NO318782B1 - Terapeutiske biarylderivate, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav og farmasoytisk preparat - Google Patents

Terapeutiske biarylderivate, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO318782B1
NO318782B1 NO20006319A NO20006319A NO318782B1 NO 318782 B1 NO318782 B1 NO 318782B1 NO 20006319 A NO20006319 A NO 20006319A NO 20006319 A NO20006319 A NO 20006319A NO 318782 B1 NO318782 B1 NO 318782B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
chlorophenyl
ethyl
hydroxyethyl
biphenyl
Prior art date
Application number
NO20006319A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20006319L (no
NO20006319D0 (no
Inventor
Kelly Horne Donaldson
Barry George Shearer
David Edward Uehling
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20006319D0 publication Critical patent/NO20006319D0/no
Publication of NO20006319L publication Critical patent/NO20006319L/no
Publication of NO318782B1 publication Critical patent/NO318782B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører terapeutiske biarylderivater, samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse derav og farmasøytisk preparat.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en ny klasse kjemiske forbindelser
Bakgrunn for oppfinnelsen
Atypiske beta-adrenoceptorer tilhører familien av adrenoceptorer som medierer. fysiologiske virkninger av hormonene adrenalin og noradrenalin. Slike reseptorer er beskrevet for eksempel av J R S Arch et. al., Nature, 309, 163-165 (1984); C Wilson et. al, Eur. J. PharmacoL, 100,309-319 (1984); L J Emorin et. al., Science, 245, 1118-1121
(1989); og A. Bianchetti et. al. Br. J. PharmacoL, 100, 831-839 (1990).
Fenetanolaminderivater som har aktivitet ved atypiske beta-adrenoceptorer er beskrevet i, for eksempel Europeiske patentsøknader EP-A-0455006 og EP-A-0543662.
Sub-typer av adrenoceptorer, ai-, ai-, Bj-, B2- og B3-(atypiske) kan identifiseres på basis av deres farmakologiske egenskaper og fysiologiske effekter. Kjemiske midler som stimulerer eller blokkerer disse reseptorer (men ikke B3) er meget anvendt i klinisk medisin. Mer nylig er det blitt vurdert spesifikk reseptorselektivitet for å redusere bivirkninger forårsaket, i del, av interaksjoner med andre reseptorer.
Atypiske beta-adrenoceptorer er kjent for å forekomme i adipose vev og mave-tarm-kanalen. Atypiske beta-adrenoceptor agonister er funnet å være spesielt anvendelige som termogene anti-fedme midler og som anti-diabetiske midler. Forbindelser som har atypiske beta-adrenoceptor agonist aktivitet er også beskrevet å være anvendelige ved behandling av hyperglykemi, som dyre vekst promotere, som blod blodplateaggregeringsinhibitorer, som positive inotropiske midler og som antiaterosklerotiske midler og som anvendelige ved behandling av glaukom.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig forbindelser med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav:
hvor R<1> er en fenyl, pyridyl eller fenoksymetylgruppe, eventuelt substituert med én eller
flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen;
R <2>er hydrogen el ler C1 ^alkyl;
X er oksygen eller -NH;
R 3 er cyano, tetrazol-5-yl eller -CO2 R 7 hvor R 7 er hydrogen eller Ci_6alkyl;
R 4 og R 5 er uavhengig hydrogen, Ci-6alkyl, -CO2H, -C02Ci-6alkyl eller halogen,
45 45
eller, når R og R er bundet til nabostilte karbonatomer, kan R og R sammen med
karbonatomene som de er bundet til, danne en dihydrofurylring; og
Y er N eller CH.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenylJ-3-karboksyl-syremetylester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylester;
(R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre-metylester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)- 2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3,4-dikarboksylsyre dimetylester,
(R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-klor-4-karboksylsyre-metylester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyi]-2,4-dikarboksylsyre 2-metylester;
(R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1 ,l'-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre;
(R)-3,-[[2-[[2<3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre;
^^'-[^^^-(S-klorfenyO^-hydroksyetyljammojetyllaminol-tl.l-bifenylj-S-kl^ karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyI)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3,4-dikarboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etyl]amino-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]aminoetoksy]-[l, 1 '-bifenylj-3-karboksylsyre; 3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboksylsyre;
3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 '-bifenylj-2-karboksylsyre;
3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-dikarboksylsyre;
5-[3-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridin karboksylsyre;
2-[3-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridine-karboksylsyre;
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]arnino]fenyl]- 2,3-dihydro-7-ben2»furankarboksylsyre;
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridine^ karboksylsyre;
(R)-2-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-4-pyridine-karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2<3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bi^ tetrazol);
(K)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]eryl]amino]-[l}r (R)-6-[3 - [ [2-[ [2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl] amino] etyl] amino] fenyl]-2-pyridine-karboksylsyre;
eller et farmasøytisk akseptable derivat derav.
Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-kIorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]ammo]fenyl]-3-pyridine-karboksylsyre;
3,-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre;
(R)- 3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etyl]amino-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre; (R>3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2- hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l, l'-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre;
^^'-[^-[^-(S-klorfenyO^-hyd^ksyetyljaminoletyllaminol^l.r-bifenyl]^-karboksylsyre;_eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse omfatter fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), kjennetegnet ved at den omfatter:
(A) avbeskyttelse av en forbindelse med formel (II),
eller;
(B) innbyrdes omdannelse av en annen forbindelse med formel (1); eller
(C) reaksjon av forbindelse med formel (111) med en forbindelse med formel (IV), fulgt av trinn (A) uten rensning av mellomprodukter;
eller
(D) reaksjon av en forbindelse med formel (VIII) med en forbindelse med formel (IX)
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelig i medisinsk terapi.
Fortrinnsvis er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse agonister for human beta-3 adrenoceptor ("B3"). Mer foretrukket er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse selektive agonister for £3.
Ved et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav og én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
Ved et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13, ved fremstillingen av et medikament for behandling av et pattedyr, omfattende menneske, for tilstander mottagelige for forbedring av en atypisk beta-adrenoseptor agonist.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt her, betyr betegnelsen 'alkyl' en lineær eller forgrenet alkylgruppe inneholdende angitte antall karbonatomer. For eksempel betyr Ci-ealkyl en lineær eller forgrenet alkyl inneholdende minst 1 og maksimalt 6 karbonatomer.
Fortrinnsvis, er R<1> fenoksymetyl eller fenyl eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra halogen. Mest foretrukket representerer R<1> fenyl substituert med et kloratom lokalisert i meta stilling. Fortrinnsvis er R<2> hydrogen eller metyl. Mest foretrukket er R2 hydrogen. Fortrinnsvis er X -NH.
Fortrinnsvis, er R<3> -CO2H.
Fortrinnsvis er R<4> og R<5> uavhengig hydrogen. Fortrinnsvis er minst én av R<4> og R<5 >hydrogen. Mest foretrukket er R<4> og R<5> begge hydrogen.
Fortrinnsvis er Y CH.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de hvor hver variabel i Formel (I) er valgt fra den foretrukne gruppe for hver variabel. Mer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de hvor hver variabel i Formel (I) er valgt fra mer foretrukket eller mest foretrukne grupper for hver variabel.
Det vil forstås at forbindelsene ovenfor med formel (I) kan inneholde optisk aktive sentere. De individuelle, isolerte isomerene og blandinger derav inkludert racemater, er alle innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Typisk, hvor R2 er Ci^alkyl, kan blandinger av diastereomerene av forbindelser med formel (1) oppnås, som er anriket med mer enn eller lik 80 vekt% av én diastereomer. Spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor asymmetriske karbonatomer i -CH(OH)- gruppen og -CH(R<2>)-grappen er begge i (R)-konfigurasjon.
Egnede forbindelser med formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: (R)-3'-[[2-[[2-(3-klofrenyl)-2-hydroksyet^ syremetylester;
(R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylester;
(R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre-metylester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-kIorfenyl)- 2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l*-bifenyl]-3,4-dikarboksylsyre dimetylester;
(R)-34[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksy^ karboksylsyre-metylester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1'-bifenyl]-3-karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre 2-metylester;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-3-klor-4-karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfwy^ dikarboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[(2-hydorksy-3-fenoksypropyl)amino]etyl]amino-[lJl'-bifenyl]-3-kar (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyI]aminoetoksy]-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre 3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[l,r-bifeny karboksylsyre;
3,-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[l, 1 -bifenyl]-2-karboksylsyre;
3,-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre;
5-[3-[[2R-[[2-(3-klofrenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridine-karboksylsyre;
2-[3-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridine-karboksylsyre;
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]- 2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylsyre;
(R)-5- [3-[ [2- [ [2-(3 -klorfenyl)-2-hydroksyetyl] amino] etyl] amino] fenyl]-3 -pyridine-karboksylsyre;
(R)-2-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-4-pyridine-karboksylsyre;
(R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-(lH-5-tetrazol);
(R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 -bi fenyl]-3-karbonitril; (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2-pyridine-karboksylsyre;
(R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridine-karboksylsyre;
3,-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[lfl'-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre;
(R)- 3'-[[2-[(2-hydroksy-3-feiioksypropyl)amino]etyl]amino-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre; (R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre;
(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 -bifenylJ-3-karboksylsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
Som anvendt her, betyr "et farmasøytisk akseptabelt derivat" et farmasøytisk
akseptabelt salt, ester eller salt av slik ester, som, ved administrering til mottageren, kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse med formel (I) eller en aktiv metabolitt eller residue derav. Det vil forstås av fagfolk på området at forbindelsene med formel (I) kan modifiseres for å gi farmasøytiske akseptable derivater derav ved hvilken som helst av de funksjonelle gruppene i forbindelsene med formel (I). Av spesiell interesse som sådanne derivater er
gruppene i forbindelsene med formel (I). Av spesiell interesse som sådanne derivater er forbindelser modifisert ved karboksyl-funksjonen, hydroksylfunksjonene eller ved aminogrupper. Det vil forstås av fagfolk på området at de farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene med formel (I) kan være derivatisert ved mer enn én stilling.
Foretrukne farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene med formel (I) er farmasøytisk akseptable salter derav. Farmasøytisk akseptable salter av forbin-delsene med formel (I) omfatter de avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske og organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syrer omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, perklorsyre, fumarsyre, maleinsyre, fosforsyre, glykollic, melkesyre, salicyl-syre, ravsyre, toluen- p-sulfonsyre, vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, metansulfonsyre, maur-syre, benzosyre, malonsyre, naftalen-2-sulfonsyre og benzensulfonsyrer. Andre syrer så som oksalsyre, som ikke i seg selv er farmasøytisk akseptable kan være anvendelige ved fremstilling av salter anvendelige som mellomprodukter ved oppnåelse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Salter avledet fra passende baser omfatter alkalimetall (f.eks. natrium), jordalkalimetall (f.eks. magnesium), ammonium og NR4"<1>" (hvor R er d^alkyl) salter.
Forbindelsene med formel (I) virker som agonister ved atypiske beta-adreno-ceptorer og er som sådanne anvendelige ved behandling av kliniske tilstander mottagelige for å forbedres ved administrering av en atypisk beta-adrenoceptor agonist. Slike tilstander omfatter hyperglykemi, fedme, hyperlipemi, irritert tarm syndrom og assosiert smerte, motilitets dysfunksjon, for høy gastrointestinal sekresjon, ikke-spesifikk diaré, neurogen inflammasjon, regulering av intraokulært trykk, triglyceridemi, diabetes, f.eks. ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (NIDDM eller Type 2), så som obese NIDDM og ikke-obese NIDDM, diabetiske komplikasjoner så som retinopati, nefropati, nevropati, katarakter, koronar hjerte sykdommer og arteriosklerose, osteoporose; og gastrointestinal lidelser, spesielt inflammatoriske gastrointestinale lidelser. De er også anvendelig i økende høy-densitet-lipoprotein (HDL) cholesterol konsentrasjon og reduserende triglycerid-konsentrasjon i blod serum, spesielt human blod serum og er derfor av potentiale for anvendelse i behandling og/eller forebygging av aterosklerose. De kan også være anvendelige for behandling av hyperinsulinaemia, depresjon, muskelsvikt og urinin-kontinens. De kan også være anvendelige ved fremstilling av sår-legende medisiner. Referanser i denne beskrivelsen til behandling omfatter profylaktisk behandling så vel som lindring av symptomer.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand mottagelig for forbedring av en atypisk beta-adrenoceptor agonist.
Mens det er mulig at, for anvendelse i terapi, en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres som kjemisk rå forbindelse er det foretruket å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat. Oppfinnelsen tilveiebringer således videre et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere derav og, eventuelt, andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bæreren(e) eller tilsetningsmiddel(ene) må være "akseptabel" ved at de er kompatible med andre bestanddeler av preparatet og ikke skadelig for mottageren derav.
Forbindelsene for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for oral, buckal, parenteral, rektal eller transdermal administrering eller i en form egnet for administrering ved inhalering eller insufflasjon (enten gjennom munn eller nesen).
For oral administrering kan de farmasøytiske preparatene være i form av, for eksempel tabletter eller kapsler fremstilt ved konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler så som bindemidler (f.eks. pregelatinisert maisstivelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropyl metylcellulose); fyllmidler (f.eks. laktose, mikro-krystallinsk cellulose eller kalsium hydrogen fosfat); smøremidler (f.eks. magne-siumstearat, talk eller silika); desintegreirngsmidler (f.eks. potet stivelse eller natrium stivelse glykollat); eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges ved metoder velkjent på området. Flytende preparater for oral administrering kan være i form av, for eksempel løsninger, siruper eller suspensjoner eller de kan presenteres som et tørt produkt for gjenoppretting med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan fremstilles ved konvensjonelle metoder med farmasøytisk akseptable additiver så som suspenderingsmidler (f.eks. sorbitol sirup, cellulosederivater eller hydrogenen spiselige fett); emulgeringsmidler (f.eks. lecitin eller akasie); ikke-vandige konstituenter (f.eks. mandelolje, oljeaktige estere, etylalkohol eller fraksjonert vegetabilske oljer); og konserveringsmidler (f.eks. metyl eller propyl-p-hydroksy-benzoater eller sorbinsyre). Fremstillingene kan også inneholde buffer salter, smaks-, farge- og søtningsmidler etter behov. Prepareringer for oral administrering kan hensiktsmessig bli forsmeltet, hvilket gir kontrollert frigjøring av den aktive forbindelse.
