TWI244471B

TWI244471B - Therapeutic biaryl derivatives

Info

Publication number: TWI244471B
Application number: TW088110054A
Authority: TW
Inventors: Kelly Horne Donaldson; Barry George Shearer; David Edward Uehling
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-06-13
Filing date: 1999-06-16
Publication date: 2005-12-01
Also published as: AP2001002028A0; NZ508805A; CN1214008C; HK1034253A1; AU4510399A; HRP20000854B1; HRP20000854A2; SI1087943T1; AP1687A; SK286256B6; BR9911182A; IL140219A; GB9812709D0; BR9911182B1; EA200001172A1; ID27841A; CA2334713A1; US6251925B1; HUP0102668A2; CO5060482A1

Description

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發明之領域本發明係關於新穎種類之化學化合物及其於醫藥之用途。i ί明特別關於二芳基衍生物，其製備方法，含有彼等之醫藥組合物，及其作為非典型/3 -腎上腺素受體（亦稱為3-腎上腺素受體）激動劑之用途。發明之背景 Μϋ典型万—腎上腺素受體屬於腎上腺素受體之種類，調喊腎上腺素及去甲腎上腺素荷爾蒙之生理作用。該受體已

述於例如J R S Arch et.al.，Nature，30 9， 1 63-1 65 ( 1 984 )；C Wilson et. al. , EurTpharmacol., 1_00, 309-319(1984);L J Emorine et.al.,Science, 245, 1118-1121(1989); &A.Bianchettiet.al.Br.J· Pharmacol.，iy，83 卜 839 ( 1 990 )。具有非典型沒-腎上腺素受體活性之苯乙醇胺衍生物揭示於例如歐洲專利案EP-A-04550 06及EP-A-0543662。月上腺素受體之亞型，q 一，^一，点1—，化一及石3-(非典型），可基於其藥理學性質及生理作^而鑑別。刺激或阻斷這些受體（但非々J之化學劑廣泛用於臨床醫學中。最近，重點放於特定受體選擇性上，以減少部份由與其他受體相互作用所引起之副作用。非典型/3 -腎上腺素受體已知發生於脂肪組織及胃腸道中。已發現非典型点-腎上腺素受體激動劑特別可用作產熱抗肥胖劑及抗糖尿病劑。具有非典型卢〜腎上腺素激動劑活性之化合物亦已揭示可用於治療高血糖症，用作動物

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五、發明說明（2) 生長促ill Μ ’血小板凝集抑制劑，增強收縮劑，及抗動脈更化知丨，及可用於治療青光眼。簡言之藥衍生物要在一方面，本發明提供式（I)之化合物及其醫

其中

Rl為苯基’萘基，吡啶基，噻唑基，苯氧基曱基，或嘧啶基’選擇性經一或多個選自下列之取代基取代；鹵素，羥基’ 燒氧基，（^_6烷基，硝基，氰基，羥基曱基，三氟甲基’ -NR6R6，及一NHS〇2R6，其中各R6獨立為氫或Ci 4烷基； #為氫或6烷基； X為氧，硫，，.或-NCh烷基；

R3為氰基，四唑—5一基，或一C〇2R7，其中R?為氫或Ci 6烷基； R4及R5獨立為氫，Ch烷基，—c〇2H，—c〇2Ch烷基，氰基，四嗤-5-基’鹵素，三氟曱基，或ci-6烷氧基，或當R4及R5鍵結於鄰接之碳原子時，R4及R5可與相接之碳原子一起形成一稠合之5或6員環，選擇性含有一或二個氮，氧，或硫原子；及

第8頁 1244471 五、發明說明（3) _ Y為N或CH。本發明化合物可用於醫學治療中。之較佳為人類石-3腎上腺素受體（d ΐΐ二方合物更佳為〜之選擇性激動：。化合物，或复醫r 心，禋面柰凋配物，包含本發明载劑。…接文衍生物，及-或多種醫藥可接受刑P方面’本發明提供一種預防或治療可由旛用韭血型腎上腺素受體激動 / 0厥」由鈿用非典法，包含施用右兮旦夕床症狀或疾病之方藥可接受街生ί 種本發明化合物或組合物或其醫杆田’本發明提供式⑴化合物或其醫荜可接A :丁生物用於製造一種用於治療可由施乂 f二素受體激動劑改善之症狀或疾病之藥物之用途月上腺 1¾之詳細說明本文中所用之術語「烷基」及「烷 c支鏈Λ烧43氧基，分別含有所示碳原％:目=分 ^基忍為含有至少1個及最多6個碳原子之直鏈或分支二車i佳為苯氧基甲基或苯基，選擇性經-，二或三個# =及經ί甲Ϊ6烧氧基u基"肖基，氛基：經ί 之取代基取代°R1更佳為苯氧*甲基或 =:!一虱，軋或溴原子或甲基或三氟甲基取代，該或基較佳位於間位。R1最佳表苯基經一氯原子取門

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X較佳為—NH或一 NCh3。乂最佳為—關。 R2車父佳為氫或曱基。R2最佳為氫。 R3較佳為-C〇2H。R3較佳結合對位之碳原子，更佳為間位。；、、、σ 5之苯環為間或 R4及R5較佳獨立為氫，甲基，三氟甲^ ^鍵結於鄰接之碳原子，R4&R5#“ 2，_或若R4 之二氫咲喃環DR5更佳獨立為m i ^甲基。較扯处中至少一個為氯。最佳R4及甲Rf均為或 Y較佳為CH。較本ί明化合物包括式⑴中各變數選自各變數之選自甚至更佳之本發明化合物包括式（1)中各變數、自各變數之更佳或最佳基者。文數應明瞭，上述式（丨）化合物可含有光學活性中心。八之異構物或其混合物，包括消旋物，均在本發明刀。若^為(^6烷基，典型可獲得式（1)化合物之非對映&體藏合物，富含大於或等於8〇%重量之一種非對映體。、特 =之式（I)化合物為-CH(〇H)-基及-CH(R2)-基中不對益# 原子均為⑻—組態者。不對稱石反適合 0〇、3, 基Hi (R)〜3, 之本發明式（I)化合物包括： [[2 [[2-(3 -氯本基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺，1 ’ -聯笨基]- 3 -羧酸曱酯；一[[2-[ [2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]乙基]胺 1244471 五、發明說明（5) 基]-[1，1’-聯苯基]-2,4-二羧酸二甲酯； (R)-3’ - [ [2-[ [2-(3-氣苯基）-2-羥基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’ -聯苯基]- 2 -曱基-5 -魏酸曱酉旨； (R)-3’-[[2-[[2-(3 -氯苯基）-2 -羥基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，1’_聯苯基]-3,4 -二魏酸二甲酉旨；

V (R)-3’ - [[2-[[2-(3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’-聯苯基]- 3-氯-4-羧酸曱酯； (R)-3’ - [[2-[[2-(3，5-二氣苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，1’-聯苯基]-3-羧酸甲酯； (R)-3’-[[2-[[2-(3,5-二氯苯基）-2 -羥基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，Γ -聯苯基]-3 -羧酸； (R)-3’ - [[2-[[2-（3 -氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，1’-聯苯基]_3_魏酸； (R)-3’ - [ [2-[ [2-（3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’-聯苯基]- 2,4-二羧酸2-甲酯； (R)-3’ - [[2-[[2-（3 -氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，1’ -聯苯基]-2, 4-二羧酸； (R)-3’ - [[2-[[2-(3_氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’-聯苯基]-2 -甲基-5 -叛酸； (R)-3’ - [[2-[[2-(3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，1’ -聯苯基]-3 -氯-4_魏酸； (R)-3’ - [[2 - [[2-(3_氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，1’ -聯苯基]-3, 4-二羧酸； (R)-3’ - [[2-[[2_經基-3-苯氧基丙基）胺基]乙基]胺基]-

第11頁 1244471 五、發明說明（6) [1，1’ -聯苯基]-3-羧酸； (R)-3’ - [2-[[2-(3 -氣苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙氧基]-[1，1’-聯苯基]-3 -叛酸； 3’ -[[2R-[[2-(3 -氣苯基）-2R-經基乙基]胺基]丙基]胺基]-[1，1’ -聯苯基]-4-羧酸； 3’ - [[2R-[[2-(3-氯苯基）-2R-經基乙基]胺基]丙基]胺基]-[1，1’-聯苯基]-2 -魏酸； 3’ - [[2R-[[2-(3 -氯苯基）-2R-經基乙基]胺基]丙基]胺基]-[1，1’-聯苯基]-2，4 -二魏酸； 5 - [3-[[2R-[[2-(3-氯苯基）-2R-經基乙基]胺基]丙基]胺基]苯基]-3 -吼淀魏酸； 2 - [3-[[2R-[[2-(3 -氯苯基）-2R-經基乙基]胺基]丙基]胺基]苯基]-3-吡啶羧酸； (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-氯苯基）-2-經基乙基]胺基]乙基] 胺基]苯基]-2，3 -二氫-7-苯并咲喃綾酸； (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基] 胺基]苯基]-3-吡啶羧酸； (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基] 胺基]苯基]-4-吡啶羧酸； (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-氯苯基）- 2-經基乙基]胺基]乙基] 胺基]苯基]-2-吡啶羧酸； (R)-3’ - [[2-[[2-(3 -氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，Γ -聯苯基]-3-(5-四唑）； (R)-3’ - [[2-[[2-(3 -氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺

第12頁 1244471 五、發明說明（7) 基Ml，l，-聯笨基]_3_腈；及其醫藥可接受衍生物。 $文中所用之、、一種醫藥 ^ ^ 可接受鹽，酯，或兮於夕臨=又何生物思為一種酋枭 (直接或間接Λ r 1皿，在施用於接受者時，可提供習技蔹人士；¢) = 化合物或其活性代謝物或殘餘物。熟合：：ί;ΐ式(」)化合物可經㈣以提供式⑴化物為_^=基之醫樂可接受街生物。特別有利之衍生熟習技藝人士庳明二或胺基經修飾之化合物。可在多於-個ϋ化式⑴化合物之醫藥可接受衍生物睡式==較佳醫藥可接受衍生物為其醫藥可接受 ϋ _ Α之醫樂可接受鹽包括由醫藥可接受之無 =或有，及鹼所衍生者。適合酸之實例包括鹽酸，氫漠 :，歧’硝酸’過氯酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸：磷馱，乙醇酸，乳酸’水楊酸，琥轴酸’曱苯_對_碏酸，酒石酸，醋酸，檸檬酸，甲磺酸，.甲酸，苯曱酸，丙二萨，萘-2-磺酸，及苯磺酸。其他酸，如草酸，本身並一殺^’ ’可接受，可用於製備可用作獲得本發明化合物及复醫胃華" 接受酸加成鹽之中間物之鹽。由適合鹼所衍生之趟=括金屬（例如鈉），鹼土金屬（例如鎮），銨，及NR+(^ 、双

Ch烷基）之鹽。 4 ，、為式（I)化合物可用作非典型腎上腺素受體之激動可用於治療可由施用非典型/3 -腎上腺素受體激動劑改1盖之£&床症狀。該症狀包括南血糖症，肥胖症，巧月匕血广

第13頁 1244471 五發明說明（8) 一腸徵師，及其有關之^痛，運動功能不良，過量非特異性腹瀉’神經原發炎，眼内麼調節症，糖尿病，例如非胰島素依賴性糖尿病或第2型），如肥胖及非肥胖型νι_，糖病曰併症，如視網膜病，腎病，神經病，白内障，冠=

及動脈硬化，骨質疏鬆症；及胃腸道疾病，J 別疋X性胃腸道疾病。彼等亦可用於增加血清中高宓脂蛋白（HDL)膽固醇濃度，及減少三酸甘油醋濃度，特^ 是人類血清，故可用於治療及/或預防動脈硬化。彼等亦可用於治療高胰島素血症，抑鬱，肌肉耗費，及尿失禁。彼等亦可用於製備創傷癒合藥物。在本說明書中，治療勺括預防治療及減輕徵候。口 “匕在另一方面，本發明提供通式（I)之化合物或其醫藥可接文鹽或溶劑化物用於製造一種用於治療可由施用非典型 /5 -腎上腺素受體激動劑改善之症狀之藥物之用途。一雖然本發明化合物可以原化學品施用而用於治療，但是較佳以醫藥調配物提供活性成份。因此，本發明另提供一種醫藥調配物’包含式（I)化合物或其醫藥可接受衍生/物與一或多種其醫藥可接受載劑，及選擇性其他治療及/或預防成份。載劑或賦形劑必須、、可接受〃，意為與調配物之其他成份相容及對於接受者無害。依據本發明之化合物可調配以供口服、經頰、非經腸、直腸或經皮施用’或呈適合吸入或吹入（經口或鼻）施用之形式。

1244471 五、發明說明（9) 對於口服施用，醫藥組合物可習知方式與醫藥可接受賦形劑如沾=如錠或膠囊形式，以之玉米澱粉，$乙烯基卩比吻、、：；劑(例如預先明膠化素）；填料（例如乳糖，微晶纖維基纖維劑（例如硬脂酸鎂，滑石，或石夕石;.虱鈣）；潤滑澱粉，或澱粉乙醇酸納）；或潤、、，朋解劑（例如馬鈴薯製備。錠可以此技藝中眾二17==桂基硫酸納）乾燥產物，在使用前以水；；他=液…，或可呈劑可以習知方式與醫藥可接受$ 7 7 、劏重製。該液體製，糖漿，纖維素衍生 (例如印填脂，*金合歡膠）；非水载劑（例如杏仁弋狀酉旨’乙醇’分餾植物油）；及防腐劑（例甲甲醋或丙醋，I山梨酸)製備。製劑亦可含、本，甲：味劑，著色劑，及甜化劑，若適合。口广凋當調配以控制釋放活性化合物。 &之衣劑可適經頰施用，組合物可以習知方式調配之錠 (lozenges)形式使用。 ’、依據本發明之化合物亦可調配以供非經腸注. 速濃注（bolus injection)或連續輸注。注射:’快單位劑型施用，例如以安瓿或多劑容$ σ _ 可以人必叮9辟一…六、一六人夕Μ令為添加防腐劑。袓。物可呈懸净液，洛液，或乳液，於油性或水性J 、、且且可含有調配劑，如懸浮劑，安定劑，及/ 汶中，者，活性成份可呈粉末形式，在使用前w % /政剜。或隹便用則以適合媒液（例如

