JP2024502727A - 置換シクロヘキサンカルボキサミド、その製造およびその治療的用途 - Google Patents

置換シクロヘキサンカルボキサミド、その製造およびその治療的用途 Download PDF

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Abstract

Ｒ１が、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）－［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍ－Ｌ－Ｒ６基または－Ｒ７を表す式（１）の化合物；ならびに中咽頭嚥下障害の処置に特に有用な、ＴＲＰＭ８受容体の作動薬としての、式（Ｉ）の化合物の製造および治療的使用。【化１】TIFF2024502727000205.tif4897

Description

置換シクロヘキサンカルボキサミド化合物、その製造のための方法、該化合物を含有する医薬組成物、およびその治療的使用を本明細書で提供する。
中咽頭嚥下障害（ＯＤ）は、患者が食物または液体を嚥下するのが困難な、広く蔓延している医学的状態であり、神経感度の欠如または筋力低下のいずれかに起因すると考えられる。嚥下障害は、加齢、脳卒中または外傷後の神経損傷、神経性障害（例えば、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病）、およびがん処置（例えば、放射線照射／手術の後遺症）に一般に関連するが、嚥下障害は、後天性の脳損傷または他の神経筋障害、頭蓋顔面または気道形成異常を有する小児、同様に呼吸器、心臓、または消化管の疾患を有する者を含む多くの患者集団に発生し得る。嚥下障害はまた、全ての危篤的な状態の患者にも存在し、大規模な臨床データは、抜管後の嚥下障害（ＰＥＤ）が集中治療室（ＩＣＵ）患者に一般的に見られることを示す。嚥下障害は、生活の質を障害し、予後不良および高死亡率に関連する栄養的および呼吸器系の合併症を起こすため、重篤な状態である。この身体障害状態は、世界中で推定５，０００万人を超える患者に影響を及ぼす（非特許文献１）。
現在、ＯＤに対して承認された薬理学的治療法はない。現在の標準的療法は、主に、食物の改質（例えば、増粘剤）および身体リハビリテーション（例えば、嚥下に関連する筋肉の強化および嚥下能力の改善の両方を行うための姿勢調整および行動訓練）に限定される。
一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーＭメンバー８（ＴＲＰＭ８）は、冷感およびメントール受容体１（ＣＭＲ１）とも呼ばれ、ヒトにおける冷感体性感覚の主要な分子トランスデューサであり、涼温および冷温で活性化される（非特許文献２）。ＴＲＰＭ８はまた、イシリンまたはメントールなどの多様な化合物によっても活性化される（非特許文献３）。この活性化は、カルシウムおよびナトリウムの細胞内進入を誘発し、膜の脱分極をもたらし、活動電位を引き起こし、複数のシグナル伝達経路を活性化する。ＴＲＰＭ８は、皮膚を神経支配する神経節および末梢神経線維（非特許文献４）ならびに嚥下機能に関連する舌、咽頭および喉頭の組織（非特許文献５）に著しく発現する。このチャネルの発現は、例えば、慢性咳嗽、乾燥性およびそう痒性の皮膚、ドライアイ症候群、ならびに中咽頭嚥下障害などのさまざまな病態において、ＴＲＰＭ８の治療的活性化の可能性をもたらす。
口腔および咽頭中の感覚神経におけるＴＲＰＭ８受容体の活性化は、嚥下障害患者において嚥下反射を活性化し得る（非特許文献６）。詳細には、冷温（アイスマッサ－ジ）およびメントールの局部適用は、ＴＲＰＭ８活性化を通して、嚥下障害患者における嚥下反射開始の異常な遅れを低減することができる（非特許文献７；非特許文献８）。
しかしながら、両方の手法には、治療的解決策としての制限がある：アイスマッサージは、日常生活には実用的ではなく、メントールは、そのＴＲＰＭ８に対する低い効力、乏しい選択性（過敏の原因となる可能性がある）、ならびにその強い臭いおよび味覚などのいくつかの欠点がある。
したがって、ＴＲＰＭ８受容体の活性化によって影響を受ける疾患または状態を有する患者の処置に使用することができる、ＴＲＰＭ８の活性剤に対する必要性が持続して存在する。
Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１５、１２（５）：２５９～２７０頁 Ｎａｔｕｒｅ．２００２、４１６（６８７６）：５２～５８頁 Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０１０、１３（２）：２４２～２５３頁 ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌ．２００７、７：１１ Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔｉｌ．２０１８、（１１）：ｅ１３３９８ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＧＨＲ．２０１４、３（５）：１０６６～１０７２頁 Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ．２０１３、２２（４）：３７８～３８２頁 Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６、６２（３）：３６９～３７１頁
ＴＲＰＭ８を活性化することが可能な新規な化合物を本明細書で提供し、これは、疾患、症候群、または状態がＴＲＰＭ８受容体の活性化によって影響を受ける、中咽頭嚥下障害、慢性咳嗽、咽頭刺激感、乾燥性およびそう痒性の皮膚、ならびに／またはドライアイ症候群などの対象における疾患、症候群、または状態を処置するのに有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024502727000002
 ［式中：
Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）－［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍ－Ｌ－Ｒ６または－Ｒ７であり；
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、重水素原子、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＣＦ３基、カルボキシル基、または－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ９基を表し；
Ｒ８は、結合、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－基を表し；
Ｒ９は、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＯＨ基、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－ＮＨ２基を表し；
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～５個の炭素原子を含み、酸素および窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｌは、結合、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキレン－基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキレン－基、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－または－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－基を表し；
Ｒ６は、－ＯＨ基；－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基；フェニル基；３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基；７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基；８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基；ならびに８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され；Ｒ６によって表される前記フェニル、単環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式シクロアルキル、オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または以下：
ハロゲン原子、－ＯＨ基、オキソ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、フェニル基；４～７個の炭素原子を含む単環式シクロアルキル基；３～６個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクロアルキル基；または８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基およびモルホリン基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；前記単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、フェニル基、－Ｏ－、ベンジル基、－ＯＨ基、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている］
またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。
式（Ｉ）の化合物は、２個以上の不斉炭素原子、より詳細には、シクロヘキシル基上に１個の不斉炭素原子を含有する。したがって、それらはエナンチオマーの形態で存在し得る。式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー、ラセミ体、およびこれらの混合物を含む。詳細には、式（Ｉ）のヒドロキシル基に連結したシクロヘキシル基の炭素は、絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。ヒドロキシル基に連結したシクロヘキシル基の炭素は、有利には絶対配置（Ｓ）である。
式（Ｉ）の化合物はまた、その互変異性形態も含む。
式（Ｉ）の化合物は、塩基、酸、または双性イオンの形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物は、酸または塩基、例えば：塩酸およびクエン酸との付加塩の形態であり得る。したがって、とりわけ、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、鎖中に１～約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。一態様では、アルキルは、鎖中に１～６個の炭素原子を有する。別の態様では、アルキルは、鎖中に１～３個の炭素原子を有する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であるアルキル鎖中に１～約４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。分枝とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたはそれ以上の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。加えて、用語「（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。用語「（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。用語「（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル」は、１～３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。例示的なアルキルは、メチル、エチル、ｉ－プロピル、ｔ－ブチルなどを含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル－Ｏ－基を意味し、アルキル基は本明細書に記載される通りである。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ヘプトキシなどを含む。
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」とは、１～約１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を意味する。一態様では、アルキレンは、鎖中に１～約１０個の炭素原子を有する。別の態様では、アルキレンは、鎖中に１～約６個の炭素原子を有する。「低級アルキレン」は、１～約４個の炭素原子を有するアルキレンである。例示的なアルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンを含む。
本明細書で使用される場合、用語「芳香族」とは、構成原子が不飽和環系を構築し、環系中の全原子がｓｐ２混成であり、パイ電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香環は、環原子が炭素原子のみであるか、または炭素および非炭素原子（ヘテロアリ－ルを参照のこと）を含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、約５～約１０個の炭素原子の芳香族単環式または二環式の環系を意味する。例示的なアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。
本明細書で使用される場合、用語「ベンジル」とは、フェニル－ＣＨ２－基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「カルボキシル」とは、式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの置換基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」とは、他に言及されない限り、飽和または部分的に不飽和であり、非置換または置換された３～１０個の炭素原子を含む環系を意味する。前記シクロアルキル基は、単環式または二環式であってもよい。用語「単環式シクロアルキル」とは、３～７個の炭素原子を含む非置換または置換された環系を意味し；「二環式シクロアルキル基」とは、８～１１個の炭素原子を含む２環系を意味する。例として：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［３．４］オクチル、［５．５］ウンデシル、［４．５］デシル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「オルト縮合シクロアルキル基」とは、非置換または置換された８～１０員の二環式の環基を意味する。オルト縮合シクロアルキル基の定義の範囲内に含まれるのは、環の１つが飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環であり、他の環が芳香環である二環式の環系である。例として：１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル、インダン－１－イル、ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル、１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル、５－メトキシインダン－１－イル、および４－クロロ－１－ヒドロキシ－インダン－１－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。特定のハロゲンは、フルオロおよびクロロである。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、単独で用いられても、または「ヘテロアリール基」などのように他の用語と共に用いられても、３～１０個の炭素原子を含有し、窒素、酸素または硫黄などの１～４個のヘテロ原子を含有する環式芳香族基を意味する。前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。本明細書で使用される場合、用語「単環式ヘテロアリール」とは、３～５個の炭素原子を含有し、窒素、酸素または硫黄などの１～２個のヘテロ原子を含有する環式芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリ－ル基の例として：ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、フラニル、フラザニル、インド－ル、イミダゾリル、イソオキサゾール、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジン、ピリジル、ピリジニル、ピリミジン、ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、１，２－オキサゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，４－トリアジニル、１，３，４－チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、チオフェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「オルト縮合」とは、２つの隣接する環が、２個の隣接する原子を共通して有する環系を意味する。用語「オルト縮合ヘテロアリール」とは、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む二環式の環系を意味する。オルト縮合ヘテロアリール基の定義の範囲内に含まれるのは、環の１つがヘテロアリールであり、他の環がアリ－ル環であるか、または両方の環がヘテロアリールである二環式の環系である。例としては、インドリルおよびベンゾイミダゾリルが挙げられる。
用語「複素環」ならびに「ヘテロシクリル」および「複素環式」などのそれらの派生語は、１つまたはそれ以上の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄などの１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族、部分的に不飽和または飽和した環を意味するが、より詳細には、本明細書において適切な場合、例えば飽和度、環中の員数（すなわち原子）ならびに／または環中のヘテロ原子の種類および量に関して定義される。化合物構造における結合点は、別段に規定されない限り、安定な構造の生成をもたらす複素環式環中の任意の炭素または窒素を介する。複素環式環は、別段に規定されない限り、安定な構造の生成をもたらす環中の任意の利用可能な炭素または窒素上で置換されている。例示的なヘテロシクリル基は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどを含む。
本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルとは、他に言及されない限り、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素または硫黄などの１または２個のヘテロ原子を含有する環状アルキル基を意味する。そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和または部分的に不飽和であり、非置換または置換されており、単環式または二環式であり得る。本明細書で使用される場合、用語「単環式ヘテロシクロアルキル」とは、３～６個の炭素原子を含み、酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクロアルキル基を意味する。単環式ヘテロシクロアルキル基の例として：テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「オルト縮合」とは、２つの隣接する環が、２個の隣接する原子を共通して有する環系を意味する。用語「オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル」とは、８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む二環式の環系を意味する。オルト縮合ヘテロシクロアルキル基の定義の範囲内に含まれるのは、環の１つのみがヘテロシクロアルキルであり、他の環がアリール環またはヘテロアリール環である二環式の環系である。オルト縮合ヘテロシクロアルキル基の例として：２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、６－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、クロマン－４－イル、イソクロマン－１－イル、４－ヒドロキシクロマン－４－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、医学的状態の防止または処置に本活性剤を使用する哺乳動物、特にヒトを含む。式（Ｉ）の化合物の患者への投与は、自己投与と別の人による患者への投与との両方を含む。患者は、現存する疾患もしくは医学的状態に関する処置の必要性があるか、または医学的状態のリスクを防止もしくは低減するために予防的処置を所望している。
本明細書で使用される場合、「処置すること」は、別段の指示がない限り、症状を一時的もしくは永続的に、部分的もしくは全体的に軽減するか、または言及された障害もしくは状態の症状の悪化を遅らせることを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、処置する行為を指す。
本明細書で使用される場合、語句「処置する方法」またはその同等語は、例えば、中咽頭嚥下障害に適用される場合、患者における医学的状態の進行を低減し、除去するかまたは阻害するため；および／または中咽頭嚥下障害の症状を軽減するために設計された手順もしくは一連の行為を指す。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」または「有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する、対象の化合物、組成物または組合せの量を意味する。
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物の、相対的に無毒の、無機および有機の酸付加塩、および塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕにおいて製造される。本発明の化合物の一部は塩基であり、そのような化合物は、遊離塩基の形態で、または薬学的に許容されるその酸付加塩の形態で有用である。
酸付加塩は、使用に好都合な形態であり；実際に、塩形態の使用は、本質的に遊離塩基形態の使用に相当する。酸付加塩を製造するために使用される酸は、好ましくは、遊離塩基と組み合わせた場合、薬学的に許容される塩、すなわち、遊離塩基に固有の有益な活性化効果が、アニオンに起因しうる副作用によって損なわれることがないような、そのアニオンが塩の医薬的用量で患者に無毒である塩を生成するものを含む。前記塩基性化合物の薬学的に許容される塩が好ましいが、特定の塩、それ自体が中間生成物としてのみ所望される、例えば、塩が、精製および同定の目的のみで形成される場合、またはイオン交換手順によって、薬学的に許容される塩の製造における中間体として使用される場合でさえも、遊離塩基形態の供給源として、全ての酸付加塩が有用である。詳細には、酸付加塩は、その遊離塩基形態における精製化合物を好適な有機または無機の酸と別々に反応させ、このように形成された塩を単離することによって製造することができる。本発明の範囲内の薬学的に許容される塩は、鉱酸および有機酸に由来するものを含む。例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、（６６）、１～１９頁（１９７７）を参照されたい。
開示される化合物が酸性部分で置換されている場合、塩基付加塩が形成され、単に使用に好都合な形態であり；実際に、塩形態の使用は、本質的に遊離酸形態の使用に相当する。塩基付加塩を製造するために使用される塩基は、好ましくは、遊離酸と組み合わせた場合、薬学的に許容される塩、すなわち、遊離塩基に固有の有益な活性化効果が、カチオンに起因しうる副作用によって損なわれることがないような、そのカチオンが塩の医薬的用量で患者に無毒である塩を生成するものを含む。
活性化合物としてそれ自体が有用であるのと同様に、本発明の化合物の塩は、例えば塩と、親化合物、副生成物および／または出発物質との間の溶解度の差の活用により、当業者に周知の技術によって、化合物の精製の目的に有用である。
開示される化合物は、２つ以上の不斉中心を含有し得る。これらの不斉中心は、独立してＲまたはＳのいずれかの立体配置であり得る。式（Ｉ）のある特定の化合物もまた、幾何異性体を示し得ることは、当業者に明らかであろう。本開示は、上記の式（Ｉ）の化合物の、ラセミ混合物を含む、個々の幾何異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物を含むことを理解されたい。そのような異性体は、公知の方法の適用または採用によって、その混合物から分離することができる。キラルクロマトグラフィー技術は、その混合物から異性体を分離するための１つの手段を表す。一部の化合物は、その混合物から異性体を分離するための代替の手段として、キラル再結晶技術によって分離される。個々の異性化合物はまた、適用可能な場合、キラル前駆物質を用いることによって製造される。
一実施形態は、Ｒ１が、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）－［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍ－Ｌ－Ｒ６を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１が、－Ｒ７を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２とＲ３の両方が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して重水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－ＯＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－ＯＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して－（Ｃ１～Ｃ３）－アルコキシル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが、独立して－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、ｍが０を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、ｍが１を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、ｍが２を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、ｍが３を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、１つのＲ４およびＲ５が、独立して水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４とＲ５の両方が、水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立して重水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立してフッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４とＲ５の両方が、フッ素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立して－ＮＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立して－ＯＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立して－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立して－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立して－ＣＦ３基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立してカルボキシル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立して－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ９基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５のうちの１つが、独立して－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ９基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～５個の炭素原子を含み、酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成することができる、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、結合を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキレン－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキレン－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－Ｏ－を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－ＯＣ（＝Ｏ）－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－Ｎ（Ｈ）－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｌが、－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、－ＯＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、フェニル基；３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基；７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基；８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基；ならびに８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記フェニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式シクロアルキル、オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または以下：
ハロゲン原子、オキソ基、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し；前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、フェニル基；３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基；７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基；８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基；ならびに８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記フェニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式シクロアルキル、およびオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または以下：
ハロゲン原子、オキソ基、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６がフェニル基を表し、前記フェニルは非置換である、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６がフェニル基を表し、前記フェニルは：ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６がフェニル基を表し、前記フェニルは：ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６がフェニル基を表し、前記フェニルは、１～２個の－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基で置換され、ここで、ｎは、独立して１、２または３を表し；Ｒ１０は、独立して－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６がフェニル基を表し、前記フェニルは、非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された１～３個の－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１２基で置換されており；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６がフェニル基を表し、前記フェニルは、非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された１～２個の－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基で置換されており；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、１～３個の－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基で置換されており、ここで、ｎは、独立して１、２または３を表し；Ｒ１０は、独立して－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された１～３個の－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１２基で置換されており；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、または３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるかもしくはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換された複素環基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基を表し、前記単環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された１～２個の－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基で置換されており；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、または３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるかもしくはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～２個の置換基で置換された複素環基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基から選択され、前記単環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、および－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－ＯＨ基から独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、以下のリスト：
Figure 2024502727000003
 から選択される単環式ヘテロアリール基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基を表し、前記オルト縮合二環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基を表し、前記オルト縮合二環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基を表し、前記オルト縮合二環式ヘテロアリール基は、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基で置換されており、ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基を表し、前記オルト縮合二環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された１～３個の－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１２基で置換されており；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、または３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるかもしくはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている複素環基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基を表し、前記オルト縮合二環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された１～２個の－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基で置換されており；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、または３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるかもしくはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～２個の置換基で置換されている複素環基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリール基から選択され、前記二環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基および－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－ＯＨ基から独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、以下のリスト：
