ·· ·· ·· ·· hydridová redukční činidla, jako borohydridy, například borohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný. Vhodné reakční podmínky budou jistě zřejmé odborníkům v oboru a jsou dále doloženy doprovázejícími příklady.
Chránící skupiny, používané v přípravě sloučenin o vzorci (I) mohou být použity běžným způsobem. Viz například Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, editor (Plenům Press 1973) nebo Protective Groups in Organic Syntesis, Theodora W. Greene a P. M. G. Wuts (John'Wiley and Sons 1991).
Běžné skupiny chránící aminy mohou zahrnovat například aralkylové skupiny, jako benzylové, difenylmethylové nebo trifenylmethylové skupiny; a acylové skupiny, jako N-benzyloxykarbonyl nebo t-butoxykarbonyl.
Běžné skupiny chránící kyslík mohou zahrnovat například alkylsilylové skupiny, jako trimethylsilyl nebo tert-butyldimethylsilyl; alkylethery jako tetrahydropyranyl nebo tert-butyl; nebo estery jako acetát.
Odstranění kterýchkoliv z přítomných chránících skupin může být dosaženo běžnými postupy.
Antagonisté atypických beta-adrenergních receptorů jsou sloučeniny, které vykazují farmakojogickou odpověď zprostředkovanou na atypických beta-adrenergních receptorech. Tato aktivita byla měřena jako schopnost stimulovat lipolýzu krysími adipocyty v menších než mikromolárních koncentracích při odpovědi, která je odolná vůči blokádě léčivy, blokujícími standardní beta-adrenergní receptory, jako propranololem.
« · • 1 * · • ·
- 15 Jiné vhodné prostředky k identifikaci agonistů atypických beta-adrenergních receptorů zahrnují měření aktivity agonisty na atypických beta-adrenergních receptorech v izolovaném krysím jícnu. V tomto stanovení má sloučenina obecného vzorce (I) pro použití podle předkládaného vynálezu typicky ekvipotentní molární poměr (EPMR, equipotent molar ratio), odpovídající isoprenalinu menší než 30. Stanovení na krysím jícnu je založeno na práci Forda a spoluautorů, uvedenou v Br. J. Pharmacol 105 (dodatek), 235P, 1992. Poměrná účinnost (síla) každé z testovaných sloučenin (EPMR) je porovnávána s isoprenalinem následujícím způsobem:
EC50 agonisty
EPMR =--------------------------EC50 isoprenalinu kde EC50 je molární koncentrace agonisty, která poskytuje 50 % maximální možné odpovědi tohoto agonisty.
Zvláště vhodnou metodou pro stanovení aktivity agonisty na lidských atypických beta-adrenergních receptorech zahrnuje použití buněk z vaječníku čínského křečka (buněk CHO) po transfekci lidským beta-3-adrenergním receptorem podle Metody 1. Buněčné linie mohou také podobným způsobem podstoupit transfekci lidským beta-1-adrenergním receptorem a beta-2-adrenergním receptorem k poskytnutí metody stanovení selektivnosti sloučenin podle tohoto vynálezu na třech receptorech.
Λ
Metoda 1 - buněčná kultura
Dodržovány jsou obecné pokyny pro buněčné kultury (R. A. Freshney, 1987, Culture of animal celíš: A manual of basic technique. Willey-Liss, lne. Ν. Y.). Používán je také standardní inkubátor pro buněčné kultury (37 °C, 5% CO2 ve vzduchu, 95% relativní vlhkost).
- 16 • 0* ·
Buňky Ηβ3<ΟΗΟ jsou pěstovány v médiu DMEM/F12 (s pyridoxinem.HCI, 15 mmol.I’1 HEPES a L-glutaminem), doplněném 10% tepelně inaktivovaným fetálním hovězím sérem (FBS), 500 pig/ml G418, 2 mmol.l1 L-glutaminem, 100 jednotkami penicilinu G a 100 pg sulfátu streptomycinu. Jedna konfluentní baňka buněk (baňka obsahující buňky ve stejném stádiu růstu) je trypsinizována a resuspendována ve výše uvedeném médiu v koncentraci 30 000 až 40 000 buněk na 100 μΙ a rozpipetována do mikrotitračních destiček o 96 jamkách s plochým dnem. Tyto buňky jsou potom použity pro stanovení v průběhu 18 až 24 hodin.
Médium je z každé jamky odsáto a nahraženo 180 μΙ DMEM/F12 s 500 mmol.l'1 IBMX. V tomto stádiu se, pokud je to vyžadováno, přidávají antagonisté. Destička se poté umístí zpátky do inkubátoru na dobu 30 minut. Poté jsou do jamek na 60 minut přidána léčiva (20 μΙ, 100 x vyžadovaná finální koncentrace). Odpovědi jsou stanoveny měřením hladin cAMP v 20 mikrolitrových vzorcích extracelulárního média za použití radiového imunitního stanovení založeného na blízkosti scintilace (scintilation proximity based radio-immunoassay) (NEN Flashplates).