第15頁 1244471 五發明說明（10) 滅菌無熱原水）重製。依據本發明之化合物亦可調配成直腸l组合物，如检劑 =留灌腸劑’例如含有習知栓劑基質，#可可脂或其他甘油酯。除上述調配物外，彳卜人仏士 1 如化σ物亦可調配呈積貯（depot)製 =該長作用調配物亦可以植入(例如皮下，經皮，或肌或經Λ肉乂射施用。因此，例如，依據本發明之於二垃I 二，來合或疏水性物質調配（例如呈乳液，行i物又^ la S :产與離子交換樹脂調配’或呈微溶性何生物，例如呈微溶性鹽。可與本發明化合物及一赤之從防配之適合治療成份包括可醫藥載劑或賦形劑一起調上腺素受體激動劑之相同中所列之非…-腎例如動劑。』匕床症狀之成份。該成份可包括依據本發明化合物施用於量為每單位劑量❹丄毫至j (約7 0公斤體重）之建議劑活性成·份，以自由鹼之重量Ϊ :較佳為1毫克至100毫克，如1至4次。劑量依施用途徑二。單位劑量可每天施用例般變化，依病人之年齡及重旦^。應明瞭，劑量需要作一定。精確劑量及施用途徑最：由： = 病之嚴重性而本發明化合物可以此技藝中—二^。任何方法製備。例如，依據 0用於製備相似化合物之可由下式（II)化合物製備：〜種方法（A)，式（I)化合物

1244471 五、發明說明（11)

其中P1及P2分別為氧及氮基之適合保護基，由pl及？2在適合條件下去保護，如以酸（例如鹽酸水溶液）於適合溶劑（如二氧陸圜）中處理。另一方法（B)，式（I )化合物可由其他式（丨）化合物製備。例如，式（I)中R3為Cod之化合物可由對應酯水解'例如以試劑（如氫氧化鋰）於溶劑（如四氫呋喃）中鹼水解而備。式（II)中X = NH之化合物可由式（ΠΙ)化合物與式（IV) 化合物反應而製備：

其中P1及P2分另，丨& ^ ,,τ τ, ^〜為氧及氮基之適合保護基。式（11)中 R3 Α ^ —人^、馬四唑-5-基之化合物可由式（II)中R3為氰基之化合物以例^ _ J如二甲基矽烷基疊氮化物於溶劑（如曱苯）

第17頁 1244471 五、發明說明（12) 中處理而製備。另一方法（C )，可合併製備如上述定義之式（I I )化合物，然後進行步驟（A )，不純化中間產物。式（I I I )化合物述於W 0 95/33724中，或可以本文中所述之標準方法製備。式（IV)化合物可由式（V)化合物製備。式（V)化合物轉化為式（I V )化合物之方法為眾所周知，包括，但不限於，式 (V)化合物以氯化錫（I I )於適合溶劑（如醋酸乙酯）中處理，或在一氫氣壓下於適合溶劑（如四氫呋喃）中在適合催化劑（如鈀（0)/炭）存在下攪拌。门4

R3 式（V)化合物可由式（VI)化合物與式（VI I)化合物依據 111〇11^3〇11(】.0^.〇116111.1984,49,5237)之方法製備，其中2 為鹵素或三氟曱基磺酸基。

b(〇h)2

(VII)

第18頁 1244471 五、發明說明（13) 依據另一方法（D )，式（1 )化合物可由式（V丨丨丨）化合物與式（I X )化合物於適合溶劑（如二曱亞楓）中反應而製備。 R1 、〇 (VIII)

H2N

式（IX)中X = nh2之化合物可由式（X)化合物與式（IV)化合物在適合還原劑存在下反應，然後使用標準方法移除P2 而製備。

(X) 式（IX)化合物亦可由式（XI)化合物在適合還原劑（如硼燒）存在下於四氫呋喃中，然後使用標準條件移除P2而製備。 t

1244471 五、發明說明（14) 式（XI)中X =：随2之化合物可由式（IV)化合物與式（XII) 化合物在適合劑如卜（3—二甲基胺基丙基）-3—乙基碳化二亞胺鹽酸鹽存在下反應而製備。 P\ N Η

(ΧΜ)

式（IX)中X為0之化合物可由式（XIII)化合物與適合鹼— (如碳酸鉀）反應，然後以式（XI V)中R3不為c〇2h之化合物處理，然後移除P2而製備。關於式（XIII)，LG為一離去基，較佳為i素。

式（XIV)化合物可由式（XV)中R3不為⑶2}1之化合物以適合試劑（如三演化棚）處理而製備。式（XV)化合物可由3—甲氧基苯基棚酸以式（V I I )化合物在適合催化劑存在下依據上述方法處理而製備。

第20頁 1244471 五、發明說明（15)

式（V I I )化合物依據之方法反應而製

式（XV)化合物可由式（XVI)化合物與 Thompson(J.Org.Chem.1984,49,5237) 備’其中Z為鹵素或三氟曱基磺酸基。

反應中所用之適合還原劑包括氫於化劑，例如把，銘，或氧化翻，Rane=鋅化劑^如貴金屬

“c y瑪’或氫化物摄片劑，如硼氫化物，例如硼氫化鈉，二r # ’ 〆 ^ u ^ 一乙醯虱基硼氫化鈉或氰硼氫化鈉存在下。適合反應條件為熟習可知，進一步由下列實例例示。式（I)化合物製備中所用之保護基可以習知方式使用。參見’例如、、Protective Groups in Organic Chemistry” ，Ed.J.F.W.McOmie(Plenum Press 1973)或

第21頁 1244471 五、發明說明（16) -- "Protective Groups in Organs Synthesis" Theodora IGreene and P.M.G.Wuts(J〇hn WUey _ s〇ns 1991)

O 習知之胺基保護基可包括例如芳烷基，如苯甲基，二苯基甲基’或二苯基曱基；及酸基，如N一苯曱基氧基羰基或第二丁氧基羰基。習知之氧保護基可包括例如烷基矽烷基，如二甲基矽烷基，或第三丁基二甲基矽烷基；烷基醚，如四氫哌喃基，或第二丁基；或酯，如醋酸酯。任何保護基之移除可以習知程序達成。非典型点-腎上腺素受體激動劑為顯示藥理學反應於非典型万-腎上腺素受體之化合物此活性以次微莫耳濃度刺激鼠脂肪細胞脂解之能力，抵抗標準万—腎上腺素受體阻斷藥物（如奈心安（Proprano 1〇1 ))阻斷之反應測量。另一確認非典型/3 -腎上腺素受體激動劑之有用方式涉及測量激動劑於分離之鼠食道下部中非典型点-腎上腺素受體之活性。在此分析中，依據本發明使用之通式（丨）化合物相對於異丙腎上腺素（isoprenaline)典型具有等效莫耳比（EPMR)少於30。鼠食道分析係基於Ford et. al. , Br. J . Pharmacol . , 1 05 ( supp 1. )，235P，1992 所述 ° 各試驗化合物之相對效力（EPMR)係與異丙腎上腺素比較，如下述Ιέ c5〇激動劑 EPMR =----———-- EC5Q異丙腎上腺素

O:\58\58824.PTD 第22頁 1244471 五、發明說明（17) 其中E Cm為激動劑產生最大可能反應之5 〇 %之莫耳濃度。測定激動劑對人類非典型万-腎上腺素受體活性之特別有用之方法涉及使用根據方法1以人類/5 一 3 -腎上腺素受體轉感染之中國倉鼠（hamster)卵巢（CHO)細胞。該細胞株亦可以相似方式以人類召-1-及/3-2-腎上腺素受體轉感染，以提供一種測定本發明化合物於三種受體之選擇性之方法。方法 1 -細胞培養芩考一般細胞培養指導（Fershney，R.A. (1987) Culture of animal cells： A manual of basic technique. ”1巧一1^33，111(：.，^¥.)。使用一種標準細胞培養培育器 (37 C ’ 5% C02於空氣中，95%相對濕度）。h a CHO細胞生長於DMEM/F12 中（具有吡噚辛（pyroxidine). HC1，15mM HEPES，L-麩醯胺酸），補充ι〇%熱不活化之FBS，5〇〇微克/ 毫升G418，2mM L-麩醯胺酸，1〇〇單位青黴素g，及1〇〇微克鏈黴素硫酸鹽。一燒瓶融合細胞經胰蛋白酶處理，再懸浮於上述培養基中，濃度為30-40，〇〇〇個細胞/1〇〇微升，培養於96井平底板中。然後細胞於丨8-24小時内分析。培養基由各井吸出，以含5〇〇mM IBMX之180微升 DMEM/F 1 2替代。若需要，拮抗劑在此階段加入。然後該板放回培育裔中歷3 〇分鐘。然後藥物加入各井中（2 〇微升， 1 OOx所需最終濃度）歷60分鐘。反應係由使用一種基於接近閃爍之放射免疫分析（NEN閃板（Flashplates))測量2〇微升細胞外培養基樣品之CAMP量而測定。

第23頁 1244471 五、發明說明（18) 接種穩定表現h万3受體之CH0-6CRE-螢光酶細胞株 30, 000個細胞/井於含有1〇% FBS之DMEM/F12中歷24小時。培養基由細胞移除，以含有30 0mM IBMX及ImM抗壞血酸之 DMEM/F12緩衝液（180微升）替代歷30分鐘，然後加入化合物。媒液或激動劑（2 0微升）加入，在3 7 °C培育6 0分鐘。在培育期間結束時，細胞外培養基之樣品移出用於cAMP閃板 (F lashplates) (NEN)中直接分析。如本文中所用，若一種化合物刺激表現h万3之 CHO-6CRE-螢光酶細胞之細胞外CAMP之積聚，則該化合物被視為h A之激動劑。本發明化合物對於h /53較佳具有Ec5〇最大ΙΟΟηΜ。本發明化合物對於h /S3更佳具有EC5Q最大 1 nM。一種h /53激動劑之相對效力可與其刺激表現h石2及 h A iCH0-6CRE-螢光酶細胞之細胞外CAMP積聚之效力比較。本發明化合物較佳對於h 較對於h yS2或11 &有效至少1 00倍。本發明化合物更佳對於h yS3較對於h石2或h A有效至少 3 0 0 倍。實例 9，1 0，11，1 2，1 3，1 4，1 6，1 7， 20，21，22，23，及24之化合物對於h^3具有EC50最大 ΙΟΟηΜ，對於h A較對於h石2或1!比有效至少100倍。實例 10，13，16,20，及24具有EC5Q最大lnM，選擇性較對於h /32及11^31大300 倍。實例本發明進一步以下列中間物及實例例示。所有溫度為攝氏度。HPLC 特徵係使用Dynamax-60A C18 83-201-C，25 公分χ4·6毫米管柱，以5-40% CH3CNKH20含0.1% TFA緩衝液

第24頁 1244471 五、發明說明（19) 中溶離，程序時間3〇· 〇分鐘，、、六留時間以tr(分鐘）表示。旋光值，表示·『升/分鐘2。滞係使用電喷灑（陽離子或陰離^析二α D值。質譜（ms) 仿中進行，除非另外說日月子）w斤。H nmr係於氖化氯中間物1 4一Jj — 2-氧_苯甲酸甲酉旨在無水甲醇（45毫升）中加入乙醯基氯（1. 9毫升）歷2分釦。混合物略微放熱並釋放氣體，攪拌15分鐘。4_ ，苯甲酸(3.0克）一份加入，混合物於溫和回流加熱"小时。混合物冷卻至室溫，溶劑以旋轉蒸發移除。殘餘物八配於飽和碳酸氫鈉水溶液及乙醚之間。有機層分離，以二酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得標題化合物，呈白爪 (2· 89 克）。股 5 值包括3·90 (S，3H)，7.44 (dd，lH)，7·02 (d，1Η)，7· 70 (d，1Η)· m· ρ· 28-30 °C。相似地製備：中間物2 izJ臭-4二苯u复1 ·，呈淡黃色油（2· 61克）； n.m.r. (5 值包括2.40 (s，3H)，3.90 (s，3H)，7·25 (d，lH)，7.80 (d，lH)，8.15 (s，lH)，由3-漠-4-曱基苯曱酸（2·63克）及乙醯基氯（1·8毫升）。中間物3 i二溴曱酯，呈淡黃色油（3 · 1克）； n.m.r.(DMSO-d6)5 值包括3.79 (s，3H)，3.80 (S，3H)，

1244471 五、發明說明（20) 7.68 (d,lH), 7.86 (dd,lH), 7.89 (d,lH), 由4 -溴酞酸（3.0克）及乙醯基氯（1.8毫升）於無水甲醇（50 毫升）中。中間物4 4-溴異酞酸二甲醋，呈白色固體（3.09克）； n.m.r. (5 值包括3.92 (s，3H)， 3.94 (s，3H)， 7.73 (d, 1H), 7. 94 (dd, 1H), 8. 42 (d, 1H), 由4 -溴異酞酸（3· 0克）及乙醯基氣（1 . 8毫升）於無水甲醇 (50毫升）中。中間物 5 3-溴-5 -吡啶羧酸甲酯，呈淡黃色固體（2·97克）； n.m.r.(DMSO-d6)5 值包括3.89 (s，3H)，8.44 (s，lH)， 8·97 (s， 1H)， 9·04 (s， 1H)，由3 -溴-5 - D比咬羧酸（3 · 0 0克）。中間物6 2-羥基-3-吡啶羧酸曱酯，呈白色固體（1.58克）； 11.111.1'.(0^^0-(16)(?值包括3.71(3,31〇，6.25(1:，11〇， 7.64 (dd,lH), 8.04 (dd,lH), 12.08 (bs,lH), 由2-羥基-3-吡啶羧酸（2.50克）。中間物 7 2-(三氟曱磺醯基）氣基-3-吡啶羧酸曱酯 2-羥基-3-吡啶羧酸曱酯（1. 12克）於二氯甲烷中之攪拌冷卻（-78 °C )溶液内逐滴加入二異丙胺（1. 04克）。混合物攪拌20分鐘，然後三氣甲磺酸酐（2. 18克）逐滴加入。在30

第26頁 1244471 五、發明說明（21) 分釦後’混合物以水淬火，加熱至室溫，以二氯曱烧萃取。有機層以硫酸鎂乾燥。溶劑在減壓下移涂，殘餘物在矽膠上層析，以1 ·· 4醋酸乙酯於己烷中溶離，獲得標題化合物（1.66克），呈白色固體。電喷灑MS(陽離子）：（M + H) 307 11.111.1\(0从80-(16)(5值包括3.90(3，31〇，7.78((1(1，111)， 8·58 (dd， 1H)， 8·69 (dd， 1H)。中間物8 2-溴- 4 -吼啶羧酸乙酷在2 -溴-4 -卩比咬叛酸（依據Ashimor i，Chem. Pharm.

