TWI424845B - １－經取代之四氫異喹啉化合物 - Google Patents

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Koichi Yonezawa
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Description

1－經取代之四氫異喹啉化合物
本發明乃醫藥用化合物有關，特別是做為疼痛、腹部症狀、痙攣性便秘、過敏性腸症候群之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分有用之1－位置經取代之四氫異喹啉化合物有關。
疼痛乃告知身體以受到某種侵害之重要之生物體之防禦性機制。然而疼痛之原因之組織損傷或疾病已經治癒之後，仍然有疼痛或異常感覺持續時，就被認定為疾病。疼痛之種類可大別為侵害受容性疼痛及神經因性疼痛二類。侵害受容性疼痛乃指組織之炎症或癌症壓迫神經等所引起之疼痛(例如炎症性疼痛、癌性疼痛等)，其治療以使用非類固醇性抗炎症劑(non－steroidal anti－inflammatory drugs,簡稱NSAIDs)或鴉片樣物質可收其效。
另一方面，神經因性疼痛乃指神經組織之損傷或壓迫等為起因之慢性疼痛。該症狀有持續性或突發性之自發性痛、麻痺、灼熱感、切割、刺傷等不快異常感覺(dyses－thesia)、或一般不覺疼痛程度之微刺激被感覺成痛症狀(痛覺過敏)、一般完全不覺得痛的衣服等之接觸或溫度變化被感覺成痛的症狀(allodynia)等。神經因性疼痛之具體疾病有例如三叉神經痛、複合性局部疼痛候群、脊髓手術後疼痛症候群、幻肢痛、腕神經叢拉傷性損傷後疼痛 、脊髓損傷後痛、腦中風後痛、疼痛性糖尿病性神經障礙、帶狀疱疹後神經痛、HIV因性神經障礙、還有抗癌劑及抗HIV劑引發性神經障礙之外，由鴉片樣物質之鎮痛效果不足之癌性疼痛、腰痛症之一部分等。
對於侵害受容性疼痛有效的NSAIDs或鴉片樣物質，已知對於神經因性疼痛不易發生鎮痛功能。對於神經因性疼痛之實際上之藥物治療，使用抗鬱藥(例如duloxetine,amitriptylin等)、抗癲癎藥(例如pregabalin,carbamazepine等)、局部麻醉藥(例如mexiletine等)之外，將大麻、辣椒精乳霜劑、鴉片樣物質藉脊髓內投與而進行其疼痛之緩和。然而，通常神經因性疼痛多由複數病因重疊而發病，又隨每病患者發病背景不相同，所以這些藥劑之效果有限。另外，各藥劑特有之副作用也成問題。因此，藥效更強，具有廣範圍之鎮痛功能，且副作用少之神經因性疼痛治療劑之需求極高。
過敏性腸症候群(irritable bowel syndrome，簡稱為IBS)，雖然没有炎症、腫瘍等器官上質之變化，但以大腸為中心之下部消化器官之機能異常，而造成腹痛、膓部膨脹感等腹部症狀及泄瀉或排便急迫、便秘或排便困難等排便異常之症候群，由排便狀況可分類為泄瀉型(diarrhea type IBS，簡稱為IBS－D)、便秘型(constipation type IBS，簡稱為IBS－C)，以及泄瀉和便秘交互產生之混合型(mix type IBS，簡稱為IBS－M)(參照Gastroenterology,130：1377~90,1480~91,2006)。 有關IBS之藥物治療，例如腹痛使用抗膽汁素劑；消化器官之改善疼痛閾值降低使用三環系統抗憂鬱劑；排便異常中，對於泄瀉使用瀉劑或整腸劑等，對於便秘使用鹽類瀉劑等，皆屬對症之治療方法，其效果也不明(參照ISBN4－521－67671－5,2006，過敏性腸症候群~尋求腦及腸之對話)。
最近，受注目之藥劑，例如alosetron之5－HT3受體拮抗劑及tegaserod之5HT4受體作用劑，分別使用在IBS－D及IBS－C。然而，alosetron對於腹部症狀及泄瀉表現40~60%之較高改善率，在病患者之30~35%產生便秘，還會引起嚴重之虛血性大腸炎之副作用(包括死亡例在內)，所以其使用有設限(參照Drug Today 36：595－607,(2000),FDA information about lotronex,GlaxoSmithKline press release)。另外，tegaserod對於便秘之改善效果不足，被認為對於腹部症狀幾乎沒有效果，同時還有產生快速免疫(短時間內反復投與藥劑而產生耐藥性之現象)之掛慮(參照Clinical Therapeutics 25：1952－1974,2003)。就副作用而言，對於循環器官系之不良影響，所以其使用也嚴謹設限(參照FDA information about zelnorm,Novartis press release)。
做為疼痛緩和劑泛用之嗎啡等鴉片樣物質已知會引起便秘等強力消化器官機能障礙，被稱為鴉片樣物質引發性消化器官機能不全症(opioid bowel dysfunction，簡稱為OBD)。OBD中，便秘之產生率極高，不同於鴉片樣物質 所引起其他之中樞性副作用，不會產生耐性，所以必要充分講究其對策(參照American J.Surgery 182：11S－18S(2001)、Jpn.Cancer Chemother.32：1377－1383(2005))。所以特別對於癌症疼痛患者使用鴉片樣物質治療時，必須從投與開始時起，併用緩解劑做為預防處理，可是藉緩解劑調控排便相當不容易(參照Drugs 63：649－671(2003),Pharmacotherapy 22：240－250(2002))。
消化器官構築有獨自神經網架，被稱為消化器官神經系統。消化器官神經系統存在有各種神經細胞，擔任各消化器官機能之控制。該神經細胞中，內在性一級求心性神經元(Intrinsic Primary Afferent Neutrons，簡稱為IPANs)乃係消化管內腔之變化做一次性受容之神經細胞，偵測消化管內腔之物理性或化學性變化，而傳遞資訊給運動神經細胞或感覺神經細胞。所以會改變IPANs活性之藥劑會引起蠕動或內臟知覺之類的消化器官機能之變化(參照Progress in Neurobiol.54：1－18(1998))。又，由於N型Ca2＋ 通道發現於IPANs，對於該細胞之活動有所貢獻(參照J.Comp.Neurol.409：85－104(1999))，所以能阻斷N型Ca2＋ 通道之化合物，被認為能改變消化管機能，據此對於機能性消化器官疾病會顯示其貢獻。
又，腹痛信號和身體痛同樣已知可經過後根神經節(dorsal root ganglion，簡稱為DRG)、脊髓而到達腦(參照Neurogastroentel.Motil.16：113－124(2004))，過敏性腸症候群病患者由於該傳遞經路過敏化，所以其腹部症狀 顯著表現(參照Gut 53：1465－1470(2004))。所以該痛覺經路之傳遞有關之N型Ca2＋ 通道之阻斷劑，可期待對於過敏性腸症候群之腹部症狀成為有效之治療劑。實際上，Ca2＋ 通道α 2 δ副單位配位體之gabapentin及pregabalin據報告對於腹痛過敏化動物模型能發揮鎮痛效果(參照J.Pharmacol.Exp.Ther.295：162－167(2000)、Anesthesiology 98：729－733(2003))。
細胞內存在有很多Ca2＋ 依賴性功能蛋白，細胞內Ca2＋ 濃度之變動擔任神經細胞之生存、突觸之可塑性能，基因表達等各種生理功能之表現或調節上重要之角色。存在於細胞膜之Ca2＋ 通道中，以膜電位為觸發之通道稱為電位依賴性Ca2＋ 通道(voltage－dependent Ca2＋ channel，簡稱為VDCC)，主要由形成通道本體之α 1亞單位及調節其表達水平或通道功能之β亞單位，α 2 δ亞單位所構成(參照Trends Neurosci.21 148－154(1998))。Ca2＋ 通道藉α 1亞單位之種類及活化電位閾值而分類為高閾值型Ca2＋ 通道之L型(α 1S、C、D、F)、P/Q型(α 1A)、N型(α 1B)、R型(α 1E)及低閾值型Ca2＋ 通道之T型(α 1G、H、I)(參照Rev.PhysiolBiochem.Pharmacol.139：33－87(1999))。
高閾值型Ca2＋ 通道中，P/Q、N、R型Ca2＋ 通道存在於神經突觸末端，擔任神經傳遞物質釋放之觸發之功能。特別是N型Ca2＋ 通道多表達在知覺神經之細胞體聚集之後根神經節(dorsal root ganglion，簡稱為DRG)細胞(參 照J.Neurosci.15：4315－4327(1995))或其突觸投射對象之脊髓後角(參照J.Neurosci.18：6319－6330(1998))，更在神經因性疼痛鼠模型之脊髓後角處跟痛覺過敏之進行同步增加其表達(參照Exp.Brain Res.147：456－463(2002))，因此，被認為N型Ca2＋ 通道擔任過多疼痛之信號傳遞大腦之觸發之功能。
最近，由於選擇N型Ca2＋ 通道阻斷肽之ω－conotoxin(簡稱為ω－CTx)分別在侵害受容性、炎症性、神經因性疼痛之動物模型中顯示廣範圍之鎮痛功能(參照J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1243－1249(1996)、J.Pharmacol.Exp.Ther.287：232－237(1998)、J.Pharmacol.Exp.Ther.269：1117－1123(1994))，在α 1B缺損型鼠上不會產生神經因性疼痛(參照EMBO J.20：2349－2356(2001))等，暗示N型Ca2＋ 通道跟神經因性疼痛之發病有重大關連。事實上，對於嗎啡失效之神經因性疼痛病患者在其脊髓使用埋沒泵而慢性適用ziconotide(ω－conotoxin MVIIA，簡稱為ω－CTxMVIIA)，據報告能改善痛覺過敏或痛敏症狀(參照Clin.J.Pain 13：256－259(1997))。又，神經因性疼痛劑常用之gabapentin或pregabalin已知以高親和性結合在Ca2＋ 通道α 2 δ亞單位而顯示鎮痛功能(參照J.Pharm.Sci.100：471－486(2006))。據上述，N型Ca2＋ 通道阻斷劑被期待可成優異之疼痛治療劑，特別是神經因性疼痛用治療劑。另外，N型Ca2＋ 通道跟神經細胞之過動、細胞死亡等有關連，所以上述疼 痛之外，也期待可做為N型Ca2＋ 通道之活化有關症狀或疾病之預防或治療用途。據此，具有N型Ca2＋ 通道阻斷作用之化合物被認為對於神經因性疼痛或侵害受容性疼痛為首之各種疼痛、偏頭痛或爆發性頭痛等之頭痛、不安或憂鬱、癲癎、腦中風、搔癢性腳症候群等之中樞神經系疾病、腹痛或過敏性腸症候群等之消化器官系疾病、過動膀胱或間質性膀胱炎等之泌尿器官系疾病等有用。
已往，曾經報告阻斷N型Ca2＋ 通道之化合物之存在，例如下式苯駢吖庚因衍生物具有N型Ca2＋ 通道之阻斷作用，據報告可提供腦梗塞、過渡性腦虛血、心臟手術後之腦脊髓障礙、脊髓血管障礙、抑壓性高血壓、神經官能症、癲癎、氣喘、頻尿、眼疾等之預防及/或治療劑，或疼痛之治療劑有益用途(參照專利文獻1)。
(式中符號之意義請參照該公報)。
然而，並無本發明有關1－位置上具有取代基之四氫異喹啉化合物之具體性報告。
另外，據報告下式二芳基烯烴或二芳基烷烴衍生物具有N型Ca2＋ 通道阻斷作用，可提供疼痛、腦梗塞、腦出血 之發病後急性期之缺血所造成腦障礙、阿爾茲海默症、AIDS相關失智症、巴金森氏病、進行性腦變性疾病、頭部傷害所造成神經官能障礙、支氣管氣喘、不安定狹心症、過敏性大腸炎症、藥物嗜癖脫癮症狀之治療上有益用途(參照專利文獻2)。
(式中符號之意義請參照該公報)。
然而，仍然無本發明有關1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體性公告。
又，據報告下式三環性雜芳族化合物具有N型Ca2＋ 通道阻斷作用，可提供醫藥，特別是鎮痛劑有益用途(參照專利文獻3)。
(式中符號之意義請參照該公報)。
然而，也無本發明有關1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體性公告。
另外，據報告下式具有取代基之哌化合物也具有N型Ca2＋ 通道阻斷作用，可提供腦中風、疼痛、不安、憂鬱、胃腸障礙、泌尿生殖器障礙、心血管障礙、癲癎、糖尿病、癌症之治療有益用途(參照專利文獻4)。
(式中符號之意義請參照該公報)。
然而，仍沒有本發明有關1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體性公告。
又，據報告下式所示氮雜環化合物對於知覺神經通道之鈉離子流通有關疾病，例如慢性及急性疼痛等疼痛、膀 胱疾病或過敏性腸症候群等過敏性疾病、脫髓疾病之治療或預防有用(參照專利文獻5)。
(式中符號之意義請參照該公報)。
然而，還是沒有本發明有關1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體性記載。
又，據報告下列化合物具有法呢基蛋白轉移酶阻礙作用，可提供抗癌劑有益用途(參照專利文獻6)。
(式中符號之意義請參照該公報)。
然而，不僅沒有本發明有關1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體性記載，更無法於N型Ca2＋ 通道阻斷作用，包括神經因性疼痛之疼痛、以及過敏性腸症候群包括在內之消化器官系疾病等有效之記載。
又，據報告下列化合物具有抗不整脈作用(參照非專利文獻1)。
(式中符號之意義請參照該文獻)。
然而，添附在該文獻之英文摘要中並無本發明有關1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體記載，更對於N型Ca2＋ 通道阻斷作用，包括神經因性疼痛之疼痛以及過敏性腸症候群包括在內之消化器官系疾病等之藥效之記載或暗示。
又，據報告下列化合物具有抗不整脈作用(參照非專利文獻2)。
(式中符號之意義請參照該文獻)。
然而，該文獻所添附之英文摘要中並無本發明有關之1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體記載，更無對於N型Ca2＋ 通道阻斷作用，包括神經因性疼痛之疼痛，以及包括 過敏性腸症候群之消化器官系疾病等有效之報告或暗示。
又，據報告下列化合物具有Ca2＋ 通道阻斷作用，做為降低血壓劑及抗不整脈劑有益(參照非專利文獻3)。
(式中符號之意義請參照該文獻)。
然而，該文獻中添附之英文摘要中並無本發明有關之1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體記載，更無N型Ca2＋ 通道阻斷作用，包括神經因性疼痛之疼痛以及包括過敏性腸症候群之消化器官系疾病等有效之報告或暗示。
又，據報告下列化合物具有Ca2＋ 通道阻斷作用、Na＋ 通道阻斷作用及鈣調素阻斷作用，對於神經保護治療可能有益(參照非專利文獻4、5)。
(式中符號之意義請參照該文獻)。
然而，該文獻中並無本發明有關之1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體報告。
又，據報告下列化合物為奧雷辛－2(Orexin－2)受體拮抗物(參照非專利文獻6)。另外，據提示奧雷辛－2受體跟侵害刺激之傳遞有關。
(式中，Me示甲基)。
然而，該文獻中亦無本發明有關之1－經取代之四氫異喹啉化合物之具體報告。
其他，揭示具有四氫異喹啉骨架之化合物之文獻，有專利文獻7~9，惟，該文獻未揭示本發明相關的1－經取代之四氫異喹啉化合物。
專利文獻1：日本國專利出願公開特開2002－363163號公報專利文獻2：國際公開第WO 03/018538號公報專利文獻3：國際公開第WO 2004/089950號公報專利文獻4：國際公開第WO 2005/021523號公報專利文獻5：國際公開第WO 2005/005392號公報專利文獻6：歐洲專利出願公開EP 0 696 593號公報專利文獻7：國際公開第WO 01/85693號公報 專利文獻8：國際公開第WO 02/079189號公報專利文獻9：國際公開第WO 03/082828號公報
非專利文獻1：Fudan University Journal of Medical science,.1987,14(1),15－20非專利文獻2：Fudan University Journal of Medical science,.1989,16(1),71－74非專利文獻3：Journal of China Pharmaceutical University,.1993,24(4),193－201非專利文獻4：Biological & Pharmaceutical Bulletin,.2000,23(3),375－378非專利文獻5：Neurochemical Research,.2003,28(12),1813－1818非專利文獻6：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,.2003,13(24),4497－4499
本發明之目的在提供具有N型Ca2＋ 通道之選擇性阻斷作用之醫藥，特別是做為疼痛及過敏性腸症候群之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分有益之化合物。
本發明之化合物在其構造上，式(1)中，至少R1a 及R1b 之任一為氫原子以外之取代基，且R22 係具有羥基之取代基為其特徵。另外，本發明化合物在藥理學上具有N型Ca2＋ 通道阻斷作用、侵害受容性疼痛作用、抗神經因 性疼痛作用、腹痛抑制作用及鴉片樣物質引發性便秘改善作用為其特徵。
本發明研究者就具有N型Ca2＋ 通道之選擇性阻斷作用之化合物銳意探討結果，發現本發明之1－經取代之四氫異喹啉化合物具有N型Ca2＋ 通道之選擇性阻斷作用、侵害受容性疼痛作用、抗神經因性疼痛作用、腹痛抑制作用及鴉片樣物質引發性便秘改善作用，而終於完成了本發明。
即，本發明乃式(I)之化合物或其製藥學上容許之鹽，以及含有式(I)之化合物或其製藥學上容許之鹽，以及製藥學上容許之賦形劑之醫藥組成物有關。
[1]式(I)所示化合物或其製藥學上容許之鹽。
(式中，符號之意義如下。
R1a 、R1b 可為相同或不同構造，分別示氫原子、可具有取代基之C1－6 烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳基、或可具有取代基之芳族雜環基。但是，R1a 及R1b 不能同時為氫原子。又，R1a 及R1b 可和其結合之碳 原子形成一體成為可具有取代基之環烷基。
R3a 、R3b 、R4a 、R4b 可為相同或不同構造，分別示氫原子或C1－6 烷基。
R5 、R6 、R7 、R8 可為相同或不同構造，分別示氫原子、可具有取代基之C1－6 烷基、可具有取代基之－O－(C1－6 烷基)、氰基、可為1或2個C1－6 烷基所取代之胺甲醯基或鹵素。又，該基中，鄰接之2個基可成為一體而形成－O－CH2 －O－或－O－(CH2 )2 －O－。
R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 可為相同或不同構造，分別示氫原子或C1－6 烷基。
R21 示氫原子、可具有取代基之C1－6 烷基、或可具有取代基之環烷基。
R22 示下列基：(1)可為羥基及－CH2 OH所構成群中選擇1個以上之基所取代，或另可再具有取代基之環烷基；(2)可為1或2個羥基所取代之C1－8 烷基。又，該C1－8 烷基可另再具有其取代基，該烷鏈所含有1或2個伸甲基(－CH2 －)可為伸氧基(－O－)所取代；或(3)可為羥基或－CH2 OH所構成群中選擇之1個以上之基所取代，另外再以可具有取代基之環烷基所取代之C1－6 烷基。又，該C1－6 烷基可為羥基所取代，該烷鏈所含有之1或2個伸甲基(－CH2 －)可為伸氧基(－O－)取代。
n、m可為相同或不同，分別示0或1。
又，R12 及R21 可為一體而形成伸甲基、伸乙基或伸 丙基。該時，R11 可示羥基。又，R21 及R22 跟其所結合之氮原子成為一體形成可為羥基，或可為羥基取代之C1－6 烷基取代之吖丁啶基、吡咯啶基、哌啶基、吖庚環基(azepan)、吖辛環基(azocan)、啉基、四氫異喹啉基或硫代啉基)。
[2]如[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，m示0，n示0，R1a 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R11 、R12 及R21 分別示氫原子。
[3]如[2]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R1b 示異丙基、甲氧基甲基、苯基、2－(三氟甲基)苯甲基或環己基。
[4]如[2]或[3]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R5 、R6 、R7 、R8 可為相同或不同構造，分別示氫原子、甲基、乙基、甲氧基及氟所構成群中選擇之基。
[5]如[2]、[3]或[4]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，R22 示2－羥基丙烷－1－基、2－羥基－3－甲氧基丙烷－1－基、或(1－羥基環己基)甲基。
