CZ299172B6

CZ299172B6 - Biarylové deriváty

Info

Publication number: CZ299172B6
Application number: CZ20004648A
Authority: CZ
Inventors: Horne Donaldson@Kelly; George Shearer@Barry; Edward Uehling@David
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1998-06-13
Filing date: 1999-06-09
Publication date: 2008-05-07
Also published as: HUP0102668A2; DE69926752T2; HRP20000854B1; IL140219A0; NO20006319L; IS5760A; EE200000744A; TWI244471B; HUP0102668A3; EA200001172A1; YU79200A; RS49921B; KR20010052791A; TR200100299T2; CZ20004648A3; JP2002518374A; CA2334713A1; NZ508805A; AR029301A1; EE04435B1

Abstract

Biarylové deriváty obecného vzorce I, v nemž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou látky s agonistickým úcinkem na atypických betaadrenergních receptorech, které je možno použít k lécení chorobných stavu, príznive ovlivnitelných agonisty techto receptoru. Soucást podstaty vynálezu tvorí také farmaceutický prostredek s obsahem techto látek, urcených pro lécení uvedených onemocnení. Popsány jsou rovnež zpusoby výroby úcinných látek.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny biarylových derivátů pro použití k léčebným účelům, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a mají agonistický účinek na atypických beta-adrenergních receptorech.

Dosavadní stav techniky

Atypické beta-adrenergní receptory náleží do skupiny receptorů, které zprostředkovávají fyziologické působení hormonů adrenalinu a noradrenalinu. Tyto receptory byly popsány například v publikacích J. R. S. Arch a další, Nátuře, 309, 163-165, 1984, C. Wilson a další, Eur. J. Pharmacol., 100, 309-319, 1984, L. J. Emorine a další, Science, 245, 118-1121, 1989 a A. Bianchetti a další, Br. J. Pharmacol, 100, 831-839, 1990.

Fenetanolaminové deriváty s účinností na atypických beta-adrenergních receptorech byly popsá20 ny například v EP-A 0455006 a EP-A 0543662.

Podtypy těchto receptorů, a to alfai, alfa₂, betai, beta₂ a beta₃ (atypické), je možno identifikovat na bázi jejich farmakologických vlastností a fyziologických účinků. Chemické látky, které stimulují nebo blokují tyto receptory (s výjimkou receptorů beta₃) jsou v klinické medicíně běžně užívány. V poslední době se klade důraz na specifickou selektivitu pro určité receptory tak, aby bylo možno snížit výskyt vedlejších účinků, které jsou zčásti způsobeny interakcí s dalšími receptory.

Je známo, že atypické beta-adrenergní receptory, se vyskytují v tukové tkáni a v zažívací soustavě. Bylo prokázáno, že agonistické látky pro tyto atypické receptory jsou vhodné jako látky, které příznivě ovlivní obezitu vzhledem k vývoji tepla a také jako antidiabetické látky. Sloučeniny s touto účinností je tedy možno použít při léčení hyperglykemie a také jako růstové faktory u různých živočichů, jako inhibitory shlukování krevních destiček, jako pozitivně inotropní látky a jako antiatherosklerotické látky, mimo to jsou použitelné také při léčení glaukomu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří biarylové deriváty obecného vzorce I

kde

R¹ znamená fenyl, nafityl, pyridyl, thiazolyl, fenoxymethyl nebo pyrimidyl, popřípadě substituované jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina Cl-1 CZ 299172 B6

Cóalkoxyskupina, Cl-C6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymethyl, trifluoromethyl, -NR⁶R⁶a-NHSO₂R⁶, kde

R⁶ nezávisle znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl,

R² znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl,

X znamená atom kyslíku nebo síry, -NH nebo -NCl-C6alkyl,

R³ znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-yl nebo -CO₂R⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, -CO₂H, -CO₂C1-Cóalkyl, kyanoskupinu, tetrazol-5-yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo Cl-C6alkoxyskupinu nebo v případě, že jsou skupiny ve významu R⁴ a R⁵ vázány na sousední atomy uhlíku, mohou tvořit 5 nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jeden nebo dva atomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a

Y znamená atom dusíku nebo skupinu CH, jakož i farmaceuticky přijatelné deriváty těchto sloučenin.

Deriváty podle vynálezu je možno použít k léčebným účelům. Uvedené látky mají agonistický účinek na lidské beta3-adrenergní receptory. S výhodou jsou sloučeniny podle vynálezu selektivními agonisty pro uvedené receptory.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje derivát podle vynálezu nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno použít k prevenci nebo léčení klinických stavů nebo onemocnění, která je možno zlepšit podáváním uvedených agonistů atypických receptorů, podává se účinné množství derivátu nebo farmaceutického prostředku.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorobných stavů nebo onemocnění, která je možno příznivě ovlivnit podáním uvedených látek.

Pod pojmem „alkyl“ a „alkoxyskupina“ se rozumí skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s uvedeným počtem atomu uhlíku. Například Cl-Cóalkyl znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje nejméně jeden a nejvýš šest atomů uhlíku.

S výhodou znamená R¹ fenoxymethyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina, Cl-Cóalkoxyskupina, Cl-C6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymethyl a trifluormethyl. S výhodou znamená R¹ fenoxymethyl nebo fenyl, substituovaný atomem chloru, fluoru nebo bromu nebo methylovou nebo trifluor45 methylovou skupinu, přičemž uvedené atomy nebo skupiny se s výhodou nacházejí v poloze meta. Nejvýhodnějším významem pro R¹ je fenyl, substituovaný atomem chloru v poloze meta.

R² s výhodou znamená atom vodíku nebo methyl a zvláště atom vodíku.

X s výhodou znamená skupinu -NH nebo -NCH₃ a zvláště skupinu -NH.

R³ s výhodou znamená skupinu -CO₂H. S výhodou je skupina ve významu R³ vázána na atom uhlíku v poloze meta nebo para vzhledem k fenylovému kruhu, zvláště v poloze meta.

-2CZ 299172 B6

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, methyl, trifluormethyl, -CO₂H nebo v případě, že jsou tyto skupiny vázány na sousední atomy uhlíku, mohou s nimi tvořit kondenzovaný dihydrofuranový kruh. Zvláště výhodným významem pro R⁴ a R⁵ je nezávisle atom vodíku, methyl nebo trifluormethyl. S výhodou znamená alespoň jeden ze symbolů R⁴ a R⁵ atom vodíku. Nejvýhod5 nějším významem pro oba tyto symboly je atom vodíku.

Y s výhodou znamená skupinu CH.

Zvláště výhodné deriváty podle vynálezu jsou ty látky, v nichž se v obecném vzorci I volí jednot10 livé skupiny ze svrchu uvedených výhodných skupin.

Je zřejmé, že deriváty obecného vzorce I mohou obsahovat asymetrické atomy uhlíku. V tomto případě spadají jednotlivé izolované izomery a jejich směsi včetně racemátů do rozsahu vynálezu. V případě, že R² znamená Cl-C6alkyl, je možno připravit směsi diastereomerů sloučenin vzorce I, které jsou obohaceny jedním z těchto diastereomerů až do 80 % hmotnostních. Zvláště výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž asymetrické atomy uhlíku ve skupinách -CH(OH)- a -CH(R²)- mají konfiguraci R.

Vhodnými deriváty obecného vzorce I jsou například následující látky:

methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'bifenyl]-3-karboxylové, dimethylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[ 1 ,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboxylové, methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'25 bifenyl]-2-methyl-5-karboxylové, dimethylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,1 '-bifenyl]-3,4-dikarboxylové, methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l ,1 bifenyl]-3-chloro-4-karboxylové, methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino][1,1 '-bifenyl]-3-karboxylové, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichIorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,T-bifenyl]3-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyI]amino]-[ 1,1 '—bifenyl]—3— karboxylová,

2-methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino][1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboxylové, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl}-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amÍno]_[l ,1 -bifenyl]2,4-dikarboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-5karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]ammo]-[l, 1 '-bifenyl]-3chloro-4-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'-bifenyl]45 3,4-dikarboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]ethyl]amino]-[l ,1 '-bifenyl]-3karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethoxy]amino]-[l,l'-bifenyl]-3karboxylová,

-3CZ 299172 B6 kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chIorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-[l,T-bifenyl]^4karboxylová, kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2karboxylová, kyselina 3 '-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 -bifenyl]2,4-dikarboxylová, kyselina 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3pyridinkarboxylová, kyselina 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]ammo]fenyl]-3ío pyridinkarboxylová, kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylová, kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-3-pyridinkarboxylová, kysel ina (R)-2-[3-[ [2-[ [2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy ethyl ] am ino] ethyl] amino] feny l]-4-pyridinkarboxylová, kyselina (R)-6-[3-[[2-[[2-{3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-2-pyridinkarboxylová, (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-(5-tetra20 zol), (R)-3 '-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]ammo]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karbonitril, jakož i farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.

Pod pojmem „farmaceuticky přijatelný derivát“ se rozumí farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo sůl tohoto esteru, z níž se po podání přímo nebo nepřímo uvolní derivát obecného vzorce 1 nebo jeho účinný metabolit nebo zbytek. Je zřejmé, že deriváty obecného vzorce I je možno modifikovat na farmaceuticky přijatelné deriváty na kterékoliv z funkčních skupin. Zvláště výz30 namné jsou deriváty, modifikované na karboxylové skupině, hydroxylové skupině nebo aminoskupině. Je rovněž zřejmé, že deriváty sloučenin obecného vzorce I je možno vytvořit ve více než jedné poloze.

Výhodnými farmaceutickými deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou zejména jejich farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli je možno odvodit od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a bází. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou, chloristou, fumarovou, maleinovou, fosforečnou, glykolovou, mléčnou, salicylovou, jantarovou, toluen-p-sulfonovou, vinnou, octovou, citrónovou, methansulfonovou, mravenčí, benzoovou, malonovou, naftalen-2-sulfonovou a benzensulfonové kyseliny. Soli dalších kyselin, například kyseliny šťavelové, nejsou sice farmaceuticky přijatelné, je však možno je použít při výrobě solí, vhodných jako meziproduktů pro výrobu sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Soli bází zahrnují soli alkalických kovů, jako sodné soli, soli s kovy alkalických zemin, jako hořečnaté soli, amonné soli a sloučeniny s kationtem NR/, kde R znamená Cl-C4alkyl.

Sloučeniny obecného vzorce I mají agonistický účinek na atypických beta-adrenergních receptorech a je tedy možné je použít k léčení klinických stavů, které je možno příznivě ovlivnit agonistickým účinkem na uvedených receptorech. Těmito stavy jsou hyperglykemie, obezita, hyperlipemie, syndrom dráždivého tračníku včetně bolestivých projevů, poruchy hybnosti zažívací soustavy, příliš vysoká sekrece v zažívací soustavě, průjmy nespecifického původu, neurogenní záněty, dále lze uvedené látky užít k řízení nitroočního tlaku, pro úpravu triglyceridemie, diabetů, například nezávislého na insulinu, NIDDM nebo typ 2 u obézních i neobézních lidí, uvedenými

-4CZ 299172 B6 látkami je možno léčit diabetické komplikace, jako je retinopathie, nefropathie, neuropathie, zákal čočky, koronární srdeční onemocnění a arterioskleróza, osteoporóza a poruchy zažívací soustavy, zvláště zánětlivé poruchy. Uvedené látky také zvyšují koncentraci cholesterolu s vysokou hustotou HDL a snižují koncentraci triglyceridů v krevním séru a je tedy možno je použít při léčení a/nebo prevenci atherosklerózy. Další možností je využití těchto látek při hyperinsulinemii, depresi, kachexii a při inkontinenci moči. Uvedené deriváty také podporují hojení ran.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení svrchu uvedených chorobných stavů.

když je možné použít svrchu uvedené látky k léčebných účelům jako takové, je výhodné je zpracovat na účinné složky farmaceutického prostředku. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který obsahuje deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné deri15 váty spolu s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s dalšími účinnými látkami. Nosiče nebo pomocné látky musí být přijatelné, to znamená, že musí být kompatibilní s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivé pro příjemce.

Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovat na farmaceutický prostředek pro perorální, paren20 terální, rektální, transdermální podání nebo pro podání ústní sliznici a také pro podání inhalací nebo insuflací do úst nebo do nosu.

V případě perorálního podání může mít farmaceutický prostředek formu tablet nebo kapslí, připravených běžným způsobem při použití farmaceutických pomocných látek, například poj i v, jako jsou předem želatinový kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulóza, plniv, jako jsou laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosfát vápenatý, kluzných látek, jako jsou stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, desintegračních prostředků, jako jsou bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu nebo smáčedel, například laurylsíranu sodného. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Kapalné prostředky, určené pro pero30 rální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být dodávány ve formě suchého prášku, určeného ke smísení s vodou nebo jiným vhodným nosným prostředím těsně před použitím. Tyto kapalné prostředky je rovněž možno připravit běžnými postupy při použití farmaceuticky přijatelných pomocných látek, jako jsou například suspenzní činidla, jako sorbitolový sirup, deriváty celulózy, nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační činidla, jako lecithin nebo akacie, nevodná nosná prostředí, jako mandlový olej, estery typu olejů, ethylalkohol nebo frakcionové rostlinné tuky a také konzervační prostředky, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoáty nebo kyselina sorbová. Prostředky mohou také obsahovat pufiy, látky pro úpravu chuti, barviva a sladidla podle potřeby. Prostředky pro perorální podání mohou být vhodným způsobem zpracovány tak, aby bylo dosaženo řízeného uvolňování účinné látky.

Pro podání ústní sliznici může mít prostředek formu tablet nebo kosočtverečných tablet, připravených obvyklým způsobem.

Pro parenterální podání je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovat na roztoky nebo suspenze, vhodné pro injekční podání například ve formě injekce nebo kontinuální infuze. Tyto injekční prostředky mohou obsahovat jednotlivou dávku například v ampuli nebo větší počet dávek v lahvičkách, v tomto případě se přidává konzervační prostředek. Jak již bylo uvedeno, může jít o suspenze, roztoky nebo emulze v olejovém nebo vodném nosném prostředí, prostředky mohou obsahovat pomocné látky, jako suspenzní, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Účinná složka může být dodávána také ve formě prášku pro rekonstituci ve vhodném nosném prostředí, například sterilní bezpyrogenní vodě těsně před použitím.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány také pro rektální podání, například ve formě čípků nebo retenčních nálevů, čípky mohou obsahovat běžný základ pro výrobu čípků, jako kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

-5CZ 299172 B6

Kromě svrchu uvedených prostředků mohou být sloučeniny obecného vzorce I zpracovány na depotní prostředky. Tyto prostředky s dlouhodobým účinkem mohou být podávány ve formě implantátu, například podkožně nebo nitrosvalově nebo ve formě nitrosvalové injekce. Sloučeniny podle vynálezu mohou být například zpracovány s vhodnými polymemími nebo hydrofobní5 mi materiály, například na emulzi v přijatelném oleji nebo spolu s iontoměniěovou pryskyřicí nebo ve formě málo rozpustných derivátů, například ve formě špatně rozpustné soli.