Bull· 38 ( 9 ) 2446 - 2458 ( 1 990 ))之方法製備）於 2:1曱苯·絕對乙醇（4 5毫升）中之懸浮液内加入硫酸（〇 · 7 5毫升 )。混合物在回流加熱1 6小時，混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以氯仿萃取（3次）。合併之氯仿萃取物以硫酸鎭乾煉’過濾、，濃縮，獲得粗產物，呈黃色油。由石夕膠層析純化，以9 : 1己烷：醋酸乙酯溶離，獲得標題化合物 (9⑽毫克），呈透明無色油。 n.m.r· 5 值包括 1.39 (t，3H)，4·40 (q，2H)，7·79 (d，W，8· 02 (s，1Η)，8· 50 (d，1Η)。中間 $二咬羧酸在去離子水（75毫升）中加入2 - >臭-6〜甲基π比π定（5. 〇克）及過猛酸鉀（4· 74克）。在回流1小時後，另一份過錳酸鉀（ 4· 74克）於去離子水（75毫升）中加入。混合物在回流加熱5

第27頁 1244471 五、發明說明（22) 小時，經C e 1 i t e過濾。濾液以6 N鹽酸酸化，產物沉殿，呈白色固體。固體以吸濾收集，濾液以醋酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得更多標題化合物（總共2 6 5 克）° 一、，熔點 1 8 9 -1 9 1 °C。中間物1 0 2 -漠- 6 - D比咬-藉酸乙酉旨硫酸（1 · 4 6毫升）加入2 -演-6 - D比淀-叛酸，乙醇（1 5毫升 )及甲苯（30毫升）之混合物中。反應混合物加熱至回流歷 1 6小時。混合物分配於氣仿及碳酸氫鈉飽和水溶液之間。水層以氯仿萃取（2x)，合併之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得混濁橙色油。此油由矽膠層析以9 : i己院·醋酸乙醋純化。獲付標題產物’呈油狀白色固體 (1· 31 克）。 n.m.r.(CD3OD)(5 值包括 1.39 (t，3H)，4.41 (q，2H)， 7· 79 (d，2H)，7.85 (t，1H)，8· 08 (d，1H)。中間物11 3’ -硝基-「1, Γ -聯笨基1-4 -羧酸甲酯在4 -溴苯甲酸甲酯（1·00克）及3 -硝基苯基棚酸（8〇〇毫克）於二氧陸圜（20毫升）中之攪拌混合物内加入四（三苯膦

)鈀（0)(165毫克）及固體碳酸鈉（710毫克）。混合物在85°C 加熱過夜，冷卻至室溫，分配於二氯曱烷（1〇〇毫升）及含濃氫氧化銨（5毫升）之2 Μ碳酸鈉水溶液（5 〇毫升）之間。水層再以一氯甲烧萃取一次。合併之有機層以鹽水洗，以硫

第28頁 1244471 五、發明說明（23) 酸鎂乾燥，在減壓下濃縮。殘餘物吸收於矽石上，在矽膠上層析，以6 : 94醋酸乙酯於己烷中溶離，獲得標題化合物 (198毫克），呈白色固體。 n.m.r.(DMSO-d6)(J 值包括3·88 (s，3H)，7.79 (t，lH)， 7.95 (dd，2H)，8.07 (dd，2H)，8.24 (m，21H)，8.504 (t， 1H)。相似地製備：中間物1 2 3’ -硝基-「1，Γ -聯笨基卜2 -羧酸甲酉旨，呈白色固體（1· 81 克）； n.m.r.(DMSO-d6)(5 值包括3.61 (s，3H), 7·51 (d，lH)， 7.58 (t,lH), 7.69 (m,3H), 7.88 (d,lH), 8.24 (d,1H)；由2-溴苯曱酸曱酯（1.53克），四（三苯膦）鈀（0)( 270毫克），及3-硝基苯基硼酸（1.44克）。中間物 1 3 3’ -硝基-「1，Γ -聯笨基1-3 -羧酸曱酉旨，呈褐色固體（2.28 克）； n.m.r· 5 值包括3.96 (s，3H)，7.57 (t，lH)，7·64 (t，lH)，7·81 (d，lH)，7.94 (d，lH)，8·09 (d，lH)， 8.23 (dd,lH), 8.30 (s,lH), 8.48 (t,lH), m. p., 88-9 0 〇C ; 由3-溴苯曱酸甲酯（2.0克），四（三苯膦）鈀（0)( 348毫克），及3-硝基苯基獨酸（1.9克）。

第29頁 1244471 五、發明說明（24) 中間物1 4 3-（3 -硝基笨基）-5 -吡啶羧酸曱酯製備中間物1 4，呈黃褐色固體（2 9 6克）；分析實測值：C 60.61; Η 3.93; Ν 10·7 8°/〇 C13H1QN204 之計算值：C 60·47; Η 3·90; Ν 10·85% ; 由3 -溴-5 -吡啶羧酸甲酯（1 · 0 0克），3 -硝基苯基硼酸（7 8 5 毫克），及四（三苯膦）把（0)(164毫克）。中間物1 5 -（ 3 -頌基笨基）- 3 - D比咬魏酸甲醋，呈黃褐色固體（301毫克）； n.m.r.(DMSO-d6) (5 值包括3·69 (s，3H)，7.75 (dd，lH)， 7.94 (dd’lH)，8·29 (m，3H)，8.86 (dd’lH); 由2 -（三氟曱磺醯基）- 3 -吡啶羧酸曱酯（5 0 6毫克），3 -硝基苯基硼酸（ 325毫克），及四（三苯膦）鈀（〇)(70毫克）。中間物1 6 il-硝基-[1，1 ’ -聯笨基]_ 1，4-二羧酸二曱酯，呈褐色固體 (1· 6 克）； rum.r· 5 值包括3.93 (s，3H)，3.94 (s，3H)，7.65 (t，lH)，7·78 (dd，lH)，7·86 (d，lH)，7.92-7·95 (m，2Η)，8· 26 (dd，1Η)，8· 46 (t，1Η); 由4-溴酞酸二甲酯（1·80克），四（三苯膦）鈀（0)(246毫克），及3 -硝基苯基硼酸（1·3克）。中間物1 7 硝基-「1，1’ -聯笨基]-氯-4-羧酸甲酯，呈褐色固體

第30頁 1244471 五、發明說明（25) (2· 03 克）； n.m.r· (5 值包括3.96 (s，3H)，7.56 (dd，lH)，7·65 (t，lH)， 7.71 (d，lH)， 7.91 (d，lH)， 7·97 (d，lH)， 8.27 (d,1H), 8.47 (m,1H)；由4-溴-2-氯苯甲酸曱酯（2.0克），四（三苯膦）鈀（0)(299 毫克），及3-硝基苯基硼酸（1·6克）。中間物1 8 3’ -硝篡1, Γ -聯笨-2-曱基-5 -羧酸曱酯，呈黃褐色固體（ 60 5毫克）；分析實測值：C，66.36，H，4.87，5.15 之計算值：C，66.41，Η，4·83，N，5.16; 由3-溴-4-甲基苯甲酸曱酯（2· 3克）於曱苯（28毫升）中，四 (三苯膦）鈀（0)(381毫克），及3-硝基苯基硼酸（2.03克）於曱醇（7毫升）中。中間物1 9 基-「1，Γ -聯芄基1 -2, 4-二羧酸二甲酷，呈黃褐色固體（ 880毫克）；電噴灑MS(陽離子）：（M + Na) 338 ; 由4-漠異酞酸二甲酯（1· 26克），3-硝基苯基硼酸（79 5毫克）’及四（三苯膦）鈀（〇)(167毫克）。物 20 肖基苯產上J，3-二氫-7-苯并味喃羧酸甲酯，呈淡黃色固體（ 650毫克）；、

熔點 5 3 - 5 7 °C

1244471 五、發明說明（26) 由5-溴-2,3-二氫-7-苯并呋喃羧酸甲酯（1·〇克）’四（三苯膦）鈀（0)(103毫克），2M碳酸鈉（7.0毫升），及3-硝基苯基测酸（741毫克）於甲醇（5毫升）中。中間物2 1 3-（3 -硝基茉基）-5 -吡啶羧酸乙酯，呈淡黃色固體（400毫克）； n.m.r. ά 值包括 1.5 (t，3H)，4·5 (q，2H)，7·75 (t，lH)， 8.0 (d，lH), 8·3 (d，lH)，8·6-8·5 (m，2H)，9·0

(s， 1H)， 9·3 (s， 1H); 由3-溴-5 -吡啶羧酸乙酯（985毫克）於曱苯（15毫升）中，四 (三苯膦）鈀（0)(161毫克），及3-硝基苯基硼酸（860毫克）。中間物22 -吡啶羧酸乙酯，呈白色固體（355毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（M + H) 272. 8 ; 由2 /臭t D比唆羧酸乙酯（9 0 0毫克），四（三苯膦）鈀 0)(136晕克），及3—硝基苯基硼酸（783毫克）。中間物苯甲蜂甲J旨，呈透明無色液體（3· 34 ^ NMR δ 值包括3 86 (s 3H)，3 93 (s 3h)，6 91 ⑻， )’ :.13 (S，1H)，7.76 (d，1H)，8·00 (d lH)，8 26 k s，丄 Η )

第32頁 1244471 五、發明說明（27) 由3 -溴苯曱酸甲酯（5 · 8 2克）及3-曱氧基苯基硼酸（5·〇克）。土J曰 1物24 基-- 苯基1—3-_，呈黃色固體（1.ΘΘ克）；熔點 1 6 9 -1 7 3 °C 由3-溴苯曱腈（2·0克）於甲苯（2〇毫升）中，3 -硝基苯基硼酸（2.2克），及四（三苯膦）鈀（〇)(38ι毫克）於曱醇（5毫升）中。 t間物25 Ilz:確基苯基）-2 -吡啶羧麗甲酯及6-(3 -硝基笨基）-2 -吡四（三苯膦）鈀（0)(1. 0克） .酸乙酉I，呈黃色固體（289毫克），以n.m.r·判斷為乙醋：甲酯之2. 7: 1混合物； nr· 5 值包括 ι·47 (t，2.9H)，4·〇4 (s，0.8H)，4.50 (Q，1.46H), 7·67 (t，lH), 7.97 -7.99 (m，2H)， 8·1〇-8·16 (m，lH)，8.29 (d，lH)，8.43-8·48 (m，lH)， 8· 86-8· 87 (m，1H); 由2 -溴-6 -吡啶羧酸乙酯（1· 2克）於甲苯（20毫升）中，四 (三苯膦）鈀（0)(181毫克），2M碳酸鈉水溶液（3·3毫升），及3-硝基苯基硼酸（1· 〇克）於曱醇（5毫升）中。中間物％ 1’ -聯茉基卜3〜羧酸甲在3-（3-甲氧基苯基）-苯甲酸甲酯（1.48克）於無水二氯曱烧（1 6毫升）中之一78 °C溶液内逐滴加入三溴化硼於二氯曱烧中之溶液（1· 〇M，16· 3毫升）。混合物在-78 °C授拌30

第33頁 1244471 五、發明說明（28) ------- 分知，加熱至0 C，攪拌2小時。混合物由加入餘和护分— 鈉水溶液（50毫升）淬火，以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋，^ ^ 物放入分液漏斗中，有機層分離，以硫酸鈉乾燥，渦μ合濃縮，獲得粗產物。以矽膠層析純化（以5 : 1己烷/萨、^慮’ 酯溶離），獲得標題化合物（7 6 9毫克），呈淡黃色、、由黾乙 NMR 5 值包括3·94 (s，3H)，6.84 (d，lH)，7.09 ( 7·18 (d，lH)， 7·31 (t，lH)， 7·49 (t，lH)， 7·75 S’1H)， (d，1Η)，8· 01 (d，1Η)，8· 25 (s，1Η)。 · 中間物2 7 —j肖基-聯笨基-3-(1H-5 -四口坐） 3, 在3’-硝基-[1，1’_聯苯基]-3_腈（8〇〇毫克）及三甲烧基疊氮化物（823毫克）於曱苯（10毫升）中之攙&、、曰二石夕内加入氧化二曱基錫（59. 3毫克）。反應混合物加熱心至5物 1 〇〇 °c過夜。混合物濃縮，以甲醇（5毫升）稀釋，再濃混合物分配於碳酸氫鈉飽和溶液及醋酸乙酯之間。。再以碳酸氫鈉溶液萃取，合併之水層以1 N鹽酸酸化，，1 酉欠乙酯萃取。然後合併之有機萃取物以硫酸鎂乾燥，=酉曰濾’濃縮，獲得白色固體（377毫克）。 /、’過溶點 2 71 - 2 7 3 °C。 28 ^---裝^- [ 1，1 ’ -聯苯基]- 3 -游酿甲西与在3’ -硝基一 [1，1’ -聯苯基]—3-羧酸曱酯（4·47克）於益四氣吹喃（125毫升）中在氮氣層下之攪拌溶液内加入水、’巴於活化炭上（8 6 0毫克）。反應混合物抽空，放私〇從於一氫氣

1244471 五、發明說明（29) 壓下’擾拌過夜。反應混合物經Celite過濾，、为下移除’獲得灰色油（4.4克）。殘餘物在矽^上H在減墨 3 : 1己烷：醋酸乙酯溶離。適合之溶離份濃縮，；：庐, 化合物，呈白色固體（3.5克）。 X于&通 n』.r. 5 值包括3·83 (S，2H)，3.93 (S，3H), 6 7〇 (d, 1H), 6. 93 (d, 1H), 7. 00 (d, lH) 7 25-7 21 Οπ,ΙΗ), 7.47 7.73 (d, lH)； 7； 98 (d ^ 8.23 (d, 1H) 5 相似地製備：中間物2 9 ϋ-ί 聯笨基1-4-羧酸毫克）； JI ’呈淡黃色固體（170 電喷灑MS(陽離子）：（M + H) 228 ; 聯苯基 g 旨（196 毫克）。二胺基基]-2-曱基j敎酸甲酯，呈白声结晶固體（ 572毫ITT ^ ·.-Έ-— 至臼巳、，口電喷灑MS(陽離子）：（Μ + Η) 242.5 ; 礦基—[1’ r —聯苯基甲基〜5-魏酸甲酯（60 5毫中間物3 1 3’ -胺基-「毫克）；曼^...基]-2-羧酉，呈淡黃色固體（91 0 n· m· r· (DMSO d6)(5 值包括 3·58 (S，3H)，513 (S，2H)，

第35頁 1244471 五、發明說明（30) 6.38 (d,lH), 6.51 (m,2H), 7.02 (t,lH), 7.40 (m,2H), 7.58 (m,2H)；由3’ -硝基-[1，1’ -聯苯基]-2-羧酸曱酯（1· 05克）。中間物3 2 5-（3 -胺基笨基）-3 -吡啶羧酸乙醋，呈淡黃色固體（1 9 . 9毫克）； n.m.r· 5 值包括 1.42 (t，3H)，4.43 (q，2H)， 6·75 (dd，lH)，6.90 (t，lH)，6.98 (d，lH)，8.43 (t，lH)， 8. 95 (d, 1H), 9. 16 (d, 1H)；由5 - ( 3 -硝基苯基）-3 -吡啶羧酸乙酯（1 0 0毫克）。中間物3 3 3，一胺基一[1，1’ 一耳葬苯基]一2,4 -二魏酸二曱酉旨(4 5 8毫克）； n.m.r.(DMS0-d6)5 值包括3.64 (s，3H)，3.88 (s，3H)， 5·21 (s，2H)， 6·41 (d，lH)， 6·52 (s，lH)， 6.56 (d，1H)，7· 06 (t，1H)， 7· 54 (d，1H)，8· 10 (d，1H)， 8. 17 (s, 1H)；甲酯（5 5 6毫由3’ -石肖基- [1，1’ -聯苯基]-2,4- 克）。中間物34 5-(3 -胺基笨基）-3-吡啶羧酸曱酯（187毫克); n.m.r.(DMS0-d6)5 值包括3·91 (s，3H)，5.28 (s，2H)， 6.64 (m，lH)， 6.89 (m，2H)， 7·15 (t，lH)， 8·34 (s,1H), 9.02 (s,2H)；由5-(3 -硝基苯基）-3-吡啶羧酸甲酯（ 220毫克）