Buněčné linie CHO-6CRE-luciferáza, které stálým způsobem exprimují receptory hp3, jsou na 24 hodin zaočkovány v množství 30 000 buněk na jamku do DMEM/F12, obsahující 10% FBS. Poté je médium odstraněno a nahraženo na dobu 30 minut před přídavkem sloučeniny pufrem DMEM/F12 (180 μΙ), obsahujícím 300 mmol.l'1 IBMX a 1 mmol.l'1 askorbovou kyselinu. Následně se přidá vehikulum nebo agonista (20 μΙ) a inkubace probíhá 60 minut při 37 °C. Po skončení doby inkubace jsou odebrány vzorky extracelulárního média pro přímé stanovení v destičkách cAMP Flashplates (NEN).
«· * ··* β
1*»·
- 17 4 Λ 4 9 4 4 4 » ·
9 >99» · ♦ 4 * « « « · 9 4 9 9 · · » « 49 4 4 » 4 4 · 4
4444« <4 «9 44 »4
Tak, jak je zde používána, je sloučenina považována za agonistu hp3 tehdy, pokud tato sloučenina stimuluje hromadění extracelulárního cAMP CHO-6CRE-luciferázovými buňkami, exprimujícími hp3. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají EC50 nejvýše 10 nmmol.l'1 vzhledem k hp3. Poměrná účinnost agonisty hp3 může být srovnána s jeho účinností či schopností stimulovat hromadění extracelulárního cAMP s CHO-6CRE-luciferázovými buňkami, exprimujícími hp2 a hpr Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou alespoň 100 násobně účinnější na hp3 než na hp2 nebo hpr
Tento vynález je dále ozřejměn následujícími meziprodukty a příklady. Veškeré uváděné teplotní údaje jsou ve stupních Celsia. Chromatografie byla prováděna na oxidu křemičitém (Merck 9385), pokud není uvedeno jinak. Charakterizující HPLC systémy byly označeny následovně:
Systém 1: (C18), využívající soustavu 30 až 80% acetonitril-voda, obsahující 0,1% kyselinou trifluoroctovou, jako gradientní mobilní fázi a detekci absorbance při 254 nm.
Systém 2: (C18), využívající soustavu acetonitril-voda 1 : 4, obsahující trifluoroctovou kyselinu (0,1%) a triethylamin (0,1%), jako mobilní fázi s detekcí absorbance při 254 nm.
Systém 3: (C18), využívající soustavu 30 až 100% acetonitril-voda, obsahující trifluoroctovou kyselinu (0,1%) a triethylamin (0,1%), jako mobilní fázi s detekcí absorbance při 254 nm.
r
Systém 4: (C18), využívající soustavu acetonitril-voda 1 1, obsahující trifluoroctovou kyselinu (0,1%), jako mobilní fázi s detekcí absorbance při 254 nm.
Retenční časy při HPLC jsou vyjádřeny v minutách jako tR.
•4 ··*·
- 18 »ί ···· ·« » • * · · • · · · • · · ·· · • · ·
4· ··
4 4 • · « • · · • · · · «· ··
Meziprodukt 1
Methylester 2-[3-(2R-{tert-butoxykarbonyl-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}propylamino)fenyl]furan-3-karboxylové kyseliny
Roztok methylesteru 2-(3-aminofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny (0,31 g) a {2R-(tert-butoxykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimethyl-silanoxy)-2(3-chlorfenyl)ethyl]amino}propionaldehydu (0,63 g) v dichlormethanu (9 ml), obsahujícím kyselinu octovou (0,03 ml), byl míchán 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs pak byla ochlazena na 0 °C a přidán byl triacetoxyborohydrid sodný (0,30 g). Směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti, promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad síranem hořečnatým a zahuštěna za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben chromatografii na oxidu křemičitém (silice) za použití soustavy hexany/ethylacetát (9:1) jako eluentu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky (0,523 g). C34H47N2O6CISi: M + Na 665.
Podobně byly připraveny:
Meziprodukt 2
Methylester 2-[3-{tert-butoxykarbonyl-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}ethylamino)fenyl]furan-3-karboxylové kyseliny jako bezbarvá guma (1,15 g), C33H45N2O6CISi: MH+ 629; a to z methylesteru 2-(3-aminofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny (742 mg) a {(tert-butoxykarbonyl-[2R-(tert-butyldimethyl-silanoxy)-2-(3-chlorfenyl) ethyl]amino}acetaldehydu (1,17 g).
Meziprodukt 3
- 19 Methyl ester 2-[4-(2R-{tert-butoxykarbonyl-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amíno}propylamino)fenyl]furan-3-karboxylové kyseliny jako hnědý olej (0,45 g), při TLC (chromatografií na tenké vrstvě) v soustravě hexan:ethylacetát (1:1) Rf = 0,65; a to z methylesteru 2-(4-aminofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny (0,22 g) a {2R-(tert-butoxykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}propionaldehydu (0,45 g).