For buckal administrering kan preparatene være i form av tabletter eller pastiller forsmeltet på konvensjonell måte.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for parenteral administrering ved injeksjon f.eks. ved bolus injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Preparater for injeksjon kan presenteres i enhetsdoseform f.eks. i ampuller eller i multi-dose beholdere, med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktig eller vandig konstituenter og kan inneholde formukleirngsmidler så som suspenderings-, stabiliserende og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform for gjenopprettelse med en egnet konstituent, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også formuleres i rektale preparater så som suppositorier eller retensjonsklystér, f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositoirumbaser så som kakaosmør eller andre glycerider.
I tillegg til preparatene beskrevet tidligere kan forbindelsene også formuleres som et depotpreparat. Slike lenge virkende preparater kan administreres ved implantering (for eksempel subkutant, transcutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan for eksempel forbindelsene ifølge fore-liggende oppfinnelse formuleres med egnete polymere eller hydrofobe materialer (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterharpikser eller som dårlig oppløselige derivater, for eksempel som et dårlig oppløselig salt.
Egnete terapeutiske bestanddeler som kan formuleres med forbindelser ifølge fore-liggende oppfinnelse, sammen med én eller flere farmasøytiske bærere eller tilsetningsmidler, omfatter bestanddeler som kan anvendes i samme kliniske tilstander som de oppført her for atypiske beta-adrenoceptor agonister. Slik bestanddeler kan for eksempel omfatte PPAR-gamma agonister.
En foreslått dose av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for administrering til et menneske (med omtrent 70kg kroppsvekt) er 0,1 mg til 1 g, fortrinnsvis 1 mg til 100 mg av den aktive bestanddel pr. enhetsdose, uttrykt som vekten til fri base. Enhets-dosen kan administreres, for eksempel 1 til 4 ganger pr. dag. Dosen vil avhenge av administreirngsveien. Det vil forstås at det kan være nødvendig å utføre rutinemesssige variasjoner ved doseringen avhengig av alderen og vekt av pasienten så vel som alvorlighetsgraden av lidelsen som skal behandles. Den nøyaktige dose og administrerings-vei vil tilslutt bestemmes av behandlende lege.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hvilken som helst av prosessene kjent på området for fremstilling av lignende forbindelser. For eksempel i henhold til en første prosess (A), kan forbindelser med formel (I) fremstilles fra av en forbindelse med formel (II):
hvor pl og P^ er egnede beskyttelsesgrupper for oksygen og nitrogen grupper, ved avbeskyttelse av pl og P^ under egnede betingelser så som behandling med en syre, f.eks. vandig saltsyre i et egnet løsningsmiddel så som dioksan.
Som en ytterligere prosess (B), kan forbindelser med formel (1) fremstilles fra andre forbindelser med formel (1). For eksempel, en forbindelse med formel (1) hvor R.<3> er CO2H kan fremstilles fra en tilsvarende ester ved hydrolyse, f.eks. base-hydrolyse med et reagens så som litiumhydroksyd i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (11) hvor X = NH kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (111) med en forbindelse med formel (IV):
hvor pl og P^ er egnede beskyttelsesgrupper for oksygen og nitrogen grupper.
Forbindelser med formel (II) hvor R<3> er tetrazol-5-yl kan fremstilles fra forbindelser med formel (II) hvor R3 er cyano, ved behandling med, for eksempel trimetylsilylazid i et løsningsmiddel så som toluen.
Som en ytterligere prosess (C), kan fremstilling av forbindelser med formel (11), som definert ovenfor, fulgt av trinn (A) kombineres uten rensning av mellomprodukt.
Forbindelser med formel (Hl) er beskrevet i W095/33724 eller kan fremstilles ved standard metoder beskrevet her.
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles fra forbindelser med formel (V). Metoder for omdannelse av forbindelser med formel (V) til forbindelser med formel (IV) er velkjent og omfatter, men er ikke begrenset til, behandling av en forbindelse med formel (V) med tinn(H) klorid i et egnet løsningsmiddel så som etylacetat eller omrøring under en hydrogenatmosfære i et egnet løsningsmiddel så som tetra-hydrofuran i nærvær av en egnet katalysator så som palladium(O) på karbon.
Forbindelser med formel (V) kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (VU) i henhold til metoden ifølge Thompson, ( J. Org. Chem. 1984, 49, 5237) hvor Z er halogen eller triflat.
I henhold til en annen prosess (D), kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (VEI) med en forbindelse med formel (DC) i et egnet løsningsmiddel så som metylsulfoksyd.
Forbindelser med formel (DQ hvor X=NH2 kan fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (X) med forbindelser med formel (IV), i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel fulgt av fjerning av P<2> ved anvendelse av standard metoder.
En forbindelse med formel (DC) kan også fremstilles fra en forbindelse med formel (XI) i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel så som boran i tetrahydrofuran fulgt av fjerning av P<2> ved anvendelse av standard betingelser.
En forbindelse med formel (XI) hvor X=NH2 ^ m deretter fremstilles ved reaksjon av forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (XH), i nærvær av et egnet middel så som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid.
En forbindelse med formel (IX) hvor X er O kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (XIH) med en egnet base så som kaliumkarbonat fulgt av behandling med en forbindelse med formel (XIV), hvor R3 ikke er CO2H, fulgt av fjerning av P<2>. Med referanse til Formel (XIII), er LG en utgående gruppe, fortrinnsvis halogen.
En forbindelse med formel (XIV) kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel (XV), hvor R3 ikke er CO2H, med et egnet reagens så som bortribromid. En forbindelse med formel (XV) kan på sin side fremstilles ved behandling av 3-metoksy-fenylboronsyre med en forbindelse med formel (VU) i nærvær av en egnet katalysator i henhold til metoden beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel (XV) kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (XVI) med en forbindelse med formel (VU) i henhold til metoden ifølge Thompson, ( J. Org. Chem. 1984, 49, 5237) hvor Z er halogen eller triflat.
Egnede reduksjonsmidler anvendelig i reaksjonene omfatter hydrogen i nærvær av en katalysator, så som en edelmetall katalysator, for eksempel palladium, platina eller platinaoksyd, Raney-nikkel eller hydrid reduksjonsmidler så som bor-hydrider, for eksempel natrium-borhydrid, natrium triacetoksyborhydrid eller natrium-cyanoborhydrid. Egnete reaksjonsbetingelser vil være kjente for fagfolk på området og er ytterligere illustrert ved ledsagende eksempler.
Beskyttelsesgruppene anvendt ved fremstilling av forbindelser med formel (I) kan anvendes på konvensjonell måte. Se, for eksempel "Protective Groups in Organic Chemistry ", Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press 1973) eller "Protective groups in organic synthesis", avTheodora W Grønn ogPMG Wuts (John Wiley and Sons 1991).
Konvensjonelle aminobeskyttelsesgrupper kan omfatte for eksempel aralkyl-grupper, så som benzyl, difenylmetyl eller trifenylmetylgrupper; og acylgrupper så som N-benzyloksykarbonyl eller t-butoksykarbonyl. Konvensjonelle oksygenbeskyttelses-grupper kan omfatte for eksempel alkysilyl-grupper, så som trimetylsilyl eller tert-butyldimetylsilyl; alkylethere så som tetrahydro-pyranyl eller tert-butyl; eller estere så som acetat. Fjerning av hvilken som helst beskyttelsesgruppe som er til stede kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer.
Atypiske beta-adrenoceptor agonister er forbindelser som demonstrerer en farmakologisk respons mediert ved atypiske beta-adrenoceptorer. Denne aktivitet er målt som evnen til å stimulere lipolysis av rotteadipocytter ved sub-mikromolare konsentra-sjoner, i en respons som er resistent for blokkade ved standard beta-adrenoceptor blokkeringsmedikamenter så som propranolol.
En annen anvendelig metode for identifisering av en atypisk beta-adreno-ceptor agonist inbefatter måling av agonist aktivitet ved atypiske beta-adreno-ceptorer I lavere spiserør fra rotter. Typisk for dette forsøket er at en forbindelse med den generelle formel (I) for anvendelse ifølge foreliggende oppfinnelse har et ekipotent molart forhold (EPMR) relevant til isoprenalin som er mindre enn 30. Rottespiserørsforsøket er basert på det beskrevet av Ford et. al, Br. J. FarmakoL, 105(suppl.), 235P, 1992. Relativ potens til hver testforbindelse (EPMR) blir sammenlignet med isoprenalin som følger:
hvor EC50 er molar konsentrasjon av agonist som gir 50% av maksimal mulig respons for den agonisten.
En spesielt anvendelig metode for å bestemme agonist aktivitet ved human atypiske beta-adrenoceptorer involverer anvendelse av Chinese hamster eggstokk- (CHO) celler transfektert med human beta-3-adrenoceptor i henhold til Metode 1. Cellelinjene kan også være transfektert med human beta-1- og beta-2- adrenoceptor på lignende måte for å gi en metode for å bestemme selektivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ved tre reseptorer.
Metode 1 - Cellekultur
Generelle cellekultur-retningslinjer er observert (Fershney, R.A. (1987) Kultur av dyr celler: A manual av basisk teknikk. Wiley-Liss, Inc., N.Y.). En standard cellekultur inkubator blir anvendt (37°C, 5% C02 i luft, 95% relativ fuktighet). H p3CHO celler blir dyrket i DMEM/F12 (med pyroksydinHCl, 15 mM HEPES, L-glutamin), supplantert med 10% varmeinaktivert FBS, 500 ug/ml G418,2 mM L-glutamin, 100 enheter penicillin G og 100 ug streptomycinsulfat. En sammenflytende kolbe av celler blir trypsinert og resuspendert i mediumet ovenfor i en konsentrasjon på 30-40,000 celler/100 ul og platet inn i 96-brønn flat bunnet plater. Cellene blir deretter anvendt for forsøk innen 18-24 timer.
Mediet blir utsugd fra hver brønn og erstattet med 180 ul DMEM/F12 med 500 mM BBMX. Antagonister, hvis nødvendig, blir tilsatt på dette stadium. Platen blir deretter plassert tilbake i inkubatoren i 30 min. Medikamenter blir deretter satt til brønnene (20 ul, lOOx nødvendig endelig konsentrasjon) i 60 min. Responser ble bestemt ved måling av cAMP nivåer av en 20 ul prøve av ekstracellulært media ved anvendelse av en scintillasjons omtrentlighet basert radio-immunoassay (NEN Flashplater).
CHO-6CRE-luciferase cellelinjer som stabilt uttrykker hp3 reseptorer blir utsådd ved 30,000 celler/brønn i 24 timer i DMEM/F12 inneholdende 10% FBS. Media blir fjernet fra cellene og erstattet med DMEM/F12 buffer (180 jul) inneholdende 300 mM IBMX og 1 mM askorbinsyre i 30 min før tilsetning av forbindelse. Konstituent eller agonist (20 fil) blir tilsatt og inkubert ved 37°C i 60 minutter. Ved slutten av inkuberings-perioden fjernes prøver av ekstracellulært media for direkte forsøk i cAMP Flashplater
(NEN).
Som anvendt her blir en forbindelse betraktet å være en agonist for hp3 hvis forbindelsen stimulerer akkumulering av ekstracellulær cAMP med CHO-6CRE-luciferase celler som uttrykker hp3. Fortrinnsvis har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en EC50 på maksimalt 100 nM ved h. Mer foretrukket, forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har en EC50 på maksimalt 1 nM ved hB3. Relativ potens til en hB3 agonist kan sammenlignes med dets potens for å stimulerer akkumulering av ekstracellulært cAMP med CHO-6CRE-luciferase celler som uttrykker hp2 og hpi. Fortrinnsvis, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse minst 100 ganger kraftigere ved hp3 enn ved hp2 eller hpi. Mer foretrukket er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse minst 300 ganger kraftigere ved hp3 enn ved hp2 eller hpi. Forbindelsene i Eksemplene 9,10, 11,12, 13, 14,16,17, 20, 21, 22,23 og 24 har en EC50 på maksimalt 100 nM ved hp3 og er minst 100 ganger kraftigere ved hp3 enn ved hp2 eller hp[. Eksemplene 10,13, 16,20 og 24 har en EC50 på maksimalt 1 nM og er større enn 300-ganger selektiv ved hp2 og hPi.
Eksempler
Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende mellomprodukter og eksempler. Alle temperaturer er i grader Celcius. HPLC karakterisering ble utført hvor spesifisert ved anvendelse av en Dynamaks-60A C18 83-201-C, 25cm x 4,6mm kolonne, under eluering med 5-40% CH3CN i H2O med 0,1% TF A buffer, med en programtid på 30,0 min og strømningshastighet på 1,5 ml/min). Retensjonstider er uttrykt som ^ i minutter. Optiske rotasjonsverdier er uttrykt som [ a] j) verdier. Massespektra (ms) ble oppnådd ved anvendelse av elektrospray (positive eller negative ion) analyse. nmr ble utført i deuterert choloroform, hvis ikke annet er angitt.
Mellomprodukt 1
Metyl 4- brom- 2- klorbenzoat
Til vannfri metanol (45 ml) ble det tilsatt acetylklorid (1,9 ml) over 2 min. Blandingen, som ble noe eksoterm og utviklet gass, ble omrørt i 15 min. 4-brom-2-klorbenzosyre (3,0 g) ble tilsatt i én porsjon og blandingen ble oppvarmet ved forsiktig tilbakeløp i 16 timer. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og løsnings-midlet ble fjernet med en rotasjonsinndamper. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig natrium-bikarbonat og dietyleter. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (2,89 g). n.m.r. 8 verdier omfatter 3,90 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
sm.p. 28-30 °C
Tilsvarende fremstilt ble:
Mellomprodukt 2
Metyl 3- brom- 4- metvlbenzoat som en blekgul olje (2,61 g);
n.m.r. 5 verdier omfatter 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), fra 3-brom-4-metylbenzosyre (2,63 g) og acetylklorid(l,8 ml).
Mellomprodukt 3
Dimetvl 4- bromftalat som en blekgul olje (3,1 g);
n.m.r. (DMSO-d6) 5 verdier omfatter 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), fra 4-bromftalsyre (3,0 g) og acetylklorid (1,8 ml) i vannfri metanol (50 ml).
Mellomprodukt 4
Dimetvl 4- bromisoftalat som et hvitt, fast stoff (3,09 g),
n.m.r. 5 verdier omfatter 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), fra 4-bromisoftalsyre (3,0 g) og acetylklorid (1,8 ml) i vannfri metanol (50 ml).
Mellomprodukt 5
3- brom- 5- pvridinekarboksYlsyre- metylester som et blekgult, fast stoff (2,97 g);
n.m.r. (DMSO-d6) 8 verdier omfatter 3,89 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, IH), 9,04 (s, 1H), fra 3-brom-5-pyridinekarboksylsyre (3,00 g).