[6]如[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中，該化合物係：1－[({2－[(1S)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(2S)－1－({2－[(1S)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)－3－甲氧基丙烷－2－醇、1－({[2－(1(1S)－異丙基－6－甲氧基－3,4－二氫異喹 啉－2(1H)－2－基)酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)－1－({2－[(1S)－8－甲氧基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)丙烷－2－醇、1－[({2－[(1R)－7－乙基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(2S)－1－甲氧基－3－[(2－酮基－2－{1(1S)－[2－(三氟甲基)苯甲基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基}乙基)胺基]丙烷－2－醇、1－({[3－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－3－酮基丙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)－1－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}丙烷－2－醇、(2R)－1－[(2－酮基－2－{1－[2－(三氟甲基)苯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基}乙基)胺基]丙烷－2－醇、(2S)－1－{[2－(1－環己基－7－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}－3－甲氧基丙烷－2－醇、(2R)－1－({2－酮基－2－[(1S)－1－苯基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]乙基}胺基)丙烷－2－醇、1－[({2－[7－氟－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－[({2－[7－乙基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－({[2－(1－異丙基－6－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、 1－[({2－[5－甲氧基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－[({2－[1－(甲氧基甲基)－6－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(1S,2S)－2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}－1－苯基丙烷－1,3－二醇、1－({(2R)－2－[(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)羰基]吡咯啶－1－基}甲基)環己醇、(2R)－1－{[2－(1－環己基－1－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}丙烷－2－醇、1－({[2－(3’,4’－二氫－2’H－螺[環己烷－1,1’－異喹啉]－2’－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)－1－[(2－酮基－2－{1－[2－(三氟甲氧基)苯基]－3,4－二氫異喹啉－2－(1H)－基}乙基)胺基]丙烷－2－醇、(2R)－1－{[2－(1－環己基－7－乙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)2－酮基乙基]胺基}－丙烷－2－醇、1－({[2－[6－氟－1－異丙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1,1－二環丙基－2－({2－[6－氟－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)乙醇、1－({[2－(1－第三丁基－8－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1－({[2－(1－異丙基－6－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、 1－({[2－(6－氟－1－丙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1－[({2－[1－(甲氧基甲基)－7－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－({[2－(5－氟－1－丙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1－[({2－[5－氟－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－[({2－[8－甲氧基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－[({2－[1－(乙氧基甲基)－7－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、或(1R,2S)－2－({2－[(1R)－1－(2－甲氧基苯基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)環戊醇。
[7]一種醫藥組成物，其特徵為含有[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，以及製藥學上容許之賦形劑而成。
[8]一種N型Ca2＋ 通道阻斷劑，其特徵為含有[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽而成。
[9]一種疼痛、神經因性疼痛、腹部症狀、痙攣性便秘、鴉片樣物質引發性便秘、過敏性腸症候群或便秘型過敏性腸症候群之預防用或治療用醫藥組成物，其特徵為含有[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[10]如[9]所記載之醫藥組成物，其係，疼痛之預防用 或治療用醫藥組成物。
[11]如[10]所記載之醫藥組成物，其係，神經因性疼痛之預防用或治療用醫藥組成物。
[12]如[9]所記載之醫藥組成物，其係，腹部症狀之預防用或治療用醫藥組成物。
[13]如[9]所記載之醫藥組成物，其係，痙攣性便秘之預防用或治療用醫藥組成物。
[14]如[13]所記載之醫藥組成物，其係，鴉片樣物質引發性便秘之預防用或治療用醫藥組成物。
[15]如[9]所記載之醫藥組成物，其係，過敏性腸症候群之預防用或治療用醫藥組成物。
[16]如[15]所記載之醫藥組成物，其係，便秘型過敏性腸症候群之預防用或治療用醫藥組成物。
[17]一種醫藥組成物，其特徵為含有[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽以及鴉片樣物質為有效成分而成。
[18]一種醫藥組成物，其特徵為併用鴉片樣物質之[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽為有效成分。
[19]一種[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽之使用，其特徵為製造疼痛、神經因性疼痛、腹部症狀、痙攣性便秘、鴉片樣物質引發性便秘、過敏性腸症候群或便秘型過敏性腸症候群之預防或治療用醫藥組成物。
[20]一種[1]所記載之化合物之使用，其特徵為疼痛、神經因性疼痛、腹部症狀、痙攣性便秘、鴉片樣物質引發 性便秘、過敏性腸症候群或便秘型過敏性腸症候群之預防或治療用醫藥組成物之有效成分用途。
[21]一種疼痛、神經因性疼痛、腹部症狀、痙攣性便秘、鴉片樣物質引發性便秘、過敏性腸症候群或便秘型過敏性腸症候群之預防或治療方法，其特徵為投與有效量之[1]所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽給病患者而構成。
又，本發明乃含有式[I]所示化合物或其製藥學上容許之鹽，有關疼痛，該形態為神經因性疼痛；腹部症狀；痙攣性便秘、或該形態為鴉片樣物質引發性便秘；過敏性腸症候群、或該形態為便秘型過敏性腸症候群之治療用醫藥組成物，即有關含有式(I)所示化合物或其製藥學上容許之鹽，可供疼痛之預防及/或治療用醫藥組成物，而該疼痛之某一形態為神經因性疼痛；腹部症狀；痙攣性便秘、某一形態為鴉片樣物質引發性便秘；過敏性腸症候群、某一形態為便秘型過敏性腸症候群。
又，本發明乃製造疼痛之治療用醫藥組成物為目的使用式(I)所示化合物或其製藥學上容許之鹽有關，該疼痛，某一形態為神經因性疼痛；腹部症狀；痙攣性便秘、或某一形態為鴉片樣物質引發性便秘；過敏性腸症候群、或某一形態為便秘型過敏性腸症候群，以及本發明乃投與有效量之式(I)所示化合物或其製藥學上容許之鹽於病患者而構成疼痛之治療方法有關，該疼痛，某一形態為神經因性疼痛；腹部症狀；痙攣性便秘、或某一形態為鴉片 樣物質引發性便秘；過敏性腸症候群、或某一形態為便秘型過敏性腸症候群。
本發明之化合物可提供以神經因性疼痛或侵害受容性疼痛為首之各種疼痛、偏頭痛或爆發性頭痛等之頭痛、不安或憂鬱、癲癎、腦中風、搔癢性腳症候群等之中樞神經系疾病、腹痛或腹部脹滿感等之腹部症狀、泄瀉或便秘等之排便異常、過敏性脹症候群等之消化器官系之疾病、過動性膀胱或間質性膀胱炎等之泌尿器官系之疾病等之預防及/或治療用醫藥組成物用途。
[實施發明之最佳途徑]
本發明詳細說明如下。
本發明中，「C1－6 烷基」乃指碳數為1~6之直鏈狀或歧鏈狀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。又，「C1－8 烷基」乃指碳數為1~8之直鏈狀或歧鏈狀烷基，例如上述C1－6 烷基之外，加上正庚基、正辛基、二異丙基乙基等。
「鹵素」乃指氟、氯、溴、碘。
「環烷基」乃指C3－10 之飽和烴環基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基等。另外，局部具有不飽和鍵之環己烯基、環辛二烯基等也 包括之。更包括該環上之1或2個伸甲基為伸氧基(－O－)取代之基，例如四氫哌喃基、四氫呋喃基等。又，該環可和苯環縮合成例如茚基、氫茚基、二氫萘基、四氫萘基等。
「芳基」乃指C6－14 之單環至三環狀芳香族烴環基，例如苯基、萘基等。
「芳香族雜環基」乃指含有1~3個選擇自氧、硫及氮等雜原子之5~6節環之單環狀雜環基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、異噻唑基、三基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基等。
「可具有取代基」乃指「無取代基」至具有1~5個相同或不同取代基。又，具有複數個取代基時，該取代基可為相同或不同之構造， R1a 及R1b 中之「可具有取代基之C1－6 烷基」中，該取代基例如－OH；－ORZ ；或可為1個以上之選擇自鹵素、RY 及－ORY 所構成之相同或不同取代基所取代之苯基。又，RY 乃指可為1~5個鹵素取代之C1－6 烷基。RZ 乃指可為1個以上之選擇自－O－(C1－6 烷基)及－ORY 所構成群之相同或不同取代基所取代之C1－6 烷基(下文中皆相同)。
R1a 及R1b 中之「可具有取代基之環烷基」中之取代基，例如－OH、鹵素、RY 及－ORY 等。
R1a 及R1b 中之「可具有取代基之芳基」及「可具有取代基之芳香族雜環基」中之取代基，例如－OH、鹵素、RY 、－ORY 、－SRY 、氰基、環烷基等。
R5 、R6 、R7 及R8 中之「可具有取代基之C1－6 烷基」及「可具有取代基之－O－(C1－6 烷基)」中之取代基，例如－OH、鹵素、－ORY 、－NHCO－(C1－6 烷基)等。
R21 中之「可具有取代基之C1－6 烷基」中之取代基，例如－OH、鹵素、－ORY 、環烷基等。
R21 中之「可具有取代基之環烷基」中之取代基，例如－OH、鹵素、RY 、－ORY 等。
R22 中之「可為1個以上之選擇自－OH及－CH2 OH所構成群中之基所取代，更可為另種取代基取代之環烷基」乃指該環烷基係具有1個以上之選擇自－OH及－CH2 OH所構成群之相同或不同之基為其取代基，尚可為其他之取代基所取代，而該其他之取代基，例如鹵素、RY 、－ORY 、酮基(＝O)，以乙二醇保護之酮基等。
R22 中之「可為1或2個－OH取代之C1－8 烷基。又，該C1－8 烷基更可具有取代基，該烷基鏈所含1或2個伸甲基(－CH2 －)尚可為伸氧基(－O－)所取代」乃指該C1－8 烷基之烷鏈上之伸甲基可為伸氧基(－O－)所取代，而該C1－8 烷基至少可具有1~2個羥基為其取代基，尚可具有其他取代基，該可容許之取代基，例如鹵素；－ORY ；環烷基；或可為1個以上選擇自羥基、鹵素、RY 、及－ORY 所構成群中之相同或不同構造之基所取代之芳基等。
R22 中之「可為1個以上之選擇自－OH及－CH2 OH所構成群取代，更可為其他取代基取代之環烷基所取代之C1－6 烷基。又，該C1－6 烷基可為羥基所取代，該烷鏈上所含1 或2個以上伸甲基(－CH2 －)可為伸氧基(－O－)所取代」乃指該C1－6 烷基可為羥基所取代，該烷鏈上之伸甲基可為伸氧基所取代，該C1－6 烷基可具有至少可為取代基取代之環烷基為其取代基。而該C1－6 烷基之取代基之環烷基，至少可具有1個以上之選擇自－OH及－CH2 OH所構成群之相同或不同構造之基，更可為其他取代基所取代，而該容許之取代基，例如鹵素、RY 、－ORY 、酮基(＝O)，以乙二醇所保護之酮基。
「疼痛」乃指含有侵害受容性疼痛及神經因性疼痛之各種疼痛。
「侵害受容性疼痛」乃指藉由侵害受容器而受到侵害刺激所產生之疼痛，例如組織受傷所造成之疼痛、組織發炎所造成疼痛(炎症性疼痛)、由癌所造成神經壓迫等疼痛(癌性疼痛)。
「神經因性疼痛」乃指神經組織受傷或壓迫等為原因所造成慢性疼痛，例如三叉神經痛、複合性局部疼痛症候群、脊椎手術後疼痛症候群、幻肢痛、腕神經叢拉傷後疼痛、脊髓受傷後痛、腦中風後痛、疼痛性糖尿病性神經障礙、帶狀疱疹後神經痛、HIV所造成神經障礙、尚有抗癌劑及抗HIV劑引發性神經障礙之外，鴉片樣物質之鎮痛效果不足之癌性疼痛、一部分之腰痛症等。
「腹部症狀」乃指腹痛及腹部脹滿感等腹部不快感覺。
「痙攣性便秘」乃指消化器官產生痙攣性運動不全之 便秘，例如鴉片樣物質引發性便秘、便秘型過敏性腸症候群(IBS－C)等便秘。
「鴉片樣物質引發性便秘」乃指使用嗎啡等鴉片樣物質所引發之便秘。
「過敏性腸症候群」乃指沒有炎症、腫瘍等器質性變化，由於大腸為主之下部消化器官之功能異常所造成腹痛、腸部脹滿感等腹部症狀及泄瀉或排便逼迫、便秘或排便困難等排便異常之疾病，由便秘之狀況可分類為泄瀉型過敏性腸症候群(diarrhea type IBS，簡稱為IBS－D)、便秘型過敏性腸症候群(constipation type IBS，簡稱為IBS－C)，以及泄瀉及便秘交替重現之混合型過敏性腸症候群(mix type IBS，簡稱為IBS－M)。
本發明之某一形態如下。
(1)式(I)中，R1a 示氫或可具有取代基之C1－6 烷基之化合物。另一形態為R1a 係氫或甲基之化合物。又一形態為R1a 係氫之化合物。
(2)式(I)中，R1b 係可具有取代基之C1－6 烷基、可具有取代基之環烷基、或可具有取代基之芳基之化合物。另一形態為R1b 係正丙基、異丙基、第三丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苯基、2－甲氧基苯基、2－(三氟甲基)苯基、2－(三氟甲氧基)苯基、2－(三氟甲基)苯甲基、或環己基之化合物。又一形態為R1b 係異丙基、甲氧基甲基、苯基、2－(三氟甲基)苯甲基或環己基之化合物。
(3)式(I)中，R1a 及R1b 跟其所結合之碳原子一起 形成可具有取代基之環烷基之化合物。另一形態為R1a 及R1b 跟其所結合之碳原子一起形成環己基之化合物。
(4)式(I)中，R3a 、R3b 、R4a 、R4b 分別係氫之化合物。
(5)式(I)中，m示0，n係0或1之化合物。另一形態為m係0，n係0之化合物。
(6)式(I)中，R5 、R6 、R7 及R8 可為相同或不同，分別係氫、C1－6 烷基、－O－(C1－6 烷基)及鹵素所構成群中選擇之基之化合物。另一形態為R5 、R6 、R7 及R8 可為相同或不同，分別係氫、甲基、乙基、甲氧基及氟所構成群中選擇之基之化合物。
(7)式(I)中，R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 分別係氫之化合物。
(8)式(I)中，m係0，n係0，R11 係氫，R12 及R21 形成一體而示伸甲基、伸乙基或伸丙基之化合物。另一形態為m係0，n係0，R11 係氫，R12 及R21 形成一體而示伸丙基之化合物。
(9)式(I)中，R21 係氫之化合物。
(10)式(I)中，R22 係可為1個以上選擇自－OH及－CH2 OH所構成群中之基所取代之環烷基之化合物。另一形態為R22 係可為1個以上選擇自－OH及－CH2 OH所構成群中之基所取代之環戊基或環己基之化合物。又一形態為R22 係2－羥基環戊基之化合物。
(11)式(I)中，R22 係可為1或2個－OH所取代， 更為1個以上之選擇自－O－(C1－6 烷基)、環烷基及芳基所構成群中之相同或不同之基所取代之C1－8 烷基之化合物。另一形態為R22 可為1或2個羥基所取代，更為1個以上之選擇自甲氧基、環丙基及苯基所構成群中之相同或不同之基所取代之C1－8 烷基之化合物。又一形態為R22 係可為1或2個羥基所取代，更為1個以上之選擇自甲氧基、環丙基及苯基所構成群中之相同或不同之基所取代之乙基或丙基之化合物。又一形態為R22 係2－羥基丙烷－1－基、2－羥基－3－甲氧基丙烷－1－基、1,3－二羥基－1－苯基丙烷－2－基、或2－羥基－2,2－二環丙基乙基之化合物。又另一形態為R22 係2－羥基丙烷－1－基或2－羥基－3－甲氧基丙烷－1－基之化合物。
(12)式(I)中，R22 係可為1個以上選擇自－OH及－CH2 OH所構成群中之基取代之環烷基所取代之C1－6 烷基之化合物。另一形態為R22 係可為－OH所取代之環己基甲基之化合物。又一形態為R22 係(1－羥基環己基)甲基之化合物。
(13)上述(10)、(11)或(12)之化合物。另一形態為上述(11)或(12)之化合物。
(14)選擇自上述(1)、(2)、(4)、(5)、(6)、(7)、(9)及(13)所構成群中之任意2個以上組合而成之化合物。
(15)選擇自上述(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(9)及(13)所構成群中之任意2個以上組合而成 之化合物。
(16)選擇自上述(1)、(2)、(4)、(6)、(8)及(13)所構成群中之任意2個以上組合而成之化合物。
(17)選擇自上述(3)、(4)、(6)、(8)及(13)所構成群中之任意2個以上組合而成之化合物。
(18)上述(14)~(17)中之任意化合物。另一形態為上述(14)之化合物。
(19)上述(1)~(12)中不會產生矛盾之任意2個以上組合而成之化合物。
本發明所包含化合物之例舉如下。
1－[({2－[(1S)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(2S)－1－({2－[(1S)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)－3－甲氧基丙烷－2－醇、1－({[2－(1(1S)－異丙基－6－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)－1－({2－[(1S)－8－甲氧基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)丙烷－2－醇、1－[({2－[(1R)－7－乙基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(2S)－1－甲氧基－3－[(2－酮基－2－{1(1S)－[2－(三氟甲基)苯甲基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基}乙基)胺基]丙烷－2－醇。
又本發明化合物所包含之化合物之另一形態如下。
1－({[3－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－3－酮基丙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)－1－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}丙烷－2－醇、(2R)－1－[(2－酮基－2－{1－[2－(三氟甲基)苯基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基}乙基)胺基]丙烷－2－醇、(2S)－1－{[2－(1－環己基－7－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}－3－甲氧基丙烷－2－醇、(2R)－1－({2－酮基－2－[(1S)－1－苯基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]乙基}胺基)丙烷－2－醇、1－[({2－[7－氟－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－[({2－[7－乙基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－({[2－(1－異丙基－6－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1－[({2－[5－甲氧基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－[({2－[1－(甲氧基甲基)－6－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(1S,2S)－2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}－1－苯基丙烷－1,3－二醇、1－({(2R)－2－[(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H )－基)羰基]吡咯啶－1－基}甲基)環己醇、(2R)－1－{[2－(1－環己基－1－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－2－酮基乙基]胺基}丙烷－2－醇、1－({[2－(3’,4’－二氫－2’H－螺[環己基－1,1’－異喹啉]－2’－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)－1－[(2－酮基－2－{1－[2－(三氟甲氧基)苯基]－3,4－二氫異喹啉－2－(1H)－基}乙基)胺基]丙烷－2－醇、(2R)－1－{[2－(1－環己基－7－乙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)2－酮基乙基]胺基}丙烷－2－醇、1－({[2－[6－氟－1－異丙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1,1－二環丙基－2－({2－[6－氟－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)乙醇、1－({[2－(1－第三丁基－8－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1－({[2－(1－異丙基－6－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1－({[2－(6－氟－1－丙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1－[({2－[1－(甲氧基甲基)－7－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－({[2－(5－氟－1－丙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1－[({2－[5－氟－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2( 1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－[({2－[8－甲氧基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1－[({2－[1－(乙氧基甲基)－7－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、或(1R,2S)－2－({2－[(1R)－1－(2－甲氧基苯基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)環戊醇。