Figure 2024502727000004
 から選択される二環式ヘテロアリール基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、または８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記オルト縮合二環式シクロアルキル基またはオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、または８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記オルト縮合二環式シクロアルキル基またはオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、または８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記オルト縮合二環式シクロアルキル基またはオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基で置換されており、ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、または８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記オルト縮合二環式シクロアルキル基またはオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された１～３個の－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１２基で置換されており；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、または３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、これは非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換された複素環基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基から選択され、前記オルト縮合二環式シクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子；メチル基；ヒドロキシ基、－Ｏ－メチル基、およびオキソ基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、以下のリスト：
Figure 2024502727000005
 から選択される二環式シクロアルキル基から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、メチル基、－Ｏ－メチル基、およびオキソ基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ６が、以下のリスト：
Figure 2024502727000006
 から選択される二環式ヘテロシクロアルキル基から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ７がフェニル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基およびモルホリン基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ７が、４～７個の炭素原子を含む単環式シクロアルキル基、または３～６個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクロアルキル基を表し、前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、フェニル基、－Ｏ－、ベンジル基、－ＯＨ基、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ７が、３～６個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または－Ｏ－基、フェニル基およびベンジル基から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換された単環式ヘテロシクロアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ７が、８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、フェニル基、－Ｏ－基、ベンジル基、－ＯＨ基、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ７が、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基を表し、前記二環式シクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子；メチル基；－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、およびオキソ基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ７が、８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子；メチル基；－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル基、およびオキソ基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ７が、以下のリスト：
Figure 2024502727000007
 から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ８が結合を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ８が－Ｏ－を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ８が－ＯＣ（＝Ｏ）－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ８が－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ８が－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ８が－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ９が水素原子を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ９が－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ９が－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ９が－ＯＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ９が－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ９が－ＮＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１０が－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１０が－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１０が－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１１が結合を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１１が－Ｏ－を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１１が－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が－ＯＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が－ＮＨ２基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、これは非置換であるか、または１～３個のオキソ基もしくは－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基で置換された複素環基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
別の実施形態は、Ｒ１２が、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、または１～３個のオキソ基もしくは－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基で置換された－Ｏ－複素環基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024502727000008
 ［式中：
Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）－［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍ－Ｌ－Ｒ６または－Ｒ７であり
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、重水素原子、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＣＦ３基、カルボキシル基、もしくは－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ９基を表し、ここで：
Ｒ８は、結合、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、もしくは－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－基を表し；
Ｒ９は、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＯＨ基、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、もしくは－ＮＨ２基を表し；
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～５個の炭素原子を含み、酸素および窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｌは、結合、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキレン－基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキレン－基、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－または－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－基を表し；
Ｒ６は、－ＯＨ基；－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基；フェニル基、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、ならびに８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され；前記フェニル、単環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式シクロアルキル、オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または以下：
ハロゲン原子、－ＯＨ基、オキソ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、フェニル基、４～７個の炭素原子を含む単環式シクロアルキル基、３～６個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクロアルキル基、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、または８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基およびモルホリン基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；前記単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、フェニル基、－Ｏ－基、ベンジル基、－ＯＨ基、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている］
またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は、Ｒ１が、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）－［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍ－Ｌ－Ｒ６基を表し；ｍが、０または１を表す、式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2024502727000009
 ［式中：
ｍは、０、１、２または３を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、重水素原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルコキシル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＣＦ３基、カルボキシル基、または－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ９基を表し、ここで：
Ｒ８は、結合、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－基を表し；
Ｒ９は、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＯＨ基、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－ＮＨ２基を表し；
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～５個の炭素原子を含み、酸素および窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｌは、結合、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキレン－基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキレン－基、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－または－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基を表し；
Ｒ６は、－ＯＨ基；－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基；フェニル基、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、ならびに８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され；前記フェニル、単環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式シクロアルキル、オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または以下：
ハロゲン原子、－ＯＨ基、オキソ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている］
に相当する絶対配置を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2024502727000010
 ［式中：
ｍは、０、または１を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、重水素原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルコキシル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＣＦ３基、カルボキシル基、または－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｒ９基を表し、ここで：
Ｒ８は、結合、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－基を表し；
Ｒ９は、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＯＨ基、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－ＮＨ２基を表し；
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～５個の炭素原子を含み、酸素および窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｌは、結合、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキレン－基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキレン－基、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－または－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基を表し；
Ｒ６は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、または以下：
ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている］
に相当する絶対配置を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2024502727000011
 ［式中：
ｍは、１を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－ＯＨ基を表し
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＣＦ３基を表し、
Ｌは、結合または－Ｃ（＝Ｏ）－基を表し；
Ｒ６は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、または以下：
ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、および非置換であるか、または－ＯＨ基もしくは－ＮＨ２基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表す］
に相当する絶対配置、またはその薬学的に許容される塩を有する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
Figure 2024502727000012
 ［式中：
ｍは、０、または１を表し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルコキシル基を表し
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＣＦ３基、または－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｒ９基を表し、ここで：
Ｒ８は、結合、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－基を表し；
Ｒ９は、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＯＨ基、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－ＮＨ２基を表し；
Ｌは、結合または－Ｃ（＝Ｏ）－基を表し；
Ｒ６は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、または以下：
ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表す］
に相当する絶対配置を有し、またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は、Ｒ１が、－Ｒ７を表す、式（Ｉ）の化合物である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、メチル－３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
化合物（中間体４）：
Figure 2024502727000013
 を、式（Ｉｃ）の化合物または式（Ｉｄ）の化合物、
ＨＮ２Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍＬＲ６ Ｈ２Ｎ－Ｒ７
Ｉｃ Ｉｄ
（式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｒ７は、式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである）とのカップリング反応に付すことを含む、方法である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチル－３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ、ｎ、およびＬに関して、互いに上に定義された実施形態の任意の組合せを有する化合物を含む。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－フェニルエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシレート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウムヨ－ジド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－アミノエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－アミノエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（１ＲＳ）－（３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（１ＲＳ）－（３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート；
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート；
２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチルＯ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｄ－セリネート；
メチルＯ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｌ－セリネート；
エチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチル２－（３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート；
メチル３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチル２－（２－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－シアノフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－フェネチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノエチル）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
イソプロピル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート；
２－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエトキシ）酢酸；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチル２－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエトキシ）アセテート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（３－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（４－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチル２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチル２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート；
メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート）；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－フェニルブチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
フェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート；
４－ホルミル－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート；
メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート）；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－アミノエチル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート塩酸塩；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－アミノ－２－メチルプロピル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート塩酸塩；
メチル２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）アセテート；
メチル３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）プロパノエート；
３，５－ジヒドロキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート；
メチル２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）アセテート；
２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）酢酸；
４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３ＲＳ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３ＲＳ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アセトアミドエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
３－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパン酸；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２ＲＳ）－３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２ＲＳ）－３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
メチル３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－クロマン－３－イル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ）－クロマン－３－イル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－ヒドロキシクロマン－４－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ）－イソクロマン－１－イルメチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ）－イソクロマン－１－イルメチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，４－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（クロマン－４－イルメチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
メチル４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチルベンゾエート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル）エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２，３－ジメトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－（４－スルファモイルフェニル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－（４－ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－フェノキシエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－［２－（４－メトキシフェニル）－２－オキソ－エチル］－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（メトキシメチル）－２－フェニル－エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（３，５－ジメトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－（３－ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－（２－ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－（３－メチル－２－ピリジル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２，５－ジメトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－アニリノ－２－オキソ－エチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメトキシ－フェニル）エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－ピラジン－２－イルエチル）シクロヘキサンカルボキサミド；
ベンジル２－［［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボニル］アミノ］アセテート；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－（３－スルファモイルフェニル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（４－クロロフェニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２，５－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２－クロロフェニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－（ｍ－トリル）－２－オキソ－エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（４－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［（４－クロロ－１－ヒドロキシ－インダン－１－イル）メチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［（６－クロロ－１－ヒドロキシ－インダン－１－イル）メチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－ベンジル－２－ヒドロキシ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（３－クロロ－２－チエニル）－２－オキソ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－オキソ－２－（２－チエニル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－２－オキソ－エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（２－チエニルメチル）プロピル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－［（５－メトキシインダン－１－イル）メチル］－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－［（６－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル）メチル］－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－［２－（２－メトキシフェニル）エチル］－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－フェニルプロピル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（４－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イルメチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニル－プロピル）－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［（３－ヒドロキシフェニル）メチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（４－ヒドロキシ－３－ニトロ－フェニル）エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－プロピル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－［（２Ｒ）－７－ヒドロキシテトラリン－２－イル］－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２－ブロモ－５－ヒドロキシ－フェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（２，４－ジヒドロキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｒ）－２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－（２－アミノアセトアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－［２－［３－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル］エチル］－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（３－メチルフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（３－メトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド；および
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシフェニル）－５－メチル－２－プロパン－２－イルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
別の実施形態は、治療における使用のための、特にＴＲＰＭ８受容体の作動薬またはＴＲＰＭ８受容体の活性化剤としての、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は、中咽頭嚥下障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は、小児嚥下障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は、抜管後の嚥下障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態は、中咽頭嚥下障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、詳細にはヒトに投与することを含む、方法である。
別の実施形態は、小児嚥下障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、詳細にはヒトに投与することを含む、方法である。
別の実施形態は、抜管後の嚥下障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象、詳細にはヒトに投与することを含む、方法である。
