KR20030070923A - 화합물 - Google Patents

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KR20030070923A
KR20030070923A KR10-2003-7010057A KR20037010057A KR20030070923A KR 20030070923 A KR20030070923 A KR 20030070923A KR 20037010057 A KR20037010057 A KR 20037010057A KR 20030070923 A KR20030070923 A KR 20030070923A
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phenyl
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KR10-2003-7010057A
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데이비드 엔. 디톤
베리 조지 시어러
데이비드 에드워드 유어링
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글락소 그룹 리미티드
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식(I)의 베타-3 효능제, 및 화학식(I)의 화합물을 사용하여 베타-3 매개된 질환 및 증상을 치료하기 위한 방법, 특히 당뇨 또는 비만을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

화합물 {CHEMICAL COMPOUNDS}
비정형의 베타-아드레날린성 수용체는 호르몬 아드레날린 및 노르아드레날린의 생리학적 작용을 조절하는 아드레날린성 수용체 군에 속해 있다. 이러한 수용체들은, 예를 들어 문헌(참조: J R S Arch et al., Nature, 309, 163-165 (1984); C Wilson et al., Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319 (1984); L J Emorine et al., Science, 245, 1118-1121(1989); and A. Bianchetti et al. Br. J. Pharmacol., 100, 831-839(1990))에 기술된 바 있다.
비정형의 베타-아드레날린성 수용체에서 활성을 갖는 페네탄올아민 유도체는, 예를 들어 유럽 특허 출원 EP-A-0455006호 및 EP-A-0543662호에 개시되어 있다.
아드레날린성 수용체의 서브타입, α1-, α2-, β1-, β2- 및 β3-(비정형)는 이들의 약리 특성 및 생리학적 효과를 기초로 확인될 수 있다. 이러한 수용체(β3는 제외함)를 자극하거나 차단시키는 화학적 성분이 임상용 약물에 두루 사용되고 있다. 보다 최근에는, 그 밖의 수용체들과의 상호작용에 의해 부분적으로 야기되는 부작용을 감소시키기 위해 특이적인 수용체의 선택성이 강조되고 있다.
비정형의 베타-아드레날린성 수용체는 지방 조직 및 위장관에 존재하는 것으로 알려져 있다. 비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제는 열성 항비만제 및 항당뇨병제로서 특히 유용한 것으로 확인되었다. 또한, 비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제 활성을 갖는 화합물은 고혈당증의 치료에, 동물 성장 촉진제, 혈소판 응집 억제제, 양성 수축 촉진제 및 항죽상 동맥경화증제로서, 그리고 녹내장 치료에 유용한 것으로서 기술된 바 있다.
본 발명은 신규한 부류의 화합물 및 이들의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규한 페네탄올아민 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물, 및 비정형의 베타-아드레날린성 수용체(이것은 또한 베타-3-아드레날린성 수용체로서 알려져 있음)에서 효능제로 작용하는 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 요약
본 발명의 제 1 면에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
X는 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 산소 또는 황이며, X를 함유하는 헤테로사이클은 표시된 NH에 대해 메타 또는 파라 치환되며;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이며;
R은 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며;
n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 사람의 베타-3-아드레날린성 수용체("β3")에 대한 효능제이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 β3에 대해 선택적인 효능제이다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 바람직한 약제 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제를 투여함으로써 개선될 수 있는 임상적 증상 또는 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공한다.
추가의 일면에서, 본 발명은 비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제를 투여함으로써 개선될 수 있는 증상 또는 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용되는, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
본원에 사용된, 용어 "알킬" 및 "알콕시"는 표시된 수의 탄소원자를 함유하는, 각각 선형 또는 분지형의 알킬기 또는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, C1-6알킬은 탄소수 1 내지 6개의 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다.
바람직하게는, X를 함유하는 헤테로사이클은 표시된 NH에 대해 메타 치환된다.
바람직하게는, R1은 수소 또는 메틸이다. R1이 수소 원자 이외의 것인 경우, 바람직하게는 R1이 결합되는 탄소 주위의 입체화학은 R이다.
바람직하게는, R이 염소, 불소 또는 CF3이다.
바람직하게는, n이 0, 1 또는 2인데, 가장 바람직하게는 n이 0이다.
바람직하게는, 표시된 OH가 결합되는 탄소 주위의 입체화학은 R이다.
화학식(I)의 상기 화합물은 임의적으로 활성 중심을 함유할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 각각의 분리된 이성질체 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 모두 존재한다. 일반적으로, R1이 메틸인 경우, 화학식(I)의화합물의 부분입체 이성질체의 혼합물이 얻어질 수 있으며, 여기에는 하나의 부분입체 이성질체의 80중량% 이상의 양이 풍부하게 존재한다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물로 적당한 것으로는 하기의 것들이 포함된다:
2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산;
2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)푸란-3-카르복실산;
2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산;
2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산;
2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산;
2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산; 및
약제학적으로 허용되는 이들의 유도체.
본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 하기의 것들이 포함된다:
2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)푸란-3-카르복실산;
2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산; 및
약제학적으로 허용되는 이들의 유도체.
"약제학적으로 허용되는 유도체"라는 것은, 화학식(I)의 화합물, 또는 수용자에게 투여하는 경우 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 활성 대사물질 또는 잔기를 (직간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 그 밖의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염을 의미한다.