本發明化合物隨取代基種類可能有其他互變異構物或幾何異構物存在。本發明說明書中雖然僅記載該異構物中之形態之一，但是本發明包括所有該異構物，經分離之該異構物或其混合物。
又，式(I)所示化合物可能具有不對稱碳原子或不對稱中心，據此，可能有(R)型、(S)型等光學異構物存在。本發明包括所有該光學異構物之混合物或經分離之異構物。
又，本發明也包括式(I)所示化合物之藥理學上容許之藥物前體。藥理學上容許之藥物前體乃指經添加溶劑分解或理理學上條件下能具有可轉換成為本發明化合物之胺基、羥基、羧基等基之化合物。形成藥物前體之基，例如可參照文獻之Prog.Med.,5,2157－2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店出版，1990年)第7卷，分子設計節163－198頁等所記載之基。
又，本發明化合物隨取代基種類，可能跟酸加成鹽或鹼形成鹽之情形，祗要該鹽係製藥學上容許之鹽，皆包含 在本發明範圍。具體言之，例如跟鹽酸、溴氫酸、碘氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸或跟甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對－甲苯磺酸、天冬胺酸、谷胺酸等有機酸之酸加成鹽；跟鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等之無機鹼、跟甲胺、乙胺、乙醇胺、萞麻蛋白、鳥胺酸等有機鹼之鹽、跟乙醯基亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽、或銨鹽等。
又，本發明也包括本發明化合物及其製藥學上容許之鹽之各種水合物或溶劑化物及其結晶多形物質。又，本發明也包括使用各種放射性或非放射性同位素標記化合物。
(製造方法)
本發明化合物及其製藥學上容許之鹽，可依據其基本架構或其取代基種類之特徵，適用各種周知之合成方法製造之。該情形下，隨官能基種類在原料至中間體之階段中，利用保護基(容易轉換成為該官能基者)保護其官能基在製造技術上可收效。該保護基種類可參照Greene及Wuts著「Protective Groups in Organic Synthesis」(第3版，1999年)所記載之保護基，視其反應條件選擇適佳者使用。該方法中，導入保護基進行反應後，必要時去除保護基而得所欲化合物。
又，式(I)所示化合物之藥物前體跟上述保護基相 同可在原料至中間體之階段中導入特定之基，或使用所得本發明化合物再行反應而製成。該反應可適用一般業者所周知方法，例如酯化、醯胺化、脫水等而進行。
本發明化合物之典型製造方法說明如下。各種製法可參照其說明中所添附參考文獻而進行。又，本發明之製造方法不侷限於下列例舉範圍。
(第一製法)
(式中符號之意義如同前述，X示脫離基。下文中皆同)。
本製法乃以具有脫離基之化合物1a及胺衍生物1b反應而製成本發明化合物(I)之方法。
該脫離基之例如鹵素、甲磺醯氧基、對－甲苯磺醯氧基等。
該反應中，化合物1a及化合物1b可使用等量或過多 量之一方，在對於反應不活性之溶劑中，或無溶劑下，將上述混合物在冷卻下至加熱下，例如0℃至80℃下，通常攪拌0.1小時至5日而進行。此處所使用溶劑並無特別限制，例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類；二乙醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等醚類；二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等之鹵化烴類；N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙腈及其混合物等。反應在三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、1,8－二氮雜二環[5.4.0]－7－十一烯或N－甲基啉等之有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫氧化鉀等之無機鹼之存在下進行，或在碘化四丁基或18－冠－6－醚等相關移動觸媒之共存下進行，就有利於反應之順利進行。
[文獻]
S.R.Sandler及W.Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1999年
(第二製法)
(式中符號之意義如同前述)。
本製法乃以丙烯酸衍生物2a及胺衍生物1b反應而成本發明化合物(I－2)之方法。
該反應中，使用等量或一方為過多量之化合物2a及化合物1b，在對於反應不活性之溶劑中、或無溶劑下，將上述混合物在冷卻下至加熱下，例如0℃至120℃中，一般攪拌0.1小時至5日而進行。此處所使用溶劑並無特別限制，例如芳族烴類；醚類；鹵化烴類；甲醇、乙醇、2－丙醇等醇類；N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙腈及其混合物等。胺衍生物為鹽時，在三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、1,8－二氮雜二環[4.5.0]－7－十一烯或N－甲基啉等之有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等之無機鹼之存在下脫鹽而進行反應，在順利進行反應上有時較為有利。
(第三製法)
(式中符號之意義如同前述)。
本製法乃以四氫異喹啉衍生物3a及胺基酸衍生物3b反應而製成本發明化合物(I)之方法。
該方法使用等量或一方為過量之化合物3a及化合物3b，於縮合劑之存在下，在對於反應不活性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，例如－20℃~60℃下，攪拌上述混合物，一般0.1小時至5日而進行。所使用之該溶劑並無特別限制，例如芳族烴類；鹵化烴類；醚類；N,N－二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙腈或水以及上述之混合物。該縮合劑之例如1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基二亞胺、二環己基二亞胺、1,1’－羰基二咪唑、二苯基磷酸重氮化物、磷醯氯等，但非侷限於上述範圍。例如有時使用1－羥基苯駢三唑等添加劑對於反應之順利進行較為有利。
另外，就胺基酸衍生物3b之反應部位之羧基，經轉變成為反應性衍生物之後，再跟四氫異喹啉衍生物3a反應之方法也可採用。該反應性衍生物例如跟酸鹵化物、氯甲酸異丁酯等反應所得混合酸酐、1－羥基苯駢三唑等縮合所得活性酯等。該化合物3b之反應性衍生物跟化合物3a之反應，可在鹵化烴類、芳族烴類、醚類等對於反應不活性之溶劑中，在冷卻下至加熱下，例如－20℃~60℃下進行。
[文獻]
S.R.Sandler及W.Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1999年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
(第四製法)
(式中符號之意義如同前述，Y示脫離基，以下皆相同)。
本製法乃以胺衍生物4a及具有脫離基之化合物4b及/或4c反應，而製成本發明化合物(I)之方法。
該反應可利用第一製法所示方法。又，當R21 示氫時，可省去使用化合物4b之A)之步驟。另外，使用化合物4B之A)之步驟及使用化合物4c之B)之步驟，不問其前後順序。
又，本製法中，除使用具有脫離基之化合物4b或4c之N－烷基化反應之外，也可適用對應於化合物4b或4c之環氧基衍生物之N－烷基化反應，以及對應於化合物4b或4c之醛衍生物之還原性胺基化反應之方法。
使用相對應於化合物4b或4c之環氧基衍生物之N－烷基化反應，可準用第一製法之方法。
利用相對應於化合物4b或4c之醛衍生物之還原性胺基化反應，可使用相等量或一方為過量之化合物4a及相對應於化合物4b或4c之醛衍生物，在還原劑之存在下，相對於反應不活性之溶劑中，在－45℃至加熱迴流中，例如0℃至室溫下，一般攪拌上述混合物0.1小時至5日而進行。所使用之該溶劑並無特別限制，例如醇類、醚類以及其混合物。該還原劑之例如氰氫酸硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉、氫化硼鈉等。另外，在分子篩等脫水劑、或乙酸、鹽酸、異丙氧基鈦(IV)錯體等之酸之存在下，進行反應有時較有益於反應之順利進行。隨反應種類，化合物4a及相對應於化合物4b或4c之醛衍生物之縮合可產生亞胺而以安定之中間物分離而得。又，替代上述還原劑處理，在醇類、乙酸乙酯等之溶劑中，乙酸、鹽酸等酸之存在下或不存在下，使用鈀載持碳、氫氧化鈀、阮來鎳等還原觸媒進行反應亦可行。該情形下，反應在常壓~50大氣壓之氫氛圍中，冷卻下至加熱下進行。
[文獻]
A.R.Katritzky及R.J.K.Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformation II」、第2卷、Elsevier Pergamon、2005年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
又，本製法之原料化合物4b，可使用1a及經保護之胺衍生物依照第一製法反應而去除胺之保護基之方法，或3a及胺基經保護之胺基酸衍生物依照第三製法反應，再除去胺基之保護基之方法而製成。
(原料合成)
(1)化合物1a及2a之製造
(式中符號之意義如同前述，Hal示鹵素。以下皆相同)。
本製法乃以四氫異喹啉衍生物3a及醯鹵化物5a或5b反應而製成化合物2a或1a之方法。
該反應使用等量或一方為過量之化合物3a及化合物5a或5b，在對於反應不活性之溶劑中，或無溶劑下，於冷卻下至加熱下，例如0℃至80℃下，一般攪拌上述混合物0.1小時至5日而進行。所使用溶劑並無特別限制，例如芳族烴類；醚類；鹵化烴類；乙酸乙酯、乙腈及其混合物。為使反應順利進行，在三乙胺、N,N－二異丙基乙胺、吡啶或N－甲基啉等之有機鹼、或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鉀等之無機鹼、或其水溶液之存在下進行反應，或在N,N－二甲胺基吡啶等之觸媒，以0.01~0.2等量中，較佳在0.05~0.15等量之存在下進行反應較為有利。
(2)化合物3a之製造－1
(式中符號之意義如同前述，M示鹼金屬或鹼土金屬，R1b －M示具有親核性之R1b 之陰離子性金屬鹽。下文中皆相同)。
本製法乃對於由苯乙胺衍生物6a醯胺化而製得苯乙醯胺衍生物6b，使用磷酸衍生物進行閉環反應，或使用草醯氯進行縮合反應後，再以酸進行開環反應，製成二氫異喹啉衍生物6d，再加以還原或加成以親核性試劑，而製成化合物3a之方法。
化合物6a之醯胺化步驟可使用第三製法而達成。
化合物6b之閉環反應步驟，可在無溶劑下，或在對於反應不活性之溶劑中，在磷酸衍生物之存在下，一般攪拌化合物6b 1小時至5日而進行。該反應通常在冷卻下至加熱下，例如室溫至加熱迴流下進行。有時在無溶劑下進行較為有利，但在溶劑中反應時，該溶劑雖並無特別限制，例如可使用甲苯、二甲苯等之高沸點之芳族烴類。該磷酸衍生物之例如五氧化二磷、五氧化二磷及磷醯氯之混合物，多磷酸、多磷酸乙酯等。
又，該步驟可由草醯氯及醯胺6b反應，構成2－氯噁唑酮環之後，在氯化鐵等之路易士酸觸媒之存在下，進行閉環縮合反應，製成6,10b－二氫－5H－[1,3]異唑[2,3－a]異喹啉－2,3－二酮衍生物6c，再於硫酸等之強酸之存在下，或用甲醇鈉等之鹼金屬烷醇化物進行加溶劑分解而製成化合物6d。
當R1b 為氫時，可將化合物6d還原而製成R1b 為氫之化合物3a。該反應可在對於反應不活性之溶劑中，於冷卻下至加熱下，例如－20℃至80℃下，使用和化合物6d等量或過量之還原劑，一般處理0.1小時至3日而製成。所使用該溶劑並無特別限制，例如醚類、醇類、芳族烴類、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯及其混合物。該還原劑可使用例如氫化硼鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰等之氫化物還原劑、鈉、鋅、鐵等之金屬還原劑，其他如下列文獻中所記載之還原劑皆可使用。
[文獻]
M.Hulicky著、「Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACS Monograph：188)」、ACS、1996年
R.C.Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers,Inc.、1999年
T.J.Donoheo著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
又，R1b 示氫以外之基時，可使用親核試劑6e對於化合物6d進行陰離子加成作用。該反應可使用等量或一方為過量之化合物6d及化合物6e，在對於反應不活性之溶劑中，於冷卻下至加熱下，例如－78℃至0℃下，攪拌上述混合物0.1小時至5日而進行。所使用該溶劑雖無特別限制，例如可使用醚類、芳族烴類、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸及其混合物。調配化合物6e，可使用相對應之鹵化物和鎂反應，而利用所產生之R1b －鹵化鎂、R1b －鋰。
又，式中之R1a 及R1b 可以互換之。
(3)化合物3a之製造－2
(式中符號之意義如同前述)。
本製法乃還原乙腈衍生物7a而製造化合物3a－2之方法。
本反應在氫氣氛圍下，於對於反應不活性之溶劑中，在金屬觸媒存在下，一般攪拌化合物7a 1小時至5日而進行。該反應通常在冷卻下至加熱下，例如在室溫中進行。此處所使用之溶劑並無特別限制，例如可使用醇類、醚類、水、乙酸乙酯、N,N－二甲基甲醯胺、二甲亞碸及其混合物。該金屬觸媒之例如鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀等之鈀觸媒、氧化鉑等之鉑觸媒、四個三苯膦氯化銠等之銠觸媒、阮來鎳、還原鐵等之鐵觸媒等均適用。替代氫氣，對於化合物7a也可使用等量或過量之甲酸或甲酸銨做為氫氣來源進行反應。
[文獻]
M.Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry,2nd ed(ACS Monograph：188)」、ACS、1996年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」19卷(2005年)(丸善)
又，式中之R1a 也可為R1b 。
(4)化合物3a之製造－3
(式中符號之意義如同前述)。
本製法乃係藉縮合胺衍生物6a及酮8a而製造化合物3a之方法。
本反應在對於反應不活性之溶劑中，使用等量或一方為過量之化合物6a及化合物8a，或在無溶劑下，脫水劑或路易士酸觸媒存在下，於冷卻下至加熱下，例如從室溫至加熱迴流下，一般攪拌上述混合物0.1小時至5日而進行。此處所使用溶劑並無特別限制，例如可使用鹵化烴類、醚類等。有時為順利進行反應，可在甲酸－乙酸酐、三氟乙酸等強酸之存在下進行較為有利。該脫水劑之例如多磷酸或乙酸酐、三氟乙酸酐等之酸酐。該路易士酸觸媒之例如四異丙氧基鈦等。
本發明化合物可藉游離化合物，其製藥學上容許之鹽、水合物、溶劑化物或其多晶形結晶之形態分離、精製而得。式(I)所示化合物之製藥學上容許之鹽可依照一般造鹽反應而製造之。
該分離、精製可適用萃取、分步結晶、各種分離層析 法等一般化學操作而進行。
選擇適當之原料化合物就能製成各種異構物，再利用異構物間之物理化學性質之差異就能分離得異構物。例如光學異構物可利用一般光學離析法(例如導成為光學活性之酸或鹼之間之非對映異構物之鹽之分級結晶化，或利用對掌性分離管等之層析法等)而單離之。又可藉適當之光學活性之原料化合物而製成。
本發明化合物之藥理活性藉由下列試驗而確定之。
試驗例1 N型Ca2＋ 通道阻斷試驗
人纖維母細胞(IMR－32細胞)之培養及分化誘導乃參考文獻Pflugers Arch.Eur.J.Physiol.、416、170－179(1990)所記載之Carbone等人之方法加以修改而進行。IMR－32細胞利用含有10%牛胎兒血清，1%非必需胺基酸、1%丙酮酸鈉、100μg/mL鏈黴素、100U/mL青黴素之MEM培養基(Invitrogen公司製品，美國)而進行傳代培養。分化誘導之際，加入1mM雙丁醯腺嘌呤單磷酸及2.5μM 5－溴脫氧尿苷於上述培養液中，培養10~11日而使人N型Ca2＋ 通道表達出來。
上述經過10~11日之分化誘導之IMR－32細胞再以6×105 細胞/孔之密度播種在使用聚－D－賴胺酸塗佈之96孔板中。經由上述培養液培養3小時以上之後，添加Fluo－3 AM，在37℃下保溫培養60分鐘。使用分析用緩衝液(HBSS,20mM HEPES、2.5mM羧苯磺二丙胺(probenecid )、pH7.4)洗淨後，在1μM氮烯二品之存在下添加試驗化合物溶液，10分鐘後藉由50mM氯化鉀溶液以高鉀離子(K＋ )刺激所誘導出來之細胞內Ca2＋ 濃度之增加情形，利用FLIPR(Molecular Device公司製品，美國)加以測定。試驗化合物之N型Ca2＋ 通道阻斷活性乃以對照群中之細胞內Ca2＋ 濃度之最大增加量做為100%時而求其相對值。繼之，藉由非線形回歸分析計算得阻礙細胞內Ca2＋ 濃度增加50%時之化合物濃度(IC50 值)。
其結果，本發明化合物顯示對於N型Ca2＋ 通道表現阻斷作用。表1示就若干本發明化合物所得IC50 值。表中之Ex示實施例號碼。
試驗例2對於侵害受容性疼痛模式之效果(甲醛水溶液試驗)
鼠甲醛水溶液試驗乃依據文獻Eur.J.Pharmacol. 419：175－181(2001)所記載之村上氏等人之方法修改而進行。在鼠(ddY、雄性、5週齡)之腳底以20μl容量皮下投與2.0%甲醛水溶液處理，而引發其疼痛行動(舉腳行動及各舐腳行動)。甲醛水溶液投與後15分鐘至25分鐘間之疼痛行動，經由計測其表現時間而評估試驗化合物之疼痛行動抑制作用。試驗化合物在甲醛水溶液投與30分鐘前經口投與之。試驗化合物乃藉由求得溶劑投與群內之疼痛行動之表現時間做為100%時之試驗化合物投與群內之阻礙率(%)而評估之。
阻礙率(%)＝100－(試驗化合物投與體內之疼痛行動之平均表現時間)/(溶劑投與群內之疼痛行動之平均表現時間)×100
其結果，本發明化合物對於甲醛水溶液引發疼痛顯示鎮痛作用。表2示就若干本發明化合物在100mg/kg用量時之阻礙率(%)。
試驗例3對於神經因性疼痛模式之效果(L5/L6脊髓神經結紮鼠之抗疼痛症狀效果)
神經因性疼痛中之主要症狀之一乃係對於觸刺激之顯著之反應閾值之降低疼痛症狀。本發明化合物之抗疼痛症狀效果藉由評估L5/L6脊髓神經結紮鼠之鎮痛作用而確定之。該評估依據Kim及Chung等人之方法(參照Pain 50、355－363、1992)並改變其局部而進行。
戊巴比妥麻醉下，對於5~6週齡之SD雄鼠之左側之L5及L6脊髓神經施以絲線結紮手術。鎮痛作用之評估法採用von Frey毛髮試驗。即，用毛髮刺激動物之後腳底，引起舉腳反應之毛髮之強度做為對於機械刺激之反應閾值(log gram)。動物之手術側腳之反應閾值在手術後第7日至第14日之間顯著降低(機械性痛敏作用)，經預檢討時獲得確認，所以試驗化合物之抗疼痛症狀效果在手術後第7日至第14日之間之某日內進行評估。試驗化合物評估前日測定試驗化合物投與前反應閾值。以試驗化合物投與前反應閾值之群間平均值之差距以及群內不均成為最小狀，將試驗動物分為4~5群。試驗化合物評估試驗中測定試驗化合物投與後反應閾值。試驗化合物在反應閾值測定30~60分鐘前經口投與之。試驗化合物之抗疼痛作用之效果，以溶劑投與群之手術側腳及非手術側腳之反應閾值分別做為0%及100%，再藉試驗化合物投與群之恢復率(%)而評估之。
恢復率(%)＝{(試驗化合物投與群內之平均反應閾值)－(手術側腳之溶劑投與群內之平均反應閾值)}/{(非手術側腳之溶劑投與群內之平均反應閾值)－(手術側 腳之溶劑投與群內之平均反應閾值)}×100
其結果，本發明化合物對於神經因性疼痛模式中之機械痛敏症狀顯示鎮痛作用。表3示若干本發明化合物投與群內之恢復率(%)。
試驗例4對於腹痛模式之效果(鼠CRD引發腹痛測定試驗)
結腸膨脹所致壓刺激下，已知IBS病患者對於一般健康正常人無法感覺到之微弱刺激，能做為感覺不快之消化器官知覺閾值之降低(allodynia)以及較之健康正常人自覺消化器官知覺上之強大痛覺過敏(hyperalgesia)而呈現(參照Gastroenterol.130：1377－1390(2006))，並被認為這是腹部症狀之原因。本發明化合物對於消化器官之痛覺上之改善作用，藉鼠結腸膨脹刺激(colorectal distension，簡稱為CRD)引發腹痛測定試驗而確認之。該鼠CRD引發腹痛測定乃依照文獻Neurogastroenterol.Motil.15：363－369(2003)所記載方法並改變局部而進行。從鼠(Wistar，雄鼠，250~350g體重)之肛門插入長度 6cm之氣球並加以膨脹而對於結腸給與一定內壓刺激，就能引發腹痛所造成腹部彎曲反射行動。計測膨脹刺激5分鐘內之反射行動次數，而評估試驗化合物之腹痛抑制作用。試驗化合物在膨脹刺激開始前30分鐘經口投與之。試驗化合物之評估由求得溶劑投與群之腹部彎曲反射行動之抑制率(%)而獲得。其結果，本發明化合物顯示腹痛抑制作用。表4示就若干本發明化合物求得10mg/kg使用量，45mm水銀內壓下膨脹時之腹部彎曲反射行動之抑制率(%)。
試驗例5對於痙攣性便秘模式之效果(loperamide引發結腸延緩玻璃珠輸送能力試驗)
一般而言，已知IBS－C之便秘乃係消化器官由於引起痙攣性運動不全所呈顯，病態生理上已知類似鴉片樣物質所引發之便秘(參照Eur.J.Pharmacol.75：239－245(1981)、American J.Physiol.96：667－676(1931)、Nippon Rinsho 64：1461－1466(2006))。本發明化合物對於痙攣性便秘之改善作用，藉鼠loperamide引發結腸延緩玻璃珠輸 送能力試驗而確認之。該鼠loperamide引發結腸延緩玻璃珠輸送能力試驗乃參照文獻J.Smooth Muscle Res.29：47－53(1993)所記載方法並改變局部而進行。從鼠(ddY、雄鼠、6週齡)肛門將直徑3mm之玻璃珠插入2cm深處並測定玻璃珠被排出所需時間。在插入玻璃珠前30分鐘以皮下投與0.3mg/kg用量之loperamide，就能引發延緩排出時間。以該藉loperamide延緩玻璃珠輸送能力之改善效果，評估試驗化合物對於痙攣性便秘之便秘改善作用。試驗化合物當投與loperamide之同時(乃插入玻璃珠前30分鐘)經口投與之。試驗化合物之評估以試驗化合物不投與－loperamide不投與(溶劑投與－溶劑投與)群之玻璃珠排出時間100%，試驗化合物不投與－loperamide投與(溶劑投與－loperamide投與)群之玻璃珠排出時間為0%時，求得試驗化合物投與－loperamide投與群之排出時間改善率而評估之。