別の実施形態は、有効用量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を活性成分として含む、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、メチル－３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物である。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物が、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、医薬組成物である。
一実施形態は、ＴＲＰＭ８受容体の活性化に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
一実施形態は、中咽頭嚥下障害を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法である。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載の、またはそうでない場合は当業者に公知の技術および材料を使用して合成される。加えて、溶媒、温度および以下に示す他の反応条件は、当業者に適切であると考えられるように変更することができる。
式（Ｉ）の化合物の製造のための以下の一般的方法は、以下に記載の式（Ｉ）の化合物中に見出されるさまざまな部分の導入に適切な試薬および条件の使用によって、場合により修正される。
本発明の上記、および全体的記載に使用されるように、以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
ＢＢｒ３ 臭化ホウ素
ＢＨ３－ＴＨＦ ホウ素テトラヒドロフラン
ＢＯＣ－ＢＥＴＡ－ＩＯＤＯ－ＡＬＡ－ＯＭＥ Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－Ｌ－アラニンメチルエステル
ＢＯＣ－Ｄ－ＳＥＲ－ＯＭＥ Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリンメチルエステル、
ＢＯＣ－Ｄ－ＡＬＡ－ＯＨ Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－－Ｄ－アラニン
ＢＯＣ－Ｌ－ＡＬＡ－ＯＨ Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－－Ｌ－アラニン
ＢＯＣ－ＧＬＹ－ＯＨ Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン
ＣａＣｌ２ 塩化カルシウム
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ シアン化メチル
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
デス・マ－チンペルヨージナン １，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（ｌＨ）－オン
ＤＭＡＰ ４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ メタノール
ＥＤＡＣ Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＧＴＡ エチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸
ｅｑ 当量
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＳ＋： エレクトロスプレー正イオン化
ＦＡ ギ酸
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
ＦＬＩＰ ヒト細胞株に関するＦＬＩＰアッセイ結果
ＦＬＩＰＲ ブタ細胞株に関するＦＬＩＰアッセイ結果
Ｇｒ グラム
ＨＣｌ 塩化水素
Ｈ２ 水素
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＣＯＯＨ ギ酸
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸
ＨＮＭＲ プロトンＮＭＲスペクトル
ＨＯＢＴ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｒ 時間
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＣｌ 塩化カリウム
ＫＦ フッ化カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＢＨ４ 水素化ホウ素リチウム
Ｍ モル濃度
ＭｅＣＮ シアン化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｍｇ マグネシウム
ＭｇＣｌ２ 塩化マグネシウム
ｍｌまたはｍＬ ミリリットル
Ｎ 規定濃度
Ｎ－Ｂｏｃ Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＮ３ アジ化ナトリウム
ＮａＨ２ＰＯ４ リン酸二水素ナトリウム
ＮａＯＣｌＯ 亜塩素酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３ 亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
Ｎ２ 窒素
Ｐｄ（Ｐｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＰＰＴＳ ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰｔＯ２ 酸化白金
Ｐｄ パラジウム
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ＴＢＡＦ フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ｔ－ＢｕＯＨ 水酸化ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ｖ 体積
ＸＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓＰｄ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
スキ－ム１：式（ＩａまたはＩｂ）の化合物の製造
Figure 2024502727000014
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が上述のように定義されるスキ－ム１に従って、工程１において、Ｌ－メントールを、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中でデス・マーチン試薬での処理によって、対応するケトンＬ－メントン（中間体１）に酸化する。工程２において、この中間体１は、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中でブロモマグネシウムビニルでの処理によってビニル添加が施され、中間体２を得る。
次に、工程３において、中間体２を、例えば、ピリジンのような塩基の存在下でジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中でオゾンで酸化し、アルデヒド中間体３を得る。工程４において、中間体３を、２－メチル－２－ブテンの存在下、室温で、亜塩素酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムでの処理によるなどで酸化し、酸中間体４を生成する。
次に、工程５において、中間体４は、アミノ化合物Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）－［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍ－Ｌ－Ｒ６（１ｃ）またはＨ２Ｎ－Ｒ７（１ｄ）とのカップリング反応が施され、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、Ｌ、Ｒ６およびＲ７は上で定義した通りであり、例えば室温でＥｔＯＡｃ中でＣＤＩを使用して、または加熱還流させることによって、アミド（ＩａまたはＩｂ）を得る。
スキ－ム２
Figure 2024502727000015
スキ－ム２に従って、工程１において、中間体４を、以下で反応１に記載の条件Ｂ下で、アミン化合物（試薬１）とカップリングさせ、アミド誘導体（Ｉｅ）を得ることができる。アミド誘導体（Ｉｅ）は、アミド誘導体（Ｉｅ）に、以下で反応３に記載の条件Ｄ、ＥおよびＦ下でのアルキル化、以下で反応１に記載の条件Ｃ下でのカップリング、以下で反応５に記載の条件下での鹸化、または以下で反応６に記載の条件Ａ～Ｃ下での還元などのさらなる反応を施すことによって、式（ＩｆまたはＩｆ’）の化合物に転換することができる。
スキ－ム３
Figure 2024502727000016
スキ－ム３に従って、工程１において、中間体４を、以下で反応１に記載の条件ＡまたはＢ下で、アミン化合物（試薬２）とカップリングさせ、アミド誘導体（Ｉｇ）を得る。工程２において、アミド誘導体（Ｉｇ）は、以下で反応３に記載の条件Ａ、ＢまたはＣ下で、アミド誘導体（Ｉｇ）にアルキル化反応を施すことによって、式（Ｉｈ）の化合物に転換する。
スキ－ム４に従って、工程１に示すように、カリウムｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメートおよび式（１ｉ）のブロモ化合物に、例えば１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体のような好適なパラジウム試薬を用いて、トルエンと水との混合物中で、例えば炭酸セシウムのような塩基の存在下で、鈴木・宮浦アミノエチル化反応を施す。次に、スキ－ム４の工程２に示すように、得られた中間体に、例えばＨＣｌのような好適な酸の存在下で、脱保護反応を施して、式（Ｉｊ）のアミン化合物を得る。次に、工程３において、得られたアミン化合物（Ｉｊ）に、カップリング反応または以下で反応１に記載の条件Ｂ下でのカップリング反応、および以下で反応５に記載の条件下での鹸化を施し、式（ＩｋまたはＩｌ）の化合物を得る。
スキ－ム４
Figure 2024502727000017
反応１で以下に記載の条件ＡおよびＢ下で、酸（中間体４）とアルコールまたはアミン化合物とのカップリング反応（スキ－ム１の工程５；スキ－ム２の工程１、スキ－ム３の工程１、スキ－ム４の工程３）を通して、エステルまたはアミドを得ることができる：
反応１：カップリング反応：酸の、エステルまたはアミドへの変換
カップリング条件Ａ
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を、不活性雰囲気下でＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）に溶解し、得られた溶液にＣＤＩ（１ｅｑ）を少しずつ添加する。次に、反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、所望のアミドに対応するアミン（１．１１ｅｑ）を少しずつ添加する。次に、反応混合物を６０～７０℃で１６時間加熱する（反応温度および時間は、アミンに応じて変化し得、６０～７０℃で１６時間と異なる場合は、特定の温度および時間を実施例に記載する）。次に、水（０．５Ｖ）、および１Ｎの塩酸水溶液を反応混合物に注入し、得られた混合物を撹拌した。有機相を分離し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１Ｖ）、次にブライン（１Ｖ）で洗浄する。次に、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＤＣＭ（０．１２Ｖ）およびｎ－ペンタン（０．１２Ｖ）を使用して再沈殿を実行し、純粋な所望のアミドを得る。
カップリング条件Ｂ
丸底フラスコ中で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸を、不活性雰囲気下でアセトニトリル（０．３Ｍ）に溶解し、得られた溶液にＣＤＩ（０．９４ｅｑ）を少しずつ添加する。次に、反応混合物をｒｔで５０分間撹拌し、所望のアミドに対応するアミン（１．０５ｅｑ）を少しずつ添加し、続いてピリジン（１．１ｅｑ）を添加する。次に、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌する（反応温度および時間は、アミンに応じて変化し得て、ｒｔで１６時間と異なる場合は、特定の温度および時間を実施例に記載する）。反応混合物の真空下での濃縮後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｖ）に溶解し、水（４Ｖ）を添加した。次に、この水溶液を、１Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ１～２に酸性化し、抽出後、有機相を回収する。水性相を、数滴の３５％の水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１１～１２とする。次に、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。ＤＣＭ（０．１２Ｖ）およびｎ－ペンタン（０．１２Ｖ）を使用して再沈殿を実行し、純粋な所望のアミドを得る。
カップリング条件Ｃ
酸（例えば２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸または（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシンなど）を、不活性雰囲気下でＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、次にアルコール（例えばｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメートまたはフェノールなど）（１．２９ｅｑ）を添加する。得られた溶液に、ＤＣＣ（１．３３ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．２１ｅｑ）を添加する。次に、反応混合物をｒｔで５０分間撹拌し、所望のアミドに対応するアミン（１．０５ｅｑ）を少しずつ添加し、続いてピリジン（１．１ｅｑ）を添加する。次に、反応混合物をｒｔで１６時間にわたり撹拌する。反応混合物の真空下での濃縮後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｖ）に溶解し、水（２Ｖ）を添加する。次に、この水溶液を、１Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ１～２に酸性化する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを用いるかまたは用いず、純粋な所望のアミドを得る。
カップリング条件Ｄ
酸（例えば（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシンまたは３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパン酸など）を、不活性雰囲気下でＤＣＭ（０．２Ｍ）に溶解し、次に、アルコール／アミン化合物（例えばバニリン、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメートまたはＮ－Ｂｏｃ－２－アミノ－２－メチル－１－プロパノールなど）（１．１ｅｑ）を添加する。得られた溶液に、ＤＣＣ（１．１ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）を添加する。次に、反応混合物をｒｔで２０時間撹拌する。反応混合物の濾過後、得られた有機溶液を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｖ）、１Ｎの塩酸水溶液（１０Ｖ）、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを用いるかまたは用いず、所望のエステル／アミドを得る。
カップリング条件Ｅ
酸（例えば３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸または（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシンなど）およびアルコール／アミン（例えばエタノール、フロログルシノール、バニリン、４－アミノフェノール、または（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オールなど）（３．０ｅｑ）を、ＤＭＦ（０．１７Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却する。ＥＤＡＣ（１．０ｅｑ）、およびＤＭＡＰ（０．２ｅｑ）を添加し、室温になったら、反応混合物を４時間３０分撹拌する。水（５Ｖ）を添加し、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（５Ｖで２回）で抽出する。合わせた有機相を、ブライン（５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のエステル／アミドを得る。
カップリング条件Ｆ
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドを、不活性雰囲気下でＴＨＦ（０．１６Ｍ）に溶解し、次に、アルコール／アミン（例えばＢＯＣ－Ｄ－ＡＬＡ－ＯＨ、ＢＯＣ－Ｌ－ＡＬＡ－ＯＨ、ＢＯＣ－ＡＬＡ－ＯＨまたはＢＯＣ－ＧＬＹ－ＯＨなど）（１．１ｅｑ）を添加する。得られた溶液に、ＥＤＡＣ（１．１ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．２ｅｑ）を添加する。次に、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２Ｖ）の添加後、得られた有機溶液を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｖ）、１Ｎの塩酸水溶液（５Ｖ）、ブライン（５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーを用いるかまたは用いず、純粋な所望のアミドを得る。
アルコールまたはアミン化合物を、アルコールまたはアミン化合物を無水酢酸と反応させることによって、対応するエステルまたはアミドに変換することができ、以下の反応２に記載される。
反応２：アセチル化反応：アルコールまたはアミンの、対応するエステルまたはアミドへの変換
アセチル化条件
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドを、ピリジン（０．１８Ｍ）に溶解し、無水酢酸（２．８ｅｑ）を添加する。得られた溶液をｒｔで撹拌する。ＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）および水（１０Ｖ）を反応混合物に添加し、この二相溶液を、１Ｎの塩酸水溶液の添加によってｐＨ１～２に酸性化する。分離後、次に、数滴の３５％の水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、水性相のｐＨをｐＨ１１～１２に塩基性化した後に、有機相を水（１０Ｖ）で抽出する。次に、得られた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な所望のアシル化生成物を得る。
フェノール、アルコール、または酸化合物を、以下に示す反応３に記載の条件Ａ～Ｆ下で、アルキル化剤と反応させることによって（例えばスキ－ム２の工程３、スキ－ム３の工程２など）、フェノール、アルコールまたは酸化合物を、対応するアルキル化化合物に変換することができる：
反応３：アルキル化反応：アルコールの、対応するアルキル化化合物への変換
アルキル化条件Ａ
マイクロ波管中で、フェノール／アルコール（例えば（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドなど）を、アセトニトリル（０．０４Ｍ）に溶解し、次に、炭酸セシウム（３．９４ｅｑ）、続いてブロモアルキル化剤（例えばｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン、２－ブロモエチルジメチルアミンまたはｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメートなど）（１．６４ｅｑ）を添加する。得られた反応混合物に、１００℃で１時間照射する。反応混合物の真空下での濃縮後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｖ）に溶解し、水（２Ｖ）を添加する。水性溶液を、数滴の３５％の水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１１～１２とし、ＥｔＯＡｃ（２Ｖ）で１回洗浄する。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルキル化生成物（例えば、式（Ｉｆ）の化合物、式（Ｉｈ）の化合物など）を得る。
アルキル化条件Ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドを、エタノール（０．０６Ｍ）に溶解し、次に、アルキル化剤（例えばグリシドール、（Ｒ）－グリシドールまたは（Ｓ）－グリシドールなど）（３．８ｅｑ）、続いてトリエチルアミン（１．７ｅｑ）を添加する。得られた反応混合物を還流状態で５日間にわたり加熱する。反応混合物の真空下での濃縮後、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、式（Ｉｈ）の化合物を得る。
アルキル化条件Ｃ
アルコール（例えば（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドまたは（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドなど）を、アセトン（０．２Ｍ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｅｑ）を添加し、続いてアルキル化剤（例えばブロモ酢酸メチル、３－ブロモ－１－プロパノール、２－ブロモアセトアミドまたは１－ブロモ－２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エタンなど）（１．１ｅｑ）を添加した。次に、反応物を、還流状態で２０分間加熱する。反応混合物を、濾過し、真空下で濃縮する。得られた残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、得られた有機溶液を、水（１０Ｖ）、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｖ）、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルキル化生成物を得る。
アルキル化条件Ｄ
酸（例えば３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸または２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸など）を、アセトニトリル（０．０９Ｍ）に溶解し、次に、ＤＢＵ（１．０６ｅｑ）、およびアルキル化剤（１．１ｅｑ）を添加する。反応混合物を、８０℃で７時間加熱し、次に、室温で１６時間撹拌する。反応混合物の真空下での濃縮後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｖ）に溶解し、水（２Ｖ）を添加する。水性溶液を、数滴の３５％の水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ１１～１２とし、ＥｔＯＡｃ（２Ｖ）でさらに１回洗浄する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルキル化生成物を得る。
アルキル化条件Ｅ
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドをＤＭＦ（０．４Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却する。水素化ナトリウム（６．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を室温まで加温する。０℃に冷却した後、アルキル化剤（ブロモ酢酸メチルまたは２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）（６．０ｅｑ）を添加し、室温まで加温する。反応混合物を２４時間撹拌し、次に、水（６Ｖ）でクエンチする。得られた混合物を、ジエチルエーテル（６Ｖで２回）で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルキル化生成物を得る。
アルキル化条件Ｆ
３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸を、アセトニトリル（０．０７Ｍ）に溶解し、次に、Ｋ２ＣＯ３（３．００ｅｑ）、およびアルキル化剤（例えば４－クロロメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オンなど）（１．１９ｅｑ）を添加する。反応混合物を、４０℃で１時間３０分加熱し、次に、ヨウ化ナトリウム（０．１１ｅｑ）を添加する。反応混合物を５０℃で１６時間加熱する。反応混合物の真空下での濃縮後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（４Ｖ）に溶解し、水（４Ｖ）を添加する。水性相をＥｔＯＡｃ（４Ｖ）で再び洗浄する。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルキル化生成物を得る。
保護基、例えばカルバメート化合物を除去する反応（スキ－ム４の工程２）は、以下に示す反応４に記載の方法Ａまたは方法Ｂに従って、実施することができる：
反応４：脱保護反応
脱保護条件Ａ
カルバメート／シリル化アルコールをＤＣＭ（０．０８Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（１５．４ｅｑ、ジオキサン中の４Ｎ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間３０分にわたり撹拌した。真空下での濃縮後、残留物をＭｅＯＨに溶解し、真空下で濃縮して、純粋な所望のアミンを得た。
脱保護条件Ｂ
カルバメートをＤＣＭ（０．０８Ｍ）に溶解し、ＴＦＡ（１６．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、室温で２１時間にわたり撹拌した。水（１Ｖ）を添加し、続いてｐＨが９になるまで、炭酸ナトリウムを少しずつ添加した。ＤＣＭ（１Ｖ）および水（１Ｖ）を添加した。得られた混合物を疎水性ラドレーカートリッジで濾過し、有機相を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアミンを得た。
エステルの鹸化反応（スキ－ム２の工程２、スキ－ム４の工程４）は、反応５に記載のように、塩基の存在下で適切な溶媒中で実施することができる。
反応５：鹸化：エステル化合物の、対応する酸化合物への変換
鹸化条件
エステル（例えばメチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネートまたはメチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエートなど）を、メタノール／ＴＨＦ混合物（５０／５０、０．０６Ｍ）に溶解し、次に、水酸化ナトリウム（１．０ｅｑ）を添加する。得られた反応混合物を、室温で１８時間にわたり撹拌する。反応混合物の真空下での濃縮後、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｖ）に溶解し、水で洗浄し、二相性混合物を得るまで酸性化する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の酸を得る。
エステルまたはケトンの還元反応（スキ－ム２の工程５）は、反応６に記載のように、適切な溶媒中で、水素化ホウ素剤などの還元試薬の存在下で、条件Ａ、Ｂ、またはＣに従って実施することができる。
反応６：還元：エステルまたはケトン化合物の、対応するアルコール化合物への変換
還元条件Ａ
メチル３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエートを、１，４－ジオキサン／水混合物（５０／５０、０．０７Ｍ）に溶解し、次に、水素化ホウ素ナトリウム（３９～４９ｅｑ）を添加する。得られた反応混合物を、室温で２０時間にわたり撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液の０℃での添加によって、反応物の加水分解を実行し、得られた混合物を真空下で濃縮する。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（２Ｖ）および水（２Ｖ）に溶解する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣ後に、所望の酸を得る。
還元条件Ｂ
メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエートをＴＨＦ（０．１５Ｍ）に溶解し、ＬｉＢＨ４（１１ｅｑ）を添加し、続いて乾燥ＭｅＯＨ（１１ｅｑ）を添加する。反応混合物を、室温で７２時間にわたり撹拌する。次に、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３Ｖ）を添加し、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌する。ＭｅＯＨ（１．５Ｖ）を添加し、得られた溶液を５０℃で２２時間撹拌する。真空下で濃縮した後、残留する水性相を、ＥｔＯＡｃ（３Ｖで２回）で抽出する。合わせた有機相を、ブライン（３Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望のアルコールを得る。
還元条件Ｃ
エステル／ケトン（例えば（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－フェニルエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドまたは４－ホルミル－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネートなど）を、ＭｅＯＨ（０．２Ｍ）に溶解し、次に、水素化ホウ素ナトリウム（１ｅｑ）を少しずつ添加する。得られた反応混合物を、室温で４５分間にわたり撹拌する。反応混合物に、水（１Ｖ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｖ）、ならびにＥｔ２Ｏ（２Ｖ）、および１Ｎの塩酸水溶液を０℃で添加する。有機相をブライン（２Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
実験手順
出発物質および中間体は、本出願に記載の方法によって製造されるか、または市販のものを入手可能か、または文献に記載されているか、またはそこに記載されるかもしくは当業者に公知の方法によって製造される。好適な出発物質の適切な選択によって、式（Ｉ）の化合物は、上記の例に記載の手順に従って製造される。
１Ｈ ＮＭＲデータは、４００、５００および６００ＭＨｚで実施し、溶媒ジメチルスルホキシド－ｄ６（ｄ６－ＤＭＳＯ）における化学シフト（ｐｐｍにおけるδ）を３０３Ｋの温度で２．５ｐｐｍにおいて基準とした。カップリング定数（Ｊ）はヘルツで与えられる。
以下の実施例は、本開示に従って、ある特定の化合物の製造を記載する。これらの実施例は限定的なものではなく、本開示を単に例示するものである。式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の分析方法によって同定される。
保持時間（ＲＴ）および関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の分析方法のうちの１つを使用して実施される。
方法Ａ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．６μｍ、寸法 ２．１×５０ｍｍ、移動相 Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸／アセトニトリル＋０．１％ＡＦ。勾配（３分）：２．０分で２～１００％のＢ；２．６分：１００％のＢ；２．７０分：２％のＢ；３．０分：２％のＢ。
方法Ｂ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．６μｍ、寸法 ２．１×５０ｍｍ、移動相 Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸／アセトニトリル＋０．１％ギ酸。勾配（１０分）：７．５分で２～１００％のＢ；９．２分：１００％のＢ；９．３分：２％のＢ；１０．０分：２％Ｂ。
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ ２．１×５０ｍｍ；［Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸］：［アセトニトリル＋０．０３５％ギ酸］９８：２（０分）～９８：２（０．２分）～２：９８（３．８分）～２：９８（４．３分）～９８：２（４．５分）、１ｍｌ／分 ５５℃；イオン化法：ＥＳ＋；ＭＳ－タイプ：ＵＰＬＣｅｓｉ；ＭＳ法：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２シングル四重極、０．２５秒 質量１００～２０００に対するスキャン時間；ＵＶ検出波長：２２０Ｎｍ。
方法Ｄ：ＡＣＱＵＩＴＹ ＣＳＨ Ｃ１８－１．７μｍ－２．１×５０ｍｍ；溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸） Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）；勾配（２．５分）：２．１分で３～１００％のＢ； ２．４５分：１００％のＢ；２．５０分：３％のＢ；１ｍｌ／分 ６０℃；ＵＰＬＣ－ＳＱＤ２ Ｗａｔｅｒ装置；イオン化法：ＥＳ＋。
方法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０２％ＨＣＯＯＨおよびＢ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０２％ＨＣＯＯＨ、１ｍＬ／分、５５℃。
勾配：ｔ０ ２％Ｂ、ｔ４分 ９８％Ｂ、ｔ４．５分 ９８％Ｂ、ｔ４．６分 ２％Ｂ、ｔ５．０分 ２％Ｂ。方法Ｆ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ）、移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ 溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ、１ｍＬ／分、５５℃。
勾配：ｔ０ ２％Ｂ、ｔ４分 ９８％Ｂ、ｔ４．５分 ９８％Ｂ、ｔ４．６分 ２％Ｂ、ｔ５．０分 ２％Ｂ。
精製に、以下の逆相分取クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）パラメーターを使用した：
方法Ｇ：逆相分取クロマトグラフィー：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ５０×５０ｍｍ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル、流速：１２０ｍＬ／分。勾配（５分） ｔ＝０分でＡ：Ｂ＝９０：１０または７０：３０；ｔ＝３．７分でＡ：Ｂ＝５：９５およびｔ＝４．９分でＡ：Ｂ＝９０：１０または７０：３０。
方法Ｈ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ５０×５０ｍｍ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル、流速：１２０ｍＬ／分。勾配（７分）：ｔ＝０分でＡ：Ｂ＝７５：２５、ｔ＝５．７分で Ａ：Ｂ＝１０：９０または５：９５およびｔ＝６．９分で Ａ：Ｂ＝２５：７５または９５：５。
以下の中間体は、式（Ｉ）の化合物の製造に用いられたさまざまな出発物質の製造に使用した手順を記載する。
中間体
中間体１：Ｌ－メントン
Figure 2024502727000018
 ３バッチの同じ反応を、並行して実行した。
ＤＣＭ（２．７Ｍ）中の（Ｒ）－メントール（３００ｇ）の溶液に、デス・マーチン試薬（１．１０ｅｑ）を、Ｎ２下、２０℃で添加した。反応物を、２０℃で１６時間撹拌した。３つの反応物を後処理のために合わせた。得られた混合物を水（４．３Ｖ）に注入した。水性相をＤＣＭ（１．４Ｖで３回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ３の飽和水溶液（１．４Ｖで２回）で洗浄した。有機相を、ヨウ化カリウム－デンプン試験紙によって確認し：試験紙は青色に変化しなかった。有機相をブライン（１．４Ｖで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｌ－メントン（８３６ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 (δ ppm): 1.98-2.18 (m, 5H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
中間体２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール
Figure 2024502727000019
 ６バッチの同じ反応を、並行して実行した。
乾燥ＴＨＦ（０．９３Ｍ）中のＬ－メントン（１４８ｇ）の溶液に、－２０℃で、ＴＨＦ中のブロモマグネシウムビニル（１．９０ｅｑ）をＮ２下で滴下添加した。反応混合物を、１５℃にゆっくり加温し、２時間撹拌した。６つの反応物を後処理のために合わせた。得られた混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３Ｖ）に１０℃でゆっくり注入し、３０分間撹拌した。水性相をＭＴＢＥ（４Ｖで２回）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２Ｖで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール（９１０ｇ）を無色油状物として得た。
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 (δ ppm): 5.75-5.83 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 1.67-1.92 (m, 3H), 1.36-1.52 (m, 3H), 1.00-1.10 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 10H).