Mellomprodukt 6
2- hvdroksv- 3- pvridinekarboksylsyre- metylester som et hvitt, fast stoff (1,58 g),
n.m.r. (DMSO-de) 5 verdier omfatter 3,71 (s, 3H), 6,25 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 12,08 (bs, 1H), fra 2-hydroksy-3-pyridinekarboksylsyre (2,50 g).
Mellomprodukt 7
2-( Trifluoimetansulfonvl) oksv- 3- pvridinekarboksylsyre- metylester
Til en omrørt, avkjølt (-78°C) løsning av 2-hydroksy-3-pyridinekarboksylsyre-metylester (1,12 g) i diklormetan ble det tilsatt diisopropylamin (1,04 g) dråpevis. Blandingen ble omrørt i 20 min og deretter ble trifluormetansulfonsyreanhydrid (2,18 g) tilsatt dråpevis. Etter 30 min ble blandingen behandlet med vann, oppvarmet til romtemperatur og ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 1:4 etylacetat i heksan for å gi tittelforbindelsen (1,66 g) som et hvitt, fast stoff. Electrospray MS (positive ion): (M+H) 307.
n.m.r. (DMSO-d6) 8 verdier omfatter 3,90 (s, 3H), 7,78 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H).
Mellomprodukt 8
2- brom- 4- pvridinekarboksvlsvreetvlester
Til en suspensjon av 2-brom-4-pyridin karboksylsyre (fremstilt i henhold til metoden ifølge Ashimori, Chem. Pharm. Bull. 38 (9) 2446-2458 (1990)) i 2:1 toluen: absolutt etanol (45 ml) ble det tilsatt svovelsyre (0,75 ml). Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble hellet i mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med kloroform (3 ganger). De samlede kloroformekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert og ga råproduktet som en gul olje. Rensning ved silikagelkromatografi under eluering med 9:1 heksan:etylacetat, hvilket ga tittel-forbindelsen (900 mg) som en klar, fargeløs olje.
n.m.r. 8 verdier omfatter 1,39 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 7,79 (d, IH), 8,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
Mellomprodukt 9
2- brom- 6- pvridin- karboksvlsvre
Til avionisert vann (75 ml) ble det tilsatt 2-brom-6-metylpyridin (5,0 g) og kaliumpermanganat (4,74 g). Etter tilbakeløpsbehandling i 1 time ble en annen porsjon av kaliumpermanganat (4,74 g) i deionzied vann (75 ml) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ytterligere 5 timer og filtrert gjennom celite. Filtratet ble surgjort med 6N saltsyre og produktet utfelt som et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering og filtratet ble ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga mer tittelprodukt (total 2,65 g).
sm.p. 189-191°C
Mellomprodukt 10
2- brom- 6- pvridin- karboksvlsvre etylester
Svovelsyre (1,46 ml) ble satt til en blanding av 2-brom-6-pyridin-karboksylsyre, etanol (15 ml) og toluen (30 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom kloroform og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Det vandige laget ble ekstrahert med kloroform (2x) og de samlede organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga en uklar oransje olje. Oljen ble renset ved silikagelkromatografi med 9:1 heksan:etyl-acetat. Tittelproduktet ble oppnådd som et oljeaktig hvitt fast stoff (1,31 g).
n.m.r.(CD3OD) 5 verdier omfatter 1,39 (t, 3 H), 4,41 (q, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,85 (t, IH), 8,08 (d, IH).
Mellomprodukt 11
3'- nitro-[ 1, 1 '- bifenyll- 4- karboksylsvre- metvlester
Til en omrørt blanding av metyl 4-brombenzoat (1,00 g) og 3-nitrofenyl-boronsyre (800 mg) i dioksan (20 ml) ble det tilsatt tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (165 mg) og fast natriumkarbonat (710 mg). Blandingen ble oppvarmet ved 85°C natten over, avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom diklormetan (100 ml) og 2M vandig natriumkarbonat (50 ml) inneholdende konsentrert ammoniumhydroksyd (5 ml). Det vandige laget ble ekstrahert to ganger til med diklormetan. De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble absorbert på silika og kromatografert på silikagel under eluering med 6:94 etylacetat i heksan for å gi tittelforbindelsen (198 mg) som et hvitt, fast stoff
n.m.r. (DMSO-d*) 8 verdier omfatter 3,88 (s, 3H), 7,79 (t, IH), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (dd, 2H), 8,24 (m, 21H), 8,504 (t, IH).
Tilsvarende ble fremstilt:
Mellomprodukt 12
3 '- nitro- r 1J '- bifenvll- 2- karboksylsvre- metvlester som et hvitt, fast stoff (1,81 g);
n.m.r. (DMSO-de) 8 verdier omfatter3,61 (s, 3H), 7,51 (d, IH), 7,58 (t, IH), 7,69 (m, 3H), 7,88 (d, IH), 8,24 (d, IH); fra metyl 2-brombenzoat (1,53 g), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (270 mg) og 3-nitrofenylboronsyre (1,44 g).
Mellomprodukt 13
3'- nitro-[ 1. 1 '- bifenvll- 3- karboksvlsvre- metvlester som et brunt, fast stoff (2,28 g);
n.m.r. 5 verdier omfatter 3,96 (s, 3H), 7,57 (t, IH), 7,64 (t, IH), 7,81 (d, IH), 7,94 (d, IH), 8,09 (d, IH), 8,23 (dd, IH), 8,30 (s, IH), 8,48 (t, IH), sm.p., 88-90 °C;
fra metyl 3-brombenzoat (2,0 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (348 mg) og 3-nitrofenylboronsyre (l,9g).
Mellomprodukt 14
3-( 3 - nitrofenY0- 5 - p vridinekarboksylsyre- metylester
Mellomprodukt 14 ble fremstilt som et gyldenbrunt, fast stoff (296 mg);
Forsøk Funnet: C 60,61; H 3,93; N 10,78%
C3HUN2O4 krever C 60,47; H 3,90; N 10,85%;
fra 3-brom-5-pyridinekarboksylsyre-metylester (1,00 g) og 3-nitrofenylboronsyre (785 mg) tetrakis(trifenylfosfm)palladium(0) (164 mg).
Mellomprodukt 15
2-( 3- nitrofenvlV3- pyridinekarboksvlsvre- metvlester som et gyldenbrunt fast stoff (301 mg); n.m.r. (DMSO-d6) 8 verdier omfatter 3,69 (s, 3H), 7,75 (dd, IH), 7,94 (dd, IH), 8,29 (m, 3H), 8,86 (dd, IH); fra 2-(trifluoimetansulfonyl)oksy-3-pyridinekarboksylsyre-metylester (506 mg) 3-nitrofenylboronsyre (325 mg) og tetrakis-(trifenylfosfin)palIadium(0) (70 mg).
Mellomprodukt 16
3'- nitro-[ 1. 1 '- bifenyl]- 3^ 4- dikarboksvlsvre dimetylester som et brunt, fast stoff (1,6 g); n.m.r. 8 verdier omfatter 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,65 (t, IH), 7,78 (dd, IH), 7,86 (d, IH), 7,92-7,95 (m, 2H), 8,26 (dd, IH), 8,46 (t, IH); fra dimetyl 4-bromftaIat (1,80 g), tetrakis(trifenylfosfino)palladium(0) (246 mg) og 3-nitrofenylboronsyre (1,3 g).
Mellomprodukt 17
3'- nitro- r 1. 1 '- bifenvll- 3- klor- 4- karboksylsvre- metvlester som et brunt fast stoff (2,03 g); n.m.r. 8 verdier omfatter 3,96 (s, 3H), 7,56 (dd, IH), 7,65 (t, IH), 7,71 (d, IH), 7,91 (d, IH), 7,97 (d, IH), 8,27 (d, IH), 8,47 (m, IH); fra metyl 4-brom-2-klorbenzoat (2,0 g), tetrakis(trifenylfosfino)palladium(0) (299 mg) og 3-nitrofenylboronsyre (1,6 g).
Mellomprodukt 18
3'- nitro-[ 1. 1 '- bifenyl1- 2- metyl- 5- karboksvlsvre- metvlester som et gyldenbrunt, fast stoff (605 mg); Forsøk funnet C, 66,36, H, 4,87, 5,15
Ci5H,3Ni04 krever C, 66,41, H, 4,83, N, 5,16;
fra metyl 3-brom-4-metylbenzoat (2,3 g) i toluen (28 ml),
tetrakis(trifenylfosfino)palladium(0) (381 mg) og 3-nitrofenylboronsyre (2,03 g) i metanol (7 ml).
Mellomprodukt 19
3'- nitro- r 1, 1 '- bifenvH- 2 Adikarboksvlsvre- dimetylester som et gyldenbrunt fast stoff (880 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+Na) 338;
fra dimetyl 4-bromisoftalat (1,26 g), 3-nitrofenylboronsyre (795 mg) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (167 mg).
Mellomprodukt 20
5-( 3- nitrofenyl')- 2, 3- dihvdro- 7- benzofurankarboksylsvre- metvlester som et blekgult, fast stoff (650 mg); sm.p. 53-57 °C;
fra 5-brom-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylsyre-metylester (1,0 g), tetrakis(trifenylfosfino)palladium(0) (103 mg), 2M natriumkarbonat (7,0 ml) og 3-nitrofenylboronsyre (741 mg) i metanol (5 ml).
Mellomprodukt 21
3-( 3- nitrofenvlV5- pvridinekarboksvlsvre etvlester som et blekgult, fast stoff (400 mg); n.m.r. 5 verdier omfatter 1,5 (t, 3H), 4,5 (q, 2H), 7,75 (t, IH), 8,0 (d, IH), 8,3 (d, IH), 8,6-8,5 (m, 2H), 9,0 (s, IH), 9,3 (s, IH);
fra 3-brom-5-pyridin karboksylsyre etylester (985 mg) i toluen (15 ml), tetrakis(trifenylfosfino)palladium(0) (161 mg) og 3-nitrofenylboronsyre (860 mg).
Mellomprodukt 22
2-( 3- nitrofenyl)- 4- pvridinekarboksvlsyre etvlester som et hvitt, fast stoff (355 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 272,8;
fra 2-brom-4-pyridinekarboksylsyre etylester (900 mg), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (136 mg) og 3-nitrofenylboronsyre (783 mg).
Mellomprodukt 23
Metyl 3-( 3- metoksvfenvlVbenzoat som a klar fargeløs væske (3,34 g);
"HNMR 5 verdier omfatter 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,91 (dd, IH), 7,13 (s, IH), 7,76 (d, IH), 8,00 (d, IH), 8,26 (s, IH)
fra metyl 3-brombenzoat (5,82 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (1,0 g) og 3-metoksy-fenylboronsyre (5,0 g).
Mellomprodukt 24
3'- nitro- r 1. 1 '- bifenyll- 3- karbonitril som et gult, fast stoff (1,96 g),
sm.p. 169-173°C;
fra 3-brombenzonitril (2,0 g) i toluen (20 ml), 3-nitrofenylboronsyre (2,2 g) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (381 mg) i metanol (5 ml).
Mellomprodukt 25
6-( 3- nitrofenvlV2- pvridin- karboksyIsvre- metylester og 6-( 3- nitrofenyI)- 2- pvridin-karboksvlsvre etvlester som et gult, fast stoff (289 mg) bedømt ved n.m.r. å være 2,7:1 blanding av etyl: metylestere; n.m.r 5 verdier omfatter 1,47 (t, 2,9H), 4,04 (s, 0,8 H), 4,50 (q, 1,46 H), 7,67 (t, IH), 7,97-7,99 (m, 2H), 8,10-8,16 (m, IH), 8,29 (d, IH), 8,43-8,48 (m, IH), 8,86-8,87 (m, IH); fra 2-brom-6-pyridin-karboksylsyre etylester (1,2 g) i toluen (20 ml), tetrakis(trifenylfosfin) palladium(O) (181 mg), 2M vandig natriumkarbonat (3,3 ml) og 3-nitrofenylboronsyre (1,0 g) i metanol (5 ml).
Mellomprodukt 26
3'- hvdroksv- f 1. 1 '- bifenyll- 3- karboksylsyre- metylester
Til en -78 °C løsning av metyl 3-(3-metoksyfenyl)-benzoat (1,48 g) i vannfri metylenklorid (16 ml) ble det tilsatt dråpevis en løsning av bortribromid i metylenklorid (1,0 M, 16,3 ml). Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 min, fikk oppvarmes til 0 °C og omrørt i 2 timer. Blandingen ble quenched ved tilsetning av mettet vandig natrium-bikarbonat (50 ml) og fortynnet med metylenklorid (50 ml). Blandingen ble plassert i en separasjonstrakt og det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Rensning ved silikagel kromatografi (under eluering med 5:1 heksaner/etylacetat) ga tittelforbindelsen (769 mg) som en blekgul olje.
NMR 5 verdier omfatter 3,94 (s, 3H), 6,84 (d, IH), 7,09 (s, IH), 7,18 (d, IH), 7,31 (t, IH), 7,49 (t, IH), 7,75 (d, IH), 8,01 (d, IH), 8,25 (s, IH).
Mellomprodukt 27
3'- nitro- bifenvl- 3- flH- 5- tetrazon
Til en omrørt blanding av 3'-nitro-[l ,1 '-bifenyl]-3-karbonitril (800 mg) og trimetylsilylazid (823 mg) i toluen (10 ml) ble det tilsatt dimetyltinoksyd (59,3 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C natten over. Blandingen ble konsentrert, fortynnet med metanol (5 ml) og konsentrert igjen. Blandingen ble fordelt mellom en mettet løsning av natriumbikarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble ekstrahert igjen med en natriumbikarbonat-løsning og de samlede vandig lag ble sur gjort med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga et hvitt, fast stoff (377 mg).
sm.p. 271-273 °C.
Mellomprodukt 28
3- amino- ri J'- bifenyl1- 3- karboksvlsvre- metvlester
Til en omrørt løsning av 3'-nitro-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester (4,47 g) i vannfri tetrahydrofuran (125 ml) under et teppe av nitrogen ble det tilsatt 10% palladium på aktivert trekull (860 mg). Reaksjonen ble evakuert og plassert under en hydrogenatmosfære og omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en grå olje (4,4 g). Residuet ble kromatografert på silika under eluering med 3:1 heksametylacetat. Konsentrasjon av passende fraksjoner ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (3,5 g).
n.m.r. 5 verdier omfatter 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,70 (d, IH), 6,93 (d, IH), 7,00 (d, IH), 7,25-7,21 (m, IH), 7,47 (t, IH), 7,73 (d,lH), 7,98 (d, IH), 8,23 (d, IH)
Tilsvarende ble fremstilt:
Mellomprodukt 29
3'- amino- r 1. 1 '- bifenvll- 4- karboksylsyre- metvlester som et blekgult, fast stoff (170 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 228;
fra 3'-nitro-[l,r-bifenyl]-4-karboksylsyre-metylester (196 mg).
