JP2000506498A

JP2000506498A - アリールエタノールアミン誘導体および非定型β―アドレノセプターのアゴニストとしてのそれらの用途

Info

Publication number: JP2000506498A
Application number: JP9521716A
Authority: JP
Inventors: リチャード、ハワード、グリーン; マイケル、ウォルター、フォクストン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-06
Publication date: 2000-05-30
Also published as: DE69620222D1; GB9525177D0; ES2175166T3; EP0865421A1; EP0865421B1; US6048872A; AU1191597A; WO1997021665A1; DE69620222T2; ATE215064T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）のフェネタノールアミン誘導体：〔Ｒ¹はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルから選択される一以上の置換基で場合により置換されたアリール基を表し、Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ³は基Ａを表す（環はＣ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ_1-6アルコキシから選択される１〜４の別な置換基で置換されている）か、またはＲ³は基Ｂを表し（芳香環はＣ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ_1-6アルコキシから選択される３以内の別な置換基で場合により置換されている）、Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁵はＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表し（Ｚは結合またはＯを表す）、Ｙは（ＣＨ₂）_nを表す（ｎは１〜３である）〕およびその生理学上許容される誘導体、それらの製造方法、および、非定型β-アドレノセプターアゴニストによる改善をうけ得る症状の治療におけるそれらの用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】アリールエタノールアミン誘導体および非定型β‐アドレノセプターのアゴニストとしてのそれらの用途本発明は、新規な化合物および医学上のそれらの用途に関する。特に、本発明は新規フェネタノールアミン誘導体、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物、および非定型β‐アドレノセプター（β‐３‐アドレノセプターとしても知られる）におけるアゴニストとしての用途に関する。このようなレセプターは、例えばJ.R.S.Arch et.al.,Nature,309,163-165（1984）；C.Wilson et.al., Eur.J.Pharmacol.,100,309-319（1984）；L.J.Emorine et.al.,Science,245,111 8-1121（1989）;A.Bianchetti et.al.,Br.J.Pharmacol.,100,831-839(1990)に記載されている。非定型β‐アドレノセプターにおいて活性を有するフェネタノールアミン誘導体は、例えば欧州特許出願ＥＰ‐Ａ‐０４５５００６およびＥＰ‐ Ａ‐０５４３６６２に開示されている。非定型β‐アドレノセプターは、ホルモン類アドレナリンおよびノルアドレナリンの生理作用を媒介するアドレノセプターのファミリーに属する。サブタイプのアドレノセプター、α₁‐、α₂‐、β₁‐、β₂‐およびβ₃‐（非定型）は、それらの薬理性質および生理効果に基づき同定することができる。これらのレセプター（β₃を除く）を刺激または遮断する化学剤が臨床医学で広く用いられている。更に最近では、他のレセプターとの相互作用に一部起因する副作用を減少させるために、特異的なレセプター選択性に重きがおかれている。非定型β‐アドレノセプターは、脂肪組織および胃腸管で生じることが知られている。非定型β‐アドレノセプターアゴニストは、発熱性抗肥満剤および抗糖尿病剤として特に有用であることがわかった。非定型β‐アドレノセプターアゴニスト活性を有する化合物は、高血糖症の治療に有用であるとして、動物の成長促進剤、血小板凝集阻害剤、陽性筋変力作用剤および抗アテローム硬化症剤として、および緑内障の治療に有用であるとして更に記載されている。我々は、非定型β‐アドレノセプターでアゴニストとして作用する、新規フェニルエタノールアミン誘導体を見出した。本出願の優先権書類であるＧＢ９５２５１７７．３は、本発明による化合物の合成法を開示している。本出願の優先日に未発行であるＷＯ９５／３３７２４では、非定型β‐アドレノセプターにおけるアゴニストとしても有用である化合物の合成法を開示している。本発明によれば、その第一の態様として下記式（Ｉ）の化合物：〔上記式中Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルから選択される一以上の置換基で場合により置換されていてもよいアリール基を表し、Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ³は、基Ａ（上記において環は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ₁ _-6 アルコキシから選択される一〜四個の置換基により更に置換されている）を表すか、またはＲ³は、基Ｂ（上記において芳香環は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ_1-6アルコキシから選択される三以内の置換基で場合により更に置換されていてもよい）を表し、Ｒ⁴は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁵はＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表し（ここで、Ｚは結合またはＯを表す）、Ｙは（ＣＨ₂）_nを表す（ここで、ｎは１〜３である）〕およびその生理学上許容される誘導体が提供される。一般式（Ｉ）において、アルキルは、直鎖および分岐鎖双方の飽和炭化水素基を意味する。同様に、アルコキシは、直鎖および分岐鎖双方の基を意味する。一般式（Ｉ）において、アリールは、フェニルおよびナフチルのような単環式または二環式芳香炭素環式基を意味する。好ましくは、Ｒ¹は、フェニル基を表し、この基はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁ _-6 アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルから選択される一、二または三つの置換基で場合により置換されていてもよい。更に、好ましくは、Ｒ¹は、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはメチルもしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルを表し、これらの原子または基は好ましくはメタ位に位置している。最も好ましくは、Ｒ¹は、メタ位に位置する塩素原子で置換されたフェニルを表す。Ｒ²は、好ましくは水素またはメチルである。Ｒ³が基Ａであるとき、好ましい置換基はハロゲン、例えばフルオロまたはクロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される１以上の基である。Ｒ³が基Ｂであるとき、ｎは好ましくは１または２であり、芳香環更なる置換を有していない。Ｒ⁴は好ましくは水素またはメチルである。式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ¹がメタ位に位置する塩素原子で置換されたフェニルを表し、Ｒ²が水素またはメチルを表し、Ｒ³が基Ａを表し、それはハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される１以上の基で置換されており、Ｒ⁴が水素またはメチルを表し、Ｒ⁵がＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表す場合、あるいはその生理学上許容される誘導体である。式（Ｉ）の上記化合物が光学活性であることは明らかであろう。個別の単離された異性体、およびラセミ体を含めたその混合物は、本発明の範囲内に属する。式（II）の特に好ましい化合物は、‐ＣＨ（ＯＨ）‐基および‐ＣＨ（ＣＨ₃） ‐基の不斉炭素原子が（Ｒ）配置である場合である。本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物は：〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸；〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐メチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐フルオロフエニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐フルオロフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸；〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メトキシフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸；〔２‐クロロ‐４‐〔２‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕フェニル〕酢酸；〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸；またはそれらの生理学上許容される誘導体である。本発明による好ましい化合物には：〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸；またはその生理学上許容される誘導体がある。 “生理学上許容される誘導体”とは、受容者へ投与されたとき、式（Ｉ）の化合物またはその活性代謝産物または残留物を（直接または間接的に）供給する、式（Ｉ）の化合物またはいずれか他の化合物の生理学上許容される塩、エステル、またはこのようなエステルの塩を意味する。式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物にある官能基のいずれかにおいて修飾されて、その生理学上許容される誘導体を形成できることは、当業者にとり明らかであろう。このような誘導体として特に興味あるのは、カルボキシル官能基、ヒドロキシル官能基またはアミノ基で修飾された化合物である。