中間体３：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルバルデヒド
Figure 2024502727000020
 ２バッチの同じ反応を、並行して実行した。
－７０℃で冷却されたＤＣＭ（０．５５Ｍ）およびピリジン（３．００ｅｑ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチル－１－ビニルシクロヘキサン－１－オール（１００ｇ）の溶液に、反応物が黄色に変わるまで（約５時間）、オゾンを吹き込んだ。オゾン流を停止し、溶液を、Ｎ２を使用して０．５時間脱気した。２つの反応物を後処理のために合わせた。合わせた反応混合物を水（２Ｖ）に注入した。水性相をＤＣＭ（１Ｖで３回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１Ｖで２回）で洗浄し、有機相をヨウ化カリウム－デンプン試験紙によって確認し：試験紙は、青色に変化しなかった。合わせた有機相を、飽和クエン酸溶液（０．５０Ｖで２回）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（０．５０Ｖ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルバルデヒド（１８０ｇ）を無色油状物として、さらなる精製を行うことなく、次の工程で使用した。
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 (δ ppm): 9.63 (s, 1H), 1.98-2.16 (m, 2H), 1.30-1.57 (m, 7H), 0.82-0.86 (m, 9H).
中間体４：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 2024502727000021
 ２バッチの同じ反応を、並行して実行した。
ｔ－ＢｕＯＨ（０．８Ｍ）中の（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルバルデヒド（９０．０ｇ）の懸濁液に、２－メチル－２－ブテン（７．０ｅｑ）およびＨ２Ｏ（１．２Ｖ）中のＮａＨ２ＰＯ４（２．４０ｅｑ）の溶液を添加した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＯＣｌＯ（１．６０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応物を、１５℃で２時間撹拌した。２つの反応物を別々に後処理した。各反応混合物を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１Ｖ）およびＭＴＢＥ（０．５Ｖ）に注入し、得られた混合物を１０分間撹拌した。有機層を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５Ｖで５回）で抽出した。全ての水性相を合わせて、ＭＴＢＥ（０．５Ｖ）を添加した。混合物のｐＨ値を、１２ＮのＨＣｌで約２に調整した。得られた溶液をＭＴＢＥ（０．５Ｖで３回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（０．５Ｖ）で洗浄し、ヨウ化カリウム－デンプン試験紙によって確認し：試験紙は、青色に変化しなかった。Ｎａ２ＳＯ３の水溶液を添加し、試験紙が青色に変化しなくなるまで撹拌した。有機層をブライン（０．５０Ｖ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。他方の反応物を、上記のように後処理した。２つの反応からの生成物を分析用に合わせて、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（５５．０ｇ）を得た。
1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 (δ ppm)12.5 (br.s, 1H), 4.38 (br.s, 1H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.25-1.58 (m, 6H), 0.80-0.90 (m, 10H).LCMS: RT = 2.344 min, M-17 = 183.1.
実施例１
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000022
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（２ｇｒ）および（Ｓ）－２－アミノ－１－フェニルエタノール（１．１１ｅｑ）により、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ間の勾配を伴うフラッシュクロマトグラフィーおよび再沈殿後に、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．６２ｇｒ）が白色粉末として得られた。
実施例２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－フェニルエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000023
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（４００ｍｇ）および２－アミノアセトフェノン塩酸塩（１．０５ｅｑ）により、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ間の勾配を伴うフラッシュクロマトグラフィーおよび再沈殿後に、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－フェニルエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（３２０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例３
（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート
Figure 2024502727000024
 アセチル化条件Ａで、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１１５ｍｇ）により、（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（９１ｍｇ）が得られた。
実施例４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000025
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（２００ｍｇ）および２，２－ジフルオロ－２－フェニルエタン－１－アミン塩酸塩（１．０６ｅｑ）により、フラッシュクロマトグラフィーおよび再沈殿を用いることなく、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１６０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000026
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（２００ｍｇ）および２－フルオロ－２－フェニルエタン－１－アミン（１．１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、再沈殿を用いず、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７５ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000027
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５０ｍｇ）および２－（２－アミノエチル）フェノール（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、再沈殿を用いず、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７０２ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000028
 アルキル化条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ）により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（１．２４ｅｑ）の存在下で、続いてＤＣＭ（６ｍｌ）中のＴＦＡ（１８０μＬ）を用いた１４時間にわたる処理で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４０ｍｇ）が黄色ワックス状物として得られた。
実施例７
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000029
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５０ｍｇ）および（Ｓ）－２－アミノ－１－フェニルエタノール（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの間の勾配を伴うフラッシュクロマトグラフィー後、再沈殿を用いず、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７０２ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
アルキル化条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ）により、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．６２ｅｑ）の存在下で、続いてジオキサン（２Ｖ）中のＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、５ｅｑ）を用いた１４時間にわたる処理で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４０ｍｇ）が黄色ワックス状物として得られた。
実施例８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシレート
Figure 2024502727000030
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（５００ｍｇ）および２－（１Ｈ－ベンゾ［Ｄ］イミダゾール－２－イル）エタンアミン（１．１２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を８５℃で１６時間加熱した］により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシレート（２１０ｍｇ）が、白色粉末として、通常の水酸化ナトリウム洗浄後の１０％のクエン酸水溶液を用いた洗浄に起因して、クエン酸塩として得られた。フラッシュクロマトグラフィーおよび再沈殿は必要ではなかった。
実施例９
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000031
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５０ｍｇ）および（Ｓ）－２－アミノ－１－フェニルエタノール（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの間の勾配を伴うフラッシュクロマトグラフィー後、再沈殿を用いず、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７７０ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
アルキル化条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）により、グリシドール（０．９５ｅｑ）の存在下で、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３６ｍｇ）が黄色ワックス状物として得られた。
実施例１０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000032
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５０ｍｇ）および３－ヒドロキシフェネチルアミン塩酸塩（０．６７ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、再沈殿を用いず、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４５０ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000033
 アルキル化条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）により、グリシドール（１．８２ｅｑ）の存在下で、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４８ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例１１
２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウムヨウジド
Figure 2024502727000034
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５０ｍｇ）および（Ｓ）－２－アミノ－１－フェニルエタノール（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンとＥｔＯＡｃとの間の勾配を伴うフラッシュクロマトグラフィー後、再沈殿を用いず、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７０２ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
アルキル化条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）により、２－ブロモエチルジメチルアミン（１．５ｅｑ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３１ｍｇ）が黄色ワックス状物として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ）を、ＴＨＦ（０．０４Ｍ）に溶解し、ヨードメタン（４．１６ｅｑ）を添加した。反応混合物を、室温で７２時間にわたり撹拌した。真空下での濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（５Ｖ）に溶解し、次に、水（５Ｖ）を添加した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、オレンジ色ワックス状物を得て、これをＭｅＯＨで溶解し、真空下で濃縮して、２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウムヨウジド（３４ｍｇ）をオレンジ色粉末として得た。
実施例１２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000035
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１００ｍｇ）および２－アミノ－１－（３－メチルフェニル）エタン－１－オール（１．０７ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で２２時間加熱した］により、フラッシュクロマトグラフィーおよび再沈殿を用いず、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９９ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例１３
２－アミノエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート塩酸塩
Figure 2024502727000036
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（６５４ｍｇ）およびメチル２－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で２２時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（６９９ｍｇ）が白色粉末として得られた。
メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000037
 鹸化条件下で、メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（２５０ｍｇ）により、ＮａＯＨ（１．０ｅｑ）の存在下で、２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（２４７ｍｇ）が得られた。
２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸
Figure 2024502727000038
 カップリング条件Ｃ下で、２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（２４７ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．２９ｅｑ）により、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１１８ｍｇ）が得られた。
脱保護条件Ａ下で、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１１３ｍｇ）により、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１０．４ｅｑ）の存在下で、２－アミノエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート塩酸塩（９６ｍｇ）が得られた。
実施例１４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000039
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（６５４ｍｇ）およびメチル２－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で２２時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（６９９ｍｇ）が白色粉末として得られた。
還元条件Ａ下で、メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（３４５ｍｇ）により、ＮａＢＨ４（３９．５ｅｑ）の存在下で、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍｍのカラムを使用して水＋０．１％ギ酸およびアセトニトリル（この最後の溶離液は３０％～１００％）を用いた分取ＨＰＬＣ後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７０ｍｇ）が得られた。
実施例１５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000040
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（８０８ｍｇ）およびメチル２－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で１時間２０分加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（９１６ｍｇ）が白色粉末として得られた。
メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000041
 還元条件Ａ下で、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（６４５ｍｇ）により、ＮａＢＨ４（３８．８ｅｑ）の存在下で、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍｍのカラムを使用して水＋０．１％ギ酸およびアセトニトリル（この最後の溶離液は２９％～１００％）を用いた分取ＨＰＬＣ後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７５ｍｇ）が得られた。
実施例１６
２－アミノエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート塩酸塩
Figure 2024502727000042
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（８０８ｍｇ）およびメチル２－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で１時間２０分加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（９１６ｍｇ）が白色粉末として得られた。
鹸化条件下で、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（２５９．２ｍｇ）により、水酸化ナトリウム（ジオキサン中の４Ｎ、１．０ｅｑ）の存在下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（２６０ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｃ下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（２６０ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．３ｅｑ）により、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（２２１ｍｇ）が白色粉末として得られた。
脱保護条件Ａ下で、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（２２０ｍｇ）により、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ、１５．２ｅｑ）の存在下で、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍｍのカラムを使用して水＋０．１％ギ酸およびアセトニトリル（この最後の溶離液は９％～１００％）を用いた分取ＨＰＬＣ後、２－アミノエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート塩酸塩（１０５ｍｇ）が得られた。
実施例１７および１８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（（１ＲＳ）－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７）
Figure 2024502727000043
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（（１ＲＳ）－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１８）
Figure 2024502727000044
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５ｍｇ）および３－（アミノメチル）イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン塩酸塩（１．１１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１時間２０分加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（（１ＲＳ）－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１７、２２ｍｇ）が白色粉末として得られた。フラッシュクロマトグラフィー後、両方のジアステレオマ－の混合物も単離し、この混合物を、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ２５０×５０ｍｍのカラムを使用して水＋０．１％ギ酸およびアセトニトリル（この最後の溶離液は２９％～１００％）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（（１ＲＳ）－３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１８、１１ｍｇ）が得られた。
実施例１９
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024502727000045
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５５ｇ）およびメチル２－ブロモフェネチルアミン（１．０６ｅｑ）［ここにピリジンは添加せず、アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－ブロモフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．０５ｇ）が白色粉末として得られた。
亜鉛（３．１９ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（０．６７Ｍ）に添加した。次に、ヨウ素（０．１２ｅｑ）を添加し、続いてＢＯＣ－ＢＥＴＡ－ＩＯＤＯ－ＡＬＡ－ＯＭＥ（２３０ｍｇ）を添加した。ヨウ素（０．１２ｅｑ）を再び添加し、室温で５分間の撹拌後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６ｍｇ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０３ｅｑ）を反応混合物に添加し、続いて（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－ブロモフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．３６ｅｑ）を添加した。得られたものを、５０℃で４時間加熱し、次に室温で１６時間おいた。水（２Ｖ）、およびＥｔＯＡｃ（２Ｖ）を添加した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－Ｂｏｃアミンをオレンジ色残留物として得た。
この残留物をＤＣＭ（５Ｖ）に溶解し、この溶液にＴＦＡ（３５０μｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で５時間にわたり撹拌した。ＤＣＭ（５Ｖ）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５Ｖ）。得られた二相溶液を、疎水性ラドレーカートリッジで濾過した。有機相を真空下で濃縮して、オレンジ色残留物を得た。この残留物を、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ＯＢＤ ５μｍ ２５０×５０ｍｍのカラムを使用して水＋０．１％ギ酸およびアセトニトリル（この最後の溶離液は２９％～１００％）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート（４２ｍｇ）を得た。
実施例２０
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024502727000046
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５５ｇ）およびメチル３－ブロモフェネチルアミン（１．０６ｅｑ）［ここでピリジンは添加せず、アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．７７ｇ）が白色粉末として得られた。
亜鉛（３．１９ｅｑ）を乾燥ＤＭＦ（０．６７Ｍ）に添加し、ヨウ素（０．１２ｅｑ）を添加し、続いてＢＯＣ－ＢＥＴＡ－ＩＯＤＯ－ＡＬＡ－ＯＭＥ（２３０ｍｇ）を添加した。ヨウ素（０．１２ｅｑ）を再び添加し、室温で５分間の撹拌後、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０３ｅｑ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（０．０５ｅｑ）を反応混合物に添加し、続いて（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３５０ｍｇ）を添加した。得られたものを、５０℃で４時間加熱し、次に室温で１６時間おいた。水（２Ｖ）、およびＥｔＯＡｃ（２Ｖ）を添加した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ－Ｂｏｃアミンをオレンジ色残留物として得た。
この残留物をＤＣＭ（５Ｖ）に溶解し、この溶液にＴＦＡ（３５０μｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で５時間にわたり撹拌した。ＤＣＭ（５Ｖ）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５Ｖ）。得られた二相溶液を、疎水性ラドレーカートリッジで濾過した。有機相を真空下で濃縮して、オレンジ色残留物を得た。この残留物を、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ＯＢＤ ５μｍ ２５０×５０ｍｍのカラムを使用して水＋０．１％ギ酸およびアセトニトリル（この最後の溶離液は２９％～１００％）を用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート（９８ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例２１
２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000047
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５ｇ）およびメチル３－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、ＤＣＭ／ｎ－ペンタン中での再沈殿後、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１．８６ｇ）がベージュ色粉末として得られた。
鹸化条件下で、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１．０ｇ）により、水酸化ナトリウム（水中の１Ｎ、３．６ｅｑ）の存在下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（９２０ｍｇ）が得られた。
アルキル化条件Ｄ下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（１５０ｍｇ）により、２－ブロモエタノール（１．１１ｅｑ）の存在下で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（３１ｍｇ）が黄色ワックス状物として得られた。
実施例２２
２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000048
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５ｇ）およびメチル２－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０６ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１．４９ｇ）が無色ワックス状物として得られた。
鹸化条件下で、メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１．０５ｇ）により、水酸化ナトリウム（水中の１Ｎ、３．４ｅｑ）の存在下で、２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（７８５ｍｇ）が得られた。
アルキル化条件Ｄ下で、２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（１５０ｍｇ）により、２－ブロモエタノール（１．１ｅｑ）の存在下で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１０１ｍｇ）が黄色ワックス状物として得られた。
実施例２３
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000049
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（５００ｍｇ）および１－（アミノメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オール（１．０５ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃ間の勾配を伴うフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３９０ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例２４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000050
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３ｇｒ）および２－（２－アミノエチル）フェノール（１．０６ｅｑ）［反応混合物を８０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３．０１ｇ）がオレンジ色粉末として得られた。
アルキル化条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（６００ｍｇ）により、（Ｒ）－グリシドール（０．９８ｅｑ）の存在下で［反応混合物を８０℃で４０時間加熱した］、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４９２ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例２５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000051
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３ｇｒ）および２－（２－アミノエチル）フェノール（１．０６ｅｑ）［反応混合物を８０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサン＆ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３．０１ｇ）がオレンジ色粉末として得られた。
アルキル化条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（６００ｍｇ）により、（Ｓ）－グリシドール（１．０ｅｑ）の存在下で［反応混合物を８０℃で４０時間加熱した］、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５６３ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例２６
メチルＯ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｄ－セリネート
Figure 2024502727000052
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５５ｇｒ）および３－ブロモフェネチルアミン（１．０６ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．７７ｇｒ）が白色粉末として得られた。
光化学用バイアル中で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３８０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（０．５Ｍ）に溶解し、キヌクリジン（０．１１ｅｑ）、および炭酸カリウム（０．９９ｅｑ）ならびに（ＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６錯体（０．０１ｅｑ）を添加した。アセトニトリル（１Ｖ）中のニッケル（ＩＩ）クロリドエチレングリコールジメチルエーテル錯体（０．０５ｅｑ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．０５ｅｑ）の溶液を滴下添加した。アルゴン雰囲気下で、アセトニトリル（０．５Ｖ）中のＢＯＣ－Ｄ－ＳＥＲ－ＯＭＥ（１．４７ｅｑ）の溶液を、反応混合物に添加した。得られたものを、照射下で１２時間にわたり撹拌した。真空下での濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）に溶解し、水（１０Ｖ）を添加した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、第１にシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用い、第２にＤＣＭおよびメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｄ－セリネート（９３ｍｇ）を得た。
脱保護条件Ｂ下で、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｄ－セリネート（９０ｍｇ）により、ＴＦＡ（５．４ｅｑ）の存在下で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチルＯ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｄ－セリネート（４９ｍｇ）が得られた。
実施例２７
メチルＯ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｌ－セリネート
Figure 2024502727000053
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３ｇｒ）および３－ブロモフェネチルアミン（１．１ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３．７５ｇｒ）が白色粉末として得られた。
光化学用バイアル中で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－ブロモフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３８０ｍｇ）を乾燥アセトニトリル（０．５Ｍ）に溶解し、キヌクリジン（０．１１ｅｑ）、および炭酸カリウム（０．９９ｅｑ）ならびに（ＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６錯体（０．０１ｅｑ）を添加した。アセトニトリル（１Ｖ）中のニッケル（ＩＩ）クロリドエチレングリコールジメチルエーテル錯体（０．０５ｅｑ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．０５ｅｑ）の溶液を滴下添加した。アルゴン雰囲気下で、アセトニトリル（０．５Ｖ）中のＢＯＣ－Ｌ－ＳＥＲ－ＯＭＥ（１．５ｅｑ）の溶液を、反応混合物に添加した。得られたものを、照射下で１２時間にわたり撹拌した。真空下での濃縮後、残留物をＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）に溶解し、水（１０Ｖ）を添加した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、第１にシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用い、第２にＤＣＭおよびメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｌ－セリネート（１７６ｍｇ）を白色粉末として得た。
脱保護条件Ｂ下で、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｌ－セリネート（１７３ｍｇ）により、ＴＦＡ（２０．０６ｅｑ）の存在下で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチルＯ－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）－Ｌ－セリネート（１０４ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