Vhodnými dalšími účinnými látkami, které je možno zpracovat na farmaceutický prostředek spolu se sloučeninami obecného vzorce I, jsou složky, určené k léčení stejných klinických stavů jako sloučeniny podle vynálezu. Může jít například o látky s agonistickým účinkem na PPARgamma.

Předpokládaná dávka sloučenin podle vynálezu pro člověka s hmotností přibližně 70 kg se bude pohybovat v rozmezí 0,1 mg až 1 g, s výhodou 1 až 100 mg v jednotlivé dávce, vyjádřeno hmotností volné látky. Tuto jednotlivou dávkuje možno podávat například lkrát až 4krát denně. Velikost dávky bude záviset na způsobu podání. Je zřejmé, že může být zapotřebí upravovat dávku v závislosti na věku a hmotnosti nemocného a také s ohledem na závažnost léčeného onemocnění. Přesnou dávku a způsob podání musí vždy určit ošetřující lékař.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit postupy, známými pro přípravu podobných látek. Například podle postupu A je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit ze sloučenin obecného vzorce II

kde

P¹ a P²jsou ochranné skupiny na atomu kyslíku a dusíku, odstraněním těchto ochranných skupin za vhodných podmínek, například působením kyseliny, jako vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle, jako dioxanu.

Podle dalšího postupu B je možno připravit účinné látky z jiných sloučenin obecného vzorce I. Například sloučenina obecného vzorce I, v němž R³ znamená skupinu CO₂H, může být připravena z odpovídajícího esteru hydrolýzou, například působením báze při použití reakěního činidla, například hydroxidu lithného v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu.

Sloučeniny obecného vzorce II, v němž X = NH, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV

(lil)

kde

P¹ a P² jsou vhodné ochranné skupiny pro atom kyslíku a dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce II, v nichž R³ znamená tetrazol-5-yl, je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce II, v němž R³ znamená kyanoskupinu, například působením trimethylsilylazidu v rozpouštědle, například toluenu.

Podle dalšího postupu C je možno připravit sloučeniny obecného vzorce II ve svrchu uvedeném 10 významu a pak je možno použít reakci A bez čištění meziproduktu.

Sloučeniny obecného vzorce III byly popsány v dokumentu WO 95/33724 nebo je možno je připravit standardními postupy, které budou dále popsány.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce V. Způsoby přeměny sloučeniny obecného vzorce V na sloučeniny obecného vzorce IV, jsou známé a zahrnují například postup, při němž se na sloučeninu vzorce V působí chloridem cínatým ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu nebo za míchání ve vodíkové atmosféře ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako kovového paladia na aktivním uhlí.

Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII způsobem podle publikace Thompson, J. Org. Chem. 1984, 49, 5237, kde Z znamená atom halogenu nebo zbytek triflátu.

Podle dalšího postupu D je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit reakcí sloučenin obecného vzorce VIII se sloučeninami obecného vzorce IX ve vhodném rozpouštědle, například methylsulfoxidu.

(VIII) (IX)

-7CZ 299172 B6

Sloučeniny obecného vzorce IX, v němž X = NH₂, je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce X se sloučeninami obecného vzorce IV v přítomnosti vhodného redukčního činidla s následným odstraněním skupiny P² při použití běžných postupů.

Sloučeniny obecného vzorce IX je také možno připravit ze sloučenin obecného vzorce XI v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako boranu v tetrahydrofuranu s následným odstraněním P²za běžných podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce XI, v nichž X = NH₂, je možno připravit reakcí sloučeniny obec10 něho vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti vhodného činidla, například l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu.

OH

Sloučeniny obecného vzorce IX, v nichž X znamená atom kyslíku, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII nechá reagovat s vhodnou bází, například uhličitanem drasel15 ným a pak se působí sloučeninou obecného vzorce XIV, v němž R³ má význam, odlišný od karboxylové skupiny, s následným odstraněním skupiny P². V obecném vzorci XIII znamená LG odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom halogenu.

Sloučeninu obecného vzorce XIV, je možno připravit tak, že se na sloučeninu obecného vzorce 20 XV, v němž R³ má význam, odlišný od karboxylové skupiny působí vhodným reakčním činidlem, například bromidem boritým. Sloučeninu obecného vzorce XV je možno připravit tak, že se

-8CZ 299172 B6 na kyselinu 3-methoxyfenylboritou působí sloučeninou obecného vzorce VII v přítomnosti vhodného katalyzátoru svrchu uvedeným způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce XVI se sloučeni5 nou obecného vzorce XVII způsobem podle publikace Thompson, J. Org. Chem. 1984, 49, 5237.

Z znamená atom halogenu nebo zbytek triflátu.

Vhodnými redukčními činidly pro tuto reakci jsou vodík, v přítomnosti katalyzátoru, například na bázi ušlechtilého kovu, jako paladia, platiny, nebo oxidu platnatého, Raneyův nikl nebo redukční činidlo na bázi hydridů, například hydroboráty jako hydroborát sodný, triacetoxyhydroborát sodný nebo kyanohydroborát sodný. Vhodné reakční podmínky snadno určí každý odborník a jsou také uvedeny v následujících příkladech.

Ochranné skupiny pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou běžné ochranné skupiny, tak, jak je možno nalézt například v souhrnných publikacích Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press 1973 nebo Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene a P. M. G. Wuts, John Wiley and Sons 1991.

Běžné ochranné skupiny pro aminoskupinu například zahrnují aralkylové skupiny, jako benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl a acylové skupiny, jako N-benzyloxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl. Běžnými ochrannými skupinami pro atom kyslíku jsou například alkylsilylové skupiny, jako trimethylsilyl nebo terc.butyldimethylsilyl, alkyletherové skupiny, jako tetrahydropyranyl nebo terc.butyl nebo také estery, jako acetáty.

Typickými agonistickými látkami na beta-adrenergních receptorech jsou látky, které na těchto receptorech vyvolávají farmakologickou odpověď. Tuto účinnost je možno měřit jako schopnost stimulovat lipolýzu krysích adipocytů v submikromolámích koncentracích, jde o odpověď, odolnou proti blokádě látkami, které blokují běžné beta-receptory, jako je propranolol.

Další možností identifikovat látky tohoto typu je měření agonistického účinku na uvedených receptorech u izolované spodní části krysího jícnu. Při této zkoušce má v typických případech sloučenina obecného vzorce I ekvipotentní molámí poměr EPMR vzhledem k isoprenalinu nižší než 30. Zkouška na krysím jícnu se provádí podle publikace Ford a další, Br. J. Pharmacol., 105 (suppl.), 235P, 1992. Relativní účinnost každé zkoumané látky EPMR se srovnává s účinností isoprenalinu následujícím způsobem:

-9CZ 299172 B6

EC₅₀ agonisty

EPMR = EC50 isoprenalinu kde EC50 je molámí koncentrace agonisty, která vyvolává 50 % maximální možné odpovědi po podání tohoto agonisty.

Zvláště vhodným způsobem pro stanovení agonistického účinku na atypických lidských betaadrenergních receptorech je použití buněk vaječníků čínského křečka CHO po transfekci lidským beta-3-adrenergním receptorem podle postupu 1. K transfekci buněčných linií je možno použít také lidský beta-1- a beta-2-adrenergní receptor obdobným způsobem tak, aby bylo možno stanovit selektivnost účinku sloučenin podle vynálezu na všech 3 receptorech.

Postup 1 - Buněčná kultura

Postupuje se obvyklým způsobem podle publikace Fershney, R. A., 1987, Culture of animal cells: A manual of basic technique, Wiley-Liss, lne., N. Y. Buněčná kultura se pěstuje v standardním inkubátoru na vzduchu s 5 % oxidu uhličitého při teplotě 37 °C a relativní vlhkosti 95%. Buňky H beta₃CHO se pěstují v prostředí DMEM/F12 s pyridoxinhydrochloridem a 15 mM HEPES s L-glutaminem, prostředí je doplněno 10 % FBS, inaktivovaného teplem, 500 mikrogramů/ml G418, 2 mM L-glutaminu, 100 jednotkami penicilinu G a 100 mikrogramy streptomycinsulfátu. Láhev obsahující souvislou jednovrstevnou kulturu buněk se zpracuje působením trypsinu a buňky se znovu uvedou do suspenze v tomtéž prostředí v množství 30 až 40 000 buněk/100 mikrolitrů, buněčný materiál se nanese na plotny s 96 plochými vyhloubeními.

Za 18 až 24 hodin se buňky užijí k provedení zkoušky.

Z každého vyhloubení se odsaje prostředí a nahradí se 180 mikrolitry DMEM/F12 s 500 mM IBMX. V případě potřeby se v tomto stupni přidá látka s antagonistickým účinkem. Plotna se pak uloží na 30 minut zpět do inkubátoru. Pak se přidá do vyhloubení účinná látka v objemu

20 mikrolitrů a ve lOOnásobku požadované konečné koncentrace. Po 60 minutách se stanoví odpověď měřením úrovně cAMP ve vzorku 20 mikrolitrů extracelulámího prostředí při použití scintilační radioimunologické zkoušky (NEN Flashplates).

Buněčná linie CHO-6CRE-luciferáza, u níž dochází ke stálé expresi receptorů hbeta₃, se naoč35 kuje v množství 30 000 buněk/vyhloubení na 24 hodin v prostředí DMEM/F12, obsahujícím 10 % FBS. Prostředí se odstraní a nahradí se pufrem DMEM/F12 v objemu 180 mikrolitrů. Pufr obsahuje 300 mM IBMX a lmM kyseliny askorbové, po 30 minutách se pak přidá zkoumaná látka. Přidá se roztok zkoumané látky nebo pouze 20 mikrolitrů nosného prostředí a směs se inkubuje 60 minut při teplotě 37 °C. Na konci doby inkubace se odeberou vzorky extra40 celulámího prostředí pro přímou zkoušku na cAMP (NEN Flashplates).

Jak již bylo uvedeno, sloučenina se považuje za agonistickou látku pro hbeta₃ v případě, že stimuluje nahromadění mimobuněěného cAMP u buněk CHO-6CRE-luciferáza, u nichž dochází k expresi hbeta₃. S výhodou mají sloučeniny podle vynálezu EC₅₀ pro hbeta₃ nejvýše lOOnM.

S výhodou je EC₅₀ sloučenin podle vynálezu pro tyto receptory nejvýše 1 nM. Relativní účinnost agonistů na uvedených receptorech může být srovnáno s účinností pro stimulaci nahromadění extracelulámího cAMP u buněk CHO-6CRE-luciferáza, u nichž dochází k expresi hbeta₂ahbeta,. S výhodou mají sloučeniny podle vynálezu alespoň lOOnásobnou účinnost na receptorech hbeta₃ ve srovnání s účinností na receptorech hbeta₂ nebo hbetai. Ještě výhodněji je účinnost sloučenin podle vynálezu na receptorech hbeta₃ alespoň 300násobná. Sloučeniny z příkladů 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21, 2, 23 a 24 mají hodnotu EC₅₀ nejvýš 100 nM pro receptory hbeta₃ a jsou tedy nejméně lOOkrát účinnější na těchto receptorech než na receptorech hbeta₂ nebo hbetai. Sloučeniny z příkladu 10, 13, 16, 20 a 24 mají hodnotu EC50 nejvýš 1 nM ajsou tedy více než 300krát selektivnější na těchto receptorech ve srovnání s účinností na receptorech hbeta₂ a hbetai.

-10CZ 299172 B6

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále demonstrován následujícími meziprodukty a příklady.

Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (°C).

Všechny charakteristické hodnoty HPLC, (vysokovýkonná kapalinová chromatografie), byly získány za použití systému Dynamax-60A, C 18 83-201-C, sloupec o rozměrech 25,0 cm x 4,60 mm, a eluce za použití 5,0 až 40% směsi acetonitrilu ve vodě, za přítomnosti ío 0,1% kyseliny trifluoroctové jako pufru, a naprogramovaným časem 30,0 minut, a rychlostí průtoku 1,50 ml/min. Retenční časy jsou vyjádřeny jako čas v minutách.

Hodnoty optické rotace jsou vyjádřeny jako /alfa/_D hodnoty.

Hmotnostní spektra, (MS), byla získána za použití systému elektrospray, (pozitivní nebo negativní ion).

’Η-NMR, (spektra nukleární magnetické rezonance), byla zaznamenána v deuterovaném chloroformu, pokud nebylo uvedeno jinak.

Meziprodukt 1)

Příprava methyl-4-brom-2-chlorbenzoátu

Ku 45,0 ml, bezvodého methanolu bylo přidáno během 2,0 minut 1,90 ml acetylchloridu, a vzniklá, za vývinu plynu lehce reagující směs byla míchána po dobu 15,0 minut. Poté, po jednorázovém přidání 3,0 g kyseliny 4-brom-2-chlorbenzoové, byla reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem, za mírného refluxu, po dobu 16,0 hodin.

Poté, po vytemperování na teplotu místnosti, bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno pomocí rotační odparky a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a diethylether. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem sodným a po zfiltrování byla zahuštěna.

Bylo získáno 2,89 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

^]H-NMR, delta hodnoty:

3,90 (s., 3H), 7,44 (d.d., 1H), 7,62 (d., 1H), 7,70 (d., 1H).

Teplota tání: 28,0 až 30,0 °C;

Podobným postupem byly připraveny i následující, dále popsané Meziprodukty.

Meziprodukt 2)

Příprava methyl-3-brom^l-methylbenzoátu

Za použití 2,63 g kyseliny 3-brom-4-methylbenzoové, a 1,80 ml acetylchloridu, bylo připraveno 50 2,61 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

’Η-NMR, (delta hodnoty):

2,40 (s., 3H), 3,90 (s„ 3H), 7,25 (d., 1H), 7,80 (d., 1H), 8,15 (s., 1H).

-11 CZ 299172 B6

Meziprodukt 3)

Příprava dimethyl-4-bromftalátu

Za použití 3,0 g kyseliny 4-bromftalové, a 1,80 ml acetylchloridu, v 50,0 ml bezvodého methanolu, bylo připraveno 3,10 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

’Η-NMR, (delta hodnoty):

ío 3,79 (s., 3H), 3,80 (s., 3H), 7,68 (d., 1H), 7,86 (d.d., 1H), 7,89 (d., 1H).

Meziprodukt 4)

Příprava dimethyM-bromizoftalátu

Za použití 3,0 g kyseliny 4-bromizoftalové, a 1,80 ml acetylchloridu, v 50,0 ml bezvodého methanolu, bylo připraveno 3,09 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

'H-NMR, (delta hodnoty):

3,92, (s., 3H), 3,94 (s., 3H), 7,73 (d., 1H), 7,94 (d.d., 1H), 8,42 (d., 1H).

