CN116829532A - 经取代的环己烷甲酰胺、它们的制备和它们的治疗应用 - Google Patents

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CN116829532A CN202180093398.6A CN202180093398A CN116829532A CN 116829532 A CN116829532 A CN 116829532A CN 202180093398 A CN202180093398 A CN 202180093398A CN 116829532 A CN116829532 A CN 116829532A
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F·奥热
G·贝吉斯
Y·福里彻
C·格雷布纳
S·乌尔卡德
S·梅弗鲁特
S·鲁夫
K·沃斯
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Abstract

式(1)的化合物：其中R1表示‑C(R2)(R3)‑[C(R4)(R5)]m‑L‑R6基团或‑R7；以及式(1)的化合物的制备和式(1)的化合物作为TRPM8受体激动剂的治疗用途，尤其适用于治疗口咽性吞咽困难。

Description

经取代的环己烷甲酰胺、它们的制备和它们的治疗应用
本文提供了经取代的环己烷甲酰胺化合物、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及它们的治疗用途。
口咽性吞咽困难(OD)是一种普遍的医学病症，其中患者吞咽食物或液体有困难，这可能是由于缺乏神经敏感性或肌肉无力。虽然吞咽困难通常与衰老、中风或创伤后的神经损伤、神经系统障碍(例如，多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病)和癌症治疗(例如，放射/手术后遗症)有关，但吞咽困难可能出现在许多患者人群中，包括患有获得性脑损伤或其他神经肌肉障碍、颅面或气道畸形的儿童，以及患有呼吸、心脏或胃肠道疾病的儿童。吞咽困难也可能出现在所有危重患者中，大规模临床数据表明，拔管后吞咽困难(PED)在重症监护病房(ICU)患者中常见。吞咽困难是一种严重的病症，因为它损害生活质量并导致与预后不良和高死亡率相关的营养和呼吸系统并发症。这种致残病症影响了全世界估计超过5000万患者(Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2015,12(5):259-270)。
目前没有批准的OD药理学疗法。目前的护理标准主要限于食物改良(例如增稠剂)和身体康复(例如，姿势调整和行为锻炼以增强吞咽涉及的肌肉并提高吞咽能力)。
瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族M成员8(TRPM8)，也称为寒冷与薄荷醇受体1(CMR1)，是人类寒冷体感的主要分子传感器，并且在凉爽和寒冷的温度下被启动(Nature.2002,416(6876):52-58)。TRPM8也被多种化合物启动，例如icilin或薄荷醇(JPharm Pharm Sci.2010,13(2):242-253)。这种启动促使钙和钠进入细胞内，导致细胞膜去极化并且触发动作电位并启动多个信号传导通路。TRPM8在支配皮肤的神经节和外周神经纤维中(BMC Neurol.2007,7:11)以及与吞咽功能相关的舌、咽和喉组织中(Neurogastroenterol Motil.2018,(11):e13398)显著表达。该通道蛋白的这种表达提供了在各种病理，例如慢性咳嗽、皮肤干燥和瘙痒、干眼综合征和口咽性吞咽困难中治疗性启动TRPM8的可能性。
口腔和咽部感觉神经中TRPM8受体的启动可以启动吞咽困难患者的吞咽反射(Journal of GHR.2014,3(5):1066-1072)。特别地，冷温(冰按摩)和局部应用薄荷醇可以通过TRPM8启动减少吞咽困难患者吞咽反射启动的异常延迟(J Stroke CerebrovascDis.2013,22(4):378-382)；Br J Clin Pharmacol.2006,62(3):369–371)。
然而，这两种方法作为治疗方案都有局限性：冰按摩在日常生活中不切实际，而薄荷醇存在几个缺点，例如对TRPM8的效力低、选择性差(可能导致刺激)以及强烈的气味和味道。
因此，仍然需要可用于治疗患有受TRPM8受体启动影响的疾病或病症的患者的TRPM8启动剂。
本文提供了能够启动TRPM8的新颖化合物，其可用于治疗受试者的疾病、综合征或病症，其中所述疾病、综合征或病症受TRPM8受体的启动影响，例如口咽性吞咽困难、慢性咳嗽、咽部刺激、皮肤干燥和瘙痒和/或干眼综合征。
本文提供了式(I)的化合物：
其中：
R1为-C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6或-R7；
m表示0、1、2或3；
R2和R3独立地表示氢原子、氘原子、-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH基团、-C(＝O)NH2基团、-(C1-C6)-烷氧基或-C(＝O)O(C1-C6)-烷基；
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C6)-烷基、-CF3基团、羧基或-R8-(C1-C6)-烷基-R9基团；
R8表示键、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团或-C(＝O)N(H)-基团；
R9表示氢原子、-C(＝O)-OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-OH基团、-O(C1-C3)-烷基或-NH2基团；
或者R4和R5可以与它们所附接的碳原子一起形成包含3至5个碳原子并且包含1或2个选自氧和氮的杂原子的杂环烷基；
L表示键、-(C1-C6)-亚烷基-基团、-O-(C1-C6)-亚烷基-基团、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)-基团、-C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团、-C(＝O)-O-(C1-C3)-烷基-基团、-C(＝O)-N(H)-或-CONH(C1-C6)-烷基-基团；
R6选自-OH基团；-(C1-C6)-烷基；苯基；包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基；包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基；包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基；和包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；由R6表示的所述苯基、单环杂芳基、邻位稠合双环杂芳基、邻位稠合双环环烷基、邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、氧代、-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C6)-烷基或-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O-基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
R7表示苯基；包含4至7个碳原子的单环环烷基；包含3至6个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的单环杂环烷基；或包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；其中所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-(C1-C3)-烷基、-O-(C1-C3)-烷基和吗啉基团；所述单环环烷基、单环杂环烷基、邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-(C1-C6)-烷基、苯基、-O-、苄基、-OH基团和-O-(C1-C6)-烷基；
或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物在环己基上含有多于一个不对称碳原子，更特别是一个不对称碳原子。因此它们可能以对映异构体的形式存在。式(I)的化合物包括其对映异构体、外消旋体和混合物。特别地，与式(I)的羟基相连的环己基的碳可以是绝对构型(R)或(S)。与羟基相连的环己基的碳有利地为绝对构型(S)。
式(I)的化合物还包括其互变异构体形式。
式(I)的化合物可以以碱、酸或两性离子的形式存在。
式(I)的化合物可以是与酸或碱(例如：盐酸盐和柠檬酸)形成加成盐的形式。因此，本文再次尤其提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文所用，除非另有说明，以下术语应理解为具有以下含义：
如本文所用，术语“烷基”是指在链中具有1至约12个碳原子的直链或支链脂族烃基。一方面，烷基在链中具有1至6个碳原子。另一方面，烷基在链中具有1至3个碳原子。“低级烷基”是指在可以是直链或支链的烷基链中具有1至约4个碳原子的烷基。支化是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，附接到线性烷基链上。此外，术语“(C1-C6)-烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。术语“(C1-C4)-烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。术语“(C1-C3)-烷基”表示具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基如本文所述。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、庚氧基等。
如本文所用，术语“亚烷基”是指具有1至约12个碳原子的直链或支链二价烃链。一方面，亚烷基在链中具有1至约10个碳原子。另一方面，亚烷基在链中具有1至约6个碳原子。“低级亚烷基”是具有1至约4个碳原子的亚烷基。示例性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
如本文所用，术语“芳族”是指其中组成原子构成不饱和环系统、环系统中的所有原子都是sp2杂化且π电子总数等于4n+2的部分。芳族环可以是环原子仅为碳原子或可以包括碳原子和非碳原子(参见杂芳基)。
如本文所用，术语“芳基”是指约5至约10个碳原子的芳族单环或双环系统。示例性芳基包括苯基和萘基。
如本文所用，术语“苄基”是指苯基-CH2-基团。
如本文所用，术语“羧基”是指式-C(＝O)OH的取代基。
如本文所用，术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和且未取代或取代的包含3至10个碳原子的环系统，除非另有说明。所述环烷基可以是单环或双环的。术语“单环环烷基”是指包含3至7个碳原子的未取代或取代的环系统；“双环环烷基”是指包含8至11个碳原子的双环系统。例如，可以提及但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、螺[2.2]戊基、螺[3.4]辛基、[5.5]十一烷基、[4.5]癸基等。
如本文所用，术语“邻位稠合环烷基”是指未取代或取代的8-10元双环基团。包括在邻位稠合环烷基定义范围内的是双环系统，其中一个环是饱和或部分不饱和的环烷基环，另一个环是芳族环。例如，可以提及但不限于：1,2,3,4-四氢萘-1-基、茚满-1-基、羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基、1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基、5-甲氧基茚满-1-基和4-氯-1-羟基-茚满-1-基。
如本文所用，术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氟和氯。
如本文所用，术语“杂芳基”无论是单独使用还是与其他术语一起使用(例如“杂芳基”)，是指含有3至10个碳原子并且含有1至4个杂原子(例如氮、氧或硫)的环状芳族基团。所述杂芳基可以是单环或双环的。如本文所用，术语“单环杂芳基”是指含有3至5个碳原子并且含有1至2个杂原子(例如氮、氧或硫)的环状芳族基团。作为单环杂芳基的实施例，可提及但不限于：苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、苯并三唑、苯并噁唑、呋喃基、呋咱基、吲哚、咪唑基、异噁唑、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、嘧啶、嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡咯基、噻吩基、1,2-噁唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-三嗪基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、苯硫基等。
如本文所用，术语“邻位稠合”是指其中两个相邻环具有两个共同相邻原子的环系统。术语“邻位稠合杂芳基”是指包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的双环系统。包括在邻位稠合杂芳基的定义范围内的是双环系统，其中一个环是杂芳基而另一个环是芳基环，或者两个环都是杂芳基。实施例包括吲哚基和苯并咪唑基。
术语“杂环”及其衍生物，例如“杂环基”和“杂环的”是指含有一个或多个碳原子和一个或多个杂原子(例如氮、氧和硫)的芳族的、部分不饱和或饱和环，但也可以在说明书中适当的地方更具体地定义，例如关于饱和度、环中成员(即原子)的数量和/或环中杂原子的类型和数量。除非另有说明，否则化合物结构中的附接点可以是通过杂环中的任何碳或氮，这导致产生稳定的结构。除非另有说明，否则杂环可以在环中任何可用的碳或氮上被取代，这导致产生稳定的结构。示例性的杂环基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、四氢噻喃基等。
如本文所用，杂环烷基是指包含3至9个碳原子并且包含1或2个诸如氧、氮或硫的杂原子的环状烷基，除非另有说明。这种杂环烷基可以是饱和的或部分饱和的和未取代的或取代的，并且可以是单环或双环的。如本文所用，术语“单环杂环烷基”是指包含3至6个碳原子并且包含1或2个选自氧和氮的杂原子的单环杂环烷基。作为单环杂环烷基的实施例，可提及但不限于：四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢吡喃基、2-氧代四氢呋喃-3-基、四氢吡喃基等。
如本文所用，术语“邻位稠合”是指其中两个相邻环具有两个共同相邻原子的环系统。术语“邻位稠合双环杂环烷基”是指包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的双环系统。包括在邻位稠合杂环烷基定义范围内的是双环系统，其中只有一个环是杂环烷基，另一个环是芳基环或杂芳基环。作为邻位稠合杂环烷基的实施例，可提及但不限于：2,3-二氢苯并呋喃-3-基、6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基、色满-4-基、异色满-1-基、4-羟基色满-4-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基。
如本文所用，术语“患者”包括使用本发明活性剂预防或治疗医学病症的哺乳动物，尤其是人类。向患者施用式(I)的化合物包括自我施用和由另一个人向患者施用。患者可能需要治疗现有疾病或医学病症，或者可能需要预防性治疗以预防或降低医学病症的风险。
如本文所用，除非另有说明，否则“治疗”是指在暂时或永久基础上部分或完全减轻症状，或减缓指定障碍或病症的症状恶化。除非另有说明，本文所用的术语“治疗”是指治疗行为。
如本文所用，短语“治疗方法”或其等同物，当应用于例如口咽性吞咽困难时，是指旨在减少、消除或抑制患者的医学病症发展；和/或减轻口咽性吞咽困难的症状的作用程序或过程。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指将引起由研究人员、兽医、医师或其他临床医生其正在寻求的组织、系统、动物或人的生物或医学反应的主题化合物、组合物或组合的量。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指式(I)的化合物的相对无毒的、无机和有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。本发明的一些化合物是碱性的，并且这些化合物以游离碱的形式或其药学上可接受的酸加成盐的形式使用。
酸加成盐是一种方便使用的形式；在实践中，盐形式的使用本质上等同于游离碱形式的使用。可用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时产生药学上可接受的盐(即其阴离子在盐的药物剂量下对患者无毒的盐)的那些，使得游离碱固有的有益活化作用不会因阴离子引起的副作用而受到损害。尽管优选所述碱性化合物的药学上可接受的盐，但是所有酸加成盐都可用作游离碱形式的来源，即使特定盐本身仅希望作为中间产物，例如当形成盐仅用于纯化和鉴定的目的时，或当其用作通过离子交换方法制备药学上可接受的盐的中间体时。特别地，酸加成盐可以通过将处于其游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸单独反应并且分离由此形成的盐来制备。本发明范围内的药学上可接受的盐包括衍生自无机酸和有机酸的那些盐。参见，例如S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.,(66),1-19(1977)。
当公开的化合物被酸性部分取代时，碱加成盐可以形成并且只是一种方便使用的形式；在实践中，盐形式的使用本质上等同于游离酸形式的使用。可用于制备碱加成盐的碱优选包括当与游离酸结合时产生药学上可接受的盐(即其阳离子在盐的药物剂量下对患者无毒的盐)的那些，使得游离碱固有的有益活化作用不会因阳离子引起的副作用而受到损害。
除了本身可用作活性化合物外，本发明化合物的盐可用于纯化化合物的目的，例如通过利用盐与母体化合物、副产物和/或起始化合物之间的溶解度差异通过本领域技术人员公知的技术。
所公开的化合物可包含多于一个的不对称中心。这些不对称中心可以独立地处于R或S构型。对于本领域技术人员清楚的是，某些式(I)的化合物也可能表达出几何异构。应理解，本公开内容包括上文式(I)的化合物的单独几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。此类异构体可以通过应用或修改已知方法从它们的混合物中分离。手性色谱技术代表了一种从异构体混合物中分离异构体的手段。一些化合物可以通过手性重晶体技术(作为从异构体混合物中分离异构体的替代手段)进行分离。在适用的情况下，还可以通过使用手性前体来制备单独的异构化合物。
一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1表示-C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1表示-R7。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3之一独立地表示氢原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3均表示氢原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3之一独立地表示氘原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3中之一独立地表示-(C1-C6)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3中之一独立地表示-(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3之一独立地表示(C1-C6)-烷基-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3之一独立地表示(C1-C3)-烷基-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3之一独立地表示-C(＝O)NH2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3中之一独立地表示-(C1-C6)-烷氧基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3中之一独立地表示-(C1-C3)-烷氧基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3中之一独立地表示-C(＝O)O(C1-C6)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R2和R3中之一独立地表示-C(＝O)O(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中m表示0。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中m表示1。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中m表示2。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中m表示3。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立地表示氢原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5均表示氢原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立地表示氘原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立地表示氟原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5均表示氟原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立地表示-NH2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立地表示-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5中之一独立地表示-(C1-C6)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5中之一独立地表示-(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立地表示-CF3基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5中之一独立地表示羧基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立地表示-R8-(C1-C6)-烷基-R9基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5之一独立地表示-R8-(C1-C3)-烷基-R9基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R4和R5可以与它们所附接的碳原子一起形成包含3至5个碳原子并且包含1或2个选自氧和氮的杂原子的杂环烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示键。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-(C1-C6)-亚烷基-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-(C1-C3)-亚烷基-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-O-。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-OC(＝O)-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-N(H)-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-C(＝O)-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-C(＝O)O-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-C(＝O)-O-(C1-C3)-烷基-。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-C(＝O)-N(H)-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-CONH(C1-C6)-烷基-。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中L表示-CONH(C1-C3)-烷基-。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示-(C1-C6)-烷基-。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示-(C1-C3)-烷基-。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示苯基；包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基；包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基；包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基；和包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述苯基、单环杂环烷基、单环杂芳基、邻位稠合双环杂芳基、邻位稠合双环环烷基、邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、氧代、-OH基团、-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C6)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，R6表示苯基；包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基；包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基；包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基；和包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述苯基、单环杂环烷基、单环杂芳基、邻位稠合双环杂芳基、邻位稠合双环环烷基和邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、氧代、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基或-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示苯基，所述苯基未被取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示苯基，所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C6)-烷基和-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示苯基，所述苯基未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基和-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示苯基，所述苯基被1至2个-(OCH2CH2)n-R10基团取代，其中n独立地表示1、2或3；并且R10独立地表示-O-(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示苯基，其中所述苯基被1至3个-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团取代，所述-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示苯基，其中所述苯基被1至2个-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团取代，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基，所述单环杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C6)-烷基和-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基，所述单环杂芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基和-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基，所述单环杂芳基被1至3个-(OCH2CH2)n-R10基团取代,其中n独立地表示1、2或3；R10独立地表示-O(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基，所述单环杂芳基被1至3个-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团取代，所述-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团或杂环基团，所述杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基，所述单环杂芳基被1至2个-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团取代，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代，R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团或杂环基团，所述杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6选自包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基，所述单环杂芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基和-(C1-C4)-烷基-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示选自以下列表的单环杂芳基：
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基，所述邻位稠合双环杂芳基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-OH基团、-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C6)-烷基和-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基，所述邻位稠合双环杂芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基和-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基，所述邻位稠合双环杂芳基被-(OCH2CH2)n-R10基团取代，其中n表示1、2或3；R10表示-O(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基，所述邻位稠合双环杂芳基被1至3个-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团取代，所述-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团或杂环基团，所述杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基，所述邻位稠合双环杂芳基被1至2个-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团取代，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团或杂环基团，所述杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6选自包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的双环杂芳基，所述双环杂芳基未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基和-(C1-C4)-烷基-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示选自以下列表的双环杂芳基：