Meziprodukt 4
Methylester 2-[3-(2R-{tert-butoxykarbonyl-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}propylamino)fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny jako žlutý olej (0,833 g), při TLC v soustravě hexan:ethylacetát (1:1) Rf = 0,66; a to z methylesteru 2-(3-aminofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,30 g) a {2R-(tert-butoxykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyljamino}propionaldehydu (0,56 g).
Meziprodukt 5
Methylester 2-[3-{tert-butoxykarbonyl-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}ethylamino)fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny jako bezbarvá guma (1,15 g), C33H45N2O5CISSi: MH+ 645; a to z methylesteru 2-(3-aminofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (795 mg) a {(tert-butoxy karbony l-[2R-(tert-butyldímethyl-sílanoxy)-2-(3-chlorfenyl) ethyl]amíno}acetaldehydu (1,17 g).
Meziprodukt 6
- 20 Methylester 2-[4-(2 R-{tert-butoxy karbony l-[2 R-(tert-buty Id i methy Ιέ i lanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}propy lamí no)fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny jako žlutý olej (0,155 g), C33H47N2O5CISSi: MH+ 659; a to z methylesteru 2-(4-aminofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,17 g) a {2R-(tert-butoxy karbony l)-[2R-(tert-buty Id i methyl silanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]a mi no}propionaldehydu (0,32 g).
Meziprodukt.7
2-(3-nitrofenyl)furan-3-karboxylová kyselina
Roztok 3-nitroanilinu (8,28 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (20 ml) byl při 0 °C ovlivňován dusitanem sodným (4,2 g) ve vodě (20 ml). Směs byla míchána 10 minut a poté byla zfiltrována. K filtrátu byla přidána 3-furankarboxylová kyselina (6,05 g) v acetonu (10 ml) a následně roztok chloridu měďnatého (2,4 g) ve vodě (8 mí). Směs byla ponechána stát dva dny při teplotě místnosti, pak byla vlita do vody (200 ml) a míchána 2 hodiny. Výsledná pevná látka byla rozpuštěna v 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozmělněna s ethylacetátem. Výsledný vodný roztok byl okyselen 1 mol.I'1 roztokem kyseliny chlorovodíkové k vysrážení sole. Rekrystalizace pevné látky z benzenu poskytla v nadpisu uvedenou sloučeninu ve formě hnědé pevné látky (3,57 g). C11H7NO5: MH+ 232.
Podobně byly připraveny:
r
Meziprodukt 8
2-(4-nitrofenyl)furan-3-karboxylová kyselina jako žlutohnědá pevná látka (1,52 g); jejíž údaje z NMR (DMSO-d6) δ zahrnují 6,91 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,27 (dd, 4H), 13,09 (bs, 1H); a to z _ 21 - ···« ·· ·· ·· ··
4-nitroanilinu (4,14 g) a 3-furankarboxylové kyseliny (3,03 g).
Meziprodukt 8
2-(3-nitrofenyl)thiofen-3-karboxylová kyselina jako žlutohnědá pevná látka (0,45 g); C11H7NO4S: MH' 248; a to z
3- nitroanilinu (4,14 g) a 3-thiofenkarboxylové kyseliny (3,46 g).
Meziprodukt 10
2-(4-nitroferíy!)thiofen-3-karboxylová kyselina jako žlutohnědá pevná látka (2,83 g); C11H7NO4S: MH' 248; a to z
4- nitroanilinu (4,14 g) a 3-thiofenkarboxylové kyseliny (3,46 g).
Meziprodukt 11
Methylester 2-(3-nitrofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny
Roztok 2-(3-nitrofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny (1,2 g) v methanolu (200 ml), obsahující koncentrovanou kyselinu sírovou (5 kapek) byl zahříván při varu pod zpětným chladičem (při refluxu) po dobu 18 hodin. Pak byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena do sucha k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě žluté pevné látky (0, 66 g). Její teplota tání byla 93-94 °C.
Podobně byly připraveny:
Meziprodukt 12
Methylester 2-(4-nitrofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka (1,15 g) p teplotě tání 113-114 °C; a to z 2-(4-nitrofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny (0,52 g).
- 22 Meziprodukt 13
Methylester 2-(3-nitrofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny jako bílá pevná látka (0,31 g); C12H9NO4S: MH' 262; a to z 2-(3-nitrofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,45 g).
Meziprodukt 14
Methylester 2-(4-nitrofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny jako bílá pevná lá’tka (1,0 g); jejíž údaje z NMR (DMSO-d6) δ zahrnují 3,78 (s, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,33 (m, 1H); a to z 2-(4-nitrofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (1,5 g).