Meziprodukt 5)

Příprava methylesteru kyseliny 3-brom-5-pyridinkarboxylové

Za použití 3,0 g kyseliny 3-brom-5-pyridinkarboxylové, bylo připraveno 2,97 g žádané, v nad30 pise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

’Η-NMR, (delta hodnoty):

3,89 (s., 3H), 8,44 (s„ 1H), 8,97 (s., 1H), 9,04 (s., 1H).

Meziprodukt 6)

Příprava methylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-pyridinkarboxylové

Za použití 2,50 g kyseliny 2-hydroxy-3-pyridinkarboxylové, bylo připraveno 1,58 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

’ H-NMR, (DMSO-d₆)-delta hodnoty:

3,71 (s„ 3H), 6,25 (t„ 1H), 7,64 (d.d., 1H), 8,04 (d.d., 1H), 12,08 (š.s„ 1H).

Meziprodukt 7)

Příprava methylesteru kyseliny 2-(trifluormethansulfonyl)-oxy-3-pyridinkarboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,12 g, methylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-pyridinkarboxylové v dichlormethanu, a vychlazeného na teplotu minus 78,0 °C byl přidán za stálého míchání, po kapkách, diizopropylamin, (1,04 g).

- 12CZ 299172 B6

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 20,0 minut, bylo k ní přidáno po kapkách 2,18 g anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, a tato směs byla po uplynutí 30,0 minut smíchána s vodou, a po vytemperování na teplotu místnosti byla extrahována s dichlormethanem.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno. Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát: hexan, (1,0 : 4,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,66 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 307,0;

‘H-NMR, (DMSO-d₆)-delta hodnoty:

3,90 (s., 3H), 7,78 (d.d., 1H), 8,58 (d.d., 1H), 8,69 (d.d., 1H).

Meziprodukt 8)

Příprava ethylesteru kyseliny 2-brom-4-pyridinkarboxylové

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním kyseliny 2-brom-4-pyridinkarboxylové, (získané postupem dle Ashimoriho, popsaném v odborném časopise Chem. Pharm. Bull., 38, (9), 2446 - 2458, /1990/, do 45,0 ml směsi toluen : absolutní ethanol, (2,0 : 1,0), bylo přidáno 0,75 ml kyseliny sírové, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.

Poté byla směs nalita do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a následně byla 3x extrahována s chloroformem. Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a zahuštěny, a byl získán surový produkt ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (9,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 900,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré, bezbarvé látky, olejovité konzistence.

’Η-NMR, (delta hodnoty):

1,39 (t., 3H), 4,40 (k., 2H), 7,79 (d., 1H), 8,02 (s., 1H), 8,50 (d., 1H).

Meziprodukt 9)

Příprava 2-brom-6-pyridinkarboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 5,0 g, 2-brom-5-methylpyridinu, a 4,74 g manganistanu draselného, se 75,0 ml deionizované vody, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny, a poté byl přidán další podíl, připravený smícháním 4,74 g manganistanu draselného ve 75,0 ml deionizované vody. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 5,0 hodin, a poté byla zfiltrována přes oxid křemičitý.

Získaný filtrát byl okyselen s 6N roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž vznikla sraženina žádaného produktu ve formě bílé zbarvené, pevné látky, která byla izolována vakuovou filtrací. Filtrát byl extrahován s ethylacetátem, a získaný extrakt byl vysušen se síranem sodným, a poté, po zahuštění byl získán další podíl v nadpise uvedené, žádané sloučeniny, (celkem 2,65 g).

- 13CZ 299172 B6

Teplota tání: 189,0 až 191,0 °C;

Meziprodukt 10)

Příprava ethylesteru kyseliny 2-brom-6-pyridin-karboxylové

Ku směsi, připravené smícháním kyseliny 2-brom-6-pyridinkarboxylové, (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziprodukt 9), dále 15,0 ml ethanolu, a 30,0 ml ío toluenu, bylo přidáno 1,46 ml kyseliny sírové, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 16,0 hodin.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva 2x extrahována s chlorofor15 mem, a spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a po zfiltrování byly zahuštěny.

Zbytek, ve formě zakalené, oranžově zbarvené látky olejovité konzistence, byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (9,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,31 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky olejovité konzistence.

'H-NMR, (CD₃OD), delta hodnoty:

1,39 (t., 3H), 4,41 (k., 2H), 7,79 (d., 2H), 7,85 (t., 1H), 8,08 (d., 1H).

Meziprodukt 11)

Příprava methytesteru kyseliny 3 '-nitro-/1,1 '-bifenyl/-4-karboxylové

Ku směsi, připravené smícháním 1,0 g, methyl-4-brombenzoátu, a 800,0 mg 3-nitrofenylboronové kyseliny, ve 20,0 ml dioxanu, bylo přidáno 165,0 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0), a 710,0 mg pevné formy uhličitanu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 85,0 °C přes noc.

Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla směs vytřepána mezi 100,0 ml dichlormethanu, a 50,0 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, obsahujícího ještě 5,0 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva dále 2x extrahová40 na s dichlormethanem, a spojené organické extrakty byly promyty se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly za sníženého tlaku zahuštěny.

Zbytek byl absorbován na oxid křemičitý, a poté byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi ethylacetát v hexanu, (6,0 : 94,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 198,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹ H-NMR, (DMSO-d₆), delta hodnoty:

3,88 (s., 3H), 7,79 (t., 1H), 7,95 (d.d., 2H), 8,07 (d.d., 2H), 8,24 (m., 21 H), 8,504 (t., 1H).

-14CZ 299172 B6

Meziprodukt 12)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-2-karboxylové

Za použití 1,53 g methyl-2-brombenzoátu, dále 270,0 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0), a 1,44 g 3-nitrofenylboronové kyseliny, bylo připraveno 1,81 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

'H-NMR, (DMSO-d₆), delta hodnoty:

ío 3,61 (s., 3H), 7,51 (d., 1H), 7,58 (t., 1H), 7,69 (m., 3H), 7,88 (d„ 1H), 8,24 (d., 1H).

Meziprodukt 13)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l, 1 '-bifenyl/-3-karboxylové

Za použití 2,0 g, methyl-3-brombenzoátu, dále 348,0 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0), a 1,90 g kyseliny 3-nitrofenylboronové, bylo připraveno 2,28 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

¹ H-NMR, (delta hodnoty):

3,96 (s., 3H), 7,57 (t., 1H), 7,64 (t„ 1H), 7,81 (d., 1H), 7,94 (d„ 1H), 8,09 (d., 1H), 8,23 (d.d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (t, 1H).

Teplota tání: 88,0 až 90,0 °C;

Meziprodukt 14)

Příprava methylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)-5-pyridinkarboxylové

Za použití 1,0 g methylesteru kyseliny 3-brom-5-pyridinkarboxylové, dále 785,0 mg kyseliny 3-nitrofenylboronové, a 164,0 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0), bylo připraveno 296,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žluto-hnědě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C13H10N2O4:

Vypočteno: C 60,47, H 3,90, N 10,85 %

Nalezeno: C 60,61, H 3,93, N 10,78 %

Meziprodukt 15)

Příprava methylesteru kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylové

Za použití 506,0 mg methylesteru kyseliny 2-(trifluormethansulfonyl)-oxy-3-pyridinkarboxylo45 vé, dále 325,0 mg, kyseliny 3-nitrofenylboronové, a 70,0 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0), bylo připraveno 301,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žluto-hnědě zbarvené, pevné látky.

‘H-NMR, (DMSO-d₆)-delta hodnoty:

3,69 (s, 3H), 7,75 (d.d., 1H), 7,94 (d.d., 1H), 8,29 (m, 3H), 8,86 (d.d., 1H).

-15CZ 299172 B6

Meziprodukt 16)

Příprava dimethylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-3,4-dikarboxylové

Za použití 1,80 g dimethyl-4-bromftalátu, dále 246,0 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia (0), a 1,30 g kyseliny 3-nitrofenylboronové, bylo připraveno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené, sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

'H-NMR, (delta hodnoty):

ío 3,93 (s., 3H), 3,94 (s., 3H), 7,65 (t., 1H), 7,78 (d.d., 1H), 7,86 (d., 1H), 7,92 - 7,95 (m., 2H), 8,26 (d.d., 1H), 8,46 (t„ 1H).

Meziprodukt 17)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-3-chlor-4-karboxylové

Za použití 2,0 g methyl—4-brom-2-chlorbenzoátu, dále 299,0 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia (0), a 1,60 g kyseliny 3-nitrofenylboronové, bylo připraveno 2,03 g žádané, v nadpise uvede20 né sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené, pevné látky.

¹ H-NMR, (delta hodnoty):

3,96 (s., 3H), 7,56 (d.d., 1H), 7,65 (t., 1H), 7,71 (d., 1H), 7,91 (d., 1H), 7,97 (d., 1H), 8,27 (d., 1H), 8,47 (m., 1H).

Meziprodukt 18)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-2-methyl-5-karboxylové

Za použití 2,30 g methyl-3-brom-4-methylbenzoátu, ve 28,0 ml toluenu, dále 381,0 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia (0), a 2,03 g kyseliny 3-nitrofenylboronové ve 7,0 ml methanolu, bylo připraveno 605,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žluto-hnědě zbarvené, pevné látky.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C15H13N1O4:

Vypočteno: C 66,41, H 4,83, N 5,16 %

Nalezeno: C 66,36, H 4,87, N 5,15 %

Meziprodukt 19)

Příprava dimethylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-2,4-dikarboxylové

Za použití 1,26 g, dimethyl—4-bromizoftalátu, dále 795,0 mg kyseliny 3-nitrofenylboronové, a 167,0 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0), bylo připraveno 880,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žluto-hnědě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+Na), 338,0;

-16CZ 299172 B6

Meziprodukt 20)

Příprava methylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylové

Za použití 1,0 g, methylesteru kyseliny 5-brom-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylové, dále 103,0 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia (0), a 7,0 ml 2M roztoku uhličitanu sodného, a 741,0 mg 3-nitrofenylboronové kyseliny v 5,0 ml, methanolu, bylo připraveno 650,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ío Teplota tání: 53,0 až 57,0 °C;

Meziprodukt 21)

Příprava ethylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)-5-pyridinkarboxylové

Za použití 985,0 mg ethylesteru kyseliny 3-brom-5-pyridinkarboxylové, ve 15,0 ml toluenu, dále 161,0 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0), a 860,0 mg kyseliny 3-nitrofenylboronové, bylo připraveno 400,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹ H-NMR, (delta hodnoty):

1,50 (t., 3H), 4,50 (k., 2H), 7,75 (t., 1H), 8,00 (d., 1H), 8,30 (d., 1H), 8,60- 8,50 (m., 2H), 9,0 (s., 1H), 9,30 (s., 1H).

Meziprodukt 22)

Příprava ethylesteru kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-4-pyridinkarboxylové

Za použití 900,0 mg ethylesteru kyseliny 2-brom-4-pyridinkarboxylové, dále 136,0 mg, tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia (0), a 783,0 mg kyseliny 3-nitrofenylboronové, bylo připraveno 355,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion): (M+H), 272,8;

Meziprodukt 23)

Příprava methyl 3-(3-methoxyfenyl)-benzoátu

Za použití 5,82 g methyl-3-brombenzoátu, dále 1,0 g tetrakis-(trifenylfosfm)-palladia (0), a 5,0 g kyseliny 3-methoxyfenylboronové, bylo připraveno 3,34 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě čiré, bezbarvé kapaliny.

’Η-NMR, (delta hodnoty):

3,86 (s., 3H), 3,3 (s„ 3H), 6,91 (d.d., 1H), 7,13 (s„ 1H), 7,76 (d., 1H), 8,00 (d., 1H), 8,26 (s„ 1H).

Meziprodukt 24)

Příprava 3'-nitro-/1,1 '-bifenyl/-3-karbonitrilu

- 17CZ 299172 B6

Za použití 2,0 g 3-brombenzonitrilu ve 20,0 ml toluenu, dále 2,20 g kyseliny 3-nitrofenylboronové, a 381,0 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia (0), ve 5,0 ml methanolu, bylo připraveno

1,96 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 169,0 až 173,0 °C;

Meziprodukt 25) ío Příprava methylesteru kyseliny 6-{3-nitrofenyl)-2-pyridinkarboxylové, a ethylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridinkarboxylové

Za použití 1,20 g ethylesteru kyseliny 2-brom-6-pyridinkarboxylové ve 20,0 ml toluenu, dále 15 181,0 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladia (0), a 3,30 ml 2M roztoku (vodného), uhličitanu sodného, a 1,0 g kyseliny 3-nitrofenylboronové, ve 5,0 ml methanolu, bylo připraveno 289,0 mg směsi žádaných, v nadpise uvedených ethyl : methylesterů, (2,7 : 1,0), (jak bylo zjištěno pomocí

H-NMR spektry), ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

’Η-NMR, (delta hodnoty):

1,47 (t., 2,90 H), 4,04 (s., 0,8 H), 4,50 (k., 1,46 H), 7,67 (t., 1H), 7,97 - 7,99 (m., 2H), 8,10-8,16 (m., 1H), 8,29 (d., 1H), 8,43 - 8,48 (m., 1H), 8,86 - 8,87 (m., 1H).

Meziprodukt 26)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-hydroxy-/l,l'-bifenyl/-3-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,48 g methyl-3-(3-methoxyfenyl)-benzoátu, v 16,0 ml 30 bezvodého dichlormethanu, a vychlazeného na teplotu minus 78,0 °C, bylo přidáno po kapkách

16,30 ml 1M roztoku boridu bromitého v dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě minus 78,0 °C, po dobu 30,0 minut.

Poté po vytemperování na teplotu 0,0 °C, byla reakční směs míchána ještě po dobu 2,0 hodin. 35 Poté byla reakční směs smíchána s 50,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a po naředění s 50,0 ml dichlormethanu, byla přemístěna do dělicí nálevky, a poté, po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla zahuštěna.

Zbytek, ve formě surového produktu, byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (5,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 769,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

¹ H-NMR (delta hodnoty):

3,94 (s., 3H), 6,84 (d., 1H), 7,09 (s„ 1H), 7,18 (d„ 1H), 7,31 (t„ 1H), 7,49 (t„ 1H), 7,75 (d„ 1H), 8,01 (d., 1H), 8,25 (s., 1H).

Meziprodukt 27)

Příprava 3 '-nitro-bifenyl-3-( 1 H-5-tetrazolu)

-18CZ 299172 B6

Ku směsi, připravené smícháním 800,0 mg 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-3-karbonitrilu, a 823,0 mgtrimethylsilylazidu, ve 10,0 ml toluenu, bylo přidáno za stálého míchání 59,30 mg trimethylsilylazidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0 °C přes noc.

Poté byla reakční směs zahuštěna, a po naředění s 5,0 ml methanolu byla opět zahuštěna. Poté byla směs vytřepána mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva opět extrahována s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené vodné vrstvy okyseleny s IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, a znovu byly extrahovány s ethylace10 tátem. Spojené organické extrakty byly poté vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány a zahuštěny.