第36頁 1244471 五、發明說明（31) 昱黃色油（2 2 9毫克）； 6· 72 (dd，1H)，6· 84 (s， (m， 2H)， 7·50 (t， 1H)， 82 (s,1H)； (43 0毫克）。中間物3 5 3’ -胺某-「1· Γ -聯苯基]-3-腈， n.m.r. (5 值包括3.80 (bs，2H)， 1H)，6· 92 (d，1H)，7· 22-7. 26 7.59 (d,1H), 7.76 (d,1H), Ί. 由3,-瑣基-[1，Γ -聯苯基]-3-臍中間物3 6 5-(3 -胺基芙某）-4 -吡啶羧酸乙

5-(3 -硝基苯基）-4 -吡啶羧酸乙酿於醋酸乙醋（20毫升）中之溶液内加入氨化錫（11 )( 1. 4 7克）°混合物在8 0 °C加熱 4 5分鐘，然後冷卻至周圍溫度。混合物倒入冰中，碳酸氫納飽和水溶液加入，直到混合物之pH達到約7為止。

Ce 1 i te及醋酸乙酯加入，混合物攪拌ί 〇分鐘。混合物過濾，放入分液漏斗中。有機層分離，以硫酸鈉乾燥，過 ί “農Vr獲二粗/人物。以石夕膠層析純化(4:1己烷：醋酸物，呈撥色油（216毫克）。 7 2W1'42 (tj3H)> 4·43 7 ;8 (d 1Η) 8 ;:H)，7.44 U，1H)，7.51 (S，1H)，

7.78 (d’lH)’ 8·26 (S，1H)，8.8〇 ()。相似地製備： n itu 酸曱酯（788毫克）中間物3 7 3’ -胺基-「1，Γ 公 /士 a » ^~τ m κ i 〇6 ^ ji Γ: 6 9fi /93 (S，3H)，6.72 (d，1H)，"8 S’ ， · ，1H)， 7· 25 (m，1H)， 7· 49 (dd，1H)，

1244471 五、發明說明（32) 7· 64 (d，1H)， 1. 89 (d, 1H)；由3’ -硝基-[1，1’ -聯苯基]-3-氯-4 -魏酸甲酯〇克）及氯化錫（I I ) ( 3 · 9 克）。中間物38 2-(3 -胺基茉某）-3 - Ρ比啶羧酸甲酯（ 275臺D ;n.ni.r· (DMSO-d6)(5 值包括3.65 (s，3H)，5.19 (s，2H)，6 58 (dt，2H)，6·76 (s，lH)，7·05 (t，lH)，7·44 (dd，lH)， 8· 02 (d，1Η)，8· 73 (d，1Η); 由2-（3-硝基苯基）-3 -吡啶羧酸甲酯（ 293毫克）及10% Pd/C (30毫克）。中間物3 9 3—:—胺.基-[1，1 ’ -聯笔盖上二羧酸二甲j r π毫克); n.m.r.(DMSO-d6)5 值包括3·77 (S，2H)，3 91 ( 3H) 3-92 (s,3H), 6.70 (m,1H), 6.89 (s,1H) 6.97 ?8二，ϋ1 (d,1H)，1 2 3.69 (m，1H)，3.79 (d，1H)， 7.85 (m,1H)；由3’ -硝基-[1，1，-聯笨基] 一、， 10% Pd/C (560毫克）於四藍二:一羧酉义二曱酯（〇.4克）及中間物40 四乳吹喃（30毫升）中。，、、曰 ^ y u cr/刀u /V扣狄w又里^pi ^ ^ 吻以醋酸乙酯萃取。有機層以

第38 頁 1 -（3-胺基茉基朴 2 硝基苄酸曱酯 3 克）及氣化錫（ΙΙ)(2·3克）氫〜7 —苯并D夫喃羧酸甲酯（650毫熱16小時。混合物冷命，於醋酸乙酯（28毫升）中在70 °C加 4 和水溶液調節至7〜8，、^甸於冰上。p Η由加入石炭酸氫鈉飽 1244471 五、發明說明（33) 鹽水洗，以木炭處理，以硫酸鈉乾燥。過濾，移除溶劑，獲得標題化合物，呈油狀物（4 7 0毫克）。電喷灑MS (陽離子+ 270.4。 # 相似地製備：中間物41 里·ΑζΙ 1，Γ -聯菜某卜3-(1H-5 -四唑），呈淡褐色油（5 7毫克）； n.m.r.(CD3OD)(5 值包括6.75 (d，lH)，7·02-7·07 (m，2H)，7·20 (t，lH)，7.54 (t，lH)，7·69 (d，lH)， 7.96 (d，lH)，8·25 (s，lH);由 3’-硝基-[1，1’-聯苯基]-3-(1H-5-四唑）（371毫克）及氯化錫（11)(1.57克）。中間物42 胺基笨某吡啶羧酸甲酯及3-(3-胺基茉某2- 口卜卜曼乙酯，呈褐色油（1 2 6毫克），相信為甲酯及乙酯之 1 : 2 · 5混合物；電噴灑MS(陽離子）+ 229.2及243·2 ; 由6-(3 -硝基苯基）-2 -吡啶羧酸甲酯及6-(3 -硝基苯基）-2-吡啶羧酸乙酯（ 280毫克）及氯化錫（I 1)(1. 16克）。中間物43 [(第三丁氧基）羰基胺基"I乙氧基1-「1. Γ -聯笨幻- 3 -羧酸甲酯 3’ -羥基-[1，1’ -聯苯基]-3 -羧酸甲酯（66 7毫克）及2-溴 -1-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙烷（ 980毫克）於Ν，Ν-二甲基曱酿胺（1 5毫升）中之混合物以碳酸钟（2 · 0克）處理。混合

第39頁 1244471 五、發明說明（34) 一物在芒溫攪拌30分鐘，於油浴中加熱至5〇它歷14小時。溴 ( 396宅克）加入，混合物加熱36小時。混合物冷卻至室溫，分配於1 : 1己烷：醋酸乙酯及水之間。有機層分離，以水洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得粗產物。以矽膠層析純化（以5 : 1己烷/醋酸乙酯溶離），獲得標題化合物，呈無色油（826毫克）。口 NMR 5 值包括 1.44 (S，9H)，3·56 (m，2H)，3·93 (s，3H)， 4.07-4.11 (m,2H)5 5.〇l (S,1H), 6.89-6.91 (m,lH), 7.13 (s,lH), 7.36 (t,lH), 7.49 (t,lH), 7.75 (d, 1H)，8· 01 (d, 1H)，8. 24 (s，1H)。中間物44 3’ -LL2—[[(第三丁氧^基）羱基1胺基1乙醯某脸其^ 1 ^ [JLT 聯笨基1 - 3 -羧酸甲酷在3 胺基-[1，1 -聯苯基]-3-叛酸曱酯（1.14克）及 N-（第三丁氧基羰基）甘胺酸（〇· 879克）於二氯曱烷（2〇毫升 )中之混合物内加入1 一（3 —二曱基胺基丙基）一3一乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（1· 20克）。混合物在室溫攪拌3小時，然後以 1 N HC1水溶液洗二次，以碳酸氫鈉飽和水溶液洗二次·，及以鹽水洗一次。混合物以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得泡沫。由矽膠層析純化，以7 : 3己烷/醋酸乙酯溶離，獲得 1· 6克標題化合物，呈無色油。電喷灑化（陽離子）：又 (M + Na) 407· 0。中間物45 ilr.L(2-[[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基）

1244471 五、發明說明（35) 苯基卜3-羧酸甲醋在3 -[(2-[[(第二丁氧基）羰基]胺基]乙醯基胺基]一^ 1’ -聯苯基]-3-羧酸甲酯（1· 6克）中於〇它加入硼烷於四氫口夫喃中之1 · Ο Μ >谷液（3 0宅升）。混合物加熱至室溫，授掉3 小時。混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液淬火，濃縮，獲得混濁液體’具分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。刀離之有機層以鹽水洗’以硫酸納乾燥，過遽，濃縮，獲

得粗產物。以矽膠層析純化，獲得標題化合物（74〇毫克）。電喷灑MS(陽離子）：M + Na 393.0。中間物46 胺..碁乙基）胺__^一[I ，-聯苯某]一3一羧酸甲酯在3’ - [(2-[[(第三丁氧基）羧基]胺基]乙基）胺基]一 [j，Γ -聯苯基]-3-羧酸曱酯（73〇毫克）中加入4N HC1於二氧陸圜中（20毫升），混合物在氮卞攪拌16小時。白色混合物以_稀釋’以吸濾收集標題化合物之二鹽酸鹽，呈白色固體（5 6 6毫克）。一份此物質（丨2 8毫克）分配於飽和碳酸氫納水溶液（3 0毫升）及醋酸乙酯（3 〇毫升）之間。合併之有機

層以硫酸納乾燥，過濾，濃縮，獲得標題化合物（丨丨7毫克 )’呈無色油。電喷灑MS(1% 離子）：（m + h) 272。中間物47 ^^( — ) — 3 —(』^1^41^2-環氣基丙烷（1]7 9 24-8 9-2 ) 在盼（336毫克）於無水N，N-二曱基甲醯胺（16毫升）中之

第41頁 1244471 五、發明說明（36) 溶液内加入氫化鈉（6 0 %於礦油中，1 9 0毫克）。混合物授拌 1小時，（2 S )-( + )-縮水甘油基3 -硝基苯續酸酯（1. 〇克）於 N，N _二曱基曱醯胺（5毫升）中加入。混合物加熱至6 〇。〇，攪拌3 0分鐘。反應混合物冷卻至室溫，水（1 〇〇毫升）加入，混合物以2 ·· 1己烧··酷酸乙S旨萃取（2次，4 〇毫升）。合併之有機層以鹽水洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得粗產物。以矽膠層析純化（以1 〇 ·· 1己烷··醋酯乙酯溶離），獲得標題化合物（4 7 4毫克），呈無色油。 NMR 6 值包括 2·75 (dd，lH)，2·90 (t，lH)，3.35 (t，lH)，3.95 (dd，lH)，4·20 (dd，lH)，6·9〇」6·97 (m，3H)，7· 24-7· 30 (m，2H)。中間物48 ^^]-\u V - 甲酯 3’ -[2-[[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙氧基]—[丨i，-聯苯基]-3-羧酸甲酯（6 59毫克）溶於二氣曱烷（25升三氟酿酸（2 · 5毫升）加入。人私τ — h η π赛#、此口物在室溫攪拌6小時，三氟醋酉义（1 · 0笔升）再加入，混合物攪拌過夜。混人八以於酸鈉蛰π 上日®夂乙s日之間。有機層分離， 1 : 1己烷··醋酸乙酽乃彳N /侍粗產物。殘餘物分配於曰a夂乙S日及1 N HC 1水溶液之間。 1 : 1己烷：醋酴r西匕冰，士士 λ 间水層/刀離，以 1入物以#响由加入固體碳酸氫鈉作成鹼性。心口物以错酸乙酯萃取二次，乾燥，過濾，濃缩，庐得_顳彳μ I有機卒取物以硫酸鈉油。辰鈿獲付私喊化合物（474毫克），呈無色

O:\58\58824.PTD 第42頁 1244471

電噴灑MS(陽離子）：（m + h) 272.0。中間物4 9 基）-2-羥^i基]胺基]乙氣基卜 [L .1___二聯苯基1 - 3 -幾酸〒酷

[(^胺基）乙氧基]一：1，1’ 一聯笨基]一 3一羧酸甲酯 ^笔克）及（R) —(―) — 3—氯苯乙烯氧化物（124毫克）於硝基:烷(j.O毫升）中之溶液在7〇 —75 t加熱2〇小時。混合物以碇轉瘵發為濃縮，獲得粗產物。以矽膠層析純化（以醋酉义乙g曰，然後以1 〇 :丨醋酸乙酯：甲醇，然後以3 : 1醋酸乙酉旨：曱醇溶離），獲得標題化合物（19〇·6毫克），呈無色油電喷灑MS (陽離子）：（μ + Η) 425.9。相似地製備：中間物50 H3’ 一基-3-苯氧i丙基）胺基1乙某]胺基_ ] - [ 1，1 -耳基1 - 3 -羧酸甲酷，呈紅色油（3 7毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（m + H) 421.1。由3’:[(2-胺基乙基）胺基]_[!，i，一聯苯基]_3_羧酸甲酯

(117毫克）及（r)-(-)-3_(苯氧基）1,2-環氧基丙烷（54毫克）。中間物51 _CE_) - 2-(3，5 -二氯笨基）-2 -經基乙酴 —標題化合物係由對應之氰醇製備，該氰醇係由3,5_二氯苯曱醛以Huuhtranen and Kanerva合成光學活性脂族氰

第43頁 1244471 五、發明說明（38) 醇（Tetrahedron Asymmetry 1 992，3，1 223 )之修飾程序獲得。使用Z i eg 1 er等人之程序將氰醇轉化為苯乙醇酸 (Synthesis 1 990，575)。脫脂杏仁粉（18.0 克，Sigma)以擰檬酸緩衝水溶液（4 5毫升，〇 · 〇 1 8 Μ，p Η 5 · 5 )潤濕。在1 5 分鐘後，異丙醚（40 5毫升）加入濕固體中，然後3, 5 —二氯苯甲醛（16· 07克）及丙酮氰醇（24· 90毫升）加入。然後混合物於密封燒瓶中在室溫以4〇〇rpm搖動24小時。混合物過濾，杏仁粉以醋酸乙酯萃取。萃取物與濾液合併，濃縮成黃色油’其溶於鹽酸（2 7毫升）中。溶液在7 5 °C攪拌4小曰π。生成之濃稍白色漿液冷卻，以水（1 〇〇毫升）稀釋，以鱗萃取。醚萃取物以1 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。鹼性萃取物由逐滴加入濃鹽酸酸化至pH i (ΡΗ紙）產生油與水相分離。然後此混合物以&Ι萃取。這些萃取物乾燥（硫酸鎮），濃縮’獲得標題化合物，呈灰白色結晶固體（2 〇 · 8 8克）。熔點：1 0 5 - 1 0 6 °C 中間物5 2 _〇〇-2-（3，5 - 一氯苯基）-2-麥？基乙酸曱酷 (R)-2-(3, 5 -二氯苯基）-2 -羥基乙酸（19· 1〇克）於含有濃硫酸（1毫升）之甲醇（ 200毫升）中之溶液在回流於氮下攪拌 5小，。然後溶液在真空下濃縮，生成之油溶於醋酸乙酯（ 20 0毫升）中。此溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗，然後以飽和氯化鈉水溶液（10毫升）洗。在乾燥（硫酸鎂）後，醋酸乙酯移除，黃色油由己烷（7〇毫升）中再結晶，獲得標題化合物，呈無色結晶固體（10.68克）。在濃縮時，由母液