Meziprodukt 15
Methylester 2-(3-aminofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny
Roztok methylesteru 2-(3-nitrofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny (1,0 g) v methanolu (60 ml), obsahující 10% palladium na uhlíku (2,9 g), byl míchán pod tlakem 101,326 kPa (1 atm) vodíku po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs zfiltrována pres celit. Odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo v nadpisu uvedenou sloučeninu ve formě žluté pevné látky (0,75 g). C^H^NOg: M+Na+ 240.
Podobně byly připraveny:
Meziprodukt 16 f
Methylester 2-(4-aminofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny jako žlutá pevná látka (1,0 g); ve stanovení bylo zjištěno: C 66,19; H 5,17; N 6,33 %; přičemž C12H11NO3 vyžaduje C 66,35; H 5,10; N 6,45 %; z methylesteru 2-(4-nitrofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny (1,0 g).
- 23 • « · « ······ · · |·· ·· · ···· »·· · · ·· ·· ·· ··
Meziprodukt 1 7
Methylester 2-(3-aminofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny jako hnědý olej (0,30 g); C^H^NC^S: M+Na+ 255; a to z methylesteru 2-(3-nitrofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,30 g).
Meziprodukt 18
Methylester 2-(4-aminofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny jako hnědý olej /0,17 g); C12H11NO2S: MH+ 234; a to z methylesteru 2-(4-nitrofenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,70 g).
Meziprodukt 1 9
Methylester 2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamíno}fenyl]furan-3-karboxylově kyseliny
Methylester 2-[3-(2R-{tert-butoxy karbony l-[2R-(tert-buty Id i methy Isilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}propylamino)fenyl]furan-3-karbo xylové kyseliny (0,523 g) byl rozpuštěn v 4 mol.l'1 roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (5,0 ml), míchán 1 hodinu při teplotě místnosti a poté byl naředěn diethyletherem (10 ml) k oddělení oleje. Olej byl podroben chromatografií na silice (oxidu křemičitém) a eluován soustavou ethylacetát:methanol (9:1) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě červeného oleje (0,19 g). C23H25N2O4CI: MH+ 429.
Meziprodukt 20
Hydrochloríd methylesteru 2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxylethylamino]propylamino}fenyl]furan-3-karboxylově kyseliny jako bílá pevná látka (613 g); C22H23N2O4CI: MH+ 415; a to z methylesteru 2-[3-{tert-butoxykarbony!-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)• ·
2-(3-ch lorfeny l)ethy l]ami no}ethy I ami no)feny l]thiofen-3-karboxy lové kyseliny (1,15 g).
Podobně byly připraveny:
Meziprodukt 21
Methyl ester 2-(4-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl]furan-3-karboxylové kyseliny jako hnědý olej (0,19 g); při TLC v soustravě ethylacetát:methanol (8:2) Rf = 0,27; a to z methylesteru 2-[4-(2R-{tert-butoxykarbonyl-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}propylamino) fenyl]furan-3-karboxylové kyseliny (0,45 g).
Meziprodukt 22
Methylester 2-(3-{2R-[2-(3-ch lorfeny l)-2 R-hydroxyl-ethylam i no]propylamino}fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny jako oranžový olej (0,19 g); C23H25N2O3CIS: MH+ 445; a to z methylesteru 2-[3-(2R-{tert-butoxy karbony l-[2R-(tert-buty Id imethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyi]amino}propylamino)fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,383 g).
Meziprodukt 23
Hydrochlorid methylesteru 2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxylethylamino]propylamino}fenyl]fhiofen-3-karboxylové kyseliny jako žlutohnědá pěna (1,15 g); C22H23N2O3CIS: MH+ 431; a to z methylesteru 2 - [3 - {tert-butoxykarbonyl - [2R-(tert-butyldimethylsila noxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}ethylamino)fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny (1,65 g).
• ·
- 25 Meziprodukt 24
Methylester 2-(4-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny jako oranžový olej (0,60 g); C23H25N2O3CIS: MH+ 445; a to z methylesteru 2-[4-(2R-{tert-butoxykarbonyl-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}propylamino)fenyl]thiofen - 3 - karboxylové kyseliny (0,155 g).
Meziprodukt'25
Methyl-2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyljfuran-3-karboxylát jako bílá pěna (992 mg); C34H47N2O6SiCI: [MH+] 643; a to z methylesteru 2-(3-aminofenyl)furan-3-karboxylové kyseliny (700 mg) a {2R(tert-butoxykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimethylsilanoxy) - 2 - (3-chlorfenyl)ethyl]amino}propionaldehydu (1,26 g).