式（Ｉ）の化合物の生理学上許容される誘導体とが、二以上の位置において誘導されたものであってもよいことも、当業者にとり明らかであろう。式（Ｉ）の化合物の好ましい生理学上許容される誘導体は、その薬学上許容される塩である。式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される塩には、生理学上許容される無機および有機酸および塩基から誘導されるものがある。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン‐ｐ‐スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン‐２‐スルホン酸およびベンゼンスルホン酸がある。それ自体は生理学上許容されないが、シュウ酸のような他の酸も、本発明による化合物およびそれらの生理学上許容される酸付加塩を得る上で中間体として有用な塩の製造に有用であろう。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＲ₄ ⁺（ＲはＣ_1-4 アルキルである）塩がある。式（Ｉ）の化合物は、非定型β‐アドレノセプターにおいてアゴニストとして作用し、それ自体は非定型β‐アドレノセプターアゴニストの投与による改善をうけ得る臨床的症状の治療に有用である。このような症状には、高血糖症、肥満、高脂血症、過敏性腸症候群およびそれに関連した痛み、運動機能不全、過剰胃腸分泌、非特異的下痢、神経性炎症、眼内圧の調節、トリグリセリド血症、糖尿病、例えば非インシュリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭまたはII型）、例えば肥満ＮＩＤＤＭおよび非肥満ＮＩＤＤＭ、糖尿病合併症、例えば網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、白内障、冠動脈心疾患およびアテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症と、胃腸障害、特に炎症性胃腸障害がある。したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される誘導体の有効量を被験者に投与することからなる、非定型β‐アドレノセプターアゴニストによる改善をうけ得る症状にかかった、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法を提供する。本明細書において治療とは、予防的治療と症状の軽減とを含むものである。別な態様において、本発明は、非定型β‐アドレノセプターアゴニストによる改善をうけ得る症状の治療用薬剤の製造に関する、一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩または溶媒和物の用途を提供する。治療用として本発明による化合物は化学原料のまま投与することも可能であるが、医薬処方物として活性成分を供することが好ましい。このため、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される誘導体を、それにとり生理学上許容される１種以上のキャリアと、場合により他の治療および／または予防用成分と一緒に含んでなる、医薬処方物が更に提供される。キャリアまたは賦形剤は、処方物の他成分と適合して、そのレシピエントに有害でないという意味で、“許容され”なければならない。このため、本発明による化合物は、経口、経口腔、非経口、直腸または経皮投与用に、あるいは吸入または通気（口または鼻を介する）による投与に適した形で処方される。経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容される賦形剤と共に慣用的手段で製造される、例えば錠剤またはカプセルの形をとる。錠剤は当業界で周知の方法によりコートしてもよい。経口投与用の液体製剤は例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとるか、あるいはそれらは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供される。このような液体製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）および保存剤（例えば、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）のような薬学上許容される添加剤と共に慣用的手段で製造される。その製剤は緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も適宜に含有していてよい。経口投与用の製剤は、活性化合物の制御された放出を行うように、適切に処方してもよい。経口腔投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤またがロゼンジの形をとる。本発明による化合物は、注射、例えばボーラス注射または継続注入による非経口投与向けに処方されてもよい。注射用の処方物は、単位剤形、例えばアンプルまたはマルチ用量容器で供して、保存剤を添加してもよい。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとり、懸濁、安定および／または分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調製される粉末形であってもよい。本発明による化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用的坐薬基剤を含有した、坐剤または滞留浣腸剤のような経直腸組成物で処方されてもよい。前記処方剤に加えて、化合物はデポ製剤として処方してもよい。このような長期作用処方物は、埋込み（例えば、皮下、経皮または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。このため、例えば、本発明による化合物は、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中でエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方される。ヒト（体重約７０ｋｇ）への投与用として本発明による化合物について提示される用量は、遊離塩基の重量として、活性成分０．１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜１００ｍｇである。単位用量は、例えば１日１〜４回投与される。用量は投与経路に依存する。患者の年齢および体重と治療される症状の重篤度に応じて投与量に日常的変更を加えることが必要なことは明らかであろう。投与の正確な用量および経路は、究極的には担当医または獣医の裁量に委ねられる。本発明による化合物は、類似化合物の製造について当業界で知られるプロセスのいずれかにより製造される。例えば、方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフラン中の６Ｍ塩酸のような適切な混合液中で、下記式（Ｉａ）の化合物（上記式中、Ｒ¹およびＲ²は式(I)の場合と同義であり、Ｒ^3'は酸性基がアルキルエステルで保護されたＲ³を表し、Ｒ^aおよびＲ^bは保護基である）の保護基の脱保護反応により製造される。方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、還元剤の存在下において下記式（ II）の化合物と下記式（III）の化合物とを反応させ：（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3'、Ｒ^aおよびＲ^bは前記のとおりである）、その後保護基の除去により製造される。式（II）の化合物は、還元剤の存在下で、下記式（IV）の化合物と下記式（V ）のアミン酸塩との反応により製造される（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ^bは前記のとおりであり、Ｒ^cは保護に適したアルキル基である）。窒素の保護後に、エステルは水素化ジイソブチルアルミニウムのような適切な還元剤により還元される。Ｒ³が基Ａであるとき、式（III）の化合物は、下記式（IV）の化合物（上記式中、芳香環はＲ³について定義されたように場合により置換されていていもよい）から、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒中において、高温下におけるマロン酸の混合エステル、例えばメチル、ベンジルとの処理により、その後適切な還元剤との処理により製造される。反応に適した還元剤には、触媒、例えばパラジウム、白金または酸化白金、ラネーニッケルのような貴金属触媒、あるいは水素化ホウ素のような水素化物還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムがある。適切な反応条件は当業者にとり容易に明らかであり、後記例で更に説明される。Ｒ³が基Ｂを表す式(III)、（IV）、（V）および（VI）の化合物は既知化合物であるか、または当業者に周知の標準操作により既知化合物から製造される。式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる保護基は常法で用いてよい。例えば、'P rotective Groups in Organic Chemistry',Ed.,J.F.W.McOmie（Plenum Press,19 73）または'Protective Groups in Organic Synthesis'by Theodora W.Greene a nd P.M.G.Wuts（John Wiley and Sons,1991）参照。慣用的なアミノ保護基には、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチル基のようなアラルキル基と、Ｎ‐ベンジルオキシカルボニルまたはｔ‐ブトキシカルボニルのようなアシル基がある。慣用的な酸素保護基には、例えば、トリメチルシリルまたはtert‐ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基、テトラヒドロピラニルまたはtert‐ブチルのようなアルキルエーテル、あるいはアセテートのようなエステルがある。存在するいかなる保護基の除去も、慣用的な操作で行える。非定型β‐アドレノセプターアゴニストとは、非定型β‐アドレノセプターにより媒介される薬理応答を示す化合物である。この活性は、プロプラノロールのような標準β‐アドレノセプター遮断薬による遮断に抵抗する応答によって、サブマイクロモル濃度でラット脂肪細胞による脂肪分解を刺激する能力として測定されている。ヒト非定型β‐アドレノセプターでアゴニスト活性を調べるために特に有用な方法では、下記の方法２に従い、ヒトβ‐３‐アドレノセプターによりトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を使用する。その細胞系は、３種のレセプターにより本発明による化合物の選択性を調べるために、類似した手法によって、ヒトβ‐１およびβ‐２‐アドレノセプターによりトランスフェクトしてもよい。