実施例２８
エチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000054
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５ｇ）およびメチル３－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、ＤＣＭ／ｎ－ペンタン中での再沈殿後、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１．８６ｇ）がベージュ色粉末として得られた。
鹸化条件下で、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１．０ｇ）により、水酸化ナトリウム（水中の１Ｎ、３．６ｅｑ）の存在下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（９２０ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｅ下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（１５０ｍｇ）およびエタノール（２．７０ｅｑ）により、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、エチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（６９ｍｇ）が得られた。
実施例２９
（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000055
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５ｇ）およびメチル３－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、ＤＣＭ／ｎ－ペンタン中での再沈殿後、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１．８６ｇ）がベージュ色粉末として得られた。
鹸化条件下で、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１．０ｇ）により、水酸化ナトリウム（水中の１Ｎ、３．６ｅｑ）の存在下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（９２０ｍｇ）が得られた。
アルキル化条件Ｆ下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（１５０ｍｇ）により、４－クロロメチル－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン（１．１９ｅｑ）の存在下で、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１４０ｍｇ）が得られた。
実施例３０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000056
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（８０ｍｇ）および２－アミノ－Ｎ－ベンジルアセトアミド（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７５℃で１６時間加熱した］により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（ベンジルアミノ）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（６５ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例３１
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000057
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１００ｍｇ）および（３－フェニルオキセタン－３－イル）メタンアミン（１．３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７０℃で３時間加熱した］により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（８６ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例３２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000058
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（５０７ｍｇ）およびノルフェネフリン（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７０℃で３時間加熱した］により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４５５ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例３３
メチル２－（３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート
Figure 2024502727000059
 アルキル化条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３０２ｍｇ）により、ブロモ酢酸メチル（１．１ｅｑ）の存在下で、メチル２－（３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート（２５６ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
実施例３４
メチル３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000060
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（４００ｍｇ）およびメチル３－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）ベンゾエート（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７５℃で３時間加熱した］により、ＣＳＨ ２５０×５０ＭＭ－５μＭカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ後、メチル３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（２０５ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例３５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000061
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３００ｍｇ）および２－アミノ－１－（２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン臭化水素酸塩（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で２時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３７６ｍｇ）がオレンジ色固体として得られた。
還元条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３７４ｍｇ）により、ＮａＢＨ４（１．０５ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＤＣＭ／ペンタンのトリチュレーション後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４６ｍｇ）が得られた。
実施例３６
メチル２－（２－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート
Figure 2024502727000062
 アルキル化条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１３５ｍｇ）により、ブロモ酢酸メチル（１．１ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（２－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート（１１６ｍｇ）が白色ワックス状物として得られた。
実施例３７
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000063
 メチル３－ホルミルベンゾエート（１．６４ｇ）をＴＨＦ（１．０Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ニトロメタン（１０．０ｅｑ）を添加し、続いてＤＢＵ（０．１ｅｑ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間３０分撹拌した。ジエチルエーテル（１．５Ｖ）を添加し、得られた溶液を、０．１Ｎの塩酸水溶液（１．５Ｖ）、ブライン（１．５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル３－（１－ヒドロキシ－２－ニトロエチル）ベンゾエート（２．１１ｇ）をオレンジ色油状物として得た。
メチル３－（１－ヒドロキシ－２－ニトロエチル）ベンゾエート（２．１１ｇ）をエタノール（０．３１Ｍ）に溶解し、ＰｔＯ２（０．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（Ｈ２ １ｂａｒ）に置き、室温でＨ２下で４時間撹拌した。反応混合物をＧＦ／Ｆ Ｗｈａｔｍａｎ濾紙で濾過し、カラムをエタノール（２Ｖ）で洗浄した。合わせた溶液を真空下で濃縮し、メチル３－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）ベンゾエート（１．４６ｇ）を黄色油状物として得た。
カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（４００ｍｇ）およびメチル３－（２－アミノ－１－ヒドロキシエチル）ベンゾエート（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で２時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（３１６ｍｇ）がオレンジ色固体として得られた。
還元条件Ａ下で、メチル３－（１－ヒドロキシ－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（３１６ｍｇ）により、ＮａＢＨ４（５．０ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１５５ｍｇ）が無色油状物として得られた。
実施例３８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000064
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（４００ｍｇ）および２－アミノ－１－（２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン臭化水素酸塩（１．０５ｅｑ）［ＣＤＩ添加後、ピリジン（１．１ｅｑ）を添加し、アミン添加後、反応物を５０℃で２時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーならびにｎ－ペンタンを用いたトリチュレーション後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４１７ｍｇ）が黄色固体として得られた。
実施例３９
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000065
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３００ｍｇ）および２－アミノ－１－（３－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン塩酸塩（１．０５ｅｑ）［ＣＤＩ添加後、ピリジン（１．１ｅｑ）を添加し、アミン添加後、反応物を５０℃で２時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＣＳＨ ２５０×５０ＭＭ－５μＭカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（６２ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例４０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000066
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．５ｇ）および３－（２－アミノエチル）フェノール臭化水素酸塩（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で４時間加熱し、室温で１６時間おいた］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．４ｇ、純度９３％）が黄色固体として得られた。少量のこのアミド（２６０ｍｇ）を、ＣＳＨ ２５０×５０ＭＭ－５μＭカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例４１および４２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４１）
Figure 2024502727000067
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４２）
Figure 2024502727000068
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１４２．８ｍｇ）のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例４１、８３ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例４２、６４ｍｇ）が得られた。
実施例４３および４４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４３）
Figure 2024502727000069
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４４）
Figure 2024502727000070
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１４２．３ｍｇ）のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例４３、６７ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例４４、６５ｍｇ）が得られた。
実施例４５および４６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４５）
Figure 2024502727000071
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４６）
Figure 2024502727000072
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（８５．８ｍｇ）のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例４５、４５ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－ヒドロキシ－２－（ｍ－トリル）エチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例４６、４９ｍｇ）を生じた。
実施例４７
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000073
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３００ｍｇ）およびＤ－フェニルアラニノール（１．１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で３時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＤＣＭおよびｎ－ペンタンを用いたトリチュレーション後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７２ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例４８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－シアノフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000074
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３００ｍｇ）および３－（２－アミノエチル）ベンゾニトリル塩酸塩（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で６時間加熱し、室温で１６時間おいた］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＤＣＭおよびｎ－ペンタンを用いたトリチュレーション後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－シアノフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２２６ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例４９
３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンズアミド
Figure 2024502727000075
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（３－シアノフェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１１５ｍｇ）をＤＭＳＯ（２Ｍ）に溶解し、５～１０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０．５ｅｑ）を添加し、続いて過酸化水素（４ｅｑ）を滴下添加した。次に、反応物を、１５分間にわたり激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５Ｖ）を添加し、１回目の抽出後、水性相をＥｔＯＡｃ（５Ｖ）で再び洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンズアミド（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例５０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000076
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（５００ｍｇ）および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－１－フェニルエチル）カルバメート（１．２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を室温で１６時間撹拌した］により、シクロヘキサンおよびアセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）カルバメート（４８２ｍｇ）が白色固体として得られた。
脱保護条件Ｂ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）カルバメート（４４０ｍｇ）により、ＴＦＡ（８１０μｌ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３０４ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例５１
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－フェネチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000077
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５ｍｇ）およびフェネチルアミン（２．１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７０℃で２時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－フェネチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（８３ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例５２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000078
 ２－ブロモフェネチルアミン（１．４３８ｇｒ）を、アルゴン下でＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｅｑ）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次に濾過した。得られた有機相を、水（１Ｖ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（１Ｖ）、ブライン（１Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル（２－ブロモフェネチル）カルバメート（７１９ｍｇ）を白色固体として得た。
ベンジル（２－ブロモフェネチル）カルバメート（７１９ｍｇ）をＤＭＥ（０．１３Ｍ）に溶解し、溶液をアルゴンを用いて脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０４ｅｑ）を添加し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１．２３ｅｑ）および水（０．３３Ｖ）を添加し、続いて２，４，６－トリビニルボロキシンピリジン錯体（１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を還流状態で１６時間にわたり加熱した。真空下での濃縮後、残留物をＥｔ２Ｏ（１Ｖ）および水（１Ｖ）に溶解した。有機相をブライン（１Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル（２－ビニルフェネチル）カルバメート（５１３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ベンジル（２－ビニルフェネチル）カルバメート（５１２ｍｇ）をＴＨＦ（１Ｍ）に溶解し、得られた溶液を、ＢＨ３－ＴＨＦ錯体（１．２１ｅｑ、１Ｍ）の滴下添加の前に、０℃に冷却した。室温になったら、反応混合物を２時間撹拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｅｑ）を０℃で滴下添加し、続いて３０％のＨ２Ｏ２（５ｅｑ）を添加し、次に、得られた溶液を室温まで加温した。水（５Ｖ）およびＥｔ２Ｏ（１０Ｖ）を添加し、次に、有機相をブライン（５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）カルバメート（２９４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ベンジル２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）カルバメート（３３３ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．０８Ｍ）に溶解し、得られた溶液をアルゴンを用いて脱気した。１０％の活性炭上のパラジウム（０．１ｅｑ）を添加し、反応混合物を３ｂａｒの水素下で５時間撹拌した。溶液をＧＦ／Ｆ Ｗｈａｔｍａｎ濾紙で濾過し、真空下で濃縮して、２－（２－（２－アミノエチル）フェニルエタン－１－オール（１７９ｍｇ）を白色固体として得た。
カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（２１７ｍｇ）および２－（２－（２－アミノエチル）フェニルエタン－１－オール（１．０ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７０℃で２時間加熱し、室温で１時間撹拌した］により、シクロヘキサンおよびアセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１５１ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
実施例５３
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノエチル）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000079
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９８ｍｇ）をＤＣＭ（０．１１Ｍ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。次に、塩化メシル（１．１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．５３ｅｑ）を添加した。室温になったら、反応混合物を５時間にわたり撹拌し、水（１Ｖ）およびＤＣＭ（１Ｖ）を添加した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、所望のメシレート（１２７ｍｇ）を得た。
２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェネチルメタンスルホネート（１１９ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、ＮａＮ３（１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温になったら、水（２０Ｖ）およびＥｔＯＡｃ（２０Ｖ）を添加した。有機相をブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。
次に、残留物をＴＨＦ（２Ｖ）に溶解し、水（６．０ｅｑ）、およびＰＰｈ３（１．５ｅｑ）を添加した。次に、反応混合物を、室温で１６時間にわたり撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２Ｖ）の添加後、溶液を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（４Ｖ）およびブライン（４Ｖ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＣＳＨ ２５０×５０ＭＭ－５μＭカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノエチル）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５９ｍｇ）を得た。
実施例５４
イソプロピル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート
Figure 2024502727000080
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３００ｍｇ）およびイソプロピル２－アミノアセテート塩酸塩（１．１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＤＣＭおよびｎ－ペンタンを用いたトリチュレーション後、イソプロピル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１５５ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例５５
２－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエトキシ）酢酸
Figure 2024502727000081
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７００ｍｇ）および（Ｓ）－２－アミノ－１－フェニルエタノール（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６０℃で６時間加熱し、室温で７２時間撹拌した］により、シクロヘキサンおよびアセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７５４ｍｇ）が淡褐色固体として得られた。
アセチル化条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７２４ｍｇ）により、無水酢酸（１．６ｅｑ）の存在下で、（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（８２５ｍｇ）が淡黄色ワックス状物として得られた。
（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（７７８ｍｇ）をＤＣＭ（０．６１Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．０ｅｑ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリルフオロメタンスルホネート（４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（１Ｖ）の添加後、有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液（２Ｖ）、ブライン（２Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（６９４ｍｇ）を無色油状物として得た。
（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（６９３ｍｇ）をメタノール（０．２Ｍ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濾過、および真空下での濃縮後、残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、水（１．４Ｖ）、ブライン（１．４Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５９５ｍｇ）を無色ワックス状物として得た。
アルキル化条件Ｅ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２９５ｍｇ）により、ブロモ酢酸メチル（６ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエトキシ）アセテート（１０７ｍｇ）が無色油状物として得られた。
メチル２－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエトキシ）アセテート（１０６ｍｇ）をＴＨＦ（０．５Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（１５．５ｅｑ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を室温まで加温した。反応混合物をこの室温で４６時間撹拌した。真空下での濃縮後、残留物をＥｔ２Ｏ（１０Ｖ）に溶解し、有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。水性相を、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化し、ジエチルエーテル（１０ｖで３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。
残留物をＤＣＭ（０．５Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ、３．８２ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。真空下での濃縮後、残留物をＥｔ２Ｏ（１０Ｖ）に溶解し、水（１０Ｖ）およびブライン（１０Ｖ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエトキシ）酢酸（２５ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例５６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000082
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７００ｍｇ）および（Ｓ）－２－アミノ－１－フェニルエタノール（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６０℃で６時間加熱し、室温で７２時間撹拌した］により、シクロヘキサンおよびアセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７５４ｍｇ）が淡褐色固体として得られた。
アセチル化条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７２４ｍｇ）により、無水酢酸（１．６ｅｑ）の存在下で、（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（８２５ｍｇ）が淡黄色ワックス状物として得られた。
（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（７７８ｍｇ）をＤＣＭ（０．６１Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．０ｅｑ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリルフオロメタンスルホネート（４．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（１Ｖ）の添加後、有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液（２Ｖ）、ブライン（２Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（６９４ｍｇ）を無色油状物として得た。
（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチルアセテート（６９３ｍｇ）をメタノール（０．２Ｍ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。濾過および真空下での濃縮後、残留物を、ジエチルエーテルに溶解し、水（１．４Ｖ）、ブライン（１．４Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５９５ｍｇ）を無色ワックス状物として得た。
アルキル化条件Ｅ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２９１ｍｇ）により、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３ｅｑ）の存在下で［３ｅｑの６０％ＮａＨを使用した］、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（２Ｓ）－２－フェニル－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２８７ｍｇ）が無色油状物として得られた。
脱保護条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（２Ｓ）－２－フェニル－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）エチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２７１ｍｇ）により、ＨＣｌ（４９．８ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（８５ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例５７
メチル２－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエトキシ）アセテート
Figure 2024502727000083
 イソプロピル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（７９ｍｇ）をＤＣＭ／メタノール（２／１、０．１Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ヘキサン（１．６ｅｑ）中の２Ｍのトリメチルシリル－ジアゾメタン溶液を添加し、室温まで加温した後、反応混合物を３時間３０分撹拌した。酢酸（１．０ｅｑ）の滴下添加により、反応をクエンチし、次に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１０Ｖ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｖ）、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル２－（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエトキシ）アセテート（４６．９ｍｇ）を無色油状物として得た。
実施例５８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（３－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000084
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１３０ｍｇ）および３－メチルフェネチルアミン（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（３－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１４９ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例５９
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000085
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１１０ｍｇ）および２－メチルフェネチルアミン（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（６１ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例６０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（４－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000086
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１１０ｍｇ）および４－メチルフェネチルアミン（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（４－メチルフェネチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（９５ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例６１
メチル２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート
Figure 2024502727000087