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基或者包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述邻位稠合双环环烷基或邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-OH基团、-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C6)-烷基和-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基或者包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述邻位稠合双环环烷基或邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基和-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基或者包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述邻位稠合双环环烷基或邻位稠合双环杂环烷基被-(OCH2CH2)n-R10基团取代，其中n表示1、2或3；R10表示-O(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6表示包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基、或包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述邻位稠合双环环烷基或邻位稠合双环杂环烷基被1至3个-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团取代，所述-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团或杂环基团，所述杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6选自包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基，所述邻位稠合双环环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；甲基；羟基、-O-甲基和氧代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6选自从以下列表中选出的双环环烷基：
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6选自包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基，所述双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、甲基、羟基、-O-甲基和氧代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R6选自从以下列表中选出的双环杂环烷基：
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R7表示苯基，所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-(C1-C3)-烷基、-O-(C1-C3)-烷基和吗啉基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R7表示包含4至7个碳原子的单环环烷基或者包含3至6个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的单环杂环烷基，所述环烷基和杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-(C1-C6)-烷基、苯基、-O-、苄基、-OH基团和-O-(C1-C6)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R7表示包含3至6个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的单环杂环烷基，其未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：-O-基团、苯基和苄基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R7表示包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基，所述邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-(C1-C6)-烷基、苯基、-O-基团、苄基、-OH基团和-O-(C1-C6)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R7表示包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基，所述双环环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；甲基；-OH基团、-O-(C1-C3)烷基和氧代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R7选自包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基，所述双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子；甲基；-OH基团、-O-(C1-C3)烷基和氧代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R7表示选自以下列表的基团：
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R8表示键。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R8表示-O-。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R8表示-OC(＝O)-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R8表示-N(H)C(＝O)-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R8表示-C(＝O)O-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R8表示-C(＝O)N(H)-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R9表示氢原子。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R9表示-C(＝O)-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R9表示-C(＝O)O(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R9表示-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R9表示-O(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R9表示-NH2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R10表示-O-(C1-C4)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R10表示-N+-(CH3)3基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R10表示-N+H-(CH3)2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R11表示键。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R11表示-O-。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R11表示-C(＝O)O-基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示-OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示-C(＝O)OH基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示-C(＝O)O(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示-C(＝O)N(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示-NH2基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示-NHC(＝O)(C1-C3)-烷基。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示-C(＝O)H基团。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的杂环基团，其未被取代或被1至3个氧代或-(C1-C3)-烷基取代。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R12表示包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的-O-杂环基团，其未被取代或被1至3个氧代或-(C1-C3)-烷基取代。
一个实施方案是式(I)的化合物：
其中：
R1为-C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6或-R7
m表示0、1、2或3；
R2和R3独立地表示氢原子、氘原子、-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH基团、-C(＝O)NH2基团、-(C1-C6)-烷氧基或-C(＝O)O(C1-C6)-烷基；
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C6)-烷基、-CF3基团、羧基或-R8-(C1-C6)-烷基-R9基团，其中：
R8表示键、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团或-C(＝O)N(H)-基团；
R9表示氢原子、-C(＝O)-OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基或-NH2基团；
或者R4和R5可以与它们所附接的碳原子一起形成包含3至5个碳原子并且包含1或2个选自氧和氮的杂原子的杂环烷基；
L表示键、-(C1-C6)-亚烷基-基团、-O-(C1-C6)-亚烷基-基团、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)-基团、-C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团、-C(＝O)-O-(C1-C3)-烷基-基团、-C(＝O)-N(H)-或-CONH(C1-C6)-烷基-基团；
R6选自-OH基团；-(C1-C6)-烷基；苯基、包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基、包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基、包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基和包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述苯基、单环杂芳基、邻位稠合双环杂芳基、邻位稠合双环环烷基、邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、氧代、-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C6)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的基团取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代。
R7表示苯基、包含4至7个碳原子的单环环烷基、包含3至6个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的单环杂环烷基、包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基或包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；其中所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-(C1-C3)-烷基、-O-(C1-C3)-烷基和吗啉基团；所述单环环烷基、单环杂环烷基、邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-(C1-C6)-烷基、苯基、-O-基团、苄基、-OH基团和-O-(C1-C6)-烷基；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1表示-C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6基团；m表示0或1；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有对应于式(Ia)的化合物的绝对构型：
其中：
m表示0、1、2或3；
R2和R3独立地表示氢原子、氘原子、-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基-OH基团、-C(＝O)NH2基团、-(C1-C3)-烷氧基或-C(＝O)O(C1-C3)-烷基；
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C6)-烷基、-CF3基团、羧基或-R8-(C1-C6)-烷基-R9基团，其中：
R8表示键、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团或-C(＝O)N(H)-基团；
R9表示氢原子、-C(＝O)-OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基或-NH2基团；
或者R4和R5可以与它们所附接的碳原子一起形成包含3至5个碳原子并且包含1或2个选自氧和氮的杂原子的杂环烷基；
L表示键、-(C1-C3)-亚烷基-基团、-O-(C1-C3)-亚烷基-基团、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)-基团、-C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团、-C(＝O)-O-(C1-C3)-烷基-基团、-C(＝O)-N(H)-或-CONH(C1-C3)-烷基-基团；
R6选自-OH基团；-(C1-C3)-烷基；苯基、包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基、包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基、包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基和包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述苯基、单环杂芳基、邻位稠合双环杂芳基、邻位稠合双环环烷基、邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、氧代、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C3)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有对应于式(Ia)的化合物的绝对构型：
其中：
m表示0或1；
R2和R3独立地表示氢原子、氘原子、-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基-OH基团、-C(＝O)NH2基团、-(C1-C3)-烷氧基或-C(＝O)O(C1-C3)-烷基；
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C3)-烷基、-CF3基团、羧基或-R8-(C1-C4)-烷基-R9基团，其中：
R8表示键、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团或-C(＝O)N(H)-基团；
R9表示氢原子、-C(＝O)-OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基或-NH2基团；
或者R4和R5可以与它们所附接的碳原子一起形成包含3至5个碳原子并且包含1或2个选自氧和氮的杂原子的杂环烷基；
L表示键、-(C1-C3)-亚烷基-基团、-O-(C1-C3)-亚烷基-基团、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)-基团、-C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团、-C(＝O)-O-(C1-C3)-烷基-基团、-C(＝O)-N(H)-或-CONH(C1-C3)-烷基-基团；
R6表示苯基，其中所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C3)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有对应于式(Ia)的化合物的绝对构型：
(Ia)
其中：
m表示1；
R2和R3独立地表示氢原子、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基-OH基团
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C3)-烷基、-CF3基团，
L表示键或-C(＝O)-基团；
R6表示苯基，其中所述苯基未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被-OH基团或-NH2基团取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C3)-烷基或-N+-(CH3)3基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团；
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物具有对应于式(Ia)的化合物的绝对构型：
其中：
m表示0或1；
R2和R3独立地表示氢原子、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基-OH基团、-(C1-C3)-烷氧基
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C3)-烷基、-CF3基团或-R8-(C1-C4)-烷基-R9基团，其中：
R8表示键、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团或-C(＝O)N(H)-基团；
R9表示氢原子、-C(＝O)-OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基或-NH2基团；
L表示键或-C(＝O)-基团；
R6表示苯基，其中所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C3)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式(I)的化合物，其中R1表示-R7。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物为3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式(I)的化合物为3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是制备式(I)的化合物的方法，其包括使化合物(中间体4)：
与式(Ic)的化合物或式(Id)的化合物进行偶联反应
HN2C(R2)(R3)[C(R4)(R5)]mLR6 H2N-R7
Ic Id
其中m、R2、R3、R4、R5、R6、L、R7如对式(I)的化合物所定义。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物选自以下：
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物包括具有以上定义的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、m、n和L的实施方案彼此的任意组合的化合物。
在一个实施方案中，所述式(I)的化合物选自以下：
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)环己烷-1-甲酰胺；
(S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯；
(1S,2S,5R)-N-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙氧基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸酯；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(3-(2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵碘化物；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-氨基乙酯盐酸盐；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-氨基乙酯盐酸盐；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((1RS)-(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((1RS)-(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(S)-2-氨基-3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯；
(S)-2-氨基-3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-((S)-2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-D-丝氨酸甲酯；
O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-L-丝氨酸甲酯；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸乙酯；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
(1S,2S,5R)-N-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-(3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；
3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-(2-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(3-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(3-氰基苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((2S)-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-苯乙基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸异丙酯；
2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙氧基)乙酸；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-(2-羟基乙氧基)-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙氧基)乙酸甲酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(3-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(4-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺；
2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯；4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(4-羟基-2-苯基丁基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸苯酯；
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯；
4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-氨基乙酯盐酸盐；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-氨基-2-甲基丙酯盐酸盐；
2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯；
3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)丙酸甲酯；
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸3,5-二羟基苯酯；
2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯；
2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸；
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(3-羟基丙氧基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3RS)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3RS)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-乙酰胺基乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((R)-3-羟基-1-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-((4-羟基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2RS)-3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2RS)-3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2RS)-2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2RS)-2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯；
(1S,2S,5R)-N-((3S)-色满-3-基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((3R)-色满-3-基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((4-羟基色满-4-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1RS)-异色满-1-基甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1RS)-异色满-1-基甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(色满-4-基甲基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(S)-3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟基丙酯；
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；
4-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(4-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基苯甲酸酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,3-二甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-(4-吡啶基)乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-苯氧基乙基)环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[(1S,2S)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)-2-苯基-乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-(3-吡啶基)乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-(3-甲基-2-吡啶基)乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,5-二甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2-苯氨基-2-氧代-乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(4-羟基-3,5-二甲氧基-苯基)乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-吡嗪-2-基乙基)环己烷甲酰胺；