方法１細胞培養一般的細胞培養指針に従う（Fershney,R.A.(1987)Culture of animal cells:A manual of basic technique.Wiley-Liss,Inc.,N.Y．）。標準細胞培養インキュベーターを用いる（３７℃、空気中５％ＣＯ₂、９５％相対湿度）。Ｈ β₃ＣＨＯ細胞を７５ｍｌフラスコ内の９％ＦＣＳ＆１２５μg/ml Ｇ４１８を含有したＭＥＭα培地で増殖させる。１密集フラスコ分の細胞をトリプシン処理し、培地８０ｍｌに再懸濁して、細胞懸濁液１ｍｌを３つの２４ウェルプレートの各ウェルに加える。次いでプレートを１日インキュベートする。実験方法：培地を各ウェルから吸引し、ウェルをリン酸緩衝液（ＰＢＳ、これが次に吸引される）ですすぐ。ＭＥＭα（ＦＣＳまたはＧ４１８なし、３００μＭＩＢＭＸ）１ｍｌを各ウェルに加える。必要ならば、アンタゴニストをこの段階で加える。次いでプレートをインキュベーター中に３０分間戻す。その後薬物をウェルに加え（１０μｌ、１００×必要最終濃度）、プレートを穏やかにゆすって薬物を混合させ、プレートをインキュベーター中に３０分間戻す。次いで培地を各ウェルから吸引し、ウェルをＰＢＳおよび過塩素酸（蒸留水中６％v/v、２〜５℃ ）０．５ｍｌですすぐ。プレートを氷上に３０分間おく。過塩素酸（ｃＡＭＰを含有している）をきれいな２４ウェルプレートに移し、酸を各ウェルへの飽和ＫＨＣＯ₃溶液（２００μｌ）の添加により中和する。次いでプレートをゆすって、ｃＡＭＰがアッセイされるまで凍結させておく（−２０℃）。ｃＡＭＰは酵素イムノアッセイキット（Amersham）を用いてアッセイする。各試験アゴニストの相対効力（ＥＰＭＲ）を下記のようにイソプレナリンと比較する：上記においてＥＣ₅₀とはアゴニストについて最大可能応答の５０％を生じるそのアゴニストのモル濃度である。対照アゴニストとして非選択性β‐アドレノセプターアゴニストのイソプレナリンを用いたとき、非定型β‐アドレノセプターに選択的な化合物は、好ましくはβ₁‐またはβ₂‐アドレノセプターにおいてイソプレナリンよりも最小で１０〜３０倍弱く、更に好ましくはβ₁‐またはβ₂‐アドレノセプターにおいてイソプレナリンよりも３００〜１０００倍弱い。非定型β‐アドレノセプターアゴニストが胃腸障害の治療に有用であることが示される実験モデルは、以下の方法３に記載されている。その操作はH.Satoh et al.,Gastroenterology,81,719-725（1981）に記載されたものに基づいており、そこでは再給餌ラットにおいてインドメタシン誘導胃洞病変部での化合物の効果が研究されている。インドメタシンは、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）として知られる化合物群の一例であり、その使用にはしばしば胃腸潰瘍を伴う。方法２雌性ランダムフード（hooded）ラット（７０〜１２０ｇ）に食物（但し、水を除く）を２４時間与えずにおき、その後ラットにRat and Mouse No.1 Maintenan ce Dietを再給餌する。食物へのアクセスから１時間後、ラットに試験化合物または溶媒（水中０．５％w/vメチルセルロース）を経口投与する。３０分間後、インドメタシン（６０mg/kg；塩水中１％w/v ＮａＨＣＯ₃に溶解されている）を首の後ろで単回皮下注射として投与する。その後、ラットに食物は与えるが、水は与えず、動物を投薬から６時間後に頸部脱臼で屠殺する。コントロール動物には適切な溶媒の単回皮下投与を行う。ラットの胃を摘出し（少量の十二指腸が付着している）、大きな湾曲に沿って開き、内容物を０．９％w/v塩化ナトリウム溶液（塩水）での洗浄により除去する。開いた胃をポリスチレンマット上にピンで留め（上に粘膜表面）、障害の面積を洞領域にグリッド（１ｍｍ四方からなる）をおくことにより評価する。洞障害は別々な黒色または暗褐色潰瘍として現れる。次いで洞障害の全面積を洞の全表面積の％として表示する。インドメタシン誘導洞障害部における試験化合物の保護効果は、下記式を用いて％として計算する：本発明は下記中間体および例で更に説明される。すべての温度は摂氏度である。中間体１（Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）ヒドロキシ酢酸メチルエステル濃硫酸（１ｍｌ）含有メタノール（２５０ｍｌ）中（Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）ヒドロキシ酢酸（１９．９８ｇ）の溶液を還流下で６．５時間加熱した。溶液を冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、淡黄色油状物として標題化合物（２１．１３ｇ）を得た。〔ａ〕_D−１０４°（ｃ１．００ＭｅＯＨ）中間体２（Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）酢酸メチルエステルＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中（Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）ヒドロキシ酢酸メチルエステル（２１．０ｇ）、イミダゾール（１４．２５ｇ）およびtert‐ブチルジメチルシリルクロリド（２５．０ｇ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。混合液を水（２．５１）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水および飽和塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（３２．６３ｇ）を得た。〔ａ〕_D−５５．４°（ｃ１．２１ＭｅＯＨ）中間体３（Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）アセトアルデヒド無水エーテル（１０ｍｌ）中で＜−６５°に維持された（Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）酢酸メチルエステル（４．０ｇ）の撹拌溶液に、トルエン（１０ｍｌ）中水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍ溶液を滴下した。滴下終了後、溶液を−６５°で更に１時間撹拌し、その後メタノール（１０ｍｌ）で反応停止させた。混合液が室温に達したとき、シリカ（２０ｇ）を加えた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、無色液体として標題化合物（３．１ｇ）を得た。〔ａ〕_D−４５．３°（ｃ１．５０ＭｅＯＨ）中間体４２Ｒ‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル（Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）アセトアルデヒド（２．３２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）中（Ｒ）‐２‐アミノプロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１．１３ｇ）の撹拌溶液に加えた。溶液を１５分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４５ｇ）を加え、混合液を更に１８時間撹拌した。溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後有機相を乾燥および濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（２．４２ｇ）を得た。〔ａ〕_D−２９．４°（ｃ１．３６ＭｅＯＨ）以下の化合物を同様に製造した。中間体５〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチルアミノ〕酢酸メチルエステル無色油状物として（１．２６ｇ）実測値：Ｃ56.9；Ｈ7.95；Ｎ3.9％Ｃ₁₇Ｈ₂₈ＣｌＮＯ₃Ｓｉ計算値：Ｃ57.1；Ｈ7.8；Ｎ3.9％アミノ酢酸メチルエステル塩酸塩（１．０５ｇ）および（Ｒ）‐（３‐クロロフェニル）‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）アセトアルデヒド（２．１６ｇ）から中間体６〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオン酸メチルエステル２Ｒ‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチルアミノ〕プロピオン酸メチルエステル（２．１５ｇ）およびジ ‐ｔ‐ブチルピロカーボネート（１．３７ｇ）の混合物を８０〜１００°で１時間加熱した。混合物を冷却し、クロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（１９：１）で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（２．７０ｇ）を得た。実測値：Ｃ58.4；Ｈ8.1；Ｎ3.0％Ｃ₂₃Ｈ₃₈ＣｌＮＯ₅Ｓｉ計算値：Ｃ58.5；Ｈ8.1；Ｎ3.0％同様に製造した：中間体７〔（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸メチルエステル〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチルアミノ〕酢酸メチルエステル（１．２０ｇ）から無色油状物（１．５５ｇ）として〔ａ〕_D−２５．２°（ｃ１．３ＭｅＯＨ）中間体８〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒドトルエン（８．１ｍｌ）中１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムを、反応温度が−７０°以上に上昇しないような速度で、トルエン（５０ｍｌ）中〔２Ｒ ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオン酸メチルエステル（２．３０ｇ）の撹拌冷却溶液に滴下した。溶液をこの温度で１時間撹拌し、その後メタノール（１０ｍｌ）で反応停止させた。混合液をシリカに前吸着させ、クロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（１．４５ｇ）を得た。Ｃ₂₂Ｈ₃₆ＣｌＮＯ₄Ｓｉ：ＭＨ⁺４４３同様に製造した：中間体９〔（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕アセトアルデヒド無色ゴム状物（０．３７ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ−０．１５（ｄ，３Ｈ），０．０５（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｄ．９Ｈ），２．９‐３．２（ｍ，１Ｈ），３．４‐３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７５‐４．