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５０ｍｇ）および（Ｓ）－２－アミノ－１－フェニルエタノール（５７０ｍｇ）［アミン添加後、反応物を５０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、再沈殿を用いず、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７０２ｍｇ）が黄色粉末として得られた。
アルキル化条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９０ｍｇ）により、ブロモ酢酸メチル（１．５ｅｑ）の存在下で［注意 反応混合物に１００℃でマイクロ波を照射した］により、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート（９２ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例６２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000088
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．７ｇ）および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－１－フェニルエチル）カルバメート（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間撹拌した］により、シクロヘキサンおよびアセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）カルバメート（２．２６ｇ）が白色固体として得られた。
脱保護条件Ｂ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）カルバメート（２．２６ｇ）により、ＴＦＡ（１０ｅｑ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．１１ｇ）が淡褐色固体として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000089
 カップリング条件Ｆ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）およびＢＯＣ－Ｄ－ＡＬＡ－ＯＨ（１．１ｅｑ）により、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１４３ｍｇ）［フラッシュクロマトグラフィーによる精製は必要なかった］が白色泡状物として得られた。
脱保護条件Ｂ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１４０ｍｇ）により、ＴＦＡ（８．２ｅｑ）の存在下で、ＤＣＭおよびメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９５ｍｇ）が得られた。
実施例６３
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000090
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．７ｇ）および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－１－フェニルエチル）カルバメート（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間撹拌した］により、シクロヘキサンおよびアセトンを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）カルバメート（２．２６ｇ）が白色固体として得られた。
脱保護条件Ｂ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）カルバメート（２．２６ｇ）により、ＴＦＡ（１０ｅｑ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．１１ｇ）が淡褐色固体として得られた。
カップリング条件Ｆ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）およびＢＯＣ－Ｌ－ＡＬＡ－ＯＨ（１．１ｅｑ）により、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１５６ｍｇ）が淡褐色固体として得られた［フラッシュクロマトグラフィーによる精製は必要なかった］。
脱保護条件Ｂ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１５５ｍｇ）により、ＴＦＡ（１０．２ｅｑ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１０３ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例６４
メチル２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート
Figure 2024502727000091
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（７５０ｍｇ）および３－ヒドロキシフェニチルアミン（０．６７ｅｑ）［ＣＤＩ（０．５８ｅｑ）およびピリジン（０．７１ｅｑ）を添加し、アミン添加後、反応混合物を５０～５５℃で４時間撹拌した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４５０ｍｇ）が白色固体として得られた。
アルキル化条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９０ｍｇ）により、ブロモ酢酸メチル（１．５ｅｑ）の存在下で［注意 反応混合物に１００℃でマイクロ波を照射した］、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）アセテート（９９ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例６５
メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート
Figure 2024502727000092
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．０２ｇ）およびメチル４－アミノ－３－フェニルブタノエート塩酸塩（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート（１．４４５ｇ）が白色固体として得られた。
実施例６６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－フェニルブチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000093
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．０２ｇ）およびメチル４－アミノ－３－フェニルブタノエート塩酸塩（１．０３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で５時間撹拌した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート（１．４４５ｇ）が白色固体として得られた。
還元条件Ｂ下で、メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート（２００ｍｇ）により、ＬｉＢＨ４（１１ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－ヒドロキシ－２－フェニルブチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１４３ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例６７
フェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート
Figure 2024502727000094
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．０ｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で３時間加熱した］により、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１．１５ｇ）が白色固体として得られた。
鹸化条件下で、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１．１５ｇ）により、水酸化ナトリウム（１Ｍ、５ｅｑ）の存在下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（８６２ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｃ下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（１００ｍｇ）およびフェノール、ならびにＤＣＣ（１．０５ｅｑ）およびピリジン（１．８ｅｑ）［この反応に関して、ＤＭＡＰは添加しなかった］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、フェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（８６ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例６８
４－ホルミル－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート
Figure 2024502727000095
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．０ｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で３時間加熱した］により、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１．１５ｇ）が白色固体として得られた。
鹸化条件下で、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１．１５ｇ）により、水酸化ナトリウム（１Ｍ、５ｅｑ）の存在下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（８６２ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｄ下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（９０ｍｇ）およびバニリン（１．０ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、４－ホルミル－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（４５ｍｇ）が白色泡状物として得られた。
実施例６９
メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート
Figure 2024502727000096
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（０．８６ｇ）およびメチル３－アミノ－２－フェニルプロパノエート塩酸塩（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＤＣＭおよびｎ－ペンタン中でのトリチュレーション後、メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート（１．１０７ｇ）が白色固体として得られた。
実施例７０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000097
 還元条件Ｂ下で、メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート（１９０ｍｇ）により、ＬｉＢＨ４（７ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＸｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１１３ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例７１
２－アミノエチル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート塩酸塩
Figure 2024502727000098
 鹸化条件下で、メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート（６５０ｍｇ）により、水酸化ナトリウム（１２Ｍ、５ｅｑ）の存在下で、３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパン酸（６１５ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｄ下で、３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパン酸（１５０ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．２ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート（１８０ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
脱保護条件Ａ下で、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート（１７７ｍｇ）により、ＨＣｌ（２Ｍ、１０ｅｑ）の存在下で、２－アミノエチル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート塩酸塩（１４５ｍｇ）が得られた。
実施例７２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000099
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（２．０ｇ）および２－アミノアセトフェノン塩酸塩（１．０ｅｑ）［アミン添加後、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した］により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－フェニルエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．８１ｇ）が淡黄色固体として得られた。
還元条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソ－２－フェニルエチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．８０ｇ）により、ＮａＢＤ４（１．２５ｅｑ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．５９３ｇ）が淡褐色固体として得られた。
実施例７３
２－アミノ－２－メチルプロピル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート塩酸塩
Figure 2024502727000100
 鹸化条件下で、メチル４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－３－フェニルブタノエート（６５０ｍｇ）により、水酸化ナトリウム（１２Ｍ、５ｅｑ）の存在下で、３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパン酸（６１５ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｄ下で、３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパン酸（１５０ｍｇ）およびＮ－Ｂｏｃ－２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール（１．２ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＸｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ後、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート（８７ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
脱保護条件Ａ下で、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート（８６ｍｇ）により、ＨＣｌ（２Ｍ、１２ｅｑ）の存在下で、２－アミノ－２－メチルプロピル３－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－２－フェニルプロパノエート塩酸塩（７７ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例７４
メチル２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）アセテート
Figure 2024502727000101
 メチル２－（３－ブロモフェニル）アセテート（１．０４ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（１．１ｅｑ）、および炭酸セシウム（３．０ｅｑ）を、トルエンと水との３／１混合物（０．２７Ｍ）に溶解した。得られた溶液をアルゴンを使用して脱気し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４ｅｑ）を添加した。次に、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温になったら、ＥｔＯＡｃ（１Ｖ）を添加し、得られた混合物を水（１Ｖで２回）で洗浄した。有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液（１Ｖ）、ブライン（１Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル２－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（９９８ｍｇ）を無色油状物として提供した。
脱保護条件Ａ下で、メチル２－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（９９６ｍｇ）により、ＨＣｌ（２Ｍ、５．９ｅｑ）の存在下で、メチル２－（３－（２－アミノエチル）フェニル）アセテート塩酸塩（７６０ｍｇ）が白色固体として得られた。
カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（０．６４ｇ）およびメチル２－（３－（２－アミノエチル）フェニル）アセテート塩酸塩（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）アセテート（５６４ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
実施例７５
メチル３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）プロパノエート
Figure 2024502727000102
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（０．６４ｇ）および２－（２－アミノエチル）フェノール（１．０３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９６５ｍｇ）が白色固体として得られた。
アルキル化条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４００ｍｇ）により、３－ブロモ－１－プロパノール（１．１ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３７１ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３６９ｍｇ）をアセトン（０．１５Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。三酸化クロム（３．６ｅｑ）を２０分間滴下添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を、溶液が緑色に変わるまで室温で撹拌した。水（１０Ｖ）を添加し、得られた溶液をジエチルエーテル（１０ｖで２回）で抽出した。合わせた有機相を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｖ）で洗浄した。合わせた水酸化ナトリウム相を、５Ｎの塩酸水溶液を用いて酸性化し、ジエチルエーテル（１０Ｖで２回）で抽出した。全ての合わせたジエチルエーテル相を、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）プロパン酸（２１１ｍｇ）を白色泡状物として提供した。
３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）プロパン酸（１９９ｍｇ）を、ＤＣＭ／メタノール（２／１、０．１Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。ヘキサン（２．２ｅｑ）中の２Ｍのトリメチルシリル－ジアゾメタン溶液を添加し、室温まで加温した後、反応混合物を２６時間撹拌した。酢酸（２．０ｅｑ）の滴下添加により、反応をクエンチし、次に、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５Ｖ）に溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５Ｖ）、ブライン（５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）プロパノエート（１６５ｍｇ）を得た。
実施例７６
３，５－ジヒドロキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート
Figure 2024502727000103
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．０ｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で３時間加熱した］により、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１．１５ｇ）が白色固体として得られた。
鹸化条件下で、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１．１５ｇ）により、水酸化ナトリウム（１Ｍ、５ｅｑ）の存在下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（８６２ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｅ下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（１３０ｍｇ）およびフロログルシノール（３．０ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＸｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ後、３，５－ジヒドロキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（５１ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例７７
メチル２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）アセテート
Figure 2024502727000104
 メチル２－（２－ブロモフェニル）アセテート（１．００８ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（１．１ｅｑ）、および炭酸セシウム（３．０ｅｑ）を、トルエンと水の３／１混合物（０．２７Ｍ）に溶解した。得られた溶液をアルゴンを使用して脱気し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４ｅｑ）を添加した。次に、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温になったら、ＥｔＯＡｃ（１Ｖ）を添加し、得られた混合物を水（１Ｖで２回）で洗浄した。有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液（１Ｖ）、ブライン（１Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（１．０３９ｇ）を得た。
脱保護条件Ａ下で、メチル２－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）アセテート（１．０３６ｇ）により、ＨＣｌ（２Ｍ、５．０ｅｑ）の存在下で、メチル２－（２－（２－アミノエチル）フェニル）アセテート塩酸塩（７６０ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１５０ｍｇ）およびメチル２－（２－（２－アミノエチル）フェニル）アセテート塩酸塩（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で４時間３０分加熱し、室温で７２時間おいた］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー、続いてＸｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ後、メチル２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）アセテート（３６０ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
実施例７８
２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）酢酸
Figure 2024502727000105
 鹸化条件下で、メチル２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）アセテート（４６０ｍｇ）により、水酸化ナトリウム（１Ｍ、４．０８ｅｑ）の存在下で、２－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）酢酸（４３６ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例７９
４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート
Figure 2024502727000106
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．０ｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０～５５℃で３時間加熱した］により、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１．１５ｇ）が白色固体として得られた。
鹸化条件下で、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１．１５ｇ）により、水酸化ナトリウム（１Ｍ、５ｅｑ）の存在下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（８６２ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｅ下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（９０ｍｇ）およびバニリン（１２ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、４－ホルミル－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１１０ｍｇ）が黄色ワックス状物として得られた。
還元条件Ｃ下で、４－ホルミル－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（１０８ｍｇ）により、ＮａＢＨ４（１．１ｅｑ）の存在下で、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ後、４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（２９ｍｇ）が得られた。
実施例８０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000107
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．４ｇ）および２－（２－アミノエチル）フェノール（１．０３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で４時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．２９６ｇ）が茶色固体として得られた。
アルキル化条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）により、３－ブロモ－１－プロパノール（１．１ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシプロポキシ）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７７．６ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
実施例８１
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000108
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．４ｇ）および２－（２－アミノエチル）フェノール（１．０３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で４時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．２９６ｇ）が茶色固体として得られた。
アルキル化条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）により、２－ブロモアセトアミド（１．２ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（８５．２ｍｇ）が白色泡状物として得られた。
実施例８２および８３
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３ＲＳ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（８２）
Figure 2024502727000109
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３ＲＳ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（８３）
Figure 2024502727000110
 トリフルオロアセトフェノン（４００μｌ）および炭酸カリウム（０．９７ｅｑ）を、ニトロメタン（８．９３ｅｑ）に室温で溶解した。反応混合物を１時間撹拌した。水（１０Ｖ）およびＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）を添加した。水性相をＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）で抽出した。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液（１０Ｖ）、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮し、１，１，１－トリフルオロ－３－ニトロ－２－フェニルプロパン－２－オール（６４８ｍｇ）を無色油状物として得た。
１，１，１－トリフルオロ－３－ニトロ－２－フェニルプロパン－２－オール（６４６ｍｇ）をメタノール（０．２７Ｍ）に溶解し、木炭上のＰｄ（０．０８ｅｑ）を添加した。次に、得られた溶液を水素雰囲気下に置き、反応混合物を室温で水素雰囲気下で８時間撹拌した。該溶液をＧＦ／Ｆ Ｗｈａｔｍａｎ濾紙で濾過し、濾紙をメタノールですすぎ：濾液を真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（１Ｖ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１Ｖ）を添加した。次に、有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液（１Ｖ）で再び洗浄し、次に、合わせたＨＣｌ相を、濃水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ１２とした。次に、得られた水性物を、ジエチルエーテル（１Ｖで４回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－
２－フェニルプロパン－２－オ－ル（３１８ｍｇ）を白色固体として得た。
カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．４ｇ）および既に単離したアミン（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で２１時間加熱した］により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３ＲＳ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例８２、７７ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３ＲＳ）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例８３、７４ｍｇ）が、両方とも、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣ後、白色固体として得られた。
実施例８４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アセトアミドエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000111
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．４ｇ）および２－（２－アミノエチル）フェノール（１．０３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で４時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、所望のアミド（１．２９６ｇ）が茶色固体として得られた。
アルキル化条件Ａ下で、既出のアミド（１５０ｍｇ）により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（１．５ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１９６ｍｇ）が得られた。
脱保護条件Ｂ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェノキシ）エチル）カルバメートにより、ＴＦＡ（３．０６ｅｑ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１１８ｍｇ）が得られた。次に、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１１８ｍｇ）をＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、続いてトリエチルアミン（１．１５ｅｑ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、無水酢酸（０．７６ｅｑ）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（１０Ｖ）の添加後、得られた溶液を、水（１０Ｖ）、１ＮのＨＣｌ水溶液（１０Ｖ）、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アセトアミドエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１１３ｍｇ）を得た。
実施例８５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000112
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１５０ｍｇ）および２－アミノ－１－（２－フルオロフェニル）エタノン塩酸塩（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１３９ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
実施例８６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000113
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１２０ｍｇ）および（１Ｒ）－１－フェニル－３－プロパノールアミン（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４９ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例８７
３－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパン酸
Figure 2024502727000114
 メチル２－（３－ブロモフェニル）アセテート（９７７ｍｇ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（１．１ｅｑ）、ならびに炭酸セシウム（３．０ｅｑ）を、トルエンと水との３／１混合物（０．２７Ｍ）に溶解した。得られた溶液をアルゴンを使用して脱気し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４ｅｑ）を添加した。次に、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温になったら、ＥｔＯＡｃ（１Ｖ）を添加し、得られた混合物を水（１Ｖで２回）で洗浄した。有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液（１Ｖ）、ブライン（１Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル３－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）プロパノエート（８７２ｍｇ）を無色油状物として得た。
脱保護条件Ａ下で、メチル３－（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）プロパノエート（８７０ｍｇ）により、ＨＣｌ（１Ｍ、４．９５ｅｑ）の存在下で、メチル３－（３－（２－アミノエチル）フェニル）プロパノエート塩酸塩（３８７ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（２００ｍｇ）およびメチル３－（３－（２－アミノエチル）フェニル）プロパノエート塩酸塩（１．０３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル３－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート（２５０ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
鹸化条件下で、メチル３－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート（１７０ｍｇ）により、水酸化ナトリウム（４．６ｅｑ）の存在下で、３－（３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパン酸（１４９ｍｇ）が得られた。
実施例８８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000115
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（０．５ｇ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（１．０２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で１６時間３０分加熱した］により、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（５７７ｍｇ）が白色固体として得られた。
鹸化条件下で、メチル（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシネート（５７７ｍｇ）により、水酸化ナトリウム（１２Ｍ、４．８ｅｑ）の存在下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（４７０ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｅ下で、（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボニル）グリシン（９０ｍｇ）および４－アミノフェノール（１．３ｅｑ）により、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（（４－ヒドロキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１５８ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例８９および９０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２ＲＳ）－３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（８９）
Figure 2024502727000116
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２ＲＳ）－３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９０）
Figure 2024502727000117
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１０３．７ｍｇ）のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーによって実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例８９、４３ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－２－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例９０、４５ｍｇ）が得られた。
実施例９１および９２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９１）
Figure 2024502727000118
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９２）
Figure 2024502727000119
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２４５．１ｍｇ）のキラル分離を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例９１、１３４ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル－２－ｄ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例９２、１１７ｍｇ）が得られた。
実施例９３
メチル３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート
Figure 2024502727000120
 メチル２－（３－ブロモフェニル）アセテート（１．０１ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カルバメート（１．１ｅｑ）、ならびに炭酸セシウム（３．０ｅｑ）を、トルエンと水との３／１混合物（０．３５Ｍ）に溶解した。得られた溶液をアルゴンを使用して脱気し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０４ｅｑ）を添加した。次に、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温になったら、ＥｔＯＡｃ（１Ｖ）を添加し、得られた混合物を水（１Ｖで２回）で洗浄した。有機相を、１ＮのＨＣｌ水溶液（１Ｖ）、ブライン（１Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）プロパノエート（９６１ｍｇ）を無色油状物として得た。
脱保護条件Ａ下で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－カルバメート（８７０ｍｇ）により、ＨＣｌ（１Ｍ、５．０ｅｑ）の存在下で、メチル３－（２－（２－アミノエチル）フェニル）プロパノエート塩酸塩（６４０ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１７０ｍｇ）およびメチル３－（２－（２－アミノエチル）フェニル）プロパノエート塩酸塩（１．０４ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル３－（２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）フェニル）プロパノエート（１７０ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例９４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－クロマン－３－イル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000121
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１２０ｍｇ）および（３Ｓ）－クロマン－３－アミン塩酸塩（１．０３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｓ）－クロマン－３－イル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（６５ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例９５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ）－クロマン－３－イル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000122
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１２０ｍｇ）および（３Ｒ）－クロマン－３－アミン塩酸塩（１．０３ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ）－クロマン－３－イル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４６ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例９６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－ヒドロキシクロマン－４－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000123
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１５０ｍｇ）および（３Ｒ）－クロマン－３－アミン塩酸塩（１．０４ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－ヒドロキシクロマン－４－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２１０ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例９７および９８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ）－イソクロマン－１－イルメチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９７）
Figure 2024502727000124
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ）－イソクロマン－１－イルメチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９８）
Figure 2024502727000125
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１５０ｍｇ）および（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソクロメン－１－イルメチル）アミン塩酸塩（１．０４ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ）－イソクロマン－１－イルメチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例９７、８４ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１ＲＳ）－イソクロマン－１－イルメチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例９８、１１０ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例９９
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，４－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000126
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（３５０ｍｇ）および２－（２，４－ジメトキシフェニル）－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド（１．０４ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，４－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５４９ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例１００
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000127
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（４５０ｍｇ）および２－（３，４－ジメトキシフェニル）－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド（１．０４ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（６０５ｍｇ）が白色固体として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（３，４－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４４５ｍｇ）を、アルゴン下でＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。次に、ＢＢｒ３（３．３１ｅｑ）を滴下添加し、反応物を１０分間撹拌下においた。室温になったら、反応混合物を６時間撹拌した。メタノール（３ｍｌ）の添加前に、反応混合物を０℃に冷却した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｖ）に溶解した。水（２Ｖ）を添加し、水性相をＥｔＯＡｃ（２Ｖで２回）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１９４ｍｇ）をピンク－オレンジ色の固体として得た。
実施例１０１
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000128
 １，４－ジオキサン（２１ｍｌ）中のクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）２量体懸濁液（０．０５ｅｑ）に、水酸化カリウム（１．５Ｍ、１．３ｅｑ）を室温で添加した。エチル２－（オキセタン－３－イリデン）アセテート（１．０ｇ）を滴下添加し、続いて３－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１．６ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１Ｖ）を添加し、得られた有機溶液を、水（１Ｖで２回）、ブライン（１Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、エチル２－（３－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アセテート（１．３５６ｇ）を淡黄色油状物として単離した。
エチル２－（３－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アセテート（１．３５５ｇ）をＤＣＭに溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．１４ｅｑ）、およびＰＰＴＳ（０．２０ｅｑ）を添加した。反応混合物を超音波処理し、室温で１６時間３０分撹拌した。ＤＣＭ（１Ｖ）を添加し、有機相を、水（１Ｖ）、ブライン（１Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、エチル２－（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アセテート（１．８２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
エチル２－（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）アセテート（１．８１ｇ）を、ＴＨＦ／エタノール（０．１５Ｍ）に溶解し、ＮａＯＨ（１２Ｎ、４．４４ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶媒を除去し、残留溶液に水（５Ｖ）を添加し：この混合物をジエチルエーテル（５Ｖ）で抽出した。水性相を、１ＮのＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ジエチルエーテル（５Ｖで２回）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、２－（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）酢酸（１．５７ｇ）を黄色ワックス状物として得た。
２－（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）酢酸（１．４５５ｇ）をトルエンに溶解し、アルゴン下でトリエチルアミン（１．１ｅｑ）を添加し、続いてジフェニルホスホリルアジド（１．０５ｅｑ）を添加した。次に、反応混合物を８０℃で２５分間撹拌した。室温になったら、２－（トリメチルシリル）エタノールを添加し、この添加後、反応物を８０℃で４時間４５分撹拌した。室温になったら、ＥｔＯＡｃ（５Ｖ）を添加し、得られた混合物を、１Ｎのクエン酸水溶液（５Ｖ）、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５Ｖ）、ブライン（５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２－（トリメチルシリル）エチル（（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）メチル）カルバメート（１．３３７ｇ）を無色油状物として得た。
２－（トリメチルシリル）エチル（（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）メチル）カルバメート（４０４ｍｇ）をＤＭＦ（０．２Ｍ）に溶解し、ＣｓＦ（２．８９ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｖ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｖで２回）で抽出した。合わせた有機相を、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｖ）、ブライン（５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）メタンアミン（２６５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１７０ｍｇ）および（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）メタンアミン（１．１２ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－（３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）オキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２８９ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例１０２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000129
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，４－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４７０ｍｇ）を、アルゴン下でＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、ＢＢｒ３（６．６ｅｑ）を滴下添加し、反応物を１０分間撹拌下においた。室温になったら、反応混合物を２４時間撹拌した。次に、反応物を還流状態で１６時間撹拌した。メタノール（５ｍｌ）の添加前に、反応混合物を０℃に冷却した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｖ）に溶解した。水（２Ｖ）を添加し、水性相をＥｔＯＡｃ（２Ｖで２回）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（７．５ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
実施例１０３
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（クロマン－４－イルメチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000130
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１３４ｍｇ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－４－イルメタンアミン（１．０４ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（クロマン－４－イルメチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１４８ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例１０４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000131
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１．４９ｅｑ）および２－アミノ－１－（２，３－ジメトキシフェニル）エタン－１－オール（３２２ｍｇ）［アミン添加後、反応物を６０℃で２１時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１２２ｍｇ）が白色固体として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１２１ｍｇ）をＤＣＭ（０．１５Ｍ）に溶解し、０℃に冷却したら、デス・マーチン試薬（１．７ｅｑ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。ＤＣＭ（１０Ｖ）を添加し、得られた有機溶液を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の２０％水溶液（１０Ｖ）、１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｖ）、ブライン（１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１１１ｍｇ）を白色固体として得た。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジメトキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１１０ｍｇ）を、アルゴン下でＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、ＢＢｒ３（３．３ｅｑ）を滴下添加し、反応物を１０分間撹拌下においた。室温になったら、反応混合物を４時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）の添加前に、反応混合物を０℃に冷却した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｖ）に溶解した。水（２Ｖ）を添加し、水性相をＥｔＯＡｃ（２Ｖで２回）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ５０×２５０ｍカラムを使用して水および０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２，３－ジヒドロキシフェニル）－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（４９ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例１０５
（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000132
 カップリング条件Ｅ下で、３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）安息香酸（１５０ｍｇ）および（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－１－オール（１．２ｅｑ）により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１７７ｍｇ）が無色ワックス状物として得られた。
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１６６ｍｇ）を、メタノール（０．１Ｍ）に溶解し、ＨＣｌ（１Ｎ、１０．３３ｅｑ）を添加し、続いてＴＨＦ（０．６Ｖ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去したら、残留する水溶液をＥｔＯＡｃ（５Ｖで２回）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（９４ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例１０６
メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000133
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（５０７ｍｇ）およびメチル２－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（４７８ｍｇ）［アミン添加後、反応物を５０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（３５８ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例１０７
メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000134
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（４０４ｍｇ）およびメチル３－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（４７８ｍｇ）［アミン添加後、反応物を５０℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（３９９ｍｇ）が白色粉末として得られた。
実施例１０８
メチル４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート
Figure 2024502727000135
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（４０８ｍｇ）およびメチル４－（２－アミノエチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０４ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５０℃で６時間加熱し、続いて室温に７２時間おいた］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、メチル４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（３８９ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例１０９
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000136
 還元条件Ａ下で、メチル４－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート（１７３ｍｇ）により、ＮａＢＨ４（４１．０ｅｑ）の存在下で、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（ヒドロキシメチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１０８ｍｇ）が得られた。
実施例１１０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000137
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１２５ｍｇ）およびエタノールアミン（１．０５ｅｑ）［アミン添加後、反応物を６０℃で５時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（８７ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例１１１
２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチルベンゾエート
Figure 2024502727000138
 カップリング条件Ｂ下で、安息香酸（７００ｍｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１．１ｅｑ）［アセトニトリルをＤＣＭによって置き換え、アミン添加後、反応物を６０℃で２時間加熱した］により、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチルベンゾエート（１．０７３ｇ）が白色固体として得られた。
脱保護条件Ａ下で、２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチルベンゾエート（１．０７３ｇ）により、ＨＣｌ（２Ｍ、１０ｅｑ）の存在下で、２－アミノエチルベンゾエート塩酸塩（７７１ｍｇ）が得られた。
カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１２５ｍｇ）および２－アミノエチルベンゾエート塩酸塩（１．１ｅｑ）［アミン添加後、反応混合物を５５℃で６６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチルベンゾエート（９３ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例１１２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド
Figure 2024502727000139
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（１００ｍｇ）およびアルファ－アミノ－ガンマ－ブチロラクトン臭化水素酸塩（１．１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を５５℃で１６時間加熱した］により、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（２－オキソテトラヒドロフラン－３－イル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（５４ｍｇ）が白色固体として得られた。
実施例１～１１２を、以下の表１に示すように、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により特徴付けした。
Figure 2024502727000140
Figure 2024502727000141
Figure 2024502727000142
Figure 2024502727000143
Figure 2024502727000144
Figure 2024502727000145
Figure 2024502727000146
Figure 2024502727000147
Figure 2024502727000148
Figure 2024502727000149
Figure 2024502727000150
Figure 2024502727000151
Figure 2024502727000152
Figure 2024502727000153
Figure 2024502727000154
実施例１１３～１７４を、並列合成により、２０～４０組のアミンによって溶液Ａから合成し、上述の実験手順のようにＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製した。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボン酸（１．２４ｇ）をＥｔＯＡｃ（０．１Ｍ）に溶解し、ＣＤＩ（１．０５ｅｑ）を添加した。得られた溶液（溶液Ａ）を室温で１時間撹拌し、前記溶液（「溶液Ａ」）を、３１アミンとのカップリング反応に使用した。
実施例１１３
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド
溶液Ａ（２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を、２－（３，４－ジメトキシフェニル）エタンアミン（０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に室温で添加し、次に、得られた反応混合物を８０℃で１５０～２１０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、９：１のＤＭＦ／ＴＦＡ混合物２ｍｌ（９／１、２ｍｌ）に溶解した。得られた粗製の溶液を、以下の条件Ｅ下で、ＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－（３，４－ジメトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミドを得た。
実施例１１４～１５２および実施例１５６～１７４を、実施例１１３と同じ実験条件下で合成し、上述のようにＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラフィー方法Ｇによって精製した。
実施例１１３～１５２および１５６～１７４に関する化合物構造および化合物名、合成に使用したアミンならびにＲＰ－ＨＰＬＣ精製法を、表２に示す。
Figure 2024502727000155
Figure 2024502727000156
Figure 2024502727000157
Figure 2024502727000158
Figure 2024502727000159
Figure 2024502727000160
Figure 2024502727000161
Figure 2024502727000162
Figure 2024502727000163
Figure 2024502727000164
実施例１５２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－［（５－メトキシインダン－１－イル）メチル］－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド
溶液Ａ（２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を、（５－メトキシインダン－１－イル）メタンアミン（０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に室温で添加し、次に、得られた反応混合物を、８０℃で１５０～２１０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、９：１のＤＭＦ／ＴＦＡ混合物２ｍｌ（９／１、２ｍｌ）に溶解した。得られた粗製の溶液に、条件Ｆ下で、ＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラフィーを施した。
実施例１５３および１５４を、表３に示すように、実施例１５２と同じ実験条件下で、合成し、精製した。
Figure 2024502727000165
実施例１１３～１７４を、以下の表４に示すように、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳ分析により特徴付けした：
Figure 2024502727000166
Figure 2024502727000167
Figure 2024502727000168
Figure 2024502727000169
Figure 2024502727000170
Figure 2024502727000171
Figure 2024502727000172
Figure 2024502727000173
Figure 2024502727000174
Figure 2024502727000175
Figure 2024502727000176
Figure 2024502727000177
Figure 2024502727000178
Figure 2024502727000179
実施例１７５および１７６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７５）
Figure 2024502727000180
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７６）
Figure 2024502727000181
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２３０ｍｇ）のキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１７５、１２４ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１７６、１０３ｍｇ）が得られた。
実施例１７７
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７７）
Figure 2024502727000182
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２３０ｍｇ）のキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（（１ＲＳ）－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１７７、１２６ｍｇ）およびそのジアステレオマー（１２１ｍｇ）が得られた。
実施例１７８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７８）
Figure 2024502727000183
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２６２ｍｇ）のキラル分離を、Ｃｈｉｒｌａｐａｋ ＡＤを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１７８、２３ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１、１７３ｍｇ）が得られた。
実施例１７９および１８０
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｒ）－２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１７９）
Figure 2024502727000184
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１８０）
Figure 2024502727000185
 （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１４４ｍｇ）のキラル分離を、セルロースを使用してＣＯ２ ９０％ ＭｅＯＨ ０．１％ ＴＥＡ １０％を用いたＳＦＣにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｒ）－２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１７９、６６ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－２－フルオロ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１８０、５７ｍｇ）が得られた。
実施例１８１および１８２
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１８１）
Figure 2024502727000186
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１８２）
Figure 2024502727000187
 カップリング条件Ｆ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）およびＢＯＣ－ＡＬＡ－ＯＨ（１．１ｅｑ）［注意 ＤＭＦの代わりにＴＨＦを溶媒として使用した］により、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１２７ｍｇ）が得られた。
脱保護条件Ｂ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（１２４．４ｍｇ）に対して、ＴＦＡ（９．７ｅｑ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９５．５ｍｇ）が白色固体として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（９１ｍｇ）のキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈを使用してヘプタンおよびエタノールを用いた液体クロマトグラフィーにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１８１、６．７ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１８２、４７．１ｍｇ）が得られた。