Mellomprodukt 30
3'- amino- r 1. 1 '- bifenvll- 2- metvl- 5- karboksvlsvre- metylester som et hvitt, krystallinsk fast stoff (572 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 242,5;
fra 3'-nitro-[l,r-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre-metylester (605 mg).
Mellomprodukt
3'- amino- r 1. 1 '- bifenvH- 2- karboksvlsyre- metvlester som et blekgult, fast stoff (910 mg); n.m.r. (DMSO-de) 8 verdier omfatter 3,58 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (d, IH), 6,51 (m, 2H), 7,02 (t, IH), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H);
fra3'-nitro-[l,r-bifenyI]-2-karboksylsyre-metylester(1,05 g).
Mellomprodukt 32
5-( 3- aminofenvlV3- pvridinekarboksvlsvre etvlester som et blekgult, fast stoff (19,9 mg); n.m.r. 8 verdier omfatter 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 6,75 (dd, IH), 6,90 (t, IH), 6,98 (d, IH), 8,43 (t, IH), 8,95 (d, IH), 9,16 (d, IH);
fra 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridinekarboksylsyre etylester (100 mg).
Mellomprodukt 33
3'- amino-[ l. l* bifenvl]- 2, 4- dikarboksylsvre dimet<y>lester (458 mg),
n.m.r. (DMSO-de) 8 verdier omfatter 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,41 (d, IH), 6,52 (s, IH), 6,56 (d, IH), 7,06 (t, IH), 7,54 (d, IH), 8,10 (d, IH), 8,17 (s, IH);
fra 3'-nitro-[l,l Wenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylester (556 mg).
Mellomprodukt 34
5-( 3- aminofenvl>3- pvridinekarboksylsyre- metvlester (187 mg);
n.m.r. (DMSO-d6) 8 verdier omfatter 3,91 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (m, IH), 6,89 (m, 2H), 7,15 (t, IH), 8,34 (s, IH), 9,02 (s, 2H);
fra 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridinekarboksylsyre-metylester (220 mg).
Mellomprodukt 35
3'- amino-[ 1. 1'- bifenvll- 3- karbonitril som en gul olje (229 mg);
n.m.r. 5 verdier omfatter 3,80 (bs, 2H), 6,72 (dd, IH), 6,84 (s, IH), 6,92 (d, IH), 7,22-7,26 (m, 2H), 7,50 (t, IH), 7,59 (d, IH), 7,76 (d, IH), 7,82 (s, IH);
fra 3'-nitro-[l,l'-bifenyl]-3-karbonitril (430 mg).
Mellomprodukt 36
5-( 3- aminofenvI)- 4- pvridinekarboksvlsvre etylester
Til en løsning av 5-(3-nitrofenyl)-4-pyridinekarboksylsyre etylester i etylacetat (20 ml) ble tilsatt tinn(II) klorid (1,47 g). Blandingen ble oppvarmet ved 80 °C i 45 min, deretter fikk avkjøles til omgivelsestemperatur. Blandingen ble hellet i is og mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt inntil blandingen oppnådd en pH på omtrent 7. Celite og etylacetat ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 10 min. Blandingen ble filtrert og plassert i en separasjonstrakt. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Rensning ved silikagel kromatografi (4:1 heksan: etylacetat) ga tittelforbindelsen som en oransje olje (216 mg).
n.m.r. 8 verdier omfatter 1,42 (t, 3H), 4,43 (q, 2H), 6,86 (d, IH), 7,29 (t, IH), 7,44 (d, IH), 7,51 (s, IH), 7,78 (d, IH), 8,26 (s, IH), 8,80 (d, IH).
Tilsvarende ble fremstilt:
Mellomprodukt 37
3'- ammo- ri. l'- bifenvl" i- 3- klor- 4- karboksvlsvre- metylester (788mg);
n.m.r. 8 verdier omfatter 3,93 (s, 3H), 6,72 (d, IH), 6,88 (s, IH), 6,96 (d, 1H), 7,25 (m, IH), 7,49 (dd, IH), 7,64 (d, IH), 7,89 (d, IH); fra3'-mtro-[l,l'-bifenyl]-3-klor-4-karboksylsyre-metylester (1,0 g) og tinn (U) klorid (3,9 g).
Mellomprodukt 38
2-( 3- aminofenvl)- 3- pvridinekarboksylsvre- metvlester (275 mg);
n.m.r. (DMSO-de) 8 verdier omfatter 3,65 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,58 (dt, 2H), 6,76 (s, IH), 7,05 (t, IH), 7,44 (dd, IH), 8,02 (d, IH), 8,73 (d, IH);
fra 2-(3-nitrofenyl)-3-pyridinekarboksylsyre-metylester (293 mg) og 10% Pd/C (30 mg).
Mellomprodukt 39
3'- amino-[ 1 . r- bifenyll- S^- dikarboksylsvre dimet<y>lester (680 mg);
n.m.r. (DMSO-d6) 8 verdier omfatter 3,77 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (m, IH), 6,89 (s, IH), 6,97 (d, IH), 7,21 (d, IH), 7,69 (m, IH), 7,79 (d, IH), 7,85 (m, IH);
fra S^nitro-EUr-bifenylj-S^-dikarboksylsyre dimetylester (0,8 g) og 10% Pd/C (560 mg) i tetrahydrofuran (30 ml).
Mellomprodukt 40
5- 0- aminofenvn- 2. 3- dihvdro- 7- benzomrankarboksvIsvre- metylester
5-(3-nitrofenyl)-23-dihydro-7-benzofurarucarboksylsyre-metylester (650 mg) og tinn(H) klorid (2,3 g) i etylacetat (28 ml) ble oppvarmet ved 70 °C i 16 timer. Blandingen fikk avkjøles og hellet i is. pH ble regulert til 7-8 ved tilsetning av mettet vandig natriumbikarbonat og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvann, behandlet med trekull og tørket over natriumsulfat. Filtrering og fjerning av løsningsmiddel ga tittelforbmdelsen som en olje (470 mg).
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 270,4.
Tilsvarende ble fremstilt:
Mellomprodukt 41
Amino-[ 1. T- bifenvl 1- 3-( lH- 5- tetrazoD som en lysebrun olje (57 mg);
n.m.r. (CD3OD) 5 verdier omfatter 6,75 (d, IH), 7,02-7,07 (m, 2H), 7,20 (t, IH), 7,54 (t, IH), 7,69 (d, IH), 7,96 (d, IH), 8,25 (s, IH); fra S^nitro-tLr-bifenyljO-flH-S-tetrazol)
(371 mg) og tinn(H) klorid (1,57 g).
Mellomprodukt 42
6- ( 3- aminofenylV2- pvridin- karboksvlsvre- metylester og 3-( 3- aminofenvl)- 2- pvridin-karboksvlsvreetylester som en brun olje (126 mg) antatt å være en 1:2,5 blanding av metyl og etylestere; Electrospray MS (positive ion); (M+H) 229,2 og 243,2;
fra 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridin-karboksylsyre-metylester og 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridin-karboksylsyre etylester (280 mg) og tinn(II) klorid (1,16 g).
Mellomprodukt 43
Met<y>l 3'-[ 2-[[( tert- butoksv) karbonvnamino1etoksv1- ri. r- bifenyll- 3- karboksylat
En blanding av 3'-hydroksy-[l,r-bifenyI]-3-karboksylsyre-metylester (667 mg) og 2-brom-l-[(tert-butoksykarbonyl)amino]etan (980 mg) i N, N-dimetylformamid (15 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (2,0 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min og oppvarmet til 50 °C i et oljebad i 14 timer. Ytterligere bromid (396 mg) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 36 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom 1:1 heksanetylacetat og vann. Det organiske laget ble separert, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Rensning ved silikagel kromatografi (under eluering med 5:1 heksan/etylacetat) ga tittel-forbindelsen som en fargeløs olje (826 mg).
NMR 8 verdier omfatter 1,44 (s, 9H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,07-4,11 (m, 2H), 5,01 (s, IH), 6,89-6,91 (m, IH), 7,13 (s, IH), 7,36 (t, IH), 7,49 (t, IH), 7,75 (d, IH), 8,01 (d, IH), 8,24 (s, IH).
Mellomprodukt 44
Metyl 3'-[ f2-[ f( tert- butoksy) karbonvllaminolacetylamino) l- f 1. 1 '- bifenyl]- 3- karboksylat
Til en blanding av S-amino-t^r-bifeny^-S-karboksylsyre-metylester (1,14 g) og N-(tert-butoksykarbonyl)glycin (0,879 g) i metylenklorid (20 ml) ble tilsatt l-(3-dimetyl-minopropyl)-3-etyIkarbodiimid-hydroklorid (1,20 g). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter vasket to ganger med 1 N vandig HC1, to ganger med mettet vandig natriumbikarbonat og én gang med saltvann. Blandingen ble tørket over natrium-ulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga et skum. Rensning ved silikagel kromatografi under eluering med 7:3 heksan/etylacetat ga 1,6 g av tittel-forbindelsen som en fargeløs olje. Electrospray MS (positive ion): (M+Na) 407,0.
Mellomprodukt 45
Metyl 3'-[( 2-[[( tert- butoksv) karbonyl] amino1etvl) amino1- ri, 1 '- bifenvn- 3- karboksylat
Til metyl 3'-[(2-[[(tert-butoksy)karbonyl]amino]acetylamino)]-[ 1,1 '-bifenylJ-3-karboksylat (1,6 g) 0 °C ble det tilsatt en 1,0 M løsning av boran i tetrahydrofuran (30 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Blandingen ble behandlet med mettet vandig natriumbikarbonat og konsentrert hvilket ga en uklar væske som ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat. Det separerte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Rensning ved silikagel kromatografi ga tittelforbindelsen (740 mg).
Electrospray MS (positive ion): M+Na 393,0
Mellomprodukt 46
Metyl- 3'- r(- 2- aminoetyl') amino]-[ 1. 1 '- bifenyl]- 3- karboksvlat
Til metyl-3'-[(2-[[(tert-butoksy)karbonyl]amino]etyl)amino]-[ 1, l '-bifenyl]-3-karboksylat (730 mg) ble tilsatt 4N HC1 i dioksan (20 ml) og blandingen ble omrørt under nitrogen i 16 timer. Hvit blanding ble fortynnet med eter og dihydrokloridsalt av tittelforbindelsen ble oppsamlet som et hvitt, fast stoff (566 mg) ved sugefiltrering. En porsjon av dette materialet (128 mg) ble fordelt mellom mettet vandig natrium-bikarbonat (30 ml) og etylacetat (30 ml). De samlede organiske lag ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (117 mg) som en fargeløs olje.
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 272
Mellomprodukt 47
( R)-(-)- 3-( Fenvloksv)- l . 2- epoksvpropan f U7924- 89- 2)
Til en løsning av fenol (336 mg) i vannfri N,N-dimetylformamid (16 ml) ble tilsatt natriumhydrid (60% i mineralolje, 190 mg). Blandingen ble omrørt i 1 time og (2S)-(+)-glycidyl 3-nitrobenzensulfonat (l,0g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60 °C og omrørt i 30 min. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til romtemperatur, vann (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med 2:1 heksan:etylacetat
(2 ganger 40 ml). De samlede organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi råproduktet. Rensning ved silikagel kromatografi (under eluering med 10:1 heksan: etylacetat) ga tittelforbindelsen (474 mg) som en fargeløs olje.
NMR 5 verdier omfatter 2,75 (dd, IH), 2,90 (t, IH), 3,35 (t, IH), 3,95 (dd, IH), 4,20 (dd, IH), 6,90-6,97 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H).
Mellomprodukt 48
Metvl- 3'- rf2- amino) etoksy]-[ l. r- bifenvll- 3- karboksylat
metyl-3'-[2-[[(tert-butoksy)karbonyl]amino]etoksy]-[l,r-bifenyl]-3-karboksylat (659 mg) ble oppløst i metylenklorid (25 ml) og trifluoreddiksyre (2,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer, ytterligere trifluoreddiksyre (1,0 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble konsentrert og fordelt mellom mettet vandig natriumbikarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Dette residuet ble fordelt mellom 1:1 heksan: etylacetat og 1 N vandig HC1. Det vandige laget ble separert, vasket med 1:1 heksan: etylacetat og gjort basisk ved tilsetning av fast natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (474 mg) som en fargeløs olje. Electrospray MS (positive ion): (M+H) 272,0.
Mellomprodukt 49
f RV3'-[ 2-[[ 2- f 3- klorfenvl)- 2- hvdroksvetvllaminoletoksvl- r 1. 1 '- bifenvI1- 3- karboksvlsvre-metylester
En løsning av metyl-3'-[(2-amino)etoksy]-[l,r-bifenyl]-3-karboksylat (284,5 mg) og (R)-(-)-3-klorstyren oksyd (124 mg) i nitrometan (4,0 ml) ble oppvarmet ved 70-75 °C i 20 timer. Blandingen ble konsentrert med en rotasjonsinndamper, hvilket ga råproduktet. Rensning ved silikagel kromatografi (under eluering med etylacetat fulgt av 10.1 etylacetat: metanol fulgt av 3:1 etylacetat: metanol) ga tittelforbindelsen (190,6 mg) som en fargeløs olje. Electrospray MS (positive ion): (M+H) 425,9.
Tilsvarende ble fremstilt:
Mellomprodukt 50
( RV3'-[[ 2-[( 2- hydroksv- 3- fenoksvpropvl) amino] etyl] amino1-[ 1, 1 '- bifenyll- 3- karboksvlsvre-metylester som en rødaktig olje (37 mg);
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 421,1;
fira metyl-3'-[(2-aminoetyl)amino]-[l,l'-bifenyl]-3-karboksylat (117 mg) og (R)-(-)-3-(fenyloksy)-l,2-epoksypropan (54 mg).