１５（ｍ，２Ｈ），４．８‐５．０（ｍ，１Ｈ），７．０５‐７．３５（ｍ，４Ｈ）．〔（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸メチルエステル（０．５０ｇ）から中間体１０（２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）酢酸メチルエステル２Ｍ塩酸（１５ｍｌ）中（１‐アセチル‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）酢酸メチルエステル（０．６０ｇ）の懸濁液を還流下で５時間加熱した。混合液を蒸発乾固させた。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（５滴）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、その後濃縮した。残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させて精製し、褐色油状物として標題化合物（０．４０ｇ）を得た。実測値：Ｃ68.9；Ｈ6.6；Ｎ7.2％Ｃ₁₁Ｈ₁₃ＮＯ₂計算値：Ｃ69.1；Ｈ6.8；Ｎ7.3％中間体１１（４‐アミノ‐２‐メチルフェニル）酢酸メチルエステル水素化ナトリウム（油中６０％分散物１．２９ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中マロン酸メチルベンジルエステル（５．８４ｍｌ）の撹拌溶液に滴下した。２．５時間後、２‐フルオロ‐５‐ニトロトルエン（５．０ｇ）を加え、混合液を１００°で１８時間加温した。混合液を冷却し、その後酢酸エチルと水に分配した。水相を分離し、酢酸エチルで更に抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶出させて精製し、出発マロン酸エステルと一緒に２‐（２‐メチル‐４‐ニトロフェニル）マロン酸ベンジルエステルメチルエステルを黄色油状物（４．６０ｇ）として得た。メタノール（１５０ｍｌ）中粗製混合物（４．２ｇ）、ギ酸アンモニウム（７．１ｇ）および１０％パラジウム炭素（０．４５ｇ）を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した。混合液を冷却し、ロ過し、ロ液を濃縮した。残渣をシクロヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させるクロマトグラフィーで、黄色油状物として標題化合物（１．５５ｇ）を得た。実測値：Ｃ66.55；Ｈ7.6；Ｎ7.6％Ｃ₁₀Ｈ₁₃ＮＯ₂計算値：Ｃ67.0；Ｈ7.3；Ｎ7.8％ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には２．２２（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．５９（broad ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｓ＋ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ）がある。同様に製造した：中間体１２（４‐アミノ‐３‐メチルフェニル）酢酸メチルエステル淡褐色油状物（０．９０１ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には２．１２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．５８（broadｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ＋ｄ，２Ｈ）がある。５‐フルオロ‐２‐ニトロトルエン（２．５ｇ）およびマロン酸ベンジルエステルメチルエステル（５．８４ｍｌ）から中間体１３（４‐アミノ‐２‐フルオロフェニル）酢酸メチルエステル淡褐色油状物（１．４３ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７４（broad ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．３２‐６．４９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ）がある。３，４‐ジフルオロニトロベンゼン（３．４８ｍｌ）およびマロン酸ベンジルエステルメチルエステル（５．６９ｍｌ）から中間体１４（４‐アミノ‐３‐フルオロフェニル）酢酸メチルエステル黄色油状物（０．３４ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．５０（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．６６‐６．９０（ｍ，３Ｈ）がある。２，４‐ジフルオロニトロベンゼン（３．３３ｍｌ）およびマロン酸ベンジルエステルメチルエステル（６．０ｍｌ）から中間体１５（４‐アミノ‐２，３‐ジフルオロフェニル）酢酸メチルエステル淡黄色油状物（１．０８ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８０（broadｓ，２Ｈ），６．５０（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ）がある。２，３，４‐トリフルオロニトロベンゼン（３．５９ｍｌ）およびマロン酸ベンジルエステルメチルエステル（５．６９ｍｌ）から中間体１６（４‐アミノ‐２，３，６‐トリフルオロフェニル）酢酸メチルエステル無色結晶（１．３５ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ）がある。２，３，４，６‐テトラフルオロニトロベンゼン（３．２３ｇ）およびマロン酸ベンジルエステルメチルエステル（３．６３ｇ）から中間体１７（４‐アミノ‐２‐ブロモフェニル）酢酸メチルエステル黄色油状物（０．１０４ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ）がある。３‐ブロモ‐４‐フルオロニトロベンゼン（６．９１ｇ）およびマロン酸ベンジルエステルメチルエステル（５．６９ｍｌ）から中間体１８（４‐アミノ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル濃硫酸（０．１ｍｌ）含有メタノール（１０ｍｌ）中（４‐アミノ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）酢酸（０．０８２ｇ）の溶液を２時間加熱還流した。溶液を冷却し、濃縮し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮して、黄色固体物として標題化合物（０．０８９ｇ）を得た。Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯ₂：ＭＨ⁺２３４中間体１９〔１‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐２，３ ‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸メチルエステル酢酸（０．０３１ｍｌ）を含有したジクロロメタン（１５ｍｌ）中（２，３‐ ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．２０ｇ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、その後反応混合液を０ °に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ）を加えた。混合液を室温で２日間撹拌し、その後重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによりシクロヘキサン：酢酸エチル(9：1)で溶出させて精製し、黄色ゴム状物として標題化合物（０．２２ｇ）を得た。実測値：Ｃ64.1；Ｈ7.6；Ｎ4.4％Ｃ₃₃Ｈ₄₉ＣｌＮ₂Ｏ₅計算値：Ｃ64.2；Ｈ7.95；Ｎ4.5％キラルＨＰＬＣおよびｎ．ｍ．ｒ．では、その化合物がＲＲおよびＲＳ異性体（１：１）の混合物であることを確認した。同様に製造した：中間体２０〔１‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸メチルエステル黄色油状物（０．５１ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には０．８８（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．８４（broadｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ）がある。Ｃ₃₄Ｈ₅₁ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓｉ：ＭＨ⁺６３１（１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル）酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．５５ｇ）から中間体２１〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル淡黄色油状物（０．２２ｇ）として実測値：Ｃ63.2；Ｈ8.6；Ｎ4.7％Ｃ₃₂Ｈ₄₉ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ63.5；Ｈ8.2；Ｎ4.6％４‐アミノ‐２‐メチルフェニル酢酸メチルエステル（０．１１ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．２５ｇ）から中間体２２〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル淡黄色ゴム状物（０．２５ｇ）として実測値：Ｃ63.4；Ｈ8.2；Ｎ4.45％Ｃ₃₂Ｈ₄₉ＣｌＮ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ63.5；Ｈ8.2；Ｎ4.6％４‐アミノ‐３‐メチルフェニル酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．２５ｇ）から中間体２３〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐フルオロフェニル〕酢酸メチルエステル無色油状物（０．２５ｇ）として実測値：Ｃ61.1；Ｈ7.8；Ｎ4.4％Ｃ₃₁Ｈ₄₆ＣｌＦＮ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ61.1；Ｈ7.6；Ｎ4.6％４‐アミノ‐２‐フルオロフェニル酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．