2-[[(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基]氨基]乙酸苄酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-(3-氨磺酰基苯基)乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(3,4-二氟苯基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,5-二氟苯基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2-氯苯基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-(间甲苯基)-2-氧代-乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,3-二氟苯基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[(4-氯-1-羟基-茚满-1-基)甲基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[(6-氯-1-羟基-茚满-1-基)甲基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[(1S)-1-苄基-2-羟基-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(4,4-二氟环己基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(3-氯-2-噻吩基)-2-氧代-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[(1R)-3-羟基-1-(2-噻吩基甲基)丙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-N-[(5-甲氧基茚满-1-基)甲基]-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-N-[(6-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)甲基]-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-苯基丙基)环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2-氟苯基)-2-羟基-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(4-氟苯基)-2-羟基-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2-氯苯基)-2-羟基-乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[[3-(羟基甲基)苯基]甲基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基甲基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[3-羟基-1-(3-羟基苯基)丙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-苯基-丙基)-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[(3-羟基苯基)甲基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(4-羟基-3-硝基-苯基)乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[3-(4-羟基苯基)丙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[(1S)-3-(4-羟基苯基)-1-甲基-丙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-2-(4-羟基苯基)乙基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-[(2R)-7-羟基四氢化萘-2-基]-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2-溴-5-羟基-苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2-(2,4-二羟基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((2R)-2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((2S)-2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-(2-氨基乙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-N-[2-[3-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙基]-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；
(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺；和
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-2-丙-2-基环己烷-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于疗法中，特别是作为TRPM8受体的激动剂或TRPM8受体的启动剂。
另一个实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。
另一个实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗口咽性吞咽困难。
另一个实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗小儿吞咽困难。
另一个实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗拔管后吞咽困难。
另一个实施方案是治疗口咽性吞咽困难的方法，包括向有需要的受试者，特别是人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是治疗小儿吞咽困难的方法，其包括向有需要的受试者，特别是人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是治疗拔管后吞咽困难的方法，包括向有需要的受试者，特别是人施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一个实施方案是药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作是有效成分和至少一种药学上可接受的赋形剂。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为甲基-3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯并ate；或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是治疗涉及启动TRPM8受体的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案是治疗口咽性吞咽困难的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)的化合物可通过以下方法制备。
式(I)的化合物使用下文描述的或本领域技术人员已知的技术和材料合成。此外，下面给出的溶剂、温度和其他反应条件可以根据本领域技术人员认为合适的方式变化。
如下制备式(I)的化合物的一般方法任选地通过使用合适的试剂和条件进行修改以引入在如下所述式(I)的化合物中发现的各个部分。
除非另有说明，否则如本文所用并且在本发明的整个说明书中，以下缩写应理解为具有以下含义：
BBr3 溴化硼
BH3-THF 硼烷四氢呋喃
BOC-BETA-IODO-ALA-OME N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯
BOC-D-SER-OME N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯，
BOC-D-ALA-OH N-(叔丁氧基羰基)--D-丙氨酸
BOC-L-ALA-OH N-(叔丁氧基羰基)--L-丙氨酸
BOC-GLY-OH N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸
CaCl2 氯化钙
CDI 1,1′-羰基二咪唑
CH3CN 甲基氰
CHO 中国仓鼠卵巢
CO2 二氧化碳
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
戴斯-马丁过碘烷 1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-
(lH)-酮
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DM N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
MeOH 甲醇
EDAC N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EGTA 乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N,N,N’,N’-四乙酸
Eq 当量
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
ES+: 电喷雾正离子化
FA 甲酸
FCS 胎牛血清
FLIP 人细胞株的FLIP测定结果
FLIPR 猪细胞株的FLIP测定结果
Gr 克
HCl 氯化氢
H2 氢
HBSS 汉克平衡盐溶液
HCOOH 甲酸
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
HNMR 质子NMR谱
HOBT 1-羟基苯并三唑水合物
HPLC 高效液相色谱
hr 小时
K2CO3 碳酸钾
KCl 氯化钾
KF 氟化钾
KOH 氢氧化钾
LCMS 液相色谱质谱
LDA 二异丙基氨基锂
LiBH4 硼氢化锂
M 摩尔
MeCN 甲基氰
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
Mg 镁
MgCl2 氯化镁
mI或mL 毫升
N 正常的
N-Boc N-叔丁氧基羰基
NaCl 氯化钠
NaN3 叠氮化钠
NaH2PO4 磷酸二氢钠
NaOClO 亚氯酸钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NH4Cl 氯化铵
N2 氮
Pd(Ph3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PPh3 三苯基膦
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
PtO2 氧化铂
Pd 钯
RP-HPLC 反相高效液相色谱
rt 室温
RT 保留时间
TBAF 四正丁基氟化铵
t-BuOH 叔丁基过氧化氢
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱
V 体积
XPhos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯基
XPhos Pd 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,
1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
方案1：式(Ia或Ib)的化合物的制备
根据方案1，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所定义，将L-薄荷醇在步骤1中例如通过在溶剂如二氯甲烷(DCM)中用戴斯-马丁试剂处理而氧化成相应的酮L-薄荷酮(中间体1)。该中间体1在步骤2中通过例如在溶剂如四氢呋喃(THF)中用乙烯基溴化镁处理而进行乙烯基加成，得到中间体2。
然后在步骤3中将中间体2氧化以产生醛中间体3，例如在碱如吡啶存在下在溶剂如二氯甲烷(DCM)中用臭氧氧化。将中间体3在步骤4中例如通过在室温在2-甲基-2-丁烯存在下用亚氯酸钠和磷酸二氢钠处理而氧化生成酸中间体4。
然后使中间体4在步骤5中与氨基化合物H2N-C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6(1c)或H2N-R7(1d)，其中R2、R3、R4、R5、m、L、R6和R7如上所定义进行偶联反应，使用例如在EtOAc中的CDI，在室温或通过加热至回流，得到酰胺(Ia或Ib)。
方案2
根据方案2，中间体4可以在步骤1中与胺化合物(试剂1)在如下反应1中所述的条件B下偶联以得到酰胺衍生物(Ie)。通过使酰胺衍生物(Ie)进行进一步反应，例如在如下反应3中所述的条件D、E&F下烷基化、在如下反应1中所述的条件C下偶联、在如下反应5中所述的条件下皂化或在如下反应6中所述的条件A-C下还原，酰胺衍生物(Ie)可以转化为式(If或If’)的化合物。
方案3
根据方案3，将中间体4在步骤1中在反应1中如下所述的条件A或B下与胺化合物(试剂2)进行偶联，得到酰胺衍生物(Ig)。在步骤2中通过使酰胺衍生物(Ig)在如下反应3中所述的条件A、B或C下进行烷基化反应，使酰胺衍生物(Ig)转化为式(Ih)的化合物。
根据方案4，将N-[2-(三氟硼烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯钾盐(potassium tert-butyl N-[2-(trifluoroboranuidyl)ethyl]carbamate)和式(1i)的溴代化合物与合适的钯试剂例如1,1’双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物、在甲苯和水的混合物中并且在碱例如碳酸铯的存在下进行步骤1所示的铃木-宫浦氨基乙基化反应。然后将所获得的中间体在合适的酸例如HCl的存在下进行方案4的步骤2中所示的脱保护反应，得到式(Ij)的胺化合物。然后将所获得的胺化合物(Ij)在步骤3中进行偶联反应或在如下反应1中所述的条件B下进行偶联反应并且在如下反应5中所述的条件下进行皂化，得到式(Ik或II)的化合物。
方案4
在如下所示反应1中描述的条件A和B下通过酸(中间体4)与醇或胺化合物的偶联反应(方案1中的步骤5；方案2中的步骤1，方案3中的步骤1，方案4中的步骤3)可以得到酯或酰胺：
反应1：偶联反应：将酸转化为酯或酰胺
偶联条件A
在惰性气氛下将(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸溶解在EtOAc(0.1M)中，并且将CDI(1eq)分批添加到所得溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌2小时，并且分批添加对应于所需酰胺(1.11eq)的胺。然后将反应混合物在60-70℃加热16小时(反应温度和时间可根据胺而变化，如果不同于60-70℃加热16小时，则在示例中注明具体温度和时间)。然后将水(0.5V)以及1N盐酸水溶液倒入反应混合物中并且搅拌所得混合物。将有机相分离并且用1N氢氧化钠水溶液(1V)洗涤，然后用盐水(1V)洗涤。然后将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱法纯化。使用DCM(0.12V)和正戊烷(0.12V)进行再沉淀，得到纯的所需酰胺。
偶联条件B
在圆底烧瓶中，在惰性气氛下将(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸溶解在乙腈(0.3M)中，并且将CDI(0.94eq)分批添加到所得溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌50min，并且分批添加对应于所需酰胺(1.05eq)的胺，接着添加吡啶(1.1eq)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时(反应温度和时间可根据胺而变化，如果不同于在室温搅拌16小时，则在示例中注明具体温度和时间)。将反应混合物真空浓缩后，将所得残余物溶解在EtOAc(4V)中并且添加水(4V)。然后通过添加1N盐酸水溶液将水溶液酸化至pH 1-2，并且萃取后回收有机相。通过滴加35％氢氧化钠水溶液使水相达到pH 11-12。然后将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到残余物，将其通过快速色谱法纯化。使用DCM(0.12V)和正戊烷(0.12V)进行再沉淀，得到纯的所需酰胺
偶联条件C
在惰性气氛下将酸(如例如2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸、3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸或((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸)溶解在THF(0.2M)中，并且然后添加(如例如N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯或苯酚)(1.29eq)。将DCC(1.33eq)和DMAP(0.21eq)添加到所得溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌50min，并且分批添加对应于所需酰胺(1.05eq)的胺，接着添加吡啶(1.1eq)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩后，将所得残余物溶解在EtOAc(2V)中并且添加水(2V)。然后通过添加1N盐酸水溶液将水溶液酸化至pH 1-2。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到纯的所需酰胺，使用或不使用快速色谱。
偶联条件D
在惰性气氛下将酸(如例如((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸或3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸)溶解在DCM(0.2M)中，并且然后添加醇/胺化合物(如例如香草醛、N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯或N-Boc-2-氨基-2-甲基-1-丙醇)(1.1eq)。将DCC(1.1eq)和DMAP(0.1eq)添加到所得溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌20小时。过滤反应混合物后，将所得有机溶液用1N氢氧化钠水溶液(10V)、1N盐酸水溶液(10V)、盐水(10V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到所需的酯/酰胺，使用或不使用快速色谱。
偶联条件E
将酸(如例如3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸或((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸)和醇/胺(如例如乙醇、间苯三酚、香草醛、4-氨基苯酚或(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇)(3.0eq)溶解在DMF(0.17M)中，并且将所得溶液冷却至0℃。添加EDAC(1.0eq)和DMAP(0.2eq)，并且一旦在室温，将反应混合物搅拌4小时30分钟。添加水(5V)，并且将所得溶液用EtOAc(5V x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(5V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物以提供所需的酯/酰胺。
偶联条件F
在惰性气氛下将(1S,2S,5R)-N-((S)-2-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺溶解在THF(0.16M)中，并且然后添加醇/胺(如例如BOC-D-ALA-OH、BOC-L-ALA-OH、BOC-ALA-OH或BOC-GLY-OH)(1.1eq)。将EDAC(1.1eq)、HOBT(1.1eq)和三乙胺(1.2eq)添加到所得溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。添加EtOAc(2V)后，将所得有机溶液用1N氢氧化钠水溶液(5V)、1N盐酸水溶液(5V)、盐水(5V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩得到纯的所需酰胺，使用或不使用快速色谱。
醇或胺化合物可以通过使醇或胺化合物与乙酸酐反应转化为相应的酯或酰胺，如以下反应2中所述。
反应2：乙酰化反应：将醇或胺转化为相应的酯或酰胺
乙酰化条件
将(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺溶解在吡啶(0.18M)中，并且添加乙酸酐(2.8eq)。在室温搅拌所得溶液。将EtOAc(10V)和水(10V)添加到反应混合物中，并且通过添加1N盐酸水溶液将该两相溶液酸化至pH1-2。分离后，将有机相用水(10V)萃取，之后通过滴加35％氢氧化钠水溶液将水相的pH碱化至pH11-12。然后将所得有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到纯的所需酰化产物。
在如下所示反应3中所述的条件A-F下通过使酚、醇或酸化合物与烷基化剂反应(例如方案2中的步骤3、方案3中的步骤2)，可以将苯酚、醇或酸化合物转化为相应的烷基化化合物：
反应3：烷基化反应：将醇转化为相应的烷基化化合物。
烷基化条件A
在微波管中，将苯酚/醇(如例如(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺)溶解在乙腈(0.04M)中，并且然后添加碳酸铯(3.94eq)，接着添加溴烷基化剂(如例如N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃、2-溴乙基二甲基胺或N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯)(1.64eq)。将所得反应混合物在100℃照射1小时。将反应混合物真空浓缩后，将所得残余物溶解在EtOAc(2V)中并且添加水(2V)。通过滴加35％氢氧化钠水溶液使水溶液达到pH 11-12，并且用EtOAc(2V)洗涤一次。将合并的有机相经Na2SO4燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到所需的烷基化产物(如例如式(If)的化合物、式(Ih)的化合物)。
烷基化条件B
将(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺溶解在乙醇(0.06M)中，并且然后添加烷基化剂(如例如缩水甘油、(R)-缩水甘油或(S)-缩水甘油)(3.8eq)，接着添加三乙胺(1.7eq)。将所得反应混合物加热回流5天。将反应混合物真空浓缩后，将所得残余物通过快速色谱纯化，得到式(Ih)的化合物。
烷基化条件C
将醇(如例如(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺、(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺或(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺)溶解在丙酮(0.2M)中，并且添加K2CO3(2.5eq)，接着添加烷基化剂(如例如溴乙酸甲酯、3-溴-1-丙醇、2-溴乙酰胺或1-溴-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙烷)(1.1eq)。然后将反应加热回流20分钟。将反应混合物过滤并且真空浓缩。将所得残余物溶于乙醚，并且将所得有机溶液用水(10V)、1N氢氧化钠水溶液(10V)、盐水(10V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到所需的烷基化产物。
烷基化条件D
将酸(如例如3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸或2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸)溶解在乙腈(0.09M)中，并且然后添加DBU(1.06eq)以及烷基化剂(1.1eq)。将反应混合物在80℃加热7小时，并且然后在室温搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩后，将所得残余物溶解在EtOAc(2V)中并且添加水(2V)。通过滴加35％氢氧化钠水溶液使水溶液达到pH11-12，并且再用EtOAc(2V)洗涤一次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到所需的烷基化产物。
烷基化条件E
将(1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺溶解在DMF(0.4M)中，并且将所得溶液冷却至0℃。添加氢化钠(6.0eq)，并且将反应混合物升温至室温。在冷却至0℃后，添加烷基化剂(溴乙酸甲酯或2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃)(6.0eq)并且升温至室温过夜。将反应混合物搅拌24小时，并且然后用水(6V)猝灭。将所得混合物用乙醚(6V x 2)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供所需的烷基化产物。
烷基化条件F
将3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸溶解在乙腈(0.07M)中，并且然后添加K2CO3(3.00eq)以及烷基化剂(如例如4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮)(1.19eq)。将反应混合物在40℃加热1小时30分钟，并且然后添加碘化钠(0.11eq)。将反应混合物在50℃加热16小时。将反应混合物真空浓缩后，将所得残余物溶解在EtOAc(4V)中并且添加水(4V)。将水相再次用EtOAc(4V)洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到所需的烷基化产物
去除保护基(例如氨基甲酸酯化合物)的反应(方案4中的步骤2)可以按照反应4中所述的方法A或方法B进行，如下所示：
反应4：脱保护反应
脱保护条件A
将氨基甲酸酯/甲硅烷基化醇溶解在DCM(0.08M)中，并且添加HCl(15.4eq，4N于二噁烷中)。将反应混合物在室温搅拌3小时30分钟。真空浓缩后，将残余物溶解在MeOH中并且真空浓缩，得到纯的所需胺。
脱保护条件B
将氨基甲酸酯溶解在DCM(0.08M)中，并且添加TFA(16.2eq)。将反应混合物在室温搅拌21小时。添加水(1V)，接着分批添加碳酸钠直至pH为9。添加DCM(1V)和水(1V)。将所得混合物在疏水性Radley筒上过滤，并且将有机相真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，得到所需胺。
酯的皂化反应(方案2中的步骤2，方案4中的步骤4)可以在适当的溶剂中在碱的存在下进行，如反应5中所述。
反应5：皂化：将酯化合物转化为相应的酸化合物。
皂化条件
将酯(如例如2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯、3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯、((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯或4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯)溶解在甲醇/THF混合物(50/50，0.06M)中，并且然后添加氢氧化钠(1.0eq)。将所得反应混合物在室温搅拌18小时。在真空浓缩反应混合物后，将所得残余物溶解在EtOAc(2V)中，用水洗涤并且酸化直至获得两相混合物。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到所需的酸。
酯或酮的还原反应(方案2中的步骤5)可以根据条件A、B或C在适当的溶剂中在还原剂例如氢硼化物试剂存在下进行，如反应6中所述。
反应6：还原：将酯或酮化合物转化为相应的醇化合物。
还原条件A
将3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯溶解在1,4-二噁烷/水混合物中(50/50，0.07M)中，并且然后添加硼氢化钠(39-49eq)。将所得反应混合物在室温搅拌20小时。通过在0℃添加饱和氯化铵溶液进行反应的水解，并且将所得混合物真空浓缩。将所得残余物溶解在EtOAc(2V)和水(2V)中。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，在快速色谱或制备型HPLC后得到所需的酸。
还原条件B
将4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯溶解在THF(0.15M)中，并且添加LiBH4(11eq)，接着添加干燥的MeOH(11eq)。将反应混合物在室温搅拌72小时。然后添加1N氢氧化钠水溶液(3V)并且将所得混合物在50℃搅拌30分钟。添加MeOH(1.5V)并且将所得溶液在50℃搅拌22小时。真空浓缩后，将剩余的水相用EtOAc(3V x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(3V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以得到所希望的醇。
还原条件C
将酯/酮(例如(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺、(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)环己烷-1-甲酰胺或((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯)溶解在MeOH(0.2M)中，然后分批添加硼氢化钠(1eq)。将所得反应混合物在室温搅拌45分钟。在0℃将水(1V)和EtOAc(1V)以及Et2O(2V)和1N盐酸水溶液添加到反应混合物中。将有机相用盐水(2V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化。
实验步骤
起始材料和中间体可以通过本申请中所述的方法制备或可商购获得或在文献中描述，或者另外可以通过其中描述的或本领域技术人员已知的方法制备。通过适当选择合适的起始材料，可以按照上述实施例中所述的程序制备式(I)的化合物。
1H NMR数据在400、500和600MHz下进行，其中在温度303K在溶剂二甲亚砜-d6(d6-DMSO)中的化学位移(δ，以ppm为单位)以2.5ppm为基准。偶联常数(J)以赫兹给出。
以下实施例描述了根据本公开内容的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，并且仅说明本公开内容。例如，通过以下分析方法鉴定式(I)的化合物。
使用以下分析方法之一进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验，以确定保留时间(RT)和相关的质量离子。
方法A：Acquity UPLC CSH C18 1.6μm，尺寸2.1x50mm，移动相H2O+0.1％甲酸/乙腈+0.1％ AF。梯度(3min)：在2.0min内2％至100％的B；2.6min：100％的B；2.70min：2％的B；3.0min：2％ B。
方法B：Acquity UPLC CSH C18 1.6μm，尺寸2.1x50mm，移动相H2O+0.1％甲酸/乙腈+0.1％甲酸。梯度(10min)：在7.5min内2％至100％的B；9.2min：100％的B；9.3min：2％的B；10.0min：2％ B。
方法C：Waters ACQUITY UPLC BEH C18 1.7um 2.1x50mm；[H2O+0.05％甲酸]：[乙腈+0.035％甲酸]98:2(0min)至98:2(0.2min)至2:98(3.8min)至2:98(4.3min)至98:2(4.5min)，1ml/min 55℃；电离方法：ES+；MS-Type：UPLCesi；MS-方法：Waters SQD2 SingleQuadrupol，对于质量100-2000为0.25s扫描时间；UV检测波长：220Nm。
方法D：ACQUITY CSH C18-1,7μm-2,1x50mm；溶剂化物：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)；梯度(2.5min)：在2.1min内3％至100％的B；2.45min：100％的B；2.50min：3％的B；1ml/min 60℃；UPLC-SQD2 Water apparatus；电离方法：ES+。
方法E：Acquity UPLC CSH C18(2.1x50mm)，移动相A＝H2O+0.02％HCOOH&B＝CH3CN+0.02％HCOOH，1mL/min，55℃。梯度：t0 2％ B，t4 min 98％ B，t4.5 min 98％B，t4.6 min2％ B，t5.0 min 2％ B。
方法F：Acquity UPLC CSH C18(2.1x50mm)，移动相A＝H2O+0.05％TFA洗脱液B＝CH3CN+0.035％TFA，1mL/min，55℃。梯度：t0 2％ B，t4 min 98％ B，t4.5 min 98％B，t4.6min 2％ B，t5.0 min 2％ B。
以下反相制备色谱(RP-HPLC)参数用于纯化：
方法G：反相制备色谱：Waters Sunfire Prep C18 OBD 5μm 50x50mm；溶剂A：H2O+0.1％三氟乙酸；溶剂B：乙腈，流速：120mL/min。梯度(5分钟)在t＝0min时A:B＝90:10或70:30；在t＝3.7min时A:B＝5:95并且在t＝4.9min时A:B＝90:10或70:30。