其結果，本發明化合物顯示鴉片樣物質引發性便秘改善作用。表5示就若干本發明化合物在3mg/kg用量下之排出時間改善率(%)。
試驗例6併用嗎啡之效果(1)
嗎啡對於侵害受容性疼痛介由鴉片樣物質受體呈顯強力鎮痛效果。例如在侵害受容性疼痛模式之甲醛水溶液試驗中，嗎啡呈顯用量依賴性之鎮痛功能(參照Pharmacol.Biochem.Behav.84：479－486(2006))。另一方面，選擇性N型Ca2＋ 通道阻礙肽之ω－conotoxin(簡稱為ω－CTx)也單獨在甲醛水溶液試驗中呈顯用量依賴性之鎮痛功能，已知跟嗎啡併用時較之單獨使用嗎啡增強其鎮痛效果(所謂累計效果(參照文獻Pain 84：271－281(2000))。據此，在甲醛水溶液試驗中具有N型Ca2＋ 通道阻斷活性之本發明化合物和嗎啡併用時，可較之單獨投與嗎啡或單獨投與本發明化合物確認同等以上之強力抗侵害受容性疼痛作用。
試驗例7併用嗎啡之效果(2)
已知在L5/L6脊髓神經結紮鼠上所觀察到機械性痛敏作用，藉嗎啡僅能局部恢復。另一方面，如同前述本發明化合物在L5/L6脊髓神經結紮鼠上，對於機械性痛敏症狀呈顯幾乎100%之恢復效果。據此，本發明化合物併用嗎啡時，藉L5/L6脊髓神經結紮鼠上之抗痛敏效果試驗，可較之單獨投與嗎啡或單獨投與本發明化合物確認同等以上之強力抗神經因性疼痛作用。
試驗例8併用嗎啡之效果(3)
嗎啡和loperamide屬於相同機制之μ鴉片樣物質受體激動劑，對於鼠結腸玻璃珠輸送能力，跟loperamide一樣具有延緩作用。藉投與在鼠CRD引發腹痛測定試驗中能顯示腹痛抑制作用，而在鼠結腸玻璃珠輸送能力試驗中，顯示延緩輸送能力作用之用量之嗎啡以及藉該用量之嗎啡所引發玻璃珠輸送能力延緩作用改善用量之試驗化合物，可在鼠CRD引發腹痛測定試驗中確認較之單獨投與嗎啡顯示同等以上之強大腹痛抑制作用，並且可在玻璃珠輸送能力試驗中對於嗎啡引發輸送能延緩確認其抑制作用。
又藉鼠CRD引發腹痛測定試驗中，腹痛抑制作用不足，而鼠結腸玻璃珠輸送能力試驗中無法確認延緩作用之低用量之嗎啡及試驗化合物之投與，可確認投與低用量之嗎啡無法獲得之充分之腹痛抑制作用。
由上述各種試驗結果，本發明化合物確知具有N型Ca2＋ 通道阻斷作用。據此，本發明化合物顯示做為神經因性疼痛或侵害受容性疼痛為首之各種疼痛、偏頭痛或爆發性頭痛等之頭痛、不安或憂鬱、癲癎、腦中風、搔癢性腳症候群等之中樞神經系疾病、腹痛、過敏性腸症候群等之消化器官系疾病、過動性膀胱或間質性膀胱炎等之泌尿器官系疾病等之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分之有益用途。
上述甲醛水溶液試驗結果，確知本發明化合物具有抗侵害受容性疼痛作用。另外，上述L5/L6脊髓神經結紮鼠上之抗痛敏效果試驗結果，確知本發明化合物具有抗神經 因性疼痛作用。據此，本發明化合物可供包括神經因性疼痛、侵害受容性疼痛之各種疼痛之預防及/或治療用醫藥組成物之有益之有效成分至為明顯。再加之，供神經因性疼痛治療劑使用，且屬Ca2＋ 通道α 2 δ亞單位配位體之pregabalin，在臨床試驗中已確知對於病情上跟神經因性疼痛有諸多共同部分之纖維肌痛症候群(fibromyalgia syndrome)具有治療效果。據此，本發明化合物亦認為可供纖維肌痛症候群之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分之有益用途。
上述鼠CRD引發腹痛測定試驗結果，確知本發明化合物具有腹痛抑制作用。據此，本發明化合物可供腹部症狀，特別是IBS之腹部症狀預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分之有益用途至為明顯。
上述鼠loperamide引發結腸延緩玻璃珠輸送能力試驗結果，確知本發明化合物具有鴉片樣物質引發性便秘改善作用。據此，本發明化合物可供痙攣性便秘，特別是OBD之便秘之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分之有益用途至為明顯。又，IBS－C之便秘和鴉片樣物質所致便秘同屬痙攣性便秘，因此，本發明化合物也可供IBS－C之便秘之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分之有益用途至為顯明。
鼠CRD引發腹痛測定試驗及鼠loperamide引發結腸延緩玻璃珠輸送能力試驗之兩試驗中，確知本發明化合物有效，因此，本發明化合物兼備腹部症狀改善作用及便秘 改善作用之優異之IBS－C之預防及/或治療用醫藥組成物之有效成分之有益用途至為明顯。
選擇性N型Ca2＋ 通道阻礙肽之ω－conotoxin(簡稱為ω－CTx)已知和嗎啡併用時較之單獨使用嗎啡可增強鎮痛效果(所謂累計效果)(參照Pain 84：271－281(2000)、Life Science 73：2873－2881(2003))。據此，本發明化合物和鴉片樣物質併用，可期待較之單獨使用鴉片樣物質能發揮更強力之鎮痛效果而成為優異之預防及/或治療用醫藥組成物。
鴉片樣物質做為癌性疼痛等劇痛之治療劑使用，然而在臨床上會發生嘔吐或便秘等消化器官系之用量依賴性副作用而成問題(參照Eur.J.Pharmaceutical Sci.20：357－363(2003))。本發明化合物對於鴉片樣物質所引發之便秘顯示優異之改善效果。據此，本發明化合物和鴉片樣物質併用，可期待成為抑制鴉片樣物質所引發便秘之副作用少之疼痛之預防及/或治療用醫藥組成物。又，本發明化合物和低用量之鴉片樣物質併用，可減少鴉片樣物質之投與用量仍能發揮充分之鎮痛效果，且由於減少鴉片樣物質之用量可因減少便秘而可期待成為優異之疼痛之預防及/或治療用醫藥組成物。
含有1種或2種以上之式(I)所示化合物或其製藥學上容許之鹽為有效成分之製劑，可藉一般使用方法，使用該領域中一般使用之藥劑用載劑、賦形劑等而調製之。
投與方式可任意為藉錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、 散劑、液劑等之經口投與；或關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、栓劑、點眼劑、眼用軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜用液劑、經黏膜用貼附劑、吸入等非經口投與等形態。
本發明之經口投與用固體組成物，例如可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。該固體組成物中，使用1種或2種以上之有效成分，再和至少一種例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶狀纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及/或矽酸鋁酸鎂等不活性之賦形劑等混合而成。該組成物按照一般方法可含有例如硬脂酸鎂之潤滑劑、或羧甲基纖維素鈉等之崩解劑、安定化劑、溶解輔助劑等不活性之添加劑。錠劑或丸劑在必要時可使用糖衣或胃溶性或腸溶性物質等薄膜而行被膜。
經口投與用之液體組成物，可含有藥劑上容許之乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等，也可含有例如精製水或乙醇等一般常用之不活性之稀釋劑。該液體組成物除不活性之稀釋劑之外，尚可含有可溶化劑、濕潤劑、漿濁劑等輔助劑、甘味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑等。
非經口投與用之注射劑、可含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。該水性溶劑之例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽溶液。該非水性溶劑之例如丙二醇、聚乙二醇或橄欖油等植物性油、乙醇等醇類、或聚山梨酸鹽80(藥方名稱)等。該組成物尚可含有等滲壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑或溶解輔助劑等 。上述可藉除菌濾器過濾、調配殺菌劑或放射線照射等而進行無菌處理。另外，也可以製成其無菌之固體組成物，使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑而利用。
外用劑之例如包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、糊劑、噴霧劑、洗滌劑、點眼劑、眼用軟膏等。可含有一般使用之軟膏基劑、洗滌液基劑、水性或非水性液劑、懸濁劑、乳劑等。該軟膏或洗滌液基劑之例如聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蠟、聚氧化乙烯硬化萞麻籽油、單硬脂酸甘油、硬脂醇、鯨蠟醇、月桂聚乙二醇、倍半油酸山梨糖醇酐等。
吸入劑或經鼻劑等之經黏膜劑可使用液狀或半固體狀，可按照已往周知方法製造之。可適度添加周知之賦形劑、或pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、潤滑劑、安定劑或增黏劑等。投與方式可使用適當吹入或吹送用器具。例如使用計量投與吸入用器具等之周知之器具或噴霧器，將化合物單獨使用或依藥方調製成粉狀混合物，或調配以醫藥上容許之載劑而以溶液或懸濁液投與使用，乾燥粉末吸入器具可使用一次或多次投與用者，也可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或使用氯氟化烷、氫氟化烷或二氧化碳等適當之氣體做為驅出劑以加壓氣溶噴霧劑等形態而利用。
一般，經口投與時，1日投與量以體重計，約0.001~100mg/kg，其中以0.1~30mg/kg為較佳，以0.1~10mg/kg為更佳。該投與量以1次或分成2~4次投與使 用。靜脈內投與時，1日投與量以體重計，約00001~10mg/kg為佳，1日1次或分成複數次投與使用。又，經黏膜劑投與時，以體重計約0.001~100mg/kg，1日1次或分成複數次投與使用。又，考慮症狀、年齡、性別等各個因素而適當決定投與量為宜。
本發明化合物可併用上述本發明化合物認為有效之疾病之各種治療或預防劑。該可能併用之藥劑，例如嗎啡等鴉片樣物質，duloxetine、amitriptylin等抗憂鬱劑、pregabalin、mexiletine等抗癲癎劑、diclofenac等非類固醇系抗炎症劑等。該併用方法可選擇液劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、錠劑、外用劑、凝膠劑、噴霧劑、貼附劑、栓劑、體內埋沒型持續性泵劑等適當劑型製劑，同時投與、或分別連續或隔所期望時間、經口或經靜脈內、經皮內、經鼻腔、經腸內、或脊髓硬膜外、脊髓蜘蛛膜下投與使用。同時投與製劑可為配方劑或個別製劑化者。
 實施例
本發明化合物之製造方法依據實施例更詳細說明如下。又，本發明不侷限於下述實施例範圍。另外，原料化合物之製法示於製造例中。又，本發明化合物之製造方法，不侷限於下述具體實施例之製造方法，尚可藉組合該製造方法，或該業者周知方法而製造之。
又，實施例、製造例及下列表中可能使用下列簡略符 號。Rex示製造例號碼、Ex示實施例號碼、No.示化合物號碼、STRUCTURE示化學構造式、Data示物理化學資料(FAB：FAB－MS[M＋H]＋ 、FAN：FAB－MS[M－H]－ 、FA1：FAB－MS[M]＋ 、FA2：FAB－MS[M＋2H]＋ 、ES：ESI－MS[M＋H]＋ 、ES1：ESI－MS[M]＋ 、ES2：ESI－MS[M＋2H]＋ 、ESNa：ESI－MS[M＋Na]＋ 、AP：APCI－MS[M＋H]＋ 、AP1：APCI－MS[M]＋ 、CI：CI[M＋H]＋ 、CIN：CI[M－H]－ 、CI1：CI[M]＋ 、EI：EI[M＋H]＋ 、EIN：EI[M－H]－ 、EI1：EI[M]＋ 、EIBr：EI[M－Br]－ 、NMR：DMSO－d6 中之1 H－NMR下尖峰之δ(ppm))、N/D示未測定、salt示鹽(空欄處或無欄者示其化合物屬游離形態、CL示鹽酸鹽、BR示溴氫酸鹽、OX示草酸鹽、FM示富馬酸鹽、MD示D－苦杏仁酸鹽、ML示L－苦杏仁酸鹽、LL示N－乙醯基－L－亮胺酸鹽、T1示L－酒石酸鹽、T2示D－酒石酸鹽、TX示二苯甲醯基－D－酒石酸鹽、TY示二苯甲醯基－L－酒石酸鹽、TP示二對甲苯醯基－D－酒石酸鹽、TQ示二對甲苯醯基－L－酒石酸鹽、MA示L－蘋果酸、MB示D－蘋果酸)、Me示甲基、Et示乙基、nPr示正丙基、iPr示異丙基。tBu示第三丁基、cPr示環丙基、cBu示環丁基、cPen示環戊基、cHex示環己基、Admt示金剛烷基、Ph示苯基、Bn示苯甲基、Thp示四氫哌喃基、pipe示六氫吡啶基、pipa示吡基、CN示氰基、boc示第三丁氧基羰基、Ac示乙醯基、MOM示甲氧基甲基、TMS示三甲基矽烷基、di示雙、THF示四氫呋喃、DMF示N,N－二甲基甲醯胺、DMSO示二甲亞碸。取代基 前之數字示取代位置，例如6－Cl－2－Py乃示6－氯吡啶－2－基、3,3－diF－cHex示3,3－二氟環己基。Rsyn及Syn示製造方法(數字示該化合物係以具有該號碼做為其製造例號碼或實施例號碼之化合物相同方法，利用相對應之原料而製造者。)。又，製造例或實施例之表中之化合物，其四氫異喹啉之1－位置之取代基之立體構型雖未決定，表示任意一方之單一立體構型之化合物，經表示其立體構型後，在製造例號碼或實施例號碼上附以星(＊)號。另一方面，四氫異喹啉之1－位置之立體構型經決定之化合物，或在不對稱分離層析法中之舉動或N型Ca2＋ 通道阻斷試驗之活性舉動等，可合理地推定其立體構型之化合物，僅表示該立體構型。
又，星號(＊)後附有相同數字之化合物乃係該化合物為附有該相同數字之四氫異喹啉之1－位置之取代基之立體構型雖未決定，僅表示以任意一方之單一立體構型之化合物為原料而製成。
製造例1
溶解431mg之N－(2－環己－1－烯－1－基乙基)－2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙胺於12mL之氯仿中，冰冷下加入0.3mL之三氟乙酸酐。室溫下攪拌10小時後，再於60℃下攪拌2小時。蒸餾去除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使用氯仿萃取。以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管 柱層析法精製(以氯仿)，而得N－(2－環己－1－烯－1－基乙基)－N－[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]－2,2,2－三氟乙醯胺419mg。
製造例2
溶解408mg之N－(2－環己－1－烯－1－基乙基)－N－[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]－2,2,2－三氟乙醯胺於8mL之丙酮－水(3：1)混合液中，加入200mg之4－甲基啉－4－氧化合物，2.68mL之2.5%之四氧化鋨之第三丁醇溶液。室溫下攪拌18小時後，減壓下蒸餾去除溶劑，加入水再以氯仿萃取之。以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(以氯仿－甲醇)，而得276mg之N－[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]－N－{2－[順式－1,2－二羥基環己基]乙基}－2,2,2－三氟乙醯胺。
製造例3
溶解700mg之2－(氯乙醯基)－1－環己基－7－甲氧基－1,2,3,4－四氫異喹啉於15mL之乙腈中，加入2.1g之碳酸鉀，1.6g之2－環戊－1－烯－1－基乙胺鹽酸鹽，80mg之四正丁基碘化銨。在70℃下攪拌5小時後，蒸餾去除溶劑，加入水，以乙酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)之。
溶解所得化合物於10mL之氯仿中，加入0.34mL之三氟乙酸酐。在室溫下攪拌14小時後，蒸餾去除溶劑，用殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得450mg之N－[2－(1－環己基－7－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]－N－[2－環戊－1－烯－1－基乙基)－2,2,2－三氟乙醯胺。
製造例4
溶解520mg之(1R)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉(L)－酒石酸鹽於10mL之乙酸乙酯中之後，加入10mL之飽和碳酸氫鈉水溶液。冰冷下，使用5分鐘滴加含有0.14mL之氯乙醯氯之5mL之乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯萃取後，以硫酸鎂乾燥，而得415mg之(1R)－2－(氯乙醯基)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例5
將899mg之7－氯－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽加入15mL之飽和碳酸氫鈉水溶液中，再加入10mL之乙酸乙酯。使用5分鐘時間滴加含有390mg之氯乙醯氯之5mL之乙酸乙酯溶液於上述反應液中。攪拌1小時後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得888mg之7－氯－2－(氯乙醯基)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例6
在1.58g之(1S)－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉，960mg之碳酸氫鈉，25mL之水及25mL之乙酸乙酯之混合物中，攪拌下滴加1.03g之氯乙醯氯及5mL之乙酸乙酯之混合物，並在室溫下攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯萃取，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨萃取液，以硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯＝4：1)，而得2.14g之(1S)－2－(氯乙醯基)－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例7
溶解800mg之1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽於12mL之二氯甲烷中，冰冷下，加入1.1mL之三乙胺，0.28mL之丙烯醯氯。冰冷下攪拌30分鐘後，再在室溫下攪拌14小時。加入水於反應液中，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，而得856mg之2－丙烯醯基－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例8
溶解951mg之1－苯甲基－4－羥基六氫吡啶－4－羧酸於25mL之二甲基甲醯胺中，再加入720mg之N,N’－羰基二咪唑。室溫下攪拌18小時後，加入784mg之N,N－二異丙基乙胺，1.22g之1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽， 在60℃下攪拌18小時。蒸餾去除溶劑，加入水及乙酸乙酯，用矽藻土過濾去除所產生不溶性物之後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，溶解於12mL之1,4－二噁烷中，加入1.3g之二第三丁基二甲酸酯，在室溫下攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯之後，使用氯仿－甲醇)，而得115mg之1－苯甲基－4－[(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)羰基]六氫吡啶－4－醇。
製造例9
溶解220mg之1－苯甲基－4－[1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)羰基]六氫吡啶－4－醇於12mL之甲醇中，加入360mg之20%氫氧化鈀－活性碳。在氫氣氛圍中，常溫常壓下攪拌15小時之後，使用矽藻土濾除觸媒。蒸餾去除溶劑，而得154mg之4－[(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)羰基]六氫吡啶－4－醇。
製造例10
冰冷下，含有1.28g之1－(第三丁氧基羰基)－L－脯胺酸之10mL之1,2－二氯乙烷溶液中，加入0.873mL之N－甲基啉，再加入0.734mL之三甲基乙醯氯。攪拌反應液1小時之後，加入1.09mL之N－甲基啉以及1.00g之1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽。在室溫下攪拌上述混 合物15小時。反應溶液中加入乙酸乙酯及1M之鹽酸水溶液，有機層用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，而1.79g之(2S)－2－[(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)羰基]吡咯啶－1－羧酸第三丁酯。
製造例11
溶解1.00g之1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽於20mL之二氯甲烷中，冰冷下加入0.98mL之三甲基乙醯氯及2.2mL之4－甲基啉。在室溫下攪拌30分鐘之後，再次冷卻，並加入1.54g之[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸。室溫下攪拌14小時之後，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得1.49g之[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基甲酸第三丁酯。
製造例12
含有1.79g之(2S)－2－[(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)羰基]吡咯啶－1－羧酸第三丁酯之4mL之乙酸乙酯溶液中，加入4mL之4M鹽酸/乙酸乙酯溶液。該混合物在室溫下攪拌5小時。減壓蒸餾去除溶劑，殘渣中加入氯仿及飽和碳酸氫鈉水溶液。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，過濾、濃縮，而得1.26g之1－環己 基－2－L－脯胺醯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例13
溶解1.5g之[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基甲酸第三丁酯於20mL之乙酸乙酯中，冰冷下加入3mL之4M鹽酸/乙酸乙酯溶液。在50℃下攪拌5小時之後，蒸餾去除反應溶劑。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取之。以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得1.09g之2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙胺。
製造例14
溶解695mg之2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙胺於12mL之二氯甲烷中，加入1.1mL之四異丙氧鈦，309mg之1－環己烯－1－甲醛。在室溫下攪拌3小時後，蒸餾去除溶劑，加入15mL之甲醇，再加入190mg之氰化硼酸三氫鈉，攪拌14小時。蒸餾去除溶劑，加入水，乙酸乙酯，用矽藻土過濾後，以乙酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得585mg之N－(環己－1－烯－1－基甲基)－2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙胺。
溶解所525mg之化合物於10mL之1,4－二噁烷中，加 入312mg之二羧酸二第三丁酯。在室溫下攪拌4小時後，蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得564mg之N－(環己－1－烯－1－基甲基)－N－[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基甲酸第三丁酯。
製造例15
含有339mg之1,1－二苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉和11.3mg之對甲苯磺酸－水合物之5mL之甲苯溶液中，加入0.151mL之氯乙醯氯。加熱迴流該混合物3小時。減壓蒸餾去除溶劑，殘渣中加入乙酸乙酯及1M鹽酸水溶液。有機層用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液，而得452mg之2－(氯乙醯基)－1,1－二苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例16
含有1.81g之2－苯甲基－1,1－二苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉之30mL之四氫呋喃－甲醇(2：1)混合溶液中，加入900mg之10%鈀載持碳。該混合物在氫氣氛圍中，室溫下攪拌16小時。再加入900mg之10%鈀載持碳，並攪拌8小時。用矽藻土過濾該反應混合物，減壓濃縮濾液。再用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得339mg之1,1－二苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例17
氬氣流下，冰槽中，在含有8.95g之2－苯甲基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉溴氫酸之80mL之四氫呋喃溶液中，使用1小時滴加33.2mL之含有1.07M之苯基溴化鎂之四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌該混合物1小時。加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取之。用水，飽和食鹽水洗淨該萃取液，以硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓濃縮濾液。用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得1.81g之2－苯甲基－1,1－二苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例18
含有1.96g之6,8－二甲氧基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉之50mL之乙醇溶液中，攪拌中使用5分鐘時間加入450mg之氫硼化鈉。在室溫下攪拌反應混合物2小時之後，再於60℃下攪拌1小時半。冷卻至室溫，減壓濃縮所得殘渣中加入60mL之3M鹽酸水溶液，加熱迴流3分鐘。冷卻後，加入20%氫氧化鈉水溶液成為強鹼性，再用氯化萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，而得1.88g之6,8－二甲氧基－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例19
溶解4.84g之1－環己基－6－甲基－3,4－二氫異喹啉於100mL之甲醇中，加入966mg之氫硼化鈉。在室溫下攪拌3小時，減壓下蒸餾去除溶劑。加入水，用氯仿萃取之。 以硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。
所得殘渣溶解於100mL之乙酸乙酯中，冰冷下加入8mL之4M鹽酸/乙酸乙酯溶液。在室溫下攪拌，濾取所產生不溶性物，用乙酸乙酯洗淨，而得3.6g之1－環己基－6－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例20
86g之1－異丙基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽中，加入92g之碳酸鉀及500mL之水，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥後，蒸餾去除溶劑。所得殘渣中加入1100mL之異丙醇，50g之(＋)－苦杏仁酸，在95℃加熱下攪拌使之溶解。放置冷卻至室溫下攪拌一夜，濾取所得固體。用異丙醇再結晶處理該固體3次，而得43g之1－異丙基－6－甲氧基－1,2,3,4－四氫異喹啉(＋)苦杏仁酸鹽之單一之鏡像異構物。
製造例21
在80℃下，溶解31.1g之1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉於1.26L之乙醇中之後，加入10.83g之(D)－酒石酸。放置冷卻至室溫下攪拌一夜，濾取所得不溶性物，16.64g並乾燥之。
該固體混合物以同樣方法所得固體，溶解33.26g之該混合物於1 L之乙醇中，加熱迴流下攪拌2小時，在80℃下攪拌5小時。室溫下攪拌一夜之後，濾取不溶性物， 而得30.8g之(1S)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉(D)－酒石酸鹽。
製造例22
氬氣氛圍中，在8.17g之(1R,2S)－1－胺基－2－茚滿醇及200mL之二乙醚之混合物中，將110mL之1.0mL甲硼烷－四氫呋喃配位溶液，在5℃之內溫下攪拌中加入。該混合物在室溫下攪拌1小時半。該混合物冷卻至內溫4℃，在5℃內溫下分批以少量加入10g之1－(2－甲氧基苯基)－3,4－二氫異喹啉，然後在同溫度下攪拌30分鐘。該混合物在室溫下攪拌3日，加入61ml之三氟乙酸於反應混合物中而分解過剩之試劑，再加熱迴流3小時。冷卻後，減壓下蒸餾去除二乙醚，加熱迴流10分鐘。殘渣用氯仿稀釋，用濃氨水調整為鹼性而行萃取。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－乙醇－氨水)，而得到8.23g之1－(2－甲氧基苯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉。
在70℃下攪拌中，溶解8.227g之1－(2－甲氧基苯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉及13.282g之(2S,3S)－2,3－雙[(4－甲基苯甲醯基)氧基]琥珀酸於246ml之乙腈中。攪拌下慢慢冷卻，濾取所產生結晶，用乙腈洗淨，減壓下乾燥，而得16.193g之(1S)－1－(2－甲氧基苯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉(2S,3S)－2,3－雙[(4－甲基苯甲醯基)氧基]琥珀酸鹽。
製造例23
使用乾冰－丙酮槽，在冷卻下加入1.03g之氫化鋁鋰於30mL之四氫呋喃而成懸濁液，再於氬氣氛圍中滴加含有6.22g之1－[2－(三氟甲基)苯基]－3,4－二氫異喹啉之30mL之四氫呋喃溶液於上述懸濁液中。在室溫下攪拌該反應溶液15小時。反應液經冷卻後，加入1.5mL之飽和羅謝爾鹽水溶液而停止反應。室溫下攪拌1小時之後，加入硫酸鎂及矽藻土。該混合物用矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液。用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得5.42g之1－[2－(三氟甲基)苯基]－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例24
溶解2.03g之N－[2－(4－氯苯基)乙基]環己烷甲醯胺於15mL之1,2－二氯乙烷中，冰冷下加入0.8mL之草醯氯。室溫下攪拌1小時之後，冷卻至－20℃，加入1.49g之氯化鐵。在室溫下攪拌16小時。加入1M鹽酸水溶液，在室溫下攪拌30分鐘，用氯仿萃取之。以水及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，乾燥，而得2.38g之9－氯－10b－環己基－6,10b－二氫－5H－[1,3]噁唑駢[2,3－a]異喹啉－2,3－二酮。
製造例25
溶解2.37g之9－氯－10b－環己基－6,10b－二氫－5H－[1,3] 噁唑駢[2,3－a]異喹啉－3,3－二酮於16mL之甲醇中，加入24mL之含有8mL硫酸之甲醇溶液。加熱迴流下攪拌18小時，放置冷卻後，蒸餾去除溶劑，用1M氫氧化鈉水溶液中和之。以氯仿萃取，用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑後，乾燥，而得1.78g之7－氯－1－環己基－3,4－二氫異喹啉。
製造例26
溶解2.55g之N－[2－(2－氯苯基)乙基]環己烷甲醯胺於25mL之1,2－二氯乙烷中，冰冷下加入1.0mL之草醯氯。室溫下攪拌1小時後，冷卻至－20℃，加入1.87g之氯化鐵，在室溫下攪拌16小時。加入1M鹽酸水溶液，在室溫下攪拌30分鐘後，用氯仿萃取之。用水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，蒸餾去除溶劑。
所得2.55g之殘渣溶解於25mL之1,2－二氯乙烷中，冰冷下加入1.0mL之草醯氯。室溫下攪拌1小時後，冷卻至－20℃，加入1.87g之氯化鐵，在室溫下攪拌16小時。加入1M鹽酸水溶液，在室溫下攪拌30分鐘後，用氯仿萃取之。用水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣溶解於16mL之甲醇中，加入24mL之含有8mL硫酸之甲醇溶液。加熱迴流下攪拌18小時，放置冷卻後，蒸餾去除溶劑，用1M之氫氧化鈉水溶液中和，以氯仿萃取，用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，乾燥而得2.22g之5－氯－1－環己基－3,4－二氫異 喹啉。
製造例27
溶解5.56g之N－[2－(4－甲氧基苯基)乙基]環己烷甲醯胺於120mL之甲苯中，依序加入3.0g之五氧化二磷及6.0mL之磷醯氯。加熱迴流下攪拌5.5小時。放置冷卻後，減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入8M氫氧化鉀水溶液，水、氯仿，完全使不溶性物溶解，調整為pH8左右，再用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得1.87g之1－環己基－7－甲氧基－3,4－二氫異喹啉。
製造例28
20.0g之五氧化二磷中，分5次加入11.9mL之磷酸。在150℃下攪拌該混合物0.5小時。其中，加入5.00g之3－氟－N－(2－苯基乙基)苯甲醯胺，在160℃下攪拌2.5小時。冷卻後，加水於該反應溶液中，加入28%氨水成為鹼性。用乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥之。過濾後，減壓濃縮濾液，而得4.87g之1－(3－氟苯基)－3,4－二氫異喹啉。
製造例29
加入50mL之多磷酸乙酯於6.4g之3,3－二氟－N－(2－ 苯基乙基)環己烷甲醯胺，在120℃之加熱下攪拌2小時。反應液加入150mL之冰水中，用氯仿萃取，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，而得4.1g之1－(3,3－二氟環己基)－3,4－二氫異喹啉。
製造例30
2g之反式－4－甲基－N－(2－苯基乙基)環己烷甲醯胺中，加入10mL之多磷酸乙酯，在120℃加熱下攪拌2小時。加入水於反應液中，用乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨有機層後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入10mL之乙醇，冰冷下加入0.31g之氫化硼鈉，直接攪拌2小時。加入水於反應液中，用乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨有機層之後，用硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，而得2g之1－(反式－4－甲基環己基)－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例31
溶解4.58g之N－[2－(2－甲基苯基)乙基]丁醯胺於30mL之二甲苯之後，加入10g之五氧化二磷。在140℃下攪拌4小時。放置冷卻後，減壓蒸餾去除溶劑，使用8M氫氧化鉀水溶液，水，氯仿完全溶解不溶性物，調整成為pH8左右，再用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得2.14g之5－甲基－1－丙基－3,4－二 氫異喹啉。
製造例32
溶解7.8g之N－[2－(2－溴－5－甲氧基苯基)乙基]－2－甲氧基乙醯胺於80mL之二甲苯中，加入11g之五氧化二磷。在140℃下攪拌4小時後，蒸餾去除溶劑，加入6M之氫氧化鈉水溶液調整為pH8左右，再用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)。
溶解所得化合物於30mL之乙醇中，加入N,N－二異丙基乙胺，載持20%氫氧化鈀之活性碳400mg。在氫氣氛圍中，常壓常溫下攪拌3小時後，用矽藻土過濾濾除觸媒後，蒸餾去除溶劑。
所得殘渣中加入30mL之飽和碳酸氫鈉水溶液之後，加入20mL之乙酸乙酯。該反應液中，使用5分鐘滴加含有1.17mL之氯乙醯氯之10mL之乙酸乙酯溶液。攪拌5小時後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得367mg之2－(氯乙醯基)－8－甲氧基－1－(甲氧基甲基)－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例33
溶解3.5g之[2－(4－氯苯基)乙基]胺於45mL之乙酸乙酯－飽和碳酸氫鈉混合(1：2)水溶液中，使用5分鐘 滴加18mL之含有3.35mL之環己烷羰基氯之乙酸乙酯溶液。攪拌1.5小時後，用乙酸乙酯萃取該反應液，用1M氫氧化鈉水溶液及水洗淨，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，乾燥，而得5.69g之N－[2－(4－氯苯基)乙基]環己烷甲醯胺。
製造例34
溶解1.48g之4,4－二氟環己烷甲酸於20mL之二氯甲烷中，依序加入1.68g之1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺，1.21g之1－羥基苯駢三唑，1.2mL之(2－苯基乙基)胺。室溫下攪拌18小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再用氯仿萃取之。用水洗淨，再用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得1.96g之4,4－二氟－N－(2－苯基乙基)環己烷甲醯胺。
製造例35
在3.0g之2－(2,2－二甲基丙醯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉，2.2mL之四甲基乙二胺及40mL之四氫呋喃之混合物中，－78℃下加入12mL之含有1.64M第三丁基鋰之正戊烷溶液。反應液在－78℃下攪拌10分鐘之後，再於－78℃下加入1.8mL之丙酮，在－78℃下攪拌1小時。反應液中加入2mL之乙酸，升溫至室溫。減壓蒸餾去除反應液，加入乙酸乙酯及水，進行分離處理。有機層依序用5%枸櫞酸水 溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾去除，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得2.62g之2－[2－(2,2－二甲基丙醯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－1－基]丙烷－2－醇。
製造例36
加入27mL之三氟乙酸於2.79g之2－[2－(2,2－二甲基丙醯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－1－基]丙烷－2－醇中。室溫下，攪拌4小時後，蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。用水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，而得1－甲基－1－(1,2,3,4－四氫異喹啉－1－基)乙基三甲基乙酸酯。
溶解2.79g之1－甲基－1－(1,2,3,4－四氫異喹啉－1－基)乙基三甲基乙酸酯於30mL之乙酸乙酯－飽和碳酸氫鈉混合水溶液(1：4)中，冰冷下滴加6mL之含有0.9mL之氯乙醯氯之乙酸乙酯溶液。室溫下攪拌2小時後，用乙酸乙酯萃取之。以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得3.01g之1－[2－(氯乙醯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－1－基]－1－甲基乙基三甲基乙酸酯。
製造例37
含有1.00g之6－溴－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽之5mL之1,2－二氯乙烷溶液中，加入5mL之水及1.04g 之碳酸鉀，其中，再加入726mg之二第三丁基二甲酸酯，繼之，加入36.9mg之二甲胺基吡啶。該混合物在室溫下攪拌4小時。用氯仿萃取，該萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓濃縮，而得1.11g之6－溴－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例38
1.41g之6－溴－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯，848mg之氰化鋅及535mg之[1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵]氯化鈀中，加入20mL之二甲基甲醯胺，再用氬氣體清洗之。繼之，加入458mg之三個二苯亞甲基丙酮二鈀，該混合物在氬氣氛圍中，120℃下攪拌10小時。再加入200mg之三個二苯亞甲基丙酮二鈀，攪拌10小時。反應物用矽藻土過濾，濾液中加入乙酸乙酯及水。有機層用水，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮濾液。用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得361mg之6－氰基－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例39
加入2mL之4M鹽酸/乙酸乙酯於含有361mg之6－氰基－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯之1mL之乙酸乙酯溶液中。在室溫下攪拌該混合物1小時。
反應混合物和所析出結晶一起用5mL之二乙醚稀釋，濾取結晶，用二乙醚洗淨後，風乾，而得259mg之1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉－6－甲腈。
製造例40
溶解861mg之7－(乙醯胺甲基)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於8mL之乙酸乙酯－甲醇(1：1)混合溶液中，加入2.8mL之4M鹽酸/乙酸乙酯。在50℃下攪拌6小時後，蒸餾去除溶劑。
所得殘渣中加入15mL之飽和碳酸氫鈉水溶液後，再加入10mL之乙酸乙酯，該反應液中使用5分鐘滴加含有0.2mL之氯乙醯氯之5mL之乙酸乙酯溶液。攪拌1小時後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，乾燥，而得655mg之N－{[2－(氯乙醯基)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉－7－基]甲基}乙醯胺。
製造例41
溶解9.47g之7－溴－1－環己基－3,4－二氫異喹啉於150mL之N－甲基－2－吡咯烷酮中，加入2.97g之三個二苯亞甲基丙酮二鈀，7.19g之1,1’－雙(二苯膦基)二茂鐵及11.5g之氰化鋅。在120℃下，攪拌18小時後，加入水，用矽藻土過濾，濾別不溶性物，用乙酸乙酯萃取之。以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得 7.19g之1－環己基－3,4－二氫異喹啉－7－甲腈。
製造例42
溶解4.01g之7－溴－1－環己基－3,4－二氫異喹啉於100mL之1,4－二噁烷中，加入7.43g之三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫，2.39g之氟化鉀及1.58g之四個三苯膦基鈀。在80℃下攪拌5小時後，再加入2.47g之三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫及1.58g之四個三苯膦基鈀。攪拌14小時後，用矽藻土過濾，濾別不溶性物之後，加入20mL之4M鹽酸/二噁烷，在60℃下攪拌30分鐘。蒸餾去除溶劑，加入用乙酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得2.24g之1－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－7－基)乙酮。
製造例43
溶解600mg之1－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－7－基)乙酮於6mL之四氫呋喃中，冰冷下，加入含有0.5M之Tebbe試料之4.7mL之甲苯溶液。室溫下攪拌45分鐘後，依序加入二乙醚及10滴之1M氫氧化鈉水溶液。反應液用硫酸鈉乾燥，用矽藻土過濾之。
所得溶液中加入8mL之乙醇，載持20%之氫氧化鈀之活性碳900mg。在氫氣氛圍中，常溫常壓下攪拌13小時後，用矽藻土過濾而濾除觸媒後，蒸餾去除溶劑。
加入15mL之飽和碳酸氫鈉水溶液於所得殘渣之後，加入10mL之乙酸乙酯。使用5分鐘滴加含有265mg之氯乙醯氯之5mL之乙酸乙酯溶液。攪拌1小時後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得186mg之2－(氯乙醯基)－1－環己基－7－異丙基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例44
溶解1.0g之6－溴－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽於20mL之四氫呋喃中，－78℃下，加入6mL之含有1.6M正丁基鋰之正己烷溶液。在－78℃下，攪拌半小時後，加入20mL之丙酮，再攪拌2小時。蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑。
加入15mL之飽和碳酸氫鈉水溶液於所得殘渣中，再加入10mL之乙酸乙酯。使用5分鐘滴加5mL之含有0.24mL之氯乙醯氯之乙酸乙酯溶液。攪拌18小時後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得646mg之2－[2－(氯乙醯基)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉－6－基]丙烷－2－醇。
製造例45
加入30mL之乙醇，1.3mL之三乙胺，0.30g之載持 10%鈀之活性碳於3.0g之5－溴－1－異丙基－8－甲氧基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽中，在氫氣氛圍中攪拌2小時。反應液用矽藻土過濾後，蒸餾去除溶劑，加入1M之氫氧化鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，所得殘渣溶解於30mL之乙酸乙酯中，加入5mL之4M鹽酸/乙酸乙酯，濾取所析出固體，而得2.2g之1－異丙基－8－甲氧基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽。
製造例46
溶解8.2g之(2－溴－5－甲基苯基)乙腈於60mL之四氫呋喃中，加入5mL之甲硼烷－二甲硫醚配位化合物，在80℃加熱下攪拌4小時。冰冷反應液，加入15mL之甲醇，稍為攪拌後，蒸餾去除溶劑。殘渣中加入30mL之4M鹽酸/二噁烷，在50℃加熱下攪拌1小時，放置冷卻後加入100mL之甲苯，濾取所析出固體，而得5.5g之2－(2－溴－5－甲基苯基)乙胺鹽酸鹽。
製造例47
9.2g之(2－溴－5－甲基苯基)甲醇，100mL之二氯甲烷及8mL之三乙胺之混合物中，冰冷下加入3.9mL之甲磺醯氯，在室溫下攪拌5小時。反應液中加入1M之鹽酸水溶液，用氯仿萃取，有機層用硫酸鎂乾燥，過濾後蒸餾去除溶劑。
所得11g之殘渣中，加入60mL之乙醇，40mL之水及2.1g之氰化鈉，在80℃下攪拌5小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機層用硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，而得8.3g之(2－溴－5－甲基苯基)乙腈。
製造例48
60mL之苯中加入30g之氯化鋁，冰冷下攪拌中慢慢加入10g之2,6－二甲基苯甲酸，攪拌30分鐘，升溫至室溫，再攪拌1小時，繼之，在加熱迴流下攪拌4小時。將反應液注入300mL之冰水中，用矽藻土過濾後，以氯仿萃取之，用1M氫氧化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑。
溶解所得13g之殘渣於150mL之四氯化碳中，加熱迴流下攪拌中加入10g之N－溴化琥珀醯亞胺及0.20g之2,2’－偶氮二異丁腈，加熱迴流下攪拌7小時。反應液放置冷卻後過濾之。所得濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑。
所得15g之殘渣中加入60mL之乙醇，40mL之水及1.5g之氰化鈉，在80℃加熱下攪拌5小時。反應液中加入200mL之水，以乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－氯仿)，而得4.7g之(2－苯甲醯基－3－甲基苯基)乙腈。
製造例49
加入40mL之乙醇，5mL之4M鹽酸/乙酸乙酯及0.53g之氧化鉑(IV)於3.3g之(2－苯甲醯基－3－甲基苯基)乙腈中，氫氣氛圍中攪拌5小時。反應液用矽藻土過濾後濃縮，加入甲苯，用1M鹽酸水溶液萃取，水層中加入28%之氨水，用甲苯萃取，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，溶解殘渣於甲苯中，加入5mL之4M鹽酸/乙酸乙酯，並濃縮之。所得殘渣中加入異丙醇及二異丙醚，濾取所析出固體，而得1.5g之8－甲基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉鹽酸鹽。
製造例50
加入70mL之乙醇，15mL之4M鹽酸/乙酸乙酯溶液及0.40g之氧化鉑(IV)4.6g之(2－苯甲醯基－3－甲基苯基)乙腈中，在氫氣氛圍中攪拌3日。反應液用矽藻土過濾後濃縮，加入甲苯，用1M鹽酸水溶液萃取，水層中加入28%氨水溶液，用甲苯萃取，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，溶解殘渣於甲苯中，加入7mL之4M鹽酸/乙酸乙酯之後，減壓濃縮之。所得殘渣中加入異丙醇及二異丙醚，濾取所析出固體，而得2.2g之1－環己基－8－甲基－3,4－二氫異喹啉鹽酸鹽。
製造例51
1.50g之萘滿酮，1.86g之3－甲氧基苯乙胺及4.55mL之四異丙氧基鈦之混合物，在氬氣氛圍中80℃下攪拌1小 時。反應混合物在冰．甲醇槽中冷卻，在內溫0℃以下攪拌中加入39mL之甲酸及97mL之乙酸酐之混合物。添加後在80℃下攪拌2小時，其中加入158mL之三氟乙酸，在70℃內溫下攪拌3小時。反應後冷卻至室溫，減壓濃縮之。殘渣用飽和碳酸氫鈉水溶液調整為弱鹼性後，用乙酸乙酯萃取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得1.86g之6－甲氧基－3,3’,4,4’－四氫－2H,2’H－螺[異喹啉－1,1’－萘基]－2－甲醛。
將所得1.86g之化合物，15mL之二噁烷及3mL之濃鹽酸之混合物加熱迴流2小時。反應液冷卻後，減壓濃縮，所得殘渣用飽和碳酸氫鈉水溶液調整為鹼性，用氯仿萃取之。有機層用水，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。所得殘渣中溶解於40mL之乙酸乙酯中，其中加入40mL之飽和碳酸氫鈉水溶液。該混合物在攪拌下滴加10mL之含有700mg之氯乙醯氯之乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得1.28g之2－(氯乙醯基)－6－甲氧基－3,3’,4,4’－四氫－2H,2’H－螺[異喹啉－1,1’－萘]。
製造例52
由25g之80%磷酸及25g之五氧化二磷所產生多磷酸 中，使用5分鐘在90℃內溫下加入5.2g之3－甲氧基苯乙胺及4.13g之四氫－4H－4－吡喃酮之混合物。反應混合物再攪拌40分鐘，冷卻至室溫，注入500mL之冰水中，加入濃氨水成為強鹼性，用乙酸乙酯萃取之。萃取物用水，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－乙醇－氨水)，而得2.36g之6－甲氧基－2’,3,3’,4,5’,6’－六氫－2H－螺[異喹啉－1,4’－哌喃]。
製造例53
使用冰－甲醇槽在冷卻下，加入80mL之四氫呋喃於3.03g之鋁氫化鋰中成為懸濁液，加入8.36g之二環丙基[(三甲基矽烷基)氧基]乙腈於該懸濁液中，在室溫下攪拌該混合物20小時。在冰槽中冷卻，加入3.35g之氟化鈉，繼之，加入4.23mL之水。在室溫下攪拌1小時之後，用矽藻土過濾之。減壓濃縮濾液，而得4.38g之油狀物。加入80mL之乙酸乙酯於其中，冰冷下加入8mL之4M鹽酸/乙酸乙酯，連同所析出固體一起在室溫下攪拌1小時之後，濾取固體，用乙酸乙酯洗淨，減壓下在90℃乾燥，而得3.68g之2－胺基－1,1－二環丙基乙醇鹽酸鹽。
製造例54
氬氣氛圍中冰槽中，加入290mg之碘化鋅於50mL之含有5.00g之二環丙基甲酮之1,2－二氯乙烷溶液中，繼之 ，使用10分鐘滴加6.84mL之氰化三甲基矽烷。在室溫下攪拌該混合物4小時，再加入1.71mL之氰化三甲基矽烷，室溫下攪拌20小時。注入該反應混合物於飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取之。該萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，加入活性碳，用矽藻土過濾之。減壓濃縮濾液，而得8.36g之二環丙基[(三甲基矽烷基)氧基]乙腈。
製造例55
含有1.17g之2－苯甲基－1－(1－甲氧基－1－甲基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉之12mL之甲醇溶液中，加入載持10%鈀之活性碳300mg。氫氣氛圍中，室溫下攪拌8小時。反應液用矽藻土過濾，減壓濃縮濾液，而得770mg之1－(1－甲氧基－1－甲基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例56
氬氣氛圍下，冰－甲醇槽中，冷卻下滴加7mL之含有1.27g之2－(2－苯甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉－1－基)丙烷－2－醇之四氫呋喃溶液於5ml之含有199mg之氫化鈉(60%)之四氫呋喃中。室溫下攪拌半小時後，冰冷反應液，並加入0.42mL之碘化甲烷中。該混合物在室溫下攪拌8小時。加入199mg之氫化鈉(60%)及0.42ml之碘化甲烷，在室溫下更攪拌12小時。反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取之。該萃取物用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過 濾後，減壓濃縮之。藉矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)精製，而得1.17g之2－苯甲基－1－(1－甲氧基－1－甲基乙基)－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例57
氬氣氛圍下，乾冰－丙酮槽中，含有1.99g之2－苯甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉－1－甲酸乙酯之20mL之四氫呋喃溶液中，使用15分鐘滴加16.2mL之含有1.0M甲基鋰之二乙醚溶液。在乾冰－丙酮槽中，攪拌半小時之後，更在冰槽中攪拌1小時。該反應液再於乾冰－丙酮槽中冷卻，加入3.24mL之含有1.04M甲基鋰之二乙醚溶液。再在乾冰－丙酮槽中攪拌半小時之後，繼於冰槽中攪拌1小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓濃縮之。藉矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得1.27g之2－(2－苯甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉－1－基)丙烷－2－醇。
製造例58
冰槽中，加入6.11g之三乙醯氧基氫化硼鈉於50mL之含有4.98g之1,2,3,4－四氫異喹啉－1－甲酸乙酯鹽酸鹽及2.72g之苯甲醛之乙酸溶液中，在室溫下攪拌該混合物15小時。該反應液中加入1M氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取之。該萃取物用水，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓濃縮，藉矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙 酯)，而得1.99g之2－苯甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉－1－甲酸乙酯。
製造例59
將450mg之5－溴－7,8－二甲氧基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉，30mL之乙醇，80mg之載持10%鈀之活性碳及0.1mL之含有28%甲醇鈉之甲醇溶液等之混合物，在氫氣氛圍中，室溫下攪拌一夜。過濾不溶性物，濃縮濾液，而得350mg之7,8－二甲氧基－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
在350mg之7,8－二甲氧基－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉，50mL之飽和碳酸氫鈉水溶液及50mL之乙酸乙酯混合物中，攪拌下滴加12mL之含有177mg之氯乙醯氯之乙酸乙酯溶液。滴加後攪拌2小時，再用乙酸乙酯萃取之。萃取液依序用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－乙醇)，而得349mg之2－(氯乙醯基)－7,8－二甲氧基－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例60
溶解689mg之1－環己基－N－異丁基－3,4－二氫異喹啉－7－甲醯胺於12mL之甲醇中之後，加入100mg之氫化硼鈉。在室溫下攪拌5小時，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入水及氯仿。用氯仿萃取，以硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑，而得1－環己基－N－異丁基－1,2,3,4－四氫異喹啉－7－ 甲醯胺。
所得殘渣中加入10mL之飽和碳酸氫鈉水溶液之後，加入5mL之乙酸乙酯。該反應液中用5分鐘滴加5mL之含有0.19mL之氯乙醯氯之乙酸乙酯溶液。攪拌1小時後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，而得410mg之2－(氯乙醯基)－1－環己基－N－異丁基－1,2,3,4－四氫異喹啉－7－甲醯胺。
製造例61
溶解1.7g之5－甲氧基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉於15mL之甲醇之後，加入376mg之氫化硼鈉。室溫下攪拌5小時，減壓蒸餾去除溶劑，加入水及氯仿。用氯仿萃取，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。
所得殘渣中加入20mL之飽和碳酸氫鈉水溶液之後，加入15mL之乙酸乙酯，用5分鐘滴加5mL之含有0.66mL之氯乙醯氯之乙酸乙酯溶液。攪拌1小時後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得550mg之2－(氯乙醯基)－5－甲氧基－1－(甲氧基甲基)－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例62
溶解5.5g之5－溴－8－甲氧基－1－丙基－1,2,3,4－二氫異喹啉於30mL之乙醇中，加入3.4mL之二甲基甲醯胺， 500mg之載持10%鈀之活性碳。氫氣氛圍中，常溫常壓下，攪拌3小時之後，用矽藻土過濾濾別觸媒之後，加入740mg之氫化硼鈉，室溫下攪拌2小時，減壓蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入水及氯仿，用氯仿萃取，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾去除溶劑。
所得殘渣溶解於10mL之乙酸乙酯中，冰冷下加入15mL之4M鹽酸/乙酸乙酯。室溫下攪拌，濾取所產生不溶性物，用乙酸乙酯洗淨，而得3.67g之8－甲氧基－1－丙基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例63
溶解24.45g之7－溴－1－環己基－3,4－二氫異喹啉於400mL之甲醇中，冷卻至0℃下加入4.8g之氫化硼鈉。室溫下攪拌2小時之後，減壓蒸餾去除溶劑。殘渣中加入水用氯仿萃取，有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣溶解於200mL之乙酸乙酯中，加入21mL之4M鹽酸/乙酸乙酯，濾取所得固體。
溶解1g之所得殘渣於30mL之四氫呋喃中，冷卻至－78℃下，加入3.7mL之含有2.6M正丁基鋰之正己烷溶液，攪拌30分鐘。在－78℃下加入30mL之丙酮，升溫至室溫，攪拌1小時之後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣中加入水，用氯仿萃取，有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓蒸餾去除溶劑。
所得殘渣溶解在10mL之乙酸乙酯及15mL之飽和碳 酸氫鈉水溶液之混合溶液中，滴加5mL之含有683mg之氯乙醯氯之乙酸乙酯溶液。室溫下攪拌2日之後，加入水，用乙酸乙酯萃取後，有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得606mg之2－[2－(氯乙醯基)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉－7－基]丙烷－2－醇。
製造例64
溶解1.01g之1－環己基－3,4－二氫異喹啉－7－甲腈於15mL之乙醇中，加入7.0mL之6M氫氧化鈉水溶液。加熱迴流下攪拌6小時後，加入水，用乙酸乙酯洗淨之。加入1M鹽酸水溶液調整為pH3左右後，加入飽和硫酸鈉水溶液，用氯仿－異丙醇(4：1)混合溶液萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，而得1.09g之1－環己基－3,4－二氫異喹啉－7－甲酸。
製造例65
溶解1.15g之1－環己基－3,4－二氫異喹啉－7－甲酸於15mL之二氯甲烷中，加入2.03g之O－(苯駢三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基糖醛鎓六氟磷酸鹽，於1.55ml之N,N－二異丙基乙胺，0.87mL之2－甲基－1－丙胺。室溫下攪拌18小時後，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得700mg之1－環己基－N－異丙 基－3,4－二氫異喹啉－7－甲醯胺。
製造例66
冰冷下，加入9.46g之甲醇鈉於含有14.0mL之10b－(氯甲基)－9－乙基－6,10b－二氫－5H－[1,3]噁唑駢[2,3－a]異喹啉－2,3－二酮於140mL之甲醇懸濁液中。在室溫下攪拌該混合物半小時之後，加熱迴流3小時。其中加入乙酸乙酯及水，過濾之。取得濾液之有機層，用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，加入活性碳及矽膠之後，過濾之。減壓濃縮濾液，而得4.75g之7－乙基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉。
製造例67
含有4.21g之5,8－二甲氧基－1－苯基－2－三氟乙醯基－1,2,3,4－四氫異喹啉之30mL之四氫呋喃及100mL之乙醇之混合溶液中，攪拌下，室溫中加入900mg之氫化硼鈉。在室溫下攪拌3小時後，再於40℃下攪拌30分鐘，減壓濃縮之。所得殘渣中加入30mL之3M鹽酸水溶液，迴流5分鐘。冷卻後，用20%氫氧化鈉水溶液調整為強鹼性，用氯仿取之。有機層用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，而得3.05g之5,8－二甲氧基－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例68
氬氣氛圍中，含有1.86g之苯甲醛，3.89g之硫酸鎂及10mL之苯之懸濁液中，攪拌下加入含有3.175g之2,5－二甲氧基苯乙胺之4mL之苯溶液。發生產熱反應，再攪拌一夜。反應液過濾，減壓濃縮濾液，而得4.72g之2－(2,5－二甲氧基苯基)－N－[(1E)－苯次甲基]乙胺。
製造例69
溶解4.719g之2－(2,5－二甲氧基苯基)－N－[(1E)－苯基次甲基]乙胺於140mL之三氟乙酸中，迴流2日。冷卻至室溫，慢慢加入55mL之三氟乙酸酐。迴流該混合物3日。冷卻至室溫，減壓濃縮之。所得殘渣用飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿萃取之。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得4.168g之5,8－二甲氧基－1－苯基－2－(三氟乙醯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例70
溶解2.38g之7－氰基－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於40mL之二氯甲烷中，加入7.8mL之含有0.99M氫化異丁基鋁之正己烷溶液。在－78℃下攪拌4小時後，再加入28mL之含有0.99M氫化異丁基鋁之正己烷溶液。加入飽和羅謝爾鹽水溶液，終止反應後，攪拌一夜。用乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸 鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(苯－乙酸乙酯)之。
所得殘渣溶解於90mL之乙醇－水混合(8：1)溶液中，加入羥胺鹽酸鹽812mg，930mg之乙酸鈉。室溫下，攪拌28小時後，蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，而得2.03g之1－環己基－7－[(羥基亞胺基)甲基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例71
溶解1.04g之1－環己基－7－[(羥基亞胺基)甲基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於20mL之乙醇－乙酸－水(8：1：1)之混合溶劑中，加入500mg之載持10%鈀之活性碳。在氫氣氛圍中，常溫常壓下攪拌4小時後，用矽藻土過濾過濾，蒸餾去除溶劑。