Meziprodukt 26
Methyl-2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]-N-ethylpropylamino}fenyl]furan-3-karboxylát jako bílá pěna (331 mg); C36H51N2O6SiCI: [MH+] 671; a to z methyl-2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxylethylamino]propylamino}fenyljfuran-3-karboxylátu (429 mg) a acetaldehydu (47 mg).
r
Meziprodukt 27
Hydrochlorid ethyl-2-(3-aminofenyl)-3-furoátu
K míchanému roztoku 1-brom-3-nitrobenzenu (50 mg) a ethyl-3-furoátu (48,6 g) v toluenu (500 ml) byl přidán acetát draselný (36,4 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paliadium(0) (14,3 g). Směs byla • · · ·
- 26 zahřívána 66 hodin při varu pod zpětným chladičem, ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována přes celit (50 g). Filtrační koláč byl promyt ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené filtráty a promývací roztoky byly zahuštěny do formy oleje. Pak byly přidány methanol (500 ml) a 10% palladium na uhlíku (50% vlhká pasta, 3,2 g). Směs byla míchána pod vodíkovou atmosférou až do zastavení absorpce. Poté byla směs zfiltrována přes celit (50 g) a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem (200 ml). Roztok, vzniklý spojením filtrátu a promývacího roztoku, byl zahuštěn do formy oleje a následně byl přidán ethylacetát (250 ml). Vzniklý roztok byl promyt vodou (100 ml). Organická fáze byla vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna do formy oleje. Přidán byl dichlormethan (50 ml) a výsledný roztok byl zfiltrován přes vrstvu silikagelu (100 g). Tato vrstva pak byla promyta dichlormethanem (2500 ml) k extrahování veškerého hydrochloridu ethyl-2-(3-aminofenyl)-3-furoátu. Roztok, vzniklý spojením filtrátu a promývacího roztoku, byl zahuštěn do formy oleje a poté byl přidán methyl-tert-butylether (250 ml). K tomuto míchanému roztoku byla pomalu přidávána 4,0 mol.l'1 kyselina chlorovodíková v dioxanu (93 ml). Po odstátí v trvání 15 minut při teplotě 0 - 5 °C byla sraženina shromážděna filtrací, promyta methyl-tert-butyletherem (2 x 100 ml) a při teplotě 45 až 50 °C vysušena pod vakuem k získání 46,8 g (71% výtěžek) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě béžové pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ: 7,90 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 1,26 (t, 3H).
Meziprodukt 28
Ethyl-2-[3-(2-methyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-1 -y l)feny l]-3-fu roát
N-(2-chlorethyl)acetamid (1,21 g) v ethylacetátu (10 ml) byl při 0 °C a pod dusíkovou atmosférou přidán v průběhu 10 minut k míchané suspenzi chloridu fosforečného (2,08 g) v ethylacetátu (2,0 ml) k • · _ 27 - ............
poskytnutí čirého roztoku tmavě slámové barvy. Po 45 minutách při 0 °C byl přidán toluen (12 ml) a do vzniklého roztoku byl při teplotě 0 - 5 °C v jedné dávce přidán hydrochlorid ethyl-2-(3-aminofenyl)-3-furoátu (1,78 g). Směs byla míchána 10 minut při 0 - 5 °C a poté byla ponechána se ohřát na 20 °C. Po dvou hodinách je formování amidinu v podstatě dokončeno (HPLC hydrochloridu ethyl-2-(3-aminofenyl)-3-furoátu poskytovala < 2% absorbanci při 220 mn, a/a). Směs pak byla ochlazena na 0 - 5 °C a na dobu 20 minut byl přidán drcený led (18 g) ke zničení oxychloridu fosforečného. Následně byl přidán hydroxid amonný (28%, 6,49 ml) tak rychíe, aby vnitřní teplota nepřesáhla 25 °C (přibližně v průběhu 15 minut). Po 1 hodině při 20 °C byl k uvedenému roztoku přidán další ethylacetát (12 ml), došlo k oddělení organické vrstvy a ta byla promyta deionizovanou vodou (2 x 12 ml) a za sníženého tlaku zahuštěna. Získaný zbytek byl rozpuštěn v acetonu (5 ml) a ethylacetátu (5 ml) a pří 40 °C byl 30 minut ovlivňován kyselinou šťavelovou (0,72 g). Po odstátí při teplotě menší než 20 °C po dobu nejméně 12 hodin byla sraženina shromážděna filtercí, promyta acetonem (2 x 0,5 objemu) a vysušena pod vakuem za teploty 45 - 50 °C k poskytnutí 1,9 g (73% výtěžek) bílé pevné látky.
1H NMR (400, d6-DMSO) δ: 8,00 (s, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 764-7,55 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,24 (t, 3H).
Příklad 1 r
2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl]furan-3-karboxylová kyselina
K roztoku methylesteru 2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxylethylaminojpropylamino}fenyljfuran-3-karboxylové kyseliny (0,19 g) v soustavě methanohvoda (3:1, 5,5 ml) byl přidán monohydrát hydroxidu
- 28 ··· ······ · · sodno-lithného (0,185 g). Roztok byl míchán 18 hodin při teplotě místnosti a poté byl zahuštěn za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl podroben chromatografií na silice (oxidu křemičitém) v soustavě chloroform:methanol:koncentr. hydroxid amonný (10:5:1) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě žlutohnědé pevné látky (0,067 g), mající teplotu tání 184 - 186 °C, HPLC v systému 1 vykázala tR 11,19 minut.