第44頁 1244471 五、發明說明（39) 獲得另一份產物（3 · 6 1克）熔點：6 8 - 6 9 °C 中間物5 3 [第三丁基氯笨基二 )乙酸甲酷 (R)-2-(3, 5-二氯苯基）_2_經基乙酸曱醋（ι〇 485克），苐二丁基一甲基矽烷基氯(8〇7克），及咪唑(3“克）於N， :::基甲Ϊ胺(5〇毫升）中之溶液在氮下攪拌18小時。然 <揮發物在_空下移除，殘餘物在矽膠上層析，以己烷/ 醋酸乙醋（20:1)溶離。獲得檁題化合物，呈無〇5 克）。分析：實測值：C 51.67; H 6.29; Cl ; C15H22〇3C12Si 之計算值：c 51·57; Η 6·35; Ν 20.30%。中間物5 4 [第三_Χ_基（二^矽烷基1氧基一 2 一（3, 二氣笑其 )L· m 氫化二異丁基銘（56·5毫升，1·5Μ於甲苯中）於1小時内逐滴加入（R)-2-[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基—2-( 3, 5一二氯笨基）乙酸甲酯（14.81克）於甲苯（150毫升）中在氮下之冷卻（-7 8 °C )溶液内。生成之無色溶液在此溫度攪拌丨小時’然後Rochelle氏鹽之飽和水溶液（70毫升）逐滴加入。生成之混合物加熱至室溫，然後以醋酸乙脂稀釋。二相系統經Ce 1 i te過濾，以水及醋酸乙酯沖洗。濾液分離成二層，水層以醋酸乙酯萃取。萃取物及濾液之有機層合

第45頁 1244471 五、發明說明（40) 二’氯化：水溶液洗’乾燥(硫酸錢）’濃縮，獲得 (2R) — 2j第二丁基（二甲基）矽烷基]氧基-2-（3,5〜二氯苯基）乙醛，呈無色油（1336克）。基於其1H —NMR光詳，標題化合物組成油之約5 〇 %。 w ” NMR <5 值包括0.15 (S，3H)，〇 21 (s，3H)，1〇3 (s 9H)， 5.00 (s，lH)，7.22-7.39 (m，3H)，9.56 (s，lH)。中間物 55 (，)-g.·二二基）- [1二I第三丁基（二曱暴丄梦烷基] 乳基-.g二一(__3, 5二^^^基）乙基1胺篡醋酸曱酯甘胺酸曱酯鹽酸鹽（7· 87克）在氮下加入粗（r) — 2 —[第三丁基（一甲基）矽烷基]氧基一2-(3, 5-二氯苯基）乙醛（13.36 克）於一氯曱烷（200毫升）中之溶液内。然後三乙胺（8.74 毫升）加入，反應混合物攪拌3〇分鐘。三乙醯氧基硼氫化鈉（17· 71克）加入，黃色混合物在室溫攪拌22小時。然後反應混合物以Rochel le氏鹽飽和水溶液（75毫升）稀釋。二層分離，混濁水相以二氣曱烷（7 〇毫升）萃取。萃取物與有機層合併，以飽和氯化鈉水溶液（75毫升）洗，乾燥（硫酸鎂），在真空下濃縮，獲得黃色油（丨7· 1〇克）。二碳酸二第三丁基酯（10· 56毫升）加入黃色油中，生成之溶液在9 5 °C於氮下加熱1小時。溶液冷卻至室溫，在石夕膠上層析，以己烷溶離。獲得無色油04.221克），包括所欲產物及約30% (R)-2-[第二丁基（二曱基）石夕烧基]氧基 - 2_(3，5 -二氯笨基）-1-乙醇。為移除醇，第三丁基二曱基矽烧基氣（2·11克）及咪唑（953毫克）加入油（ΐ4·221克）於 1244471 五、發明說明（41) 乙腈（6 0毫升）中之溶液内。反應混合物在氮下授時。然後揮發物在真空下移除，殘餘物在矽膠^声斤'，己烷/醋酸乙酯（1:〇至10:1)溶離。以此方式曰合物之樣品，含有4% (10-2-[第三丁基（二甲基^石^^某氧基-2-（3,5-二氯苯基）-1一乙醇（1〇.25克）。兀土低解析MS(ES + ) 514/516 (M + Na) 中間物5 6 ί!)二1(第三丁氣某耧基）-「2 -（篦：τ 其二二一:-μ 甘~~ ~~——，5_二氣本基乙基1胺基]登氫化二異丁基鋁（1.5Μ於曱苯中，q 〇古，、入（R)-2-(第三丁氧基羰基）—[2_[第_ 丁 =升）在—78 C加基]氧基-2-(3,5-二氯苯基）乙基]胺;二甲基）石夕炫夂J«C基醋酸甲西以]5 甲苯（25毫升）中。混合物攪拌75分鐘，以二、然後以15%酒石酸鉀鈉水溶液q 〇奎

Celite塾過渡，在加入醋酸乙酿^升^千、火。混合物經斗中。有機層分離，以硫酸鈉乾燥，二液放入一分液漏題化合物（1·3克）。、k濾，濃縮，獲得標 n· m· r· 5 值包括—〇· 13 (d，3H) 〇 (UH)，1>42 (d，9H)，2.".2 .(:2 ，如，0.88 m， 1H)， (m，1H)，3. 75-4. 15 (m，2H)，4· 8-5’ ’ 3.4 —3.65 7· 〇5-7· 35 (m，3H), 9· 50 (d，1H)。中間物 D，3’二LL1^[[2 -（3-氯笨基）-R 笛一乙基]胺

1244471 五、發明說明（42) 基]-[1，1 ’ -聯苯基1 - 3 -羧酸甲西宣在3’ -胺基-[1，1’ -聯苯基]羧酸曱酯（3· 〇克）及 (R)-[(第三丁氧基羰基）-[2-(第三丁基二曱基矽烷基氧基）-2:( 3-氯苯基）乙基]胺基]乙醛（8·2克）於無水二氯曱烧（6 5毫升）中之攪拌溶液内加入醋酸（8滴）。在攪拌2 5分鐘後，二乙醯氧基硼氫化鈉（5 · 6克）加入，反應混合物攪拌過夜。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液淬火，再加入二氯甲烷。有機層以硫酸鈉乾燥，溶劑在減壓下移除，獲得白色泡沫。殘餘物以矽膠層析純化，以9 :丨己烷：醋酸乙酯溶離，獲得標題化合物，呈白色泡沫（5·62克）。電喷灑MS (陽離子）：（μ + η) 640.0。相似地製備：中間物5 8 三丁基）二甲其石々松基]-[1，1二聯—敌酸甲II，呈白色泡沫（58〇毫基]氧基]L基丁氧基)Jt^]胺基1丙某]脸克）電喷灑MS(陽離子）：（M + Na_B〇c) 5 53 ; 由3’ _胺基-[1，1，-聯苯基]_2_羧酸甲酯（375毫克）及 [2R-(第三丁氧基羰基）_[ 2R_(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-(3-氣苯基）乙基]胺基]—丙醛（651毫中間物5 9 基]虱基]kCblX^· 丁氧基）复羞]胺基]丙基]胺

第48頁 1244471 五、發明說明（43) 1，胃1^^]-4—羧酸曱酉旨，呈白色泡沫（ 296毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（Μ + Η) 653 ; 由[2R-(第三丁氧基羰基）_[2R—(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-(3-氣笨基）乙基]胺基]-丙醛（34〇毫克）及3,—胺基 - [1，1 ’ -聯苯基]—4 -羧酸曱酯（1 6 8毫克）。中間物6 0 H -[ [2二£1-氯苯基）-2R-「「（第三丁基）二甲甚矽烷基 ]_氧基]乙基丄第三丁氣基）羰基胺基1丙篡]脸篡卜 IX，Γ -聯苯^·2, 4-二羧酸二甲醋，呈黃色泡沫（ 339毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（μ + η) 711 ; 由3’ -胺基-[1，1，—聯苯基]一2, 4 -二羧酸二曱酯（456毫克）及[2 R-第三丁氧基羰基）— [2R —(第三丁基二甲基矽烷基氧基）-2-(3-氣苯基）乙基]胺基]-丙醛（609毫克）。中間物6 1 [2R -2二[[2-（3 - 氮茉基）-2R-2-「「（第三丁基）二甲基变·嫁基]氧基L乙基1-「（第三丁氧基）羰基1胺基1丙基1胺羞]苯基]-3-吡啶榦醢甲酷，呈白色泡沫（339毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（m + H)654; 由5-(3 -胺基苯基）-3 -吡啶羧酸甲酯（185毫克）及[2R-第三丁氧基羰基）-[2R-第三丁基二曱基矽烷基氧基）-2-(3-氯苯基）乙基]胺基]-丙醛（317毫克）。中間物6 2

第49頁 1244471 五、發明說明（44) 2-Lg.—_—L [2K-_L[2-（3二氯笨基）-2R-「「（第三丁基）二曱基矽 &棊丄K基第三丁氣基）羱某1胺基1丙基1胺基1 苯基上3- DiL^AjlXj|，呈白色泡沫（ 33 9毫克）；電喷灑MS(陽離子）··（M + H) 654 ·，由t ^ ^胺基笨基）—3 — 11比σ定魏酸甲_ ( 2 7 3毫克）及丨2 R—第三:[2R—(第三丁基二曱基石夕烧基氧基）—2-(3 —氣本基）乙基]胺基卜丙醛（504毫克）。中間物63 (R)-3, -ΓΓ2 基]氧基]乙 Π，Γ 基）-2-「「（第三丁篡）二甲基矽搞 i基）羰基1胺某]乙基1胺基] AA二曱酯，呈泡沫（1.8克）

n.m.r.占值包括—广王> 匕冰υ·δ兄；，910，1·43 (s 9ΙΠ· S，3H)，一〇·01 (S，3H)，〇·85 (S 由[3，-胺基苯基]_2 3.94 (s，3H)，7.41 (d，lH); 三丁氧基幾基）-[2^二叛酸二曱醋（1·38克）及（R)_(第苯基）乙基]胺基]_ ? ^二丁基二甲基矽烷氧基）_2_(3一氯中間物64 乙.“05毫克）^ (R) -3’ -「「〆「1，1「-聯基）羰基1霞i ]乙基1胺基上1 n.m.7 ，呈泡沫(884 毫克）; (s，9H)，1. 47 (s · (s，3H)，〇· 01 (s，3H)，0. 86(s，3H)，7· 88 (d: 1Η)，. 3· 〇3-3· 65 (m，6Η)，3· 92 由3’ -胺基-d，Γ 1 ’ 外本基]- 3-氯-4-羧酸曱酯（5〇〇毫克）及

1244471 五、發明說明（45) (R)-[(第三丁氧基羰基）—[2 —(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-(3-氯笨基）乙基]胺基]乙醛（1· 〇克）。中間物65 二二氯笨基）-2_「「（篦三丁其上基]氧一碁―]乙羞]-「XJ^三丁氧基）羰基]胺基1 L!，1:二·聯苯基一 5一羧酸甲酯，呈白色泡沫（5〇9古克）； $ 電喷灑MS(陽離子）：（Μ + Η) 653·3 ;

由3’ -胺基-[1，1，—聯苯基]一2一甲基一 5—羧酸甲酯（5〇〇毫克）及{2R-(第三丁氧基羰基）—[2 —(第三丁基二曱基矽烷氧基 )- 2-(3 -氯苯基）乙基]胺基}乙醛（13克）。中間物66 -[「2二氯苯基）-2-「「（第三丁某、二甲其访您棊」氧基]乙基_]-[(第三丁氧基）羧基1胺基1乙某1胺某1. 主..基]- 2，3 - 一氣- 7 -苯并口夫喃叛酸曱酉旨，呈泡沫（6 9 1毫克）；

TLC Rf (4:1己燒/醋酸乙酯）=〇·ΐ4 由5-(3 -胺基苯基）-2, 3-二氫-7-苯并D夫喃羧酸甲酯（500毫克）及（R)-[(第三丁氧基羰基）-[2-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2-(3-氯苯基）乙基]胺基]乙醛（ι·3克）。中間物6 7 一(心)一一5-[「2_二11^2-(3-氯^基）—2-「「（第三丁某）二甲基矽烷爲氧基1乙...暴]-[(第互丁氣基）羰基1胺基1乙基1胺棊..Lr [苯基111-吡啶-ItJ曼乙酯，呈黃色泡洙（3 7 2毫克）；

第51頁 1244471 五、發明說明（46) 電噴灑Ms(陽離子）：（M + H) 654.4 ; 由5-(3 -胺基笨基）—3-D比咬叛酸乙酯（〇· 19克）及UR—第三丁氧基魏基）-[2R-(第三丁基二曱基石夕烧氧基）-2-(3-氯笨基）乙基]胺基}乙醛（0.6克）。中間物68 (R)-3’ -LLlr[L2-(3-氳笑 1)-2-「「（第三丁基曱基敌基]氧羞基丄二[(第三丁氣基）羰基1胺基1乙基1胺某L [1，1 ’ -聯苯基1 - 3，4 -二繞酸二甲醋，呈白色泡床（1 · 3 克）；電喷灑MS (陽離子）：（ν + η) 697.6 ; 由3’-胺基-[1，1’ -聯苯基]一 3, 4 -二羧酸二曱酯（580亳克）及（R)-[(苐二丁氧基魏基）-[2-(第三丁基二甲基石夕燒氧基 )-2-(3-氯苯基）乙基]胺基]乙醛（1β5克）。中間物 69 ({〇-泛二二[[2-「「2-丄^，5-二氣茉某）-？ —「「（第三丁基）二^ 石夕烧—U ,系基]乙II：·[(第三丁氧暮）羱某胺基1乙基1㊉基]- [L.1’ -聯苯基上魏酸甲連，呈白色泡沫（1· 1克）； n.m.r· 6 值包括-0.12 (S，3H)，-〇·01 (S，3H)，0.86 (s， 9H)，1.45 (s，9H)，3·92 (S，3H)，7·47 (t，1H)，7·98 (d, 1H), 8. 21 (s, 1H)；由3 -胺基^[1，1’ -聯苯基]—3—羧酸甲酯（443毫克）及 (R)-[(第三丁氧^基羰基）—[2 —(第三丁基二甲基矽烷氧基）-2-(3，5-二氯苯基）乙基]胺基]乙中間物70 ·