所得殘渣溶解於12mL之二氯甲烷中，加入880mg之三乙胺，385mg之乙酸酐，70mg之4－二甲基胺基吡啶。室溫下攪拌16小時後，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(氯仿)，而得875mg之8－(乙醯胺甲基)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例72
溶解995mg之1－環己基－7－[(羥基亞胺基)－甲基]－ 3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於20mL之乙醇－乙酸－水(8：1：1)之混合溶劑中，加入480mg之載持10%鈀之活性碳。在氫氣氛圍中，常溫常壓下，攪拌4小時後，用矽藻土過濾，蒸餾去除溶劑，而得956mg之7－(胺基甲基)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例73
溶解999mg之7－(胺基甲基)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於二氯甲烷中，加入0.33mL之異丁酸，1.2mL之三乙胺，1.32g之O－(苯駢三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基糖醛鎓六氟磷酸。在室溫下攪拌18小時後，加入水，用氯仿萃取之。用1M氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製，而得468mg之1－環己基－7－[(異丁基胺基)甲基]－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例74
溶解2g之1－環己基－3,4－二氫異喹啉－7－醇於40mL之甲醇中，加入396mg之氫化硼鈉。在室溫下攪拌4小時後，蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑。
溶解所得殘渣於40mL之二噁烷中，加入2.28g之二 碳酸二第三丁酯。在室溫下攪拌2日後，蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得2.66g之1－環己基－7－羥基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例75
溶解700mg之1－環己基－7－羥基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於12mL之乙腈中，加入0.2mL之1－氯丙酮，438mg之碳酸鉀，78mg之四正丁基碘化銨。在60℃下攪拌16小時之後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得818mg之1－環己基－7－(2－氧基丙氧基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例76
溶解808mg之1－環己基－7－(2－氧基丙氧基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於15mL之二氯甲烷中，在－78℃下滴加5mL之含有0.65mL之雙(2－甲氧基乙基)胺基硫代三氟化合物之二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌14小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取之。以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)，而得到747mg之1－環己基－7－(2,2－二氟丙氧基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H )－甲酸第三丁酯。
製造例77
加入1M氫氧化鈉水溶液於808mg之(1S)－1－異丙基－8－甲氧基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽中，用氯仿萃取，有機層用硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。在－78℃下冷卻含有1M之三溴化硼之二氯甲烷溶液13.4mL及10mL之二氯甲烷之混合溶液，將萃取所得殘渣之10mL之二氯甲烷溶液加以滴加之。慢慢升溫，在室溫下攪拌24小時之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿。分液後，水層提供後續反應之用途。
加入二甲酸二第丁酯於所得水層中，在室溫下攪拌5小時。用1M鹽酸水溶液中和，以氯仿萃取之。有機層用水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得973mg之(1S)－8－羥基－1－異丙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例78
溶解973mg之(1S)－8－羥基－1－異丙基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於6mL之異丙醇及30%氫氧化鉀水溶液3mL之混合溶液中，在導氣於反應混合物下加入氯二氟甲烷。70℃下攪拌20小時後，加入水，用氯仿萃取之。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑後，殘渣用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)。
溶解790mg之所得殘渣於乙酸乙酯中，加入5.8mL之4M鹽酸/乙酸乙酯。60℃下攪拌18小時之後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得642mg之(1S)－8－(二氟甲氧基)－1－異丙基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽。
製造例79
加入1M之氫氧化鈉水溶液於1.81g之(1S)－8－甲氧基－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽中，用氯仿萃取，有機層用硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑。在－78℃下冷卻1M三溴化硼之二氯甲烷溶液26.3mL及二氯甲烷30mL之混合溶液，滴加由萃取所得殘渣之二氯甲烷溶液10mL。慢慢提升溫度，室溫下攪拌24小時之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿。分液後，有機層用硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。
溶解所得殘渣1.48g於50mL之四氫呋喃中，加入8mL之1M氫氧化鈉水溶液，2.87g之二甲酸二第三丁酯。室溫下攪拌5小時之後，減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘渣中加入水，1M鹽酸水溶液，用氯仿萃取之。有機層用水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(己烷－乙酸乙酯)之。
所得1.24g之殘渣溶解於20mL之異丙醇及10mL之50%氫氧化鉀水溶液之混合溶液，藉導氣加入氯二氟甲烷於反應混合物中。70℃下攪拌14小時之後，加入水，用氯仿萃取之。有機層用硫酸鎂乾燥，減壓下蒸餾去除溶劑 之後，用矽膠管柱層析法(己烷－乙酸乙酯)精製之。
溶解927mg之所得殘渣於25mL之乙酸乙酯中，加入6.2mL之4M鹽酸/乙酸乙酯。在60℃下攪拌18小時後，減壓下蒸餾去除溶劑，而得770mg之(1S)－8－(二氟甲氧基)－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽。
製造例80
加入28%之氨水於1－環氧乙烷－2－基環己醇，攪拌11小時。減壓下蒸餾去除溶劑，和甲苯共沸而除去水。
溶解所得殘渣於乙醇－二乙醚混合溶液，加入草酸。稍加攪拌，濾取該時所產生不溶性物，而得853mg之1－(2－胺基－1－羥乙基)環己醇草酸鹽。
製造例81
溶解511mg之(1R,2S)－1－胺基－2－茚滿醇於60mL之甲苯中，冰冷下加入8.16mL之1M甲硼烷－四氫呋喃配位化合物之四氫呋喃溶液。室溫下，攪拌1小時後，加入1g之7－溴－1－環己基－3,4－二氫異喹啉，在室溫下攪拌3日。用三氟乙酸終止反應，更在60℃下攪拌1小時。蒸餾去除溶劑，加入1M氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取之。以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法(氯仿－甲醇)精製，而得1.06g之粗製之(1S)－7－溴－1－環己基－3,4－四氫異喹啉。所得203mg之粗製產物溶解於9mL之乙醇中，在80℃下加入104mg之D－ (－)－酒石酸。慢慢冷卻至室溫，攪拌12小時。濾取該時所產生之不溶性物，而得72mg之(1S)－7－溴－1－環己基－3,4－四氫異喹啉。
製造例82
氬氣氛圍中，冰冷下加入18.7mL之1.09M之甲硼烷－四氫呋喃溶液於60mL之含有3.04g之(1R,2S)－1－胺基茚滿－2－醇之甲苯懸濁液。室溫下攪拌1小時之後，冰冷下，加入20mL之含有4.00g之1－[2－(三氟甲基)苯甲基]－3,4－二氫異喹啉之甲苯溶液。該混合物在4℃下攪拌45小時。反應藉加入三氟乙酸20mL而終止之。該混合物加熱迴流1小時之後，冷卻，加入30mL之28%之氨水調整為鹼性。用乙酸乙酯萃取該混合物，用水洗滌該萃取物3次，再用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，過濾，濃縮濾液，而得4.11g之黃色油狀物。溶解該油狀物於80mL之乙腈中，在80℃下加入2.39g之N－乙醯基－L－亮胺酸。慢慢冷卻該混合物，先在60℃下攪拌2小時，繼在室溫下攪拌12小時。由於結晶析出，經濾取，以冰冷之乙腈洗淨後，風乾而得2.48g之結晶。該結晶經由50mL之乙腈再結晶處理，而得1.72g之1－[2－(三氟甲基)苯甲基]－1,2,3,4－四氫異喹啉N－乙醯基－L－亮胺酸鹽。
製造例83
氬氣氛圍中，冰冷下加入48.8mL之1.09M甲硼烷－四 氫呋喃溶液於60mL之含有3.79g之(1R,2S)－1－胺基茚滿－2－醇之甲苯懸濁液中。室溫下攪拌1小時之後，冰冷下加入40mL之含有4.70g之7－乙基－1－(甲氧基甲基)－3,4－二氫異喹啉之四氫呋喃溶液。在4℃下攪拌該混合物8小時。反應藉加入15mL之三氟乙酸而終止之。該混合物加熱迴流1小時之後，加入氯仿及28%之氨水。有機層用水洗3次，以5%乙酸水溶液萃取之。用28%氨水調整該萃取物為鹼性，以乙酸乙酯萃取之。該萃取物水洗2次，再用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後，過濾，減壓濃縮濾液，而3.15g之黃色油狀物。溶解該油狀物於63mL之異丙醇中，在90℃下慢慢加入4.14g之(2S,3S)－2,3－雙(苯甲醯氧基)琥珀酸。該混合物經加熱迴流1小時之後，慢慢冷卻至室溫，在室溫下攪拌3小時。見到結晶析出，濾取而以異丙醇及乙醚洗淨後，減壓乾燥，而得5.54g之7－乙基－1－(甲氧基甲基)－1,2,3,4－四氫異喹啉(2S,3S)－2,3－雙(苯甲醯氧基)琥珀酸鹽。
製造例84
在90℃下攪拌中用5分鐘加入15.85g之五氧化磷於含有7.87g之2－氯－N－[2－(4－乙基苯基)乙基]乙醯胺之140mL之二甲苯溶液中。在120℃下加熱該反應混合物並攪拌2小時。冷卻至室溫，除去上澄液，殘渣依序用甲苯、乙醚洗淨。加入150g之碎冰而攪拌，再加入20%之氫氧化鈉水溶液調整為pH10以上，用氯仿萃取之。合併有 機層，用水，飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥之。其中加入15mL之4M鹽酸/乙酸乙酯溶液。減壓濃縮，而得8.5g之1－(氯甲基)－7－乙基－3,4－二氫異喹啉鹽酸鹽。
製造例85
溶解1.53g之(1S)－8－羥基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於20mL之二氯甲烷中，在－78℃下加入1.1mL之2,6－二甲基吡啶及0.9mL之三氟甲磺酸酐。室溫下攪拌16小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液再以氯仿萃取之。用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(乙酸乙酯：己烷)，而得2.08g之(1S)－1－苯基－8－{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例86
加入50mL之二甲苯於3.9g之N－[2－(2－溴－5－甲基苯基)乙基]－2－甲氧基乙醯胺，在60℃加熱攪拌中加入7.0g之五氧化二磷，在140℃下攪拌3小時。放置冷卻後，去除反應混合物之上澄液，用水、甲苯、氫氧化鈉水溶液溶解，以甲苯萃取之。萃取液再用1M鹽酸水溶液萃取，中和回收之水層後，用甲苯萃取，以硫酸鎂乾燥之。過濾後，加入5mL之4M鹽酸/乙酸乙酯溶液，減壓下蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入50mL之乙醇，10mL之甲苯，1.0g 之氫化硼鈉，並攪拌4日。反應混合物中加入1M鹽酸水溶液，攪拌5小時之後，加入氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣中，冰冷下加入1.0g之碳酸鈉，30mL之水，30mL之甲苯，0.3mL之氯乙醯氯，在室溫下攪拌17小時。反應液中加入水，用氯仿萃取之。用1M鹽酸水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製，而得0.323g之5－溴－2－(氯乙醯基)－1－(甲氧基甲基)－8－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
製造例87
溶解2.06g之8－乙基－5－甲氧基－1－苯基－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽於40mL之二氯甲烷中，在－78℃下加入含有三溴化硼之二氯甲烷溶液13.6mL。室溫下攪拌16小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液成為鹼性之後，加入2.96g之二甲酸二第三丁酯於該反應溶液中，室溫下攪拌3小時。用氯仿萃取，以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用硫酸鎂乾燥，蒸餾去除溶劑。溶解所得殘渣於20mL之二氯甲烷中，加入1.8mL之2,6－二甲基吡啶，1.55mL之三氟甲磺酸酐。室溫下攪拌18小時後，加入水，用氯仿萃取之。用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯：己烷)精製之。溶解所得殘渣於30mL之二甲基甲醯胺中，加入305mg之乙酸鈀(II)，5.4mL之三乙基矽烷，750mg之1,1’－雙(二苯膦基 )二茂鐵。在70℃下攪拌20小時之後，加入水，用矽藻土過濾後，以二乙醚萃取之。用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(乙酸乙酯：己烷)，而得2.29g之8－乙基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例88
冰槽中冷卻下，攪拌中使用20分鐘加入10mL之含有氫化鈉(8g之60%礦油懸濁物經己烷洗淨者)之四氫呋喃混合物於100mL之甲氧基乙醇中，調製得2－甲氧基乙醇鈉。再攪拌2小時。冰槽中冷卻下，攪拌中使用5分鐘加入55mL之含有2－甲氧基乙醇鈉之2－甲氧基乙醇溶液於50mL之含有8.5g之1－(氯甲基)－7－乙基－3,4－二氫異喹啉鹽酸鹽之甲氧基乙醇溶液中。加熱至60℃，在氬氣氛圍中攪拌3小時。冷卻至室溫下，用150mL之四氫呋喃稀釋後過濾之。減壓濃縮濾液，所得殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用水，飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷－乙酸乙酯)精製，而得2.13g之7－乙基－1－[(2－甲氧基乙基)甲基]－3,4－二氫異喹啉。
製造例89
溶解3.75g之(1S)－1－苯基－8－{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯於40mL之 N,N－二甲基乙醯胺中，加入537mg之鋅，1.15g之氰化鋅，682mg之三氟乙酸鈀(II)及1.22g之聯苯－2－基(二第三丁基)膦。使用45分鐘自室溫升溫至95℃之後，在95℃下攪拌18小時。加入水，用矽藻土過濾後，以二乙醚萃取之。用飽和氯化鈉水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(乙酸乙酯：己烷)，而得796mg之(1S)－8－氰基－1－苯基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－甲酸第三丁酯。
製造例90
含有3.07g之1－(甲氧基甲基)－5－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉之60mL之四氫呋喃溶液中，在氬氣氛圍中，－70℃以下溫度中攪拌下使用約8分鐘時間加入10.94mL之含有1.55M正丁基鋰之己烷溶液，再攪拌30分鐘，然後，在－70℃以下溫度中攪拌下使用5分鐘時間加入25mL之含有3.375g之(1R,2S,5R)－2－異丙基－5－甲基環己基－4－甲基苯亞磺酸酯之四氫呋喃溶液，再攪拌1小時之後，在同溫度下加入飽和磷酸二鈉，升溫至室溫。用乙醚萃取混合物，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥後，蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯)精製，而得2.144g之(1R)－1－(甲氧基甲基)－5－甲基－2－[(R)－(4－甲基苯基)亞磺醯基]－1,2,3,4－四氫異喹啉(Rf值＝0.14)。
製造例91
含有2.47g之(1R)－1－(甲氧基甲基)－5－甲基－2－[(R)－(4－甲基苯基)亞磺醯基]－1,2,3,4－四氫異喹啉之45mL之乙醇及10mL之四氫呋喃之混合溶液中，在0℃攪拌下加入3.1mL之濃鹽酸，再攪拌10分鐘。加入50mL之飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取之。有機層用1M氫氧化鈉水溶液，飽和氯化鈉水溶液洗淨，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮之。所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿：乙醇：氨水)，而得1.276g之(1R)－1－(甲氧基甲基)－5－甲基－1,2,3,4－四氫異喹啉。
表6~表12中示上述製造例所製造化合物之化學構造。另外，按照上述製造例所示相同方法，分別使用相對應之原料製造表13~表35中所示製造例化合物。又，表36~表42中示該製造例化合物之儀器分析資料。
實施例1
溶解4.496g之(1S)－2－(氯乙醯基)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉於100mL之乙腈中，加入6.25g之碳酸鉀，679mg之四正丁基碘化銨，4.50g之1－(胺基甲基)環己醇鹽酸鹽。在60℃下攪拌6小時後，蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製，而得3.02g之1－[({2－[(1S)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇。
溶解3.02g之所得化合物於乙醇中，加入777mg之草酸。完全溶解後，稍加攪拌，濾取該時所產生之不溶性物，而得2.985g之1－[({2－[(1S)－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇草酸鹽。
實施例2
溶解516mg之2－丙烯醯基－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉於15mL之異丙醇中，加入635mg之1－(胺基甲基)環己醇鹽酸鹽，0.59mL之三乙胺。加熱迴流下攪拌16小時後，蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)後，再用鹼性矽膠管柱層析法精製(氯仿)，而得214mg之1－({[3－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－3－酮基丙基]胺基}甲基)環己醇。
溶解214mg之所得化合物於8mL之乙醇中，加入51mg之草酸，而得229mg之1－({[3－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－3－酮基丙基]胺基}甲基)環己醇草酸鹽。
實施例3
溶解245mg之1－環己基－7－異丙氧基－3,4－二氫異喹啉於6mL之甲醇中之後，加入40mg之氫化硼鈉。室溫下攪拌4小時，減壓下蒸餾去除溶劑，加入水及氯仿。用氯仿 萃取，以硫酸鎂乾燥後，減壓下蒸餾去除溶劑。
加入6mL之飽和碳酸氫鈉水溶液於所得殘渣之後，加入3mL之乙酸乙酯。使用5分鐘時間滴加3mL之含有102mg之氯乙醯氯之乙酸乙酯溶液。攪拌1小時後，用乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥後，蒸餾去除溶劑。
溶解所得殘渣於8mL之1,4－二噁烷，加入180mg之(2R)－1－胺基－2－丙醇及1,8－二氮二環[5.4.0]十一碳－7－烯146mg。在50℃下攪拌3小時後，蒸餾去除溶劑，加入水，用乙酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)之。
溶解211mg之所得殘渣於異丙醇－二乙醚(1：4)之混合溶液中，加入49mg之草酸，而得223mg之(2R)－1－{[2－(1－環己基－7－異丙氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}丙－2－醇草酸鹽。
實施例4