화학식(I)의 화합물이 개질되어, 화학식(I)의 화합물에서의 임의의 작용기에서 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체를 제공할 수 있다는 것이 당업자에게는 이해될 것이다. 그러한 유도체로서 특히 주목되는 것은, 카르복실 작용기, 히드록시 작용기 또는 아미노기에서 개질된 화합물이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체가 하나 이상의 위치에서 유도체화될 수 있다는 것이 당업자에게는 이해될 것이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체로 바람직한 것은 약제학적으로 허용되는 이들의 염이다.
화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에는, 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기산, 및 무기 및 유기염기로부터 유래한 것들이 포함된다. 적당한 산의 예로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레인산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤조술폰산이 포함된다. 이들 자체로는 약제학적으로 허용되지 않는 옥살산과 같은그 밖의 산이 본 발명의 화합물을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
적당한 염기로부터 유래한 염에는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘), 암모늄 및 NR4 +(상기 식에서, R은 C1-4알킬) 염이 포함된다.
화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체는 비정형의 베타-아드레날린성 수용체에서 효능제로 작용하며, 이는 그 자체로 비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제를 투여함으로써 개선시킬 수 있는 임상적 증상의 치료에 유용하다. 이러한 증상에는 고혈당증; 비만; 고지혈증; 과민성 대장증후군 및 이것과 관련된 동통; 운동성 기능장애; 위산 과다 분비; 비특이적인 설사증; 신경원성 염증; 안내압의 조절; 고트리글리세리드 혈증; 당뇨, 예를 들어 비만성 NIDDM 및 비비만성 NIDDM과 같은 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM 또는 제 2 유형); 망막변증, 신병증(nephropathy), 신경병증(neuropathy), 백내장, 관상 심장 질환 및 죽상 동맥경화증과 같은 당뇨병 합병증; 골다공증; 및 위장 장애, 특히 염증성 위장 장애가 포함된다. 이들은 또한 고밀도 지단백질(HDL) 콜레스테롤 농도를 감소시키고, 혈청, 특히 사람의 혈청 내의 트리글리세리드 농도를 감소시키는데 사용되기 때문에, 죽상 동맥경화증의 예방 및/또는 방어에 효과적으로 사용된다. 또한, 이들은 고인슐린혈증, 우울증, 근육 소모증 및 요실금의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본원에서 치료라는 것은, 예방적 치료 뿐만 아니라 증상의 경감도 포함한다.
추가의 일면에서, 본 발명은, 비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제에 의해 개선될 수 있는 증상을 치료하기 위한 약물을 제조하는데 사용되는, 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매화합물(solvate)의 용도를 제공한다.
치료에 사용하기 위해서 본 발명의 화합물은 원료 그대로의 화학물질로서 투여될 수 있긴 하나, 활성 성분을 약제학적 제형으로서 존재하도록 하는 것이 바람직하다. 이에 따라, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 하나 이상의 담체와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체, 및 임의적으로 그 밖의 치료학적 및/또는 예방적 성분을 포함하는 약제학적 제형을 추가로 제공한다. 담체(들) 또는 부형제(들)는 이들의 수용자에게 해롭지 않으면서 제형의 그 밖의 성분과 친화성이 있어야 한다는 면에서 "허용성"이 있어야 한다.
본 발명에 따른 용도로 사용하기 위한 화합물은 경구, 협측, 비경구, 직장 또는 경피 투여를 위해 또는 (입 또는 코 중 어느 하나를 통하여) 흡입 또는 통기에 의해 투여하는데 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 약제 조성물은, 결합제(예를 들어, 미리 젤라틴화시킨 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충전제(예를 들어, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 인산수소화칼슘); 윤활제(예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 탤크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤화제(예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상의 수단에 의해 제조된, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 되어 있을 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는, 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 되어 있을 수 있거나, 이들은 사용 전에 물 또는 그 밖의 적당한 비히클과 함께 구성되도록 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는, 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 수소화된 식이가능한 지방성분); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별증류시킨 식물성유); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 제제는 또한 적절하게는 완충액 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 활성 화합물을 제어가능하게 분리시킬 수 있도록 적합하게 제형화될 수 있다.
협측 투여용 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태로 되어 있을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주사에 의해 비경구 투여시키도록 제형화될 수 있다. 주사용 제형은, 예를 들어 앰플과 같은 단위 용량 형태로 또는 다중 투여 용량 용기 내에서, 첨가된 보존제와 함께 존재할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내에 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 상기 형태로 존재할 수 있으며, 이는 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적당한 비히클, 예를 들어 무균성 피로젠이 제거된 물과 함께 구성되는 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 그 밖의 글리세리드와 같은 통상의 좌약용 베이스를 함유하는 좌약 또는 저류 관장(retention enemas)과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
상기 제형 이외에, 화합물은 또한 저장소용 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 지속되는 제형은 (예를 들어, 피하적으로, 경피적으로 또는 근육내적으로) 이식되거나 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물은 적당한 중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 가용성이 적은 유도체, 예를 들어 가용성이 적은 염으로서 제형화될 수 있다.
하나 이상의 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 본 발명의 화합물과 함께 제형화될 수 있는 적당한 치료성분은, 비정형 베타-아드레날린성 수용체의 효능제에 대해서 본원에 기술된 것과 동일한 임상적 증상에 유용하게 사용될 수 있는 성분을 포함한다. 이러한 성분에는 예를 들어 PPAR-감마 효능제가 포함될 수 있다.