実施例１８３および１８４
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－（２－アミノアセトアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１８３）
Figure 2024502727000188
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１８４）
Figure 2024502727000189
 カップリング条件Ｆ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－アミノ－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１００ｍｇ）およびＢＯＣ－ＧＬＹ－ＯＨ（１．１ｅｑ）［注意 ＤＭＦの代わりにＴＨＦを溶媒として使用した］により、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１４２ｍｇ）が得られた。
脱保護条件Ｂ下で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（Ｓ）－２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）－１－フェニルエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１４０ｍｇ）により、ＴＦＡ（９．７ｅｑ）の存在下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－アミノアセトアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（８１．９ｍｇ）が白色固体として得られた。
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノアセトアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（３２ｍｇ）のキラル分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈを使用して、移動相ＣＯ２ ８５％ ＭｅＯＨ １５％ ＴＥＡ ０．１％を用いたＳＦＣにより実行し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－（２－アミノアセトアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１８３、１４．８ｍｇ）および（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（（２ＲＳ）－（２－アミノアセトアミド）－２－フェニルエチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（実施例１８４、２．３ｍｇ）が得られた。
実施例１８５
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－［２－［３－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル］エチル］－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2024502727000190
 アルキル化条件Ｃ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ）により、１－ブロモ－２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エタン（１．２ｅｑ）の存在下で、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－Ｎ－［２－［３－［２－［２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］フェニル］エチル］－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド（３２ｍｇ）が得られた。
実施例１８６
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2024502727000191
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（２００ｍｇ）および２，２－ジフルオロ－２－（２－メトキシフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（１．１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７０℃で１７時間加熱した］により、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（２－メトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド（１５０．６ｍｇ）が得られた。
実施例１８７
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（３－メチルフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2024502727000192
 カップリング条件Ｂ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（９０ｍｇ）および２，２－ジフルオロ－２－（３－メチルフェニル）エタン－１－アミン（１．１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７０℃で１７時間加熱した］により、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（ｍ－トリル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド（５２．５ｍｇ）が得られた。
実施例１８８
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（３－メトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド
Figure 2024502727000193
 カップリング条件Ａ下で、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸（９０ｍｇ）および２，２－ジフルオロ－２－（３－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（１．１ｅｑ）［アミン添加後、反応物を７０℃で１７時間加熱した］により、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィー後、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２，２－ジフルオロ－２－（３－メトキシフェニル）エチル］－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－シクロヘキサンカルボキサミド（１０２．５ｍｇ）が得られた。
実施例１７５～１８８を、以下の表５に示すように、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析により特徴付けした：
Figure 2024502727000194
Figure 2024502727000195
一部の式（Ｉ）の化合物に、ＴＲＰＭ８受容体に対するその活性化効果を決定するための薬理学的試験に供した。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるブタおよびヒトのＴＲＰＭ８蛍光性カルシウム流動アッセイ
ＴＲＰＭ８の機能発現のために、ヒト（ＮＭ＿０２４０８０）およびブタ（ＸＭ＿００１９２７８９２．１）のＴＲＰＭ８配列をコードする全長ｃＤＮＡを、それぞれ、ｐ６５８およびｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ哺乳動物発現ベクタ－にサブクロ－ニングした。ヒトまたはブタのＴＲＰＭ８を発現する操作された組み換えＣＨＯ細胞株を生成した。培養培地は、両方の株に対して１０％のＦＣＳを有するＨａｍ－Ｆ１２であり、ブタ細胞株に対してのみ、選択抗生物質としてハイグロマイシンＢを４００μｇ／ｍｌおよびブラストサイジン３０μｇ／ｍＬを添加した（全ての試薬は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手した）。細胞を、培養フラスコ内で８０％コンフルエンスまで成長させ、アキュターゼ（Ｓｉｇｍａ、ＭＯ、米国）を使用して、酵素的解離によって細胞を剥離して採取し、アッセイプレートに直接的に播種するかまたは将来の使用のために凍結保存した。
カルシウム流動アッセイ用に、細胞を、クリアベースのポリ－Ｄ－リシンコーティング３８４－ウエルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＪ 米国）に、１ウエル当たり１５，０００個細胞の密度で、適切な培地中にプレーテイングし、一晩成長させた。翌日、全ての培地を除去し、次に、ＨＥＰＥＳを２０ｍＭ、０．１％のＢＳＡ、およびプロベネシド２．５ｍＭを含有する完全ＨＢＳＳアッセイ緩衝液中で調製された２μＭのＦｌｕｏ４－ＡＭ Ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を用いて、細胞を室温で１時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、プレートを、ＦＤＳＳ６０００装置（浜松、Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、日本）装置に挿入し、細胞に、式の化合物（さまざまな濃度における）をチャレンジし、添加後３分間、細胞内カルシウムを動態学的に測定した。
このプロトコールにより、試験した式の各化合物に関して、１６点の用量応答データから、ＥＣ５０値の決定が可能となった。メントール１００μＭ（エタノール中で、固体から調製された保存溶液、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の添加時に達成された最大蛍光強度を、ＦＤＳＳからエクスポートし、ＩＤＢＳ ＸＬＦｉｔ ５を使用してさらに解析した。データを、各プレートに含まれる平均１００μＭのメントール応答（最大対照ウエル）に対して正規化した。各データ点に関するウエルの平均からの用量応答曲線を、シグモイド用量応答の非線形回帰（式２０５）を使用することによって解析した。最終的に、（メントール関連）ＥＣ５０値（半最大有効濃度）を、ＩＤＢＳ ＸＬＦｉｔ ５ソフトウェアによって決定された最良適合用量曲線を用いて算出した。
Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるブタおよびヒトのＴＲＰＭ８自動化パッチクランプアッセイ
化合物効果の自動化ホール－セルリコーディング（ｗｈｏｌｅ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）を、ヒトまたはブタのＴＲＰＭ８チャネルを発現している同じ操作されたＣＨＯ細胞株を使用して、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ ピペッティングロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｊｅｒｓｅｙ Ｃｉｔｙ、ＮＪ、米国）に組み込まれたＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ ３８４ＰＥ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）で実施した。データの取得および解析を、それぞれ、プロプライエタリ（ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ）ソフトウェアＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌ ３８４およびＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌ ３８４を用いて実施した（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）。全てのリコーディングを、平板状のホウケイ酸ガラスパッチクランプチップを使用し、３８４－マイクロタイタープレートフォーマットで、２～４ＭΩのパッチ穴抵抗を用いて実行した。リコーディング用に：ＫＦ １３０、ＮａＣｌ ４、ＭｇＣｌ２ １、ＣａＣｌ２ ０．５、ＨＥＰＥＳ １０およびＥＧＴＡ／ＫＯＨ １０（ｐＨ７．２）（ｍＭで）を含有する標準的細胞内溶液、ならびにｍＭで：ＮａＣｌ １５０、ＫＣｌ ４、ＣａＣｌ２ ０．５、ＭｇＣｌ２ １およびＨＥＰＥＳ １０（ｐＨ７．３）を含有する標準的細胞外溶液を使用した。
電気生理学的測定の前に、細胞を、アキュターゼ（ＧＩＢＣＯ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して採取し、温細胞外溶液中で再懸濁させた。細胞懸濁液を、専用の細胞貯蔵器中で、２８℃で１００万／ｍｌの細胞密度で保持し、１分当たり５００ラウンド（ｒｐｍ）で振盪した。実験は、全体を通して２８℃で実施した。高耐性の１ウエル当たり４穴のＮａｎｉｏｎチップに細胞を分散させ、－８０ｍｂａｒの圧力の印可によって、パッチ穴上で捕捉した。細胞膜を破り、－２５０ｍｂａｒの圧力パルスを２秒間用いて、ホール－セル配置を得た。電圧プロトコールは、ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌ ３８４を使用して構築された。細胞を、－６０ｍＶの保持電位で保持し、－８０～＋８０ｍＶの勾配プロトコールを使用して、化合物添加の前および後に５秒ごとに、ＴＲＰＭ８電流を記録した。－８０および＋８０ｍＶの両方で、得られた電流を記録し、電流動態をエクスポートし、解析した。各プレートから、メントール２００μｍを有する対照ウエルを記録して、アッセイを検証した。１つの濃度の化合物を、他のウエルのそれぞれに適用した。各濃度に関して、化合物添加後に得られた最大ピーク誘発電流から、化合物添加前に記録されたベースライン電流を減算することにより、化合物応答を決定した。次に、各化合物応答を、化合物を用いない対照条件に対して正規化し、各化合物に関して最大電流（Ｅｍａｘ）を得た。Ｎａｎｉｏｎ ＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌ ３８４ソフトウェアは、各化合物濃度に関して電流応答をプロットし、各活性化合物に関してＥＣ５０値を算出することができた。
以下の表６は、式（Ｉ）の化合物に関する、ブタおよびヒトのＴＲＰＭ８蛍光性カルシウム流動アッセイならびにブタＴＲＰＭ８自動化パッチクランプアッセイのｉｎ ｖｉｔｒｏ結果を示し、試験した化合物が、ＴＲＰＭ８受容体に関する作動薬活性を有することを実証している。
Figure 2024502727000196
Figure 2024502727000197
Figure 2024502727000198
Figure 2024502727000199
Figure 2024502727000200
嚥下を増強するＴＲＰＭ８作動薬の効能を試験するために、ブタモデルを使用した実験を、以下に記載のアッセイに従って実行することができる。効能をビヒクル対照と比較することができる。
Ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
雄の去勢済みドイツランドレースブタ（２０～３５ｋｇの体重範囲）を使用した。およそ１６．８ｍｇ／Ｋｇの用量に相当するウレタン溶液２０ｍｌ（生理食塩水に溶解した２０ｇ／１００ｍＬ）を、耳静脈に注射することによって、麻酔を誘導した。麻酔は、心窩部静脈に輸注されたウレタン溶液の、１時間当たり１５～２０ｍＬの持続的輸注によって、ならびに付加的にＺｏｌｅｔｉｌおよびＲｏｍｐｕｎ（５００ｍｇのＺｏｌｅｔｉｌを１０ｍｌのＲｏｍｐｕｎ２％に溶解、次に生理食塩水で１：１０に希釈、およびこの希釈溶液を１時間当たり３～５ｍＬ）の輸注によって維持された。さらなる浸潤麻酔のために、Ｂｕｐｉｖａｃａｉｎ０．５％ ＪＥＮＡＰＨＡＲＭ（登録商標）を注射した。パルス酸素測定法（耳）および疼痛に対する定期的な反射テストを介して、麻酔を監視した。体温を監視し、赤外線ランプによって維持した。
ブタの準備：嚥下応答を、圧力プローブをブタの口に配置した圧測定によって評価した。圧力プローブは、小さいバルーンが接続されたプラスチック管（直径３．３ｍｍ）からなった。鼻部と関係する口内に、管を約１２～１４ｃｍ延ばした。次に、バルーンを空気で膨らませ、２０～３０ｍｂａｒの圧力を得た（ビヒクル）。理想的に、流体１ｍｌを用いた嚥下応答が、この圧力を２０～５０ｍｂａｒ上昇させ、これは嚥下圧力（嚥下後、膨らませたバルーンにおけるこの事前設定された圧力の増加）と呼ばれ、効果的な試験薬によってさらに増強された。
管の自由端を差圧変換器ＭＰＸ Ｔｙｐｅ ３９９／２（Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ Ｅｌｅｋｔｒｏｎｉｋ－Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）、およびＨｕｇｏ Ｓａｃｈｓ Ｐｌｕｇｓｙｓ－増幅システムに接続した。生体信号を、Ｈｕｇｏ Ｓａｃｈｓ Ｐｌｕｇｓｙｓ増幅システムによって記録し、連続して、オンラインデータ取得および解析システム（Ｈｅｍ ４．２ Ｎｏｔｏｃｏｒｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｒｏｉｓｓｙ－ｓｕｒ－Ｓｅｉｎｅ、フランス）によってコンピュタハードディスクに保存した。
注入管と呼ばれる第２の管を、圧力計管の背面に配置し、ベースライン嚥下活性を誘発するビヒクル、または試験化合物を含有するこの同じビヒクルの投与を可能にした。
嚥下活性の誘発および評価：麻酔誘導の０．５時間後、流体１ｍｌまたは試験薬用のビヒクルを、口腔内に配置された注入管に注入した。嚥下の回数を計数し、最高圧力増加を登録した。２つの連続したビヒクルチャレンジがほぼ等しい嚥下応答を示すまで、ビヒクルを用いたチャレンジを３０分間隔で繰り返した。次のチャレンジは、試験薬を負荷したビヒクルであった（それ以外は同じ手順）。表７に示すように、嚥下を増強する化合物の効能は、直前に投与されたそのビヒクルに関して記録された圧力および頻度と比較した、化合物の投与後の嚥下の圧力および頻度の％増加として表された。
Figure 2024502727000201
したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＴＲＰＭ８受容体を活性化することができることは明らかである。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬、特にＴＲＰＭ８受容体の作動薬または開口薬である医薬を製造するために使用することができる。
したがって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬も本明細書で提供する。
一実施形態では、特にＴＲＰＭ８受容体の作動薬としての治療における使用のための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。
一実施形態では、中咽頭嚥下障害、慢性咳嗽、咽頭刺激感、慢性そう痒、乾燥性およびそう痒性の皮膚の処置における使用のための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。
一実施形態では、中咽頭嚥下障害の処置における使用のための、上で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を本明細書で提供する。
一実施形態では、上で示した病的状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。本処置方法の一実施形態では、対象はヒトである。
一実施形態では、上に示した病的状態のいずれかの処置に有用な医薬の製造のための、より詳細には中咽頭嚥下障害を処置することにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤も含む医薬組成物を提供する。前記賦形剤は、所望の薬学的形態および投与方法に従って、当業者に公知の従来の賦形剤から選択される。
一実施形態では、口内崩壊錠、液剤、薬用ドロップ、フィルム剤、経口液剤、懸濁剤、ドロップ、ドロップレット、スポイト、スプレー剤、乳剤またはシロップ剤の形態における、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含む経口投与用の医薬組成物を提供する。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って製造される。
一実施形態では、局所的、舌下、バッカル、咽頭、中咽頭、喉への投与を介して患者に投与される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、患者の口腔または中咽頭表面に直接投与される（例えば、スプレー剤またはドロップの形態において）。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者に送達するための送達デバイスを提供する。
一実施形態では、送達デバイスは、ポンプ作動式スプレーまたはエアロゾルスプレーなどの噴霧または霧化デバイスであり得る。
一実施形態では、送達デバイスは、スプレー容器、瓶、バイアル、またはポンプ、アトマイザーなどの小型携帯用デバイスであり得る。
一実施形態では、送達デバイスは、医薬組成物を含有する瓶を閉めるためのキャップ内に装備される標準的スポイトである。
一実施形態では、送達デバイスはシリンジである。
一実施形態では、送達デバイスは、口腔に挿入される経口カテーテルである。医薬組成物は、患者の口腔奥部または中咽頭表面に到達するこのカテーテルを通して投与される。
一実施形態では、キットを提供し、該キットは：ｉ）式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、およびｉｉ）医薬組成物を患者に送達するための送達デバイスを含む。医薬組成物は、送達デバイスから分離される。
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物を、０．３ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの量で、スプレー剤、ドロップ、スポイト、バッカル用スプレー剤、咽頭用スプレー剤または喉用スプレー剤の形態で含む、医薬組成物である。
一実施形態では、組成物は、ＰＥＧ ４００、ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート、エタノールをさらに含む。
一実施形態では、処置方法における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、状態の処置方法であって：活性成分としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物と、例えば、ヒトの口腔または中咽頭表面とを接触させ、それによって、状態の処置（例えば、軽減）に治療上有効な量の化合物を送達することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、中咽頭嚥下障害の処置方法であって：式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と、ヒトの口腔または中咽頭表面とを接触させ、それによって、有効量の化合物をヒトの粘膜に送達することを含む、方法を提供する。
一実施形態では、中咽頭嚥下障害の処置（例えば、軽減）方法を提供する。
より高いかまたはより低い投薬量が適切な特定の場合もある。通常の慣例に従って、各患者に適切な投薬量は、投与様式ならびに前記患者の体重および応答により、医師によって決定される。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024502727000202
     ［式中：
    Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）－［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍ－Ｌ－Ｒ６または－Ｒ７であり
    ｍは、０、１、２または３を表し；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、重水素原子、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルコキシル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基を表し；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＣＦ３基、カルボキシル基、または－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ９基を表し、ここで：
    Ｒ８は、結合、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－基を表し；
    Ｒ９は、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＯＨ基、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－ＮＨ２基を表し；
    またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３～５個の炭素原子を含み、酸素および窒素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
    Ｌは、結合、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキレン－基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキレン－基、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－または－ＣＯＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－基を表し；
    Ｒ６は、－ＯＨ基；－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基；フェニル基、３～５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリール基、７～１０個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロアリール基、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、ならびに８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基からなる群から選択され；前記フェニル、単環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式ヘテロアリール、オルト縮合二環式シクロアルキル、オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または以下：
    ハロゲン原子、－ＯＨ基、オキソ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；
    Ｒ７は、フェニル基、４～７個の炭素原子を含む単環式シクロアルキル基、３～６個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロシクロアルキル基、８～１１個の炭素原子を含むオルト縮合二環式シクロアルキル基、または８～９個の炭素原子を含み、酸素および窒素から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むオルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基を表し；前記フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基およびモルホリン基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；前記単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、オルト縮合二環式ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：ハロゲン原子、オキソ基、－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基、フェニル基、－Ｏ－基、ベンジル基、－ＯＨ基、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている］
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式中、Ｒ１は、－Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）－［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍ－Ｌ－Ｒ６基を表し；ｍは、０または１を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉａ）の化合物
    Figure 2024502727000203
     ［式中：
    ｍは、０、または１を表し；
    Ｒ６は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、または以下：
    ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、複素環基または－Ｏ－複素環基を表し、前記複素環基および前記－Ｏ－複素環基は、３～９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはオキソ基および－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基から独立して選択される１～３個の置換基で置換されている］
    に相当する絶対配置を有する、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルコキシル基を表し；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＣＦ３基、または－Ｒ８－（Ｃ１～Ｃ４）－アルキル－Ｒ９基を表し、ここで：
    Ｒ８は、結合、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－基を表し；
    Ｒ９は、水素原子、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＯＨ基、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－ＮＨ２基を表し；
    Ｌは、結合、－Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）－基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－基、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－を表し；
    Ｒ６は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、または以下：ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基、－ＮＨ２基および－ＯＣＨ３基から独立して選択される１～３個の置換基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１－Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基、または－Ｎ＋Ｈ－（ＣＨ３）２基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表する、請求項３に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. ｍは、１を表し；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素原子、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－ＯＨ基を表し；
    Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素原子、重水素原子、フッ素原子、－ＮＨ２基、－ＯＨ基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－ＣＦ３基を表し、
    Ｌは、結合または－Ｃ（＝Ｏ）－基を表し；
    Ｒ６は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、非置換であるか、または以下：
    ハロゲン原子、－ＯＨ基、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＯ２基、－ＣＮ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基、－ＳＯ２ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０基、ならびに非置換であるか、または－ＯＨ基もしくは－ＮＨ２基で（Ｃ１～Ｃ６）－アルキル上で置換された－Ｒ１１－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル－Ｒ１２基からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されており；ここで、ｎは、１、２または３を表し；Ｒ１０は、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基または－Ｎ＋－（ＣＨ３）３基を表し；Ｒ１１は、結合、－Ｏ－、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を表し；Ｒ１２は、－ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、－ＮＨ２基、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３）－アルキル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表す、請求項３に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサンカルボキサミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. ２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエートである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. メチル－３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエートである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. （２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエートである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミドである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、化合物（中間体４）
    Figure 2024502727000204
     を、式（Ｉｃ）の化合物または式（Ｉｄ）の化合物
    ＨＮ２Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）］ｍＬＲ６ Ｈ２Ｎ－Ｒ７
    （Ｉｃ） （Ｉｄ）
    （式中、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｒ７は、請求項１に定義された通りである）とのカップリング反応に付すことを含む、方法。
  15. 化合物であって、以下：
    （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    ２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
    （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    ２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
    （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    メチル－３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；
    （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；および
    （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；
    からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 医薬組成物であって、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  17. 式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 式（Ｉ）の化合物は、２－ヒドロキシエチル２－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（３－ヒドロキシフェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. 式（Ｉ）の化合物は、２－ヒドロキシエチル３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  21. 式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエチル）フェネチル）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  22. 式（Ｉ）の化合物は、メチル－３－（２－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド）エチル）ベンゾエート；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  23. 式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチル－Ｎ－（（３－フェニルオキセタン－３－イル）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  24. 式（Ｉ）の化合物は、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－（２－アミノ－２－オキソエトキシ）フェネチル）－１－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド；またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  25. ＴＲＰＭ８受容体の活性化に関連する疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  26. 中咽頭嚥下障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  27. 医薬であって、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むことを特徴とする、医薬。
  28. 中咽頭嚥下障害の処置における使用のための、請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
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