溶解210mg之N－(2－環己－1－烯－1－基乙基)－N－[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]－2,2,2－三氟乙醯胺於5mL之二氯甲烷中，加入152mg之75% 3－氯過苯甲酸。室溫下攪拌18小時後，加入飽和亞硫酸鈉水溶液於反應液中，並稍加攪拌之。用氯仿萃取後，以1M氫氧化鈉水溶液洗淨，繼用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。
蒸餾去除溶劑後，溶解所得殘渣於7.5mL之四氫呋喃－1.5%硫酸水溶液(4：1)之混合溶液中，加熱迴流下攪拌5小時。反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥之。
溶解蒸餾去除溶劑所得殘渣於6mL之甲醇中，加入304mg之碳酸鉀，在60℃下攪拌5小時後，蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得93mg之反式－1－(2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙基)環己烷－1,2－二醇。
溶解93mg之所得化合物於氯仿－乙醇混合溶液中，加入22mg之草酸，而得66mg之反式－1－(2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙基)環己烷－1,2－二醇草酸鹽。
實施例5
溶解296mg之2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－N－(環己基甲基)－2－酮基乙胺於10mL之乙腈中，加入400mg之2－溴乙醇，555mg之碳酸鉀，133mg之碘化鉀。加熱迴流下攪拌16小時之後，蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得155mg之2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫 異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基](環己基甲基)胺基}乙醇。
溶解155mg之所得化合物於乙醇中，加入36mg之草酸，而得159mg之2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基](環己基甲基)胺基}乙醇草酸鹽。
實施例6
在氫氣氛圍中，將0.14g之1－({[2－(5－溴－1－異丙基－8－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇，10mL之乙醇，0.05mL之三乙胺及10mg之載持10%鈀之活性碳之混合物攪拌6小時。過濾反應液，蒸餾去除溶劑。所得殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取，有機層用硫酸鎂乾燥後，蒸餾去除溶劑。所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿－甲醇)精製之。所得殘渣溶解於0.8mL之2－丙醇中，加入23mg之草酸，5ml之二乙醚，濾取所析出固體，經乾燥而得0.066g之1－({[2－(1－異丙基－8－甲基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己醇草酸鹽。
實施例7
溶解400mg之2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙胺於10mL之乙醇中，加入555mg之2－甲基－1－氧基螺[2.5]辛烷，5mL之水。加熱迴流下攪拌2 日。蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得585mg之1－(1－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙基)環己醇。
溶解325mg之所得化合物於乙醇－乙腈之混合溶液，加入80mg之草酸，而得292mg之1－(1－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙基)環己醇草酸鹽。
實施例8
溶解342mg之2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙醇於5mL之乙醇中，加入363mg之1－氧基螺[2.5]辛烷及5mL之水。加熱迴流下攪拌2日。蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得346mg之1－({[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基](2－羥乙基)胺基}甲基)環己醇。
溶解346mg之所得化合物於10mL之乙醇中，加入76mg之草酸，而得210mg之1－({[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基](2－羥乙基)胺基}甲基)環己醇草酸鹽。
實施例9
溶解255mg之N－[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]－N－{2－[順式－1,2－二羥基環己基]乙基}－2,2,2－三氟乙醯胺於10mL之甲醇中，加入345mg之碳酸鉀。在60℃下攪拌4小時後，蒸餾去除溶劑，加入水，用氯仿萃取之。用飽和食鹽水溶液洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得212mg之順式－1－(2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙基)環己－1,2－二醇。
溶解212mg之所得化合物於乙醇中，加入46mg之草酸，而得170mg之順式－1－(2－{[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙基)環己烷－1,2－二醇草酸鹽。
實施例10
溶解92mg之[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]{[(順式－1,2－二羥基環己基]甲基}胺基甲酸第三丁酯於4mL之乙酸乙酯中，加入0.45mL之4M鹽酸/乙酸乙酯。室溫下攪拌14小時後，蒸餾去除溶劑，所得殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，用氯仿萃取之。飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法(氯仿)精製，而得到174mg之順式－1－({[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基 )－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己烷－1,2－二醇。
所得174mg之化合物溶解於異丙醇中，加入43mg之草酸，而得88mg之順式－1－({[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)環己烷－1,2－二醇草酸鹽。
實施例11
溶解357mg之[2－(6－胺基甲醯基－1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基][(1－羥基環己基)甲基]胺基甲酸第三丁酯於8mL之乙酸乙酯中，冰冷下加入0.85mL之4M鹽酸/乙酸乙酯。在60℃下攪拌5小時後，蒸餾去除溶劑，加水於所得殘渣中，用氯仿洗淨之。加入飽和碳酸氫鈉水溶液於水層中，調整為pH8左右之後，用氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，而得116mg之1－環己基－2－{N－[(1－羥基環己基)甲基]甘胺醯基}－1,2,3,4－四氫異喹啉－6－甲醯胺。
溶解116mg之所得化合物於異丙醇－二乙醚之混合溶液，加入24mg之草酸，而得70mg之1－環己基－2－{N－(1－羥基環己基)甲基]甘胺醯基}－1,2,3,4－四氫異喹啉－6－甲醯胺。
實施例12
溶解1.2g之1－[2－(氯乙醯基)－1,2,3,4－四氫異喹啉－1－基]－1－甲基乙基三甲基乙酸酯於20mL之乙腈中，加入 2.36g之碳酸鉀，2.26g之1－(胺基甲基)環己醇鹽酸鹽，126mg之四正丁基碘化銨。在60℃下攪拌5小時後，加入水，用乙酸乙酯萃取之。用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)之。
溶解1.43g之所得化合物於20ml之二氯甲烷中，在－78℃下加入含有1.01M二異丁基氫化鋁/正己烷溶液9.55mL。在－78℃下攪拌5小時，再使用2小時升溫至0℃。加入羅謝爾鹽之飽和水溶液並攪拌20分鐘之後，加入矽藻土於反應液中，過濾而濾別之。用氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得118mg之1－[({2－[1－(1－羥基－1－甲基乙基)－3,4－二氫異喹啉－2－(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇。
溶解150mg之所得化合物於乙腈中，加入41mg之草酸，而得151mg之1－[({2－[1－(1－羥基－1－甲基乙基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基]－2－酮基乙基}胺基)甲基]環己醇草酸鹽。
實施例13
溶解500mg之2－(1－環己基－7－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－N－(2－{[順式－2－(甲氧基甲氧基)環戊基]氧基}乙基)－2－酮基乙胺於8mL之甲醇中，冰冷下加入0.8mL之4M鹽酸/乙酸乙酯。60℃下攪拌5小時，蒸餾 去除溶劑，所得殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得380mg之順式－2－(2－{[2－(1－環己基－7－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙氧基)環戊醇。
溶解380mg之所得化合物於異丙醇中，加入80mg之草酸，而得384mg之順式－2－(2－{[2－(1－環己基－7－甲氧基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}乙氧基)環戊醇草酸鹽。
實施例14
冰冷下，溶解200mg之1－(4－氯吡啶－2－基)－1,2,3,4－四氫異喹啉鹽酸鹽及344mg之碳酸鉀於4mL之乙酸乙酯－水(1：1)中，加入0.85ml之氯乙醯氯及92mg之苯甲基三乙胺溴氫酸鹽。室溫下攪拌1小時後，加入190mg之2－胺基－1,1－二環丙基乙醇鹽酸鹽及246mg之碳酸鉀於該混合物中。在50℃下攪拌該混合物8小時。取得有機層，用飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓濃縮之。用矽膠管柱層析法精製(氯仿－甲醇)，而得143mg之黃色油狀物之2－({2－[1－(4－氯吡啶－2－基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基－2－酮基乙基}胺基)－1,1－二環丙基乙醇。溶解該油狀物於二乙醚－異丙醇(3：1)之混合溶液4mL中，加入30.2mg之草酸，而得128mg之2－({2－[1－(4－氯 吡啶－2－基)－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基－2－酮基乙基}胺基)－1,1－二環丙基乙醇草酸鹽。
實施例15
含有324mg之8－({[2－(1－環己基－3,4－二氫－2(1H)－異喹啉基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)－1,4－二螺[4.5]癸－8－醇之2mL之四氫呋喃溶液中，加入1mL之水及1mL之濃鹽酸，該反應混合物加熱迴流5小時。冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉調整為鹼性，用氯仿萃取之。萃取物用矽膠管柱層析法(氯仿－甲醇)精製，而得176mg之目的之胺化合物。
溶解該化合物於3mL之異丙醇中，加入41.7mg之草酸，在室溫下攪拌2小時。濾取所析出結晶，用乙醚洗淨，在90℃下減壓乾燥，而得139mg之4－({[2－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}甲基)－4－羥基環己酮草酸鹽。
實施例16
加入3mg之碳酸鉀及15mg之(S)－(＋)－2－胺基－3－環己基－1－丙醇鹽酸鹽於含有12mg之2－(氯乙醯基)－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉之0.5mL乙腈溶液中。在80℃下攪拌4小時後，加入飽和氯化銨水溶液於反應液中，用氯仿萃取之。蒸餾去除溶劑，所得殘渣用製備HPLC精製，而得4.1mg之(2S)－3－環己基－2－{[2－(1－環己基－3,4－ 二氫異喹啉－2(1H)－基)－2－酮基乙基]胺基}丙烷－1－醇。
實施例17
加入26mg之2－(異戊基胺基)－乙醇於含有7mg之2－丙烯醯基－1－環己基－1,2,3,4－四氫異喹啉之0.1mL之異丙醇溶液中。在90℃下攪拌10小時後，用製備HPLC精製反應液，而得3mg之2－[[3－(1－環己基－3,4－二氫異喹啉－2(1H)－基)－3－酮基丙基](3－甲基丁基)胺基]乙醇。
上述實施例中所製造化合物之化學構造示於表43~表44中。又，按照上述實施例相同方法將表45~表110中所示實施例化合物，分別使用相對應之原料加以製造之。又，該實施例化合物之儀器分析資料示於表111~表125。
又，本發明之其他化合物之化學構造示於表126~表127中。該化合物可藉上述製造方法或實施例所記載方法，以及業者周知之方法，或其修改方法容易製造之。
又，表中之號碼示化合物號碼。
若干製造例化合物藉不對稱管柱層析法所分析結果示於表128~表129中。
又，表中之RT示保持時間(分鐘)，OP示光學純度(%ee)。
[產業上之利用可行性]
本發明化合物可提供神經因性疼痛或侵害受容性疼痛為首之各種疼痛、偏頭痛或爆發性頭痛等之頭痛、不安或憂鬱、癲癎、腦中風、搔癢性腳症候群等之中樞神經系疾病、腹痛或腹部膨脹感等之腹部症狀、泄瀉或便秘等之排便異常、過敏性腸症候群等之消化器官系之疾病、過動性膀胱或間質性膀胱炎等之泌尿器官系之疾病等之預防及/或治療用醫藥組成物之用途。

Claims (15)

  1. 一種下述之化合物或其製藥學上容許之鹽：1-[({2-[(1S)-1-環己基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(2S)-1-({2-[(1S)-1-環己基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)-3-甲氧基丙烷-2-醇、1-({[2-(1(1S)-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)-1-({2-[(1S)-8-甲氧基-1-苯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)丙烷-2-醇、1-[({2-[(1R)-7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(2S)-1-甲氧基-3-[(2-酮基-2-{1(1S)-[2-(三氟甲基)苯甲基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}乙基)胺基]丙烷-2-醇、1-({[3-(1-環己基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-3-酮基丙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)-1-{[2-(1-環己基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}丙烷-2-醇、(2R)-1-[(2-酮基-2-{1-[2-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基}乙基)胺基]丙烷-2-醇、(2S)-1-{[2-(1-環己基-7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}-3-甲氧基丙烷-2-醇、(2R)-1-({2-酮基-2-[(1S)-1-苯基-3,4-二氫異喹 啉-2(1H)-基]乙基}胺基)丙烷-2-醇、1-[({2-[7-氟-1-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1-[({2-[7-乙基-1-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1-({[2-(1-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1-[({2-[5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-6-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、(1S,2S)-2-{[2-(1-環己基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}-1-苯基丙烷-1,3-二醇、1-({(2R)-2-[(1-環己基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)羰基]吡咯啶-1-基}甲基)環己醇、(2R)-1-{[2-(1-環己基-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}丙烷-2-醇、1-({[2-(3’,4’-二氫-2’H-螺[環己烷-1,1’-異喹啉]-2’-基)-2-酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、(2R)-1-[(2-酮基-2-{1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3,4-二氫異喹啉-2-(1H)-基}乙基)胺基]丙烷-2-醇、(2R)-1-{[2-(1-環己基-7-乙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)2-酮基乙基]胺基}-丙烷-2-醇、1-({[2-[6-氟-1-異丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)- 基)-2-酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1,1-二環丙基-2-({2-[6-氟-1-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)乙醇、1-({[2-(1-第三丁基-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1-({[2-(1-異丙基-6-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1-({[2-(6-氟-1-丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1-[({2-[1-(甲氧基甲基)-7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1-({[2-(5-氟-1-丙基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-酮基乙基]胺基}甲基)環己醇、1-[({2-[5-氟-1-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1-[({2-[8-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、1-[({2-[1-(乙氧基甲基)-7-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)甲基]環己醇、或(1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基]-2-酮基乙基}胺基)環戊醇。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係以下述式所示者：
  3. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許之鹽，以及製藥學上容許之賦形劑而成。
  4. 一種N型Ca2+ 通道阻斷劑，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許之鹽而成。
  5. 神經因性疼痛、腹部症狀、痙攣性便秘、鴉片樣物質引發性便秘、過敏性腸症候群或便秘型過敏性腸症候群之治療用醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係，疼痛之治療用醫藥組成物。
  7. 如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其係，神經因性疼痛之治療用醫藥組成物。
  8. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係，腹部症狀之治療用醫藥組成物。
  9. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係，痙攣性便秘之治療用醫藥組成物。
  10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係，鴉片樣物質引發性便秘之治療用醫藥組成物。
  11. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其係，過敏性腸症候群之治療用醫藥組成物。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係，便秘型過敏性腸症候群之治療用醫藥組成物。
  13. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許之鹽以及鴉片樣物質為有效成分而成。
  14. 一種醫藥組成物，其係以如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許之鹽為有效成分，其特徵為併用鴉片樣物質。
  15. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上容許之鹽之使用，其特徵為製造疼痛、神經因性疼痛、腹部症狀、痙攣性便秘、鴉片樣物質引發性便秘、過敏性腸症候群或便秘型過敏性腸症候群之治療用醫藥組成物。
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