(체중이 대략 70kg인) 사람에게 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안된 용량은, 자유 염기 중량으로 표시되는, 단위 용량 당 0.1mg 내지 1g, 바람직하게는 1mg 내지 100mg의 활성 성분이다. 상기 단위 용량은, 예를 들어 일일 1 내지 4회로 투여될 수 있다. 용량은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 환자의 연령 및 체중 뿐만 아니라 치료할 증상의 중증도에 따라 용량을 통상적인 방법으로 변경시킬 필요가 있음이 이해될 것이다. 정확한 용량 및 투여 경로는 궁극적으로 관련되는 의사 또는 수의사의 판단에 따를 것이다.
본 발명의 화합물은 유사한 화합물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, X, R1및 R이 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같은 제 1 방법에 따르면, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(II) 및 (III)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
P1및 P2는 각각 산소 및 질소기에 대해 적당한 보호기(이후, 환원제의 존재하에서 존재하는 임의의 보호기를 탈보호화시킨다)이며, R2는 저급 알킬 또는 H이다.
화학식(II)의 화합물은 PCT 공개 번호 WO 95/33724호에 기술되어 있거나, 표준 방법으로 제조될 수 있다.
대안적인 방법에 있어서, 화학식(I)의 화합물은 화학식(IV)의 화합물의 가수분해 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 방식으로 제조될 수 있다:
상기 식에서, R 및 R1은 화학식(II) 및 (III)에서 정의된 바와 같고,
R2는 저급 알킬이며,
R3는 수소, C1-6알킬 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬 또는 아릴을 나타내는데, 이는 후속하는 에스테르기 -CO2R2를 가수분해시키는 단계에 의해 화학식(I)의 화합물을 생성한다(여기서, 푸란 고리는 -CO2H기에 의해 치환된다).
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물을 형성하기 위해 화학식(IV)의 화합물을 가수분해시키는 것은, 제 1 군 또는 제 2 군의 금속 수산화물, 예를 들어 NaOH 또는 KOH 수용액, 및 바람직하게는 알칸올, 예를 들어 MeOH이 존재하는 가운데 적어도 4시간 동안 환류시킴으로써 수행된다. 에스테르기 CO2R2를 가수분해시켜서 화학식(IA)(여기에서, R4는 CO2H기에 의해 치환된다)의 화합물을 생성하는 단계는, 당업자에게는 자명할 표준 가수분해 조건 하의 추가 가수분해 단계에 의해 수행될 수 있다.
화학식(IV)의 화합물은, 고온 및 고압에서 그리고 임의적으로 하나 이상의 C3-6알칸올, 아세토니트릴, N-메틸-피롤리돈(NMP), 이소부틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 디메틸포름아미드(DMF), 톨루엔, 크실렌 또는 디메틸아세트아미드(DMA); 바람직하게는 톨루엔 및/또는 크실렌의 존재하에서, 화학식(V)의 화합물과 화학식(VI)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 반응 온도는 100℃ 이상이 적합하고, 바람직하게는 100 내지 150℃, 보다 바람직하게는 100 내지 120℃이다.
화학식(V)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 형성한 다음, 후속하여 화학식(IV)의 화합물을 화학식(I)의 화합물로 전환시키는 것은, 개별적으로 또는 동일 반응계 내에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 동일 반응계 내에서 수행된다.
화학식(VI)의 화합물은 하기 화학식(VII)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
상기 식에서,
L은, 디클로로메탄(DCM), EtOAc, 톨루엔 및/또는 크실렌으로부터 선택된 용매, 및 Na2CO3, NaOH, 무수 Et3N 및/또는 아민, 예를 들어 수성 NH3로부터 선택된 염기의 존재하에서 고리화에 의한 할로겐 원자(예를 들어, 염소)와 같은 이탈기를 나타낸다.
용매로 바람직한 것은 DCM이며, 염기로 바람직한 것은 수성 NH3이다.
화학식(VII)의 화합물은 아미딘의 제조에 대해 적합한 임의의 방법을 사용하여 화학식(III)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식(VIII)의 화합물은, DCM, 톨루엔, EtOAc 또는 CH3CN 및 PCl5또는 POCl3로부터 선택된 용매의 존재하에서 축합시킴으로써 제조될 수 있는데, 용매로 바람직한 것은 EtOAc 및 PCl5이다:
상기 식에서,
L은 상기 정의된 바와 같은 이탈기를 나타낸다.
화학식(III)의 화합물은, 하기 화학식(IX)의 화합물을, 하기 화학식(X)의 적당한 5원의 헤테로시클릭 고리와 반응시킨 후에, 후속하여 표준 방법을 사용하여 니트로기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
Y는 디아조늄 염 N2 +을 나타낸다.
화학식(X)의 적당한 화합물은 공지되어 있거나, 표준 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, X가 산소이어서 푸란기가 형성되는 경우, 화학식(III)의 화합물은 화학식(IX)의 화합물(여기에서, Y는 디아조늄 염 N2 +을 나타낸다)을 화학식(X)의 푸란과반응시킨 다음, 표준 방법으로 환원시킴으로써 직간접적으로 제조될 수 있다. 화학식(IX)의 화합물(여기에서, Y는 디아조늄 염 N2 +을 나타낸다)은 문헌에 공지된 표준 방법에 의해 화학식(IX)의 화합물(여기에서, Y는 NH2이다)로부터 순서대로 제조될 수 있다. 대안적으로, 화학식(III)의 화합물은, 화학식(IX)의 화합물(여기에서, Y는 Br, I 또는 트리플레이트를 나타낸다)을 적당한 팔라듐 촉매 및 적당한 염기의 존재하에서 화학식(X)의 푸란과 반응시킨 후에, 후속하여 표준 조건하에서 니트로기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매로는 여기에 한정되는 것은 아니나, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 포함된다. 적당한 염기로는 여기에 한정되는 것은 아니나, KOAc가 포함된다. 염기 KOAc의 존재하에서 팔라듐 촉매 Pd(PPh3)4를 사용하는 것이 바람직하다.