方法H：Waters Sunfire Prep C18 OBD 5μm 50x50mm；溶剂A：H2O+0.1％三氟乙酸；溶剂B：乙腈，流速：120mL/min。梯度(7分钟)：在t＝0min时A:B＝75:25，在t＝5.7min时A:B＝10:90或5:95，并且在t＝6.9min时A:B＝25:75或95:5。
以下中间体描述了用于制备在制备式(I)的化合物中使用的各种起始材料的程序。
中间体
中间体1：L-薄荷酮
平行进行三批相同的反应。
在20℃在N2下，向(R)-薄荷醇(300g)在DCM(2.7M)中的溶液中添加戴斯-马丁试剂(1.10eq)。将反应在20℃搅拌16小时。合并这三个反应进行后处理。将所得混合物倒入水(4.3V)中。将水相用DCM(1.4V x 3)萃取。将合并的有机相用Na2SO3的饱和水溶液(1.4Vx 2)洗涤。将有机相用碘化钾-淀粉试纸检查：试纸未变蓝。将有机相用盐水(1.4V x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱用石油醚和乙酸乙酯纯化，得到呈无色油状物的L-薄荷酮(836g)。
1H NMR：400MHz DMSO-d6(δppm)：1.98-2.18(m,5H),1.72-1.86(m,2H),1.24-1.40(m,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H),0.79(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体2:(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-乙烯基环已-1-醇
平行进行六批相同的反应。
在N2下，向在-20℃的L-薄荷酮(148g)在干燥THF(0.93M)中的溶液中逐滴添加在THF中的乙烯基溴化镁(1.90eq)。使反应混合物缓慢升温至15℃并搅拌2小时。合并这六个反应进行后处理。在10℃将所得混合物缓慢倒入NH4Cl的饱和水溶液(3V)中并搅拌30分钟。将水相用MTBE(4V x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(2V x 2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱用石油醚和乙酸乙酯纯化，得到呈无色油状物的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-乙烯基环己-1-醇(910g)。
1H NMR：400MHz DMSO-d6(δppm)：5.75-5.83(m,1H),5.20(dd,J＝17.2Hz,2.0Hz,1H),4.97(dd,J＝10.8Hz,2.0Hz,1H),3.99(s,1H),1.67-1.92(m,3H),1.36-1.52(m,3H),1.00-1.10(m,2H),0.78-0.88(m,10H)。
中间体3：(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲醛
平行进行两批相同的反应。
向在-70℃冷却的(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-1-乙烯基环己-1-醇(100g)在DCM(0.55M)和吡啶(3.00eq)中的溶液中鼓泡臭氧直到反应变黄(约5小时)。停止臭氧流，并且使用N2将溶液脱气0.5小时。合并两个反应进行后处理。将合并的反应混合物倒入水(2V)中。将水相用DCM(1V x 3)萃取。将合并的有机相用饱和Na2SO3水溶液(1V x 2)洗涤，并且将有机相用碘化钾-淀粉试纸检查：试纸未变蓝。将合并的有机相用饱和柠檬酸溶液(0.50V x2)洗涤。将合并的有机相用盐水(0.50V)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩成呈无色油状物的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲醛(180g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR：400MHz DMSO-d6(δppm)：9.63(s,1H),1.98-2.16(m,2H),1.30-1.57(m,7H),0.82-0.86(m,9H)。
中间体4：(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸
平行进行两批相同的反应。
向(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲醇(90.0g)在t-BuOH(0.8M)中的悬浮液中添加2-甲基-2-丁烯(7.0eq)和NaH2PO4(2.40eq)在H2O(1.2V)中的溶液。将反应冷却至0℃并且分批添加NaOClO(1.60eq)。将反应在15℃搅拌2小时。将这两个反应分别进行后处理。将每个反应混合物倒入1M NaOH水溶液(1V)和MTBE(0.5V)中，并且将所得混合物搅拌10分钟。将有机层用1M NaOH水溶液(0.5V x 5)萃取。合并所有水相并且添加MTBE(0.5V)。将混合物的pH值用12N HCl调节至约2。将所得溶液用MTBE(0.5V x 3)萃取。将合并的有机相用饱和Na2SO3水溶液(0.5V)洗涤并用碘化钾-淀粉试纸检查：试纸未变蓝。添加Na2SO3水溶液，并且搅拌直至试纸不变蓝。将有机层用盐水(0.50V)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。其他反应按上述方法进行后处理。将来自两个反应的产物合并用于分析以得到(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(55.0g)。
1H NMR：400MHz DMSO-d6(δppm)12.5(br.s,1H),4.38(br.s,1H),1.67-1.70(m,2H),1.25-1.58(m,6H),0.80-0.90(m,10H)。LCMS：RT＝2.344min,M-17＝183.1。
实施例
实施例1
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(2gr)和(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(1.11eq)在用DCM与MeOH之间的梯度的快速色谱和再沉淀之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.62gr)。
实施例2
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(400mg)和2-氨基苯乙酮盐酸盐(1.05eq)在用DCM与MeOH之间的梯度的快速色谱和再沉淀之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)环己烷-1-甲酰胺(320mg)。
实施例3
(S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯
乙酰化条件A，用(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(115mg)产生(S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(91mg)。
实施例4
(1S,2S,5R)-N-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(200mg)和2,2-二氟-2-苯基乙-1-胺盐酸盐(1.06eq)在没有快速色谱和再沉淀的情况下产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(2,2-二氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(160mg)。
实施例5
(1S,2S,5R)-N-(2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(200mg)和2-氟-2-苯基乙-1-胺(1.1eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后并且无再沉淀而产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(175mg)。
实施例6
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(750mg)和2-(2-氨基乙基)苯酚(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热16小时]在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后并且无再沉淀而产生呈黄色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(702mg)。
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在烷基化条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(150mg)在N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.24eq)存在下并且接着用DCM(6ml)中TFA(180μL)处理14小时，产生呈黄色蜡状物的(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(40mg)。
实施例7
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙氧基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(750mg)和(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热16小时]在用环己烷与EtOAc之间的梯度的快速色谱之后并且无再沉淀而产生呈黄色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(702mg)。
在烷基化条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(150mg)在2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.62eq)存在下并且接着用二噁烷(2V)中HCl(4N于二噁烷中，5eq)处理14小时，产生呈黄色蜡状物的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙氧基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(40mg)。
实施例8
(1S,2S,5R)-N-(2-(1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸酯
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(500mg)和2-(1H-苯并[D]咪唑并l-2-基)乙胺(1.12eq)[添加胺后，将反应在85℃加热16小时]产生呈白色粉末并且作为柠檬酸盐(由于在通常的氢氧化钠洗涤后用10％柠檬酸水溶液洗涤)的(1S,2S,5R)-N-(2-(1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸酯(210mg)。不需要快速色谱和再沉淀。
实施例9
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(750mg)和(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(1.05eq)[添加胺后，将反应在75℃加热16小时]在用环己烷与EtOAc之间的梯度的快速色谱之后并且无再沉淀而产生呈黄色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(770mg)。
在烷基化条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)在缩水甘油(0.95eq)存在下、在用DCM和MeOH的快速色谱之后产生呈黄色蜡状物的(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(36mg)。
实施例10
(1S,2S,5R)-N-(3-(2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(750mg)和3-羟基苯乙胺盐酸盐(0.67eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在用环己烷与EtOAc之间的梯度的快速色谱之后并且无再沉淀而产生呈黄色粉末的(1S,2S,5R)-3-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(450mg)。
(1S,2S,5R)-3-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在烷基化条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)在缩水甘油(1.82eq)存在下、在用DCM和MeOH的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-(3-(2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(48mg)。
实施例11
2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵碘化物
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(750mg)和(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热16小时]在用环己烷与EtOAc之间的梯度的快速色谱之后并且无再沉淀而产生呈黄色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(702mg)。
在烷基化条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)在2-溴乙基二甲基胺(1.5eq)存在下产生呈黄色蜡状物的(1S,2S,5R)-N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(3 1mg)。
将(1S,2S,5R)-N-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(30mg)溶解在THF(0.04M)中，并且添加碘甲烷(4.16eq)。将反应混合物在室温搅拌72小时。真空浓缩后，将残余物溶解在EtOAc(5V)中，并且然后添加水(5V)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到橙色蜡状物，将其用MeOH溶解并且真空浓缩，得到呈橙色粉末的2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)-N,N,N-三甲基乙-1-铵碘化物(34mg)。
实施例12
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(100mg)和2-氨基-1-(3-甲基苯基)乙-1-醇(1.07eq)[添加胺后，将反应在50℃加热22小时]在没有快速色谱和再沉淀的情况下产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(99mg)。
实施例13
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-氨基乙酯盐酸盐
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(654mg)和2-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0eq)[添加胺后，将反应在50℃加热22小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(699mg)。
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯
在皂化条件下，2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(250mg)在NaOH(1.0eq)存在下产生2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(247mg)。
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸
在偶联条件C下，用2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(247mg)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.29eq)在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后产生2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(118mg)。
在脱保护条件A下，2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(113mg)在HCl(4N于二噁烷中，10.4eq)存在下产生2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-氨基乙酯盐酸盐(96mg)。
实施例14
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(654mg)和2-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0eq)[添加胺后，将反应在50℃加热22小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(699mg)。
在还原条件A下，2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(345mg)在NaBH4(39.5eq)存在下、在使用Xselect CSH Prep C18 5μmOBD 50x250mm柱用水+0.1％甲酸和乙腈(其中该最后的洗脱液为30％至100％)的制备型HPLC之后产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(170mg)。
实施例15
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(808mg)和2-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热1小时20分钟]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(916mg)。
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯
在还原条件A下，3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(645mg)在NaBH4(38.8eq)存在下、在使用Xselect CSH Prep C18 5μmOBD 50x250mm柱用水+0.1％甲酸和乙腈(其中该最后的洗脱液为29％至100％)的制备型HPLC之后产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(175mg)。
实施例16
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-氨基乙酯盐酸盐
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(808mg)和2-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热1小时20分钟]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(916mg)。
在皂化条件下，3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(259.2mg)在氢氧化钠(4N于二噁烷中，1.0eq)存在下产生3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(260mg)。
在偶联条件C下，用3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(260mg)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3eq)在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(221mg)。
在脱保护条件A下，3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(220mg)在HCl(4N于二噁烷中，15.2eq)存在下、在使用Xselect CSH Prep C18 5μm OBD 50x250mm柱用水+0.1％甲酸和乙腈(其中该最后的洗脱液为9％至100％)的制备型HPLC之后产生3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-氨基乙酯盐酸盐(105mg)。
实施例17和18
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(((1RS)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(17)
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(((1RS)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(18)
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(75mg)和3-(氨基甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮盐酸盐(1.11eq)[添加胺后，将反应在55℃加热1小时20分钟]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(((1RS)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(实施例17，22mg)。快速色谱后，还分离出两种非对映异构体的混合物，并且通过使用XselectCSH C18 OBD 5μm250x50mm柱用水+0.1％甲酸和乙腈(其中该最后的洗脱液为29％至100％)的制备型HPLC纯化该混合物产生(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(((1RS)-3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(实施例18，11mg)。
实施例19
(S)-2-氨基-3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.55g)和甲基2-溴苯乙胺(1.06eq)[在此没有添加吡啶，并且添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(2-溴苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.05g)。
将锌(3.19eq)添加到干燥的DMF(0.67M)中。然后添加碘(0.12eq)，接着添加BOC-BETA-IODO-ALA-OME(230mg)。再次添加碘(0.12eq)，并且在室温搅拌5分钟后，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16mg)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.03eq)添加到反应混合物中，接着是(1S,2S,5R)-N-(2-溴苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.36eq)。将所得物在50℃加热4小时，并且然后在室温加热16小时。添加水(2V)和EtOAc(2V)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到N-Boc胺，为橙色残余物。
将该残余物溶解在DCM(5V)中并且将TFA(350μl)添加到该溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌5小时。DCM(5V)和饱和碳酸氢钠溶液(5V)。将所得双相溶液经疏水性Radely筒过滤。将有机相真空浓缩，得到橙色残余物。将该残余物通过使用Xselect CSHC18 OBD 5μm 250x50mm柱用水+0.1％甲酸和乙腈(其中该最后的洗脱液为29％至100％)的制备型HPLC纯化，得到(S)-2-氨基-3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯(42mg)。
实施例20
(S)-2-氨基-3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.55g)和甲基3-溴苯乙胺(1.06eq)[在此没有添加吡啶，并且添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(3-溴苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.77g)。
将锌(3.19eq)添加到干燥的DMF(0.67M)中，并且添加碘(0.12eq)，接着添加BOC-BETA-IODO-ALA-OME(230mg)。再次添加碘(0.12eq)，并且在室温搅拌5分钟后，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.03eq)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.05eq)添加到反应混合物中，接着是(1S,2S,5R)-N-(3-溴苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(350mg)。将所得物在50℃加热4小时，并且然后在室温加热16小时。添加水(2V)和EtOAc(2V)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到N-Boc胺，为橙色残余物。
将该残余物溶解在DCM(5V)中并且将TFA(350μl)添加到该溶液中。将所得反应混合物在室温搅拌5小时。DCM(5V)和饱和碳酸氢钠溶液(5V)。将所得双相溶液经疏水性Radely筒过滤。将有机相真空浓缩，得到橙色残余物。将该残余物通过使用Xselect CSHC18 OBD 5μm 250x50mm柱用水+0.1％甲酸和乙腈(其中该最后的洗脱液为29％至100％)的制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(S)-2-氨基-3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯(98mg)。
实施例21
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.5g)和3-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在DCM/正戊烷中再沉淀后产生呈米黄色粉末的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.86g)。
在皂化条件下，3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.0g)在氢氧化钠(1N于水中，3.6eq)存在下产生3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(920mg)。
在烷基化条件D下，3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(150mg)在2-溴乙醇(1.11eq)存在下在用DCM/MeOH的快速色谱之后产生呈黄色蜡状物的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯(31mg)。
实施例22
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.5g)和2-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.06eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.49g)。
在皂化条件下，2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.05g)在氢氧化钠(1N于水中，3.4eq)存在下产生2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(785mg)。
在烷基化条件D，2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(150mg)在2-溴乙醇(1.1eq)存在下在用DCM/MeOH的快速色谱之后产生呈黄色蜡状物的2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯(101mg)。
实施例23
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(500mg)和1-(氨基甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(1.05eq)在用环己烷与EtOAc之间的梯度的快速色谱之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(390mg)。
实施例24
(1S,2S,5R)-N-(2-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(3gr)和2-(2-氨基乙基)苯酚(1.06eq)[将反应混合物在80℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈橙色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(3.01g)。
在烷基化条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(600mg)在(R)-缩水甘油(0.98eq)存在下[将反应混合物在80℃加热40小时]、在用DCM和MeOH的快速色谱之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(2-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(492mg)
实施例25
(1S,2S,5R)-N-(2-((S)-2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(3gr)和2-(2-氨基乙基)苯酚(1.06eq)[将反应混合物在80℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈橙色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(3.01g)。
在烷基化条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(600mg)在(S)-缩水甘油(1.0eq)存在下[将反应混合物在80℃加热40小时]、在用DCM和MeOH的快速色谱之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(2-((S)-2,3-二羟基丙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(563mg)。
实施例26
O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-D-丝氨酸甲酯
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.55gr)和3-溴苯乙胺(1.06eq)在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(3-溴苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.77gr)。