Bylo získáno 377,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání: 271,0 až 273,0 °C;

Meziprodukt 28)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-amino-(l,T-bifenyl-3-karboxylové)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,47 g methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,T-bifenyl/-3karboxylové, ve 125,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání, v atmos25 féře dusíku, 860,0 mg 10,0% palladia na aktivním uhlí, a vzniklá reakční směs byla odsáta a umístěna v atmosféře vodíku, a míchána přes noc.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes oxid křemičitý, a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo získáno 4,40 g, šedě zbarvené látky, olejovité konzistence. Tento zbytek byl chroma30 tografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (3,0 : 1,0), jako elučního činidla. Po zahuštění příslušných, odebraných frakcí, bylo získáno 3,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

'H-NMR, (delta hodnoty):

3,83 (s., 2H), 3,93 (s., 3H), 6,70 (d., 1H), 6,93 (d., 1H), 7,00 (d., 1H), 7,25 - 7,21 (m., 1H), 7,47 (t„ 1H), 7,73 (d„ 1H), 7,98 (d„ 1H), 8,23 (d„ 1H).

Meziprodukt 29)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,T-bifenyl/-4-karboxylové

Za použití 196,0 mg, methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,T-bifenyl/-4-karboxylové, bylo připraveno 170,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 228,0;

-19CZ 299172 B6

Meziprodukt 30)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/2-methyl-5-karboxylové

Za použití 605,0 mg methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-2-methyl-5-karboxylové, bylo připraveno 572,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, krystalické pevné látky.

ío Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 242,50;

Meziprodukt 31)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-2-karboxylové

Za použití 1,05 mg methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-2-karboxylové, bylo připraveno 910,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

‘H-NMR, (DMSO-d₆)-delta hodnoty:

3,58 (s., 3H), 5,13 (s., 2H), 6,38 (d., 1H), 6,5 (m., 2H), 7,02 (t., 1H), 7,40 (m., 2H), 7,58 (m., 2H).

Meziprodukt 32)

Příprava ethylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridinkarboxylové

Za použití 100,0 mg ethylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylové, bylo připrave30 no 19,90 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹ H-NMR, (delta hodnoty):

1,42 (t„ 3H), 4,43 (k., 2H), 6,75 (d.d., 1H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d., 1H), 8,43 (t., 1H), 8,95 (d„ 1H), 9,16 (d., 1H).

Meziprodukt 33)

Příprava dimethylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-2,4-dikarboxylové 40

Za použití 556,0 mg dimethylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-2,4-dikarboxylové, bylo připraveno 458,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

‘H-NMR, (DMSO-d₆)-delta hodnoty:

3,64 (s., 3H), 3,88 (s., 3H), 5,21 (s„ 2H), 6,41 (d„ 1H), 6,52 (s„ 1H), 6,56 (d., 1H), 7,06 (t„ 1H),

7,54 (d., 1H), 8,10 (d., 1H), 8,17 (s., 1H).

Meziprodukt 34)

Příprava methylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl/-3-pyridinkarboxylové

Za použití 220,0 mg methylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylové, bylo připraveno 187,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

-20CZ 299172 B6 'H-NMR, (DMSO-d₆)-delta hodnoty:

3,91 (s., 3H), 5,28 (s., 2H), 6,64 (m., 1H), 6,89 (m„ 2H), 7,15 (t., 1H), 8,34 (s., 1H), 9,02 (s., 2H).

Meziprodukt 35)

Příprava 3 -amino-/1,1 -bifenyl/-3-karbon itri 1 u ío Za použití 430,0 mg 3'-nitro-/l, 1 '-bifeny 1/—3—karbonitrilu, bylo připraveno 229,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

'H-NMR, (delta hodnoty):

3,80 (š.s., 2H), 6,72 (d.d., 1H), 6,84 (s., 1H), 6,92 (d., 1H), 7,22 - 7,26 (m., 2H), 7,50 (t., 1H),

7,59 (d., 1H), 7,76 (d., 1H), 7,82 (s., 1H).

Meziprodukt 36)

Příprava ethylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl/-4-pyridinkarboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním ethylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl/-4-pyridinkarboxylové, ve 20,0 ml ethylacetátu, bylo přidáno 1,47 g chloridu cínatého, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 80,0 °C po dobu 45 minut.

Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla reakční směs nalita na led, a bylo přidáno takové množství nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až reakční směs dosáhla hodnoty přibližně pH 7,0. Poté, po přidání oxidu křemičitého, a ethylacetátu, byla směs míchána po dobu 10,0 minut a následně byla zfiltrována, a přenesena do dělicí nálevky.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna. Zbytek ve formě surového produktu byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (4,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 216,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené látky, olejovité konzistence.

¹ H-NMR, (delta hodnoty):

1,42 (t, 3H), 4,43 (k„ 2H), 6,86 (d„ 1H), 7,29 (t„ 1H), 7,44 (d., 1H), 7,51 (s„ 1H), 7,78 (d„ 1H),

8,26 (s., 1H), 8,80 (d„ 1H).

Meziprodukt 37

Příprava methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-3-chlor-4-karboxylové

Za použití 1,0 g methylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,r-bifenyl/-3-chlor-4-karboxylové, a 3,90 g chloridu cínatého, bylo připraveno 788,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

'H-NMR, (delta hodnoty):

3,93 (s., 3H), 6,72 (d., 1H), 6,88 (s., 1H), 6,96 (d., 1H), 7,25 (m., 1H), 7,49 (d.d., 1H), 7,64 (d., 1H), 7,89 (d„ 1H).

-21 CZ 299172 B6

Meziprodukt 38)

Příprava methylesteru kyseliny 2-(3-aminofenyl)-3-pyridinkarboxylové

Za použití 293,0 mg methylesteru kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-3-pyridinkarboxylové, a 30,0 mg palladia na aktivním uhlí, (10%), bylo připraveno 275,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

ío ’Η-NMR, (DMSO-d₆)-delta hodnoty:

3,65 (s.,3H), 5,19 (s., 2H), 658 (d.t., 2H), 6,76 (s„ 1H), 7,05 (t., 1H), 7,44 (d.d., 1H), 8,02 (d„ 1H), 8,73 (d„ 1H).

Meziprodukt 39)

Příprava dimethylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-3,4-dikarboxylové

Za použití 0,80 g dimethylesteru kyseliny 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-3,4-dikarboxylové, a 10% 20 palladia na aktivním uhlí, (560,0 mg) ve 30,0 ml tetrahydrofuranu, bylo připraveno 680,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

’Η-NMR, (DMSO-d₆)-delta hodnoty:

3,77 (s., 2H), 3,91 (s., 3H), 3,93 (s., 3H), 6,70 (m„ 1H), 6,89 (s., 1H), 6,97 (d., 1H), 7,21 (d., 1H), 25 7,69 (m., 1H), 7,79 (d., 1H), 7,85 (m., 1H).

Meziprodukt 40)

Příprava methylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylové

Směs, připravená smícháním 650,0 mg methylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-2,3-dihydro-7benzofurankarboxylové, a 2,30 g chloridu cínatého, ve 28,0 ml ethylacetátu, byla zahřívána při teplotě 70,0 °C po dobu 16,0 hodin.

Poté, po ochlazení, byla reakční směs nalita na led, a po úpravě pH směsi pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnoty 7,0 až 8,0, byla směs extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou; a po zpracování s aktivním uhlím byla vysušena se síranem sodným.

Po následné filtraci, a odstranění rozpouštědla, bylo získáno 470,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 270,40;

Meziprodukt 41)

Příprava amino-/1,1 '-bifenyl/-3-( 1 H-5-tetrazolu)

-22CZ 299172 B6

Za použití 371,0 mg 3'-nitro-/l,l'-bifenyl/-3-(lH-5-tetrazolu), a 1,57 g chloridu cínatého, bylo připraveno 57,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence.

’Η-NMR, (CD₃OD)-delta hodnoty:

6,75 (d., 1H), 7,02 - 7,07 (m., 2H), 7,20 (t., 1H), 7,54 (t, 1H), 7,69 (d„ 1H), 7,96 (d., 1H), 8,25 (s„ 1H).

ío Meziprodukt 42)

Příprava methylesteru kyseliny 6-(3-aminofenyl)-2-pyridin-karboxylové a ethylesteru kyseliny 3-(3-aminofenyl)-2-pyridin-karboxylové 15

Za použití methylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridin-karboxylové, a ethylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridin-karboxylové, (280,0 mg) a 1,16 g chloridu cínatého, bylo připraveno 126,0 mg směsi žádaných, v nadpise uvedených sloučenin, ve formě hnědě zbarvené látky olejovité konzistence, a v předpokládaném poměru 1,0 : 2,50 methyl, a ethylesterů.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 229,2 a 243,20;

Meziprodukt 43)

Příprava methyl-3'-/2-//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethoxy/-/l, 1 '-bifenyl/-3-karboxylátu

Směs, připravená smícháním 667,0 mg methylesteru kyseliny 3 '-hydroxy-/1,1 '-bifenyl/-330 karboxylové, a 980,0 mg 2-brom-l-/(terc-butoxykarbonyl)-amino/-ethanu, v 15,0 ml N,Ndimethylformamidu, byla smíchána se 2,0 g uhličitanu draselného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.

Poté byla reakční směs vyhřátá v olejové lázni na teplotu 50,0 °C a při této teplotě byla zahřívána 35 po dobu 14,0 hodin. Poté, po přidání dalších 396,0 mg bromidu, byla reakční směs zahřívána dalších 36,0 hodin, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti, a vytřepána mezi směs ethylacetátu a vody, (1,0 : 1,0). Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována a zahuštěna.

Byl získán zbytek ve formě surového produktu, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (5,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 826,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

¹ H-NMR, - delta hodnoty):

1,44 (s., 9H), 3,56 (m„ 2H), 3,93 (s., 3H), 4,07- 4,11 (m„ 2H), 5,01 (s„ 1H), 6,89 -6,91 (m„ 1H), 7,13 (s., 1H), 7,36 (t„ 1H), 7,49 (t„ 1H), 7,75 (d„ 1H), 8,01 (d„ 1H), 8,24 (s„ 1H).

-23 CZ 299172 B6

Meziprodukt 44)

Příprava methyl-3'-/(2-//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-acetylamino)/-( 1,1 '-bifenyl/- 35 karboxylátu

Ku směsi, připravené smícháním 1,14 g, methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-3karboxylové, a 0,879 g N-(terc-butoxykarbonyl)-glycinu, ve 20,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 1,20 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu.hydrochloridu, a vzniklá reakční ío směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs promyta 2x s IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a lx se solankou. Poté, po vysušení se síranem sodným, byla směs zfiltrována, a zahuštěna až na zbytek pěnovitého charakteru, který byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (7,0 : 3,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,60 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(m+Na), 407,0;

Meziprodukt 45)

Příprava methyl-3'-/(2-//-terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl)-amino/-//l, 1 '-bifenyl/-3karboxylátu

Ku 1,60 g methyl-3'-/(2-//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-acetylamino/-l, 1 '-bifenyl/-3karboxylátu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 44), bylo přidáno 30,0 ml, 1M roztoku hydridu boru v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za stálého míchání, a při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po následném zahuštění, byl zbytek ve formě zakalené kapaliny, která byla vytřepána mezi ethylacetát, a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována, a zahuštěna.

Zbytek ve formě surového produktu byl přečištěn chromatografií na silikagelu, a bylo získáno 740,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+Na), 393,0;

Meziprodukt 46)

Příprava methyl-3 '-/(2-aminoethyl)-amino/-/1,1 '-bifenyl/-3-karboxy látu

K 730,0 mg, methyl-(3'-/(2-//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl)-amino/-/l,l'-bifenyl/-3karboxylátu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Mezi-24CZ 299172 B6 produktu 45), bylo přidáno 20,0 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku po dobu 16,0 hodin.

Poté byla bíle zbarvená reakční směs zředěna etherem, a dihydrochloridová sůl v nadpise uvede5 né sloučeniny byla izolována vakuovou filtrací, a bylo získáno 566,0 mg bíle zbarvené, pevné látky, ze které byl odebrán podíl 128,0 mg který byl vytřepán mezi 30,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a 30,0 ml ethylacetátu.

Poté po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem ío sodným, zfiltrovány, a po zahuštění bylo získáno 117,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray - pozitivní ion):

(M+H), 272,0;

Meziprodukt 47)

Příprava (R)-(-)-3-(fenyloxy)-l,2-epoxypropanu, (U7924-89-2) Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 336,0 mg, fenolu ve 16,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 190,0 mg hydridu sodného, (60% produkt v minerálním oleji), a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté byl ku reakční směsi přidán 1,0 g (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzen-sulfonátu v 5,0 ml,

Ν,Ν-dimethylformamidu, a tato směs byla zahřívána a míchána při teplotě 60,0 °C po dobu 30,0 minut. Poté, po vytemperování reakční směsi na teplotu místnosti, bylo přidáno 100,0 ml vody, a tato směs byla extrahována 2x vždy se 40,0 ml směsi, připravené smícháním hexanu a ethylacetátu, v poměru 2,0 : 1,0.

Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty promyty se solankou, a po vysušení se síranem sodným byly zfiltrovány, a zahuštěny. Zbytek ve formě surového produktu byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (10,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 474,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky, olejovité konzistence.

¹H-NMR, (delta hodnoty):

2,75 (d.d., 1H), 2,90 (t., 1H), 3,35 (t„ 1H), 3,95 (d.d., 1H), 4,20 (d.d., 1H), 6,90-6,97 (m„ 3H),

7,24 - 7,30 (m., 2H).

Meziprodukt 48)

Příprava methyl-3'-/(2-amino)-ethoxy/-/l, 1 '-bifenyl/-3-karboxylátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 659,0 mg methyl-3'-/2-//(terc-butoxy)-karbonyl/amino/-ethoxy/-/l,l'-bifenyl/-3-karboxylátu, ve 25,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2,50 ml kyseliny trifluoroctové, a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu

6,0 hodin.

Poté, po přidání dalšího 1,0 ml kyseliny trifluoroctové, byla reakční směs míchána přes noc, a následně byla zahuštěna, a zbytek byl vytřepán mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a ethylacetát.

-25CZ 299172 B6

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna.

Byl získán zbytek ve formě surového produktu, který byl vytřepán mezi směs, získanou smícháním hexanu a ethylacetátu, (1,0 : 1,0), a 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení vodné a organické fáze byla vodná vrstva promyta se směsí hexan : ethylacetát, (1,0: 1,0), a poté byla zalkalizována přidáním pevné formy hydrogenuhličitanu sodného.

ío Tato reakční směs byla poté extrahována 2x s ethylacetátem, a po oddělení organické a vodné fáze byly organické extrakty spojeny a vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány, a zahuštěny.