２５ｇ）から中間体２４〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐フルオロフェニル〕酢酸メチルエステル淡黄色ゴム状物（０．５６ｇ）して実測値：Ｃ61.2；Ｈ7.8；Ｎ4.7％Ｃ₃₁Ｈ₄₆ＣｌＦＮ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ61.1；Ｈ7.6；Ｎ4.6％４‐アミノ‐３‐フルオロフェニル酢酸メチルエステル（０．２７ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．６６ｇ）から中間体２５〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸メチルエステル無色油状物（０．５０ｇ）として実測値：Ｃ59.9；Ｈ7.4；Ｎ4.4％Ｃ₃₁Ｈ₄₅ＣｌＦ₂Ｎ₂Ｏ₅Ｓｉ計算値：Ｃ59.4；Ｈ7.2；Ｎ4.5％４‐アミノ‐２，３‐ジフルオロフェニル酢酸メチルエステル（０．３ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．５０ｇ）から中間体２６〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐５‐クロロ‐２‐メトキシフェニル〕酢酸メチルエステル無色油状物（０．０４ｇ）としてＣ₃₂Ｈ₆₈Ｃｌ₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓｉ：ＭＨ⁺６５６４‐アミノ‐５‐クロロ‐２‐メトキシフェニル酢酸メチルエステル（０．０５ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．１ｇ）から中間体２７〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕 ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル黄色ゴム状物としてＣ₃₁Ｈ₄₇ＣｌＮ₂Ｏ₅：ＭＨ⁺５９１（４‐アミノ‐２‐メチルフェニル）酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕アセトアルデヒド（０．５２５ｇ）から中間体２８〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕 ‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル無色ゴム状物としてＣ₃₁Ｈ₄₄Ｆ₃ＣｌＮ₂Ｏ₅：ＭＨ⁺６４５（４‐アミノ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（０．０８７ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕アセトアルデヒド（０．２２４ｇ）から中間体２９〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル無色ゴム状物（０．３０７ｇ）としてＣ₃₁Ｈ₄₄Ｆ₃ＣｌＮ₂Ｏ₅：ＭＨ⁺６５９（４‐アミノ‐２‐トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチルエステル（０．１５０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕アセトアルデヒド（０．３１３ｇ）から中間体３０〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕 ‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸メチルエステル無色ゴム状物（０．１２ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には−０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），７．３７（broad ｓ，１Ｈ）がある。（４‐アミノ‐２，３‐ジフルオロフェニル）酢酸メチルエステル（０．１０ｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕アセトアルデヒド（０．３０ｇ）から中間体３１〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸メチルエステル無色ゴム状物（０．２９３ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には−０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０３２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），３．０２‐３．２９（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ）がある。〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．８３ｇ）および（４‐アミノ‐２，３，６‐トリフルオロフェニル）酢酸メチルエステル（０．３３ｇ）から中間体３２〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐クロロフェニル〕酢酸メチルエステル黄色油状物（４００ｍｇ）として〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．３６ｇ、０．８mmol）および（４‐アミノ‐２‐クロロフェニル）酢酸メチルエステル（０．２３ｇ、１．１９mmol）から中間体３３〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐５‐クロロ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル無色油状物（２３０ｍｇ）として〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（０．３５ｇ）および（４‐アミノ‐２‐メチル‐３‐クロロフェニル）酢酸メチルエステル（０．２６ｇ）から中間体３４〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸メチルエステル（４５４ｍｇ）ＴＬＣ（２：１ヘキサン：酢酸エチル）Ｒｆ０．６（４‐アミノ‐２，６‐ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（３１４ｍｇ）および〔２Ｒ‐（tert‐ブトキシカルボニル）‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピオンアルデヒド（３８０ｍｇ）から中間体３５２‐（４‐ニトロ‐２‐クロロフェニル）マロン酸ジメチルエステル３‐クロロ‐４‐フルオロニトロベンゼン（１．９ｇ）およびジメチルマロネート（１．２６ｍｌ）をＮ‐メチルピロリジノン（５０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．９２ｇ）を加え、溶液を８０°で２時間加熱した。反応液を冷却し、１Ｎ塩酸を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、標題化合物（２．４５ｇ）を得た。中間体３６２‐（４‐ニトロ‐２‐クロロフェニル）酢酸メチルエステル２‐（４‐ニトロ‐２‐クロロフェニル）マロン酸ジメチルエステルをＤＭＳＯに溶解し、その後塩化リチウム（０．７５９ｇ）および水（０．１５ｍｌ）を加えた。混合液を１００°で３時間加熱した。反応液を冷却し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、黄色油状物として標題化合物（１．７７ｇ）を得た。中間体３７（４‐アミノ‐２‐クロロフェニル）酢酸メチルエステル２‐（４‐ニトロ‐２‐クロロフェニル）酢酸メチルエステルをメタノール中還流下塩化スズで２時間かけて還元した。溶液を氷上に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合液を塩化メチレンで抽出し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、濃縮した。油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（９：１〜８：2)で溶出させて精製し、標題化合物（０．８１ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．０（ｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ）中間体３８２‐（４‐ニトロ‐５‐クロロ‐２‐メチル）フェニル酢酸メチルエステル４‐クロロ‐２‐フルオロ‐５‐ニトロトルエン（１．０ｇ）およびジメチルマロネート（０．６１ｍｌ）をＮ‐メチルピロリジノン（４０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム（０．４５ｇ）を加え、溶液を８０°で４時間加熱した。反応液を冷却し、１Ｎ塩酸を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、濃縮して、粗生成物１．５２ｇ（９６％）を得た。その生成物をＤＭＳＯに溶解し、塩化リチウム（０．４５ｇ）および水（０．９０ｍｌ）を加えた。混合液を１００°で４時間加熱し、室温で１８時間撹拌した。塩酸（ＩＮ）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、ロ過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、油状物として標題化合物（０．５３ｇ）を得た。中間体３９（４‐アミノ‐２‐クロロ‐５‐メチルフェニル）酢酸メチルエステル（４‐ニトロ‐２‐クロロ‐５‐メチル）フェニル酢酸メチルエステルを７０ ℃でエタノール中塩化スズで１時間かけて還元した。溶液を冷却し、氷上に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出させて精製し、標題化合物（０．４４６ｇ）を得た。ＮＭＲによる分析では、メチルおよびエチルエステルの混合を示した。¹ ＨＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１（ｑ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２（ｔ）中間体４０２‐（４‐アミノ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）マロン酸メチルエステル無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中ベンジルメチルマロネート（０．９９ｇ）の溶液に鉱油中６０％ＮａＨ（０．１８ｇ）を少しずつ加えた。２０分間後、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中４‐フルオロ‐２‐ トリフルオロメチルニトロベンゼン（１．０ｇ）を滴下漏斗から滴下した。添加後、混合液を９０℃で３時間加熱した。混合液を環境温度まで冷却し、水で希釈した。混合液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ロ過し、濃縮して、橙色油状物として中間体ベンジルメチルエステルを得た。この物質を１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．２０ｇ含有メタノール３０ｍｌ中１気圧水素ガス下で４．５時間撹拌した。セライトパッドによるロ過と、ロ液の濃縮から、赤色油状物として標題化合物（３４０ｍｇ）を得た。Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎ₁Ｏ₂：Ｍ−Ｈ２３２中間体４１〔４‐（２Ｒ‐アミノプロピルアミノ）‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中２‐（４‐アミノ‐３‐トリフルオロメチルフェニル）マロン酸メチルエステル（３５６ｍｇ）、（２Ｒ）‐（−）‐tert ‐ブトキシカルボニルアミノ‐１‐プロピオンアルデヒド（３４１ｍｇ）および酢酸（３滴）の混合液を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８０ｍｇ）を加え、混合液を環境温度で２４時間撹拌した。混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出させて精製し、淡黄色油状物として得た。関連画分の濃縮により物質を得、これをジクロロメタン（４０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）に溶解した。混合液を環境温度で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を水性酢酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸エチル：メタノール（５：１）で溶出させて精製し、関連画分の濃縮後に、黄色油状物として標題化合物（２４２ｍｇ）を得た。Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎ₂Ｏ₂Ｆ₃：ＭＨ⁺２９１中間体４２〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステルニトロメタン（４ｍｌ）中〔４‐（２Ｒ‐アミノプロピルアミノ）‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル（２５５ｍｇ）および（Ｒ）‐３ ‐クロロスチレンオキシド（９０ｍｇ）の混合物を１０５℃で３６時間加熱した。混合液を環境温度まで冷却し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（２：１）、その後１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出させて精製し、関連画分の濃縮後に、黄褐色油状物として標題化合物（７５．１ｍｇ）を得た。Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｃｌ₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃：ＭＨ⁺４４５中間体４３（４‐ニトロ‐２，６‐ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステルアセトニトリル１００ｍｌ中４‐ニトロ‐２，６‐ジフルオロフェノール（５．０８ｇ、２９．０mmol）および炭酸セシウム（１０．３ｇ、３１．７mmol）の混合液をブロモ酢酸メチル（３．０ｍｌ、３１．７mmol）で処理した。混合液を還流下で２時間加熱した。混合液を環境温度まで冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ過し、濃縮して物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶出させて精製した。関連画分の濃縮により、白色固体物として標題化合物（６．１１ｇ）を得た。ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），７．８５‐７．９８（ｍ，２Ｈ）中間体４４（４‐アミノ‐２，６‐ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステルテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中（４‐ニトロ‐２，６‐ジフルオロフェノキシ）酢酸メチルエステル（７３７ｍｇ、２．９８mmol）および１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）のスラリーを１気圧の水素ガス下で７時間撹拌した。混合液を窒素でフラッシングし、セライトパッドでロ過し、淡黄褐色油状物として標題化合物（６４６ｍｇ）を得たが、これは放置時に固化した。ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ３．６８（ｂｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．１７‐６．２１（ｍ，２Ｈ）例１〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸〔１‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸メチルエステル（０．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、溶液を６Ｎ塩酸（５ｍｌ）で７２時間処理した。溶液を蒸発乾固させ、残渣をSorbsil Ｃ６０クロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール：０．８８０水酸化アンモニウム（１０：５：１）で溶出させて精製し、黄色固体物として標題化合物（０．０８ｇ）を得た。実測値：Ｃ61.0；Ｈ6.5；Ｎ6.8％Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃・１．２５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ61.3；Ｈ6.7；Ｎ6.8％ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．０５（ｍ，３Ｈ），２．６１‐ ３．３０（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），６．８５‐６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２５‐７．４５（ｍ，４Ｈ）がある。同様に製造した：例２〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸褐色固体物（０．２３ｇ）として実測値：Ｃ65.2；Ｈ6.95；Ｎ6.9％Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＣｌＮ₂Ｏ₃・０．１Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ65.3；Ｈ6.8；Ｎ6.9％ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には０．９９（ｄ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（broadｓ，１Ｈ）がある。〔１‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピル〕‐１，２ ,３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸メチルエステル（０．５１ｇ）から例３〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸無色固体物（０．０８ｇ）として実測値：Ｃ55.5；Ｈ6.7；Ｎ8.7％Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃・１Ｈ₂Ｏ・０．７５ＮＨ₄Ｃｌ計算値：Ｃ55.2；Ｈ6.95；Ｎ8.85％ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．０６（ｄ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｔ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），７．２２‐７．５０（ｍ，４Ｈ）がある。〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル（０．２ｇ）から例４〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐メチルフェニル〕酢酸無色固体物（０．１１ｇ）として実測値：Ｃ45.45；Ｈ6.95；Ｎ11.1％Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＮ₂Ｏ₃・２．６Ｈ₂Ｏ・３．３ＮＨ₄Ｃｌ計算値：Ｃ45.3；Ｈ6.9；Ｎ11.2％ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．１０（ｄ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．８８（broad ｄ，２Ｈ），７．２１‐７．４９（ｍ，４Ｈ）がある。〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐３‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル（０．２４ｇ）から例５〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐フルオロフェニル〕酢酸無色固体物（０．０８ｇ）として実測値：Ｃ49.1；Ｈ5.9；Ｎ9.65％Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｏ₃・０．８Ｈ₂Ｏ・１．３ＮＨ₄Ｃｌ計算値：Ｃ49.1；Ｈ6.25；Ｎ9.9％ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．０８（ｄ，３Ｈ），４．６７（ｔ，１Ｈ），６．２６‐６．４２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），７．２３‐７．４９（ｍ，４Ｈ）がある。〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐２‐フルオロフェニル〕酢酸メチルエステル（０．２４ｇ）から例６〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐フルオロフェニル〕酢酸淡褐色泡状物（０．３６ｇ）として実測値：Ｃ56.8；Ｈ5.8；Ｎ7.3％Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₂Ｏ₃・Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ57.2；Ｈ6.1；Ｎ7.0％ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：ｄ値には１．０８（ｄ，３H)，４．７１（ｔ，１Ｈ），６．６６（ｔ，１Ｈ），６．７９‐７．０２（ｑ，２Ｈ），７．２１ ‐７．５１（ｍ，４Ｈ）がある。〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐３‐フルオロフェニル〕酢酸メチルエステル（０．５０ｇ）から例７〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸無色固体物（０．２０ｇ）として実測値：Ｃ37.2；Ｈ6.4；Ｎ11.4％Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＦ₂Ｎ₂Ｏ₃・３Ｈ₂Ｏ・３ＮＨ₄Ｃｌ計算値：Ｃ37.1；Ｈ6.2；Ｎ11.9％ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．１４（ｄ，３Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），６．６７（broadｔ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），７．２８‐ ７．６０（ｍ，４Ｈ）がある。〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕 ‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸メチルエステル（０．４４ｇ）から例８〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メトキシフェニル〕酢酸二塩酸塩無色固体物（０．００６ｇ）としてｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には１．０４（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２１‐７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）がある。〔５‐クロロ‐〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ ブチルジメチルシラノキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メトキシフェニル〕酢酸メチルエステル（０．０３７ｇ）から例９〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸無色固体物（０．２８７ｇ）としてＣ₁₉Ｈ₂₄ＣｌＮ₂Ｏ₃：ＭＨ⁺３６３．１４７０（誤差１．６ｐｐｍ）ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には２．１１（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．４０（broad ｓ，１Ｈ）がある。４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕‐ ２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル（０．５４９ｇ）から例１０〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸黄色固体物（０．０２８ｇ）としてＣ₁₉Ｈ₂₁ＣｌＦ₃Ｎ₂Ｏ₃：ＭＨ⁺４１７．１２０８（誤差３．６ｐｐｍ）ｎ．ｍ．ｒ．（ＤＭＳＯ‐ｄ₆）：ｄ値には３．５４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４１（broad ｓ，１Ｈ）がある。４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕‐ ２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル（０．１８ｇ）から例１１〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸〔４‐〔２‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕エチルアミノ〕 ‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸メチルエステルから例１２〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸メチルエステルから例１３〔２‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕フェニル〕酢酸白色固体物（１５ｍｇ）として¹ ＨＮＭＲ（３００ｍＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ₆）ｄ７．４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｍ，３Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．８（ｂｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ）ＨＰＬＣ分析（Ｃ１８カラム）１ml/min，２０〜５０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）Ｔ_R＝１７．５ｍｉｎ〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐クロロフェニル〕酢酸メチルエステルから例１４〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステル白色固体物（１１０ｍｇ）として分析計算値Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂（０．２５Ｈ₂Ｏ）：Ｃ56.55；Ｈ5.69；Ｎ6.59％実測値：Ｃ56.49；Ｈ5.99；Ｎ6.56％Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₂：ＭＨ⁺４１１〔４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐５‐クロロ‐２‐メチルフェニル〕酢酸メチルエステルから例１５〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸灰白色固体物（４６ｍｇ）としてｍｐ１０５℃（分解）ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３４（ｄ，３Ｈ），３．０５‐３．５７（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，１Ｈ），６．２０‐６．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８‐７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ）４‐〔２Ｒ‐〔tert‐ブトキシカルボニル‐〔２Ｒ‐（tert‐ブチルジメチルシラニルオキシ）‐２‐（３‐クロロフェニル）エチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸メチルエステル（４５１ｍｇ）から例１６〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸テトラヒドロフラン（４ｍｌ）および６Ｎ水性塩酸（４ｍｌ）中〔４‐〔２Ｒ ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル（７５．１ｍｇ）の溶液を環境温度で１８時間撹拌した。残渣を濃縮し、凍結乾燥して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム（３０：１５：１）で溶出させて精製し、関連画分の濃縮後に白色固体物として標題化合物（５８．９ｍｇ）を得た。ｍｐ１６１‐１６３℃ 実測値：Ｃ54.5；Ｈ5.2；Ｎ6.1％Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｃｌ₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏ計算値：Ｃ54.6；Ｈ5.3；Ｎ6.4％例１７〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸テトラヒドロフラン（４ｍｌ）および６Ｎ水性塩酸（４ｍｌ）中〔４‐〔２Ｒ ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸メチルエステル（２９０ｍｇ）の溶液を環境温度で１８時間撹拌した。残渣を濃縮し、凍結乾燥して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム（３０：１５：１）で溶出させて精製し、関連画分の濃縮後に白色固体物として標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｃｌ₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃：ＭＨ⁺４３１．１３４（誤差２．２ｐｐｍ）ｎ．ｍ．ｒ．（ＣＤＣｌ₃）：ｄ値には１．０８５（ｄ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８５‐３．１２（ｍ，３Ｈ），３．５４５（ｓ，２Ｈ），４．７０５（ｍ，１Ｈ），６．０４５（ｂｔ，１Ｈ），６．７６５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５５（ｄ，１Ｈ），７．２６５‐７．４（ｍ，３Ｈ）がある。経口投与用錠剤錠剤は直接圧縮または湿式造粒のような常法により製造する。錠剤は、標準技術を用いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適切なフィルムコーティング物質でフィルムコートしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよい。直接圧縮錠剤ｍｇ／錠剤（ｉ）活性成分４．６８８リン酸水素カルシウムＢＰ^* ８３．０６クロスカルメロースナトリウムＮＦ１．８ステアリン酸マグネシウムＢＰ０．圧縮重量９０．０ ^* 直接圧縮に適したグレード活性成分を６０メッシュ篩に通し、リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混和する。得られた混和物を、５．５ｍｍフラット傾斜エッジパンチを装備したManesty Ｆ３打錠機を用いて錠剤に圧縮する。