在光化学小瓶中，将(1S,2S,5R)-N-(3-溴苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(380mg)溶解在干燥乙腈(0.5M)中，并且添加奎宁环(0.11eq)以及碳酸钾(0.99eq)和(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6络合物(0.01eq)。逐滴添加氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(0.05eq)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(0.05eq)在乙腈(1V)中的溶液。在氩气气氛下，将BOC-D-SER-OME(1.47eq)在乙腈(0.5V)中的溶液添加到反应混合物中。将所得物在照射下搅拌12小时。真空浓缩后，将残余物溶解在EtOAc(10V)中并且添加水(10V)。将水相用EtOAc洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用快速色谱首先用环己烷和EtOAc并且然后用DCM和甲醇纯化，得到N-(叔丁氧基羰基)-O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-D-丝氨酸甲酯(93mg)。
在脱保护条件B下，N-(叔丁氧基羰基)-O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-D-丝氨酸甲酯(90mg)在TFA(5.4eq)存在下在用DCM/MeOH的快速色谱之后产生O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-D-丝氨酸甲酯(49mg)。
实施例27
O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-L-丝氨酸甲酯
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(3gr)和3-溴苯乙胺(1.1eq)在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(3-溴苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(3.75gr)。
在光化学小瓶中，将(1S,2S,5R)-N-(3-溴苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(380mg)溶解在干燥乙腈(0.5M)中，并且添加奎宁环(0.11eq)以及碳酸钾(0.99eq)和(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6络合物(0.01eq)。逐滴添加氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(0.05eq)和4,4'-二-叔丁基-2,2'-联吡啶(0.05eq)在乙腈(1V)中的溶液。在氩气气氛下，将BOC-L-SER-OME(1.5eq)在乙腈(0.5V)中的溶液添加到反应混合物中。将所得物在照射下搅拌12小时。真空浓缩后，将残余物溶解在EtOAc(10V)中并且添加水(10V)。将水相用EtOAc洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物用快速色谱首先用环己烷和EtOAc并且然后用DCM和甲醇纯化，得到呈白色粉末的N-(叔丁氧基羰基)-O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-L-丝氨酸甲酯(176mg)。
在脱保护条件B下，N-(叔丁氧基羰基)-O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-L-丝氨酸甲酯(173mg)在TFA(20.06eq)存在下、在用DCM/MeOH的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的O-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)-L-丝氨酸甲酯(104mg)。
实施例28
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸乙酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.5g)和3-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在DCM/正戊烷中再沉淀后产生呈米黄色粉末的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.86g)。
在皂化条件下，3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.0g)在氢氧化钠(1N于水中，3.6eq)存在下产生3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(920mg)。
在偶联条件E下，用3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(150mg)和乙醇(2.70eq)在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后产生3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸乙酯(69mg)。
实施例29
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.5g)和3-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.0eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在DCM/正戊烷中再沉淀后产生呈米黄色粉末的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.86g)。
在皂化条件下，3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(1.0g)在氢氧化钠(1N于水中，3.6eq)存在下产生3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(920mg)。
在烷基化条件F下，3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(150mg)在4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(1.19eq)存在下产生3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(140mg)。
实施例30
(1S,2S,5R)-N-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(80mg)和2-氨基-N-苄基乙酰胺(1.05eq)[添加胺后，将反应在75℃加热16小时]产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-N-(2-(苄基氨基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(65mg)。
实施例31
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(100mg)和(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(1.3eq)[添加胺后，将反应在70℃加热3小时]产生呈白色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(86mg)。
实施例32
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(507mg)和去甲苯福林(1.05eq)[添加胺后，将反应在70℃加热3小时]产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(455mg)。
实施例33
2-(3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯
在烷基化条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(302mg)在溴乙酸甲酯(1.1eq)存在下产生呈无色蜡状物的2-(3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯(256mg)。
实施例34
3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(400mg)和3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(1.05eq)[添加胺后，将反应在75℃加热3小时]在使用CSH 250X50MM-5μM柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC之后产生呈白色固体的3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(205mg)。
实施例35
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(300mg)和2-氨基-1-(2-羟基苯基)乙-1-酮氢溴酸盐(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热2小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈橙色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(376mg)。
在偶联条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(374mg)在NaBH4(1.05eq)存在下，在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着进行研磨DCM/戊烷之后产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(46mg)。
实施例36
2-(2-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯
在烷基化条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(2-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(135mg)在溴乙酸甲酯(1.1eq)存在下、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色蜡状物的2-(2-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯(116mg)。
实施例37
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
将3-甲酰基苯甲酸甲酯(1.64g)溶解在THF(1.0M)中，并且将所得溶液冷却至0℃。添加硝基甲烷(10.0eq)，接着缓慢添加DBU(0.1eq)。将反应混合物在室温搅拌2小时30分钟。添加乙醚(1.5V)，并且将所得溶液用0.1N盐酸水溶液(1.5V)、盐水(1.5V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供呈橙色油状物的3-(1-羟基-2-硝基乙基)苯甲酸甲酯(2.11g)。
将3-(1-羟基-2-硝基乙基)苯甲酸甲酯(2.11g)溶解在乙醇(0.31M)中并且添加PtO2(0.05eq)。将反应混合物置于氢气气氛(H2 1巴)下并在室温在H2下搅拌4小时。将反应混合物在GF/F Whatman滤纸上过滤，并且将柱用乙醇(2V)洗涤。将合并的溶液真空浓缩，得到呈黄色油状物的3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(1.46g)。
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(400mg)和3-(2-氨基-1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热2小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈橙色固体的3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(316mg)。
在还原条件A下，3-(1-羟基-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(316mg)在NaBH4(5.0eq)存在下、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色油状物的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(155mg)。
实施例38
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(400mg)和2-氨基-1-(2-羟基苯基)乙-1-酮氢溴酸盐(1.05eq)[CDI添加后，添加吡啶(1.1eq)，并且添加胺后，将反应在50℃加热2小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱以及用正戊烷研磨之后产生呈黄色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(417mg)。
实施例39
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(3-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(300mg)和2-氨基-1-(3-羟基苯基)乙-1-酮盐酸盐(1.05eq)[CDI添加后，添加吡啶(1.1eq)，并且添加胺后，将反应在50℃加热2小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着使用CSH 250X 50MM-5μM柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(3-羟基苯基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(62mg)。
实施例40
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.5g)和3-(2-氨基乙基)苯酚氢溴酸盐(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热4小时并且在室温16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈黄色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.4g，93％纯度)。将一小部分该酰胺(260mg)通过使用CSH 250X 50MM-5μM柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC进一步纯化，得到呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(180mg)。
实施例41和42
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(41)
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(42)
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的CHIRALPAK IA进行的手性分离(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(142.8mg)产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例41，83mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(3-羟基苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例42，64mg)。
实施例43和44
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(43)
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(44)
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的CHIRALPAK IA进行的手性分离(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(142.3mg)产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例43，67mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例44，65mg)。
实施例45和46
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(45)
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(46)
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的CHIRALPAK IA进行的手性分离(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(85.8mg)产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例45，45mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-羟基-2-(间甲苯基)乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例46，49mg)。
实施例47
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(300mg)和D-苯基氨基丙醇(1.1eq)[添加胺后，将反应在50℃加热3小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着用DCM和正戊烷研磨之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-1-羟基-3-苯基丙-2-基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(172mg)。
实施例48
(1S,2S,5R)-N-(3-氰基苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(300mg)和3-(2-氨基乙基)苄腈盐酸盐(1.05eq)[添加胺后，将反应在50℃加热6小时并且在室温16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着用DCM和正戊烷研磨之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-(3-氰基苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(226mg)。
实施例49
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酰胺
将(1S,2S,5R)-N-(3-氰基苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(115mg)溶解在DMSO(2M)中并且冷却至5-10℃。添加K2CO3(0.5eq)，接着逐滴添加过氧化氢(4eq)。然后将反应剧烈搅拌15分钟。添加EtOAc(15V)，并且在第一次萃取后，将水相再次用EtOAc(5V)洗涤。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酰胺(50mg)。
实施例50
(1S,2S,5R)-N-((2S)-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(500mg)和(S)-(2-氨基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2eq)[添加胺后，将反应在室温搅拌16小时]在用环己烷和丙酮的快速色谱之后产生呈白色固体的((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(482mg)。
在脱保护条件B下，((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(440mg)在TFA(810μl)存在下产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-((2S)-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(304mg)。
实施例51
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-苯乙基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(75mg)和苯乙胺(2.1eq)[添加胺后，将反应在70℃加热2小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-苯乙基环己烷-1-甲酰胺(83mg)。
实施例52
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在氩气下将2-溴苯乙胺(1.438gr)溶解在THF(0.2M)中，并且添加K2CO3(1.3eq)，接着添加氯甲酸苄酯(1.1eq)。将反应混合物在室温搅拌22小时并且然后过滤。将所得有机相用水(1V)、1N HCl水溶液(1V)、盐水(1V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供呈白色固体的(2-溴苯乙基)氨基甲酸苄基酯(719mg)。
将(2-溴苯乙基)氨基甲酸苄酯(719mg)溶解在DME(0.13M)中，并且将溶液用氩气脱气。添加Pd(Ph3)4(0.04eq)并且将所得混合物在室温搅拌20分钟。添加K2CO3(1.23eq)和水(0.33V)，接着添加2,4,6-三乙烯基环硼氧烷吡啶络合物(1.2eq)。将反应混合物加热回流16小时。真空浓缩后，将残余物溶解在Et2O(1V)和水(1V)中。将有机相用盐水(1V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以得到呈黄色固体的(2-乙烯基苯乙基)氨基甲酸苄基酯(513mg)。
将(2-乙烯基苯乙基)氨基甲酸苄酯(512mg)溶解在THF(1M)中并且将所得溶液冷却至0℃，之后逐滴添加BH3-THF络合物(1.21eq，1M)。一旦在室温，将反应混合物搅拌2小时。在0℃逐滴添加1N氢氧化钠水溶液(1.0eq)，接着添加30％ H2O2(5eq)，并且然后将所得溶液升温至室温。添加水(5V)和Et2O(10V)，然后将有机相用盐水(5V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱用环己烷/EtOAc纯化，得到呈无色油状物的2-(2-羟乙基)苯乙基)氨基甲酸苄酯(294mg)。
将2-(2-羟乙基)苯乙基)氨基甲酸苄酯(333mg)溶解在MeOH(0.08M)中，并且将所得溶液用氩气脱气。添加10％钯炭(0.1eq)并且将反应混合物在3巴氢气下搅拌5小时。将溶液在GF/F Whatman滤纸上过滤并且真空浓缩，得到呈白色固体的2-(2-(2-氨基乙基)苯基乙-1-醇(179mg)。
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(217mg)和2-(2-(2-氨基乙基)苯基乙-1-醇(1.0eq)[添加胺后，将反应在70℃加热2小时并且在室温搅拌1小时]在用环己烷和丙酮的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(151mg)。
实施例53
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
将(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(98mg)溶解在DCM(0.11M)中并且在氩气下冷却至0℃。然后添加甲磺酰氯(1.1eq)和三乙胺(1.53eq)。一旦在室温，将反应混合物搅拌5小时并且添加水(1V)以及DCM(1V)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到所需的甲磺酸酯(127mg)。
将2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯乙基甲磺酸酯(119mg)溶解在DMF中并且添加NaN3(1.5eq)。将反应混合物在60℃加热3小时。一旦在室温，添加水(20V)和EtOAc(20V)。将有机相用盐水(10V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。
然后将残余物溶解在THF(2V)中并且添加水(6.0eq)以及PPh3(1.5eq)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。添加EtOAc(2V)后，将溶液用1N NaOH水溶液(4V)和盐水(4V)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过使用CSH 250X 50MM-5μM柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC纯化，得到(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(59mg)。
实施例54
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸异丙酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(300mg)和2-氨基乙酸异丙酯盐酸盐(1.1eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着用DCM和正戊烷研磨之后产生呈白色固体的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸异丙酯(155mg)。
实施例55
2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙氧基)乙酸
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(700mg)和(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(1.05eq)[添加胺后，将反应在60℃加热6小时并且在室温搅拌72小时]在用环己烷和丙酮的快速色谱之后产生呈淡褐色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(754mg)。
在乙酰化条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(724mg)在乙酸酐(1.6eq)存在下产生呈浅黄色蜡状物的(S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(825mg)。
将(S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(778mg)溶解在DCM(0.61M)，并且将所得溶液冷却至0℃。添加三乙胺(4.0eq)，接着添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(4.0eq)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加DCM(1V)后，将有机相用1N HCl水溶液(2V)、用盐水(2V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供呈无色油状物的(S)-2-((1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(694mg)。
将(S)-2-((1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(693mg)溶解在甲醇(0.2M)中并且添加K2CO3(2.0eq)。将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤并且真空浓缩后，将残余物溶解在乙醚中，用水(1.4V)、用盐水(1.4V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色蜡状物的(1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(595mg)。
在烷基化条件E下，(1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(295mg)在溴乙酸甲酯(6eq)存在下、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色油状物的2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙氧基)乙酸甲酯(107mg)。
将2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙氧基)乙酸甲酯(106mg)溶解在THF(0.5M)中并且冷却至0℃。在0℃逐滴添加TBAF(15.5eq)并将反应混合物升温至室温。在该温度下搅拌反应混合物46小时。真空浓缩后，将残余物溶于Et2O(10V)中，并且将有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤。将水相用1N HCl酸化至pH 1并且用乙醚(10v x 3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。
将残余物溶解在DCM(0.5M)中并且添加HCl(1N，3.82eq)。将反应混合物在室温搅拌5小时。真空浓缩后，将残余物溶解在Et2O(10V)中，用水(10V)和盐水(10V)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过快速色谱用DCM和甲醇纯化，得到呈白色固体的2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯乙氧基)乙酸(25mg)。
实施例56
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-(2-羟基乙氧基)-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(700mg)和(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(1.05eq)[添加胺后，将反应在60℃加热6小时并且在室温搅拌72小时]在用环己烷和丙酮的快速色谱之后产生呈淡褐色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(754mg)。
在乙酰化条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(724mg)在乙酸酐(1.6eq)存在下产生呈浅黄色蜡状物的(S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(825mg)。
将(S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(778mg)溶解在DCM(0.61M)，并且将所得溶液冷却至0℃。添加三乙胺(4.0eq)，接着添加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(4.0eq)。将反应混合物在室温搅拌16小时。添加DCM(1V)后，将有机相用1N HCl水溶液(2V)、用盐水(2V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供呈无色油状物的(S)-2-((1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(694mg)。
将(S)-2-((1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基乙酸酯(693mg)溶解在甲醇(0.2M)中并且添加K2CO3(2.0eq)。将反应混合物在室温搅拌16小时。过滤并且真空浓缩后，将残余物溶解在乙醚中，用水(1.4V)、用盐水(1.4V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色蜡状物的(1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(595mg)。