Bylo získáno 474,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 272,0;

Meziprodukt 49)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-/2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethoxy/1,1 '-bifenyl/-3-karboxylové

Roztok, připravený rozpuštěním 284,5 mg methyl-3'-/(2-amino)-ethoxy/-/l,l'-bifenyl/-3karboxylátu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 48), a 124,0 mg (R)-(-)-3-chlorstyren-oxidu ve 4,0 ml, nitromethanu, byl zahříván při teplotě 70,0 až 75,0 °C, po dobu 20,0 hodin.

Poté, po zahuštění reakční směsi na rotační odparce, byl zbytek, ve formě surového produktu, přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití nejdříve ethylacetátu, a poté směsi ethylacetát: methanol, (10,0 : 1,0), jako elučního činidla, a nakonec se směsí ethylacetát : methanol, (3,0: 1,0).

Bylo získáno 190,60 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 425,90;

Meziprodukt 50)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)-amino/ethyl/-amino//1,1 '-bifenyl/-3-karboxylové

Za použití 117,0 mg methyl-3'-/(2-amino/-/l,l'-bifenyl/-3-karboxylátu, a 54,0 mg, (R)-(-)-350 fenyloxy)-l,2-epoxypropanu, bylo připraveno 37,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě červeně zbarvené látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 421,10;

-26CZ 299172 B6

Meziprodukt 51)

Příprava (R)-2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethanové kyseliny

Pro přípravu žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, byl použit následující postup:

Příslušný kyanhydrin byl získán ze 3,5-dichlorbenzaldehydu modifikací postupu, použitého Huuhtranem a Kanervou pro synthesu opticky aktivních alifatických kyanhydrinů, (viz odborný io časopis Tetrahedron Asymetry, 3, 1223, /1992/).

Pro konverzi kyanhydrinů na kyselinu mandlovou, (kyselina mandlová = kyselina 2-fenyl-2hydroxyethanová), byl použit postup dle Zieglera se sp., (viz odborný časopis Synthesis, 575, /1990/).

Odtučněná mandlová moučka (18,0 g), (/Sigma/, obsahující beta-D-glukosidázu, beta-Dgalaktosidázu, a aktivitu alfa-D-mannosidázy), byla zvlhčena se 45,0 ml; 0,018M vodného citátového pufru, (pH 5,50), a po uplynutí 15,0 minut bylo přidáno ku vlhké pevné látce nejprve 405,0 ml izopropyletheru, dále 17,07 g, 3,5-dichlorbenzaldehydu, a 24,90 ml aceton-kyanhydri20 nu.

Vzniklá směs byla poté třepána při 400 otáčkách/min. v uzavřené reakční nádobě při teplotě místnosti po dobu 24,0 hodin. Poté byla směs zfiltrována, a mandlová moučka byla extrahována s ethylacetátem. Získané extrakty byly spojeny s filtrátem, a zahuštěny až na zbytek ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, kteiý byl rozpuštěn ve 27,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Získaný roztok byl poté míchán při teplotě 75,0 °C po dobu 4,0 hodin, a výsledná hustá, bíle zbarvená kaše, byla ochlazena, a po naředění se 100,0 ml vody byla extrahována 1M vodným roztokem hydroxidu sodného. Získané, alkalicky reagující extrakty byly okyseleny na pH 1,0 (kontrola s pH papírkem), několika kapkami koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a vzniklá látka olejovitá konzistence byla oddělena ve formě vodné fáze.

Tato vodná směs byla poté extrahována s etherem, a získané extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, a zahuštěny.

Bylo získáno 20,88 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bělavě zbarvené, krystalické pevné látky.

Teplota tání: 105,0 až 106,0 °C;

Meziprodukt 52)

Příprava methyl-(R)-2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethanoátu

Roztok, připravený rozpuštěním 19,10 g kyseliny (R)-2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethanové, (získané v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 51), ve 200,0 ml methanolu, obsahujícího 1,0 ml koncentrované kyseliny sírové, byl míchán v atmosféře dusíku, za refluxu pod zpětným chladičem, po dobu 16,50 hodiny.

Poté byla reakční směs zahuštěna za vakua, a výsledná látka olejovité konzistence, byla rozpuštěna ve 200,0 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté s 10,0 ml, nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po

-27CZ 299172 B6 vysušení se síranem hořečnatým, byl ethylacetát z roztoku odstraněn, a zbytek, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence byl překrystalizován ze 70,0 ml hexanu.

Bylo získáno 10,68 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé, krystalické 5 pevné látky.

Z matečných louhů bylo po zahuštění získáno dalších 3,61 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

io Teplota tání: 68,0 až 69,0 °C;

Meziprodukt 53)

Příprava methyl-(R)-2-/terc_butyl-(dimethyl)-silyl/-oxy-2-(3,5-dichlorfenyl)-ethanoátu

Roztok, připravený rozpuštěním 10,485 g methyl-(R)-2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethanoátu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 52), dále 8,07 g, terc-butyldimethylsilylchloridu, a 3,64 g, imidazolu, ve 50,0 ml, N,N-dimethylform20 amidu, byl míchán v atmosféře dusíku, po dobu 18,0 hodin.

Poté byly těkavé složky za vakua z reakční směsi odstraněny, a zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (20,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 15,05 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C15H22O3CI2SÍ:

Vypočteno: C 51,57, H 6,35, Cl 20,30, %

Nalezeno: C 51,67, H 6,29, Cl 20,19, %

Meziprodukt 54)

Příprava (R)-2-/terc-butyl-(dimethyl)-silyl/-oxy-2-(3,5-dichlorfenyl)-ethanolu

Ku roztoku připravenému rozpuštěním 14,81 g methyl-(R)-2-(terc-butyl-(dimethyl)-silyl/oxy-2-(3,5-dichlorfenyl)-ethanoátu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 53), ve 150,0 ml toluenu, a vychlazeného na minus 78,0 °C, bylo při40 dáno v atmosféře dusíku, během 1,0 hodiny, po kapkách 56,50 ml diizobutylaluminiumhydridu, (1,5M roztok v toluenu), a vzniklá, bezbarvá reakční směs byla míchána při uvedené teplotě po dobu 1,0 hodiny.

Poté bylo ku reakční směsi přidáno po kapkách 70,0 ml nasyceného vodného roztoku vinanu sodno-draselného, (Rocheell. sůl), a výsledná směs byla po vytemperování na teplotu místnosti zředěna s ethylacetátem.

Vzniklý dvoufázový systém byl zfiltrován přes oxid křemičitý, a poté promyt s vodou, a s ethylacetátem. Poté byly z filtrátu odděleny dvě vrstvy a vodná vrstva byla extrahována s ethyl50 acetátem. Získaný extrakt, a organická vrstva filtrátu byly spojeny, promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a po vysušení se síranem hořečnatým byly zahuštěny.

Bylo získáno 13,36 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.

-28CZ 299172 B6

Na základě spekter nukleární magnetické rezonance bylo zjištěno, že v nadpise uvedená, žádaná sloučenina, tvoří cca 50,0 % látky olejovité konzistence.

’Η-NMR, (delta hodnoty):

0,15 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 5,00 (s, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H), 9,56 (s, 1H).

Meziprodukt 55)

Příprava methyl-(R)-2-(terc-butoxykarbonyl)-/2-/terc-butyl-(dimethyl)-silyl/-oxy-2-(3,5-dichlorfenyl)-ethyl/-aminoacetátu

Ku roztoku, získanému rozpuštěním 13,36 g surového (R)-2-(terc-butyl-(dimethyl)-silyl/-oxy15 2-(3,5-dichlorfenyl)-ethanolu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 54), ve 200,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno v atmosféře dusíku, 7,87 g methylesteru glycinu.hydrochloridu, a ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno 8,74 ml, triethylaminu, a směs byla míchána po dobu 30,0 minut.

Poté, po přidání 17,71 g triacetoxytetrahydroborátu sodného, byla vzniklá žlutě zbarvená reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 22,0 hodin. Následně, po naředění směsi se 75,0 ml nasyceného vodného roztoku vinanu sodno-draselného, (Rochell.sůl), byly dvě vrstvy vzniklé v reakční směsi, odděleny, a zakalená, vodná fáze byla extrahována se 70,0 ml dichlormethanu. Získané extrakty byly spojeny s organickou vrstvou, a po promytí se 75,0 ml nasyceného vodné25 ho roztoku chloridu sodného, byly vysušeny se síranem hořečnatým, a za vakua byly zahuštěny.

Ku zbytku, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, (17,10 g), bylo přidáno 10,56 ml di-terc-butyl-dikarbonátu, a výsledný roztok byl zahříván v atmosféře dusíku, při teplotě 95,0 °C, po dobu 1,0 hodiny. Poté, po vytemperování na teplotu místnosti, byl roztok chromato30 grafován na silikagelu, za použití hexanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 14,221 g bezbarvé látky olejovité konzistence, která odpovídala žádanému, v nadpise uvedenému produktu, a cca 30,0 % (R)-2-(terc-butyl-(dimethyl)-silyl/-oxy-2-(3,5dichlorfenyl)-l-ethanolu.

Za účelem odstranění výše zmíněného alkoholu, bylo ku roztoku produktu, tj. 14,221 g bezbarvé látky olejovité konzistence, obsahující cca 30,0 % žádaného produktu, ve 60,0 ml acetonitrilu, přidáno 2,11 g terc-butyldimethylsilylchloridu, a 953,0 ml imidazolu, a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku po dobu 2,0 hodin.

Poté, po odstranění těkavých složek za vakua, byl zbytek chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (v postupném ředění 1,0 až 10,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 10,25 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, obsahující 4,0%, (R)-2-/terc45 butyl-(dimethyl)-silyl/-oxy-2-(3,5-dichlorfenyl)-l-ethanolu.

Hmotnostní spektrometrie s nízkým rozlišením:

(ES+), 514/516, (M+Na);

Meziprodukt 56)

Příprava (R)-/(terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyl-(dimethyl)-silanyloxy)-2-(3,5-dichlorfenylethyl/-amino/-acetaldehydu

-29CZ 299172 B6

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g methyl-(R)-2-(terc-butoxykarbonyl)-/2-(tercbutyl-{dimethyl)-silyl/-oxy)-2-(3,5-dichlorfenyl)-ethyl/-amino/-acetátu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 55), ve 25,0 ml toluenu, a vychlazeného na teplotu minus 78,0 °C. Bylo přidáno 3,90 ml 1,5M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 75,0 minut.

Poté byla reakční směs postupně smíchána se 4,0 ml methanolu, a poté s 10,0 ml, 10,% vodného roztoku vinanu sodnodraselného. Tato směs byla poté zfiltrována přes vrstvu oxidu křemičitého, a získaný filtrát byl umístěn do dělicí nálevky, a přidán ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, zfiltrována, a zahuštěna.

Bylo získáno 1,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

¹ H-NMR, (delta hodnoty):

-0,13 (d., 3H), 0,02 (d., 3H), 0,88 (d., 9H), 1,42 (d., 9H), 2,90- 3,20 (m., 1H), 3,40- 3,65 (m., 1H), 3,75 - 4,15 (m., 2H), 4,80 - 5,00 (m., 1H), 7,05 - 7,35 (m., 3H), 9,50 (d., 1H).

Meziprodukt 57)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-3-karboxylové

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,0 g methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,T-bifenyl/-3karboxylové, a 8,20 g (R)-/(terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3chlorfenyl)-ethyl/-amino/-acetaldehydu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 56), bylo přidáno za stálého míchání 8 kapek kyseliny octové, a poté, po míchání po dobu 25,0 minut, ještě 5,60 g triacetoxytetrahydroborátu sodného, a vznik30 lá reakční směs byla poté míchána přes noc.

Poté byla směs smíchána s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a ku směsi byl přidán ještě další dichlormethan. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno. Zbytek, ve formě bíle zbarvené látky pěnovitého charakteru, byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, (9,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,62 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 640,0;

Meziprodukt 58)

Příprava methylesteru kyseliny 3'-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/50 oxy/-ethyl/-/ (terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/-2-karboxylové

Za použití 375,0 mg methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-3-karboxylové, a 651,0 mg /2R-(terc-butoxykarbonyl)-/2R-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/-30CZ 299172 B6 amino/-propionaldehydu bylo připraveno 580,0 mg, žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+Na-BOC), 553,0;

Meziprodukt 59) ío Příprava methylesteru kyseliny 3'-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/propyl/amino/-/l, 1 '-bifenyl/-4-karboxylové

Za použití 340,0 mg /2R-(terc-butoxykarbonyl)-/2R-(terc-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/-ammo/-propionaldehydu, a 168,0 mg, methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bi15 fenyl/-4-karboxylové, bylo připraveno 296,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+Na-BOC), 653,0;

Meziprodukt 60)

Příprava dimethylesteru kyseliny 3'-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/25 oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/-2,4-dikarboxylové

Za použití 456,0 mg dimethylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-2,4-dikarboxylové, a 609,0 mg /2R-(terc-butoxykarbonyl)-/2R-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl/-amino/-propionaldehydu bylo připraveno 339,0 mg, žádané v nadpise uvedené sloučeni30 ny, ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 711,0;

Meziprodukt 61)

Příprava methylesteru kyseliny 5-/3-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-fenyl/-3-pyridinkarboxylo40 vé

Za použití 185,0 mg methylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridinkarboxylové, a 317,0 mg /2R-(terc-butoxykarbonyl)-/2R-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/amino/-propionaldehydu bylo připraveno 339,0 mg, žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 654,0;

Meziprodukt 62)

Příprava methylesteru kyseliny 2-/3-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-fenyl/-3-pyridinkarboxylové

-31 CZ 299172 B6

Za použití 273,0 mg methylesteru kyseliny 2-(3-aminofenyl)-3-pyridinkarboxylové, a 504,0 mg {2R-(terc-butoxykarbonyl)-/2R-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/amino}-propionaldehydu bylo připraveno 339,0 mg, žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 654,0;

Meziprodukt 63)

Příprava dimethylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/oxy/-ethyl//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/1,1 '-bifeny l/-2,4-dikarboxylové

Za použití 1,38 mg dimethylesteru kyseliny /3'-aminofenyl/-2,4-dikarboxylové, a 605,0 mg (R)-(terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/-amino/acetaldehydu, bylo připraveno 1,80 mg, žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru.

'H-NMR, (delta hodnoty):

-0,14 (s., 3H), -0,01 (s., 3H), 0,85 (s., 9H), 1,43 (s., 9H), 3,94 (s., 3H), 7,41 (d., 1H).

Meziprodukt 64)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/1,1'-bifeny 1/—3—ch lor-4karboxylové

Za použití 500,0 mg methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-3-chlor-4-karboxylové, a 1,0 g (R)-((terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/amino/-acetaldehydu, bylo připraveno 884,0 mg, žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky, pěnovitého charakteru.

’Η-NMR, (delta hodnoty):

-13 (s., 3H), 0,01 (s., 3H), 0,86 (s., 9H), 1,47 (s., 9H), 3,03 - 3,65 (m„ 6H), 3,92 (s„ 3H), 7,88 (d„ 1H).