화학식(IX)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
반응에 사용하는데 적합한 환원제에는, 예를 들어 팔라듐, 플래티늄 또는 산화 플래티늄의 귀금속 촉매; 라니 니켈; 또는 예를 들어, 나트륨 보로히드리드 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 시아노보로히드리드의 보로히드리드와 같은 히드리드 환원제를 포함하는 촉매의 존재하에서의 수소가 포함된다. 적당한 반응 조건은 당업자에게 용이하게 이해될 것이며, 이는 첨부되는 실시예에 의해 추가로 설명된다.
화학식(I)의 화합물을 제조하는데 사용된 보호기는 통상의 방식으로 제조될수 있다. 예를 들어, 하기 문헌을 참조하길 바란다[참조: "Protective Groups in Organic Chemistry" Ed J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) or "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W Greene and P M G Wuts(John Wiley and Sons 1991].
통상의 아미노 보호기에는, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸기와 같은 아르알킬기; 및 N-벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐과 같은 아실기가 포함될 수 있다.
통상의 산소 보호기에는, 트리메틸실릴 또는 3차-부틸메틸실릴과 같은, 예를 들어 알킬 실릴기; 테트라하이드로피라닐 또는 3차-부틸과 같은 알킬 에테르; 또는 아세테이트와 같은 에스테르가 포함될 수 있다.
존재하는 임의의 보호기는 통상의 과정에 따라 제거될 수 있다.
비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제는, 비정형의 베타-아드레날린성 수용체에서 조절된 약리 반응을 입증하는 화합물이다. 이러한 활성은, 프로판올과 같은 표준 베타-아드레날린성 수용체 차단 약물에 의한 차단제에 대해 내성이 있는 반응에서, 래트의 지방세포에 의한 지방분해를 자극하는 능력으로서 서브 마이크로몰 농도로 측정되어 왔다.
비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제를 확인하는 또 다른 유용한 수단은, 래트의 단리시킨 보다 낮은 식도에서의 비정형 베타-아드레날린성 수용체의 효능제의 활성을 측정하는 것을 포함한다. 일반적으로 이러한 검정법에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물은 30 미만의 이소프레날린에 대해서동일한 효력의 몰 비율(EPMR)을 갖는다. 래트의 식도 검정은 문헌(참조: Ford et al., Br. J. Pharmacol., 105(suppl.), 235P, 1992)에 기술된 것을 기초로 한다. 각각의 시험 화합물(EPMR)의 상대적인 효력은 다음과 같이 이소프레날린에 비교된다:
EPMR = EC50 효능제 / EC50 이스프레날린
상기 식에서,
EC50은 효능제에 대해 최대로 가능한 반응의 50%를 생성하는 효능제의 몰 농도이다.
사람의 비정형 베타-아드레날린성 수용체에서 효능제의 활성을 측정하기 위한 특히 유용한 방법은, 방법 1에 따라 사람의 베타-3-아드레날린성 수용체를 사용하여 트랜스펙팅시킨 차이니즈 햄스터의 난소(CHO) 세포를 사용하는 것을 포함한다. 또한, 상기 세포주를 유사한 방식으로 베타-1- 및 베타-2-아드레날린성 수용체를 사용하여 트랜스펙팅시켜, 3가지 수용체에서 본 발명의 화합물의 선택성을 측정하는 방법을 제공한다.
방법 1- 세포 배양
일반적인 세포 배양 지침이 문헌에서 확인된다[참조: Fershney, R.A. (1987) Culture of animal cells: A manual of basic technique. Wiley-Liss, Inc., N.Y.]. 표준 세포 배양 인큐베이터를 사용하였다(37℃, 공기 중의 5% CO2, 95%의 상대 습도). Hβ3CHO 세포를 (피록시딘ㆍHCl, 15mM의 HEPES, L-글루타민과 함께)DMEM/F12 중에서 성장시키고, 10%의 열로 불활성화시킨 FBS, 500㎍/㎖ G418, 2mM의 L-글루타민, 100 단위의 페니실린 G 및 100㎍의 스트렙토마이신 술페이트를 사용하여 탈취시켰다. 하나의 합류성 세포 플라스크를 트립신화시키고, 이것을 30 내지 40,000 세포/100㎕의 농도에서 상기 매질 중에 재현탁시킨 다음, 이것을 96웰의 평평한 바닥 플레이트 내로 플레이팅시켰다. 이후, 상기 세포들을 18 내지 24시간 내에 검정을 위해 사용하였다.
매질을 각각의 웰로부터 아스피레이팅(aspirating)시키고, 이것을 500mM의 IBMX와 함께 180㎕의 DMEM/F12로 대체시켰다. 필요에 따라, 길항물질을 이 단계에서 첨가하였다. 이후, 플레이트를 30분 동안 인큐베이터 내에서 역으로 위치시키고, 그 이후에 약물을 60분 동안 웰(20㎕, 100×목적하는 최종 농도)에 첨가하였다. 방사선-면역검정법(NEN 플래쉬플레이트)에 기초한 섬광 근접도를 사용하여 세포외 매질의 20㎕ 샘플의 cAMP 수준을 측정함으로써 반응을 측정하였다.
hβ3수용체를 안정적으로 발현하는 CHO-6CRE-루시퍼라아제 세포주를 10%의 FBS를 함유하는 DMEM/F12중에서 24시간 동안 30,000세포/웰이 되도록 씨딩(seeding)하였다. 매질을 세포로부터 제거하고, 화합물을 첨가하기 전 30분 동안 300mM의 IBMX와 1mM의 아스코르빈산을 함유하는 DMEM/F12 완충액(180㎕)으로 대체하였다. 비히클 또는 효능제(20㎕)를 첨가하고, 이것을 37℃에서 60분 동안 인큐베이팅시켰다. 인큐베이션이 완료되어갈 무렵, 세포외 매질 샘플을 cAMP 플래쉬플레이트(NEN)에서의 직접적인 검정을 위해 제거하였다.
본원에 사용된 바와 같이, 상기 화합물이 hβ3를 발현하는 CHO-6CRE-루시퍼라아제 세포를 사용하여 세포외 cAMP의 축적을 자극시키는 경우에, 본 화합물이 hβ3에 대해서 효능제인 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 hβ3에서 최대 10nM의 EC50을 갖는다. hβ3효능제의 상대적인 효력은, hβ2및 hβ3를 발현하는 CHO-6CRE-루시퍼라아제 세포를 사용하여 세포외 cAMP 축적을 자극하기 위한 이것의 효력에 비교될 수 있다. 본 발명의 화합물은, hβ2또는 hβ1에서보다 hβ3에서 100배 이상 더 효력이 있다.
본 발명을 하기 중간체 및 실시예를 사용하여 추가로 설명한다. 모든 온도는 ℃로 표시된다. 특별히 언급되지 않는 한, 크로마토그래피를 실리카(Merck 9385) 상에서 수행하였다. HPLC 특성화 시스템을 하기한 바와 같이 명명한다:
시스템 1: (C18), 0.1%의 트리플루오로아세트산 구배의 유동상과 함께 30 내지 80%의 아세토니트릴-물을 사용하며, 254nM의 흡광도에서 검출됨.
시스템 2: (C18), 트리플루오로아세트산(0.1%) 및 트리에틸아민(0.1%)의 유동상을 함유하는 1:4의 아세토니트릴-물을 사용하며, 254nM의 흡광도에서 검출됨.
시스템 3: (C18), 트리플루오로아세트산(0.1%) 및 트리에틸아민(0.1%)의 유동상을 함유하는 30 내지 100%의 아세토니트릴-물을 사용하며, 254nM의 흡광도에서 검출됨.
시스템 4: (C18), 트리플루오로아세트산(0.1%) 유동상을 함유하는 1:1의 아세토니트릴-물을 사용하며, 254nM의 흡광도에서 검출됨.
HPLC 체류 시간은 tR로서 분으로 표시된다.
중간체 1
2-[3-(2R-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]-아미노}프로필아미노)페닐]푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
아세트산(0.03㎖)을 함유하는 디클로로메탄(9㎖)에 용해시킨 2-(3-아미노페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.31g) 및 {2R-(3차-부톡시카르보닐)-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로피온알데히드(0.63g)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.30g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을, 헥산:에틸 아세테이트(9:1)를 용리제로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.523g)로서 수득하였다. C34H47N2O6ClSi: M + Na 665
중간체 2
2-[3-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]-아미노}에틸아미노)페닐]푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(3-아미노페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(742mg) 및 {(3차-부톡시카르보닐)-[2R-(3차-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미노}-아세트알데히드(1.17g)로부터 표제 화합물을 무색 검(1.15g)으로서 수득하였다. C33H45N2O6ClSi: MH+629.
중간체 3
2-[4-(2R-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]-아미노}프로필아미노)페닐]푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(4-아미노페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.22g) 및 {2R-(3차-부톡시카르보닐)-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로피온알데히드(0.45g)로부터 표제 화합물을 갈색 오일(0.45g)으로서 수득하였다. TLC 헥산:에틸 아세테이트(1:1) Rf= 0.65.
중간체 4
2-[3-(2R-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필아미노)페닐]티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(3-아미노페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.30g) 및 {2R-(3차-부톡시카르보닐)-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로피온알데히드(0.56g)로부터 표제 화합물을 황색 오일(0.383g)로서 수득하였다. TLC 헥산:에틸 아세테이트(1:1) Rf= 0.66.
중간체 5
2-[3-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]-아미노}에틸아미노)페닐]티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(3-아미노페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(795mg) 및 {(3차-부톡시카르보닐)-[2R-(3차-부틸디메틸실라닐옥시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}아세트알데히드(1.17g)로부터 표제 화합물을 무색 검(1.15g)으로서 수득하였다. C33H45N2O5ClSSi: MH+646.
중간체 6
2-[4-(2R-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필아미노)페닐]티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(4-아미노페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.17g) 및 {2R-(3차-부톡시카르보닐)-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로피온알데히드(0.32g)로부터 표제 화합물을 황색 오일(0.155g)로서 수득하였다. C34H47N2O5ClSSi: MH+659.
중간체 7
2-(3-니트로페닐)푸란-3-카르복실산
진한 염산(20㎖) 중에 용해시킨 3-니트로아닐린(8.28g)의 용액을 0℃에서 물(20㎖) 중의 아질산나트륨(4.2g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음 여과시켰다. 여액에, 아세톤(10㎖) 중의 3-푸란카르복실산(6.05g)에 이어서 물(8㎖) 중의 염화 제 2 구리(2.4g)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일 동안 방치시키고, 물(200㎖)에 붓고 2시간 동안 교반시켰다. 생성되는고형물을 10%의 중탄산나트륨 용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 분쇄시켰다. 생성되는 수용액을 1N의 염산을 사용하여 산성화시켜 고형물을 침전시켰다. 벤젠으로부터 상기 고형물을 재결정화하여 표제 화합물을 갈색 고형물(3.57g)로서 수득하였다. C11H7NO5: MH+232.
중간체 8
2-(4-니트로페닐)푸란-3-카르복실산
마찬가지 방식으로, 4-니트로아닐린(4.14g) 및 3-푸란카르복실산(3.03g)으로부터, 표제 화합물을 황갈색 고형물(1.52g)로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d 6 ) δ값은 6.91(s, 1H), 7.96(s, 1H), 8.27(dd, 4H), 13.09(bs, 1H)를 포함한다.
중간체 9
2-(3-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산
마찬가지 방식으로, 3-니트로아닐린(4.14g) 및 3-티오펜카르복실산(3.46g)으로터 표제 화합물을 황갈색 고형물(0.45g)로서 수득하였다. C11H7NO4S: MH-248.
중간체 10
2-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산
마찬가지 방식으로, 4-니트로아닐린(4.14g) 및 3-티오펜카르복실산(3.46g)으로터 표제 화합물을 황갈색 고형물(2.83g)로서 수득하였다. C11H7NO4S: MH-248.
중간체 11
2-(3-니트로페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
진한 황산(5방울)을 함유하는 메탄올(200㎖) 중에 용해시킨 2-(3-니트로페닐)푸란-3-카르복실산(1.2g)의 용액을 환류하에서 18시간 동안 가열시켰다. 이 반응 용액을 환류 압력하에서 증발건조시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.66g)로서 수득하였다. m.p. = 93 내지 94℃
중간체 12
2-(4-니트로페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(4-니트로페닐)푸란-3-카르복실산(0.52g)으로부터 표제 화합물을 황색 고형물(1.15g)로서 수득하였다. m.p. = 113 내지 114℃
중간체 13
2-(3-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(3-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산(0.45g)으로부터 표제 화합물을 백색 고형물(0.31g)로서 수득하였다. C12H9NO4S: MH-262.
중간체 14
2-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산(1.5g)으로부터, 표제 화합물을 백색 고형물(1.0g)로서 수득하였다.
NMR (DMSO-d 6 ) δ값은 3.78(s, 3H), 7.43(d, 1H), 7.64(m, 1H), 7.72(m,2H), 8.21(d, 1H), 8.33(m, 1H)를 포함한다.
중간체 15
2-(3-아미노페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
10%의 탄소상 팔라듐(2.9g)을 함유하는 메탄올(60㎖) 중에 용해시킨 2-(3-니트로페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.0g)의 용액을 수소 1기압 하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후, 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 감압하에서 용매를 제거시켜, 표제 화합물을 황색 고형물(0.75g)로서 수득하였다. C12H11NO3: M + Na+240.
중간체 16
2-(4-아미노페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(4-니트로페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.0g)로부터 표제 화합물을 황색 고형물(1.0g)로서 수득하였다. 검정 실측치: C 66.19; H 5.17; N 6.33%, C12H11NO3는 C 66.35; H 5.10; N 6.45%를 요구한다.
중간체 17
2-(3-아미노페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(3-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.30g)로부터 표제 화합물을 갈색 오일(0.30g)로서 수득하였다.C12H11NO2S: M + Na+255.
중간체 18
2-(4-아미노페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-(4-니트로페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.70g)로부터 표제 화합물을 갈색 오일(0.17g)로서 수득하였다. C12H11NO2S: MH+234.
중간체 19
2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
2-[3-(2R-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필아미노)페닐]푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.523g)를 디옥산(5.0㎖) 중의 4N 염산에 용해시키고, 이것을 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후에, 디에틸 에테르(10㎖)를 사용하여 희석시켜 오일을 분리시켰다. 이 오일을 실리카 상에서 용리제로 에틸 아세테이트:메탄올(9:1)을 사용하여 크로마토그래피시켜, 표제 화합물을 적색 오일(0.19g)로서 수득하였다. C23H25N2O4Cl: MH+429.
중간체 20
2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
마찬가지 방식으로, 2-[3-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}에틸아미노)페닐]티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.15g)로부터 표제 화합물을 백색 고형물(613mg)로서 수득하였다. C22H23N2O4Cl: MH+415.
중간체 21
2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-[4-(2R-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]-아미노}프로필아미노)페닐]푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.45g)로부터 표제 화합물을 갈색 오일(0.19g)로서 수득하였다. TLC 에틸 아세테이트: 메탄올(8:2) Rf= 0.27.
중간체 22
2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-[3-(2R-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필아미노)페닐]티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.383g)로부터 표제 화합물을 오렌지색 오일(0.086g)로서 수득하였다. C23H25N2O3CIS: MH+445.
중간체 23
2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
마찬가지 방식으로, 2-[3-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]-아미노}에틸아미노)페닐]티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.65g)로부터 표제 화합물을 황갈색 포움(1.15g)으로서 수득하였다. C22H23N2O3CIS: MH+431.
중간체 24
2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르
마찬가지 방식으로, 2-[4-(2R-{3차-부톡시카르보닐-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로필아미노)페닐]티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.155g)로부터 표제 화합물을 오렌지색 오일(0.060g)로서 수득하였다. C23H25N2O3CIS: MH+445.
중간체 25
메틸 2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란 -3-카르복실레이트
마찬가지 방식으로, 2-(3-아미노페닐)푸란-3-카르복실산 메틸에스테르(700mg) 및 {2R-(3차-부톡시카르보닐)-[2R-(3차-부틸디메틸실라녹시)-2-(3-클로로페닐)에틸]아미노}프로피온알데히드(1.26g)로부터 표제 화합물을 백색 포움(992mg)으로서 수득하였다. C34H47N2O6SiCl: [MH+] 643.
중간체 26
메틸 2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]-N-에틸프로필아미노}페닐)-푸란-3-카르복실레이트
마찬가지 방식으로, 메틸 2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실레이트(429mg) 및 아세트알데히드(47mg)로부터 표제 화합물을 백색 포움(331mg)으로서 수득하였다. C36H51N2O6SiCl: [MH+] 671.
중간체 27
에틸 2-(3-아미노페닐)-3-푸로에이트 히드로클로라이드
톨루엔(500㎖) 중에 용해시킨 1-브로모-3-니트로벤젠(50g) 및 에틸 3-푸로에이트(48.6g)의 교반 용액에 아세트산칼륨(36.4g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14.3g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 66시간 동안 환류시키면서 가열시키고 실온으로 냉각시킨 후에, 셀라이트(50g)를 통해 여과시켰다. 필터케이크를 에틸 아세테이트(2 ×200㎖)로 헹궜다. 합쳐진 여액/헹굼물을 오일로 농축시켰다. 메탄올(500㎖) 및 10%의 탄소상 팔라듐(50%의 축축한 페이스트, 3.2g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 1기압 하에서 흡수가 중단될 때까지 교반시켰다. 이 혼합물을셀라이트(50g)를 통해 여과시키고, 필터케이크를 에틸 아세테이트(200㎖)로 헹궜다. 합쳐진 여액/헹굼물을 오일로 농축시키고, 에틸 아세테이트(250㎖)를 첨가하였다. 이 용액을 물(100㎖)로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 후에 오일로 농축시켰다. 디클로로메탄(50㎖)을 첨가시키고, 생성되는 용액을 실리카 겔 플러그(100g)를 통해 여과시켰다. 이 플러그를 디클로로메탄(2500㎖)을 사용하여 헹궈서, 모든 에틸 2-(3-아미노페닐)-3-푸로에이트 히드로클로라이드를 추출하였다. 합쳐진 여액/헹굼물을 오일로 농축시키고, 메틸 3차-부틸 에테르(250㎖)를 첨가하였다. 이 교반 용액에, 디옥산(93㎖) 중의 4.0M HCl을 천천히 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 15분 동안 에이징처리한 후에, 침전물을 여과로 수집하고, 메틸 3차-부틸 에테르(2 ×100㎖)로 세척하고, 진공 및 45 내지 50℃에서 건조시켜 46.8g(71%)의 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
1 H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ7.90(d, 1H), 7.78(m, 2H), 7.51(t, 1H), 7.30(d, 1H), 4.25(q, 2H), 1.26(t, 3H)
중간체 28
에틸 2-[3-(2-메틸-4,5-디클로로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-푸로에이트
0℃ 및 질소 하에서, 에틸 아세테이트(10㎖) 중의 N-(2-클로로에틸)아세트아미드(1.21g)를, 에틸 아세테이트(2㎖)중에 현탁시킨 인산 펜타클로라이드(2.08g)의 교반 현탁액에 10분에 걸쳐 첨가하여, 깨끗하고 엷은 색의 소량 용액을 수득하였다. 0℃에서 45분이 경과한 후에, 톨루엔(12㎖)을 첨가하고, 에틸 2-(3-아미노페닐)-3-푸로에이트 히드로클로라이드(1.78g)를 0 내지 5℃에서 상기 용액에 조금씩 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 10분 동안 교반시킨 다음, 20℃까지 가온시켰다. 2시간 후에 아미딘 형성이 사실상 완료되었다(HPLC 에틸 2-(3-아미노페닐)-3-푸로에이트 히드로클로라이드 ＜ 2% ＠220nm, a/a). 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 분쇄시킨 얼음(18g)을 20분에 걸쳐 첨가하여 인산 옥시클로라이드를 분해시켰다. 암모늄 히드로클로라이드(28%, 6.49㎖)를, 내부 온도가 25℃ 미만으로 유지되는 속도에서 (약 15분 동안) 첨가하였다. 20℃에서 1시간 동안 추가의 에틸 아세테이트(12㎖)를 상기 혼합물에 첨가시킨 후에, 유기 층을 분리시키고, 탈이온수(2 ×12㎖)로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤(5㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖) 중에 용해시키고, 40℃에서 30분 동안 옥살산(0.72g)으로 처리하였다. 적어도 12시간 동안 20℃ 미만의 온도에서 에이징처리시킨 후에, 침전물을 여과로 회수하고, 아세톤(2 ×0.5vol)으로 세척한 다음, 진공 및 45 내지 50℃에서 건조시켜서 1.9g(73%)의 백색 고형물을 수득하였다.
1 H NMR(400, d 6 -DMSO) δ: 8.00(s, 1H), 7.92-7.90(m, 2H), 7.64-7.55(m, 2H), 6.90(d, 1H), 4.32(t, 2H), 4.22(q, 2H), 3.93(t, 2H), 2.22(s, 3H), 1.24(t, 3H)
실시예 1
2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산
3:1의 메탄올:물(5.5㎖)에 용해시킨 2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.19g)의 용액에 고상의 수산화리튬 일수화물(0.185g)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을, 용리제로 클로로포름:메탄올:진한 수산화암모늄(10:5:1)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물을 황갈색 고형물(0.067g)로서 수득하였다. m.p. = 184-186℃, HPLC 시스템 1:tR11.19분
실시예 2
2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)푸란-3-카르복실산
마찬가지 방식으로, 2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(613mg)로부터 표제 화합물을 백색 고형물(317mg)로서 수득하였다. m.p. = 250℃, C21H21N2O4Cl:[MH+]402. 검정 실측시 C62.65; H 5.21; N 6.91%, C21H21N2O4Cl1은 C 62.92; H 5.28; N 6.99%를 요구한다.
대안적인 제법에서, 수산화암모늄(28%, 13㎖)을 에틸 2-[3-(2-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)페닐]-3-푸로에이트(13.0g), 탈이온수(104㎖) 및 톨루엔(104㎖)의 혼합물에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 유기층을 수집하고, 탈이온수(26㎖)로 세척한 다음, 약 30㎖로 농축하여 미량의 물을 공비증류시켜 제거하였다. (R)-3-클로로스티렌 옥사이드(5.17g)를 첨가하고, 생성물을 질소하 110℃에서 적어도 14시간 동안 가열시켰다. 이 혼합물을 약 50℃로 냉각시켰다. 1M의 수산화나트륨 수용액(77.8㎖) 및 메탄올(39㎖)을 첨가하고, 증류시키기 위해 장치를 구성하였다. 약 1시간이 경과한 후에, 가수분해가 완료될 때까지 (HPLC 아세테이트 ＜ 2% ＠ 220nm, a/a) 수득된 균질 용액을 (약 4시간 가량) 환류시키면서 가열시켰다. 이 혼합물을 ＜ 50℃로 냉각시켰다.
메탄올(26㎖) 및 1M의 염산(78㎖)을 약 50℃로 가열시켰다. 상기로부터의 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 슬러리를 ＜ 20℃로 냉각시키고, 추가로 30분 동안 에이징처리시켰다. 생성물을 여과로 회수하고, 탈이온수(2 ×26㎖)로 세척한 다음, 50℃ 및 진공에서 건조시켜 12.7g(95%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 3
2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산
마찬가지 방식으로, 2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.19g)로부터 표제 화합물을 황갈색 고형물(0.059g)로서 수득하였다. HRMS C22H23N2O4Cl: MH+계산치 415.1425, 실측치 415.1412 △ = 1.3mmu, HPLC 시스템 1: tR11.06분.
실시예 4
2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산
마찬가지 방식으로, 2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.086g)로부터 표제 화합물을 황갈색 고형물(0.088g)로서 수득하였다. HRMS C22H23N2O3ClS: MH+계산치 431.1196, 실측치 431.1180 △ = 1.6mmu, HPLC 시스템 1: tR12.38분.
실시예 5
2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산
마찬가지 방식으로, 2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드(1.15g)로부터 표제 화합물을 크림색 고형물(296.8mg)로서 수득하였다. m.p. = 275℃ C21H21N2O3ClS:[MH+] 417. 검정 실측시 C 60.47; H 5.04; N 6.67%, C21H21N2O4Cl1은 C 60.50; H 5.08; N 6.72%를 요구한다.
실시예 6
2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산
마찬가지 방식으로, 2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.060g)로부터 표제 화합물을 황갈색 고형물(0.010g)로서 수득하였다. HRMS C22H23N2O3ClS: MH+계산치 431.1196, 실측치 431.1183 △ = 1.3mmu, HPLC 시스템 1: tR12.03분.

Claims (18)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체:
    상기 식에서,
    X는 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 산소 또는 황이며, X를 함유하는 헤테로사이클은 표시된 NH에 대해 메타 또는 파라 치환되며;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이며,
    R은 C1-6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된 치환기를 나타내며;
    n은 0 내지 4의 정수를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 사람의 베타-3 아드레날린성 수용체에 대한 효능제임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물이 사람의 베타-3 아드레날린성 수용체에 대해 선택적인 효능제임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, X를 함유하는 헤테로사이클이 표시된 NH에 대해 메타 치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1이 수소 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1이 수소 이외의 것인 경우에 R1이 결합되는 탄소 주위의 입체화학이 R임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R이 염소, 불소 또는 CF3임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, n이 0, 1 또는 2임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, n이 0임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 표시된 OH가 결합되는 탄소 주위의 입체화학이 R임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산;
    2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)푸란-3-카르복실산;
    2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)푸란-3-카르복실산;
    2-(3-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산;
    2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산;
    2-(4-{2R-[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]프로필아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산; 및
    약제학적으로 허용되는 이들의 유도체.
  12. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)푸란-3-카르복실산;
    2-(3-{[2-(3-클로로페닐)-2R-히드록시-에틸아미노]에틸아미노}페닐)티오펜-3-카르복실산; 및
    약제학적으로 허용되는 이들의 유도체.
  13. 제 1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 제형.
  14. 치료를 목적으로 사용하기 위한 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  15. 비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제에 의해 개선될 수 있는 증상 또는 질환이 있는 사람을 포함하는 포유동물을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용되는 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 15항에 있어서, 증상 또는 질환이 비만임을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  17. 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 비정형의 베타-아드레날린성 수용체의 효능제를 투여함으로써 개선될 수 있는 임상적 증상 또는질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 증상 또는 질환이 비만임을 특징으로 하는 방법.
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