在烷基化条件E下，(1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(291mg)在2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(3eq)存在下[使用3eq 60％ NaH]、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色油状物的(1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-异丙基-5-甲基-N-((2S)-2-苯基-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(287mg)。
在脱保护条件A下，(1S,2S,5R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-异丙基-5-甲基-N-((2S)-2-苯基-2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)乙基)环己烷-1-甲酰胺(271mg)在HCl(49.8eq)存在下、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-(2-羟基乙氧基)-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(85mg)。
实施例57
2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙氧基)乙酸甲酯
将((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸异丙酯(79mg)溶解在DCM/甲醇(2/1，0.1M)中，并且将所得溶液冷却至0℃。添加在己烷(1.6eq)中2M三甲基甲硅烷基-重氮甲烷溶液，并且在升温至室温后，将反应混合物搅拌3小时30分钟。通过滴加乙酸(1.0eq)淬灭反应，并且然后真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在乙醚(10V)中，用1N氢氧化钠水溶液(10V)洗涤，用盐水(10V)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供呈无色油状物的2-((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙氧基)乙酸甲酯(46.9mg)。
实施例58
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(3-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(130mg)和3-甲基苯乙胺(1.05eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(3-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺(149mg)。
实施例59
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(110mg)和2-甲基苯乙胺(1.05eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺(61mg)。
实施例60
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(4-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(110mg)和4-甲基苯乙胺(1.05eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(4-甲基苯乙基)环己烷-1-甲酰胺(95mg)。
实施例61
2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(750mg)和(S)-2-氨基-1-苯基乙醇(570mg)[添加胺后，将反应在50℃加热16小时]在用环己烷与EtOAc之间的梯度的快速色谱之后并且无再沉淀而产生呈黄色粉末的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(702mg)。
在烷基化条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(90mg)在溴乙酸甲酯(1.5eq)存在下[NB将反应混合物在100℃在微波中照射]在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯(92mg)。
实施例62
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.7g)和(S)-(2-氨基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05eq)[添加胺后，将反应在50-55℃搅拌16小时]在用环己烷和丙酮的快速色谱之后产生呈白色固体的((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.26g)。
在脱保护条件B下，((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.26g)在TFA(10eq)存在下产生呈淡褐色固体的(1S,2S,5R)-N-((S)-2-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.11g)。
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件F下，用(1S,2S,5R)-N-((S)-2-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)和BOC-D-ALA-OH(1.1eq)产生呈白色泡沫的((R)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(143mg)[不需要快速色谱进行纯化]。
在脱保护条件B下，((R)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)在TFA(8.2eq)存在下、在用DCM和甲醇的快速色谱之后产生(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((R)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(95mg)。
实施例63
(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.7g)和(S)-(2-氨基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05eq)[添加胺后，将反应在50-55℃搅拌16小时]在用环己烷和丙酮的快速色谱之后产生呈白色固体的((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.26g)。
在脱保护条件B下，((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.26g)在TFA(10eq)存在下产生呈淡褐色固体的(1S,2S,5R)-N-((S)-2-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.11g)。
在偶联条件F下，用(1S,2S,5R)-N-((S)-2-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)和BOC-L-ALA-OH(1.1eq)产生呈淡褐色固体的((S)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(156mg)[不需要快速色谱进行纯化]。
在脱保护条件B下，((S)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(155mg)在TFA(10.2eq)存在下产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(103mg)。
实施例64
2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(750mg)和3-羟基苯乙胺(0.67eq)[添加CDI(0.58eq)&吡啶(0.71eq)，并且添加胺后，将反应混合物在50-55℃搅拌4小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(450mg)。
在烷基化条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(90mg)在溴乙酸甲酯(1.5eq)存在下[NB将反应混合物在100℃在微波中照射]在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙酸甲酯(99mg)。
实施例65
4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.02g)和4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐(1.05eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯(1.445g)。
实施例66
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(4-羟基-2-苯基丁基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.02g)和4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐(1.03eq)[添加胺后，将反应在50-55℃搅拌5小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯(1.445g)。
在还原条件B下，4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯(200mg)在LiBH4(11eq)存在下在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(4-羟基-2-苯基丁基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(143mg)。
实施例67
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸苯酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.0g)和甘氨酸甲酯盐酸盐(1.02eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热3小时]产生呈白色固体的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(1.15g)。
在皂化条件下，((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(1.15g)在氢氧化钠(1M，5eq)存在下产生((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(862mg)。
在偶联条件C下，用((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(100mg)和苯酚以及DCC(1.05eq)和吡啶(1.8eq)[对于此反应不添加DMAP]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸苯酯(86mg)。
实施例68
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.0g)和甘氨酸甲酯盐酸盐(1.02eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热3小时]产生呈白色固体的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(1.15g)。
在皂化条件下，((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(1.15g)在氢氧化钠(1M，5eq)存在下产生((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(862mg)。
在偶联条件D下，用((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(90mg)和香草醛(1.0eq)在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色泡沫的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯(45mg)。
实施例69
4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(0.86g)和3-氨基-2-苯基丙酸甲酯盐酸盐(1.05eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着在DCM和正戊烷中研磨之后产生呈白色固体的4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯(1.107g)。
实施例70
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在还原条件B下，4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯(190mg)在LiBH4(7eq)存在下在用环己烷/EtOAc的快速色谱、接着使用Xselect CSH Prep C18 5ìm OBD 50x250m柱用水和含0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(113mg)。
实施例71
3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-氨基乙酯盐酸盐
在皂化条件下，4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯(650mg)在氢氧化钠(12M，5eq)存在下产生3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸(615mg)。
在偶联条件D下，用3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸(150mg)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2eq)在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(180mg)。
在脱保护条件A下，3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酯(177mg)在HCl(2M，10eq)存在下产生3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-氨基乙酯盐酸盐(145mg)。
实施例72
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(2.0g)和2-氨基苯乙酮盐酸盐(1.0eq)[添加胺后，将反应混合物在55℃加热16小时]产生呈浅黄色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)环己烷-1-甲酰胺(1.81g)。
在还原条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代-2-苯基乙基)环己烷-1-甲酰胺(1.80g)在NaBD4(1.25eq)存在下产生呈淡褐色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.593g)。
实施例73
3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-氨基-2-甲基丙酯盐酸盐
在皂化条件下，4-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-3-苯基丁酸甲酯(650mg)在氢氧化钠(12M，5eq)存在下产生3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸(615mg)。
在偶联条件D下，用3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸(150mg)和N-Boc-2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.2eq)在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着使用Xselect CSH Prep C18 5ìm OBD 50x250m柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC之后产生呈无色蜡状物的3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酯(87mg)。
在脱保护条件A下，3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙基酯(86mg)在HCl(2M，12eq)存在下产生呈白色固体的3-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-2-苯基丙酸2-氨基-2-甲基丙基酯盐酸盐(77mg)。
实施例74
2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯
将2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(1.04g)和N-[2-(三氟硼烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯钾盐(potassium tert-butyl N-[2-(trifluoroboranuidyl)ethyl]carbamate)(1.1eq)以及碳酸铯(3.0eq)溶解在3/1的甲苯和水的混合物(0.27M)中。将所得溶液使用氩气脱气并且添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.04eq)。然后将反应混合物在80℃加热16小时。一旦在室温，添加EtOAc(1V)并且用水(1V x 2)洗涤所得混合物。将有机相用1NHCl水溶液(1V)、用盐水(1V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供呈无色油状物的2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯(998mg)。
在脱保护条件A下，2-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯(996mg)在HCl(2M，5.9eq)存在下产生呈白色固体的2-(3-(2-氨基乙基)苯基)乙酸甲酯盐酸盐(760mg)。
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(0.64g)和2-(3-(2-氨基乙基)苯基)乙酸甲酯盐酸盐(1.05eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯(564mg)。
实施例75
3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)丙酸甲酯
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(0.64g)和2-(2-氨基乙基)苯酚(1.03eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(965mg)。
在烷基化条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(400mg)在3-溴-1-丙醇(1.1eq)存在下、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(3-羟基丙氧基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(371mg)。
将(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(3-羟基丙氧基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(369mg)溶解在丙酮(0.15M)中，并且将所得溶液冷却至0℃。在20分钟内逐滴添加三氧化铬(3.6eq)并将反应混合物在0℃搅拌2小时。添加焦亚硫酸钠并且将所得混合物在室温搅拌直至溶液变成绿色。添加水(10V)，并且将所得溶液用乙醚(10v x 2)萃取。将合并的有机相用1N氢氧化钠水溶液(5V)洗涤。将合并的氢氧化钠相用5N盐酸水溶液酸化并且用乙醚(10V x 2)萃取。将所有合并的乙醚相用盐水(10V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈白色泡沫的3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)丙酸(211mg)。
将3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)丙酸(199mg)溶解在DCM/甲醇(2/1，0.1M)中，并且将所得溶液冷却至0℃。添加在己烷(2.2eq)中2M三甲基甲硅烷基-重氮甲烷溶液，并且在升温至室温后，将反应混合物搅拌26小时。通过滴加乙酸(2.0eq)淬灭反应，并且然后真空浓缩反应混合物。将残余物溶解在DCM(5V)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(5V)、用盐水(5V)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)丙酸甲酯(165mg)。
实施例76
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸3,5-二羟基苯酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.0g)和甘氨酸甲酯盐酸盐(1.02eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热3小时]产生呈白色固体的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(1.15g)。
在皂化条件下，((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(1.15g)在氢氧化钠(1M，5eq)存在下产生((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(862mg)。
在偶联条件E下，用((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(130mg)和间苯三酚(3.0eq)在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着使用Xselect CSHPrep C18 5ìmOBD 50x250m柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC之后产生呈白色固体的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸3,5-二羟基苯酯(51mg)。
实施例77
2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯
将2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(1.008g)和N-[2-(三氟硼烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯钾盐(potassium tert-butyl N-[2-(trifluoroboranuidyl)ethyl]carbamate)(1.1eq)以及碳酸铯(3.0eq)溶解在3/1的甲苯和水的混合物(0.27M)中。将所得溶液使用氩气脱气并且添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.04eq)。然后将反应混合物在80℃加热16小时。一旦在室温，添加EtOAc(1V)并且用水(1V x 2)洗涤所得混合物。将有机相用1NHCl水溶液(1V)、用盐水(1V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供2-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯(1.039g)。
在脱保护条件A下，2-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)乙酸甲酯(1.036g)在HCl(2M，5.0eq)存在下产生2-(2-(2-氨基乙基)苯基)乙酸甲酯盐酸盐(760mg)
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(150mg)和2-(2-(2-氨基乙基)苯基)乙酸甲酯盐酸盐(1.02eq)[添加胺后，将反应在55℃加热4小时30分钟并且在室温72小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱、接着使用Xselect CSH Prep C185ìm OBD 50x250m柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC之后产生呈无色蜡状物的2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯(360mg)。
实施例78
2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸
在皂化条件下，2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸甲酯(460mg)在氢氧化钠(1M，4.08eq)存在下产生呈白色固体的2-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)乙酸(436mg)。
实施例79
((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.0g)和甘氨酸甲酯盐酸盐(1.02eq)[添加胺后，将反应在50-55℃加热3小时]产生呈白色固体的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(1.15g)。
在皂化条件下，((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(1.15g)在氢氧化钠(1M，5eq)存在下产生((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(862mg)。
在偶联条件E下，用((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(90mg)和香草醛(12eq)在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈黄色蜡状物的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯(110mg)。
在还原条件C下，((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-甲酰基-2-甲氧基苯酯(108mg)在NaBH4(1.1eq)存在下、在使用Xselect CSH Prep C18 5μm OBD 50x250m柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC之后产生((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸4-(羟基甲基)-2-甲氧基苯酯(29mg)。
实施例80
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(3-羟基丙氧基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.4g)和2-(2-氨基乙基)苯酚(1.03eq)[添加胺后，将反应在65℃加热4小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈棕色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.296g)。
在烷基化条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)在3-溴-1-丙醇(1.1eq)存在下、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(3-羟基丙氧基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(77.6mg)。
实施例81
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.4g)和2-(2-氨基乙基)苯酚(1.03eq)[添加胺后，将反应在65℃加热4小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈棕色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.296g)。
在烷基化条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)在2-溴乙酰胺(1.2eq)存在下、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色泡沫的(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(85.2mg)。
实施例82和83
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3RS)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙基)环己烷-1-甲酰胺(82)
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3RS)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙基)环己烷-1-甲酰胺(83)
在室温将三氟苯乙酮(400μl)和碳酸钾(0.97eq)溶解在硝基甲烷(8.93eq)中。将反应混合物搅拌1小时。添加水(10V)和EtOAc(10V)。将水相用EtOAc(10V)萃取。将合并的有机相用1N HCl水溶液(10V)、用盐水(10V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈无色油状物的1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-醇(648mg)。
将1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙-2-醇(646mg)溶解在甲醇(0.27M)中并且添加炭上的Pd(0.08eq)。然后将所得溶液置于氢气气氛下并且将反应混合物在氢气气氛下于室温搅拌8小时。将溶液在GF/F Whatman滤纸上过滤，并且将滤纸用甲醇冲洗：将滤液真空浓缩。将残余物溶解在乙醚(1V)中并且添加1N HCl水溶液(1V)。然后再次用1N HCl水溶液(1V)洗涤有机相。然后通过添加浓氢氧化钠溶液使合并的HCl相的pH为12。然后将所得水溶液用乙醚(1V x 4)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用DCM和甲醇的快速色谱纯化，得到呈白色固体的3-氨基-1,1,1-三氟-2-苯基丙-2-醇(318mg)。
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.4g)和先前分离的胺(1.02eq)[添加胺后，将反应在65℃加热21小时]在使用Xselect CSH PrepC18 5μm OBD 50x250m柱用水和含0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC后产生两者均呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3RS)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙基)环己烷-1-甲酰胺(实施例82，77mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3RS)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-苯基丙基)环己烷-1-甲酰胺(实施例83，74mg)。