Podobně byly připraveny:
Příklad 2
2-(3-{[2-(3-ch lorfeny l)-2 R-hydroxy l-ethy lamí nojethy lamí no}fenyljfuran-3-karboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky (317 mg), o teplotě tání 250 °C (dec), C21H21N2O4CI: [MH+j 402. Ve stanovení bylo zjištěno C: 62,65; H: 5,21; N: 6,91%; C21H21N2O4CI vyžaduje C: 62,92; H:5,28; N:6,99%, z hydrochloridu methylesteru 2-(3-(2 R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyljfuran-3-karboxylové kyseliny (613 mg).
Při alternativní přípravě byl hydroxid amonný (28%, 13 ml) přidán v průběhu 10 minut ke směsi ethyl-2-[3-(2-methyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-1 -yl)fenyl]-3-furoátu (13,0 g), deionizované vody (104 ml) a toluenu (104 ml). Po 30 minutách míchání byla shromážděna organická vrstva, promyta deionizovanou vodou (26 ml) a zahuštěna azeotropicky na přibližně 30 ml k odstranění stopových množství vody. Poté byl přidán (R)-3-chlorstyrenoxid (5,17 g) a výsledná směs byla zahřívána pod dusíkovou atmosférou alespoň 14 hodin při 110 °C. Pak byla směs ochlazena na přibližně 50 °C. Přidány byly 1 mol.l1 vodný roztok hydroxidu sodného (77,8 ml) a methanol (39 ml) a zařízení bylo upraveno pro destilaci. Po přibližně 1 hodině byl získaný homogenní
- 29 roztok zahříván při varu pod zpětným chladičem (po dobu přibližně 4 hodin), dokud nebyla dokončena hydrolýza (HPLC acetátu poskytovala < 2% absorbanci při 220 mn, a/a). Směs byla ochlazena na teplotu nižší než 50 °C.
Methanol (26 ml) a 1 mol.l'1 kyselina chlorovodíková (78 ml) byly zahřátý na přibližně 50 °C. Výše zmiňovaná reakční směs byla přidána v průběhu 20 minut, výsledná kašovitá směs byla ochlazena na teplotu nižší než 20 °C a ponechána ustát po dobu dalších 30 minut.Produkt byl shromážděn filtrací, promyt deionizovanou vodou (2 x 26 ml) a vysušen při 50 °C pod vakuem k získání 12,7 g (95% výtěžek) v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bělavé pevné látky.
Příklad 3
2-[4-{2 R-[2-(3-ch lorfenyl)-2 R-hydroxyl-ethy lam ino]propy lamí nojfenyl]furan-3-karboxylová kyselina ve formě žlutohnědé pevné látky (0,059 g), HRMS C22H23N2O4CI; MH+ vypočítáno: 415,1425, nalezeno 415,412, Δ = 1,3 mmu, HPLC v systému 1: tR 11,06 minuty; z methylesteru 2-(4-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2 R-hydroxyl-ethy lam i nojpropy lam i no}fenyl]furan-3-karboxy lově kyseliny (0,19 g).
Příklad 4 r
2-[3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl]thiofen-3-karboxylová kyselina ve formě žlutohnědé pevné látky (0,088 g), HRMS C22H23N2O4CIS: MH+ vypočítáno: 431,1196; nalezeno 431,1180, Δ = 1,6 mmu, HPLC v • · · · ·
- 30 systému 1: tR 12,38 minuty; z methyiesteru 2-3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,086 g).
Příklad 5
2-(3-[4-{[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}fenyl]thiofen-3-karboxylová kyselina ve formě smetanově zbarvené pevné látky (296,8 mg) o teplotě tání 275 °C (dec); C21H21N2O3CIS: [MH+] 417. Ve stanovení bylo zjištěno C: 60,47; H: 5,04; N: 6,67%; C^H^N^CI, vyžaduje C: 60,50; H:5,08; N:6,72%, z hydrochloridu methyiesteru 2-(3-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxylethylaminojpropylamino}fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny (1,15 g).
Příklad 6
2-[4-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethy lamí nojpropy lam i noveny l]th i ofen-3-karboxylová kyselina ve formě žlutohnědé pevné látky (0,010 g), HRMS C22H23N2O3CIS: MH+ vypočítáno: 431,1196; nalezeno 431,1183; Δ = 1,3 mmu, HPLC v systému 1: tR 12,03 minuty; z methyiesteru 2-(4-{2R-[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl]thiofen-3-karboxylové kyseliny (0,060 g).
Claims (18)
1. Sloučenina o vzorci (I)
HO-C (l) kde X je kyslík nebo síra, volitelně substituovaný či substituovaná jednou nebo více skupinami, zvolenými z C^alkylu a halogenu a heterocykl obsahující X je substituován v poloze meta nebo para vzhledem k uvedené skupině NH;
R1 je vodík nebo C^alkyl;
R představuje substituenty zvolené z C1.6alkylu, halogenu, trifluormethylu a C^alkoxylu; a n je celé číslo od 0 do 4;
nebo její farmaceuticky přijatelný derivát.
2. Sloučenina podle nároku 1, přičemž je tato sloučenina agonistou lidského beta-adrenergního receptoru.
3. Sloučenina podle nároku 1, přičemž je tato sloučenina selektivním agonistou lidského beta-3-adrenergního receptoru.
4. Sloučenina podle nároku 1, přičem heterocykl, obsahující X, je substituován v poloze meta vzhledem k uvedené skupině NH.
5. Sloučenina podle nároku 1, přičemž R1 je vodík nebo methyl.
- 32 • * · · 0 0
6. Sloučenina podle nároku 1, přičemž pokud je R1 odlišný od vodíku, stereochemické uspořádání kolem uhlíkového atomu, na nějž je R1 navázán, je typu R.
7. Sloučenina podle nároku 1, přičemž R je chlor, fluor nebo CF3.
8. Sloučenina podle nároku 1, přičemž n je 0, 1 nebo 2.
9. Sloučenina podle nároku 1, přičemž n je 0.
10. Sloučenina podle nároku 1, přičemž stereochemické uspořádání kolem uhlíkového atomu, ne nějž je navázána skupina OH, je typu R.
11. Sloučenina podle nároku 1, přičemž tato sloučenina je zvolena ze skupiny, sestávající z:
2-(3-{2R[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl)furan-3-karboxylové kyseliny;
2-(3-{[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethy lamí nojethy lam ino}fenyl)furan-3karboxylové kyseliny;
2-(4-{2R[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl)furan-3-karboxylové kyseliny;
2-(3-{2R[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxy l-ethylamino]propy lam ino}fenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny;
2-(3-{[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}fenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny; ,
2-(4-{2R[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]propylamino}fenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny; a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
12. Sloučenina podle nároku 1, přičemž tato sloučenina je zvolena ze skupiny, sestávající z:
• · · · * · « · * • · · » · · « · * » • · • <· ·
- 33 2-(3-{[2-(3-chlorfeny l)-2 R-hydroxyl-ethy lamí no]ethy lamí no}fenyl)furan-3karboxylové kyseliny;
2-(3-{[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino]ethylamino}fenyl)thiofen-3-karboxylové kyseliny; a a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití k léčbě.
• * · » · · · « · · · · · • «·* · · fc ♦ • · » · · ♦ • A · · ·♦ ·· « ·
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro výrobu léčiva k léčbě stavů nebo onemocnění citlivých vůči zlepšení po podání agonisty atypického beta-adrenergního receptoru u savce, včetně člověka.
16. Použití sloučeniny podle nároku 15, přičemž uvedeným stavem nebo onemocněním je obezita.
17. Způsob prevence nebo léčby klinických stavů nebo onemocnění citlivých vůči zlepšení po podání agonisty atypického beta-adrenergního receptoru, v y z n a ču j í c í se t í m, že se při něm podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
18. Způsob podle nároku 17, , v y z n a ču j í c í se t í m, že uvedeným stavem nebo onemocněním je obezita.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0102408.2A GB0102408D0 (en) | 2001-01-31 | 2001-01-31 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032085A3 true CZ20032085A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=9907834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032085A CZ20032085A3 (cs) | 2001-01-31 | 2001-12-17 | Fenethanolaminové deriváty |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1366033B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004521895A (cs) |
| KR (1) | KR20030070923A (cs) |
| CN (1) | CN1487928A (cs) |
| AT (1) | ATE294167T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002246720B2 (cs) |
| BR (1) | BR0116854A (cs) |
| CA (1) | CA2434853A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032085A3 (cs) |
| DE (1) | DE60110468T2 (cs) |
| DK (1) | DK1366033T3 (cs) |
| ES (1) | ES2240557T3 (cs) |
| GB (1) | GB0102408D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0303026A3 (cs) |
| IL (2) | IL156639A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03006847A (cs) |
| NO (1) | NO20033401L (cs) |
| NZ (1) | NZ526846A (cs) |
| PL (1) | PL363359A1 (cs) |
| PT (1) | PT1366033E (cs) |