Mellomprodukt 51
( RV2- f3. 5- diklorfenvlV2- hvdroksvetansvre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra tilsvarende cyanohydrin, som ble oppnådd fra 3,5-diklorbenzaldehyd av en modifikasjon av metoden anvendt av Huuhtranen og Kanerva for syntese av optiske aktive alifatiske cyanohydriner ( Tetrahedron Asymmetry 1992, 3, 1223). Metoden ifølge Ziegler et al. ble anvendt for å omdanne cyanohydrin til mandel-syre ( Syntese 1990,575). Avfettet mandelmasse (18,0 g, Sigma) ble fuktet med vandig citratbuffer (45 ml, 0,018 M, pH 5,5). Etter 15 min, ble isopropyleter (405 ml) satt til det fuktige faste stoffet, fulgt av 3,5-diklorbenzaldehyd (16,07 g) og acetoncyanohydrin (24,90 ml). Blandingen ble deretter ristet ved 400 rpm i en forseglet kolbe ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert og mandel massen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble samlet med filtratet og konsentrert til en gul olje, som ble oppløst i konsentrert saltsyre (27 ml). Løsningen ble omrørt ved 75 °C i 4 timer. Den resulterende tykke hvite opp-slemning ble avkjølt, fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med eter. Eterekstrakter ble deretter ekstrahert med 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning. Surgjøring av de basiske ekstrakter til pH 1 (pH paper) ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre forårsaket at en olje ble separert ut av den vandige fasen. Denne blandingen ble deretter ekstrahert med eter. Disse ekstrakter ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et off-hvitt krystallinsk fast stoff (20,88 g). Sm.p.: 105-106 °C.
Mellomprodukt 52
Metyl ( TO- 2-( 3. 5- diklorfenyO- 2- hydroksyetanoat
En løsning av (R)-2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetansyre (19,10 g) i metanol (200 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (1 ml) ble omrørt ved tilbakeløp under nitrogen i 16,5 timer. Løsningen ble deretter konsentrert under vakuum og den resulterende olje ble oppløst i etylacetat (200 ml). Denne løsningen ble vasket med mettet vandig natrium-bikarbonatløsning, fulgt av mettet vandig natriumkloirdløsning (10 ml). Etter tørking (magnesiumsulfat) ble etylacetat fjernet og gul olje ble omkrystallisert fra heksan (70 ml), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk fast stoff (10,68 g). Moderluten ga ytterligere produkt (3,61 g) ved konsentrasjon. Sm.p.: 68-69 °C.
Mellomprodukt 53
Metyl ( RV2- rtert- butvlfdimetvl) silvlloksv- 2- f3. 5- diklorfenvnetanoat
En løsning av metyl (R)-2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetanoat (10,485 g), tert-butyldimetylsilylklorid (8,07 g) og imidazol (3,64 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble omrørt under nitrogen i 18 timer. Flyktige stoffer ble deretter fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (20:1) Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fargeløs olje (15,05 g).
Forsøk: Funnet: C 51,67, H 6,29, Cl 20,19%; Ci5H2203Cl2Si krever C 51,57, H 6,35, Cl 20,30%;
Mellomprodukt 54
fR^^- ftert- butvlfdimetvnsilvlloksv^- n. S- diklorfenvnetanal
Diisobutylaluminium hydrid (56,5 ml, 1,5 M i toluen) ble tilsatt dråpevis over
1 time til en avkjølt (-78 °C) løsning av metyl (R)-2-[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy-2-(3,5-diklorfenyl)etanoat (14,81 g) i toluen (150 ml) under nitrogen. Den resulterende fargeløse løsning ble omrørt ved denne temperatur i 1 time, før en mettet, vandig løsning av Rochelle's salt (70 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter fortynnet med etylacetat. Bifasisk system ble filtrert gjennom celite, skylling med vann og etylacetat. Filtratet ble separert til to lag og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten og det organiske laget av filtratet ble samlet, vasket med mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert, hvilket ga (2R)-2-[tert-butyl-(dimetyl)silyl]oksy-2-(3,5-diklorfenyl)etanal som en fargeløs olje (13,36 g). basert på dets <l>H-NMR spektrum, tittelforbindelsen utgjorde ca. 50% av oljen.
NMR 8 verdier omfatter 0,15 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 5,00 (s, IH), 7,22-7,39 (m, 3H), 9,56 (s, IH).
Mellomprodukt 55
Met<y>l fR)- 2-( tert- butoksvkarbonvnr2- rtert- butvlfdimetvnsilvIloksv- 2-( 3. 5- diklorfenvlV etvllaminoacetat
Glycinmetylester-hydroklorid (7,87 g) ble satt til en løsning av rå (R)-2-[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy-2-(3,5-diklorfenyl)etanal (13,36 g) i diklormetan (200 ml) under nitrogen. Trietylamin (8,74 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min. Natriumtriacetoksyborhydrid (17,71 g) ble tilsatt og den gule blanding ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med en mettet, vandig løsning av Rochelle's salt (75 ml). To lag ble separert og uklar vandig fase ble ekstrahert med diklormetan (70 ml). Ekstrakten ble kombinert med det organiske laget, vasket med mettet vandig natriumklorid (75 ml), tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert under vakuum, hvilket ga en gul olje (17,10 g).
Di-tert-butyl dikarbonat (10,56 ml) ble satt til gul olje og den resulterende løsning ble oppvarmet ved 95 °C under nitrogen i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og kromatografert på silikagel, under eluering med heksan. En fargeløs olje ble oppnådd (14,221 g) som besto av det ønskede produkt og ca. 30% (Æ)-2-[tert-butyl(dimetyl)silyl]-oksy-2-(3,5-diklorfenyl)-l-etanol. For å fjerne alkoholen ble tert-butyldimetylsilylklorid (2,11 g) og imidazol (953 mg) satt til en løsning av oljen (14,221 g) i acetonitril (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i 2 timer. Flyktige stoffer ble deretter fjernet under vakuum og residuet ble kromatografert på silikagel, under eluering med heksan/etylacetat (1:0 til 10:1). På denne måten ble en prøve av tittelforbindelsen oppnådd inneholdende 4% (/2)-2-[tert-butyl-(dimetyl)silyl]oksy-2-(3,5-diklorfenyl)-l -etanol (10,25 g). Lav spaltning MS (ES+) 514/516 (M+Na).
Mellomprodukt 56
( R)- r( tert- butoksykarbonvlVf2-( tert- butvl( dimetvnsilanvloksvV2-( 3. 5- diklor- fenvletyll-amino]- acetaldehvd
Diisobutylalumimumhydrid (1,5M i toluen, 3,9 ml) ble satt til metyl-(R)-2-(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy)-2-(3,5-diklorfenyI)etyl]amino}acetat (1,5 g) i toluen (25 ml) ved -78 °C. Blandingen ble omrørt i 75 min, behandlet med metanol (4 ml) fulgt av 15% vandig natrium kaliumtartrat (10 ml). Blandingen ble filtrert gjennom en pute av Celite og filtratet ble plassert i en separasjonstrakt etter tilsetning av etylacetat. Det organiske laget ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen (1,3 g).
n.m.r. 5 verdier omfatter -0,13 (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,88 (d, 9H), 1,42 (d, 9H), 2,9-3,2 (m, IH), 3,4-3,65 (m, IH), 3,75-4,15 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, IH), 7,05-7,35 (m,3H), 9,50 (d,lH).
Mellomprodukt 57
fRV3'- rr2- rr2- f3- klorfenvn- 2- rrftert- butvndimetvlsilvlloksv1etvnr( tert- butoksvV karbonyl] amino] etyl] aminol- ri, 1 '- bifenvH- 3- karboksvlsyre- metylester
Til en omrørt løsning av 3,-amino-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester (3,0 g) og(R)-[(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tertbutyldimetylsilanyloksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]-amino}acetaldehyd (8,2 g) i vannfri diklormetan (65 ml) ble tilsatt eddiksyre (8 dråper). Etter omrøring i tyvefem minutter, ble natriumtriacetoksyborhydrid (5,6 g) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt natten over. Reaksjonen ble stanset med mettet vandig natriumbikarbonat og mer diklormetan ble tilsatt. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et hvitt skum. Residuet ble renset ved silikagel kromatografi og eluert med 9:1 heksan:etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum (5,62 g).
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 640,0.
Tilsvarende ble fremstilt:
Mellomprodukt 58
3,- rr2R- rr2- f3- klorfenvlV2R- rr( tert- butvndimetvlsilvlloksv1etvlirftert- butoksv^ karbonvll-aminolpropvlfaminol- f 1, 1 '- bifenyn- 2- karboksylsyre- metylester som et hvitt skum (580 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+Na-Boc) 553;
fra 3,-amino-[l,r-bifenyl]-2-karboksylsyre-metylester (375 mg) og [2R-(tert-butoksykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimetylsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-propionaldehyd (651 mg).
Mellomprodukt 59
3, 4^ 2R- fr2-^- klorfel^ vlV2R-^^ aert- bu^ vndimetvlsilvl^ oksvletvll^ ftert- butoksv,)-karbonyl1aminolpropvllamino]-[ l J'- bifenvl"|- 4- karboksvlsvre- metylester som et hvitt skum (296 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 653; fra [2R-(tert-butoksykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimetylsilanoksy)-2-(3-kIorfenyl)etyl]-amino]-propionaldehyd (340 mg) og S^amino-tUr-bifenyll^-karboksylsyre-metyl-esteiX^S mg).
Mellomprodukt 60
3'- rr2R- rr2-( 3- klorfenvl)- 2R-[|'( tert- butvndimetvlsilvnoksv1etvlir( tert- butoksvn-karbonvnaminolpropvl1amino1-[ l . r- bifenyl]- 2. 4- dikarboksylsvre dimet<y>lester som et gult skum (339 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 711;
fra 3'-amino-[l,r-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylester (456 mg) og [2R-(tert-butoksykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimetylsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-propionaldehyd (609 mg).
Mellomprodukt 61
5- r3- rr2R- 2- r[ 2-( 3- klofrenvlV2R- 2- rraert- but^^ karbonyl] aminolpropvll amino] fenyll- 3- pvridinekarboksvlsvre- metylester som et hvitt skum (339 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 654;
fra 5-(3-aminofenyl)-3-pyridinekarboksylsyre-metyIester (185 mg) og [2R-(tert-butoksykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimetylsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-propionaldehyd (317 mg).
Mellomprodukt 62
2- r3-[ r2R4r2- f3- klorfeaivlV2R- rrftert- butvndimetvlsilvnoksvletvlirftert- butoksv)-karbonyl] amino] propyl] amino] fenyl]- 3- pyridinekarboksylsvre- metylester som et hvitt skum (339 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 654;
fra 2-(3-aminofenyl)-3-pyridinekarboksylsyre-metylester (273 mg) og {2R-(tert-butoksykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimetylsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino}propionaldehyd (504 mg).
Mellomprodukt 63
fRV3'- rr2- rr2- f3- klorfenvlV2- rrftert- butvndimetvlsilvlloksv1etvnf( tert-butvtoksy) karbonyl1amino] etvl] amino]-|" Lr- bifenvl]- 2. 4- dikarboksylsyre dimetylester som et skum (1,8 g); n.m.r. 5 verdier omfatter -0,14 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 7,41 (d, IH);
fra [3'-aminofenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylester (1,38 g) og (R)-(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyldimetylsilanoksy)-2-(3-klofrenyl)etyl]amino]-acetylaldehyd (605 mg).
Mellomprodukt 64
( R>- 3'- rr2- rr2- f3- klorfenvlV2- rrftert- butvndimetvlsilvl1oksvletvlir(' tert- butoksv,) karbonvl1-aminoletyllaminol- f 1, 1 '- bifenyl]- 3- klor- 4- karboksvls yre- metvlester som et skum (884 mg); n.m.r. 5 verdier omfatter -0,13 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,03-3,65 (m,6H), 3,92 (s, 3H), 7,88 (d, IH);
fra 3'-amino-[l,l'-bifenyl]-3-klor-4-karboksylsyre-metylester (500 mg) og (R)-[(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyldimetylsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-acetaldehyd (1,0 g).
Mellomprodukt 65
rRV3'- rr2- rf2- f3- klorfenvlV2- rr( tert- buWlMimetvlsilvlloksvletvlirftert- butolcsv1>karbonvl]-aminoletyllaminol-[ 1, 1 '- bifenvl]- 2- metvl- 5- karboksylsyre- metvlester som et hvitt skum (509 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 653,3;
fra 3'-amino-[l,r-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre-metylester (500 mg) og {2R-(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyl-dimetylsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino}acetaldehyd (1,3 g)-
Mellomprodukt 66
( R)- 5- r3- rr2- rr2-(' 3- klorfenvn- 2- rrftert- butvndimetvlsilvnoksv1etvlir( tert- butoksv)-karbonvl] amino] etyl] amino] fenyn- 2J- dihvdro- 7- beri2ofurankarboksvlsvre- metvlester som et skum (691 mg); TLC Rf (4:1 heksan/etylacetat) = 0,14;
fra 5-(3-aminofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylsyre-metylester (500 mg) og (R)-[(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyldimetyIsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-acetaldehyd (1,3 g).
Mellomprodukt 67
OlV5- rr2- fr2- f3- klorfenvlV2- rraert- butvl^ imetvlsilvl] oksv1etvl1fftert- butoksv) karbonvnaminoletvllaminol- rfenvll- 3- pvridin- karboksylsyre etvlester som et gult skum (372 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 654,4;
fra 5-(3-aminofenyl)-3-pyridinekarboksyl-syre etylester (0,19 g) og {2R-(tert-butoksykarbonyl)-[2R-(tert-butyldimetylsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino}acetaldehyd (0,6 g).
Mellomprodukt 68
( R)- 3'- rr2- rr2-( 3- klorfenvn- 2- rr( tert- butvl) dimetvlsilvlloksvleMir( tert- butoksv) karbonvn-amino] etyl] amino]- f 1 . r- bifenvl1- 3. 4- dikarboksylsyre dimetylester som et hvitt skum (1,3 g); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 697,6;
fra S-amino-t^r-bifenylJ-S^dikarboksylsyre dimetylester (580 mg) og (R)-[(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyl-dimetylsilanoksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-acetaldehyd 0,5 g).
Mellomprodukt 69
rR)- 3,- rr24r2- n. 5- diklorfenvn- 2-[[ rtert- butvndimetvlsilvlloksvletylirftetr- butoksv)-karbo nyl] amino] etyll aminol- f 1. 1 '- bi fen vi 1 - 3 - karboks vlsvre- metylester som et hvitt skum (1,1 g); n.m.r. 5 verdier omfatter -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, IH), 7,98 (d, IH), 8,21 (s, IH);
fra 3'-amino-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester(443 mg) og (R)-[(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-(3,5-diklorfenyl)etyl]amino]-acetaldehyd (U3 g).