实施例84
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-乙酰胺基乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.4g)和2-(2-氨基乙基)苯酚(1.03eq)[添加胺后，将反应在65℃加热4小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈棕色固体的所希望的胺(1.296g)。
在烷基化条件A下，先前的胺(150mg)在N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5eq)存在下在用环己烷/EtOAc的快速色谱之后产生(2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(196mg)。
在脱保护条件B下，(2-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在TFA(3.06eq)存在下产生(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(118mg)。然后将(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(118mg)溶解在DCM(0.1M)中，接着添加三乙胺(1.15eq)。将所得溶液冷却至0℃并且添加乙酸酐(0.76eq)。将反应在室温搅拌16小时。添加DCM(10V)后，将所得溶液用水(10V)、1N HCl水溶液(10V)、盐水(10V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以得到(1S,2S,5R)-N-(2-(2-乙酰胺基乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(113mg)。
实施例85
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(150mg)和2-氨基-1-(2-氟苯基)乙酮盐酸盐(1.02eq)[添加胺后，将反应在65℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氟苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(139mg)。
实施例86
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((R)-3-羟基-1-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(120mg)和(1R)-1-苯基-3-丙醇胺(1.02eq)[添加胺后，将反应在65℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((R)-3-羟基-1-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(49mg)。
实施例87
3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸
将2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(977mg)和N-[2-(三氟硼烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯钾盐(1.1eq)以及碳酸铯(3.0eq)溶解在3/1的甲苯和水的混合物(0.27M)中。将所得溶液使用氩气脱气并且添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.04eq)。然后将反应混合物在80℃加热16小时。一旦在室温，添加EtOAc(1V)并且用水(1V x 2)洗涤所得混合物。将有机相用1N HCl水溶液(1V)、用盐水(1V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供呈无色油状物的3-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)丙酸甲酯(872mg)。
在脱保护条件A下，3-(3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)丙酸甲酯(870mg)在HCl(1M，4.95eq)存在下产生3-(3-(2-氨基乙基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(387mg)。
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(200mg)和3-(3-(2-氨基乙基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1.03eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯(250mg)。
在皂化条件下，3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯(170mg)在氢氧化钠(4.6eq)存在下产生3-(3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸(149mg)。
实施例88
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-((4-羟基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(0.5g)和甘氨酸甲酯盐酸盐(1.02eq)[添加胺后，将反应在65℃加热16小时30分钟]产生呈白色固体的((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(577mg)。
在皂化条件下，((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸甲酯(577mg)在氢氧化钠(12M，4.8eq)存在下产生((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(470mg)。
在偶联条件E下，用((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-羰基)甘氨酸(90mg)和4-氨基苯酚(1.3eq)产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-((4-羟基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(158mg)。
实施例89和90
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2RS)-3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(89)
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2RS)-3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(90)
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的CHIRALPAK IA进行的手性分离(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(103.7mg)产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例89，43mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基-2-苯基丙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例90，45mg)。
实施例91和92
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2RS)-2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(91)
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2RS)-2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(92)
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的CHIRALPAK IA进行的手性分离(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(245.1mg)产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例91，134mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-苯基乙基-2-d)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例92，117mg)。
实施例93
3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯
将2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(1.01g)和N-[2-(三氟硼烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯钾盐(1.1eq)以及碳酸铯(3.0eq)溶解在3/1的甲苯和水的混合物(0.35M)中。将所得溶液使用氩气脱气并且添加1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.04eq)。然后将反应混合物在80℃加热16小时。一旦在室温，添加EtOAc(1V)并且用水(1V x 2)洗涤所得混合物。将有机相用1N HCl水溶液(1V)、用盐水(1V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以提供呈无色油状物的3-(2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯基)丙酸甲酯(961mg)。
在脱保护条件A下，N-氨基甲酸叔丁酯(870mg)在HCl(1M，5.0eq)存在下产生3-(2-(2-氨基乙基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(640mg)。
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(170mg)和3-(2-(2-氨基乙基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1.04eq)[添加胺后，将反应在65℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的3-(2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯基)丙酸甲酯(170mg)。
实施例94
(1S,2S,5R)-N-((3S)-色满-3-基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(120mg)和(3S)-色满-3-胺盐酸盐(1.03eq)[添加胺后，将反应在65℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-((3S)-色满-3-基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(65mg)。
实施例95
(1S,2S,5R)-N-((3R)-色满-3-基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(120mg)和(3R)-色满-3-胺盐酸盐(1.03eq)[添加胺后，将反应在65℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-((3R)-色满-3-基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(46mg)。
实施例96
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((4-羟基色满-4-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(150mg)和(3R)-色满-3-胺盐酸盐(1.04eq)[添加胺后，将反应在60℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((4-羟基色满-4-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(210mg)。
实施例97和98
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1RS)-异色满-1-基甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(97)
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1RS)-异色满-1-基甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(98)
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(150mg)和(3,4-二氢-1H-异色满-1-基甲基)胺盐酸盐(1.04eq)[添加胺后，将反应在60℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1RS)-异色满-1-基甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例97，84mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1RS)-异色满-1-基甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例98，110mg)。
实施例99
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(350mg)和2-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙-1-氯化铵(1.04eq)[添加胺后，将反应在60℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(549mg)。
实施例100
(1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(450mg)和2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙-1-氯化铵(1.04eq)[添加胺后，将反应在65℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(605mg)。
在氩气下将(1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(445mg)溶解在DCM中并且冷却至0℃。然后逐滴添加BBr3(3.31eq)并且将反应在搅拌下保持10分钟。一旦在室温，将反应混合物搅拌6小时。在添加甲醇(3ml)之前，将反应混合物冷却至0℃。真空浓缩所得溶液并且将残余物溶解在EtOAc(2V)中。添加水(2V)并且用EtOAc(2V x2)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过使用Xselect CSH Prep C18 5μm OBD 50x250m柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC纯化，得到呈粉橙色固体的(1S,2S,5R)-N-(2-(3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(194mg)。
实施例101
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺
在室温向在1,4-二噁烷(21ml)中的氯(1,5-环辛二烯)铑(I)二聚体悬浮液(0.05eq)中添加氢氧化钾(1.5M，1.3eq)。逐滴添加2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(1.0g)，接着分批添加3-(羟甲基)苯基硼酸(1.6eq)。将反应混合物在室温搅拌4小时。添加EtOAc(1V)，并且将所得有机溶液用水(1V x 2)、盐水(1V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以分离出呈浅黄色油状物的2-(3-(3-(羟基甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(1.356g)。
将2-(3-(3-(羟基甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(1.355g)溶解在DCM中，并且添加3,4-二氢-2H-吡喃(3.14eq)以及PPTS(0.20eq)。将反应混合物超声并在室温搅拌16小时30分钟。添加DCM(1V)，并且将有机相用水(1V)、盐水(1V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈淡黄色固体的2-(3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(1.82g)。
将2-(3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(1.81g)溶解在THF/乙醇(0.15M)中，并且添加NaOH(12N，4.44eq)。将反应混合物在室温搅拌17小时。去除溶剂并且向剩余溶液中添加水(5V)：用乙醚(5V)萃取该混合物。将水相用HCl1N酸化至pH 1并且用乙醚(5V x 2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色蜡状物的2-(3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸(1.57g)。
将2-(3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸(1.455g)溶解在甲苯中，并且在氩气下，添加三乙胺(1.1eq)，接着添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.05eq)。然后将反应混合物在80℃搅拌25分钟。一旦在室温，添加2-(三甲基甲硅烷基)乙醇，并且在该添加后将反应在80℃搅拌4小时45分钟。一旦在室温，添加EtOAc(5V)，并且将所得混合物用1N柠檬酸水溶液(5V)、饱和碳酸氢钠水溶液(5V)、盐水(5V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以得到呈无色油状物的((3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(1.337g)。
将((3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯(404mg)溶解在DMF(0.2M)中并且添加CsF(2.89eq)。将反应混合物在60℃搅拌20小时。添加1N氢氧化钠水溶液(5V)，并且将所得混合物用EtOAc(5Vx 2)萃取。将合并的有机相用1N氢氧化钠水溶液(5V)、盐水(5V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到呈黄色固体的(3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺(265mg)。
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(170mg)和(3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲胺(1.12eq)[添加胺后，将反应在60℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-(3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)苯基)氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺(289mg)。
实施例102
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在氩气下将(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(470mg)溶解在DCM(0.1M)中并且冷却至0℃。然后逐滴添加BBr3(6.6eq)并且将反应在搅拌下保持10分钟。一旦在室温，将反应混合物搅拌24小时。然后将反应在回流下搅拌16小时。在添加甲醇(5ml)之前，将反应混合物冷却至0℃。真空浓缩所得溶液并且将残余物溶解在EtOAc(2V)中。添加水(2V)并且用EtOAc(2V x2)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过使用XselectCSH Prep C18 5μm OBD 50x250m柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC纯化，得到呈淡褐色固体的(1S,2S,5R)-N-(2-(2,4-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(7.5mg)。
实施例103
(1S,2S,5R)-N-(色满-4-基甲基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(134mg)和3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基甲胺(1.04eq)[添加胺后，将反应在60℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-(色满-4-基甲基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(148mg)。
实施例104
(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(1.49eq)和2-氨基-1-(2,3-二甲氧基苯基)乙烷-1-醇(322mg)[添加胺后，将反应在60℃加热21小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(122mg)。
将(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(121mg)溶解在DCM(0.15M)中并且一旦冷却至0℃，逐滴添加戴斯-马丁过碘烷试剂(1.7eq)。将反应混合物在室温搅拌17小时。添加DCM(10V)，并且将所得有机溶液用20％ Na2S2O3水溶液(10V)、1N氢氧化钠水溶液(10V)、盐水(10V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过使用Xselect CSH Prep C18 5μm OBD 50x250m柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(111mg)。
在氩气下将(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(110mg)溶解在DCM(0.1M)中并且冷却至0℃。然后逐滴添加BBr3(3.3eq)并且将反应在搅拌下保持10分钟。一旦在室温，将反应混合物搅拌4小时。在添加甲醇(2ml)之前，将反应混合物冷却至0℃。真空浓缩所得溶液并且将残余物溶解在EtOAc(2V)中。添加水(2V)并且用EtOAc(2V x2)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过使用Xselect CSH Prep C18 5μm OBD 50x250m柱用水和含有0.1％甲酸的乙腈的制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-(2-(2,3-二羟基苯基)-2-氧代乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(49mg)。
实施例105
(S)-3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟基丙酯
在偶联条件E下，用3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸(150mg)和(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇(1.2eq)在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈无色蜡状物的(S)-3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酯(177mg)。
将(S)-3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酯(166mg)溶解在甲醇(0.1M)中，并且添加HCl(1N，10.33eq)，接着添加THF(0.6V)。将反应混合物在室温搅拌3小时。一旦去除溶剂，将剩余的水溶液用EtOAc(5V x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(5V)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物通过用环己烷和EtOAc的快速色谱纯化以得到呈白色固体的(S)-3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟基丙酯(94mg)。
实施例106
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(507mg)和2-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(478mg)[添加胺后，将反应在50℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(358mg)。
实施例107
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(404mg)和3-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(478mg)[添加胺后，将反应在50℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色粉末的3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(399mg)。
实施例108
4-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(408mg)和4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(1.04eq)[添加胺后，将反应在50℃加热6小时，接着在室温72小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的4-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(389mg)。
实施例109
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(4-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在还原条件A下，4-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯(173mg)在NaBH4(41.0eq)存在下、在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(4-(羟基甲基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(108mg)。
实施例110
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(125mg)和乙醇胺(1.05eq)[添加胺后，将反应在60℃加热5小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(87mg)。
实施例111
2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基苯甲酸酯
在偶联条件B下，苯甲酸(700mg)和N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1eq)[乙腈被DCM代替，并且添加胺后，将反应在60℃加热2小时]产生呈白色固体的2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基苯甲酸酯(1.073g)。
在脱保护条件A下，2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基苯甲酸酯(1.073g)在HCl(2M，10eq)存在下产生2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐(771mg)。
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(125mg)和2-氨基乙基苯甲酸酯盐酸盐(1.1eq)[添加胺后，将反应混合物在55℃加热66小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基苯甲酸酯(93mg)。
实施例112
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)环己烷-1-甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(100mg)和α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐(1.1eq)[添加胺后，将反应在55℃加热16小时]在用环己烷和EtOAc的快速色谱之后产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)环己烷-1-甲酰胺(54mg)。
实施例1至112通过1H NMR和LC-MS分析表征，如下表1所示。
表1：
实施例113至174通过平行合成由来自溶液A之一组20至40种胺合成，并且通过如上文实验程序中所述的RP-HPLC色谱纯化。
将(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酸(1.24g)溶解在EtOAc(0.1M)中并且添加CDI(1.05eq)。将所得溶液(溶液A)在室温搅拌一小时，并且将所述溶液(“溶液A”)用于与31种胺进行偶联反应。
实施例113：(1S,2S,5R)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺
在室温将溶液A(2ml，0.2mmol)添加到2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(0.2mmol，1.0eq)中，并且然后将所得反应混合物在80℃加热150分钟至210分钟之间。真空除去溶剂并且将残余物溶解在2ml 9:1DMF/TFA混合物(9/1，2ml)中。将所得粗溶液通过RP-HPLC色谱在以下条件E下纯化，得到(1S,2S,5R)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺。
实施例114至152和实施例156至174在与实施例113相同的实验条件下合成，并且通过如上所述的RP-HPLC色谱方法G纯化。
实施例113至152和156至174的化合物结构和化合物名称、用于合成的胺和RP-HPLC纯化方法在表2中示出。
表2
实施例152
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-N-[(5-甲氧基茚满-1-基)甲基]-5-甲基-环己烷甲酰胺
在室温将溶液A(2ml，0.2mmol)添加到(5-甲氧基茚满-1-基)甲胺(0.2mmol，1.0eq)中，并且然后将所得反应混合物在80℃加热150分钟至210分钟之间。真空除去溶剂并且将残余物溶解在2ml 9:1DMF/TFA混合物(9/1，2ml)中。将所得粗溶液在条件F下进行RP-HPLC色谱。