第52頁 1244471 五、發明說明（47) CL)·二2- [ 3- [ [ 2- [ [ 2-(3- 氯苯基）-2- [「（第三丁基）二甲& 矽....选.基]氧—基]乙基]-「（第三丁氧基）羰基1胺基1乙 ^1二1赛基]-D比啶二羧酸乙酯，呈淡黃色泡沫（2 3 9毫克）； n.m.r· (5 值包括-〇·ΐ2 (s，3H)，-0.01 (s，3H)，〇·86 (s 9Η), 1.45 (s，9H)，3·92 (s，3H)，7·47 (t，lH)，7.98 ’ (d, 1H), 8.21 (s, 1H)；由5-(3 -胺基苯基）-4—D比咬缓酸乙s旨（216亳克）及（r) —[(第三丁氧基羰基）-[2-(第三丁基二甲基矽烷氧基）—2 —(3—氯苯基）乙基]胺基]乙醛（640毫克）。 ' 中間物71 00·:^·’—一 [[2-[[2-H萎基）τ2一[[(第三 0)二曱某。基]氧.基]乙基]-[CJI三丁氧基）羰基~1胺基 [1.:二聯苯基]3-臆，呈白色泡沫（6 37毫克）；電喷灑MS(陽離子）：605. 7 ; 由3’ -胺基-[1，Γ -聯苯基]—3—腈（2 29毫克）及（R) —[(第三丁氧基羰基）-[2-(第三丁基二曱基矽烷氧基2 —(3 —氯基）乙基]胺基]乙醛（753毫克）。中間物72 基]氧基]乙基丄_-[(第三：羰基·1胺基1 ^基1胺基]-.L·苯碁]-吡啶-羰璧甲 JUCR) -6-「「2-「「2 (R) 一6-[[2-[U.一（3-氯苯第三丁某丄二曱基矽栌基]氧基]乙基]-[(第三丁童[it、细甘1於甘Ί，林1 ^ 3 -

基）-2-[[(.第至丁基）二王^^基]氧基Ί乙玉]—「（第氧基）幾基]H羞]乙基1麼笨基1-2-吡咭-羰酸乙酷呈黃色油(263毫克）’為flTT乙酯之丨：2.5^^7^

1244471 五、發明說明（48) 電喷灑 MS(陽離子）+ H —B〇c) 539·9 及 553.9 ; 由6-(3 -胺基苯基）-2 -吡啶羰酸甲酯，6-(3 -胺基苯基）—2 -吡淀羰酸乙醋（126毫克）及（R)-[(第三丁氧基羰基）-[R — (第三丁基二曱基矽烷氧基）-2一（ 3-氣苯基）乙基]胺基]乙醛（490毫克）。中間物73 (i) - 3 ’ - [ [ 2二[ [ 2 -（ 3—-氯笨篡）-2 -「「（第三丁基曱基矽埯碁」氧基]乙基]-「（―第三丁氣基）羰基1胺基1乙基j胺基;I — [1，1 -耳葬苯基卜3 -（1H-5-四口坐） (A) 在（R) -[(第二丁氧基魏基）一 [2-（第三丁基二曱基石夕烷氧基）-2-(3-氯苯基）乙基]胺基]乙醛（134毫克）及3, -胺基-[1，1’ -聯苯基]- 3-（1H-5 -四唑）（50毫克）於無水曱醇 (35毫升）中之攪拌溶液内加入醋酸（45.5毫升）。在擾拌1〇分鐘後’氰棚氫化鈉（3 3毫克）加入，反應混合物攪拌6 4小時。由分配於1 5% Roche 1 1 e氏鹽及醋酸乙酯之間處理。水層再以醋酸乙醋萃取。有機層合併·，以琉酸納乾燥。在矽膠層析（6 : 1 : 0 · 1氯仿：曱醇：氫氧化銨）後，獲得中間物74，呈白色薄膜（52毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（M + H) 650.1 (B) 在（R)-3, - [[2-[[2-(3 -氯苯基）-2-[[(第三丁基）二甲基石夕燒基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）獄基]胺基]乙基] 胺基]-[1，1’ -聯苯基]-3 -腈（350毫克）及三曱基矽烧基疊氮化物（1 3 4毫克）於曱苯（1 0毫升）中之攪拌混合物内加入氧化二甲基錫（9 · 5毫克）。反應混合物加熱至1 〇〇它過夜。

第54頁 1244471 五、發明說明（49) 曱醇（5毫升）加入，混合物移入另一燒瓶中，濃縮。混合物分配於飽和碳酸氫鈉溶液及醋酸乙脂之間。有機層再以碳酸氫鈉溶液萃取，合併之水層以3 N鹽酸酸化，以醋酸乙酯萃取，合併之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，獲得粗產物。矽膠層析（6 : 1 : 〇. 1氯仿：甲醇：氫氧化銨），獲得標題化合物，呈淡橙色泡沫（丨17毫克）。電喷灑 MS(陰離子）：（M-BOC-Η) 54 7·1 ; 電喷麗MS(陽離子）：（M —B〇c + H) 54 9· 2 ; 實例1 CIO—：J^「(3 —氣笨基）一2_羥基乙基1胺基[乙基]」墜基1二1.1，1二^^基]一3-羧酸甲酯二鹽酸鹽 (f〇-3’ - [[2-[[2-（3- 氯苯基）-2-[[(第三丁基）二甲基矽燒基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺基]一 [1，1’ -聯笨基]-3-羧酸甲酯（2 75毫克）在4N鹽酸於二氧陸園中（1 〇毫升）之溶液攪拌3天。乙醚加入，反應混合物授掉20分鐘。標題化合物以吸濾收集，呈白色固體（21〇毫克）； : MH+計算值425. 1 632，實測值425· 1 635 Δ 〇.3mmu ； n. m· Γ· (CD3〇D) 6 值包括 3·19-3.13 (m，lH)，3·36 -3.30 (m，3H)，3·63 (t，2H)，3·92 (s，3H)，4·99 (dd，lH)， 6.87 (d,lH), 7el〇 (m>2H), 7.37-7.30 (m,4H), 7.47 (s,lH), 7.54 (t,lH), 7.84 (d,lH), 7.98 (d,lH), 8· 22 (s, 1H) 〇

第55頁 1244471 五、發明說明（50) 相似地製備實例2 (R) -丕一 [ [ 2 — [ [ 2二（3 -氯苯基）一 2 —羥基乙基1胺某"I乙基1胺基]-D，1 一’ -聯苯基]-2，4 -二羧酸二甲酷二鹽酸鹽，呈白色固體（478毫克）； C^HnCliNzOs : MH+計算值 483· 1 687，實測值 483. 1 689 Δ 0.2mmu ；分析實測值：C 55·95; Η 5·26; Ν 4·98%; 2HC1 計算值：C 56· 18; Η 5· 26; Ν 5· 04%; 由（R) - 3 - [[2-[[2-(3 -氯苯基）-2 - [[(第三丁基）二甲基矽烷基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’-聯苯基]-2, 4-二羧酸二曱酯（5〇8毫克）在4Ν鹽酸於二氧陸圜中（10毫升）。實例3 ) - 3_- [ [L丄[2-(3 -氣苯基）-2-經基乙基1胺基]乙基]胺 -基]- L-l-L1一-二苯基"I - 2-甲基-5 -魏酸甲1旨二鹽酸鹽，呈白色固體（ 370毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（Μ + Η) 439·3 ; n.m.r.(CD3〇D)(5 值包括2·29 (s，3H)，3.33 (t，2H)， 3·57 (t，2H)，3.87 (s，3H)，4·97 (dd，lH), 6·72 (m,2H), 6.81 (d,lH), 7.26-7.37 (m,5H), 7.46 (s, 1H), 7. 80 (S) 1H), 7. 86 (d, 1H)；由00-3’ - [[2-[[2-（3-氣苯基）-2-[[(第三丁基）二甲基矽院基]氧基]乙基]—[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺

第56頁 1244471 五、發明說明（51) ' ' --- 基]-[1，Γ-聯笨基]-2-甲基-5-羧酸甲酯（5〇8毫克）在仙鹽酸於二氧陸圜中（10毫升）。實例4 (3-氣苯基）—2-乙基1 胺某1 Λ 其]政苯基丄-3，4 -二羧旨二鹽酸鹽，芝白备固體（743毫克）； C26H27CliN2〇5 ·ΜΗ+ 计鼻值 483.1687，實測值 483 1682 △ -0. 5mmu ；分析實測值：C 55.03; Η 5.36; N 5.04%; 0·64 H20 計算值：C 55·04; Η 5·38; N 4.94%; 由（R)- 3 -[[2-[[2-（3-氯苯基）-2-[[(第三丁基）二甲基矽烧基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺基]-聯苯基]一3,4-二羧酸二甲酯（ι·ι克）在4N鹽酸於二氧陸園中（1〇毫升）。實例5 「「2 -（3-氣笨基）-2 -羥基乙基1胺基1乙基1胺聯笨基1-3 -氣-4 -羧酸甲酯二鹽酸鹽，呈白色固體（617毫克）； C24H24C12N203 : MH+計算值 459· 1 242，實測值 459· 1 235 Δ -0.7mmu ; 分析實測值：C 54.08; Η 4·90; Ν 5·13%; C24H24Cl2N2〇3. 2HC1 計算值：c 54.15; Η 4.92; N 5.26%; 由00-3’〜[[2-[[2-（3-氯苯基）-2-[[(第三丁基）二甲基矽烧基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺

第57頁 1244471 五、發明說明（52) 基]-[1，1’ -聯苯基]-3-氯-4 -羧酸曱酯（ 874毫克）在4N鹽酸於二氧陸圜中（10毫升）。實例6 (R)-3’-「「2-「「2-(3 -氯笨基）-2 -羥基乙基1胺基1乙基1胺基]-[1，1’ -聯苯基]- 3-(1Η-5-四口坐）二鹽酸鹽，呈白色固體（18· 6毫克）；

CuHOiCl : MH+計算值 435. 1 70 0，實測值 435. 1 68 1 <5 1. 9mmu ; n.m.r.(CD3OD)(5 值包括3.1卜3.19 (m，lh)，3·37 (t，2h)，3.64 (t，2h)，4.99 (dd，lh)，6.87 (d，lh)， 7.14-7.16 (m,2h), 7.32-7.34 (m,4h), 7.46 (s,lh), 7.64 (t,lh), 7.83 (d,lh), 7.96 (d,lh), 8.30 (s， lh); 由（R)-3’ - [[2-[[2-(3-氯苯基）-2-[[(第三丁基）二曱基石夕烷基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺基]-[1，1’-聯苯基]-3-(1Η-5 -四唑）（52毫克）在4N 鹽酸於二氧陸圜中（10毫升）。實例7 (R)-3’ -「「2-「「2-(3-氣笨基）-2 -羥基乙基1胺基1乙基1胺基卜「1，1’_聯笨基1-3 -腈二鹽酸鹽，呈白色固體（105毫克）； ·· MH+計算值 392· 1 530，實測值 392. 1 530 Δ 0.1mmu ; 分析實測值：C 59.17; Η 5.19; N 8.93%; “NAClp

第58頁 1244471 五、發明說明（53) 2HCl 計算值：c 59·43; Η 5.20; N 9.04%; Η 5. 2 0 ； Ν 9 . 0 4 °/〇；

炫1 點 1 9 1 - 2 0 6 °C 由（R) - 3’ - [[2 - [[2-(3-氯本基）- 2-[[(第三丁基）二曱基石夕燒基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺' 基]〜[1，1’ -聯苯基]-3 -腈（173毫克）於4N鹽酸於二氧陸園中（10毫升）。 ' 8 - [I_2-[ [2-(3, 5 -二氯笨基）-2 -羥某基丄胺基]-11，1’ -聯笨基1-3-魏酸曱醋二鹽酸轉 (R) -3’ - [ [2-[ [2-(3, 5-二氯苯基）-2-[[(第三丁基）二甲基矽烷基，]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺 [1，1 辨p笨基]-3 -致酸甲酯（ι·〇克）溶於4N鹽酸於二氧陸圜中（1 〇耄升），攪拌1 6小時。加入醚，收集殘餘之 =色固體，獲得70 4毫克粉紅色固體。一部份此物質（1 5〇笔克）分配於醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間，有機層分離，濃縮，獲得殘餘物，以IN HC1水溶液於醚中處理。濃細，溶於曱醇/水中，冰凍乾燥，獲得標題化合物 (82毫克），呈固體。 C24H24C12N203 · MH + 計算值 45 9· i 242，實測值 45 9· i 224 △ -1·8mmu ; n.m.r.(DMSO-d6)5 值包括 3〇6 —3·3〇 (m，4H)，3·85 (s，3H)， 5·01—5·〇4 (m，1H)， 671 (d，1H)， 6·91 (m，2H)，7·22 (t，1H)，7·42 (d，2H)，7.56 (m，2H)，

1244471 五、發明說明（54) 7·89 (m，2H), 8· 1〇 (s，1H)。 U-2 I ί 2 A 5 -二1_苯二羥基乙基1胺某1乙 -[ 1，1’ -聯茉基1-3 -羧雙 —3 一[[2一,[[2〜（3,5一二氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]乙胺，]-[1，1’ -聯苯基]—3-羧酸甲酯二鹽酸鹽之粗樣品 ^自貫例8，5 57鼋克）以氫氧化鋰一水合物（22〇毫克）於

^醇/水（28毫升）中處理，攪掉1天。氫氧化鋰一水合物（22¾克）加入，混合物攪拌過夜。混合物以〇·5ν ^丨水溶液處理至約pH 6，生成之固體（4 00毫克）以吸濾收集。矽膠層析（以6:2:0·丨氯仿/甲醇/氫氧化銨溶離），獲得固體’其以己院碾製。此物質以1 N H C 1水溶液處理，固體以醋酸乙酯攪拌洗。固體在真空中乾燥，獲得標題化合物 (78· 6 毫克）。熔點 1 97-20 1 °C ; C23H22C l2N2〇3 : ΜH+ 計算值 44 5 · 1 0 8 6 ’ 實測值 445 · 1 0 72 △ -1.4mmu ；實例10

(R) — 3 -[「2-[[2-(3 -氮笨基）-2 -翻·基乙基1胺某]乙基脸基卜「1，Γ -聯笨某1-3_羧酸在00 - 3’-[[2-[[2-(3-氣苯基）-2-羥基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’ -聯苯基]- 3 -羧酸曱酯（4·12克）於曱醇（6〇毫升）中之溶液内加入氫氧化鋰一水合物（2.08克）於水（20 毫升）中之溶液。混合物攪拌1 6小時’ 1 Ν鹽酸加入直到混

第60頁 1244471 五、發明說明（55) 合物中和為止。混合物傾析，殘餘物以急驟石夕石膚析純化，以6 : 2 : 0 . 1 氯仿/甲醇/氫氧化銨溶離，獲得黏性油。以醚碾製，以水洗，獲得標題化合物，呈白色固體（2 . 2 2 克）。

CuUHOs : MH+計算值 411· 1 475，實測值 4 1 1. 1 49 5 Δ 2. Ommu ; 分析實測值：C 65.90; Η 5.72; N 6.70%; CmUHCV 0· 46H20 計算值·· C 65· 90; Η 5· 75; N 6· 68%。相似地製備：實例11 (R)-3’—「[2-[[2 -（3-氯笨基）一2-經基乙基1胺基1乙基1胺基1 — [1，1’一聯笨基]一2，4一二魏酸2—甲基S旨產物係由（R)-3’ - [ [2-[ [2-(3-氯苯基）-2-羥基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，Γ -聯苯基]-2, 4 -二羧酸二甲酯二鹽酸鹽（406毫克）及氫氧化鋰一水合物（262毫克）於3:1曱醇-水（20毫升）中製備。矽膠層析，以6 : 2 : 0. 1 氯仿：曱醇：氫氧化銨溶離，獲得標題化合物（3 5 ΐ克），呈白色固體。 CuUHOs : ΜΗ+計算值 469. 1 530，實測值 469· 1 522 Δ -0.8mmu ; 分析實測值：C 63·93; Η 5·36; N 5.91%; 計算值：C 64. 0 3; Η 5· 37; N 5. 97%。實例1 2 00-3’ -「「2-「「2-(3 -氯笨基）-2 -羥基乙基1胺基1乙基]胺基1-「1,1’ -聯笨基1-2,4 -二羧酸

1244471 五、發明說明（56) 由實例1 1所用之矽膠管柱再溶離收集有關溶離份，獲得標題化合物（188毫克），呈白色固體。

CuUHOs ·· MH+計算值 455. 1 374，實測值 455. 1 377 Δ + 0. 3mmu ; n.m.r.(CD3OD) (5 值包括3.44-3.47 (t，2H)，5.01 (m，lH)，6·61 (d，lH)，6.86 (d，lH)，6·96 (s，lH)， 7.28-7·47 (m，4H)，7·46 (s，lH)，7.91 (dd，lH)，8·11 (d，1Η)。實例1 3 (R)-3’ - [[2-[[2-（3-氯苯基）-2-經基乙基]胺基]乙基]胺基1-「1，Γ -聯笨基卜2-曱基-5 -羧酸，呈白色固體（47毫克）； ·· MH+計算值 425. 1 632，實測值 425. 1 638 Δ 0.6mmu ； n.m.r.(DMSO-d6)(5 值包括2.24 (s，3H)，4.64 (m，lH)， 5·65 (bs’lH)，6·43-6·45 (m，2H)，6·54 (d，lH)，7·10 (t，1H)，7· 67 (s，1H)，7· 74 (d，1H); 由（R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基）-2 -羥基乙基]胺基]乙基] 胺基]- [1，1’-聯苯基]-2-甲基-5 -羧酸甲酯二鹽酸鹽（300 毫克）及氫氧化鋰一水合物（106毫克）。實例14 (R)-3’ - [[2 - [[2-（3 -氯苯基）-2-經基乙基1胺基1乙基1胺基]-[1，1’ -聯苯基]-3-氯-4-魏酸，呈黃色固體（205. 3毫克）；

第62頁 1244471 五、發明說明（57) C23H22C12N20 : MH+計算值 445. 1 086，實測值 445. 1 07 1 Δ -1.5 mmu ; n.m.r.(CD3OD)(5 值包括 3.10-3.24 (m，lH)， 3.56 (t,2H), 5.00 (dd,lH), 4.97 (d,lH), 6.69 (d,lH), 6.9 0-6.92 (m,2H), 7.20 (t,lH), 7.22 (t,3H), 7.29-7.37 (m,3H), 7.4 2-7.50 (m,3H), 7.50 (d,lH)；由（R) - 3’-[[2-[[2-（3 -氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基] 胺基]-[1，1’ -聯苯基]-3-氯-4 -羧酸甲酯二鹽酸鹽（ 5 0 0毫克）及氫氧化鐘一水合物（158毫克）。實例 15 (R)-3’-「「2-「「2-(3 -氯笨基）-2-羥基乙基1胺基1乙基1胺基1-「1，1’ -聯笨基卜3, 4-二魏酸，呈黃色固體（205毫克）；

CuUHOs : MH+計算值 455. 1 374，實測值 45 5· 1 390 Δ + 1.6 mmu ; η· m· r· (CD3OD) (5 值包括 2.97-3.00 (m，lH)，3·43-3·45 (m，2H)，4·97 (dd，lH)，6.69 (d，lH)，6.97-6.99 (m,2H), 7.20-7.31 (m,4H), 7.42 (s,lH), 7.73 (d, 1H), 8. 19 (d, 1H), 8. 37 (s, 1H)；由（R)-3’-[[2-[[2-(3-氯苯基）- 2 -經基乙基]胺基]乙基] 胺基]-[1，1’ -聯苯基]-3,4-二羧酸二甲酯二鹽酸鹽（500毫克）及氫氧化链一水合物（303毫克）。實例1 6 (R)-3’-「「2-「「2 -羥基-3 -笨氧基丙基）胺基1乙基1胺

第63頁 1244471 五、發明說明（58) 基Μ 1，1 ’ -聯笨基1 - 3 -羧酸，呈黃色固體（23.2毫克）； C24H26N204 :ΜΗ+計算值 407.1 97 1，實測值 40 7.1 966 △ +0.5 mmu ; NMR (CD3OD)(5 值包括3·14-3.20 (m，lH)，3·54 (t，2H)， 3·95-4·04 (m，2H)， 4.23-4.27 (m，lH)， 6·67 (d，lH)， 7.38 (t,lH), 7.62 (d,lH), 7.65 (d,lH), 7.88 (d, 1H)，8· 19 (s, 1H); 由（R)-3’_[[2-[(2-羥基-3 -苯氧基丙基）胺基]乙基]胺基]-[1，1’ -聯苯基]-3-羧酸甲酯（3 7毫克）及氳氧化鋰一水合物（20毫克）於2:1曱醇：水u毫升）中。實例1 7 (R)-K 一羥基乙某1胺某1乙氫基]-11」二聯苯，呈白色固體（113.0毫克）；。23丑22〇1化〇4 :MH+ 計算 /f會 /(ίο 1Π1Ρ ^ t 23 22 1 4 1 开值 412. 1316，.實測值 412· 1 308 △ +0.8 mmu ; NMR ( CD3OD ) (5 值包括 q η η π ,3〇u, / r3·09~3·15 (m，lH)，3.45 (t，2H)， 4.33(t,2H), 4.99 (dd Vi Λ c 7 47 〜1ΪΠ 7 以，H)，5· 01 (s，iH)，6· 96 (d，1H): 7 · 4 7 ( s，1 H )， 7 · 6 5 ( d i u、 (s 1H) ; W，1H)，7· 92 (d，1H)，8· 20

由（R)-3’-[2-[[2 —(3〜教絮 f、基]-[1，1，-聯苯基]〜3二土）一2—經基乙基]胺基]乙氧一水合物（108毫克）於3^^甲§曰（190.6耄克）及氫氧化經實例1 3 曱醇：水（12¾升）中。經基乙某以其1而甚^

第64頁 1244471

基l-「1，1’ -聯茉某Id— 酸 3’-[[2R-[[2-(3l 苯基）_2R_[[(第三了基）二甲基# 基]乳基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]丙基]胺 a

Vu^\~ ^ ' Sl(289 ^ ^4N ^ 一乳陸0中（4笔升）之混合物攪拌丨.5小時。混 Γ^ΪΠ;鐘，獲得黏性殘餘物。溶劑由殘：物i 才：’殘餘物在真空下乾燥。此物質溶於3:1甲醇⑺ 耄升）中’以氫氧化鋰一水合物(120毫克）處理，攪拌過夜。混合物在減壓下濃縮，在石夕石上層析，以甲醇：曱烧：88%氫氧化錢（15:85:15)溶離，獲得標題化合物，呈白色固體（31毫克）。電喷灑MS(陽離子）：（m + h) 425 ; HPLC (C1 8) :98.35%純度，127分鐘滯留時間 1 〇-1 00%乙腈-水含〇· 1%三氟醋酸。實例1 9-25係以實例1 8之相似方式製備。實例1 9 ，[ 氯苯棊立-2R-羥基上基1胺基1 i] -[1，1 一2-羧酸，呈白色固體（238毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（M + H) 425 ; ’ HPLC (C18) : 95· 5%純度，11· 8分鐘滯留時間，使用 30-80%乙腈—水含〇·1%三氟醋酸濃度梯度移動相，以 254nm之吸收偵測； =二[=-[[2-(3-氯苯基）-2R-[[(第三丁基）二曱基石夕烧土]氧基]乙基卜[(第三丁氧基）_羰基]胺基]丙基]胺 1244471 五、發明說明（60) 基]-[1，1’-聯苯基]-2-羧酸甲酯（ 57 5毫克），4N鹽酸於1，二氧陸圜中（5毫升），及氫氧化鋰一水合物（185毫克）於 3:1甲醇-水（10毫升）中。 A例2 0 [ [ 2 R - [ [ 2 -（ 3二氯笨基）-2R-羥基乙基1胺基1丙某]脖基丄ι_[ 1，1’ -聯—蓋基]-2, 4-二#醢，呈黃色固體（302毫克）；電噴灑MS(陽離子）：（m + h) 469 ;

HPLC (Cl 8) : 94· 2%純度，8· 71分鐘滯留時間，使用 30-80%乙腈-水含〇·1%三氟醋酸濃度梯度移動相，以 2 5 4nm之吸收偵測；基]-[1，1’ -聯苯基]-2,4- 由3’:[ [2R-[ [2-(3 -氯苯基）-2R-[[(第三丁基）二曱基矽搞基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）—羰基]胺基]丙基]胺

曱酯（655毫克），4N 羧 =!，上氧陸，中(5毫升），及氫氧化鋰一水合物(25βΠ 晕克）於3·1甲醉-水（4毫升）中。實例2 1 美1笨3 W…丄棊.) — 2R_ 丙基基上^基]，呈黃色固體— 電喷灑MS(陽離子）：（M + H) 426 ; 兄；，以 :二⑹二:\4.°%純度，6.3。分鐘滯留時間，使用 30-80/g乙腈-水含〇1%三氟醋酸濃度使用 254nm之吸收偵測；中度移動相由 5-[3-[[2R-[[2—(3—氯苯基）— 2R—[[(第基）二甲基矽

第66頁 1244471 五、發明說明（61) 烷基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）—羰基]胺基]丙基]胺基] 苯基]-3-吼咬羧酸曱酯（2 92毫克），4n鹽酸於丨，4—二氧陸園中（5毫升），及氫氧化鋰一水合物（65毫克）於3··ι四氫口夫喃-水（3毫升）中。實例2 2 2—[2R—氯苯基）-2R-羥基乙基1胺某1丙基1胺 i上苯基]—3 ，呈黃色固體（268毫克）；電喷灑MS(陽離子）：（M + H) 426 ; HPLC: 95· 5%純度，4. 79分鐘滯留時間，使用 30 80/。乙腈—水含〇·1%三氟醋酸濃度梯度移動相，以 2 5 4nm之吸收偵測； [2-(3'氣苯基）_2R_[[(第三τ基）二甲基石夕 =1 乙基卜[(第三丁氧基）羰基]胺基]丙基]胺基] 酸甲醋（420毫克），4N鹽酸於U-二氧陸， ’及氫氧化鋰一水合物（ 295毫克）於3:1四氫呋喃-水（3毫升）中。乳實例2 3 經基乙幻氳-7_苯并呋喃羧酸，呈黃色固體（1 97 c25h25ciiN2〇4 :MH+計算值 453 i58i，實測值 453 1 569 -I. δ mmu ; 0^67Unl 59H6n'〇4； H 5,37； " 5-6〇%； • · ·59Η2〇計算值：C 61.04; H 5.36; N 5.69%。

第67頁 1244471 五、發明說明（62) 由00-5-[3-[ [2-[ [2-（3 -氯苯基）-2〜[[(第三丁基）二甲基石夕烧基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺基]苯基]-2,3-二氫-7-苯并呋喃羧酸曱酯（691亳秀），4N 鹽酸於u-二氧陸園中（1〇毫升），^氧(化裡H勿 (170毫克）於3:1四氫呋喃-水（20毫升）中。實例2 4 (R) 一 5:m.[ 2-[ [2 -（g-氯苯基）-2-乙基]胺基]乙基] 胺基]苯基]-3 -卩比咬叛酸’呈黃色固體（115毫克）； C22H22CI1N3O3 ·ΜΗ+ 计异值 412.1428，實測值 412 1425 △ -〇· 3 mmu ； n.m.r.(CD30D)(5 值包括 3·1 卜 3·29 (m，iH)，3·58 (t，2H)，4·97 (dd，lH)，6·76 (d，lH)，6·97 (s，lH)， 6 · 9 9 ( d，1 Η)，7 · 2 6-7· 3 5 (m，4Η )，7· 46 (s 1 Η ) 8 51 (S,1H), 8.76 9.00 (s,lH); 由（R)_5:[3-[[2-[[2-(3-氯苯基）一2一[[(第三丁基）二曱基矽烷基]氧基]乙基]〜[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺基]苯基]-3-吡啶鲮酸曱酯（251毫克），4N鹽酸於i 4一二氧陸圜中（10毫升），及氫氧化鋰一水合物（96毫克）於3:ι 四氫咲喃-水（20亳升）中。 f例2 5 〇1^-|3-[[^二[：[：2〜^1：^氯苯基）一2—羥基乙基1胺基1乙基1 苯基]- J.比变，呈黃色固體（52亳克）；電喷灑MS(陽離子）：（m + h) 412.1 ; n.m.r.(CD30D)5 值包括 31卜317 (m，1H)，3·58

第68頁 1244471 五、發明說明（63) (t，2H)，4· 96 (dd, 1H)，7· 46 (s，1H)， 7·75 (d，lH)， 8·21 (s， 1H)， 8·59 (d， 1H); 由（R) -3’ - [[2-[[2_(3-氯苯基）一 2- [[(第三丁基）二甲基矽烷基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺基]-[苯基]-4 -吡啶羧酸乙酯（239毫克），4N鹽酸於1,4-二氧陸圜中（10¾:升）’及氫氧化链一水合物（55毫克）於 3 : 1四氫呋喃-水（1 5 · 5毫升）中。實例2 6

(RU - [1二_[ [2-[[2 -（3-氯笨基）- 2-羥某乙基]胺基1乙基1 胺基]苯基]-2-吡啶羧酸，呈黃色固體（30毫克）； C22H22N303C1 ·· MH+計算值 412· 1 428，實測值 41 2. 1 436 △ +0·9 mmu ; n.m.i\(CD3OD) d 值包括3.24-3.08 (m，2H)，3.61 (t，2H)，5.01 (dd，lH)，6·72 (d，lH), 7.44 (s，lH)， 7·65 (d，1H)，7· 96-7·86 (m，3H);

由（R) - 6-[3 - [[2 - [[2 -（3 - 氯苯基）-2 - [[(第三丁基）二甲基矽烷基]氧基]乙基]-[(第三丁氧基）羰基]胺基]乙基]胺基]苯基]-2-吡啶羧酸曱酯及（R)-6-[3 - [[2-[[2-(3-氯苯基）-2-[[(第三丁基）二甲基矽烷基]氧基]乙基]—[(第三丁氧基）魏基]胺基]乙基]胺基]苯基]-2 - D比咬魏酸乙酉旨之 2.1:1混合物（263毫克），4N鹽酸於1，4 -二氧陸圜中（1〇毫升），及氫氧化链一水合物（65毫克）於（3:1)甲醇—水（4〇毫升）中。中間物酯（1 7 0毫克）以管柱層析分離（以1 2 : 1 : 〇. 1 氯仿：甲醇：氫氧化銨溶離）。

第69頁 1244471 五、發明說明（64) 錠組合物

下列組合物A及B可由成份（a)至（c )及（a)至（d )以聚乙烯口比洛酮（pov i don e )之溶液濕顆粒化，然後加入硬脂酸鎂，及壓縮而製備。

組合物A 毫克/錠毫克/錠 (a) 活性成份 250 250 (b) 乳糖B . P. 210 26 (c) 澱粉羥乙酸鈉 20 12 (d) 聚乙烯吡咯酮B. P. 15 9 (e) 硬脂酸鎂 5 3 500 300 組合物 B 毫克/錠毫克/錠 (a) 活性成份 250 250 (b) 乳糖1 5 0 150 — (c) Avicel PH 101 60 26 (d) 澱粉羥乙酸鈉 20 12 (e) 聚乙烯吡咯酮B. P. 15 9 (f) 硬脂酸鎂 5 3 500 300 組合物 C 毫克/錠活性成份 100 第70頁 1244471 五、發明說明（65) 乳糖 200 澱粉 50 聚乙烯吡咯酮 5 硬脂酸鎂 4 359 下列組合物D及E可由直接壓縮混合之各成份而製備。組合物E中所用之乳糖為直接壓縮之種類。

組合物 D 毫克/鍵活性成份 250 硬脂酸鎂 4 預先明膠化之澱粉NF 15 146 400

組合物 E 毫克/錠活性成份 250 硬脂酸鎮 5 乳糖 145 微晶纖維素（Avicel) 100 500 組合物 F (控制釋放之組合物）毫克/錠 (a) 活性成份 500 (b) 羥基丙基甲基纖維素 112

1244471 (Methocel K4M Premium) 五、發明說明（66) (c) 乳糖B. P. 53 (d) 聚乙烯吡咯酮B. P. C. 28 (e) 硬脂酸鎂 7 700 此組合物可由成份（a)至（c)以聚乙烯吡咯酮之溶液濕顆粒化，然後加入硬脂酸鎂，及壓縮而製備。組合物G (腸溶包衣鏜1

組合物c之腸溶包衣錠可由錠以25毫克/錠之腸溶聚合物，如醋酸酞酸纖維素，聚乙烯基醋酸酞酸酯，酞酸羥基丙基甲基纖維素，或曱基丙烯酸及甲基丙烯酸曱酯之陰離子聚合物（Eudragit L)塗覆而製備。除Eudragit L外，這些聚合物亦應包括1 〇 % (所用聚合物之重量比）增塑劑以防止膜在使用或貯存期間破裂。適合之增塑劑包括酞酸二乙酯，檸檬酸三丁酯，及三醋精（triacetin)。 ~ίϊ (腸溶包衣後釋放键）組合物F之腸溶包衣錠可由錠以5〇毫克/錠之腸溶聚合物’如a曰酸纖、維素，聚乙烯基醋酸酿酸酉旨，酞酸羥基

=基甲基纖維素’或曱基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之陰離 :聚合物（Eudragit L)塗覆而製備。除仏計叫^ ^外，這 :聚合物亦應包括10%(所用聚合物之重量比）增塑劑以防 ”在使用或貯存期間破裂。適合之增塑劑包括酞酸二乙酉曰，擰檬酸三丁醋，及三醋精（triacetin)。膠囊組奋物

第72頁 1244471 五、發明說明（67)

組合物 A 膠囊可由混合上述組合物D之成份及生成之混合物裝入二部份硬明膠膠囊中而製備。式製備。組合物B (下述）可以相似方組合物B 毫克/膠嚢 (a ) 活性成份 250 (b)乳糖Β· P· 143 (c ) 澱粉羥乙酸鈉 25 (d ) 硬脂酸鎂 2 420 組合物C 毫克/膠嚢 (a)活性成份 250 (b) Macrogol 4000 BP 350 600 膠囊可由熔解Macrogol 4000 BP，活性成份分散於、熔解物中，及裝入二部份明膠膠囊中而製備。

組合物 D 毫克/膠囊活性成份 250 卵石粦脂 100 花生油 100 450

第73頁 1244471 五、發明說明（68) 入ί 31 ΐ ΐ性成份分散於㈣脂及花生油中及分散液裝入車人彈性明膠膠囊中而製備。放膠奮、 (a )活性成份 (b) 微晶纖維素 (c) 乳糖BP (d )乙基纖維素控制釋放膠囊έ日毫克/膠囊 250 125 125 _13 513 (a)至（c)，妒％制上、，由使用一擠製機擠壓混合之成份顆粒塗f ίΐ丨i成球狀’及乾燥擠壓物而製備。乾燥之 :粒塗覆-控制釋放之膜⑷，裝入二部份硬明膠朦囊組合物F (也屋膠囊） 250 125 125 50

(a)活性成份 (b )微晶纖維素 (c) 乳糖BP (d )醋酸馱酸纖維素 (e )酞酸二乙酉旨腸溶膠至(C)，然後製成球狀，及乾;擠製機擠壓混合之成份U) 粒塗覆-含有增塑劑(e)之腸物而製備。乾燥之顆、（d )，裝入—部份硬明膠

1244471 五、發明說明（69) 膠囊中、组-舍—物G 腸溶包控制釋放組、口物E之腸/谷膠囊可由控制釋放之顆粒以5 〇毫克/膠囊之腸溶聚合物，如醋酸酞酸纖維素，聚乙烯基醋酸酞酸酯，酞酸羥基丙基甲基纖維素，或甲基丙烯酸及甲基丙烯酸曱酯之陰離子聚合物（Eudragit L)塗覆而製備。除 E^idragi t L外，這些聚合物亦應包括1〇%(所用聚合物之重 i比）增塑劑以防止膜在使用或貯存期間破裂。適合之增塑劑包括酞酸二乙酯，檸檬酸三丁酯，及三酯精 (triacetin) ° 靜脈注射組会物 0.200 t 活性成份後滅菌之無熱原磷酸鹽緩衝液（ΡΗ 9· 0)至 10毫升活性成份在3 5 - 4 0 °C溶於大部份磷酸鹽緩衝液中，然至所欲體積，經一滅菌微孔濾器過濾裝入滅菌之丨〇毫升玻璃小瓶（1型）中，以滅菌之封蓋及封口密封。活性成份 0 · 2 0克

苯曱醇 0. 10克

Glycofurol 75 1·45 克注射用水適量至 3.00毫升活性成份溶於Glycof urol 75中。然後苯甲醇加入及溶解’水加入至3毫升。然後混合物經一滅菌微孔濾器過 j慮’欲封於滅菌之3毫升玻璃小瓶（1型）中。

第75頁 1244471 五、發明說明（70)

活性成份山梨糖醇溶液甘油苯甲酸納調味劑純化水適量至漿液組合物〇 · 2 5 克 1 · 50 克 1 · 00 克〇 · 0 0 5 克 ^ · ΰ 1 25毫升 5· 0亳升苯甲酸鈉溶於一部份純化水中，山梨糖醇溶液加入。斧性成份加入並溶解。生成之溶液與甘油混合，然後以純;^ 水達到所欲體積。

栓劑組合物活性成份硬脂肪BP(Witepsol 毫克/松 250H15 - Dynamit NoBel 1770 五分之 20 2 0 之Witepsol H15在蒸氣泰思加+士人村解。、主八札备層盤中於最大45 °C熔月午/舌性成份經20 0 lm過篩，加入烷訥甘# 1 ,設有一切宝丨丨涵+ 〇 ·，八熔解基質中，並使用裝止。混rson混合，直到獲得平滑分散液為中，_ :、、、、寺在45 C ’剩餘之Wi tepsol H15加入懸浮液不镗見二以確使均句混合。然後整個懸浮液通過一 2 5 0 1 111 产、，鋼4 ’不斷攪拌，使之冷卻至4〇。在38_4〇之溫 :· 0 2克份混合物裝入適合塑膠模中，使栓劑冷卻至室 ϋ ^組合物

第76頁 1244471 發明說明（71) 毫克/子宮托活性成份（6 3 1 m ) 250 無水葡萄糖 380 馬鈴薯澱粉 363 硬脂酸錤 7 1000 上述成份直接混合，子宮托由經皮組合物生成之混合物壓活性成份 20 0毫克醇USP 0. 1毫升羥基乙基纖維素活性成份及醇U S P以經基乙基纖維素膠凝，包裝於表面積10平方公分之經皮裝置中。

第77頁

Claims

修正

1244471 ：i ❹4。案號 88110054 六、申請專利範圍 1 · 一種下式（I )之化合物：

R5 其中R1為苯基或苯氧基曱基，選擇性經一、二或三個選自鹵素，羥基，CV6烷氧基，CV6烷基，硝基，氰基，羥基曱基及三氟甲基之取代基取代； R2為氫或Cu烷基； X為氧或-NH ; R3為氰基，四唑-5-基，或-C02R7，其中R7為氫或(：卜6烷基； R4及R5獨立為氫，曱基，三氟甲基，-C02H，或當R4及R5鍵結於鄰接之碳原子時，R4及R5可與其所鍵結之碳原子一起形成一稠合之三氫呋喃環；及 Y為N或CH ; 或其醫藥可接受之鹽、Ci_8烷基酯或該Ci_8烷基酯之鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為苯氧基曱基或苯基經一氯，氟，溴，甲基，或三氟甲基取代。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫或曱基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫。

O:\58\58824-940726.ptc 第79頁 1244471 . _案號88110054 3令年JT月曰修正_ 六、申請專利範圍 5 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X為N Η。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為C02H。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4及R5中至少一個為氫。 8 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R4及R5均為氫 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為CH。 1 0 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為苯氧基或苯基經一氯，氟，溴，甲基，或三氟甲基取代；R2為氫或甲基；X為NH ; R3為C02H ;及Y為CH。 1 k根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自下列： (R)-3’ - [[2-[[2-(3-氯苯基）-2 -羥基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1 ’ -聯苯基]-3 -羧酸甲酯； (R)-3’ - [[2 - [[2-(3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1 ’ -聯苯基]- 2，4 -二羧酸二甲酯； (R)-3’ - [[2-[[2-（3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1 ’ -聯苯基]-2 -曱基- 5 -羧酸曱酯； (R)-3’ - [[2-[[2-(3 -氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’ -聯苯基]- 3，4 -二魏酸二甲酉旨； (R)-3’ - [[2-[[2-(3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’·•聯苯基]-3 -氣-4-魏酸甲酉旨； (R)-3’ - [[2-[[2-(3，5 -二氯苯基）-2-經基乙基]胺基] 乙基]胺基]_[1，1’ -聯苯基]- 3 -魏酸甲酉旨； (R)-3’ - [[2 - [[2-(3，5 -二氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]

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O:\58\58824-940527.ptc 第81頁 1244471 _案號88110054 年f月日修正_ 六、申請專利範圍基]胺基]苯基]-3 -吡啶羧酸； 2 - [3-[[2R-[[2-(3 -氯苯基）-2R-經基乙基]胺基]丙基]胺基]苯基]-3 -吡啶羧酸； (R)-5 - [3-[[2-[[2-(3 -氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]苯基]-2，3 -二氫-7-苯并咲喃魏酸； (R) - 5 - [3-[[2-[[2-（3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]苯基]-3 -吡啶羧酸； (R)-2-[3-[[2-[[2 -（3-氯苯基）-2-經基乙基]胺基]乙基]胺基]苯基]-4 -吼σ定羧酸； (R)-3’ - [[2-[[2-(3-氯苯基）-2_經基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，1 ’ -聯苯基]-3 - ( 1 Η - 5 -四唑）； (R)-3’ - [[2-[[2-（3-氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]-[1，1’ -聯苯基]-3 -膳； (R)-2-[3-[[2-[[2 -（3 -氯苯基）_2-經基乙基]胺基]乙基]胺基]苯基]-2 -吡啶羧酸；及其醫藥可接受之鹽、Ci_8烷基酯或該烷基酯之 5島〇 1 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，係選自： (R)-5 - [3-[[2 - [[2-(3 -氯苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]胺基]苯基]-3 -吼唆叛酸； 3’-[[2R-[[2-(3-氯苯基）-2R -經基乙基]胺基]丙基] 胺基]-[1，1’-聯苯基]-2，4-二魏酸； (R)-3’ - [[2 - [[2 -經基-3-苯氧基丙基）胺基]乙基]胺基]-[1，1 ’ -聯苯基]-3 -羧酸；

O:\58\58824-940527.ptc 第82頁 1244471 修正案號 88110054 六、申請專利範圍 (R)-3’ - [[2-[[2-(3 -氯苯基）-2-經基乙基]胺基]乙基]胺基]- [1，1’ -聯苯基]-2-甲基-5 -羧酸； (R)-3’ - [[2-[[2-(3-氯苯基）-2 -羧基乙基]胺基]乙基]胺基]_[1，1’ -聯苯基]-3 -魏酸；或其醫藥可接受之鹽、Ci_8烷基酯或該烷基酯之鹽 ° 1 3 . —種根據申請專利範圍第1項之化合物於製備治療可以非典型/?-腎上腺素受體激動劑改善之哺乳動物（包括人類）之疾病之藥物的用途。 1 4. 一種用於治療可以非典型万-腎上腺素受體激動劑改善之哺乳動物（包括人類）之疾病之醫藥組合物，包含根據申請專利範圍第1至1 2項中任一項之化合物，或其醫藥可接受鹽，及一或多種醫藥可接受載劑。 1 5 . —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，包含： (A )下式（II )化合物去保護

其中P1及P2分別為氧及氮基之保護基；或

O:\58\58824-940527.ptc 第83頁 1244471 _案號 88110054 六、申請專利範圍年r月曰修正 (Β )當R3為C02 Η時，式（I )化合物對應酯之水解；或 (C)式（I I I )化合物與式（I V )化合物在醋酸存在下反應，然後進行步驟（A )，不純化中間產物；

或 (D)式（VIII)化合物與式（IX)化合物於70至75°C下在硝基曱烷中反應

(VIII)

1 6 .根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中該化合物為（R)-3’ - [[2-[[2-(3 -氣苯基）-2 -經基乙基]胺基]乙基]

O:\58\58824-940527.ptc 第84頁 1244471 _案號88110054 年5 月日修正_ 六、申請專利範圍胺基]-[1，1’_聯苯基]-3 -羧酸或其醫藥可接受之鹽。 1 7.根據申請專利範圍第1 3項之用途，其中可以非典型 /3 -腎上腺素受體激動劑改善之疾病是選自於高血糖症，肥胖症，高脂血症，應激性腸徵候群，及其有關之疼痛，運動功能不良，過量胃腸道分泌，非特異性腹瀉，神經原發炎，眼内壓調節，三酸甘油醋血症，糖尿病，糖尿病合併症，如視網膜病，腎病，神經病，白内障，冠狀動脈心臟病，及動脈硬化，骨質疏鬆症；及胃腸道疾病，動脈硬化，高胰島素血症，抑鬱，肌肉耗費，及尿失禁。

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