ｍｇ／錠剤（ii）活性成分０．３１無水ラクトースＵＳＮＦ１３１．９９前ゼラチン化デンプンＵＳＮＦ７．０ステアリン酸マグネシウムＢＰ０．７圧縮重量１４０．０活性成分を６０メッシュ篩に通し、ラクトース、前ゼラチン化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムと混和する。得られた混和物を、７．５ｍｍノーマル凹形パンチを装備したManesty Ｆ３打錠機を用いて錠剤に圧縮する。シロップこれはスクロース製品でも、またはスクロースフリー製品でもよい。Ａ．スクロースシロップｍｇ／５ｍｌ用量活性成分２．５スクロースＢＰ２７５０．０グリセリンＢＰ５００．０緩衝剤）フレーバー）所要量着色剤）保存剤）精製水ＢＰ全量５．０ｍｌ活性成分、緩衝剤、フレーバー、着色剤および保存剤を一部の水に溶解し、グリセリンを加える。残りの水を加熱してスクロースを溶解させ、その後冷却する。２つの溶液を合わせ、所定容量に調整して、混和する。シロップをロ過により清澄化する。Ｂ．スクロースフリーシロップｍｇ／５ｍｌ用量活性成分２．５ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ（粘度タイプ４０００）２２．５緩衝剤）フレーバー）着色剤）所要量保存剤）甘味剤）精製水ＢＰ全量５．０ｍｌヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散させ、冷却し、その後活性成分と処方の他成分を含有した水溶液と混和する。得られた溶液を所定容量に調整して、混和する。シロップをロ過により清澄化する。静脈内投与用注射液 μｇ／ｍｌ（ｉ）活性成分８００希塩酸ＢＰｐＨ３．５まで注射用塩化ナトリウムＢＰ全量１ｍｌ活性成分を適量の注射用塩化ナトリウムＢＰに溶解し、得られた溶液のｐＨを希塩酸ＢＰでｐＨ３．５に調整し、その後溶液を注射用塩化ナトリウムＢＰで所定容量に調整して、十分に混和する。溶液をタイプＩ透明ガラス５ｍｌアンプルに充填し、ヘッドスペースの空気下でガラスの溶融により密封し、その後１２０ °で１５分間以上オートクレーブ処理して滅菌する。 μｇ／ｍｌ（ii）活性成分５６．２塩化ナトリウムＢＰ所要量注射用水ＢＰ全量１．０ｍｌ塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整し、ｐＨは酸またはアルカリを用いて至適安定性のｐＨに調整し、および／または活性成分の溶解を促進させる。一方、適切な緩衝塩も用いてよい。溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充填して、ガラスの溶融により密封する。注射液は許容されるサイクルの１つを用いてオートクレーブで加熱することにより滅菌する。一方、溶液はロ過滅菌して、無菌条件下で無菌アンプルに充填してもよい。溶液は窒素または他の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。直腸投与用坐剤活性成分４９．０ｍｇ Witepsol^*Ｈ１５全量１．０ｇ^* Adeps Solidus Ph.Eur．の商標グレード溶融Witepsol中で活性成分の懸濁液を調製し、適切な機械を用いて１ｇサイズ坐剤型中に充填する。例７、８および１５の化合物を、前記方法１を用いてβ‐３‐アドレノセプター活性について試験し、下記結果を得た。例７の化合物の保護効果を前記方法２で記載されたように測定して、０．００３mg/kgのＥＤ₅₀を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｆ 27/12 ６２７Ｆ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/404 31/40 ６０７ 31/47 31/47 45/00 45/00 Ｃ０７Ｃ 217/84 Ｃ０７Ｃ 217/84 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 215/12 215/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）の化合物およびその生理学上許容される誘導体：〔上記式中Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルから選択される一以上の置換基で場合により置換されていてもよいアリール基を表し、Ｒ²は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ³は、基Ａ：（上記において環は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、およびＣ_1-6アルコキシから選択される一〜四個の置換基により更に置換されている）を表すか、またはＲ³は基Ｂ：（上記において芳香環は、Ｃ_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルおよびＣ_1-6アルコキシから選択される三個以内の置換基により更に場合により置換されていてもよい）を表し、Ｒ⁴は、水素またはＣ_1-6アルキルを表し、Ｒ⁵は、ＺＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表し（ここで、Ｚは結合またはＯを表す）、Ｙは（ＣＨ₂）_nを表す（ここで、ｎは１〜３である）〕２．Ｒ¹が、メタ位に位置する塩素原子で置換されたフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²がメチルまたは水素である、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ³が、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される一以上の置換基で置換された基Ａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ³が基Ｂであり、ｎが１または２であり、芳香環が非置換である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。６．Ｒ⁴が水素またはメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｒ¹がメタ位に位置する塩素原子で置換されたフェニルを表し、Ｒ²が水素またはメチルを表し、Ｒ³が基Ａであって、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択される一以上の基で置換されているものを表し、Ｒ⁴が水素またはメチルを表し、Ｒ⁵がＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表す、請求項１に記載の化合物およびその生理学上許容される誘導体。８．〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル〕酢酸；〔１‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピル〕‐１，２，３，４‐テトラヒドロキノリン‐６‐イル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐メチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐フルオロフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐３‐フルオロフエニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸；〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メトキシフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕エチルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸；〔４‐〔２‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３，６‐トリフルオロフェニル〕酢酸；〔２‐クロロ‐４‐〔２‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕フェニル〕酢酸；〔５‐クロロ‐４‐〔２Ｒ‐〔〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピルアミノ〕‐２‐メチルフェニル〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノプロピルアミノ〕‐２，６‐ジフルオロフェノキシ〕酢酸；〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノプロピルアミノ〕‐３‐トリフルオロメチルフェニル〕酢酸；またはそれらの生理学上許容される誘導体。９．〔４‐〔２Ｒ‐〔２‐（３‐クロロフェニル）‐２Ｒ‐ヒドロキシエチルアミノ〕プロピルアミノ〕‐２，３‐ジフルオロフェニル〕酢酸またはその生理学上許容される誘導体。１０．治療に用いられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。１１．請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物またはその生理学上許容される誘導体の有効量を投与することを含んでなる、非定型β‐アドレノセプターアゴニストによる改善をうけ得る症状にかかった、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法。１２．非定型β‐アドレノセプターアゴニストによる改善をうけ得る症状の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物またはその生理学上許容される誘導体の使用。１３．請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物またはその生理学上許容される誘導体を一種以上の薬学上許容されるキャリアとともに含んでなる、医薬組成物。１４．請求項１〜９のいずれか一項に記載された化合物および非ステロイド系抗炎症剤を一種以上の薬学上許容されるキャリアとともに含んでなる、医薬組成物。１５．請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される誘導体の製造方法であって、（Ａ）式（Ｉ）の化合物が、下記式（Ｉａ）の化合物（上記式中Ｒ¹、Ｒ²は式（Ｉ）の場合と同義であり、Ｒ^3'は酸性基がアルキルエステルで保護されたＲ³を表し、Ｒ^aおよびＲ^bは保護基である）の保護基の脱保護反応により製造されるか、または（Ｂ）式（Ｉ）の化合物が、還元剤の存在下において下記式（II）の化合物と下記式(III)の化合物とを反応させ：（上記式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3'、Ｒ^aおよびＲ^bは前記のとおりである）、その後保護基を除去することにより製造される、方法。