Mellomprodukt 70
( R)- 2- r3- rr2- rr2-( 3- klorfenvlV2-["[( tert- butvlMimetvlsilvnoksv1etvnr( tert- butvloksvV karbonvnaminoletvllaminol- rfenvll- pyridin- karboksvlsvre etvlester som et blekgult skum (239 mg);
n.m.r. 5 verdier omfatter -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, IH), 7,98 (d, IH), 8,21 (s, IH);
fra 5-(3-aminofenyl)-4-pyridinekarboksylsyre etylester (216 mg) og (R)-[(tert-butoksykiu1)onyl)-[2-(tert-butyl-dimetyl-silanyloksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-acetaldehyd (640 mg).
Mellomprodukt 71
fR)- 3'- rr2- rr2-( 3- klorfenvn- 2-|'[ ftert- butvndimetvlsilvlloksvletvlirftert- butoksvV karbonyllaminoletvnaminol- r 1, 1 - bifenyl]- 3- karbonitril som et hvitt skum (637 mg); Electrospray MS (positive ion): 605,7;
fra 3'-amino-[l,r-bifenyl]-3-karbonitril (229 mg) og (R)-[(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyldimetylsilanloksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-acetaldehyd (753 mg).
Mellomprodukt 72
( RV6- f[2-[ r2- f3- klorfenvlV2- rrftetr- butvndimetvlsilvlloksv] etvl1[ ftert- butoksv) karbonvl]-amino] etvl] amino]-[ fenvl]- 2- pvridin- karboksylsyre- metylester og ( R)- 6-[[2-[[ 2-( 3- klor-fenvlV2-[[( tert- butvndimetvlsilyl] oksv1etvl1[( tert- butoksv) karbonyl1amino1etvl1- amino1-rfenvl1- 2- pvridin- karboksylsyre etvlester
som en gul olje (263 mg) som en 1:2,5 blanding av metyl og etylestere;
Electrospray MS (positive ion):
(M+H-BOC) 539,9 og 553,9; fra 6-(3-aminofenyl)-2-pyridin-karboksylsyre-metylester, 6-(3-aminofenyl)-2-pyridine-karboksylsyreetylester (126 mg),) og (R)-[(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyldimetyl-silanloksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]-amino]-acetaldehyd (490 mg). Mellomprodukt 73 fRV3'- rr2- rr2- f3- klorfenvlV2- rrftert- butvndimetvlsilvlloksv1etvlirftert- butoksv) karbonvn-aminoletyllaminol - [ 1. 1 '- bi fenyl] - 3 - f 1 H- 5- tetrazoO (A) Til en omrørt løsning av (R)-[(tert-butoksykarbonyl)-[2-(tert-butyldimetyl-silanloksy)-2-(3-klorfenyl)etyl]amino]-acetaIdehyd (134 mg) og 3'-amino-[[l,l '-bifenyl]-3-[lH-5-tetrazol] (50 mg) i vannfri metanol (35 ml) ble det tilsatt eddiksyre (45,5 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble natriumcyanoborhydrid (33 mg) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 64 timer. Opparbeidet ved fordeling mellom 15% Rochelle's salt og etylacetat. Det vandige laget ble ekstrahert igjen med etylacetat. De organiske lag ble samlet og tørket over natriumsulfat. Mellomprodukt 74 ble oppnådd som en hvit film (52 mg) etter silikagel kromatografi (6:1:0,1 kloroform :metanol: ammoniumhydroksyd);
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 650,1
(B) Til en omrørt blanding av (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]-oksy] etyl] [(tert-butoksy)karbonyl] amino] etyl] amino] -[1,1 '-bi fenyl]-3 -karbonitril
(350 mg) og trimetylsilylazid (134 mg) i toluen (10 ml) ble tilsatt dimetyl-ttnoksyd (9,5 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C natten over. Metanol (5 ml) ble tilsatt, blandingen ble overført til en annen kolbe og konsentrert. Blandingen ble fordelt mellom en mettet løsning av natriumbikarbonat og etylacetat. Det organiske laget ble ekstrahert igjen med natriumbikarbonatløsning og de samlede vandig lag ble surgjort med 3N saltsyre, ekstrahert med etylacetat og de samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga råproduktet. Silikagel kromatografi (6:1:0,1 kloroform:metanol:ammoniumhydroksyd) ga tittelforbindelsen som et lyse-oransje skum (117 mg). Electrospray MS (negative ion): (M-BOC-H) 547,1;
Electrospray MS (positive ion): (M-BOC+H) 549,2
Eksempel 1
( RV3'- r f2- r r2-(, 3- klorfenyl)- 2- hvdroksvetvnamino] etvl1amino]- r 1, 1 '- bifenvH- 3- karboksvlsyre- metylesterdihvdroklorid
En løsning av (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl]-[(tert-butoksy)karbonyl] amino] etyl] amino] -[ 1,1 '-bi fenyl] -3 -karboksylsyre-metylester (275 mg) i 4N saltsyre i dioksan (10 ml) ble omrørt i 3 dager. Dietyleter ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter. Tittelforbindelsen ble oppsamlet ved sugefiltrering som et hvitt, fast stoff (210 mg);
C24H25CI1N2O3: MH+ beregnet 425,1632, funnet 425,1635 A 0,3 mmu; n.m.r.(CD3OD) 8 verdier omfatter 3,19-3,13 (m, IH), 3,36-3,30 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,99 (dd, IH), 6,87 (d, IH), 7,10 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,47 (s, IH), 7,54 (t, IH), 7,84 (d, IH), 7,98 (d, IH), 8,22 (s, IH).
Tilsvarende ble fremstilt:
Eksempel 2
fRV3,-[[2-[[ 2- f3- klorfenvn- 2- hvdroksvetvnamino1etvllaminol- r l, l'- bifenyll- 2. 4-dikarboksvlsvredimetvlesterdihvdroklorid som et hvitt, fast stoff (478 mg); C26H27CI1N2O5: MH+ beregnet 483,1687, funnet 483,1689 A 0,2 mmu;
Forsøk Funnet: C 55,95; H 5,26; N 4,98%; C26H27CliN205,2HCl krever C 56,18; H 5,26; N 5,04%; fra (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylester (508 mg) i 4N saltsyre i dioksan (10 ml).
Eksempel 3
rRV3'- rr2- r r2- f 3- klorfenvD- 2- hvdroksvetvllaminoletvllaminol- r 1. 1 '- bifenvll- 2- metvl- 5-karboksvlswe- meWlesterdihydroklorid som et hvitt, fast stoff (370 mg);
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 439,3;
n.m.r.(CD3OD) 5 verdier omfatter 2,29 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (dd, IH), 6,72 (m, 2H), 6,81 (d, IH), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,46 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,86 (d, IH); fra(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[^ karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre-metylester (508 mg) i 4N saltsyre i dioksan (10 ml).
Eksempel 4
( RV3'- rf 2 -\\ 2- f 3- klorfenvn- 2- hvdroksvetvllaminoletvllaminoH 1 ■ 1 '- bifenvll- 3. 4-dikarboksylsyredimetylesterdihydroklorid som et hvitt, fast stoff (743 mg); C26H27CI1N2O5: MH+beregnet 483,1687, funnet 483,1682 A-0,5 mmu;
Forsøk Funnet: C 55,03; H 5,36; N 5,04%; C26H27CliN2O5,0,64H20 krever C 55,04;
H 5,38; N 4,94%;
fra(R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl]-[(tert-butoksy)-karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-3,4-dikarboksylsyre dimetylester (1,1 g) i 4N saltsyre i dioksan (10 ml).
Eksempel 5
( R)- 3'- rf2-[ f2- r3- klorfenvl)- 2- hydroksvetvllaminoletvllaminol- n. l'- bifenvll- 3- klor- 4-karboksvlsvre- metylesterdihydroklorid som et hvitt, fast stoff (617 mg);
C24H24C12N203: MH+beregnet 459,1242, funnet 459,1235 A-0,7 mmu;
Forsøk Funnet: C 54,08; H 4,90; N 5,13%; C24H24Cl2N203,2HCl krever C 54,15; H 4,92; N 5,26%;
fra(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyI]oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-3-klor-4-karboksylsyre-metylester (874 mg) i 4N saltsyre i dioksan (10 ml).
Eksempel 6
( RV3'- rr2- rr2- f3- klorfenv^^ tetrazoDdihydroklorid som et hvitt, fast stoff (18,6 mg);
C23H23N6O1CI,: MH+ beregnet 435,1700, funnet 435,1681 8 1,9 mmu;
n.m.r. (CD3OD) 8 verdier omfatter 3,11-3,19 (m, 1 time), 3,37 (t, 2 timer), 3,64 (t, 2 timer), 4,99 (dd, 1 time), 6,87 (d, 1 time), 7,14-7,16 (m, 2 timer), 7,32-7,34 (m, 4 timer), 7,46 (s, 1 time), 7,64 (t, 1 time), 7,83 (d, 1 time), 7,96 (d, 1 time), 8,30 (s, 1 time), fra(r)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]- 3-(l timer-5-tetrazol) (52 mg) i 4n saltsyre i dioksan (10 ml).
Eksempel 7
my3'- rr2- rr2-( 3- klorfenvlV2- hvdroks^ dihvdroklorid som et hvitt, fast stoff (105 mg);
C23H22N30iCli: MH+ beregnet 392,1530, funnet 392,1530 A 0,lmmu;
Forsøk funnet: C,59,17; H, 5,19; N 8,93% C23H22N301Cli 2HC1 krever C, 59,43; H, 5,20; N 9,04%;
sm.p. 191-206°C;
fra(Æ)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]-oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyI]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]- 3-karbonitril (173 mg) i 4N saltsyre i dioksan (10 ml).
Eksempel 8
m)- 3'- rr2- rr2- G. 5- diklorfenv^ karboksylsvre- metylester dihvdroklorid
(R)-3,-[[2-[[2-(3,5-diklorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester (1,0 g) ble oppløst i 4N HC1 i dioksan (10 ml) og omrørt i 16 timer. Tilsetning av eter og samling av det resulterende hvite faste stoffet ga 704 mg av et rosa fast stoff. En porsjon av dette materialet (150 mg) ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natrium-bikarbonat og det organiske laget ble separert og konsentrert, hvilket ga en rest som ble behandlet med 1 N vandig HC1 i eter. Konsentrasjon, dissolving i metanol/vann og lyofilisering ga tittelforbindelsen (82 mg) som et fast stoff.
C24H24Cl2N203: MH+ beregnet 459,1242, funnet 459,1224 A -1,8 mmu
n.m.r. (DMSO-d6) 8 verdier omfatter 3,06-3,30 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,01-5,04 (m, IH), 6,71 (d, IH), 6,91 (m, 2H), 7,22 (t, IH), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,10 (s,
IH).
Eksempel 9
( RV3'- rr2- rr2- f3. 5- diklorfenvlV2- hvdroksvetvllaminoletvnaminol- r 1. l'- bifenvl1- 3-karboksvlsvre
En rå prøve av (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester dihydroklorid (fra Eksempel 8, 557 mg), ble behandlet med litiumhydroksydmonohydrat (220 mg) i 3:1 metanol/vann (28 ml) og omrørt i 1 dag. Ytterligere litiumhydroksydmonohydrat (22 mg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble behandlet med 0,5 N vandig HC1 inntil omtrent pH6 og det resulterende faste stoffet (400 mg) ble oppsamlet ved sugefiltrering. Silikagel kromatografi (under eluering med 6:2:0,1 kloroform/metanol/ ammoniumhydroksyd) ga et fast stoff som ble utgnidd med heksaner. Dette materialet ble behandlet med 1 N vandig HC1 og det faste stoffet ble vasket ved omrøring med etylacetat. Det faste stoffet ble tørket i vakuum, hvilket ga tittel-forbindelsen (78,6 mg), sm.p. 197-201 °C;
C23H22CI2N2O3: MH+ beregnet 445,1086, funnet 445,1072 A-1,4 mmu.
Eksempel 10
fR)- 3,- rr2- rr2- f3- klorfenvlV2- hvdroksvetvllamino1etvl1amino1- ri. r- bifenvll- 3-karboksylsyre
Til en løsning av (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester (4,12 g) i metanol (60 ml) ble tilsatt en løsning av litiumhydroksydmonohydrat (2,08 g) i vann (20 ml). Blandingen ble omrørt i 16 timer og 1 N saltsyre ble tilsatt inntil blandingen ble nøytral. Blandingen ble dekantert og residuet ble renset ved flash silika kromatografi under eluering med 6:2:0,1 kloroform/metanol/ ammoniumhydroksyd, hvilket ga en viskøs olje. Utgnidning med eter og vasking med vann ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (2,22 g). C23H23CI1N2O3: MH+ beregnet 411,1475, funnet 411,1495 A 2,0 mmu; Forsøk Funnet: C 65,90; H 5,72; N 6,70%; C23H23C1,N203. 0,46H20 krever C 65,90; H 5,75; N 6,68%
Tilsvarende ble fremstilt:
Eksempel 11
fRV3'- rr2- rr2- f3- klorfenvn- 2- hvdroksvetvUamino1etvnaminoVr l. l'- bifenvn- 2. 4-dikarboksvlsvre2- metvlester
Produktet ble fremstilt fra (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]-etyl]amino]-[ l,r-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylesterdihydroklorid (406 mg) og litiumhydroksydmonohydrat (262 mg) i 3:1 metanol-vann (20 ml). Silikagel kromatografi under eluering med 6:2:0,1 kloroform:metanol:ammoniumhydroksyd ga tittelforbindelsen (35 mg) som et hvitt, fast stoff.
C25H25CI1N2O5: MH+ beregnet 469,1530, funnet 469,1522 A -0,8 mmu;
Forsøk funnet C, 63,93, H, 5,36, N, 5,91; C25H25CI1N2O5 krever C, 64,03, H, 5,37, N, 5,97
Eksempel 12
OlV3'- rr2- rr2- f 3- klorfenvn- 2- hvdroksvetvl1amino1etvl1aminol- r 1. 1 '- bifenvll- 2. 4-dikarboksvlsyre
Sammling av relevante fraksjoner fra ytterligere eluering av silikagelkolonne anvendt for å gi Eksempel 11 ga tittelforbindelsen (188 mg) som et hvitt, fast stoff. C24H23CI1N2O5: MH+beregnet 455,1374, funnet 455,1377 A+0,3 mmu;
n.m.r. (CD3OD) 8 verdier omfatter 3,44-3,47 (t, 2H), 5,01 (m, IH), 6,61 (d, IH), 6,86 (d, IH), 6,96 (s, IH), 7,28-7,47 (m, 4H), 7,46 (s, IH), 7,91 (dd, IH), 8,11 (d, IH).