Meziprodukt 65)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/--2-methyl-5-karbo45 xylové

Za použití 500,0 mg methylesteru kyseliny 3'-amino-/1,1 '-bifenyl/-2-methyl-5-karboxylové, a 1,30 g (2R-(terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-chlorfenyl)ethyl/-amino/-acetaldehydu, bylo připraveno 509,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 653,30;

-32CZ 299172 B6

Meziprodukt 66)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-5-/3-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/5 oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-fenyl/-2,3-dihydro-7benzofurankarboxylové kyseliny

Za použití 500,0 mg methylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylové, a 1,30 g (R)-/(terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3io chlorfenyl)-ethyl/-amino/-acetaldehydu, bylo připraveno 691,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky pěnovitého charakteru.

TLC, (chromatografie na tenké vrstvě:

Rf = 0,14; (směs hexan : ethylacetát; 4,0 : 1,0);

Meziprodukt 67)

Příprava ethylesteru kyseliny (R)-5-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/20 oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-ammo/-/fenyl/-3-pyridinkarboxylové

Za použití 0,19 g ethylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridinkarboxylové, a 0,60 g (2R-(terc-butoxykarbonyl)-/2R-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/amino/-acetaldehydu, bylo připraveno 372,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 654,40;

Meziprodukt 68)

Příprava dimethylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-3,4-dikarboxylové

Za použití 580,0 mg dimethylesteru kyseliny 3'-amino-/l,T-bifenyl/-3,4-dikarboxylové, a

1,50 g (R)-/(terc-butoxykarbonyl)-/l-(terc-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/amino/-acetaldehydu, bylo připraveno 1,30 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 697,60;

Meziprodukt 69)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3,6-dichlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-3karboxylové

Za použití 443,0 mg methylesteru kyseliny 3'-amino-/l,T-bifenyl/-3-karboxylové, a 1,30 g (R)-/(terc-dichlorfenyl)-ethyl/-amino/-acetaldehydu, bylo připraveno 1,10 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

-33 CZ 299172 B6 'H-NMR, (delta hodnoty):

-0,12 (s., 3H), -0,01 (s., 3H), 0,86 (s., 9H), 1,45 (s., 9H), 3,92 (s., 3H), 7,47 (t., 1H), 7,98 (d„ 1H), 8,21 (s„ 1H).

Meziprodukt 70)

Příprava ethylesteru kyseliny (R)—2—/3—//2—//2—(3—chlorfenyl)—2—//(terč—butyl)—dimethylsilyl/— oxy/-ethyl/-/(terc-butyloxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-fenyl/-pyridinkarboxylové

Za použití 216,0 mg ethylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-4_pyridinkarboxylové, a 640,0 mg (R)-/(terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2-(3-chlorfenyl/-ethyl/amino/-acetaldehydu, bylo připraveno 239,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

¹ H-NMR, (delta hodnoty):

-0,12 (s., 3H), -0,01 (s., 3H), 0,86 (s„ 9H), 1,45 (s., 9H), 3,92 (s., 3H), 7,47 (t., 1H), 7,98 (d„ 1H), 8,21 (s„ 1H).

Meziprodukt 71)

Příprava (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(tercbutoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-3-karbonitrilu

Za použití 229,0 mg 3'-amino-/l,l'-bifenyl/-3-karbonitrilu, a 753,0 mg (R)-/(terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyldimethylsilan/-oxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/-amino/-acetaldehydu, bylo připraveno 637,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 605,70;

Meziprodukt 72)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-6-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/fenyl/-2-pyridinkarboxylové, a

ethylesteru kyseliny (R)-6-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-/fenyl/-2-pyridinkarboxylové kyseliny

Za použití 126,0 mg ethylesteru kyseliny 6-(3-aminofenyl)-2-pyridinkarboxylové, a 490,0 mg (R)-/(terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyldimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/-amino/45 acetaldehydu, bylo připraveno 263,0 mg směsi (1,0: 2,50), žádaných, v nadpise uvedených methyl a ethylesterů, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H-BOC): 539,9, a 553,90;

-34CZ 299172 B6

Meziprodukt 73)

Příprava (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc5 butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/1,1 '-bifeny 1/-3-( 1 H-5-tetrazolu)

Postup A)

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 134,0 mg (R)-/(-terc-butoxykarbonyl)-/2-(terc-butyl10 dimethylsilanoxy)-2-(3-chlorfenyl)-ethyl/-amino/-acetaldehydu, a 50,0 mg 3'-amino-//1,1'-bifeny 1/-3-/lH-5-tetrazolu/, ve 35,0 ml bezvodého methanolu, bylo přidáno za stálého míchání 45,50 ml kyseliny octové.

Poté, co byla reakční směs míchána po dobu 10,0 minut, bylo kní přidáno 33,0 mg kyantetra15 hydroborátu sodného, a reakční směs byla míchána po dobu 64,0 hodin, a poté byla vytřepána mezi 15% vodný roztok vinanu sodno-draselného, (Rochell. sůl), a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze byla vodná vrstva extrahována opět s ethylacetátem. Organické vrstvy byly poté spojeny, a vysušeny se síranem sodným.

Po následné chromatografií na silikagelu, za použití směsi chloroform : methanol : hydroxid amonný, (6,0 : 1,0 : 0,1), jako elučního činidla, bylo získáno 52,0 mg Meziproduktu 73), ve formě bíle zbarvené, tenké vrstvy.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 650,10;

Postup B)

Ku směsi, připravené smícháním 350,0 mg (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-/(terc-butyl)-di30 methylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-3karbonitrilu, (získaného v rámci výše popsaného postupu přípravy Meziproduktu 71), a 134,0 mg trimethylsilyl-azidu v 10,0 ml toluenu, bylo přidáno za stálého míchání 9,50 mg dimethylstannan-oxidu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 100,0 °C přes noc.

Poté, po přidání 5,0 ml methanolu, byla reakční směs přemístěna do další reakční baňky, a zahuštěna. Poté byla směs vytřepána mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a ethylacetát. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva opět extrahována s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a spojené vodné vrstvy byly okyseleny s 3N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a extrahovány s ethylacetátem.

Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a zahuštěny. Zbytek, ve formě surového produktu byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směs chloroform : methanol : hydroxid amonný, (6,0 : 1,0 : 0,1), jako elučního činidla, a bylo získáno 117,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě oranžově zbarvené látky, pěnovitého charakteru.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-negativní ion):

(M-BOC-H), 547,10;

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M-BOC-H), 549,20;

-35CZ 299172 B6

Příklad 1)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/5 /amino/-/1,1 '-bifenyl/-2-karboxylové. dihydrochloridu

Roztok, připravený rozpuštěním 275,0 mg methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino//l,l'-bifenyl/-3-karboxylové, v 10,0 ml; 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, byl ío míchán po dobu 3,0 dnů.

Poté, po přidání diethyletheru, byla reakční směs míchána po dobu 20,0 minut, a poté, po izolování vakuovou filtrací, bylo získáno 210,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie pro sloučeninu sumárního vzorce C24H25CIN2O3; (MH );

Vypočteno: 425.1632;

Nalezeno: 425.1635, (delta, 0,3 mmu);

'H-NMR, (CD3OD), delta hodnoty:

3,19-3,13 (m., 1H), 3,36 - 3,30 (m., 3H), 3,63 (t., 2H), 3,92 (s., 3H), 4,99 (d.d., 1H), 6,87 (d., 1H), 7,10 (m.,2H), 7,37- 7,30 (m., 4H), 7,47 (s., 1H), 7,54 (t., 1H), 7,84 (d., 1H), 7,98 (d„ 1H), 8,22 (s.,lH).

Podobným postupem byly připraveny i následující, dále popsané Příklady.

Příklad 2)

Příprava dimethylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl//amino/-/l, 1 '-bifenyl/-2,4-dikarboxylové. dihydrochloridu

Za použití dimethylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-2,4-di35 karboxylové, rozpuštěného v 10,0 ml; 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, bylo připraveno 478,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce C26H27CI1O5, (MH⁺);

Vypočteno: 483.1687;

Nalezeno: 483.1698, delta 0,2 mmu;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C26H27CI1N2O5. 2 HC1:

Vypočteno: C 56,18, H 5,26, N 5,04, %

Nalezeno: C 55,95, H 5,26, N 4,98, %

Příklad 3)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl//amino/-/1,1 '-bifenyl/-2-methyl-5-karboxylové. dihydrochloridu

Za použití 508,0 mg methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/l, 1 '-bifenyl/-2-methyl-36CZ 299172 B6

5-karboxylové, rozpuštěného v 10,0 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, bylo připraveno 370,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 439,30;

’Η-NMR, (CD₃OD), delta hodnoty:

2,29 (s., 3H), 3,33 (t., 2H), 3,57 (t., 2H), 3,87 (s., 3H), 4,97 (d.d., 1H), 6,72 (m„ 2H), 6,81 (d., 1H), 7,26 - 7,37 (m., 5H), 7,46 (s., 1H), 7,80 (s., 1H), 7,86 (d., 1H).

Příklad 4)

Příprava dimethylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl//amino/-/1,1 '-bifenyl/-3,4-dikarboxylové. dihydrochloridu

Za použití 1,10 g dimethylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-3,4-dikarboxylové, rozpuštěného v 10,0 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, bylo připraveno 743,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce C₂₆H₂₇C1iN₂O₃, (MH⁺):

Vypočteno: 483.1687;

Nalezeno: 483.1682, delta-0,5 mmu;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C26H27CI1N2O3. 0,64 H₂O:

Vypočteno: C 55,04, H 5,38, N 4,94, %

Nalezeno: C 55,03, H 5,36, N 5,04, %

Příklad 5)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl//amino/-/l, 1 '-bifenyl/-3-chlor-4-karboxylové. dihydrochloridu

Za použití 874,0 mg methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-(3-chlorfenyl>-2-//(terc-butyl)-dimethyl35 silyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/-3-chlor-4karboxylové, rozpuštěného v 10,0 ml; 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, bylo připraveno 617,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce C24H₂₇C1₂N₂O₃, (MH⁺):

Vypočteno: 459.1242;

Nalezeno: 459.1235, delta-0,7 mmu;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C₂₄H₂₄C1₂N₂O₃. 2 HC1:

Vypočteno: C 54,15, H 4,92, N 5,26, %

Nalezeno: C 54,08, H 4,90, N 5,13, %

Příklad 6)

Příprava (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-/amino/-/l, 1 '-bifenyl/50 3-(lH-5-tetrazol). dihydrochloridu

-37CZ 299172 B6

Za použití 52,0 mg (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-3-( 1 H-5-tetrazolu, rozpuštěného v 10,0 ml; 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové vdioxanu, bylo připraveno 18,60 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce C23H23N6O1CI1, (MH⁺):

Vypočteno: 435.1700;

Nalezeno: 435.1681, delta 1,90 mmu;

¹ H-NMR, (CD3OD), delta hodnoty:

3,11 - 3,19 (m., 1H), 3,37 (t., 2H), 3,64 (t., 2H), 4,99 (d.d., 1H), 6,87 (d., 1H), 7,14- 7,16 (m.,2H), 7,32 - 7,34 (m„ 4H), 7,46 (s„ 1H), 7,64 (t„ 1H), 7,83 (d„ 1H), 7,96 (d., 1H), 8,30 (s„ 1H).

Příklad 7)

Příprava (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-/amino/-/l, 1 '-bifenyl/3-karbonitrilu. dihydrochloridu

Za použití 173,0 mg (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl//(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-(l,l'-bifenyl/-3-karbonitrilu, rozpuštěného ve 10,0 ml; 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové vdioxanu, bylo připraveno 105,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce C23H22N3O1CI1, (MH⁺):

Vypočteno: 392.1530;

Nalezeno: 392.1530, delta 0,10 mmu;

Teplota tání: 191,0 až 206,0 °C;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C₂3H₂2N₃O₁Cli . 2 HC1:

Vypočteno: C 59,43, H 5,20, N 9,04, %

Nalezeno: C 59,17, H 5,19, N 8,93, %

Příklad 8)

Příprava methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/ethyl/-/amino/-/1,1 '-bifenyl/-3-karboxylové. dihydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g methylesteru kyseliny (R)—3'—//2—//2—(3,5—di40 chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/ethyl/-amino/-( 1, T-bifenyl/-3-karboxylové, v 10,0 ml; 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a míchaného po dobu 16,0 hodin, byl přidán ether.

Po vyjmutí vzniklé, bíle zbarvené, pevné látky, bylo získáno 704,0 mg, růžově zbarvené pevné látky, za které bylo odebráno 150,0 mg a tento materiál byl vytřepán mezi ethylacetát, a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva zahuštěna, a byl získán zbytek, který byl zpracován s IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové v etheru. Po následném zahuštění a rozpuštění zbytku ve směsi methanol: voda, a lyofilizaci, bylo získáno 82,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě pevné látky.

-38CZ 299172 B6

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny dle sumárního vzorce C24H27CI2N2O3, (MH⁺):

Vypočteno: 459.1242;

Nalezeno: 459.1224, delta 1,80 mmu;

'H-NMR, (DMSO-d₆), delta hodnoty:

3,06- 3,30 (m., 4H), 3,85 (s., 3H), 5,01 - 5,04 (m., 1H), 6,71 (d., 1H), 6,91 (m., 2H), 7,22 (t., 1H), 7,42 (d., 2H), 7,56 (m., 2H), 7,89 (m., 2H), 8,10 (s., 1H).

Příklad 9)

Příprava (R)-3-//2-//2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-/1,1 -bifenyl/-3karboxylové kyseliny

Vzorek 557,0 mg surového methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxy15 ethyl/-amino/-ethyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/-3-karboxylové, dihydrochloridu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného postupu přípravy Příkladu 8), byl reagován se 220,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu, ve 28,0 ml směsi, methanol : voda, (3,0 : 1,0), a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 dne.

Poté, co bylo ku směsi přidáno dalších 22,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu, byla směs míchána přes noc. Poté, po reakci s 0,5N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (dokud nebylo dosaženo přibližně pH 6,0), byla vzniklá pevná látka, (400,0 mg), izolována vakuovou filtrací.

Po následném zpracování chromatografií na silikagelu, za použití směsi chloroform : methanol : hydroxid amonný), 6,0 : 2,0 : 0,10), jako elučního činidla, byla získaná pevná látka mechanicky zpracována a vyjmuta s hexany. Tento materiál byl smíchán s 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, a pevná látka byla promyta za míchání s ethylacetátem.

Po vysušení pevné látky za vakua, bylo získáno 78,60 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny. Teplota tání: 197,0 až 201,0 °C;

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C23H22CI2N2O3, (MH⁺):

Vypočteno: 445.1086;

Nalezeno: 445.1072, delta-1,40 mmu;

Příklad 10)

Příprava (R)-3 '-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/3-karboxylové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,12 g methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l,l'-bifenyl/-3-karboxylové, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 2,08 g, hydroxidu lithného.monohydrátu ve 20,0 ml vody, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16,0 hodin.

Poté, co byla upravena reakční směs přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové do neutrální reakce, byla směs dekantována, a zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií, za použití směsi chloroform : methanol: hydroxid amonný, (6,0 : 2,0 : 0,10), jako elučního činidla, a získaná viskózní látka olejovité konzistence byla mechanicky zpracována a vyjmuta s etherem, a po promytí s vodou bylo získáno 2,20 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

-39CZ 299172 B6

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C23H23CI1N2O3, (MH⁺):

Vypočteno: 411.1475;

Nalezeno: 411.1495, delta 2,0 mmu;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C23H23CI1N2O3, 0,46 H₂O:

Vypočteno: 65,90, H 5,75, N 6,68, %

Nalezeno: 65,90, H 5,72, N 6,70, %

Podobným postupem byly připraveny i následující, dále popsané Příklady:

Příklad 11)

Příprava 2-methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/15 ethyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/-2,4-dikarboxylové

Za použití směsi, připravené smícháním 406,0 mg dimethylesteru kyseliny (R)-3-//2-//2-(3chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-2,4-dikarboxylové. dihydrochloridu, a 262,0 mg, hydroxidu lithného. monohydrátu ve 20,0 ml, směsi methanol: voda, (3,0 : 1,0), a po následné chromatografii na silikagelu, za použití směsi chloroform : methanol:

hydroxid amonný, (5,0: 2,0: 0,10), jako elučního činidla, bylo získáno 35,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C25H25CI1N2O5, (MH⁺):

Vypočteno: 469.1530;

Nalezeno: 469.1522, delta -0,8 mmu;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C25H25CI1N2O5:

Vypočteno: C 64,03, H 5,37, N 5,97, %

Nalezeno: C 63,93, H 5,36, N 5,91, %

Příklad 12)

Příprava (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/35 2,4-dikarboxylové kyseliny

Shromážděním příslušných frakcí po další eluci sloupce se silikagelem, prováděné v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 11), bylo získáno 188,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C24H23CI1N2O5, (MH⁺):

Vypočteno: 455.1374;

Nalezeno: 455.1377, delta +0,3 mmu;

'H-NMR, (CD3OD), delta hodnoty:

3,44 - 3,47 (t., 2H), 5,01 (m., 1H), 6,61 (d., 1H), 6,86 (d., 1H), 6,96 (s., 1H), 7,28- 7,47 (m.,

4H), 7,46 (s., 1H), 7,91 (d.d., 1H), 8,11 (d., 1H).

Příklad 13)

Příprava (R)-3 '-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/2-karboxylové kyseliny

-40CZ 299172 B6

Za použití 300,0 mg, methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/amino/-ethyl/-amino/-/l,l'-bifenyl/-2-methyl-5-karboxylové, a 106,0 mg hydroxidu lithného. monohydrátu, bylo připraveno 47,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C24H25CI1N2O5, (MH⁺):

Vypočteno: 425.1632;

Nalezeno: 425.1638, delta 0,60 mmu;

’Η-NMR, (DMSO-d₆), delta hodnoty:

2,24 (s„ 3H), 4,64 (m., 1H), 5,65 (š.s., 1H), 6,43 - 6,45 (m., 2H), 6,54 (d., 1H), 7,10 (t., 1H), 7,67 (s„ 1H), 7,74 (d„ 1H).

Příklad 14)

Příprava (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l ,1 '-bifenyl/3-chlor-4-karboxylové

Za použití 500,0 mg, methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/amino/-ethyl/-amino/-/l,l'-bifenyl/-3-chlor-4-karboxylové. dihydrochloridu, a 158,0 mg hydroxidu lithného. monohydrátu, bylo připraveno 205,30 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C23H22CI2N2O, (MH⁺):

Vypočteno: 445.1086;

Nalezeno: 445.1071, delta-1,50 mmu;

'H-NMR, (CD3OD), delta hodnoty:

3,10- 3,24 (m., 1H), 3,56 (t., 2H), 5,00 (d.d., 1H), 4,97 (d., 1H), 6,69 (d., 1H), 6,90- 6,92 (m., 2H), 7,20 (t„ 1H), 7,22 (t„ 3H), 7,29 - 7,37 (m., 3H), 7,42 - 7,50 (m., 3H), 7,50 (d., 1H).

Příklad 15)

Příprava (R)-3'-//2-//2-(3_chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/3,4-dikarboxylové kyseliny

Za použití 500,0 mg, dimethylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/amino/-ethyl/-amino/-/l,r-bifenyl/-3,4-dikarboxylové. dihydrochloridu, a 303,0 mg hydroxidu lithného. monohydrátu, bylo připraveno 205,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C24H23CI1N2O5, (MH ):

Vypočteno: 455.1374;

Nalezeno: 455.1390, delta+1,60 mmu;

¹ H-NMR, (CD3OD), delta hodnoty:

2,97 - 3,00 (m„ 1H), 3,43 - 3,45 (m„ 2H), 4,97 (d.d., 1H), 6,69 (d„ 1H), 6,97 - 6,99 (m„ 2H), 7,20 - 7,31 (m„ 4H), 7,42 (s„ 1H), 7,73 (d„ 1H), 8,19 (d„ 1H), 8,37 (s„ 1H).

-41 CZ 299172 B6

Příklad 16)

Příprava (R)-3 '-//2-/2-hydroxy-3-fenoxypropyl)-amino/-ethyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/-35 karboxylové kyseliny

Za použití 37,0 mg, methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-/(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)-amino/ethyl/-amino/-/l,l'-bifenyl/-3-karboxylové, a 20,0 mg hydroxidu lithného. monohydrátu v 1,0 ml směsi methanol: voda, (2,0 : 1,0), bylo připraveno 23,2 mg žádané, v nadpise uvedené ío sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C24H26N2O4, (MH*):

Vypočteno: 407.1971;

Nalezeno: 455.1966, delta +0,5 mmu;

‘H-NMR, (CD3OD), delta hodnoty:

3,14 - 3,20 (m„ 1H), 3,54 (t., 2H), 3,95 - 4,04 (m., 2H), 4,23 - 4,27 (m., 1H), 6,67 (d„ 1H), 7,38 (t., 1H), 7,62 (d., 1H), 7,65 (d., 1H), 7,88 (d., 1H), 8,19 (s., 1H).

Příklad 17)

Příprava (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethoxy/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/3-karboxylové kyseliny

Za použití 190,0 mg, methylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/amino/-ethoxy/-/l,l'-bifenyl/-3-karboxylové, a 108,0 mg hydroxidu lithného. monohydrátu ve 12,0 ml směsi methanol : voda, (3,0 : 1,0), bylo připraveno 113,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C23H22CINO4, (MH⁺):

Vypočteno: 412.1316;

Nalezeno: 412.1308, delta+0,8 mmu;

’Η-NMR, (CD3OD), delta hodnoty:

3,09 - 3,15 (m„ 1H), 3,45 (t., 2H), 4,33 (t., 2H), 4,99 (d.d., 1H), 5,01 (s., 1H), 6,96 (d., 1H), 7,47 (s„ 1H), 7,65 (d., 1H), 7,92 (d., 1H), 8,20 (s„ 1H).

Příklad 18)

Příprava 3'-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl/-amino/-propyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/4-karboxylové kyseliny

Směs, připravená smícháním 289,0 mg, methylesteru kyseliny 3'-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-/l, 1 bifenyl/-4-karboxylové, ve 4,0 ml, 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu, byla míchána po dobu 1,50 hodiny.

Poté byla reakění směs naředěna s diethyletherem, a míchána po dobu 20,0 minut, přičemž vznikl zbytek viskózního charakteru. Po dekantování rozpouštědla od zbytku, byl zbytek vysušen za vakua. Tento materiál byl rozpuštěn v 10,0 ml směsi methanol: voda, (3,0 : 1,0), a po přidání 120,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu byla vzniklá reakční směs míchána přes noc. Poté, po

-42CZ 299172 B6 zahuštění směsi za vakua, byl zbytek chromatografován na silikagelu, za použití směsi methanol : dichlormethan : 88,0% hydroxid amonný, (15,0 : 85,0 1,50), jako elučního činidla.

Bylo získáno 31,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 425,0;

HPLC, (vysokovýkonná kapalinová chromatografie, (C 18): ío 98,35% čistota; retenční čas 12,70 minuty, za použití 10,0 až 100,0 % směsi acetonitril : voda, za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové.

Následující, dále popsané Příklady 19) až 25), byly prováděny podobným postupem, jako předcházející, výše popsaný Příklad 18)

Příklad 19)

Příprava 3'-//2R-//2-{3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl/-amino/-propyl/-amino/-/l,l'-bifenyl/20 2-karboxylové kyseliny

Za použití 575,0 mg, methylesteru kyseliny 3'-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-2karboxylové, ve 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu, (5,0ml), a 185,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu ve 10,0 ml směsi methanol : voda, (3,0 : 1,0), bylo připraveno 283,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 425,0;

HPLC, (vysokovýkonná kapalinová chromatografie, (C-l 8):

95,50% čistota; retenční čas 11,80 minuty, za použití 30,0 až 80,0 % směsi acetonitril: voda, za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, jako gradientově mobilní fáze, při detekci s absorbancí 254 nM.

Příklad 20)

Příprava 3 '-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl/-amino/-propyl/-amino/-/1,1 '-bifenyl/2,4-dikarboxylové kyseliny

Za použití 655,0 mg, dimethylesteru kyseliny 3'-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-/l, 1 '-bifenyl/-2,4dikarboxylové ve 5,0 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu, a 256,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu ve 4,0 ml směsi methanol : voda, (3,0 : 1,0), bylo připraveno

302,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 469,0;

HPLC, (vysokovýkonná kapalinová chromatografie, (C-l 8):

94,20% čistota; retenční čas 8,71 minuty, za použití 30,0 až 80,0 % směsi acetonitril: voda, za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, jako gradientově mobilní fáze, při detekci s absorbancí 254 nM.

-43 CZ 299172 B6

Příklad 21)

Příprava 5-/3-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl/-amino/-propyl/-amino/-fenyl/-35 pyridinkarboxylové kyseliny

Za použití 292,0 mg, methylesteru kyseliny 5-/3-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-fenyl/-3-pyridinkarboxylové, v 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu, (5,0ml), a 65,0 mg hydro10 xidu lithného.monohydrátu ve 3,0 ml směsi tetrahydrofuran : voda, (3,0 : 1,0), bylo připraveno 111,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 426,0;

HPLC, (vysokovýkonná kapalinová chromatografie, (C-l 8):

94,0% čistota; retenční čas 6,30 minuty, za použití 30,0 až 80,0 % směsi acetonitril: voda, za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, jako gradientově mobilní fáze, při detekci s absorbancí 254 nM.

Příklad 22)

Příprava 2-/3-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl/-amino/-propyl/-amino/-fenyl/-3pyridinkarboxylové kyseliny

Za použití 420,0 mg, methylesteru kyseliny 2-/3-//2R-//2-(3-chlorfenyl)-2R-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-propyl/-amino/-fenyl/-3-pyridinkarboxylové, ve 4,0 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu, a 295,0 mg hydroxidu lithného. monohydrátu ve 3,0 ml směsi tetrahydrofuran: voda, (3,0 : 1,0), bylo připraveno 268,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 426,0;

HPLC, (vysokovýkonná kapalinová chromatografie, (C-l 8):

95,5% čistota; retenční čas 4,79 minuty, za použití 30,0 až 80,0 % směsi acetonitril: voda, za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, jako gradientově mobilní fáze, při detekci s absorbancí 254 nM.

Příklad 23)

Příprava (R)-5-/3-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/—amino/-ethyl/-amino/-fenyl/-2,3dihydro-7-benzofurankarboxylové kyseliny

Za použití 691,0 mg, methylesteru kyseliny (R)-5-/3-//2_//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-fenyl/-2,3-dihydro7-benzofurankarboxylové, v 10,0 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu, a 170,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu ve 20,0 ml směsi tetrahydrofuran : voda, (3,0 : 1,0), bylo připraveno 197,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

-44CZ 299172 B6

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C₂₅H₂₅CliN₂O4, (MH⁺):

Vypočteno: 453.1581;

Nalezeno: 453.1569, delta-1,20 mmu;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C₂₅H₂₅CliN₂O4. 0,67 LiCl. 0,59 H₂O:

Vypočteno: C 61,04, H 5,36, N 5,69, %

Nalezeno: C 61,04, H 5,37, N 5,60, %

Příklad 24)

Příprava (R)-5-/3-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-fenyl/-3pyridinkarboxylové kyseliny

Za použití 251,0 mg, methylesteru kyseliny (R)-5-/3-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-di15 methylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/-fenyl/-3-pyridinkarboxylové, v 10,0 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu, a 96,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu ve 20,0 ml směsi tetrahydrofuran : voda, (3,0 : 1,0), bylo připraveno 115,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C₂₂H₂₂CliN₃O₃, (MH⁺):

Vypočteno: 412.1428;

Nalezeno: 412.1425, delta-0,3 mmu;

’Η-NMR, (CD₃OD), delta hodnoty:

3,11 - 3,29 (m„ 1H), 3,58 (t„ 2H), 4,97 (d.d., 1H), 6,76 (d., 1H), 6,97 (s„ 1H), 6,99 (d., 1H),

7,26 - 7,35 (m., 4H), 7,46 (s., 1H), 8,51 (s., 1H), 8,76 (s., 1H), 9,00 (s., 1H).

Příklad 25)

Příprava (R)-2-/3-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-fenyl/-4pyridinkarboxylové kyseliny

Za použití 239,0 mg, ethylesteru kyseliny (R)-3'-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2-//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-ethyl/-amino/-fenyl/-435 pyridinkarboxylové, v 10,0 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v 1,4-dioxanu, a 55,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu ve 15,50 ml směsi tetrahydrofuran: voda, (3,0:1,0), bylo připraveno 52,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Hmotnostní spektrometrie, (elektrospray-pozitivní ion):

(M+H), 412,10;

’Η-NMR, (CD₃OD), delta hodnoty:

3,11 -3,17 (m„ 1H), 3,58 (t, 2H), 4,96 (d.d., 1H), 7,46 (s„ 1H), 7,75 (d„ 1H), 8,21 (s., 1H), 8,59 (d., 1H).

Příklad 26)

Příprava (R)-6-/3-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl/-amino/-ethyl/-amino/-fenyl/-2-pyridinkarboxylové kyseliny

Za použití 263,0 mg, směsi (2,5 : 1,0), methylesteru kyseliny (R)-6-/3-//2-//2-(3-chlorfenyl)-2//(terc-butyl)-dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-ethyl/-45CZ 299172 B6 amino/-fenyl/-2-pyridinkarboxylové, a ethylesteru kyseliny (R)-6-/3-//2-///2-(3-chlorfenyl)2-//(terc-butyl)_dimethylsilyl/-oxy/-ethyl/-/(terc-butoxy)-karbonyl/-amino/-ethyl/-amino/fenyl/-2-pyridinkarboxylové, v 10,0 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a 65,0 mg hydroxidu lithného.monohydrátu ve 40,0 ml směsi methanol: voda, (3,0: 1,0), bylo připraveno 30,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

Meziprodukt ve formě esteru, (170,0 mg), byl izolován sloupcovou chromatografií, za použití směsi chloroform : methanol : hydroxid amonný, (12,0 : 1,0 : 0,10), jako elučního činidla.

Hmotnostní spektrometrie sloučeniny sumárního vzorce C22H22N3O3CI, (MH⁺): Vypočteno: 412.1428;

Nalezeno: 412.1436, delta +0,9 mmu;

¹ H-NMR, (CD3OD), delta hodnoty:

15	3,24 - 3,08 (m., 2H), 3,61 (t., 2H), 7,96-7,86 (m.,3H).	5,01 (d.d., 1H), 6,72 (d.,	1H), 7,44 (s., 1H), 7,65 (s.
	Tabletová forma farmaceutických prostředků
	Následující farmaceutické prostředky A) a B), lze připravit pomocí zvlhčeného granulátu
20	a) až c); a a) až d); s roztokem povidonu, a s následným přidáním stearátu hořečnatého a 1
	ním.
	Farmaceutický prostředek A)
		mg/tableta	mg/tableta
25	a) Účinná složka	250,0	250,0
	b) Faktóza B.P.	210,0	26,0
	c) Škrobový glykolát sodný	20,0	12,0
	d) Povidon B.P.	15,0	9,0
	e) Stearát hořečnatý	5.0	3.0
30		500,0	300,0
	Farmaceutický prostředek B)
		mg/tableta	mg/tableta
	a) Účinná složka	250,0	250,0
35	b) Faktóza B.P.	150,0
	c) Avicel PH 101	60,0	26,0
	d) Škrobový glykolát sodný	20,0	12,0
	e) Povidon B.P.	15,0	9,0
	f) Stearát hořečnatý	5.0	3,0
40		500,0	300,0
	Farmaceutický prostředek C)
		mg/tableta
	Účinná složka	100,0
45	Laktóza	200,0
	Škrob	50,0
	Polyvinylpyrrolidon	5,0
	Stearan hořečnatý	A0
		359

-46CZ 299172 B6

Následující prostředky D a E je možno připravit přímým slisováním složek směsi. Laktóza, použitá v prostředku E, je laktóza, vhodná pro toto zpracování.

Farmaceutický prostředek D) mg/tableta

Účinná složka 250

Stearan hořečnatý 4 ío Předem gelatinizovaný škrob NF15 146

400

Farmaceutický prostředek E)

Účinná složka Stearan hořečnatý

Faktóza Avicel mg/tableta

250

145

100

500

Farmaceutický prostředek F) (řízené uvolnění)

		mg/tableta
a)	účinná složka	500
b)	hydroxypropylmethylcelulóza
	Methocel K4M Prémium	112
c)	laktóza	53
d)	polyvinylpyrrolidon	28
e)	stearan hořečnatý	7 700

Farmaceutický prostředek je možno připravit tak, že se složky a) až c) granulují za vlhka při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu, načež se přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje.

Farmaceutický prostředek G) (tablety s enterosolventním povlakem)

Tablety farmaceutického prostředku C je možno opatřit enterosolventním povlakem při použití enterického polymeru v množství 25 mg/tableta, může jít například o acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo o aniontové polymery methylesteru kyseliny metakrylové (Eudragit F) nebo o kyselinu metakrylovou. S výjimkou Eudragitu F by tyto polymery měly obsahovat také 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na hmotnost použitého polymeru k zábraně praskání membrány v průběhu nanášení nebo při skladování. Vhodnými změkěovadly jsou například diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.

Farmaceutický prostředek H) (enterosolventní tablety s řízeným uvolněním)

Enterosolventní tablety farmaceutického prostředku F je možno připravit tak, že se na tablety nanese v množství 50 mg/tableta enterický polymer, může jít například o acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy nebo o aniontové polymery methylesteru kyseliny metakrylové (Eudragit F) nebo o kyselinu metakrylovou. S výjimkou Eudragitu F

-47CZ 299172 B6 by tyto polymery měly obsahovat také 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na hmotnost použitého polymeru k zábraně praskání membrány v průběhu nanášení nebo při skladování. Vhodnými změkčovadly jsou například diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.

Farmaceutické prostředky ve formě kapslí Farmaceutický prostředek A

Kapsle je možno připravit tak, že se smísí složky svrchu uvedeného farmaceutického 10 prostředku D a plní se do kapslí z tvrdé želatiny. Dále uvedený farmaceutický prostředek B je možno připravit obdobným způsobem.

Farmaceutický prostředek B 15 mg/kapsle

a) účinná složka 250

b) laktóza 143

c) sodná sůl glykolátu škrobu 25

d) stearan hořečnatý 2

420

Farmaceutický prostředek C mg/kapsle

a) účinná složka 250

b) Macrogel 4000 BP 350

600

Kapsle je možno připravit tak, že se roztaví Macrogol 4000 BP, v tavenině se disperguje účinná složka a materiál se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.

Farmaceutický prostředek D

	mg/kapsle
Účinná složka	250
Lecithin	100
Arašídový olej	100 450

Kapsle je možno připravit tak, že se účinná složka disperguje v lecithinu a arašídovém oleji a disperzí se plní kapsle z měkké elastické želatiny.

Farmaceutický prostředek E (kapsle s řízeným uvolněním) mg/kapsle

a) účinná složka 250

b) mikrokiystalická celulóza 125

c) laktóza 125

d) ethylcelulóza 13

513

-48CZ 299172 B6

Kapsle s řízeným uvolněním je možno připravit tak, že se směs složek a) až c) nechá projít vytlačovacím zařízením a vytlačený materiál se sferonizuje a suší. Sušené pelety se opatří povlakem membrány d) pro řízené uvolnění účinné látky a materiál se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.

Farmaceutický prostředek F (enterosolventní) mg/kapsle

a)	účinná složka	250
b)	mikrokrystalická celulóza	125
c)	laktóza	125
d)	acetátftalát celulózy	50
e)	diethylftalát	5 555

Enterosolventní kapsle je možno připravit tak, že se směs složek a) až c) nechá projít vytlačovacím zařízením a pak se materiál sferonizuje a suší. Sušené pelety se opatří povlakem entero20 solventní membrány d), obsahující změkčovadlo e) a materiál se plní do dvoudílných kapslí z tvrdé želatiny.

Farmaceutický prostředek G (enterosolventní kapsle s řízeným uvolněním účinné látky)

Enterosolventní kapsle farmaceutického prostředku E je možno připravit tak, že se pelety s řízeným uvolněním opatří v množství 50 mg/kapsle enterosolventním polymerem, jako je acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftaláthydroxypropylmethylcelulózy, aniontové polymery kyseliny methakrylové a methylester kyseliny methakrylové (Eudragit L). S výjimkou Eudragitu L tyto polymery obsahují ještě 10 % hmotnostních změkčovadla, vztaženo na hmotnost použitého poly30 meru tak, aby nedocházelo k popraskání membrány v průběhu nanášení nebo skladování. Vhodnými změkčovadly jsou diethylftalát, tributylcitrát a triacetin.

Farmaceutický prostředek pro nitrožilní podání

Účinná složka 0,200 g

Sterilní, bezpyrogenní fosfátový pufr o pH 9,0 do 10 ml

Účinná složka se rozpustí ve většině fosfátového pufru při teplotě 35 až 40 °C, pak se roztok 40 doplní na určený objem a zfiltruje přes sterilizační filtr do sterilní skleněné nádobky s objemem ml (typ 1), načež se lahvička sterilně těsně uzavře.

Farmaceutický prostředek pro nitrosvalové injekční podání 45

Účinná složka 0,20 g

Benzylalkohol 0,10 g

Glykofurol 75 1,45 g

Voda pro injekční podání do 3,00 ml

Účinná složka se rozpustí v glykofurolu. Pak se přidá benzylalkohol a voda se doplní do objemu 3 ml. Směs se zfiltruje přes sterilizační filtr a těsně uzavře ve sterilní skleněné lahvičce s objemem 3 ml (typ 1).

-49CZ 299172 B6

Farmaceutický prostředek ve formě sirupu

Účinná složka 0,25 g

Sorbitolový roztok 1,50 g

Glycerol 1,00 g

Benzoát sodný 0,005 g

Chuťová přísada 0,0125 ml

Čištěná voda do 5,0 ml ¹⁰

Benzoát sodný se rozpustí v podílu čištěné vody a přidá se roztok sorbitolu. Účinná složka se přidá a rozpustí. Výsledný roztok se smísí s glycerolem a pak se doplní na požadovaný objem čištěnou vodou.

Čípky mg/čípek

Účinná složka 250

Tuhý tuk (Witepsol Η15

- Dynamit NoBel) 1770

2020 % Witepsolu H15 se roztaví na pánvi s parní manžetou při teplotě maximálně 45 °C. Účinná 25 látka se nechá projít sítem o 200 ml a přidá se k roztavenému základu za míchání až do dosažení homogenní disperze (Silverson). Směs se udržuje na teplotě 45 °C a současně se přidává zbývající Witepsol H15 za stálého míchání až do vytvoření homogenní směsi. Výsledná suspenze se pak nechá projít sítí z nerezové oceli o 250 lm a za kontinuálního míchání se nechá zchladnout na 40 °C. Při teplotě 38 až 40 °C se pak podíly směsi s hmotností 2,02 g plní do forem z plastické hmoty a čípky se nechají zchladnout na teplotu místnosti.

Pesar mg/pesar

Účinná látka (63 lm) 250

Bezvodá dextróza 380

Bramborový škrob 363

Stearan hořečnatý 7

1000

Všechny složky se přímo smísí s pesary se připraví slisováním výsledné směsi.

Transdermální prostředek

Účinná složka 200 mg

Alkohol 0,1 ml

Hydroxyethylcelulóza

Účinná složka a alkohol se zpracují s hydroxyethylcelulózou na gel a prostředek se podává transdermálně pomocí příslušných zařízení s povrchovou plochou 10 cm².

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Biarylové deriváty obecného vzorce I kde

10 R¹ znamená fenyl, naftyl, pyridyl, thiazolyl, fenoxymethyl nebo pyrimidyl, popřípadě substituované jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina ClCóalkoxyskupina, Cl-C6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymethyl, trifluoromethyl, -NR⁶R⁶ a -NHSO₂R⁶, kde

15 R⁶ nezávisle znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl,

R² znamená atom vodíku nebo Cl-C6alkyl,

X znamená atom kyslíku nebo síry, -NH nebo -NCl-C6alkyl,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, -CO₂H, -CO₂Cl-C6alkyl, kyanoskupi25 nu, tetrazol-5-yl, atom halogenu, trifluormethyl nebo Cl-C6alkoxyskupinu nebo v případě, že jsou skupiny ve významu R⁴ a R⁵ vázány na sousední atomy uhlíku, mohou tvořit 5 nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující jeden nebo dva atomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a

2-methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l ,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboxylové, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2,4- dikarboxylová,

45 kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3_chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-5karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l ,1 '-bifenyl]-3chloro-4-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3,50 4-dikarboxylová,

-52CZ 299172 B6 kyselina (R)-3'-[[2-[[2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]ethyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethoxy]amino]-[ 1,1 -bifenylJ-3karboxylová,

5 kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-4karboxylová, kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-2karboxylová, kyselina 3'-[[2R-[[2_(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-2,ío 4-dikarboxylová, kyselina 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3pyridinkarboxylová, kyselina 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3pyridinkarboxylová,

15 kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofurankarboxylová, kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-3-pyridinkarboxylová, kyselina (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]«-pyridin20 karboxylová, (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-(5-tetrazol), (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-karbonitril,

25 kyselina (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-2-pyridinkarboxylová, jakož i farmaceuticky přijatelné deriváty těchto látek.

30

13. Biarylové deriváty obecného vzorce 1 podle nároku 1 ze skupiny:

kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]fenyl]-3-pyridinkarboxylová, kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chlorfenyl)-2R-hydroxyethyl]amino]propyl]amino]-[l ,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboxylová,

35 kyselina (R)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]ethyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-3karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l, 1 -bifenyl]-2methyl-5-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-340 karboxylová, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

14. Biarylové deriváty podle některého z nároků 1 až 13 pro použití k léčebným účelům.

45

15. Použití biarylových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení stavů, které je možno příznivě ovlivnit působením agonisty a typických beta-adrenergních receptorů.

-53CZ 299172 B6

16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje biarylový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 13 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem.

2. Biarylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž R¹ znamená fenoxymethyl nebo fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 substituenty ze skupiny atom halogenu,

35 hydroxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymethyl a trifluormethyl.

3. Biarylové deriváty podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, v nichž R¹ znamená fenoxymethyl nebo fenyl, substituovaný atomem chloru, fluoru, bromu, methylovou skupinou nebo tri40 fluormethylovou skupinou.

4. Biarylové deriváty podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, v nichž R² znamená atom vodíku nebo methyl.

-51 CZ 299172 B6 r · v 2 '

5. Biarylové deriváty podle některého z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, v nichž R znamená atom vodíku.

6. Biarylové deriváty podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, v nichž X znamená 5 NH.

7. Biarylové deriváty podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I, v nichž R³ znamená CO₂H.

10

8. Biarylové deriváty podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, v nichž nejméně 1 ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená atom vodíku.

9. Biarylové deriváty podle některého z nároků 1 až 8 obecného vzorce I, v nichž R⁴ i R⁵ znamenají atomy vodíku.

10. Biarylové deriváty podle některého z nároků 1 až 9 obecného vzorce I, v nichž Y znamená CH.

11. Biarylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v nichž R¹ znamená fenoxymethyl 20 nebo fenyl, substituovaný atomem chloru, fluoru nebo bromu, methylovou nebo trifluormethylovou skupinou, R² znamená atom vodíku nebo methyl, X znamená NH nebo NCH3, R³ znamená CO2H a Y znamená CH.

12. Biarylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ze skupiny:

25 methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'bifenyl]-3-karboxylové, dimethylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboxylové, methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'30 bifenyl]-2-methyl-5-karboxylové, dimethylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l ,1 '-bifenyl]-3,4-dikarboxylové, methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[l,l'bifenyl]-3-chloro-4-karboxylové,

35 methylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino][1,1 '-bifenyl]-3-karboxylové, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[ 1,1-bifenyl]3- karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethyl]amino]-[ 1,1 -bifenyl]-340 karboxylová,

5 17. Způsob výroby biarylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tí m , že se (A) odstraní ochranné skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II kde P¹ a P² znamenají vhodné odštěpitelné skupiny a ostatní symboly mají význam, uvedený 10 v hlavním nároku, nebo se (B) jeden z derivátů obecného vzorce I převede na jiný derivát obecného vzorce I nebo se (C) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV, načež se 15 uskuteční postup (A) bez čištění meziproduktů (III) (IV), kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, nebo se (D) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Vlil se sloučeninou obecného vzorce IX kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.