| WO (1) | WO2002060885A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305770B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0102407D0 (en) * | 2001-01-31 | 2001-03-14 | Glaxo Group Ltd | Process |
| US7709677B2 (en) | 2001-01-31 | 2010-05-04 | Glaxosmithkline Llc | Process of preparing arylethanoldiamines |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9207964D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Ici Plc | Chemical compounds |
| AU2737295A (en) * | 1994-06-09 | 1996-01-04 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists |
| GB9525177D0 (en) * | 1995-12-08 | 1996-02-07 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB9812709D0 (en) * | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
2001
- 2001-01-31 GB GBGB0102408.2A patent/GB0102408D0/en not_active Ceased
- 2001-12-17 IL IL15663901A patent/IL156639A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-17 PT PT01994312T patent/PT1366033E/pt unknown
- 2001-12-17 BR BR0116854-1A patent/BR0116854A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-17 WO PCT/US2001/049299 patent/WO2002060885A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-17 CN CNA018224415A patent/CN1487928A/zh active Pending
- 2001-12-17 KR KR10-2003-7010057A patent/KR20030070923A/ko not_active Ceased
- 2001-12-17 JP JP2002561035A patent/JP2004521895A/ja active Pending
- 2001-12-17 DE DE60110468T patent/DE60110468T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 ES ES01994312T patent/ES2240557T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 AT AT01994312T patent/ATE294167T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-12-17 PL PL01363359A patent/PL363359A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-17 CZ CZ20032085A patent/CZ20032085A3/cs unknown
- 2001-12-17 AU AU2002246720A patent/AU2002246720B2/en not_active Ceased
- 2001-12-17 HU HU0303026A patent/HUP0303026A3/hu unknown
- 2001-12-17 CA CA002434853A patent/CA2434853A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-17 EP EP01994312A patent/EP1366033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 MX MXPA03006847A patent/MXPA03006847A/es active IP Right Grant
- 2001-12-17 NZ NZ526846A patent/NZ526846A/en unknown
- 2001-12-17 DK DK01994312T patent/DK1366033T3/da active
-
2003
- 2003-06-25 IL IL156639A patent/IL156639A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-25 ZA ZA200305770A patent/ZA200305770B/en unknown
- 2003-07-30 NO NO20033401A patent/NO20033401L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0303026A2 (hu) | 2003-12-29 |
| CN1487928A (zh) | 2004-04-07 |
| WO2002060885A1 (en) | 2002-08-08 |
| JP2004521895A (ja) | 2004-07-22 |
| ZA200305770B (en) | 2004-10-25 |
| DK1366033T3 (da) | 2005-08-15 |
| NO20033401D0 (no) | 2003-07-30 |
| DE60110468D1 (de) | 2005-06-02 |
| NZ526846A (en) | 2004-10-29 |
| EP1366033A1 (en) | 2003-12-03 |
| ES2240557T3 (es) | 2005-10-16 |
| AU2002246720B2 (en) | 2004-07-22 |
| MXPA03006847A (es) | 2003-11-13 |
| KR20030070923A (ko) | 2003-09-02 |
| PT1366033E (pt) | 2005-08-31 |
| PL363359A1 (en) | 2004-11-15 |
| DE60110468T2 (de) | 2006-02-23 |
| IL156639A (en) | 2006-12-31 |
| CA2434853A1 (en) | 2002-08-08 |
| ATE294167T1 (de) | 2005-05-15 |
| GB0102408D0 (en) | 2001-03-14 |
| HUP0303026A3 (en) | 2007-06-28 |
| HK1060883A1 (en) | 2004-08-27 |
| NO20033401L (no) | 2003-09-30 |
| EP1366033B1 (en) | 2005-04-27 |
| BR0116854A (pt) | 2004-02-25 |
| IL156639A0 (en) | 2004-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1087943B1 (en) | Therapeutic biaryl derivatives | |
| CA2282890C (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| JP2001512112A (ja) | フェニル環の２位で置換された１−（ｎ−フェニルアミノアルキル）−ピペラジン誘導体 | |
| JP2009514816A (ja) | 新規ベータ−アゴニスト、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用 | |
| US20060148887A1 (en) | Chemical compounds | |
| KR20150032910A (ko) | 당뇨병 치료에 유용한 이미다조피리딘 유도체들 | |
| CZ20032085A3 (cs) | Fenethanolaminové deriváty | |
| US20040142850A1 (en) | Benzimidazolidinone derivatives | |
| AU2002246720A1 (en) | Chemical compounds | |
| KR20010031839A (ko) | 한 개의 질소원자를 함유하는 5, 6 또는 7원헤테로사이클릭 환으로 치환된 이미다조일알킬 | |
| JP2000506498A (ja) | アリールエタノールアミン誘導体および非定型β―アドレノセプターのアゴニストとしてのそれらの用途 | |
| HK1060883B (en) | Chemical compounds | |
| CN118146176B (zh) | G蛋白偶联受体gpr133/adgrd1激动剂、制备方法及其应用 | |
| WO2001042217A1 (en) | Beta-3 adrenoceptor agonists | |
| WO1998043953A1 (en) | Naphthalenesulphonic or carboxylic acids and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists | |
| HK1034253B (en) | Therapeutic biaryl derivatives | |
| CA2479141A1 (en) | Pyridone derivatives |