Eksempel 13
f RV3'- f \ 2 -\\ 2 -( 3- klorfenvlV2- hvdroksyetvllaminoletvllaminoH 1. 1 '- bifenvll- 2- metvl- 5-karboksvlsvre som et hvitt, fast stoff (47 mg);
C24H25CI1N2O5: MH+ beregnet 425,1632, funnet 425,1638 A 0,6 mmu;
n.m.r. (DMSO-de) 8 verdier omfatter 2,24 (s, 3H), 4,64 (m, IH), 5,65 (bs, IH), 6,43-6,45 (m, 2H), 6,54 (d, IH), 7,10 (t, IH), 7,67 (s, IH), 7,74 (d, IH);
fra (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1, l'-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre-metylester dihydroklorid (300 mg) og litiumhydroksydmonohydrat (106mg).
Eksempel 14
( R)- 3'- rr2- rr2- f3- klorfenvn- 2- hvdroksvetyllaminoletvnaminol- r 1. 1 '- bifenvn- 3- klor- 4-karboksvlsvre som et gult, fast stoff (205,3 mg);
C23H22CI2N2O: MH+beregnet 445,1086, funnet 445,1071 A-1,5 mmu;
n.m.r. (CD3OD) 8 verdier omfatter 3,10-3,24 (m, IH), 3,56 (t, 2H), 5,00 (dd, IH), 4,97 (d, IH), 6,69 (d, IH), 6,90-6,92 (m, 2H), 7,20 (t, IH), 7,22 (t, 3H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 3H) 7,50 (d, IH);
fra (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-klor-4-karboksylsyre-metylesterdihydroklorid (500 mg) og litiumhydroksydmonohydrat (158 mg).
Eksempel 15
rRV3'- rr2- rr2- f3- klorfenvlV2- hvdroksvetvllaminoletvllaminol- fl. l'- bifenvll- 3. 4-dikarboksvlsyre som et gult, fast stoff (205 mg);
C24H23CI1N2O5: MH+ beregnet 455,1374, funnet 455,1390 A +1,6 mmu;
n.m.r. (CD3OD) 8 verdier omfatter 2,97-3,00 (m, IH), 3,43-3,45 (m, 2H), 4,97 (dd, IH), 6,69 (d, IH), 6,97-6,99 (m, 2H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,42 (s, IH), 7,73 (d, IH), 8,19 (d, lH),8,37(s, IH);
fra (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3,4-dikarboksylsyre dimetylester dihydroklorid (500 mg) og litiumhydroksyd monohydrat (303 mg)-
Eksempel 16
( R)- 3'-[[ 2- r( 2- hvdroksv- 3- fenoksvpropvl) amino1etvl1amino- n J'- bifenvU- 3- karboksvlsvre som et gult, fast stoff (23,2 mg);
C24H26N2O4: MH+beregnet 407,1971, funnet 407,1966 A +0,5 mmu;
NMR (CD3OD): 8 verdier omfatter 3,14-3,20 (m, IH), 3,54 (t, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,23-4,27 (m, IH), 6,67 (d, IH), 7,38 (t, IH), 7,62 (d, IH), 7,65 (d, IH), 7,88 (d, IH), 8,19 (s, IH);
fra (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etyl]amino]-[ l, I '-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester (37 mg) og litiumhydroksyd monohydrat (20 mg) i 2:1 metanol: vann (1 ml).
Eksempel 17
fRV3'- rr2- rr2-( 3- klorfenvn- 2- hvdroksvetvllaminoletoksvl-[ l. l'- bifenvn- 3- karboksvlsvre som et hvitt, fast stoff (113,0 mg);
C23H22CINO4: MH+ beregnet 412,1316, funnet 412,1308 A+0,8 mmu;
NMR (CD3OD): 8 verdier omfatter 3,09-3,15 (m, IH), 3,45 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,99 (dd, H), 5,01 (s, IH), 6,96 (d, IH), 7,47 (s, IH), 7,65 (d, IH), 7,92 (d, IH), 8,20 (s, IH); frafR^^^-tP^-klorfenyO^-hydroksyetyllaminoletoksyl-t^r-bifenyO-S-karboksylsyre-metylester (190,6 mg) og litiumhydroksydmonohydrat (108 mg) i 3:1 metanol: vann (12 ml).
Eksempel 18
3'- f[2R-[ r2- f3- klorfenYlV2R- hvdroksvetvllamino1propvllamino1- ri. l'- bifenvll^ karboksylsyre
En blanding av 3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl]-[(tert-butoksy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 '-bifenylJ-4-karboksylsyre-metylester (289 mg) i 4N saltsyre i 1,4-dioksan (4 ml) ble omrørt i 1,5 timer. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og omrørt i 20 min, hvilket ga en viskøs residue. Løsnings-midlet ble dekantert fra residuumt og residuet ble tørket under vakuum. Dette materialet ble oppløst i 3:1 metanol:vann (10 ml), behandlet med litiumhydroksyd-monohydrat (120 mg) og omrørt natten over. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og kromatografert på silika under eluering med metanol:diklormetan: 88% ammoniumhydroksyd (15:85:1,5), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (31 mg).
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 425;
HPLC (C18): 98,35% renhet, 12,7 minutt retensjonstid ved anvendelse av 10-100% acetonitril-vann med 0,1% trifluoreddiksyre.
Eksempler 19-25 ble fremstilt på lignende måte som i Eksempel 18.
Eksempel 19
3'-[[ 2R-[[ 2-( 3- klorfenyl)- 2R- hydroksyetvllamino] propyl] amino]-[ 1. 1 '- bifenyl]- 2-karboksvlsyre som et hvitt, fast stoff (238 mg);
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 425
HPLC (Cl8): 95,5% renhet, 11,8 minutt retensjonstid ved anvendelse av 30-80% acetonitril-vann med 0,1% trifluoreddiksyre gradient mobil fase med deteksjon av absorbans ved 254 nM: fra3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl] amino]propyl] amino]-[ 1,1 -bi fenyl] -2-karboksylsyre-metylester (575 mg),
4N saltsyre i 1,4-dioksan (5 ml) og litiumhydroksydmonohydrat (185 mg) i 3:1 metanol-vann (10 ml).
Eksempel 20
3'- rr2R- rr2-( 3- klorfenvlV2R- hvd^ dikarboksylsvre som et gult, fast stoff (302 mg);
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 469
HPLC (C18): 94,2% renhet, 8,71 minutt retensjonstid ved anvendelse av en 30-80% acetonitril-vann med 0,1% trifluoreddiksyre gradient mobil fase med deteksjon av absorbans ved 254 nM; fra3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl]amino]propyl]amino]-[l,r-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylester (655 mg), 4N saltsyre i 1,4-dioksan (5 ml) og litiumhydroksydmonohydrat (256 mg) i 3:1 metanol-vann (4 ml).
Eksempel 21
5- r3- rr2R- rr2-( 3- klofrenylV2R- hvdroksvetvl1amino] propvl] amino] fenyl]- 3- pyridinekarboksvlsvre som et gult, fast stoff (111 mg);
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 426
HPLC (Cl8): 94,0% renhet, 6,30 minutt retensjonstid ved anvendelse av 30-80% acetonitril-vann med 0,1% trifluoreddiksyregradient mobil fase med deteksjon av absorbanse ved 254 nM; fra5-[3-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R -[[(tert-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl]ammo]pro<p>yl]amino]fen<y>l]-3-pyridinekarboks<y>ls<y>re-met<y>lester(292 mg),
4N saltsyre i 1,4-dioksan (5 ml) og litiumhydroksydmonohydrat (65 mg) i 3:1 tetrahydrofuran-vann (3 ml).
Eksempel 22
2-[ 3-[[ 2R-|"[ 2-( 3- klorfenyl)- 2R- hydro karboksylsyre som et gult, fast stoff (268 mg);
Electrospray MS (positive ion): (M+H) 426;
HPLC (Cl8): 95,5% renhet, 4,79 minutt retensjonstid ved anvendelse av 30-80% acetonitril-vann med 0,1% trifluoreddiksyre gradient mobil fase med deteksjon av absorbans ved 254 nM; fra 2-[3-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]-oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridinekarboksylsyre-metylester (420 mg), 4N saltsyre i 1,4-dioksan (4 ml) og litiumhydroksydmonohydrat (295 mg) i 3:1 tetrahydrofuran-vann (3 ml).
Eksempel 23
( RV5- r3- rr2- rr2- f3- klorfenvn- 2- hvdroksvetvnamino1etvnaminolfenvll- 2. 3- dihvdro- 7-benzofurankarboks<y>lsvre som et gult, fast stoff (197 mg);
C25H25CI1N2O4: MH+beregnet 453,1581, funnet 453,1569 A-1,2 mmu;
Forsøk runnet C, 61,04, H, 5,37, N, 5,60; C25H25CliN2O4,0,67LiCl,0,59H20 krever C, 61,04, H, 5,36, N, 5,69; fra (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyI)dimetylsilyl]-oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]- 2,3-dihydro-7-benzofurankarboksylsyre-metylester (691 mg), 4N saltsyre i 1,4-dioksan (10 ml) og litiumhydroksydmonohydrat (170 mg) i 3:1 tetrahydrofuran-vann (20 ml).
Eksempel 24
( R)- 5- r3- rr2-[ r2-( 3- klorfenyf)- 2- hydroksyetyl] amino] etvl] amino] fenvl]- 3- pyridine-karboksylsyre som et gult, fast stoff (115 mg);
C22H22CI1N3O3: MH+beregnet 412,1428, funnet 412,1425 A-0,3 mmu;
n.m.r. (CD3OD) 8 verdier omfatter 3,11-3,29 (m, IH), 3,58 (t, 2H), 4,97 (dd, IH), 6,76 (d, IH), 6,97 (s, IH), 6,99 (d, IH), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,46 (s, IH), 8,51 (s, IH), 8,76 (s, IH), 9,00 (s, IH); fra (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tetr-butyl)dimetylsilyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyirdinekarboksylsyre-metylester (251 mg), 4N saltsyre i 1,4-dioksan (10 ml) og litiumhydroksydmonohydrat (96 mg) i 3:1 tetrahydrofuran-vann (20 ml).
Eksempel 25
fllV2-[ 3-[[2-[[ 2-( 3- klorfenvlV2- hvdroksvetvl1amino1etyl] amino] fenyl]- 4- pyridine-karboksylsyre som et gult, fast stoff (52 mg); Electrospray MS (positive ion): (M+H) 412,1; n.m.r. (CD3OD) 8 verdier omfatter 3,11-3,17 (m, IH), 3,58 (t, 2H), 4,96 (dd, IH), 7,46 (s, IH), 7,75 (d, IH), 8,21 (s, IH), 8,59 (d, IH); fra(R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyI)dimetylsilyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)-karbonyl]amino]etyl]amino]-[fenyl]-4-pyridin-karboksylsyreetylester (239 mg), 4N saltsyre i 1,4-dioksan (10 ml) og litiumhydroksydmonohydrat (55 mg) i 3:1 tetrahydrofuran-vann (15,5 ml).
Eksempel 26
fR)- 6-[ 3-[[ 2- f3- klorfenyn- 2- hvdroksvetyllamino] etvl1amino1fenvn- 2- pvridinekarboksylsyre som et gult, fast stoff (30 mg);
C22H22N3O3CI: MH+ beregnet. 412,1428, funnet 412,1436 A +0,9mmu;
n.m.r. (CD3OD) d verdier omfatter 3,24-3,08 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,01 (dd, IH), 6,72 (d, IH), 7,44 (s, IH), 7,65 (s, IH), 7,96-7,86 (m, 3H);
fra a 2,5:1 blanding av (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsilyl]-oksy]etyl][(tert-butoksy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2-pyridinekarboksylsyre-metylesterog (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-[[(tert-butyl)dimetylsiIyl]oksy]etyl][(tert-butoksy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2-pyridinekarboksylsyre etylester (263 mg), 4N saltsyre i dioksan (10 ml) og litiumhydroksyd monohydrat (65 mg) i (3:1) metanol: vann (40 ml) Mellomproduktet ester (170 mg) ble isolert ved kolonnekromatografi ( under eluering med 12:1:0,1 kloroform:metanol:ammoniumhydroksyd).
Tablettpreparater
De følgende preparatene A og B kan fremstilles ved våtgranulering av bestanddelene (a) til (c) og (a) til (d) med en løsning av povidon, fulgt av tilsetning av magnesiumstearatet og kompresjon.
De følgende preparater D og E kan fremstilles ved direkte kompresjon av blandete bestanddeler. Laktose anvendt i preparat E er av direkte kompresjon type.
Preparatet kan fremstilles ved våt granulering av bestanddeler (a) til (c) med en løsning av povidon, fulgt av tilsetning av magnesiumstearatet og kompresjon.
Preparat G ( Enterisk- belagt tablett)
Enterisk belagte tabletter av Preparat C kan fremstilles ved belegging av tablettene med
25 mg/tablett av en enterisk polymer så som celluloseacetatftalat, polyvinyl-acetatftalat, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat eller anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyre-metylester (Eudragit L). Bortsett fra for Eudragit L, bør disse polymerer også omfatte 10% (etter vekt av mengden av anvendt polymer) av et plastifiserende middel for å forhindre sprekking av membranen i løpet av applikasjon eller ved lagring. Egnete myknere omfatter dietylftalat, tributylcitrat og triacetin.
Preparat H ( Enterisk- belagt kontrollert frigjøring tablett)
Enterisk belagte tabletter av Preparat F kan fremstilles ved belegging av tablettene med
50 mg/tablett av en enterisk polymer så som celluloseacetat ftalat, polyvinyl-acetatftalat, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat eller anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyre-metylester (Eudragit L). Bortsett fra for Eudragit L, bør disse polymerene også omfatte 10% (etter vekt av mengden av anvendt polymer) av et plastifiserende middel for å forhindre membran sprekking i løpet av applikasjon eller ved lagring. Egnete myknere omfatter dietylftalat, tributylcitrat og triacetin.
Kapsel <p>reparater
Preparat A
Kapsler kan fremstilles ved sammenblanding av bestanddelene av Preparat D ovenfor og fylling av to-del harde gelatinkapsler med den resulterende blanding. Preparat B (infra) kan fremstilles på lignende måte.
Kapsler kan fremstilles ved smelting av Makrogol 4000 BP, dispergering av den aktive bestanddel i smeiten og fylling av to-del harde gelatinkapsler dermed. Kapsler kan fremstilles ved dispergering av den aktive bestanddel i lecitin og jordnøttolje og fylling av myk, elastisk gelatinkapsler med dispersjonen.