实施例153和154在与实施例152相同的实验条件下合成和纯化，如表3所示。
表3
实施例113至174通过1H NMR和LC-MS分析表征，如下表4所示：
表4
实施例175和176
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲
基环己烷-1-甲酰胺(175)
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(176)
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的Chiralcel OZ进行的手性分离(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(230mg)产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例175，124mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例176，103mg)。
实施例177
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(177)
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的Chiralcel OZ进行的手性分离(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(230mg)产生(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(((1RS)-羟基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例177,126mg)和其非对映异构体(121mg)。
实施例178
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(178)
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的Chirlapak AD进行的手性分离(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(262mg)产生1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2R)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例178，23mg)和(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((2S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例1，173mg)。
实施例179和180
(1S,2S,5R)-N-((2R)-2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(179)
(1S,2S,5R)-N-((2S)-2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(180)
通过SFC使用用CO2 90％ MeOH 0.1％ TEA 10％的Cellulose进行的手性分离(1S,2S,5R)-N-(2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(144mg)产生(1S,2S,5R)-N-((2R)-2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例179，66mg)和(1S,2S,5R)-N-((2S)-2-氟-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例180，57mg)。
实施例181和182
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(181)
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(182)
在偶联条件F下，用(1S,2S,5R)-N-((2S)-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)和BOC-ALA-OH(1.1eq)[NB使用THF作为溶剂，而不是DMF]产生((S)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(127mg)。
在脱保护条件B下，((S)-1-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(124.4mg)在TFA(9.7eq)存在下产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(95.5mg)。
通过液相色谱使用用庚烷和乙醇的Chiralpak AD-H进行的手性分离(1S,2S,5R)-N-(2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(91mg)产生(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例181，6.7mg)和(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例182，47.1mg)。
实施例183和184
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-(2-氨基乙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(183)
(1S,2S,5R)-N-((2RS)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(184)
在偶联条件F下，用(1S,2S,5R)-N-((2S)-氨基-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(100mg)和BOC-GLY-OH(1.1eq)[NB使用THF作为溶剂，而不是DMF]产生(2-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(142mg)。
在脱保护条件B下，(2-(((S)-2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)-1-苯基乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)在TFA(9.7eq)存在下产生呈白色固体的(1S,2S,5R)-N-((S)-2-(2-氨基乙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(81.9mg)。
通过SFC使用用移动相CO2 85％ MeOH 15％ TEA 0.1％的Chiralpak AD-H进行的手性分离(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基乙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(32mg)产生(1S,2S,5R)-N-((2RS)-(2-氨基乙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例183，14.8mg)和(1S,2S,5R)-N-((2RS)-(2-氨基乙酰胺基)-2-苯基乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(实施例184，2.3mg)。
实施例185
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-N-[2-[3-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙基]-5-甲基-环己烷甲酰胺
在烷基化条件C下，(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺(50mg)在1-溴-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙烷(1.2eq)存在下、在用庚烷和EtOAc的快速色谱之后产生(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-N-[2-[3-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]苯基]乙基]-5-甲基-环己烷甲酰胺(32mg)。
实施例186
(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(200mg)和2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺盐酸盐(1.1eq)[添加胺后，将反应在70℃加热17小时]在用庚烷和EtOAc的快速色谱之后产生(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺(150.6mg)。
实施例187
(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺
在偶联条件B下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(90mg)和2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙-1-胺(1.1eq)[添加胺后，将反应在70℃加热17小时]在用庚烷和EtOAc的快速色谱之后产生(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(间甲苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺(52.5mg)。
实施例188
(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺
在偶联条件A下，(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酸(90mg)和2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙-1-胺(1.1eq)[添加胺后，将反应在70℃加热17小时]在用庚烷和EtOAc的快速色谱之后产生(1S,2S,5R)-N-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-环己烷甲酰胺(102.5mg)。
实施例175至188通过1H NMR和LCMS分析表征，如下表5所示：
表5
对一些式(I)的化合物进行药理学测试以确定它们对TRPM8受体的启动作用。
猪和人TRPM8荧光钙通量体外测定
对于TRPM8的功能表现，将编码人(NM_024080)和猪(XM_001927892.1)TRPM8序列的全长cDNA分别亚克隆到p658和pcDNA5/FRT/TO哺乳动物表达载体中。产生了表达人或猪TRPM8的工程化重组CHO细胞株。两种细胞株的培养基均为含10％ FCS的Ham-F12，并且对于猪细胞株，仅添加400μg/ml潮霉素B和30μg/mL杀稻瘟素作为选择抗生素(所有试剂均从Invitrogen，Fisher Scientific获得)。将细胞在培养瓶中生长至80％汇合，在那里将它们使用accutase(Sigma，密苏里州，美国)进行收获以通过酶促解离使细胞脱附并且直接接种到测定板中或冷冻保存以备将来使用。
对于钙通量测定，将细胞在适当的培养基中以每孔15,000个细胞的密度铺板到包被有聚D-赖氨酸的透明底384孔板(BD Biosciences，新泽西州，美国)中，并生长过夜。第二天，去除所有培养基，然后将细胞与在含有20mM HEPES、0.1％ BSA和2.5mM丙磺舒的完整HBSS测定缓冲液中制备的2μM Fluo4-AM染料(Molecular Probes)在室温培育1小时。培育后，将板插入FDSS6000仪器(Hamamatsu，Photonics，日本)仪器中，在所述仪器中用所述式的化合物(不同浓度)激发细胞，并且在添加后动态测量细胞内钙3分钟。
该方案允许从16点剂量响应数据中确定每个测试的式的化合物的EC50值。在添加100μM薄荷醇(从固体在乙醇中制备的储备溶液，Sigma-Aldrich)后实现的最大荧光强度从FDSS输出，并且使用IDBS XLFit 5进一步分析。将数据针对每个板中包含的平均100μM薄荷醇响应(最大对照孔)归一化。通过使用S形剂量响应的非线性回归(公式205)分析每个数据点的来自孔平均值的剂量响应曲线。最后，使用由IDBS XLFit 5软件确定的最佳拟合剂量曲线计算(薄荷醇相关的)EC50值(半最大有效浓度)。
猪和人TRPM8自动膜片钳体外测定
在并入到Biomek FX移液机器人(Beckman Coulter，泽西市，新泽西州，美国)中的SyncroPatch 384PE(Nanion Technologies，慕尼黑，德国)上使用相同的表达人或猪TRPM8信道蛋白的工程化CHO细胞株进行化合物效应的自动全细胞记录。分别使用专有软件PatchControl 384和DataControl 384(Nanion Technologies，慕尼黑，德国)进行数据采集和分析。所有记录均使用在384微量滴定板型式中的膜片孔电阻为2-4MΩ的平面硼硅酸盐玻璃膜片钳芯片进行。对于记录，使用包含以下(以mM为单位)的标准细胞内溶液：130KF、4NaCl、1MgCl2、0.5CaCl2、10HEPES和10EGTA/KOH(pH 7.2)，以及包含以下(以mM为单位)的标准细胞外溶液：150NaCl、4KCl、0.5CaCl2、1MgCl2和10HEPES(pH 7.3)。
在进行电生理测量之前，将细胞使用Accutase(GIBCO,Fisher Scientific)收获并且重新悬浮在温热的细胞外溶液中。将细胞悬液以100万/ml细胞密度保持在28℃的专用细胞储器中，并且以500转/分钟(rpm)的速度振荡。实验自始至终在28℃进行。将细胞分布在每孔4个孔的高电阻Nanion芯片中，在那里通过施加-80mbar的压力将它们捕获在膜片孔上。用压力脉冲-250mbar持续2秒使细胞膜破裂以获得全细胞模式。电压方案是使用PatchControl 384构建的。将细胞保持在-60mV的保持电位，并且在添加化合物之前和之后每5秒使用从-80mV到+80mV的斜坡方案记录TRPM8电流。记录在-80mV和+80mV两者下所产生的电流，并且汇出和分析电流动力学。从每个板中，记录含有200μM薄荷醇的对照孔以验证该测定。将一种浓度的化合物施加到其他每个孔中。对于每个浓度，通过从添加化合物后获得的最大峰值引发电流减去添加化合物前记录的基线电流来确定化合物回应。然后，将每个化合物响应针对没有化合物的对照条件和每个化合物获得的最大电流(Emax)归一化。Nanion DataControl 384软件绘制了每种化合物浓度的电流响应，并且能够计算每种活性化合物的EC50值。
下表6显示了对于式(I)的化合物的猪和人TRPM8荧光钙通量测定和猪TRPM8自动膜片钳测定的体外结果，并且证明所测试的化合物具有关于TRPM8受体的激动剂活性
表6
为了测试TRPM8激动剂对增强吞咽的功效，可以根据下面描述的测定进行使用猪模型的实验。功效可以与媒剂对照进行比较。
体内测定
使用雄性去势德国长白猪(体重范围为20至35kg)。通过将20ml尿烷溶液(20g/100mL溶解在生理盐水中)注射到耳静脉中，对应于大约16.8mg/Kg的剂量来诱导麻醉。通过以下方式维持麻醉：每小时连续输注15-20mL尿烷溶液(其输注到上腹静脉内)，并且另外通过输注Zoletil和Rompun(500mg Zoletil溶解在10ml Rompun 2％中，然后用生理盐水1:10稀释，并且每小时3-5mL的这种稀释溶液。注射布比卡因0.5％以进行额外的浸润麻醉。通过脉搏血氧测定法(耳)和对疼痛的定期反射测试来监测麻醉。体温由红外线灯监测和维持。
猪的准备：通过将压力探针置于猪嘴中的测压法评估吞咽响应。压力探头由塑料管(直径3.3mm)组成，塑料管上附接小气球。将管推进到与口鼻部相关的嘴中约12-14cm。然后用空气给气球充气以产生20-30mbar的压力(媒剂)。理想地，用1ml液体的吞咽响应将该压力升高20-50mbar，然后将其称是有待通过有效的测试药物进一步增强的吞咽压力(吞咽后充气气球中该预设压力的增量)。
管的自由端连接到压差传感器MPX 399/2型(Hugo Sachs Elektronik–HarvardApparatus)和Hugo Sachs Plugsys放大器系统。生物信号由Hugo Sachs Plugsys放大器系统记录，并且通过在线数据采集和分析系统(Hem 4.2Notocord Systems，Croissy-sur-Seine，法国)连续存储在计算机硬盘上。
将称为注射管的第二管置于压力计管的背侧，以使得能够施用诱导基线吞咽活动的媒剂或含有测试化合物的相同媒剂。
吞咽活动的诱导和评估：麻醉诱导后0.5h，将1ml的液体或用于测试药物的媒剂注入置于口腔内的注射管中。计数吞咽次数并且记录最高压力增量。以30分钟之间隔重复用媒剂进行激发，直到两次连续的媒剂激发显示出大致相同的吞咽响应。下一个激发是负载有测试药物的媒剂(其他方面程序相同)。如表7中所示，化合物增强吞咽的功效表示为在施用化合物后吞咽压力和频率与对于就在其之前施用的媒剂记录的压力和频率相比增加的百分比。
表7
因此清楚的是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以启动TRPM8受体。因此，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可用于制备药物，尤其是作为TRPM8受体的激动剂或开放剂的药物。
因此，本文还提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物。
在一个实施方案中，本文提供了如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于疗法中，尤其是作为TRPM8受体的激动剂。
在一个实施方案中，本文提供如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗口咽性吞咽困难、慢性咳嗽、咽部刺激、慢性瘙痒、皮肤干燥和瘙痒。
在一个实施方案中，本文提供了如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗口咽性吞咽困难。
在一个实施方案中，提供了一种治疗上述病理病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在该治疗方法的一个实施方案中，受试者是人。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗任何上述病理病症、更特别地用于治疗口咽性吞咽困难的药物中的用途。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的赋形剂。根据所需的药物形式和施用方法，从本领域技术人员已知的常规赋形剂中选择所述赋形剂。
在一个实施方案中，提供了一种用于口服施用的药物组合物，其包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和赋形剂，呈口腔崩解片剂、液体、片剂、膜剂、口服溶液剂、混悬剂、滴剂、液滴、滴管、喷雾剂、乳剂或糖浆的形式。根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备旨在用于口服使用的组合物。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，通过局部、舌下、颊、咽、口咽、咽喉施用向患者施用。在某些实施方案中，将药物组合物直接施用于患者的口腔或口咽表面(例如，以喷雾剂或滴剂的形式)。
在一个实施方案中，提供了一种用于向患者递送包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物的递送装置。
在一个实施例中，所述递送装置可以是喷雾或雾化装置，例如泵作用喷雾器或气溶胶喷雾器。
在一个实施例中，所述递送装置可以是喷雾容器、瓶子、小瓶或小型便携式装置，例如泵、雾化器。
在一个实施例中，所述递送装置是安装在用于封闭含有药物组合物的瓶子的盖子中的标准滴管。
在一个实施例中，所述递送装置是注射器。
在一个实施例中，所述递送装置是插入口腔中的口腔导管。药物组合物通过该导管施用，该导管到达患者的口腔后部或口咽表面。
在一个实施方案中，提供了一种试剂盒，该试剂盒包括：i)包含式(I)的化合物的药物组合物和ii)用于将药物组合物递送给患者的递送装置。药物组合物可以与递送装置分开。
一个实施方案是一种药物组合物，其包含0.3mg/mL至20mg/mL的量的式(I)的化合物，呈喷雾剂、滴剂、滴管、口腔喷雾剂、咽部喷雾剂或咽喉喷雾剂的形式。
在一个实施例中，所述组合物进一步包含PEG 400、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯、乙醇。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗方法的药物中的用途。
在一个实施方案中，提供了一种治疗病症的方法，其包括：将包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和赋形剂的药物组合物与例如人的口腔或口咽表面接触，从而递送治疗上有效治疗(例如，缓解)该病症的量的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种治疗口咽性吞咽困难的方法，其包括：使包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物与人的口腔或口咽表面接触，从而递送有效量的该化合物进入人的粘膜。
在一个实施方案中，提供了一种治疗(例如，缓解)口咽性吞咽困难的方法。
在某些特殊情况下，较高或较低的剂量是合适的。按照惯例，适合每位患者的剂量由医生根据施用方式和所述患者的体重和反应确定。

Claims (28)

1.一种式(I)的化合物：
其中：
R1为-C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6或-R7
m表示0、1、2或3；
R2和R3独立地表示氢原子、氘原子、-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-OH基团、-C(＝O)NH2基团、-(C1-C6)-烷氧基或-C(＝O)O(C1-C6)-烷基；
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C6)-烷基、-CF3基团、羧基或-R8-(C1-C6)-烷基-R9基团，其中：
R8表示键、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团或-C(＝O)N(H)-基团；
R9表示氢原子、-C(＝O)-OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基或-NH2基团；
或者R4和R5可以与它们所附接的碳原子一起形成包含3至5个碳原子并且包含1或2个选自氧和氮的杂原子的杂环烷基；
L表示键、-(C1-C6)-亚烷基-基团、-O-(C1-C6)-亚烷基-基团、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)-基团、-C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团、-C(＝O)-O-(C1-C3)-烷基-基团、-C(＝O)-N(H)-或-CONH(C1-C6)-烷基-基团；
R6选自-OH基团；-(C1-C6)-烷基；苯基、包含3至5个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的单环杂芳基、包含7至10个碳原子并且包含1至4个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的邻位稠合双环杂芳基、包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基和包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；所述苯基、单环杂芳基、邻位稠合双环杂芳基、邻位稠合双环环烷基、邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、氧代、-O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C6)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C6)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C4)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代；
R7表示苯基、包含4至7个碳原子的单环环烷基、包含3至6个碳原子并且包含1至2个独立地选自氧和氮的杂原子的单环杂环烷基、包含8至11个碳原子的邻位稠合双环环烷基或包含8至9个碳原子并且包含1或2个独立地选自氧和氮的杂原子的邻位稠合双环杂环烷基；其中所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、-(C1-C3)-烷基、-O-(C1-C3)-烷基和吗啉基团；所述单环环烷基、单环杂环烷基、邻位稠合双环杂环烷基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氧代、-(C1-C6)-烷基、苯基、-O-基团、苄基、-OH基团和-O-(C1-C6)-烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R1表示-C(R2)(R3)-[C(R4)(R5)]m-L-R6基团；m表示0或1；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其具有对应于式(Ia)的化合物的绝对构型，
其中：
m表示0或1；
R6表示苯基，其中所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C3)-烷基、-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团、杂环基团或-O-杂环基团，所述杂环基团和所述-O-杂环基团包含3至9个碳原子并且包含1至3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，未被取代或被1至3个独立地选自氧代和-(C1-C3)-烷基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的式(Ia)的化合物，其中
R2和R3独立地表示氢原子、-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基-OH基团、-(C1-C3)-烷氧基；
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C3)-烷基、-CF3基团或-R8-(C1-C4)-烷基-R9基团，其中：
R8表示键、-O-、-OC(＝O)-基团、-N(H)C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团或-C(＝O)N(H)-基团；
R9表示氢原子、-C(＝O)-OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基或-NH2基团；
L表示键、-O-、-OC(＝O)-基团、-C(＝O)-基团、-C(＝O)O-基团、-C(＝O)-O-(C1-C3)-烷基-基团或-C(＝O)-N(H)-；
R6表示苯基，其中所述苯基未被取代或被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被1至3个独立地选自-OH基团、-NH2基团和-OCH3基团的取代基取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C3)-烷基或-N+-(CH3)3基团或-N+H-(CH3)2基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基、-C(＝O)H基团；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3所述的式(Ia)的化合物，其中：
m表示1；
R2和R3独立地表示氢原子、-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基-OH基团；
R4和R5独立地表示氢原子、氘原子、氟原子、-NH2基团、-OH基团、-(C1-C3)-烷基或-CF3基团，
L表示键或-C(＝O)-基团；
R6表示苯基，其中所述苯基未被取代或被1至2个独立地选自以下的取代基取代：
卤素原子、-OH基团、-O-(C1-C3)-烷基、-(C1-C3)-烷基、-NO2基团、-CN基团、-C(＝O)H基团、-SO2NH2基团、-C(＝O)NH2基团、-OCH2C(＝O)NH2基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-(OCH2CH2)n-R10基团和-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团，所述-R11-(C1-C3)-烷基-R12基团未被取代或在(C1-C6)-烷基上被-OH基团或-NH2基团取代；其中n表示1、2或3；R10表示-O-(C1-C3)-烷基或-N+-(CH3)3基团；R11表示键、-O-或-C(＝O)O基团；R12表示-OH基团、-C(＝O)OH基团、-C(＝O)O(C1-C3)-烷基、-C(＝O)N(C1-C3)-烷基、-NH2基团、-NH-C(＝O)(C1-C3)-烷基或-C(＝O)H基团；
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其为(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
14.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其包括使化合物(中间体4)
与式(Ic)的化合物或式(Id)的化合物进行偶联反应
其中m、R2、R3、R4、R5、R6、L、R7根据权利要求1中所定义。
15.一种化合物，其选自：
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；
(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；和
(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的式(I)的化合物或药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-
N-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为2-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-
N-(3-羟基苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸2-羟乙基酯；或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-
N-(2-(2-羟基乙基)苯乙基)-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为3-(2-((1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基-N-((3-苯基氧杂环丁烷-3-基)甲基)环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物为(1S,2S,5R)-N-(2-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯乙基)-1-羟基-2-异丙基-5-甲基环己烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
25.一种治疗涉及启动TRPM8受体的疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种治疗口咽性吞咽困难的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种药物，其特征在于包含根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗口咽性吞咽困难。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117945886A (zh) * 2023-12-07 2024-04-30 江苏宏邦化工科技有限公司 一种ws系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法

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