Kapselpreparat med kontrollert frigjøring kan fremstilles ved ekstrudering av blandete bestanddeler (a) til (c) ved anvendelse av en ekstruder, deretter sfæronisering og tørking av ekstrudatet. Tørkete pelleter blir belagt med en frigjørings kontrollerende membran (d) og fylt inn i to-del, harde gelatinkapsler.
Enterisk kapsel preparat kan fremstilles ved ekstrudering av blandete bestanddeler (a) til (c) ved anvendelse av en ekstruder og deretter sfæronisering og tørking av ekstrudatet. Tørkete pelleter blir belagt med en enterisk membran (d) inneholdende et plastifiserende middel (e) og fylt inn i to-del, harde gelatinkapsler.
Preparat G ( Enterisk- belagt kontrollert frigjøring kapsel)
Enteriske kapsler av Preparat E kan fremstilles ved belegging av kontrollerte frigjørings-pelleter med 50 mg/kapsel av en enterisk polymer så som cellulose-acetatflalat, polyvinyl-acetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat eller anioniske polymerer av metakrylsyre og metakrylsyre-metylester (Eudragit L). Bortsett fra for Eudragit L bør disse polymerer omfatter også 10% (etter vekt av mengden av polymer anvendt) et plastifiserende middel for å forhindre membran sprekking i løpet av applikasjon eller ved lagring. Egnete myknere omfatter dietylftalat, tributylcitrat og triacetin.
Intravenøs injeksjon preparat
Den aktive bestanddel blir oppløst i mesteparten av fosfatbuffer ved 35-40°C, deretter dannet opptil volum og filtrert gjennom et sterilt mikropore filter inn i sterile 10 ml medisinglass (Type 1) som er forseglet med sterile lokk og forseglinger.
Intramuskulasrt injeksjonspreparat
Den aktive bestanddel blir oppløst i glykofurol. Benzylalkohol blir deretter tilsatt og oppløst og vann satt til 3 ml. Blandingen blir deretter filtrert gjennom et sterilt mikropore filter og forseglet i sterile 3 ml medisinglass (Type 1).
Natriumbenzoat blir oppløst i en porsjon av renset vann og sorbitol løsning tilsatt. Den aktive bestanddel blir tilsatt og oppløst. Den resulterende løsning blir blandet med glycerol og deretter dannet opptil nødvendig volum med renset vann.
Su ppositorium preparat
En femtedel av Witepsol Hl5 blir smeltet i en damp-belagt panne ved maksimum 45°C. Den aktive bestanddel blir siktet gjennom en 2001m sikt og satt til den smeltede basen med blanding, ved anvendelse av en Sølvson utstyrt med et kutthode, inn til en glatt dispersjon blir oppnådd. Ved opprettholdelse av blandingen ved 45°C blir gjenværende Witepsol H15 satt til suspensjonen som blir omrørt for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen blir deretter ført gjennom en 2501m rustfritt stål sikt og, med kontinuerlig omrøring, fikk avkjøles til 40°C. Ved en temperatur på 38-40°C blir 2,02 g aliquoter av blandingen fylt i egnete plast former og suppositoriene fikk avkjøles til romtemperatur.
Bestanddelene ovenfor blir blandet direkte og pessarier fremstilt ved kompresjon av den resulterende blanding.
Transdermalt preparat
Den aktive bestanddel og alkohol USP blir geldannet med hydroksyetylcellulose og pakket i en transdermal anordning med et overflateareale på 10 cm 2.

Claims (17)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (0 eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav: hvor R<1> er en fenyl, pyridyl eller fenoksymetylgruppe, eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen; R er hydrogen eller Ci^alkyl; X er oksygen eller -NH; R <3> er cyano, tetrazol-5-yl eller -CO2 R 7 hvor R 7 er hydrogen eller Ci^alkyl; R og R elleer r, unavår heR n4 goig g hR y5 derr ogbeunn, dCet i^tial lnkaybl, o-sCti0lte 2Hk, ar-bCo0n2aCtoim^aelrk, ykl aen llR er 4 hoag loR g5ensa,mmen med karbonatomene som de er bundet til, danne en dihydrofurylring; og Y er N eller CH.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er fenoksymetyl eller fenyl eventuelt substituert med en, to eller tre substituenter valgt fra halogen.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<1> er fenoksymetyl eller fenyl substituert med klor, fluor eller brom.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R er hydrogen eller metyl.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R<2> er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at XerNH.
7. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at R3 er C02H.
8. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at minst én av R4 og R5 er hydrogen.
9. Forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at R<4> og R<5> er begge hydrogen.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at Y er CH.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er fenoksymetyl eller fenyl substituert med klor, fluor eller brom; R er hydrogen eller metyl; X er NH; R er C02H; ogYerCH.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1, l '-bifenyl]-3-karboksyl-syremetylester; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre dimetylester; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre-metylester; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)- 2-hydroksyetyl] amino] etyl] amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3,4-dikarboksylsyre dimetylester; (R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-klor-4-karboksylsyre-metylester; (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l,-bifenyl]-3-karboksylsyre-metylester; (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diklorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre; (R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-karboksylsyre; (R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre 2-metylester; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyI]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyI]-2-metyl-5-karboksylsyre; (R)-3,-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-klor-4-karboksylsyre; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3,4-dikarboksylsyre; (R)-3'-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etyl]amino-[l,r-bife (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]aminoetoksy]-[ 1,1 '-bifenyll-3-karboksylsyre; 3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]prøpyl]amino]-[lJl'-^ karboksylsyre; 3,4[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[l,l,-bifenyl]-2-karboksylsyre; 3'-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre; 5-[3-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridine-karboksylsyre; 2-[3-[[2R-[[2-(3-klorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridin karboksylsyre; (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]^ benzofurankarboksylsyre; (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfeiiyl)-2-hydroksyetyl]amino]eryl]amino]fenyl]-3-pyridine-karboksylsyre;
(R)-2-[3-[[2-[[2-(3 -klor fenyl)-2-hydroksyetyl] amino] etyl] amino] fenyl] -4-pyridine-karboksylsyre; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[lsr-bifenyl]-3-(m tetrazol); (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l3l'-bifenyl]-3-karb^ (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2-pyridine-karboksylsyre; eller et farmasøytisk akseptable derivat derav.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridine-karboksylsyre; 3'-[[2R-[[2-(3-kIorfenyl)-2R-hydroksyetyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboksylsyre; (R)- 3,-[[2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etyl]amino-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboksylsyre; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2- hydroksyetyl] amino] etyl] amino]-[l, 1 -bifenyl]-2-metyl-5-karboksylsyre; (R)-3'-[[2-[[2-(3-klorfenyl)-2-hydroksyetyl]amino]etyl]amino]-[l,r-bifenyl]-3-karboksylsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13, karakterisert ved at de er for anvendelse i terapi.
15. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13, ved fremstillingen av et medikament for behandling av et pattedyr, omfattende menneske, for tilstander mottagelige for forbedring av en atypisk beta-adrenoseptor agonist.
16. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-13 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), karakterisert ved at den omfatter: (A) avbeskyttelse av en forbindelse med formel (II), eller; (B) innbyrdes omdannelse av en annen forbindelse med formel (1); eller (C) reaksjon av forbindelse med formel (111) med en forbindelse med formel (IV), fulgt av trinn (A) uten rensning av mellomprodukter; eller (D) reaksjon av en forbindelse med formel (VID) med en forbindelse med formel (IX)
NO20006319A 1998-06-13 2000-12-12 Terapeutiske biarylderivate, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav og farmasoytisk preparat NO318782B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812709.5A GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-06-13 Chemical compounds
PCT/EP1999/003958 WO1999065877A1 (en) 1998-06-13 1999-06-09 Therapeutic biaryl derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20006319D0 NO20006319D0 (no) 2000-12-12
NO20006319L NO20006319L (no) 2001-02-09
NO318782B1 true NO318782B1 (no) 2005-05-09

Family

ID=10833658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20006319A NO318782B1 (no) 1998-06-13 2000-12-12 Terapeutiske biarylderivate, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav og farmasoytisk preparat

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6251925B1 (no)
EP (1) EP1087943B1 (no)
JP (1) JP3471754B2 (no)
KR (1) KR100415877B1 (no)
CN (1) CN1214008C (no)
AP (1) AP1687A (no)
AR (1) AR029301A1 (no)
AT (1) ATE302189T1 (no)
AU (1) AU753004B2 (no)
BR (1) BR9911182B1 (no)
CA (1) CA2334713C (no)
CO (1) CO5060482A1 (no)
CZ (1) CZ299172B6 (no)
DE (1) DE69926752T2 (no)
DK (1) DK1087943T3 (no)
EA (1) EA003641B1 (no)
EE (1) EE04435B1 (no)
EG (1) EG23856A (no)
ES (1) ES2245107T3 (no)
GB (1) GB9812709D0 (no)
HK (1) HK1034253A1 (no)
HR (1) HRP20000854B1 (no)
HU (1) HUP0102668A3 (no)
ID (1) ID27841A (no)
IL (2) IL140219A0 (no)
IS (1) IS2277B (no)
MY (1) MY119542A (no)
NO (1) NO318782B1 (no)
NZ (1) NZ508805A (no)
PE (1) PE20000726A1 (no)
PL (1) PL196943B1 (no)
RS (1) RS49921B (no)
SI (1) SI1087943T1 (no)
SK (1) SK286256B6 (no)
TR (1) TR200100299T2 (no)
TW (1) TWI244471B (no)
WO (1) WO1999065877A1 (no)
ZA (1) ZA200007417B (no)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929118D0 (en) * 1999-12-10 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
BR0114836A (pt) * 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
GB0102407D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7034053B2 (en) 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
MXPA04001785A (es) 2001-09-14 2004-07-08 Bayer Ag Benzofurano y derivados de dihidrobenzofurano utiles como agonistas de beta-3 adrenoreceptores.
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
AU2003248352A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
AU2003248614B2 (en) * 2002-07-17 2007-08-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ES2571779T3 (es) * 2002-12-13 2016-05-26 Ym Biosciences Australia Pty Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida
ATE399755T1 (de) 2003-02-14 2008-07-15 Kissei Pharmaceutical Aminoalkoholderivate, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und verwendung davon
CN100418944C (zh) * 2003-02-14 2008-09-17 橘生药品工业株式会社 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用
JP4644601B2 (ja) * 2003-10-24 2011-03-02 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP1697301A2 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
US7915309B2 (en) * 2007-06-20 2011-03-29 Protia, Llc Deuterium-enriched oseltamivir
WO2010118291A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
AU2011285928B9 (en) 2010-08-03 2018-08-02 B3Ar Therapeutics, Inc. Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
WO2013119910A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Altherx, Inc. Combination of muscarinic receptor antagonists and beta- 3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
IL258856B1 (en) * 2015-10-23 2024-03-01 Velicept Therapeutics Inc Zwitterion solvegron and its uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3934436A1 (de) 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1995033724A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002028A0 (en) 2001-03-31
NZ508805A (en) 2003-08-29
CN1214008C (zh) 2005-08-10
HK1034253A1 (en) 2001-10-19
AU4510399A (en) 2000-01-05
HRP20000854B1 (en) 2006-05-31
HRP20000854A2 (en) 2001-12-31
SI1087943T1 (sl) 2005-12-31
AP1687A (en) 2006-12-04
SK286256B6 (sk) 2008-06-06
BR9911182A (pt) 2001-03-13
IL140219A (en) 2006-07-05
GB9812709D0 (en) 1998-08-12
BR9911182B1 (pt) 2010-09-08
EA200001172A1 (ru) 2001-08-27
ID27841A (id) 2001-04-26
CA2334713A1 (en) 1999-12-23
US6251925B1 (en) 2001-06-26
HUP0102668A2 (hu) 2001-12-28
CO5060482A1 (es) 2001-07-30
HUP0102668A3 (en) 2002-11-28
WO1999065877A1 (en) 1999-12-23
KR100415877B1 (ko) 2004-01-24
EE04435B1 (et) 2005-02-15
NO20006319L (no) 2001-02-09
EA003641B1 (ru) 2003-08-28
IS5760A (is) 2000-12-08
RS49921B (sr) 2008-09-29
MY119542A (en) 2005-06-30
SK19082000A3 (sk) 2001-09-11
ATE302189T1 (de) 2005-09-15
NO20006319D0 (no) 2000-12-12
AU753004B2 (en) 2002-10-03
PL196943B1 (pl) 2008-02-29
TR200100299T2 (tr) 2001-06-21
AR029301A1 (es) 2003-06-25
ES2245107T3 (es) 2005-12-16
IS2277B (is) 2007-09-15
EP1087943A1 (en) 2001-04-04
KR20010052791A (ko) 2001-06-25
CZ20004648A3 (en) 2001-06-13
YU79200A (sh) 2003-01-31
DE69926752D1 (de) 2005-09-22
EP1087943B1 (en) 2005-08-17
ZA200007417B (en) 2001-12-12
EG23856A (en) 2007-11-11
DE69926752T2 (de) 2006-02-02
JP2002518374A (ja) 2002-06-25
JP3471754B2 (ja) 2003-12-02
EE200000744A (et) 2002-04-15
CN1312800A (zh) 2001-09-12
PE20000726A1 (es) 2000-08-24
TWI244471B (en) 2005-12-01
DK1087943T3 (da) 2005-12-12
CA2334713C (en) 2006-01-17
CZ299172B6 (cs) 2008-05-07
PL344865A1 (en) 2001-11-19
IL140219A0 (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318782B1 (no) Terapeutiske biarylderivate, samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav og farmasoytisk preparat
JP2000516593A (ja) 糖尿病及び肥満症の治療に用いられる選択的β▲下３▼作動物質としての置換スルホンアミド
CA2693552A1 (en) Pyridone compound
WO2008072784A1 (en) Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents
WO2007090752A1 (en) Anthranilamide/2-amino-heteroarene carboxamide derivatives
EA025164B1 (ru) Соединение гуанидинобензойной кислоты
JP2003525882A (ja) アミノアルコール誘導体
RU2169141C2 (ru) Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
RO118653B1 (ro) Derivati substituiti de benzamidina si procedeu pentru prepararea acestora
US7241784B2 (en) Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient
WO2007005774A2 (en) Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
MXPA00012389A (en) Therapeutic biaryl derivatives
EP1366033B1 (en) Chemical compounds
WO1998043953A1 (en) Naphthalenesulphonic or carboxylic acids and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
TW202241845A (zh) 經取代的環己烷甲醯胺、其製備方法及其治療用途
CN116829532A (zh) 经取代的环己烷甲酰胺、它们的制备和它们的治疗应用
AU2002246720A1 (en) Chemical compounds
WO2001042217A1 (en) Beta-3 adrenoceptor agonists
JPH1135534A (ja) フェノキシ酢酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees