KR20100014570A - 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물 - Google Patents

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수이치로우 카키모토
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Abstract

본 발명은, N형 Ca2 + 채널 저해제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본원 발명자 등은, N형 Ca2 + 채널을 저해하는 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 검토한 결과, 1위에 치환기를 갖는 본원 발명의 테트라히드로이소퀴놀린 화합물이, N형 Ca2+ 채널을 저해하는 작용, 항침해 수용성 동통 작용, 항신경 인성 동통 작용, 복통 억제 작용 및 오피오이드 유발성 변비 개선 작용을 갖는 것을 지견하여, 본원 발명을 완성했다. 본원 발명 화합물은, 신경 인성 동통이나 침해 수용성 동통을 비롯하는 각종 동통, 편두통이나 군발 두통 등의 두통, 불안이나 울증, 전간, 뇌졸중, 하지불안 증후군 등의 중추신경계 질환, 복통이나 복부 팽만감 등의 복부 증상, 설사나 변비 등의 변통 이상, 과민성장증후군 등의 소화기계 질환, 과활동 방광이나 간질성 방광염 등의 비뇨기계 질환 등의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물로서 사용할 수 있다.

Description

1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물{1-SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOLINE COMPOUND}
본원 발명은, 의약, 특히 동통(疼痛), 복부 증상, 경련성 변비, 과민성장증후군의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물에 관한 것이다.
아픔은 생체에 어떠한 침습이 가해진 것을 알리는 중요한 생체 방어 기구이지만, 아픔의 원인이 되는 조직 손상이나 질병이 치유된 후에도 아픔이나 이상 감각이 지속되는 것과 같은 경우, 그것은 질환으로서 인식된다. 아픔의 종류에는 크게 나누어 침해 수용성 동통, 신경 인성 동통이 있다. 침해 수용성 동통은, 조직의 염증이나 암에 의한 신경 압박 등에 의해 발생하는 아픔(염증성 동통, 암성 동통 등)이고, 그 치료에는 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs))나 오피오이드가 유효하다.
한편, 신경 인성 동통은, 신경 조직의 손상이나 압박 등이 원인이 되어 발생하는 만성적인 아픔이다. 그 증상으로서는, 지속적 혹은 돌발적인 자발통, 저림, 작열감, 화끈거림, 따끔거림 등의 불쾌한 이상감각(dysesthesia)이나, 평소는 아픔으로서 느껴지지 않을 정도의 약한 자극을 아픔으로서 느끼는 증상(통각 과민), 평 소에는 전혀 아픔을 느끼지 않을 의복 등의 접촉이나 온도 변화를 아픔으로서 느끼는 증상(allodynia) 등이 있다. 신경 인성 동통의 구체적 질환으로서는, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 척추 수술 후 동통 증후군, 환지통, 팔신경얼기 찢김 손상 후 동통, 척수 손상 후통, 뇌졸중 후통, 유통성 당뇨병성 신경 장해, 대상포진 후신경통, HIV에 의한 신경 장해, 나아가서는 항암제, 미쳐 항HIV제 유발신경 장해 이외에, 오피오이드에 의한 진통 효과가 불충분한 암성 동통, 요통증의 일부 등을 들 수 있다.
신경 인성 동통은 침해 수용성 동통에 유효한 NSAIDs나 오피오이드가 듣기 어려운 동통으로서 알려져 있다. 실제의 약품 치료에서는 항울약(duloxetine, amitriptylin 등), 항전간약(pregabalin, carbamazepine 등), 국소 마취약(mexiletine 등) 외에, 대마, capsaicin 크림제, 오피오이드의 척수 내투여 등에 의해 아픔의 완화가 행해지고 있다. 그러나, 신경 인성 동통은 복수의 원인이 중첩되어 발증하고 있는 경우가 많고, 또한 개개의 환자마다 질환 배경이 상이하기 때문에, 이들의 약제의 효과는 한정적인 것으로 되어 있다. 또한, 각 약제 특유의 부작용도 문제로 되어 있다. 따라서, 보다 강력하고 폭넓은 진통 스펙트럼을 나타내고, 부작용이 적은 신경 인성 동통 치료제에 대한 필요성은 높다.
과민성장증후군(irritable bowel syndrome (IBS))은, 염증, 종양 등의 기질적 변용이 없음에도 불구하고, 대장을 중심으로 한 하부 소화관의 기능 이상에 의해, 복통, 복부 팽만감 등의 복부 증상 및 설사나 배변 핍박, 변비나 배변 곤란 등의 변통 이상을 초래하는 증후군이고, 변통의 형태로부터 크게 설사형(diarrhea type IBS(IBS-D)), 변비형(constipation type IBS(IBS-C)) 및 설사와 변비를 교대로 반복하는 혼합형(mix type IBS(IBS-M))에 분류된다(Gastroenterology 130: 1377-90, 1480-91 (2006)). IBS의 약품 요법으로서는, 복통에는 항콜린약이, 소화관의 동통 임계값 저하의 개선에는 삼환계 항울약이, 변통 이상에는 설사에 대해 지사약이나 정장약 등이, 변비에 대해서는 염류 하제 등이 이용되지만 대증요법에 지나지 않고, 효과도 명백하지 않았다(과민성장증후군∼뇌와 장의 대화를 요구해서(ISBN4-521-67671-5, 2006)).
최근 주목받고 있는 약제로서 5-HT3 수용체길항약인 alosetron 및 5-HT4 수용체 작동약인 tegaserod가 있고, 각각 IBS-D 및 IBS-C에 사용된다. 그러나, alosetron은 복부 증상과 설사에 대해 40-60%의 비교적 높은 개선율을 나타내지만, 30-35%의 환자에게서 변비가 발현되어, 중독인 부작용으로서 허혈성 대장염(사망예포함)을 일으키기 때문에 사용에 제한이 마련되어 있다(Drug Today 36: 595-607 (2000), FDA information about lotronex, GlaxoSmithKline press release). 또한, tegaserod는 변비의 개선 효과가 불충분하고, 복부 증상에의 효과는 거의 없다고 하고 있고, 타키피락시(약품을 짧은 기간에 반복 투여하여 내성이 생기는 현상)의 우려도 있다(Clinical Therapeutics 25: 1952-1974 (2003)). 부작용의 면에서도 순환기계에의 악영향 때문에 사용에 강한 제한이 마련되어 있다(FDA information about zelnorm, Novartis press release).
동통 완화약으로서 범용되고 있는 모르핀 등의 오피오이드류는 변비 등의 강한 소화관 기능 장해를 야기하는 것이 알려져 있고, 오피오이드 유발성 소화관 기 능 부전증(opioid bowel dysfunction(OBD))으로 칭해지고 있다. OBD 중에서도 변비의 발현율은 매우 높고, 오피오이드류에 의한 다른 중추성 부작용과 상이하며 내성이 생기지 않기 때문에, 그 대책을 충분히 강구할 필요가 있다(American J. Surgery 182: 11S-18S (2001), Jpn. Cancer Chemother. 32: 1377-1383 (2005)). 그 때문에 특히 암성 동통 환자에 대한 오피오이드 치료에 있어서는 투여 개시 시로부터의 완하제의 예방적 병용 처치가 필수로 되어 있지만, 완화제에 의한 배변의 컨트롤은 용이하지 않았다(Drugs 63: 649-671 (2003), Pharmacotherapy 22: 240-250 (2002)).
소화관에는 독자의 신경 네트워크가 구축되어 있고 소화관 신경계라고 칭해지고 있다. 소화관 신경계에는 여러 가지 종류의 신경 세포가 존재하고 있고, 각 소화관 기능의 지배를 담당하고 있다. 이들의 신경 세포 중, 내재성 일차 구심성 신경 세포(Intrinsic Primary Afferent Neutrons: IPANs)는, 소화관 내강의 변화를 일차적으로 수용하는 신경 세포이고, 소화관 내강의 물리적 혹은 화학적 변화를 감지하여 운동 신경 세포나 감각 신경 세포에 정보를 전달한다. 그 때문에 IPANs의 활성을 변화시키는 약제는, 연동 운동이나 내장 지각이라고 한 소화관 기능에 변화를 가져온다(Progress in Neurobiol. 54: 1-18 (1998)). 또한 N형 Ca2+ 채널은 IPANs에 발현되어 상기 세포의 활동에 기여하고 있기(J. Comp. Neurol. 409: 85-104 (1999))때문에, N형 Ca2+ 채널을 저해하는 화합물은, 소화관 기능을 변화시킴으로써 기능성 소화관 질환에 대한 유용성을 나타내는 것이 생각되어진다.
또한 복통 시그널은 체성통과 동일하게 후근신경절(dorsal root ganglion: DRG), 척수를 지나 뇌에 달하는 것이 알려져 있고(Neurogastroentel. Motil. 16: 113-124 (2004)), 과민성장증후군 환자에게는 본 전달 경로가 과민화하고 있기 때문에 복부 증상이 현저하게 나타나는 것이 시사되어 있다(Gut 53: 1465-1470 (2004)). 따라서 본 통각 경로의 전달에 관여하고 있는 N형 Ca2 + 채널의 저해제는, 과민성장증후군의 복부 증상에 대해 유효한 치료제가 되는 것이 기대된다. 실제로 Ca2 + 채널α2δ 서브유닛리간드인 gabapentin이나 pregabalin이 복통과민화 동물 모델에서 진통 효과를 발휘하는 것이 보고되어 있다(J. Pharmacol. Exp. Ther. 295: 162-167 (2000), Anesthesiology 98: 729-733 (2003)).
세포 내에는 많은 Ca2+ 의존성 기능 단백질이 존재하고, 세포내 Ca2+ 농도의 변동은, 신경 세포의 생존, 시냅스 가소성, 유전자 발현 등이라고 하는 여러 가지 생리 기능의 발현이나 조절에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있다. 세포막에 존재하는 Ca2+ 채널 중 막 전위를 트리거로서 개구하는 것을 전위 의존성 Ca2+ 채널(voltage-dependent Ca2+ channel: VDCC)이라고 하고, 채널 본체를 형성하는 α1 서브 유닛과, 그 발현 레벨이나 채널 기능을 조절하는 β 서브 유닛, α2δ 서브 유닛에 의해 주로 구성되어 있다(Trends Neurosci. 21 148-154 (1998)). Ca2+ 채널은 α1 서브 유닛의 종류와 활성화 전위 임계값에 의해 고임계값형 Ca2+ 채널인 L 형(α1S, C, D, F), P/Q 형(α1A), N형(α1B), R형(α1E)과 저임계값형 Ca2+ 채널인 T형(α1G, H, I)으로 분류되어 있다(Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139: 33-87 (1999)).
고임계값형 Ca2+ 채널 중 P/Q, N, R형 Ca2+ 채널은 신경 시냅스 종말에 존재하고, 신경 전달 물질 방출의 트리거로서의 역할을 완수하고 있다. 특히 N형 Ca2+ 채널은 지각 신경의 세포체의 모임인 후근신경절(dorsal root ganglion: DRG) 세포(J. Neurosci. 15: 4315-4327 (1995))나 그 시냅스 투사선인 척수 후각(J. Neurosci. 18: 6319-6330 (1998))에 많이 발현하고 있고, 또한 신경 인성 동통 모델 래트의 척수 후각에 있어서 통각 과민의 진행과 동기하여 발현이 증가하기(Exp. Brain Res. 147: 456-463 (2002))때문에, N형 Ca2+ 채널은 지나친 아픔 시그널을 뇌에 전달하는 트리거로서의 역할을 완수한다고 생각되어진다.
최근, 선택적 N형 Ca2+ 채널 저해 펩티드ω-conotoxin(ω-CTx)가 침해 수용성, 염증성, 신경 인성 동통 각각의 동물 모델에서 폭넓은 진통 효과를 나타내기(J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1243-1249 (1996), J. Pharmacol. Exp. Ther. 287: 232-237 (1998), J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 1117-1123 (1994)), α1B 결손형 마우스에서는 신경 인성 동통이 발생하지 않음(EMBO J. 20: 2349-2356 (2001))때문에, N형 Ca2 + 채널이 신경 인성 동통의 발증에 깊게 관여하고 있는 것이 시사되었다. 실제로, 모르핀이 효과가 없었던 신경 인성 동통환자에게 ziconotide(ω-conotoxin MVIIA: ω-CTxMVIIA)을 척수에 매몰 펌프를 이용하여 만성 적용하면, 통각 과민이나 allodynia 증상이 개선되는 것이 보고되어 있다(Clin. J. Pain 13: 256-259 (1997)). 또한 신경 인성 동통 치료제로서 자주 사용되고 있는 gabapentin이나 pregabalin이 Ca2+ 채널 α2δ 서브 유닛에 고친화성으로 결합되어 진통 효과를 나타내는 것이 명확하게 되어 왔다(J. Pharm. Sci. 100: 471-486 (2006)). 이상으로부터, N형 Ca2 + 채널 저해제는 우수한 동통 치료제, 특히 신경 인성 동통에 대한 치료제가 될 것으로 기대되고 있다. 또한, N형 Ca2 + 채널은 신경 세포의 과활동, 세포사 등에 관여하고 있기 때문에, 상기와 같은 동통 이외에도 N형 Ca2+ 채널의 활성화에 관련되는 증상이나 병의 예방 또는 치료에 연결되는 것이 기대되고 있다. 이러한 점에서, N형 Ca2+ 채널 저해 작용을 갖는 화합물은, 신경 인성 동통이나 침해 수용성 동통을 비롯하는 각종 동통, 편두통이나 군발 두통 등의 두통, 불안이나 울증, 전간(간질), 뇌졸중, 하지불안 증후군(근질근질 다리증후군) 등의 중추 신경계 질환, 복통이나 과민성장증후군 등의 소화기계 질환, 과활동 방광이나 간질성 방광염 등의 비뇨기계 질환에 유용하다고 생각되고 있다.
지금까지도, N형 Ca2+ 채널을 저해하는 화합물이 보고되어 있고, 예컨대, 하기의 벤조아제핀 유도체가, N형 Ca2+ 채널의 저해 작용을 가지고, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작, 심장 수술 후의 뇌척수 장해, 척수혈관 장해, 스트레스성 고혈압, 신경증, 간질, 천식, 빈뇨, 안질환 등의 예방 및/또는 치료약, 또는 통증의 치료약으로서 유용한 것이 기재되어 있다(특허 문헌 1).
[식 1]
Figure 112009058772899-PCT00001
(식 중의 기호는, 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 디아릴알켄 혹은 디아릴알칸 유도체가, N형 Ca2+ 채널의 저해 작용을 가지고, 동통, 뇌경색, 뇌출혈의 발증 후 급성기의 허혈에 의한 뇌장해, 알츠하이머, AIDS 관련 치매, 파킨슨씨병, 진행성 뇌변성 질환, 머리 부분 손상에 의한 신경 장해, 기관지 천식, 불안정 협심증, 과민성 대장염증 질환, 약물 기벽(嗜癖) 금단 증상의 치료에 유용한 것이 기재되어 있다(특허 문헌 2).
[식 2]
Figure 112009058772899-PCT00002
(식 중의 기호는, 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 삼환성헤테로방향족화합물이 N형 Ca2+ 채널의 저해 작용을 가지고, 의약, 특히 진통제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다(특허 문헌 3).
[식 3]
Figure 112009058772899-PCT00003
(식 중의 기호는, 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 치환피페라진화합물이 N형 Ca2+ 채널의 저해 작용을 가지고, 뇌졸중, 동통, 불안, 울증, 위장 장해, 비뇨 생식기 장해, 심혈관 장해, 간질, 당뇨병, 암의 치료에 유용한 것이 기재되어 있다(특허 문헌 4).
[식 4]
Figure 112009058772899-PCT00004
(식 중의 기호는, 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기 화학식으로 나타내는 아자시클로화합물이, 지각 신경 채널의 나트륨이온의 흐름에 관련되는 질환, 예컨대, 만성 및 급성 동통과 같은 동통, 방광질환이나 과민성장증후군과 같은 과민성질환, 탈수 질환의 치료 또는 예방에 유용 한 것이 보고되어 있다(특허 문헌 5).
[식 5]
Figure 112009058772899-PCT00005
(식 중의 기호는, 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, 팔네실프로테인트랜스퍼라아제 저해 작용을 가지고, 항암제로서 유용한 것이 보고되어 있다(특허 문헌 6).
[식 6]
Figure 112009058772899-PCT00006
(식 중의 기호는, 해당 공보를 참조할 것)
그러나, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없고, 또한 N형 Ca2 + 채널 저해 작용, 신경 인성 동통을 포함하는 동통 및 과민성장증후군을 포함하는 소화기계 질환 등에 대한 효과에 대해서도 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, 항부정맥 작용을 갖는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 1).
[식 7]
Figure 112009058772899-PCT00007
(식 중의 기호는, 하기 문헌을 참조할 것)
그러나, 하기 문헌에 첨부된 영문 초록에는, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없고, 또한 N형 Ca2 + 채널 저해 작용, 신경 인성 동통을 포함하는 동통 및 과민성장증후군을 포함하는 소화기계 질환 등에 대한 효과에 대해서도 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, 항부정맥 작용을 갖는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 2).
[식 8]
Figure 112009058772899-PCT00008
(식 중의 기호는, 하기 문헌을 참조할 것)
그러나, 하기 문헌에 첨부된 영문 초록에는, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없고, 또한 N형 Ca2 + 채널 저해 작용, 신경 인성 동통을 포함하는 동통 및 과민성장증후군을 포함하는 소화기계 질환 등에 대한 효과에 대해서도 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, Ca2+ 채널 저해 작용을 가지고, 혈압 강하제 및 항부정맥제로서 유용한 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 3).
[식 9]
Figure 112009058772899-PCT00009
(식 중의 기호는, 하기 문헌을 참조할 것)
그러나, 하기 문헌에 첨부된 영문 초록에는, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없고, 또한 N형 Ca2+ 채널 저해 작용, 신경 인성 동통을 포함하는 동통 및 과민성장증후군을 포함하는 소화기계 질환 등에 대한 효과에 대해서도 개시나 시사는 없다.
또한, 하기의 화합물이, Ca2+ 채널 저해 작용, Na+ 채널 저해 작용 및 칼모듈린저해 작용을 가지고, 신경 보호 치료에 유용한 가능성이 보고되어 있다(비특허 문헌 4, 5).
[식 10]
Figure 112009058772899-PCT00010
(식 중의 기호는, 하기 문헌을 참조할 것)
그러나, 하기 문헌에는, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없다.
또한, 하기의 화합물이, Orexin-2 수용체 길항근으로서 보고되어 있다(비특허 문헌 6). 또한 별도로, Orexin-2 수용체는 침해 자극 전달에 관여하고 있는 것이 시사되어 있다.
[식 11]
Figure 112009058772899-PCT00011
(식 중의 Me는, 메틸을 나타냄)
그러나, 하기 문헌에는, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없다.
그 외, 테트라히드로이소퀴놀린 골격을 갖는 화합물을 개시하는 문헌으로서, 특허 문헌 7∼9가 있다. 그러나, 하기 문헌에는, 본원 발명에 따른 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물의 구체적 개시는 없다.
[특허 문헌 1] 일본국 특허 출원 공개 제2002-363163호 공보
[특허 문헌 2] 국제 공개 제WO 03/018538호 팜플렛
[특허 문헌 3] 국제 공개 제WO 2004/089950호 팜플렛
[특허 문헌 4] 국제 공개 제WO 2005/021523호 팜플렛
[특허 문헌 5] 국제 공개 제WO 2005/005392호 팜플렛
[특허 문헌 6] 유럽 특허 출원 공개 EP 0 696 593호 공보
[특허 문헌 7] 국제 공개 제WO 01/85693호 팜플렛
[특허 문헌 8] 국제 공개 제WO 02/079189호 팜플렛
[특허 문헌 9] 국제 공개 제WO 03/082828호 팜플렛
[비특허 문헌 1] Fudan University Journal of Medical science,. 1987, 14(1), 15-20
[비특허 문헌 2] Fudan University Journal of Medical science,. 1989, 16(1), 71-74
[비특허 문헌 3] Journal of China Pharmaceutical University,. 1993, 24(4), 193-201
[비특허 문헌 4] Biological & Pharmaceutical Bulletin,. 2000, 23(3), 375-378
[비특허 문헌 5] Neurochemical Research,. 2003, 28(12), 1813-1818
[비특허 문헌 6] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,. 2003, 13(24), 4497-4499
본원 발명의 과제는, N형 Ca2+ 채널의 선택적 저해 작용을 갖는 의약, 특히 동통 및 과민성장증후군의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물의 제공이다.
본원 발명 화합물은, 식(1)에 있어서, 적어도 R1a와 R1b 중 어느 하나가, -H 이외의 치환기이며, 또한, R22가 수산기를 갖는 치환기인 점에서 구조 상의 특징을 갖는다. 또한, 본원 발명 화합물은, N형 Ca2+ 채널을 저해하는 작용, 항침해 수용성 동통 작용, 항신경 인성 동통 작용, 복통 억제 작용 및 오피오이드 유발성 변비 개선 작용을 갖는 점에서 약리학 상의 특징을 갖는다.
본원 발명자 등은, N형 Ca2+ 채널의 선택적 저해 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 검토한 결과, 본원 발명의 1위 치환 테트라히드로이소퀴놀린 화합물이 N형 Ca2+ 채널의 선택적 저해 작용, 항침해 수용성 동통 작용, 항신경 인성 동통 작용, 복통 억제 작용 및 오피오이드 유발성 변비 개선 작용을 갖는 것을 지견하여, 본원 발명을 완성시켰다.
즉, 본원 발명은, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다.
[1]
화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[식 12]
Figure 112009058772899-PCT00012
(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
R1a, R1b:
각각 동일 또는 다르고, -H, 치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬, 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있더라도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있더라도 좋은 방향족헤테로환. 단, R1a 및 R1b가 함께 -H를 나타내는 경우는 없다. 또한, R1a 및 R1b는, 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 일체로 되어, 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬을 나타내더라도 좋다.
R3a, R3b, R4a, R4b:
각각 동일 또는 다르고, -H, 또는 C1-6알킬.
R5, R6, R7, R8:
각각 동일 또는 다르고, -H, 치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬, 치환되어 있더라도 좋은-O-(C1-6알킬), 시아노, 1개 혹은 2개의 C1-6알킬로 치환되어 있더라도 좋은 카르바모일, 또는 할로겐. 또한, 이들의 기 중 인접한 2개의 기가 일체로 되어, -O-CH2-O-또는-O-(CH2)2-O-를 형성하더라도 좋다.
R11, R12, R13, R14, R15, R16:
각각 동일 또는 다르고, -H 또는 C1-6알킬.
R21:
-H, 치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬, 또는 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬.
R22:
(1) -OH 및-CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 추가로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬;
(2) 하나 또는 2개의-OH로 치환된 C1 - 8알킬. 또, 이 C1 - 8알킬은 추가로 치환기를 갖고 있더라도 좋고, 이 알킬쇄에 포함되는 하나 또는 2개의 메틸렌기(-CH2-)는-O-로 대체되고 있더라도 좋다; 혹은,
(3) -OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 추가로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬로 치환된 C1 - 6알킬. 또, 이 C1 - 6알킬은 -OH로 치환되어 있더라도 좋고, 이 알킬쇄에 포함되는 하나 또는 2개의 메틸렌기(-CH2-)는 -O-로 대체되고 있더라도 좋다.
n, m: 각각 동일 또는 다르고, 0 혹은 1.
또, R12와 R21은, 일체로 되어 메틸렌, 에틸렌, 또한 트리메틸렌을 형성하더라도 좋다. 이 경우, R11은 -OH를 나타내더라도 좋다. 또한, R21과 R22는, 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되고, -OH 혹은 -OH로 치환된 C1-6알킬로 치환되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 모르폴린, 테트라히드로이소퀴놀린 혹은 티오모르폴린을 형성하더라도 좋다)
[2]
m이 0이고, n이 0이며, R1a, R3a, R3b, R4a, R4b, R11, R12, R21이 각각, -H인, [1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[3]
R1b가 이소프로필, 메톡시메틸, 페닐, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 또는 시클로헥실인, [2]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[4]
R5, R6, R7, R8이 각각 동일 또는 다르고, -H, 메틸, 에틸, 메톡시 및 플루오로로 이루어지는 군에서 선택되는 기인, [2] 또는 [3]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[5]
R22가 2-히드록시프로판-1-일, 2-히드록시-3-메톡시프로판-1-일, 또는 (1-히드록시시클로헥실)메틸인, [2], [3] 또는 [4]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[6] 1-[({2-[(1S)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
(2S)-1-({2-[(1S)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)-3-메톡시프로판-2-올,
1-({[2-(1(1S)-이소프로필-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
(2R)-1-({2-[(1S)-8-메톡시-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)프로판-2-올,
1-[({2-[(1R)-7-에틸-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
(2S)-1-메톡시-3-[(2-옥소-2-1{(1S)-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올,
1-({[3-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)시클로헥산올,
(2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
(2R)-1-[(2-옥소-2-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올,
(2S)-1-{[2-(1-시클로헥실-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}-3-메톡시프로판-2-올,
(2R)-1-({2-옥소-2-[(1S)-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에틸}아미노)프로판-2-올,
1-[({2-[7-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-[{(2-[7-에틸-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-({[2-(1-이소프로필-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-[({2-[5-메톡시-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-[({2-[1-(메톡시메틸)-6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
(1S, 2S)-2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}-1-페닐프로판-1,3-디올,
1-({(2R)-2-[(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}메틸)시클로헥산올,
(2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
1-({[2-(3',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소퀴놀린]-2'-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
(2R)-1-[(2-옥소-2-{1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올,
(2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-7-에틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
1-({[2-(6-플루오로-1-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1,1-디시클로프로필-2-({2-[6-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)에탄올,
1-({[2-(1-tert-부틸-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-({[2-(1-이소프로필-6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-({[2-(6-플루오로-1-프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-[({2-[1-(메톡시메틸)-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-({[2-(5-플루오로-1-프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-[({2-[5-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-[({2-[8-메톡시-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-[({2-[1-(에톡시메틸)-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올, 또는
(1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)시클로펜탄올인, [1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
[7]
[1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약조성물.
[8]
[1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, N형 Ca2+ 채널 저해제.
[9]
[1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 동통, 신경 인성 동통, 복부 증상, 경련성 변비, 오피오이드 유발성 변비, 과민성장증후군, 또는 변비형 과민성장증후군의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
[10]
동통의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인, [9]에 기재된 의약조성물.
[11]
신경 인성 동통의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인, [10]에 기재된 의약조성물.
[12]
복부 증상의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인, [9]에 기재된 의약조성물.
[13]
경련성 변비의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인, [9]에 기재된 의약조성물.
[14]
오피오이드 유발성 변비의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인, [13]에 기재된 의약조성물.
[15]
과민성장증후군의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인, [9]에 기재된 의약조성물.
[16]
변비형 과민성장증후군의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인, [15]에 기재된 의약조성물.
[17]
[1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 오피오이드를 유효 성분으로 하는 의약조성물.
[18]
오피오이드와 병용하는 것을 특징으로 하는, [1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약조성물.
[19]
동통, 신경 인성 동통, 복부 증상, 경련성 변비, 오피오이드 유발성 변비, 과민성장증후군, 또는 변비형 과민성장증후군의 예방 혹은 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 [1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
[20]
동통, 신경 인성 동통, 복부 증상, 경련성 변비, 오피오이드 유발성 변비, 과민성장증후군, 또는 변비형 과민성장증후군의 예방 혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서의 사용을 위한 [1]에 기재된 화합물.
[21]
[1]에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 동통, 신경 인성 동통, 복부 증상, 경련성 변비, 오피오이드 유발성 변비, 과민성장증후군, 또는 변비형 과민성장증후군의 예방 혹은 치료 방법.
또한, 본원 발명은, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 동통, 어떤 형태로서는, 신경 인성 동통; 복부 증상; 경련성 변비, 어떤 형태로서는, 오피오이드 유발성 변비; 과민성장증후군, 어떤 형태로서는, 변비형 과민성장증후군의 치료용 의약 조성물, 즉, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 동통, 어떤 형태로서는, 신경 인성 동통; 복부 증상; 경련성 변비, 어떤 형태로서는, 오피오이드 유발성 변비; 과민성장증후군, 어떤 형태로서는, 변비형 과민성장증후군의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본원 발명은, 동통, 어떤 형태로서는, 신경 인성 동통; 복부 증상; 경련성 변비, 어떤 형태로서는, 오피오이드 유발성 변비; 과민성장증후군, 어떤 형태로서는, 변비형 과민성장증후군의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용 및, 화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는, 동통, 어떤 형태로서는, 신경 인성 동통; 복부 증상; 경련성 변비, 어떤 형태로서는, 오피오이드 유발성 변비; 과민성장증후군, 어떤 형태로서는, 변비형 과민성장증후군의 치료 방법에 관한 것이다.
[발명의 효과]
본원 발명 화합물은, 신경 인성 동통이나 침해 수용성 동통을 비롯하는 각종 동통, 편두통이나 군발 두통 등의 두통, 불안이나 울증, 전간, 뇌졸중, 하지불안 증후군 등의 중추신경계 질환, 복통이나 복부 팽만감 등의 복부 증상, 설사나 변비 등의 변통 이상, 과민성장증후군 등의 소화기계 질환, 과활동 방광이나 간질성 방광염 등의 비뇨기계 질환 등의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물로서 사용할 수 있다.
이하, 본원 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서 중의 정의에 있어서, 「C1-6알킬」이란, 직쇄 또는 분지 형상의 탄소수 1 내지 6의 알킬을 의미하고, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 또한, 「C1-8알킬」이란, 직쇄 또는 분지 형상의 탄소수 1 내지 8의 알킬을 의미하고, 예컨대 상기한 C1-6알킬의 외에, n-헵틸, n-옥틸, 디이소프로필에틸 등이다.
「할로겐」은, F, Cl, Br, I를 의미한다.
「시클로알킬」이란, C3-10의 포화탄화수소환기이고, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 또한, 부분적으로 불포화 결합을 가진, 시클로헥세닐, 시클로옥타디에닐 등도 포함된다. 또한, 상기 환상의 하나 또는 2개의 메틸렌기가 -O-로 치환된, 예컨대 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 등도 포함한다. 또한, 이들의 환은 벤젠환과 축합되어 있더라도 좋고, 예컨대 인데닐, 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸을 들 수 있다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 삼환식 방향족탄화수소환기이고, 예컨대 페닐, 나프틸 등이다.
「방향족헤테로환」이란, 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 3개 함유하는, 5 내지 6원의 단환식헤테로환기이고, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아지닐, 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 피리다지닐 등이다.
「치환되어 있더라도 좋다」란, 「무치환」 혹은 「동일 또는 다른 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것」을 나타낸다. 또, 복수개의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하더라도 상호 다르더라도 좋다.
R1a 및 R1b에 있어서의 「치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 -OH; -ORz; 또는, 할로겐, RY 및 -ORY로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 다른 하나 이상의 기로 치환되어 있더라도 좋은 페닐;을 들 수 있다. 또, RY는, 하나 내지 5개의 할로겐으로 치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬을 나타내고, Rz는, -O-(C1-6알킬) 및 -ORY로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 다른 하나 이상의 기로 치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬을 나타낸다(이후 동일).
R1a 및 R1b에 있어서의「치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 -OH, 할로겐, RY 및 -ORY를 들 수 있다.
R1a 및 R1b에 있어서의 「치환되어 있더라도 좋은 아릴」 및 「치환되어 있더라도 좋은 방향족헤테로환」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 -OH, 할로겐, RY, -ORY, -SRY, 시아노, 시클로알킬을 들 수 있다.
R5, R6, R7 및 R8에 있어서의「치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬」 및「치환되어 있더라도 좋은 -O-(C1-6알킬)」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 -OH, 할로겐, -ORY, -NHCO-(C1-6알킬)을 들 수 있다.
R21에 있어서의「치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 -OH, 할로겐, -ORY, 시클로알킬을 들 수 있다.
R21에 있어서의 「치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대 -OH, 할로겐, RY, -ORY를 들 수 있다.
R22에 있어서의「-OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 추가로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬」이란, 상기 시클로알킬이 적어도 -OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 동일 또는 다른 하나 이상의 기를 치환기로서 가지고, 또 다른 치환기로 치환되어 있더라도 좋은 것을 의미하지만, 이 추가로 허용되는 치환기로서는, 예컨대 할로겐, RY, -ORY, 옥소(=O), 에틸렌글리콜로 보호된 옥소를 들 수 있다.
R22에 있어서의 「하나 또는 2개의 -OH로 치환된 C1 - 8알킬. 또, 이 C1 - 8알킬은 추가로 치환기를 갖고 있더라도 좋고, 이 알킬쇄에 포함되는 하나 또는 2개의 메틸렌기(-CH2-)는 -O-로 대체되고 있더라도 좋다」란, 상기 C1 - 8알킬은 그 알킬쇄 상의 메틸렌기가 -O-로 치환되고 있더라도 좋고, 그 C1-8알킬이 적어도 하나 또는 2개의 -OH를 치환기로서 가지고, 또 다른 치환기로 치환되어 있더라도 좋은 것을 의미하지만, 이 추가로 허용되는 치환기로서는, 예컨대 할로겐; -ORY; 시클로알킬; 또는-OH, 할로겐, RY 및 -ORY로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 다른 하나 이상의 기로 치환되어 있더라도 좋은 아릴;을 들 수 있다.
R22에 있어서의「-OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 추가로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬로 치환된 C1 - 6알킬. 또, 이 C1 - 6알킬은 -OH로 치환되어 있더라도 좋고, 이 알킬쇄에 포함되는 하나 또는 2개의 메틸렌기(-CH2-)는 -O-로 대체되고 있더라도 좋다.」란, 상기 C1-6알킬은 -OH로 치환되어 있더라도 좋고, 그 알킬쇄 상의 메틸렌기가 -O-로 치환되고 있더라도 좋으며, 그 C1-6알킬이 적어도 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬을 치환기로서 갖는 것을 의미한다. 그리고, 그 C1-6알킬의 치환기로서의 시클로알킬은, 적어도 -OH 및-CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 동일 또는 다른 하나 이상의 기를 치환기로서 가지고, 또 다른 치환기로 치환되어 있더라도 좋지만, 이 추가로 허용되는 치환기로서는, 예컨대 할로겐, RY, -ORY, 옥소(=O), 에틸렌글리콜로 보호된 옥소를 들 수 있다.
「동통」이란, 침해 수용성 동통 및 신경 인성 동통을 포함하는 각종 동통을 의미한다.
「침해 수용성 동통」이란, 침해 수용기를 매개로 한, 침해 자극이 가해지는 것에 의해 생기는 아픔이고 예컨대 조직 손상 등에 의한 아픔, 조직의 염증에 의한 아픔(염증성 동통), 암에 의한 신경 압박 등에 의한 아픔(암성 동통)을 들 수 있다.
「신경 인성 동통」이란, 신경 조직의 손상이나 압박 등이 원인이 되어 발생하는 만성적인 아픔이고, 예컨대 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 척추 수술 후 동통 증후군, 환지통, 팔신경얼기 찢김 방출 손상 후 동통, 척수 손상 후통, 뇌졸중 후통, 유통성 당뇨병성 신경 장해, 대상 포진 후신경통, HIV에 의한 신경 장해, 또한 항암제, 및 항HIV제 유발 신경 장해 이외에, 오피오이드에 의한 진통 효과가 불충분한 암성 동통, 요통증의 일부를 들 수 있다.
「복부 증상」이란, 복통 및 복부 팽만감 등의 복부 불쾌감을 의미한다.
「경련성 변비」란, 소화관이 경련성의 운동 부전을 일으킨 변비이고, 예컨대 오피오이드 유발성 변비, 변비형 과민성장증후군(IBS-C)에서의 변비를 들 수 있다.
「오피오이드 유발성 변비」란, 모르핀 등의 오피오이드에 의해 유발되는 변비를 의미한다.
「과민성장증후군」이란, 염증, 종양 등의 기질적 변용이 없음에도 불구하고, 대장을 중심으로 한 하부 소화관의 기능 이상에 의해, 복통, 복부 팽만감 등의 복부 증상 및 설사나 배변 핍박, 변비나 배변 곤란한 어떤 변통 이상을 초래하는 질환이고, 변통의 형태로부터 설사형 과민성장증후군(diarrhea type IBS(IBS-D)), 변비형 과민성장증후군(constipation type IBS(IBS-C)) 및 설사와 변비를 교대로 반복하는 혼합형 과민성장증후군(mix type IBS(IBS-M))으로 분류되는 질환을 의미한다.
본원 발명의 어느 형태를 이하에 나타낸다.
(1) 식(I)에 있어서, R1a가 -H 또는 치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬인 화합물. 별도의 형태로서는, R1a가 -H 또는 메틸인 화합물. 또한 별도의 형태로서는, R1a가 -H인 화합물.
(2) 식(I)에 있어서, R1b가 치환되어 있더라도 좋은 C1-6알킬, 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬, 또는 치환되어 있더라도 좋은 아릴인 화합물. 별도의 형태로서는, R1b가 n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 페닐, 2-메톡시페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 2-(트리플루오로메톡시)페닐, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 또는 시클로헥실인 화합물. 또한 별도의 형태로서는, R1b가 이소프로필, 메톡시메틸, 페닐, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 또는 시클로헥실인 화합물.
(3) 식(I)에 있어서, R1a 및 R1b가, 그 결합하는 탄소원자와 함께 일체로 되어 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬을 나타내는 화합물. 또한 별도의 형태로서는, R1a 및 R1b가, 그 결합하는 탄소원자와 함께 일체로 되어 시클로헥실을 나타내는 화합물.
(4) 식(I)에 있어서, R3a, R3b, R4a, R4b가 각각, -H인 화합물.
(5) 식(I)에 있어서, m이 0이고, n이 0 또는 1인 화합물. 별도의 형태로서는, m이 0이고, n이 0인 화합물.
(6) 식(I)에 있어서, R5, R6, R7, R8이 각각 동일 또는 다르고, -H, C1-6알킬, -O-(C1-6알킬) 및 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물. 별도의 형태로서는, R5, R6, R7, R8이 각각 동일 또는 다르고, -H, 메틸, 에틸, 메톡시 및 플루오로로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물.
(7) 식(I)에 있어서, R11, R12, R13, R14, R15, R16이 각각, -H인 화합물.
(8) 식(I)에 있어서, m이 0이고, n이 0이며, R11이 -H이고, R12 및 R21이, 일체로 되어 메틸렌, 에틸렌, 또는 트리메틸렌을 나타내는 화합물. 별도의 형태로서는, m이 0이고, n이 0이며, R11이 -H이고, R12 및 R21이, 일체로 되어 트리메틸렌을 나타내는 화합물.
(9) 식(I)에 있어서, R21이 -H인 화합물.
(10) 식(I)에 있어서, R22가 -OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 시클로알킬인 화합물. 별도의 형태로서는, R22가 -OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 화합물. 또한 별도의 형태로서는, 2-히드록시시클로펜틸인 화합물.
(11) 식(I)에 있어서, R22가 1개 혹은 2개의 -OH로 치환되고, 또한 -O-(C1-6알킬), 시클로알킬 및 아릴로 이루어지는 군에서 선택된 동일 또는 다른 하나 이상의 기로 치환된 C1-8알킬인 화합물. 별도의 형태로서는, R22가 1개 혹은 2개의 -OH로 치환되고, 또한 메톡시, 시클로프로필 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택된 동일 또는 다른 하나 이상의 기로 치환된 C1-8알킬인 화합물. 또한 별도의 형태로서는, R22가 1개 혹은 2개의 -OH로 치환되고, 또한 메톡시, 시클로프로필 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택된 동일 또는 다른 하나 이상의 기로 치환된, 에틸 또는 프로필인 화합물. 또한 별도의 형태로서는, R22가 2-히드록시프로판-1-일, 2-히드록시-3-메톡시프로판-1-일, 1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일, 또는 2-히드록시-2,2-디시클로프로필에틸인 화합물. 또한 별도의 형태로서는, R22가 2-히드록시프로판-1-일 또는 2-히드록시-3-메톡시프로판-1-일인 화합물.
(12) 식(I)에 있어서, R22가 -OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환된 시클로알킬로 치환된 C1-6알킬인 화합물. 별도의 형태로서는, R22가 -OH로 치환된 시클로헥실메틸인 화합물. 또한 별도의 형태로서는, R22가 (1-히드록시시클로헥실)메틸인 화합물.
(13) 상기 (10), (11), 또는 (12)인 화합물. 별도의 형태로서는, 상기 (11) 또는 (12)인 화합물.
(14) 상기 (1), (2), (4), (5), (6), (7), (9) 및 (13)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 어느 2개 이상의 조합인 화합물.
(15) 상기 (3), (4), (5), (6), (7), (9) 및 (13)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 어느 2개 이상의 조합인 화합물.
(16) 상기 (1), (2), (4), (6), (8) 및 (13)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 어느 2개 이상의 조합인 화합물.
(17) 상기 (3), (4), (6), (8) 및 (13)으로 이루어지는 군에서 선택되는, 어느 2개 이상의 조합인 화합물.
(18) 상기 (14) 내지 (17) 중 어느 하나인 화합물. 별도의 형태로서는, 상기(14)인 화합물.
(19) 상기 (1) 내지 (12)의 모순하지 않는 어느 2개 이상의 조합인 화합물.
본원 발명에 포함되는 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
1-[({2-[(1S)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
(2S)-1-({2-[(1S)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)-3-메톡시프로판-2-올,
1-({[2-(1(1S)-이소프로필-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
(2R)-1-({2-[(1S)-8-메톡시-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)프로판-2-올,
1-[({2-[(1R)-7-에틸-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
(2S)-1-메톡시-3-[(2-옥소-2-{1(1S)-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올.
또한, 본원 발명에 포함되는 화합물의 별도의 형태로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
1-({[3-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)시클로헥산올,
(2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
(2R)-1-[(2-옥소-2-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올,
(2S)-1-{[2-(1-시클로헥실-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}-3-메톡시프로판-2-올,
(2R)-1-({2-옥소-2-[(1S)-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에틸}아미노)프로판-2-올,
1-[({2-[7-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-[{(2-[7-에틸-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-({[2-(1-이소프로필-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-[({2-[5-메톡시-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-[({2-[1-(메톡시메틸)-6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
(1S, 2S)-2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}-1-페닐프로판-1,3-디올,
1-({(2R)-2-[(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}메틸)시클로헥산올,
(2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
1-({[2-(3',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소퀴놀린]-2'-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
(2R)-1-[(2-옥소-2-{1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올,
(2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-7-에틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
1-({[2-(6-플루오로-1-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1,1-디시클로프로필-2-({2-[6-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)에탄올,
1-({[2-(1-tert-부틸-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-({[2-(1-이소프로필-6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-({[2-(6-플루오로-1-프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-[({2-[1-(메톡시메틸)-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-({[2-(5-플루오로-1-프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
1-[({2-[5-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-[({2-[8-메톡시-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
1-[({2-[1-(에톡시메틸)-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
(1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)시클로펜타놀.
본원 발명 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는 다른 호변 이성체나 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 명세서 중, 이들 이성체의 일 형태로만 기재하는 경우가 있지만, 본원 발명에는 이들의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 혹은 이들의 혼합물도 포함한다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 비대칭탄소원자나 축비대칭을 갖는 경우가 있고, 여기에 기초하여, (R)체, (S)체 등의 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본원 발명은 이들의 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 전부 포함한다.
또한, 본원 발명에는, 화학식(I)의 화합물의 약리학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 약리학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 본원 발명 화합물의 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나, 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 본원 발명 화합물은, 치환기의 종류에 따라서는, 산부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염에 한해 본원 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 초산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본원 발명은, 본원 발명 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염의 각종의 수화물이나 용매화물 및 결정다형의 물질도 포함한다. 또한, 본원 발명은, 여러 가지의 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
본원 발명 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여, 여러 가지의 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 상기 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기(용이하게 상기 관능기로 전화 가능한 기)로 대체해 둔 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예컨대, 그린(Greene) 및 울츠(Wuts)저, 「Protective Groups in Organic Synthesis(제3판, 1999년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 상기 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 동일하게 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입, 혹은 얻어진 본원 발명 화합물을 이용하여 반응을 더 행하는 것으로 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 본원 발명 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 그 설명에 붙인 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또, 본원 발명의 제조법은 이하에 도시한 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
[식 13]
Figure 112009058772899-PCT00013
(식 중의 기호는 전술한 의미를 나타내고, X는 이탈기를 나타낸다. 이하 동일)
본 제법은, 이탈기를 갖는 화합물 1a와 아민 유도체 1b를 반응시켜, 본원 발명 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
여기서, 이탈기의 예로서는, 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등을 들 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 1a와 아민유도체 1b를 동등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 내, 또는 무용매 하, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 0℃로부터 80℃에서, 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 혹은 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재 하에 반응을 행하거나, 요드화테트라부틸암모늄이나 18-크라운-6-에테르 등의 상관 이동 촉매의 공존하에서 반응을 행하면, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌] S. R. Sandler 및 W. Karo저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회편「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)
(제2 제법)
[식 14]
Figure 112009058772899-PCT00014
(식 중의 기호는 전술한 의미를 나타냄)
본 제법은, 아크릴산 유도체 2a와 아민 유도체 1b를 반응시켜, 본원 발명 화합물(I-2)을 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 화합물 2a와 화합물 1b를 동등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 내, 또는 무용매 하, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 0℃로부터 120℃에서, 통상 0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 방향족탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 아민 유도체가 염인 경우, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[4.5.0]-7-운데센 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재 하에서 탈염하여 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(제3 제법)
[식 15]
Figure 112009058772899-PCT00015
(식 중의 기호는 전술한 의미를 나타냄)
본 제법은, 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 3a와 아미노산 유도체 3b를 반응시켜, 본원 발명 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 화합물 3a와 화합물 3b를 동등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 축합제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 내, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 -20℃로부터 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 방향족탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 초산에틸, 아세토니트릴 또는 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸 등의 첨가제를 이용하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 아미노산 유도체 3b의 반응 부위인 카르복실기에 대해, 반응성 유도체로 변환한 후에 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 3a를 반응시키는 방법을 이용할 수도 있다. 상기 반응성 유도체로서는, 옥시염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합산무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성에스테르 등을 들 수 있다. 이들의 화합물 3b의 반응성 유도체와 화합물 3a의 반응은, 할로겐화탄화수소류, 방향족탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 내, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 -20℃로부터 60℃로 행할 수 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년
일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년) (마루젠)
(제4 제법)
[식 16]
Figure 112009058772899-PCT00016
(식 중의 기호는 전술한 의미를 나타내고, Y는 이탈기를 나타냄. 이하 동일)
본 제법은, 아민 유도체 4a와 이탈기를 갖는 화합물 4b 및/또는 4c를 반응시켜, 본원 발명 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 제1 제법의 방법을 준용할 수 있다. 또, R21이 -H를 나타내는 경우에는 화합물 4b를 이용하는 A)의 공정을 생략할 수 있고, 또한, 화합물 4b를 이용하는 A)의 공정과 화합물 4c을 이용하는 B)의 공정은 그 순서는 상관없다.
또한, 본 제법은, 이탈기를 갖는 화합물 4b나 4c를 이용한 N-알킬화 반응 외에, 화합물 4b나 4c에 대응하는 에폭시 유도체를 이용한 N-알킬화 반응 및 화합물 4b나 4c에 대응하는 알데히드 유도체를 이용한 환원적 아미노화 반응을 적용할 수도 있다.
화합물 4b나 4c에 대응하는 에폭시 유도체를 이용한 N-알킬화 반응에 있어서는, 제1 제법의 방법을 준용할 수 있다.
화합물 4b나 4c에 대응하는 알데히드 유도체를 이용한 환원적 아미노화 반응에 있어서는, 화합물 4a와 화합물 4b나 4c에 대응하는 알데히드 유도체를 동등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 환원제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 내, -45℃로부터 가열 환류 하, 예컨대 0℃로부터 실온 하에서, 통상0.1 시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 알콜류, 에테르류 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는, 시안화수소붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 몰레큘러 시브 등의 탈수제, 또는 초산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드착체 등의 산존재 하에서 반응을 행하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 반응에 따라서는, 화합물 4a와 화합물 4b나 4c에 대응하는 알데히드 유도체와의 축합에 의해 이민이 생성되고, 안정한 중간체로서 단리할 수 있는 경우가 있다. 또한, 상기 환원제에서의 처리 대신에, 알콜류, 초산에틸 등의 용매 내, 초산, 염산 등의 산의 존재 하 혹은 비존재 하에서, 팔라듐담지 탄소, 수산화팔라듐, 라니-니켈 등의 환원 촉매를 이용하여 반응을 행할 수도 있다. 이 경우, 반응을 상압으로부터 50기압의 수소 분위기 하에서, 냉각 하로부터 가열 하로 행할 수 있다.
[문헌]
A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor저, 「Comprehensive Organic Functional Group Transformation II」,제2권, Elsevier Pergamon, 2005년
일본 화학회편「실험 화학 강좌(제5판)」14권(2005년)(마루젠)
또, 본 제법의 원료 화합물 4a는, 1a와 보호된 아민 유도체를 제1 제법에 따라 반응시키고, 아민의 보호기를 제거하는 방법, 또는 3a와 아미노기가 보호된 아미노산 유도체를 제3 제법에 따라 반응시켜, 아미노기의 보호기를 제거하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
(원료 합성)
(1) 1a 및 2a의 제조
[식 17]
Figure 112009058772899-PCT00017
(식 중의 기호는 전술한 의미를 나타내고, Hal은 할로겐을 나타냄. 이하 동일)
본 제법은, 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 3a와 산할로겐화물 5a 혹은 5b를 반응시켜, 화합물 2a 혹은 1a를 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 화합물 3a와 화합물 5a 혹은 5b를 동등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 내, 또는 무용매 하, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 0℃로부터 80℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 방향족탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, 초산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기염기, 또는 그 수용액의 존재 하에서 반응을 행하거나, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 촉매의 0.01-0.2등량, 바람직하게는 0.05-0.15등량 존재하 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(2) 3a의 제조-1
[식 18]
Figure 112009058772899-PCT00018
(식 중의 기호는 전술한 의미를 나타내고, M은 알칼리금속 혹은 알칼리토류 금속을 나타내며, R1b-M에서 구핵성을 나타내는 R1b의 음이온성 금속염을 나타냄. 이하 동일)
본 제법은, 페네틸아민 유도체 6a를 아미드화하여 얻어지는 페네틸아미드 유도체 6b에 대해, 인산 유도체를 이용한 폐환 반응, 또는 옥살산염화물을 이용한 축합 반응으로 계속되는 산에 의한 환개열을 이용하여 디히드로이소퀴놀린 유도체 6d로 하고, 그것을 환원, 혹은 구핵 시약을 부가시켜, 화합물 3a를 제조하는 방법이다.
화합물 6a의 아미드화 공정에서는, 제3 제법의 방법을 준용할 수 있다.
화합물 6b의 폐환 반응 공정에서는, 무용매 하, 혹은 반응에 불활성인 용매 내에서, 화합물 6b를 인산 유도체 존재 하에서, 통상 1시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은, 통상, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 실온 내지 가열 환류 하에서 행해진다. 무용매 하에서 행하는 것이 유리한 경우가 있지만, 용매를 이용할 때의 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 톨루엔, 크실렌 등의 고비점의 방향족탄화수소류를 들 수 있다. 인산 유도체로서는, 오산화이인, 오산화이인과 옥시염화인의 혼합물, 폴리인산, 폴리인산에틸 등을 들 수 있다.
또한, 이 공정은, 옥살산염화물과 아미드 6b를 반응시키고, 2-클로로옥사졸론환을 구축한 후, 염화철 등의 루이스산 촉매 존재 하에서 폐환 축합시켜, 6,10b-디히드로-5H-[1,3]이속사졸로[2,3-a]이소퀴놀린-2,3-디온 유도체 6c로 하고, 이것을 황산 등의 강산 존재 하, 또는 나트륨메톡시드 등의 알칼리금속알콕시드로 가용매분해하여 화합물 6d를 유도할 수도 있다.
R1b가 수소인 경우에는, 화합물 6d를 환원함으로써, R1b가 수소인 화합물 3a를 얻을 수 있다. 이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 내, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 -20℃로부터 80℃로 화합물 6d를 동등량 혹은 과잉량의 환원제로, 통상 0.1 시간 내지 3일간 처리한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 에테르류, 알콜류, 방향족탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 초산에틸 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는, 수소화붕소나트륨, 디이소부틸알루미늄히드라이드, 리튬알루미늄히드라이드 등의 히드라이드환원제, 나트륨, 아연, 철 등의 금속환원제, 기타, 하기 문헌 중의 환원제를 이용할 수 있다.
[문헌]
M. Hulicky저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph : 188)」, ACS, 1996년
R. C. Larock저, 「Comprehensive Organic Transformations」,제2판, VCH Publishers, Inc.,1999년
T. J. Donohoe저, 「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」, Oxford Science Publications, 2000년
일본화학회편「실험화학강좌(제5판)」14권(2005년)(마루젠)
또한, R1b가 수소 이외의 기를 나타내는 경우에는, 화합물 6d에 대한 구핵시약 6e에 의한 음이온 부가 반응을 이용할 수 있다. 이 반응에서는, 화합물 6d와 화합물 6e를 동등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 반응에 불활성인 용매 내, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 -78℃로부터 0℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 에테르류, 방향족탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 화합물 6e의 조정에는, 대응하는 할라이드에 대해 마그네슘을 반응시켜 생성하는 R1b-마그네슘할라이드, R1b-리튬이 적합하게 이용된다.
또, 식 중의 R1a와 R1b는 서로 교체하고 있더라도 좋다.
(3) 3a의 제조-2
[식 19]
Figure 112009058772899-PCT00019
(식 중의 기호는 전술한 의미를 나타냄)
본 제법은, 아세토니트릴 유도체 7a를 환원함으로써, 화합물 3a-2를 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 수소분위기 하, 반응에 불활성인 용매 내에서, 화합물 7a를 금속 촉매 존재 하에서, 통상 1시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은, 통상, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 실온으로 행해진다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 알콜류, 에테르류, 물, 초산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 금속 촉매로서는, 팔라듐담지 탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 산화백금 등의 백금 촉매, 테트라키스트리페닐포스핀클로로로듐 등의 로듐 촉매, 라니-니켈, 환원철 등의 철 촉매 등이 적합하게 이용된다. 수소가스 대신에, 화합물 7a에 대해 등량 내지 과잉량의 포름산 혹은 포름산암모늄을 수소원으로서 이용할 수도 있다.
[문헌]
M. Hudlicky저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph: 188)」, ACS, 1996년
일본 화학회편「실험화학강좌(제5판)」19권(2005년)(마루젠)
또한, 식 중의 R1a는 R1b라도 좋다.
(4) 3a의 제조-3
[식 20]
Figure 112009058772899-PCT00020
(식 중의 기호는 전술한 의미를 나타냄)
본 제법은, 아민 유도체 6a와 케톤 8a의 축합에 의해, 화합물 3a를 제조하는 방법이다.
이 반응에서는, 반응에 불활성인 용매 내에서, 화합물 6a와 화합물 8a를 동등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을 무용매 하, 또는 반응에 불활성인 용매 내, 탈수제 혹은 루이스산 촉매 존재 하, 냉각 하로부터 가열 하, 예컨대 실온으로부터 가열 환류 하에 있어서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정되지 않지만, 할로겐화탄화수소류, 에테르류 등을 이용할 수 있다. 포름산-무수초산, 트리플루오로초산 등의 강산의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 탈수제의 예로서는, 폴리인산이나, 무수초산, 무수트리플루오로초산 등의 산무수물을 들 수 있다. 루이스산 촉매의 예로서는, 티타늄테트라이소프로폭시드 등을 들 수 있다.
본원 발명 화합물은, 유리화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되어, 정제된다. 화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은, 통상법의 염 제조 반응을 거쳐서 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종의 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 혹은 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 다이아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 유도할 수 있다. 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
본원 발명 화합물의 약리활성은, 이하의 시험에 의해 확인했다.
시험예 1 N형 Ca2+ 채널 저해 시험
인간 선유아 세포(IMR-32 세포)의 배양 및 분화 유도는, Pflugers Arch. Eur. J. Physiol., 416, 170-179(1990)에 기재된 Carbone 등의 방법을 개변하여 실시했다. IMR-32 세포는 10% 소태아혈청, 1% 비필수아미노산, 1% 필빈산나트륨, 100 μg/㎖ 스트렙토마이신, 100 U/㎖ 페니실린을 포함하는 MEM 배지(임비트로젠사, 미국)에 의해 계대배양했다. 분화 유도시킬 때에는, 상기한 배양액에 1 mM 디부티릴환상아데닌모노인산과 2.5 μM 5브로모데옥시우리딘을 부가하여, 10-11일간 배양함으로써 인간 N형 Ca2+ 채널을 발현시켰다.
상기한 10-11일간 분화 유도한 IMR-32 세포를, 폴리-D-리신코팅한 96웰플레이트에 6×105 세포/웰의 밀도로 파종했다. 상기 배양액으로 3시간 이상 배양 후, Fluo-3 AM을 첨가하여, 37℃로 60분간 인큐베이트했다. 분석용 완충액(HBSS, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드, pH 7.4)로 세정 후, 1 μM 니트렌디핀 존재 하에서 시험 화합물 용액을 첨가하여, 10분 후에 50 mM KCl 용액에 의해 고 K+ 자극 하는 것으로 유발되는 세포 내 Ca2 + 농도의 증가를, FLIPR(몰레큘라-디바이스사, 미국)로 측정했다. 시험 화합물의 N형 Ca2 + 채널 저해 활성은, 대조군에 있어서의 세포 내 Ca2+ 농도의 최대 증가량을 100%로 했을 때의 상대값으로서 구했다. 계속해서, 세포내 Ca2+ 농도의 증가를 50% 저해하는 화합물 농도(IC50값)를 비선형 회귀 분석에 의해 산출했다.
그 결과, 본원 발명 화합물은, N형 Ca2+ 채널에 대해 저해 작용을 나타냈다. 몇개의 본원 발명 화합물에 대해, IC50값을 표 1에 나타낸다. Ex는 실시예 번호를 나타낸다.
Figure 112009058772899-PCT00021
시험예 2 침해 수용성 동통 모델에 대한 효과(포르말린 시험)
마우스 포르말린 시험은, Eur. J. Pharmacol. 419: 175-181(2001)에 기재된 Murakami 등의 방법을 개변하여 실시했다. 마우스(ddY, 웅성, 5주령)의 발 뒤에 2.0% 포르말린을 20 μL의 용량으로 피하 투여하면 처치한 팔다리에 동통 행동(지거 행동, 및 지지 행동)이 유발된다. 포르말린 투여 후 15분에서 25분까지의 동통 행동의 발현 시간을 계측함으로써, 시험 화합물의 동통 행동 억제 작용을 평가했다. 시험 화합물은 포르말린 투여의 30분전에 경구 투여했다. 시험 화합물의 평가는 용매 투여군에 있어서의 동통 행동의 발현 시간을 100%로 했을 때의 시험 화합물 투여군에서의 저해율(%)을 구하는 것에 의해 행했다.
저해율(%)= 100-(시험 화합물 투여군에서의 동통 행동의 발현 시간의 평균)/(용매 투여군에서의 동통 행동의 발현 시간의 평균)×100
그 결과, 본원 발명 화합물은 포르말린 유발 동통에 대해 진통 작용을 나타냈다. 몇개의 본원 발명 화합물의 100 mg/kg의 용량에 있어서의 저해율(%)을 표 2에 나타낸다.
Figure 112009058772899-PCT00022
시험예 3 신경 인성 동통 모델에 대한 효과(L5/L6 척수 신경 결찰(結紮) 래트에 있어서의 항allodynia 효과)
신경 인성 동통에 있어서의 주요한 증상의 하나는 촉자극에 대한 현저한 반응 임계값 저하(allodynia)이다. 본원 발명 화합물의 항allodynia 효과는 L5/L6 척수 신경 결찰 래트에 있어서의 진통 작용의 평가에 의해 확인했다. 평가는 Kim and Chung의 방법(Pain50, 355-363, 1992)을 일부 개변하여 행했다.
펜트발비탈 마취 하에 있어서, 웅성 5-6주령 SD래트의 좌측의 L5 및 L6 척수 신경을 견사로 결찰하는 수술을 실시했다. 진통 작용의 평가법은 von Frey hair test를 채용했다. 즉, 동물의 뒷다리 뒤를 모발(hair)로 쿡쿡 찔러, 발올림 반응을 일으키는 최소의 모발의 강도를 기계 자극에 대한 반응 임계값(loggram)으로 했다. 동물의 수술측 발의 반응 임계값은 수술 후 7일째에서 14일째의 사이에 있어서는 현저하게 저하하고 있는(기계 allodynia의 상태에 있음) 것이 예비 검토에 의해 확인할 수 있기 때문에, 시험 화합물의 항allodynia 효과는 수술 후 7일째에서 14일째의 사이의 어느 하루에 평가했다. 시험 화합물 평가 전날에, 시험 화합물 투여전 반응 임계값을 측정했다. 시험 화합물 투여전 반응 임계값의 군간의 평균값의 차 및 군 내의 변동이 작아지도록 동물을 4-5군으로 나누었다. 시험 화합물 평가 시험에 있어서는 시험 화합물 투여 후 반응 임계값을 측정했다. 시험 화합물은 반응 임계값 측정의 30-60분 전에 경구 투여했다. 시험 화합물의 항allodynia 작용의 효력은, 용매 투여군의 수술측 발 및 비수술측 발의 반응 임계값을 각각 0% 및 100%로 정의하여, 시험 화합물 투여군에서의 회복율(%)로 평가했다.
회복율(%)={(시험 화합물 투여군에서의 반응 임계값의 평균)-(수술측 발의 용매 투여군에서의 반응 임계값의 평균)}/{(비수술측 발의 용매 투여군에서의 반응 임계값의 평균)-(수술측 발의 용매 투여군에서의 반응 임계값의 평균)}×100
그 결과, 본원 발명 화합물은 신경 인성 동통 모델에 있어서의 기계allodynia에 대해 진통 작용을 나타냈다. 몇 개의 본원 발명 화합물 투여군에서의 회복율(%)을 표 3에 나타낸다.
Figure 112009058772899-PCT00023
시험예 4 복통 모델에 대한 효과(래트 CRD 유발 복통 측정 시험)
결장 확장에 의한 압자극에 있어서, IBS 환자는 건강한 사람으로서는 느끼지 않는 약한 자극을 불쾌하게 느끼는 소화관 지각 임계값의 저하(allodynia) 및 건강한 사람보다 강하게 소화관 지각을 자각하는 통각 과민(hyperalgesia)을 나타내는 것이 알려져 있고(Gastroenterol.130: 1377-1390(2006)), 이들이 복부 증상의 원인이라고 생각되어지고 있다. 본원 발명 화합물의 소화관 통각에 대한 개선 작용을 래트 결장 확장 자극(colorectal distension(CRD)) 유발 복통 측정 시험으로 확인했다. 래트 CRD 유발 복통 측정 시험은, Neurogastroenterol. Motil.15: 363-369(2003)에 기재된 방법을 참고로 일부 개변하여 실시했다. 래트(Wistar, 웅성, 250-350 g)의 항문으로부터 삽입한 길이 6 cm의 기구(balloon)를 확장함으로써 결장에 일정 내압의 자극을 부여하면, 복통에 의한 복부 굴곡 반사 행동이 유발된다. 확장 자극 5분간의 반사 행동 횟수를 계측함으로써, 시험 화합물의 복통 억제 작용을 평가했다. 시험 화합물은 확장 자극 개시 30분전에 경구 투여했다. 시험 화합물의 평가는, 용매 투여군에 대한 복부 굴곡 반사 행동의 억제율(%)을 구하는 것에 의해 행했다.
그 결과, 본원 발명 화합물은 복통 억제 작용을 나타냈다. 몇개의 본원 발명 화합물에 대해, 10 mg/kg의 용량에 있어서의 45 mmHg 내압에서의 확장 시의 복부 굴곡반사 행동의 억제율(%)을 표 4에 나타낸다.
Figure 112009058772899-PCT00024
시험예 5 경련성 변비 모델에 대한 효과(loperamide 유발 결장 비드 수송능 지연 시험)
일반적으로 IBS-C에 있어서의 변비는 소화관이 경련성으로 운동 부전을 일으키는 것에 따라 발현하는 것이 알려져 있고, 병의 용태 생리에 있어서 오피오이드유발의 변비와 유사하다는 것이 알려져 있다(Eur. J. Pharmacol. 75: 239-245(1981), American J. Physiol. 96: 667-676(1931), Nippon Rinsho 64: 1461-1466(2006)). 경련성 변비에 대한 본원 발명 화합물의 개선 작용을 마우스 loperamide 유발 결장 비드 수송능 지연 시험에 의해 확인했다. 마우스 loperamide 유발 결장 비드 수송능 지연 시험은, J. Smooth Muscle Res. 29: 47-53(1993)에 기재된 방법을 참고로 일부 개변하여 실시했다. 마우스(ddY, 웅성, 6주령)에 직경 3 mm의 글래스 비드를 항문으로부터 2 cm의 깊이까지 삽입하여, 비드가 배출되기까지의 시간을 측정한다. 비드 삽입 30분 전에 loperamide를 0.3 mg/kg의 용량으로 피하 투여하면 배출 시간 지연이 유발된다. loperamide에 의한 비드 수송능 지연에 대한 개선 효과를 통해, 시험 화합물의 경련성 변비에 대한 변통 개선 작용을 평가했다. 시험 화합물은 loperamide 투여와 동시(비드 삽입30분 전)에 경구 투여했다. 시험 화합물의 평가는, 시험 화합물 비투여-loperamide 비투여(용매 투여-용매 투여)군에 있어서의 비드 배출 시간을 100%, 시험 화합물 비투여-loperamide 투여(용매 투여-loperamide 투여)군에 있어서의 비드 배출 시간을 0%로 했을 때의 시험 화합물 투여-loperamide 투여군의 배출 시간 개선율을 구함으로써 행했다.
그 결과, 본원 발명 화합물은 오피오이드 유발성 변비 개선 작용을 나타냈다. 몇개의 본원 발명 화합물의 3 mg/kg의 용량에 있어서의 배출 시간 개선율(%)을 표 5에 나타낸다.
Figure 112009058772899-PCT00025
시험예 6 모르핀과의 병용에 의한 효과(1)
모르핀은 μ오피오이드 수용체를 통해 침해 수용성 동통에 대해 강한 진통 효과를 갖는다. 예컨대, 침해 수용성 동통 모델인 포르말린 시험에 있어서 모르핀은 용량 의존적인 진통 효과를 나타낸다(Pharmacol. Biochem. Behav. 84: 479-486(2006)). 한편, 선택적 N형 Ca2+ 채널 저해 펩티드 ω-conotoxin(ω-CTx)도 단독으로 포르말린 시험에 있어서 용량 의존적인 진통 효과를 나타내고, 또한 모르핀과의 병용에 의해 모르핀 단독의 진통 효과를 증대시키는(add-on 효과) 것이 알려져 있다(Pain84: 271-281(2000)). 따라서, 포르말린 시험에 있어서 N형 Ca2+ 채널 저해 활성을 갖는 본원 발명 화합물과 모르핀을 병용한 경우, 모르핀 단독 혹은 본원 발명 화합물 단독 투여와 동등 이상의 강한 항침해 수용성 동통 작용을 확인할 수 있다.
시험예 7 모르핀과의 병용에 의한 효과(2)
L5/L6 척수 신경 결찰 래트에 있어서 관찰되는 기계 allodynia는 모르핀에 의해 부분적으로밖에 회복하지 않는 것이 알려져 있다. 한편, 상기한 바와 같이, 본원 발명 화합물은 L5/L6 척수 신경 결찰 래트에 있어서의 기계 allodynia에 대해 거의 100%의 회복 효과를 나타낸다. 따라서, 본원 발명 화합물과 모르핀을 병용한 경우, L5/L6 척수 신경 결찰 래트에 있어서의 항allodynia 효과를 시험함으로써, 모르핀 단독 혹은 본원 발명 화합물 단독 투여와 동등 이상의 강한 항신경 인성 동통 작용을 확인할 수 있다.
시험예 8 모르핀과의 병용에 의한 효과(3)
모르핀은 loperamide와 동일 메카니즘의 μ오피오이드 수용체 길항제이고, loperamide와 동일 마우스 결장 비드 수송 능력에 대해 지연 작용을 갖는다. 래트 CRD 유발 복통 측정 시험에 있어서 복통 억제 작용을 나타내지만 마우스 결장 비드 수송능 시험에 있어서 수송능 지연 작용을 나타내는 용량의 모르핀과, 그 용량의 모르핀에 의해 유발된 비드 수송능 지연을 개선하는 용량의 시험 화합물을 투여함으로써, 래트 CRD 유발 복통 측정 시험에 있어서 모르핀 단독 투여와 동등 이상의 강한 복통 억제 작용을 나타내고, 또한, 비드 수송능 시험에 있어서 모르핀 유발수송능 지연에 대한 억제 작용을 확인할 수 있다.
또는, 래트 CRD 유발 복통 측정 시험에 있어서 복통 억제 작용이 불충분하지만 마우스 결장 비드 수송능 시험에 있어서 지연 작용이 확인되지 않는 저용량의 모르핀과 시험 화합물을 투여함으로써, 저용량의 모르핀 단독으로는 얻어질 수 없는 충분한 복통 억제 작용을 확인할 수 있다.
상기한 각 시험의 결과, 본원 발명 화합물은 N형 Ca2+ 채널 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다. 이러한 점에서, 본원 발명 화합물이, 신경 인성 동통이나 침해 수용성 동통을 비롯하는 각종 동통, 편두통이나 군발 두통 등의 두통, 불안이나 울증, 전간, 뇌졸중, 하지불안 증후군 등의 중추신경계 질환, 복통이나 과민성장증후군 등의 소화기계 질환, 과활동 방광이나 간질성 방광염 등의 비뇨기계 질환등의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것은 명확하다.
상기한 포르말린 시험의 결과, 본원 발명 화합물은 항침해 수용성 동통 작용을 갖는 것이 확인되었다. 또한 상기한 L5/L6 척수 신경 결찰 래트에 있어서의 항allodynia 효과의 시험의 결과, 본원 발명 화합물은 항신경 인성 동통 작용을 갖는 것이 확인되었다. 이러한 점에서, 본원 발명 화합물이 신경 인성 동통, 침해 수용성 동통을 포함하는 각종 동통의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것은 명확하다. 또한, Ca2+ 채널α2δ 서브 유닛 리간드이며, 신경 인성 동통 치료제로서 사용되고 있는 pregabalin은, 병의 용태에 있어서 신경 인성 동통과 공통점이 많은 선유근 통증(fibromyalgia syndrome)에 대해 치료 효과를 나타내는 것이 임상 시험에 있어서 확인되어 있다. 이러한 점에서, 본원 발명 화합물은 선유근 통증의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서도 유용하다고 생각되어진다.
상기한 래트 CRD 유발 복통 측정 시험의 결과, 본원 발명 화합물은 복통 억제 작용을 갖는 것이 확인되었다. 이러한 점에서, 본원 발명 화합물이 복부 증상, 특히 IBS의 복부 증상의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것은 명확하다.
상기한 마우스 loperamide 유발 결장 비드 수송능 지연 시험의 결과, 본원 발명 화합물은 오피오이드 유발성 변비 개선 작용을 갖는 것이 확인되었다. 이러한 점에서, 본원 발명 화합물이 경련성 변비, 특히 OBD에 있어서의 변비의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것은 명확하다. 또한 IBS-C에 있어서의 변비는 오피오이드류에 의한 변비와 동일한 경련성 변비이기 때문에, 본원 발명 화합물이 IBS-C에서의 변비의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서도 유용한 것은 명확하다.
래트 CRD 유발 복통 측정 시험 및 마우스 loperamide 유발 결장 비드 수송능 지연 시험의 양 시험에 있어서, 본원 발명 화합물이 유효하다는 것이 확인되었기 때문에, 본원 발명 화합물이 복부 증상 개선 작용과 변비 개선 작용을 더불어 갖는 우수한 IBS-C의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것은 명확하다.
선택적 N형 Ca2+ 채널 저해 펩티드 ω-conotoxin(ω-CTx)는 모르핀과 병용함으로써 모르핀 단독의 진통 효과를 증대시키는(add-on 효과) 것이 알려져 있다(Pain84: 271-281(2000), Life Science 73: 2873-2881(2003)). 이러한 점에서, 본원 발명 화합물과 오피오이드류의 병용에 의해, 오피오이드 단독보다도 강력한 진통 효과를 발휘하는 우수한 동통의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물이 이루어지는 것을 기대할 수 있다.
오피오이드류는 암성 동통 등 중한 정도의 아픔에 대한 치료제로서 사용되고 있지만, 구토나 변비라고 하는 소화기계의 부작용이 용량 의존적으로 발생하는 것(Eur. J. Pharmaceutical Sci.20: 357-363(2003))이 임상(臨床) 상 문제로 되어있다. 본원 발명 화합물은, 오피오이드류에 의해 유발된 변비에 대해, 우수한 개선 효과를 나타낸다. 이러한 점에서, 본원 발명 화합물과 오피오이드류의 병용에 의해, 오피오이드에 의한 변비를 억제하는 부작용이 적은 동통의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물이 되는 것을 기대할 수 있다. 또한, 본원 발명 화합물과 저용량의 오피오이드류의 병용에 의해, 오피오이드류의 투여 용량을 줄이면서도 충분한 진통 효과를 발휘하고, 또한, 오피오이드의 용량을 줄이는 것에 의한 변비의 저감을 도모할 수 있는 우수한 동통의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물이 되는 것을 기대할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는 당 분야에서 통상 이용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제(坐劑), 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어떠한 형태라도 좋다.
본원 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라, 불활성인 첨가제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕해제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있더라도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막하더라도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 상기 액체 조성물은 불활성인 희석제이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있더라도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는 예컨대 주사용 증류수 또는 생리식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류, 또는 폴리솔베이트 80(국방명(局方名)) 등이 있다. 이러한 조성물은, 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함하더라도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고기제, 로션기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제(乳劑) 등을 함유한다. 예컨대, 연고 또는 로션기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색바셀린, 사라시밀랍(표백 처리된 밀랍), 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알콜, 세틸알콜, 라우로매크로골, 세스퀴올레인산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제(經鼻劑) 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형인 것이 이용되고, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있더라도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송(吹送)을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지한 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용이라도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예컨대, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태라도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 하루의 투여량은, 체중당 약 0.001 mg/kg∼100 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg∼30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 mg/kg∼10 mg/kg이 적당하고, 이것을 한 번에 혹은 2회 내지 4회에 나눠 투여한다. 정맥내 투여하는 경우는, 하루의 투여량은, 체중당 약 0.0001 mg/kg∼10 mg/kg이 적당하고, 하루 1회 내지 복수회에 나눠 투여한다. 또한, 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 mg/kg∼100 mg/kg을 하루 1회 내지 복수회에 나눠 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정된다.
본원 발명 화합물은, 전술한 본원 발명 화합물이 유효라고 생각되는 질환의 여러 가지의 치료 또는 예방제와 병용할 수 있다. 이러한 병용의 가능성이 있는 약제로서는 모르핀 등의 오피오이드류, duloxetine, amitriptylin 등의 항울증약, pregabalin, mexiletine 등의 항전간약, diclofenac 등의 비스테로이드계 항염증약 등을 들 수 있다. 상기 병용은, 액제, 캡슐제, 과립제, 환제, 산제, 정제, 외용제, 젤리제, 스프레이제, 패치제, 좌제, 체내 삽입형 지속 펌프제 등의 적당한 제형을 선택하여 제제하고, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하여 혹은 원하는 시간 간격을 두고 경구적, 경정맥적, 경피적, 경비적, 경장적, 혹은 척수 경막외, 척수지주 막하 투여하더라도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제라도 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
이하, 실시예에 기초하여, 본원 발명 화합물의 제조법을 또한 상세하게 설명한다. 또, 본원 발명은, 하기 실시예에 한정되지 않는다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타낸다. 또한, 본원 발명 화합물의 제조법은, 이하에 표시되는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되지 않고, 본원 발명 화합물은 이들의 제조법의 조합, 혹은 당업자에 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.
Rex: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, STRUCTURE: 화학 구조식, Data: 물리화학적 데이터(FAB: FAB-MS[M+ H]+, FAN: FAB-MS[M-H]-, FA1: FAB-MS[M]+, FA2: FAB-MS[M+2H]+, ES: ESI-MS[M+H]+, ES1: ESI-MS[M]+, ES2: ESI-MS[M+2H]+, ESNa: ESI-MS[M+Na]+, AP: APCI-MS[M+H]+, AP1: APCI-MS[M]+, CI: CI[M+H]+, CIN: CI[M-H]-, CI1: CI[M]+, EI: EI[M+H]+, EIN: EI[M-H]-, EI1: EI[M]+, EIBr: EI[M-Br]-, NMR: DMSO-d6 중의 1H-NMR에 있어서의 피크의 δ(ppm)), N/D: 미측정, salt: 염(공란 또는 란이 없는 것: 그 화합물이 유리체인 것을 나타냄, CL: 염산염, BR: 브롬화수소산염, OX: 옥살산염, FM: 푸마르산염, MD: D-만델산염, ML: L-만델산, LL: N-아세틸-L-류신염, T1: L-타르타르산염, T2: D-타르타르산염, TX: 디벤조일-D-타르타르산염, TY: 디벤조일-L-타르타르산염, TP: 디파라톨루일-D-타르타르산염, TQ: 디파라톨루오일-L-타르타르산염, MA: L-말산, MB: D-말산), Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: 노르말프로필, iPr: 이소프로필, tBu: tert-부틸, cPr: 시클로프로필, cBu: 시클로부틸, cPen: 시클로펜틸, cHex: 시클로헥실, Admt: 아다만틸, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Thp: 테트라히드로피라닐, pipe: 피페리디닐, pipa: 피페라지닐, CN: 시아노, boc: tert-부틸옥시카르보닐, Ac: 아세틸, MOM: 메톡시메틸, TMS: 트리메틸실릴, di: 디, THF: 테트라히드로푸란, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸설폭시드. 치환기 전의 숫자는 치환 위치를 나타내고, 예컨대 6-Cl-2-Py는 6-클로로피리딘-2-일을, 3,3-diF-cHex는 3,3-디플루오로시클로헥실을 나타낸다. Rsyn 및 Syn: 제조 방법(숫자는, 상기 화합물이, 그 번호를 제조예 번호또는 실시예 번호로서 갖는 화합물과 동일한 방법에 의해, 대응하는 원료를 이용하여 제조된 것을 나타냄). 또, 제조예 혹은 실시예의 표 중의 화합물에 있어서, 테트라히드로이소퀴놀린 1위치의 치환기의 입체 배치가 미결정이기는 하지만, 어느 한쪽의 단일의 입체 배치를 나타내는 화합물에는, 임시로 어느 한쪽의 입체 배치의 표시를 한 뒤에, 제조예 번호 혹은 실시예 번호에 *를 붙였다. 한편, 테트라히드로이소퀴놀린 1위치의 치환기의 입체 배치가 결정된 화합물, 혹은 키랄컬럼크로마토그래피에 있어서의 거동이나 N형 Ca2+ 저해 시험의 활성 거동 등으로부터, 합리적으로 그 입체 배치가 유추된 화합물에는, 상기 입체 배치의 표시만을 했다.
또한, *의 후에 동일한 숫자가 첨부되어 있는 화합물은, 상기 화합물이 그 동일한 숫자가 첨부된, 테트라히드로이소퀴놀린 1위치의 치환기의 입체 배치가 미결정이기는 하지만, 어느 한쪽의 단일한 입체 배치를 나타내는 화합물을 원료로서 제조된 것을 나타낸다.
제조예 1
N-(2-시클로헥사-1-엔-1-일에틸)-2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에타나민 431 mg을 클로로포름 12 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하, 트리플루오로초산무수물 0.3 ㎖를 부가했다. 실온 하, 10시간 교반 후, 60℃로 2시간 교반했다. 용매를 유거하여, 포화중조수를 부가하고, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름)하여, N-(2-시클로헥사-1-엔-1-일에틸)-N-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]}-2,2,2-트리플루오로아세타미드 419 mg을 얻었다.
제조예 2
N-(2-시클로헥사-1-엔-1-일에틸)-N-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]}-2,2,2-트리플루오로아세타미드 408 mg을 아세톤-물(3: 1) 혼합액 8 ㎖에 용해시키고, 4-메틸모르폴린4-옥사이드 200 mg, 2.5% 사산화오스뮴의 tert-부틸알콜용액 2.68 ㎖를 부가했다. 실온 하, 18시간 교반 후, 반응 용매를 감압 유거하고, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, N-[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-N-{2-[시스-1,2-디히드록시시클로헥실]에틸}-2,2,2-트리플루오로아세타미드 276 mg을 얻었다.
제조예 3
2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-7-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 700 mg을 아세토니트릴 15 ㎖에 용해시켜, 탄산칼륨 2.1 g, 2-시클로펜타-1-엔-1-일에타나민염산염 1.6 g, 테트라-n-부틸암모늄요우디도 80 mg을 부가했다. 70℃로, 5시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하여, EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)했다.
얻어진 화합물을 클로로포름 10 ㎖에 용해시키고, 무수트리플루오로초산 0.34 ㎖를 부가했다. 실온 하, 14시간 교반 후, 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, N-[2-(1-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-N-(2-시클로펜타-1-엔-1-일에틸)-2,2,2-트리플루오로아세타미드 450 mg을 얻었다.
제조예 4
(1R)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(L)-타르타르산염 520 mg을 EtOAc 10 ㎖에 용해시킨 후, 포화중조수 10 ㎖를 부가했다. 빙냉 하, 클로로아세틸염화물 0.14 ㎖의 EtOAc 용액 5 ㎖를 5분간 걸쳐 적하하고, 실온 하 1시간 교반했다. EtOAc로 추출 후, 황산마그네슘으로 건조하고, (1R)-2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 415 mg을 얻었다.
제조예 5
7-클로로-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 899 mg을 포화중조수 15 ㎖에 부가하고, 또한 EtOAc 10 ㎖를 부가했다. 이 반응액에 클로로아세틸염화물 390 mg의 EtOAc 용액 5 ㎖를 5분간 걸쳐 적하했다. 1시간 교반 후, EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하며, 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 7-클로로-2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 888 mg을 얻었다.
제조예 6
(1S)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.58 g, 탄산수소나트륨 960 mg, 물 25 ㎖ 및 EtOAc 25 ㎖의 혼합물에, 교반 하, 클로로아세틸염화물 1.03 g 및 EtOAc 5 ㎖의 혼합물을 적하하여, 2시간 실온으로 교반했다. 반응액을 EtOAc로 추출하고, 추출액을 포화중조수, 포화식염수로 순차적으로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼으로 정제하고(헥산-AcOEt4:1), (1S)-2-(클로로아세틸)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2.14 g을 얻었다.
제조예 7
1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 800 mg을 염화메틸렌 12 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하, 트리에틸아민 1.1 ㎖, 염화아크릴로일 0.28 ㎖를 부가했다. 빙냉 하 30분 교반 후, 실온으로 14시간 교반했다. 반응액에 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 2-아크릴로일-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 856 mg을 얻었다.
제조예 8
1-벤질-4-히드록시피페리딘-4-카르복실산 951 mg을 DMF 25 ㎖에 용해시켜, N,N'-카르보닐디이미다졸 720 mg을 부가했다. 실온 하, 18시간 교반 후, N,N-디이소프로필에틸아민 784 mg, 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 1.22 g을 부가하여, 60℃로 18시간 교반했다. 용매를 유거하고, 물, EtOAc을 부가하여, 생긴 불용물을 세라이트를 이용하여 여과 후, EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하고, 1,4-디옥산 12 ㎖에 용해시키며, 디-tert-부틸디카보나이트 1.3 g을 부가하여, 실온 하, 1시간 교반했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc의 후, 클로로포름-MeOH)하여, 1-벤질-4-[(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]피페리딘-4-올 115 mg을 얻었다.
제조예 9
1-벤질-4-[(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]피페리딘-4-올 220 mg을 MeOH 12 ㎖에 용해시켜, 20% 수산화팔라듐담지활성탄소 360 mg을 부가했다. 수소분위기 하, 상온 상압에서 15시간 교반 후, 세라이트를 이용하여 촉매를 여과 분별했다. 용매를 유거하여, 4-[(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]피페리딘-4-올 154 mg을 얻었다.
제조예 10
빙냉 하, 1-(tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 1.28 g의 1,2-디클로로에탄용액 10 ㎖에, N-메틸모르폴린 0.873 ㎖를 부가하고, 또한 염화피바로일 0.734 ㎖를 부가했다. 반응액을 1시간 교반한 후, N-메틸모르폴린 1.09 ㎖와 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 1.00 g을 부가했다. 이 혼합물을 실온으로 15시간 교반했다. 반응 용액에 EtOAc와 1M HCl 수용액을 부가하고, 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여, tert-부틸(2S)-2-[(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]피롤리딘-1-카르복시레이트 1.79 g을 얻었다.
제조예 11
1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 1.00 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하, 염화피바로일 0.98 ㎖, 4-메틸모르폴린 2.2 ㎖를 부가했다. 실온에서, 30분간 교반 후, 다시 빙냉하고, [(tert-부톡시카르보닐)아미노]초산 1.54 g을 부가했다. 실온에서 14시간 교반 후, 물을 부가하고, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하 고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, tert-부틸{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]}카르바마이트 1.49 g을 얻었다.
제조예 12
tert-부틸(2S)-2-[(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]피롤리딘-1-카르복시레이트 1.79 g의 EtOAc 용액 4 ㎖에, 4M HCl/EtOAc 4 ㎖를 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 교반했다. 용매를 감압 유거하고, 잔류물에 클로로포름과 포화탄산수소나트륨수용액을 부가했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하여, 농축하고, 1-시클로헥실-2-L-프롤릴-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.26 g을 얻었다.
제조예 13
tert-부틸{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]}카르바마이트 1.5 g을 EtOAc 20 ㎖에 용해시켜, 빙냉 하 4M HCl/EtOAc 3 ㎖를 부가했다. 50℃로, 5시간 교반 후, 반응 용매를 유거했다. 포화중조수를 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에타나민1.09 g을 얻었다.
제조예 14
2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에타나민 695 mg 을 염화메틸렌 12 ㎖에 용해시키고, 티탄테트라이소프로폭시드 1.1 ㎖, 1-시클로헥센-1-카르보알데히드 309 mg을 부가했다. 실온 하, 3시간 교반 후, 용매를 유거하고, MeOH 15 ㎖를 부가하여, 시아노트리히드로붕산나트륨 190 mg을 부가하여 14시간 교반했다. 용매를 유거하고, 물, EtOAc을 부가하며, 세라이트를 이용하여 여과한 후, EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, N-(시클로헥사-1-엔-1-일메틸)-2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에타나민 585 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 525 mg을 1,4-디옥산 10 ㎖에 용해시켜, 디-tert-부틸디카르보네이트 312 mg을 부가했다. 실온 하, 4시간 교반 후, 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, tert-부틸 N-(시클로헥사-1-엔-1-일메틸)-N-[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]카르바마이트 564 mg을 얻었다.
제조예 15
1,1-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 339 mg과 p-톨루엔술폰산일수화물 11.3 mg의 톨루엔용액 5 ㎖에, 클로로아세틸염화물 0.151 ㎖를 부가했다. 이 혼합물을 3시간 가열 환류했다. 용매를 감압 유거하고, 잔류물에 EtOAc와 1M HCl 수용액을 부가했다. 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여, 2-(클로로아세틸)-1,1-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 452 mg을 얻었다.
제조예 16
2-벤질-1,1-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.81 g의 THF-MeOH(2:1) 혼합 용액 30 ㎖에 10% Pd 담지 탄소 900 mg을 부가했다. 이 혼합물을, 수소분위기 하, 실온에서 16시간 교반했다. 또한 10% Pd 담지 탄소 900 mg을 첨가한 후, 8시간 교반을 행했다. 이 반응 혼합물을 세라이트를 이용하여 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제(헥산-EtOAc)하여, 1,1-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 339 mg을 얻었다.
제조예 17
아르곤 기류 하, 빙욕 중, 2-벤질-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린브롬화수소염 8.95 g의 THF 용액 80 ㎖에, 1.07 M 페닐마그네슘브롬화물의 THF 용액 33.2 ㎖를 1시간 걸쳐 적하했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 포화염화암모늄수용액을 부가하여, EtOAc로 추출했다. 이 추출액을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하며, 여과한 후, 여과액을 감압 농축했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 2-벤질-1,1-디페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.81 g을 얻었다.
제조예 18
6,8-디메톡시-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린 1.96 g의 EtOH 50 ㎖ 용액에, 수소화붕소나트륨 450 mg을 교반하면서 5분간 부가했다. 반응 혼합물을 2시간 실온에서 교반한 후, 또한 60℃로 1시간 반 교반했다. 실온까지 냉각하고, 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 3M HCl 수용액 60 ㎖를 부가하여, 3분간 가열 환류시켰다. 냉 각 후, 20% NaOH 수용액을 부가하고 강알카리성으로 하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하여, 6,8-디메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.88 g을 얻었다.
제조예 19
1-시클로헥실-6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 4.84 g을 MeOH 100 ㎖에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨 966 mg을 부가했다. 실온 하 3시간 교반하여, 용매를 감압 유거했다. 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 유거했다.
얻어진 잔류물을 EtOAc 100 ㎖에 용해시켜, 빙냉 하 4M HCl/EtOAc 용액 8 ㎖를 부가했다. 실온 하에서 교반하고, 이 때 생긴 불용물을 여과하여, EtOAc로 세정하고, 1-시클로헥실-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 3.6 g을 얻었다.
제조예 20
1-이소프로필-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 86 g에, 탄산칼륨 92 g, 물 500 ㎖를 부가하고, EtOAc로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물에 iPrOH 1100 ㎖, (+)-만델산 50 g을 부가하고, 95℃의 가열 하에서 교반하여 용해시켰다. 방냉하고 실온에서 철야로 교반하여, 이 때에 얻어진 고체를 여과했다. 얻어진 고체를 iPrOH를 이용한 재결정을 3회 반복함으로써, 1-이소프로필-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(+)-만델산염 43 g을 단일의 에난티오머로서 얻었다.
제조예 21
1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 31.1 g을 EtOH 1.26 L에 80℃로 용해시킨 후, (D)-타르타르산 10.83 g을 부가했다. 방냉하고 실온에서 철야로 교반하여, 이 때에 얻어진 불용물 16.64 g을 여과하여 건조했다.
이 고체를, 동일한 방법으로 얻은 고체와 혼합하고, 이 혼합물 33.26 g을 EtOH 1L에 용해시키며, 가열 환류 하 2시간 교반하여, 80℃로 5시간 교반했다. 실온에서 철야로 교반한 후, 불용물을 여과하고, (1S)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(D)-타르타르산염 30.8 g을 얻었다.
제조예 22
아르곤분위기 하, (1R,2S)-1-아미노-2-인다놀 8.17 g과 디에틸에테르 200 ㎖의 혼합물에, 1.0 M 보란-THF착체 용액 110 ㎖를, 내부 온도 5℃ 이하로 교반하면서 부가했다. 이 혼합물을 실온 하, 1시간 반 더 교반했다. 이 혼합물을 내부 온도 4℃로 냉각하고, 1-(2-메톡시페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린 10 g을, 내부 온도 5℃ 이하에서 조금씩 부가하여, 30분간 동일 온도에서 교반했다. 이 혼합물을 실온하 사흘간 교반하고, 반응 혼합물에 트리플루오로초산 61 ㎖를 부가하며 과잉의 시약을 분해시켜, 또한 3시간 가열 환류했다. 냉각 후, 디에틸에테르를 감압하 유거하고, 10분간 가열 환류했다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하여, 농암모니아수로 염기성으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-EtOH-암모니아수)하여, 1-(2-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 8.23 g 을 얻었다.
1-(2-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 8.227 g과(2S, 3S)-2,3-bis[(4-메틸벤조일)옥시]호박산 13.282 g을 아세토니트릴 246 ㎖에 70℃로 교반하여 용해시켰다. 교반하 천천히 냉각시켜, 생긴 결정을 여과하고, 아세토니트릴로 세정하며, 감압하 건조시켜, (1S)-1-(2-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2S, 3S)-2,3-비스[(4-메틸벤조일)옥시]호박산염 16.193 g을 얻었다.
제조예 23
드라이아이스-아세톤욕으로 냉각 하, 리튬알루미늄 히드라이드 1.03 g에 THF 30㎖를 부가하여 현탁액으로 하고, 여기에 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린 6.22 g의 THF 용액 30 ㎖를 아르곤 분위기하에서 적하했다. 이 반응 용액을 실온에서 15시간 교반했다. 반응액을 빙냉한 후, 포화로셀염수용액 1.5 ㎖를 부가하고 반응을 멈추었다. 실온에서 1시간 교반한 후, 황산마그네슘 및 세라이트를 부가했다. 이 혼합물을 세라이트로 여과하고, 여과액을 감압 농축했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 5.42 g을 얻었다.
제조예 24
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]시클로헥산카르복사미드 2.03 g을 1,2-디클로로에탄 15 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 염화옥사릴 0.8 ㎖를 부가했다. 실온 하에서 1시간 교반 후, -20℃로 냉각하고 염화제2철 1.49 g을 부가하여, 실온 하에서 16시간 교반했다. 1M HCl 수용액을 부가하고 실온 하에서 30분 교반하여, 클로로포름으 로 추출했다. 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고 건조하여, 9-클로로-10b-시클로헥실-6,10b-디히드로-5H-[1,3]옥사졸로[2,3-a]이소퀴놀린-2,3-디온 2.38 g을 얻었다.
제조예 25
9-클로로-10b-시클로헥실-6,10b-디히드로-5H-[1,3]옥사졸로[2,3-a]이소퀴놀린-2,3-디온 2.37 g을 MeOH 16㎖에 용해시켜, 황산 8 ㎖의 MeOH 용액 24 ㎖를 부가했다. 가열 환류 하에서 18시간 교반하고, 방냉 후, 용매를 유거하여 1 M 수산화나트륨수용액으로 중화했다. 클로로포름으로 추출하고 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거 후, 건조하고, 7-클로로-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린 1.78 g을 얻었다.
제조예 26
N-[2-(2-클로로페닐)에틸]시클로헥산카르복사미드 2.55 g을 1,2-디클로로에탄 25 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 염화옥사릴 1.0 ㎖를 부가했다. 실온 하에서 1시간 교반 후, -20℃로 냉각하고 염화철 1.87 g을 부가하여 실온 하에서 16시간 교반했다. 1M HCl 수용액을 부가하고, 실온 하에서 30분 교반하여, 클로로포름으로 추출했다. 물 및 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물 2.55 g을 1,2-디클로로에탄 25 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 염화옥사릴 1.0 ㎖를 부가했다. 실온 하에서 1시간 교반 후, -20℃로 냉각하고 염화철 1.87 g을 부가하여, 실온 하에서 16시간 교반했다. 1M HCl 수용액을 부가하 고, 실온 하에서 30분 교반하여, 클로로포름으로 추출했다. 물 및 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거해서 얻어진 잔류물을 MeOH 16 ㎖에 용해시켜, 황산 8 ㎖의 MeOH 용액 24 ㎖를 부가했다. 가열 환류 하에서 18시간 교반하고, 방냉 후, 용매를 유거하여 1 M 수산화나트륨수용액으로 중화했다. 클로로포름으로 추출하고 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거 후, 건조하여, 5-클로로-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린 2.22 g을 얻었다.
제조예 27
N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥산카르복사미드 5.56 g을 톨루엔 120 ㎖에 용해시키고, 오산화이인 3.0 g 및 옥시염화인 6.0 ㎖를 순차적으로 부가했다. 가열 환류 하에서 5.5시간 교반했다. 방냉 후, 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔류물에 8 M 수산화칼륨수용액, 물, 클로로포름을 부가하며, 불용물을 완전히 용해시켜 pH 8 정도로 하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하며, 1-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린 1.87 g을 얻었다.
제조예 28
5산화이인 20.0 g에 인산 11.9 ㎖를 5분에 걸쳐 부가했다. 이 혼합물을 150℃로 0.5시간 교반했다. 여기에, 3-플루오로-N-(2-페닐에틸)벤조아미드 5.00 g을 부가하고, 160℃로 2.5시간 교반했다. 냉각 후, 이 반응 용액에 물을 부가하고, 28% 암모니아수를 부가하여 염기성으로 했다. EtOAc로 추출하고, 포화식염수로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 농축하여, 1-(3-플루오로페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린 4.87 g을 얻었다.
제조예 29
3,3-디플루오로-N-(2-페닐에틸)시클로헥산카르복사미드 6.4 g에, 폴리인산에틸 50 ㎖를 부가하고, 120℃ 가열 하에서 2시간 교반했다. 반응액을 얼음물 150 ㎖에 부가하고, 클로로포름으로 추출하며, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 1-(3,3-디플루오로시클로헥실)-3,4-디히드로이소퀴놀린 4.1 g을 얻었다.
제조예 30
트랜스-4-메틸-N-(2-페닐에틸)시클로헥산카르복사미드 2 g에, 폴리인산에틸 10 ㎖를 부가하고, 120℃ 가열하 2 시간 교반했다. 반응액에 물을 부가하고, EtOAc로 추출하며, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물에 EtOH 10 ㎖를 부가하며, 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨 0.31 g을 부가하여, 그대로 2시간 교반했다. 반응액에 물을 부가하고, EtOAc로 추출하며, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 1-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2 g을 얻었다.
제조예 31
N-[2-(2-메틸페닐)에틸]부타나미드 4.58 g을 크실렌 30 ㎖에 용해시킨 후, 오산화이인 10 g을 부가했다. 140℃로 4시간 교반했다. 방냉 후, 용매를 감압 유거 하고, 8 M 수산화칼륨수용액, 물, 클로로포름을 이용하여 불용물을 완전히 용해시켜 pH 8 정도로 하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 5-메틸-1-프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린 2.14 g을 얻었다.
제조예 32
N-[2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에틸]-2-메톡시아세타미드 7.8 g을 크실렌 80 ㎖에 용해시켜, 오산화이인 11 g을 부가했다. 140℃로, 4시간 교반 후, 용매를 유거하고, 6 M 수산화나트륨수용액을 부가하며, pH 8 정도로 하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)했다.
얻어진 화합물을 EtOH 30 ㎖에 용해시켜, N,N-디이소프로필에틸아민, 20% 수산화팔라듐담지활성탄소 400 mg을 부가했다. 수소분위기 하의 상압 상온에서, 3시간 교반 후, 세라이트를 이용한 여과에 의해 촉매를 여과 분별 후, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물에 포화중조수 30 ㎖를 부가한 후, EtOAc 20㎖를 부가했다. 이 반응액에 클로로아세틸염화물 1.17 ㎖의 EtOAc 용액 10 ㎖를 5분 걸쳐 적하했다. 5시간 교반 후, EtOAc로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하며, 2-(클로로아세틸)-8-메톡시-1-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 367 mg을 얻었다.
제조예 33
[2-(4-클로로페닐)에틸]아민 3.5 g을 EtOAc-포화중조수(1:2)의 혼합 용액 45 ㎖에 용해시키고, 이 반응액에 시클로헥산카르보닐염화물 3.35 ㎖의 EtOAc 용액 18 ㎖를 5분 걸쳐 적하했다. 1.5시간 교반 후, 반응액을 EtOAc로 추출하고, 1 M 수산화나트륨수용액 및 물로 세정, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고 건조하여, N-[2-(4-클로로페닐)에틸]시클로헥산카르복사미드 5.69 g을 얻었다.
제조예 34
4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산 1.48 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 1.68 g, 1-히드록시벤조트리아졸 1.21 g, (2-페닐에틸)아민 1.2 ㎖를 순차적으로 부가했다. 실온 하, 18시간 교반 후, 포화중조수를 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 물로 세정하고, 또한 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 4,4-디플루오로-N-(2-페닐에틸)시클로헥산카르복사미드 1.96 g을 얻었다.
제조예 35
2-(2,2-디메틸프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 3.0 g, 테트라메틸에틸렌디아민 2.2 ml 및 THF 40 ㎖의 혼합물에, -78℃로 1.64 M tert-부틸리튬의 n-펜탄용액 12 ㎖를 부가했다. 반응액을 -78℃로 10분간 교반한 후, 또한 -78℃로 아세톤 1.8 ㎖를 부가하여, -78℃로 1시간 교반했다. 반응액에 초산 2 ㎖를 부가하여, 실온까지 승온했다. 반응액을 감압 유거하고, EtOAc와 물을 부가하며, 분액 조 작을 행하여, 유기층을 5% 시트르산수용액, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정 후, 황산나트륨으로 건조하여 감압 유거했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하고, 2-[2-(2,2-디메틸프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]프로판-2-올 2.62 g을 얻었다.
제조예 36
2-[2-(2,2-디메틸프로파노일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]프로판-2-올 2.79 g에 트리플루오로초산 27 ㎖를 부가했다. 실온 하, 4시간 교반 후, 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물에 포화중조수를 부가하여 EtOAc로 추출했다. 물로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 1-메틸-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)에틸피바레이트를 얻었다.
1-메틸-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)에틸피바레이트 2.79 g을 EtOAc-포화중조수의 혼합 용매(1:4) 30 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하에서 클로로아세틸염화물 0.9 ㎖의 EtOAc 용액 6 ㎖를 적하했다. 실온 하, 2시간 교반 후, EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 1-[2-(클로로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-1-메틸에틸피바레이트 3.01 g을 얻었다.
제조예 37
6-브로모-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 1.00 g의 1,2-디클로로에탄용액 5 ㎖에 물 5 ㎖와 탄산칼륨 1.04 g을 부가했다. 여기에 디- tert-부틸디카르보네이트 726 mg을 부가하고, 계속해서 디메틸아미노피리딘 36.9 mg을 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 클로로포름으로 추출하고, 그 추출물을 포화탄산수소나트륨수용액과 포화식염수로 세정했다. 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과한 후 감압 농축시키고, tert-부틸 6-브로모-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 1.11 g을 얻었다.
제조예 38
tert-부틸 6-브로모-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 1.41 g, 시안화아연 848 mg 및 염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 535 mg에 DMF 20 ㎖를 부가하고, 아르곤가스로 퍼지했다. 계속해서, 여기에 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 458 mg을 부가하고, 이 혼합물을 아르곤분위기 하, 120℃로 10시간 교반했다. 또한 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 200 mg을 부가하여, 10시간 교반했다. 반응물을 세라이트를 이용하여 여과하고, 여과액에 EtOAc와 물을 부가했다. 유기층을 취하여, 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여과하여, 여과액을 감압 농축했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, tert-부틸 6-시아노-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 361 mg을 얻었다.
제조예 39
tert-부틸 6-시아노-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 361 mg의 EtOAc 용액 1 ㎖에 4 M HCl/EtOAc 2 ㎖를 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 석출한 결정과 함께, 반응 혼합물을 디에틸에테르 5 ㎖에 서 희석하고, 결정을 여과하며, 디에틸에테르로 세정한 후, 풍건시켜, 1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르보니트릴염산염 259 mg을 얻었다.
제조예 40
tert-부틸 7-(아세타미드메틸)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 861 mg을 EtOAc-MeOH(1:1) 혼합 용액 8 ml에 용해시키고, 4 M HCl/EtOAc 2.8 ㎖를 부가했다. 50℃로, 6시간 교반 후, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물에 포화중조수 15 ㎖를 부가한 후, EtOAc 10 ㎖를 부가했다. 이 반응액에 클로로아세틸염화물 0.2 ㎖의 EtOAc 용액 5 ㎖를 5분에 걸쳐 적하했다. 1시간 교반 후, EtOAc로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 건조하여, N-[2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]메틸아세타미드 655 mg을 얻었다.
제조예 41
7-브로모-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린 9.47 g을 N-메틸-2-피롤리돈150 ㎖에 용해시키고, 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐 2.97 g, 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 7.19 g, 시안화아연 11.5 g을 부가했다. 120℃로, 18시간 교반 후, 물을 부가하고, 세라이트를 이용한 여과에 의해 불용물을 여과 분별하여, EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴 7.19 g을 얻었다.
제조예 42
7-브로모-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린 4.01 g을 1,4-디옥산 100 ㎖에 용해시키고, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 7.43 g, 불화칼륨 2.39 g, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 1.58 g을 부가했다. 80℃로 5시간 교반 후, 또한 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 2.47 g, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 1.58 g을 부가했다. 14시간 교반 후, 세라이트를 이용하여 여과하고, 불용물을 여과 분별한 후, 4 M HCl/디옥산 20 ㎖를 부가하여, 60℃로 30분 교반했다. 용매를 유거하고, 물을 부가하여 EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 1-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-일)에타논 2.24 g을 얻었다.
제조예 43
1-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-일)에타논 600 mg을 THF 6 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하, 0.5 M Tebbe 시약의 톨루엔용액 4.7 ㎖를 부가했다. 실온 하에서 45분간 교반 후, 디에틸에테르, 1M NaOH 수용액 10 방울을 순차적으로 부가했다. 반응액을 황산나트륨으로 건조하고, 세라이트를 이용하여 여과했다.
얻어진 용액에 EtOH 8 ㎖, 20% 수산화팔라듐담지활성탄소 900 mg을 부가했다. 수소분위기 하, 상온 상압에서, 13시간 교반 후, 세라이트를 이용한 여과에 의해 촉매를 여과 분별 후, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물에 포화중조수 15 ㎖를 부가한 후, EtOAc 10 ㎖를 부가했다. 이 반응액에 클로로아세틸염화물 265 mg의 EtOAc 용액 5 ㎖를 5분에 걸쳐 적하했다. 1시간 교반 후, EtOAc로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하 고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-7-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 186 mg을 얻었다.
제조예 44
6-브로모-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 1.0 g을 THF 20 ㎖에 용해시키고, -78℃로 1.6 M n-부틸리튬의 n-헥산 용액 6 ㎖를 부가했다. -78℃로 0.5시간 교반 후, 아세톤 20 ㎖를 부가하고, 또한 2시간 교반했다. 용매를 유거하고, 물을 부가하며, 클로로포름으로 추출했다. 포화염화나트륨수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물에 포화중조수 15 ㎖를 부가한 후, EtOAc 10 ㎖를 부가했다. 이 반응액에 클로로아세틸염화물 0.24 ㎖의 EtOAc 용액 5 ㎖를 5분에 걸쳐 적하했다. 18시간 교반 후, EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 2-[2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]프로판-2-올 646 mg을 얻었다.
제조예 45
5-브로모-1-이소프로필-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 3.0 g에, EtOH 30 ㎖, 트리에틸아민 1.3 ㎖, 10% 팔라듐담지 탄소 0.30 g을 부가하고, 수소분위기 하에서 2시간 교반했다. 반응액을 세라이트를 이용하여 여과 후, 용매를 유거하고, 1M NaOH 수용액을 부가하여, EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 EtOAc 30 ㎖에 용해하며, 4 M HCl/EtOAc 5 ㎖를 부가하여, 석출한 고체를 여과함으로써, 1-이소프로필-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린염산염 2.2 g을 얻었다.
제조예 46
(2-브로모-5-메틸페닐)아세토니트릴 8.2 g을 THF 60 ㎖에 용해하고, 보란-디메틸술피드착체 5 ㎖를 부가하며, 80℃ 가열 하에서 4시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, MeOH 15 ㎖를 부가하며, 잠시 교반한 후, 용매를 유거했다. 잔류물에 4 M HCl/디옥산 30 ㎖를 부가하고, 50℃ 가열 하에서 1시간 교반하며, 방냉 후 톨루엔100 ㎖를 부가하고, 석출한 고체를 여과함으로써, 2-(2-브로모-5-메틸페닐)에탄아민염산염 5.5 g을 얻었다.
제조예 47
(2-브로모-5-메틸페닐)메탄올 9.2 g, 디클로로메탄 100 ㎖, 트리에틸아민 8 ㎖의 혼합물을, 빙냉 하 메탄술포닐염화물 3.9 ㎖를 부가하여 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 1M HCl 수용액을 부가하고 클로로포름으로 추출하며, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후에, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물 11 g에 EtOH 60 ㎖, 물 40 ㎖, 시안화나트륨 2.1 g을 부가하여, 80℃로 5시간 교반했다. 반응액에 물을 부가하고, EtOAc로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, (2-브로모-5-메틸페닐)아세토니트릴 8.3 g을 얻었다.
제조예 48
염화알루미늄 30 g을 벤젠 60 ㎖에 부가하고, 빙냉 하에서 교반 중에 2,6-디메틸안식향산 10 g을 서서히 부가하여 30분 교반하며, 실온으로 복귀하고, 또한 1시간 교반하며, 계속해서 가열 환류 하에서 4시간 교반했다. 반응액을 얼음물 300 ㎖에 부어, 세라이트를 이용한 여과 후, 클로로포름으로 추출했다. 1M NaOH 수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물 13 g을 사염화탄소 150 ㎖에 용해시키고, 가열 환류 하에서 교반 중에 N-브로모호박산이미드 10 g, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 0.20 g을 부가하며, 가열 환류 하에서 7시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 여과했다. 얻어진 여과액을 포화탄산수소나트륨수용액과 티오황산나트륨수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물 15 g에 EtOH 60 ㎖, 물 40 ㎖, 시안화나트륨 1.5 g을 부가하여 80℃ 가열 하에서 5시간 교반했다. 반응액에 물 200 ㎖를 부가하고 EtOAc로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산:클로로포름)하여, (2-벤조일-3-메틸페닐)아세토니트릴 4.7 g을 얻었다.
제조예 49
(2-벤조일-3-메틸페닐)아세토니트릴 3.3 g에, EtOH 40 ㎖, 4 M HCl/EtOAc 5 ㎖, 산화백금(IV) 0.53 g을 부가하여, 수소분위기 하에서 5시간 교반했다. 반응액을 세라이트를 이용하여 여과 후 농축하고, 톨루엔을 부가하여 1M HCl 수용액으로 추출하며, 물층에 28% 암모니아수용액을 부가하고, 톨루엔으로 추출하여, 황산마그 네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해하여 4 MHCl/EtOAc 5㎖를 부가하여 농축했다. 얻어진 잔류물에 iPrOH 및 디이소프로필에테르를 부가하여, 석출한 고체을 여과함으로써, 8-메틸-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린염산염 1.5 g을 얻었다.
제조예 50
(2-벤조일-3-메틸페닐)아세토니트릴 4.6 g에, EtOH 70 ㎖, 4M HCl/EtOAc 용액 15 ㎖, 산화백금(IV) 0.40 g을 부가하여 수소분위기 하에서 3일 교반했다. 반응액을 세라이트를 이용하여 여과 후 농축하고, 톨루엔을 부가하여 1M HCl 수용액으로 추출하며, 물층에 28% 암모니아수용액을 부가하고, 톨루엔으로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 잔류물을 톨루엔에 용해하며, 4M HCl/EtOAc 7 ㎖를 부가한 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물에 iPrOH 및 디이소프로필에테르를 부가하고, 석출한 고체를 여과함으로써, 1-시클로헥실-8-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 염산염 2.2 g을 얻었다.
제조예 51
테트라론 1.50 g, 3-메톡시페네틸아민 1.86 g과 티타늄테트라이소프로폭시드4.55 ㎖의 혼합물을 아르곤분위기 하, 80℃로 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙-MeOH욕으로 냉각하고, 포름산 39 ㎖와 무수초산 97 ㎖의 혼합물을 내부 온도 0℃ 이하에서 교반하면서 부가했다. 첨가 후, 80℃로 2시간 교반하고, 여기에 트리플루오로초산 158 ㎖를 부가하여, 내부 온도 70℃로 3시간 교반했다. 반응 후 실온까지 냉각하여, 감압 농축했다. 잔류물을 포화탄산수소나트륨수용액으로 약알카리성으로 하여, EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축했다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하고, 6-메톡시-3,3',4,4'-테트라히드로-2H,2'H-스피로[이소퀴놀린-1,1'-나프탈렌]-2-카르브알데히드 1.86 g을 얻었다.
얻어진 화합물 1.86 g, 디옥산 15 ㎖와 농염산 3 ㎖의 혼합물을 2시간 환류했다. 반응액을 냉각 후, 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 포화중조수로 염기성으로 하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 EtOAc 40 ㎖에 용해시키고, 여기에 포화중조수 40 ㎖를 부가했다. 이 혼합물에 클로로아세틸염화물 700 mg의 EtOAc 용액 10 ㎖를 교반하면서 적하하여, 1시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 2-(클로로아세틸)-6-메톡시-3,3',4,4'-테트라히드로-2H,2'H-스피로[이소퀴놀린-1,1'-나프탈렌] 1.28 g을 얻었다.
제조예 52
80% 인산 25 g과 오산화이인 25 g에서 생성시킨 폴리인산에, 3-메톡시페네틸아민 5.2 g과 테트라히드로-4H-4-피론 4.13 g의 혼합물을 내부 온도 90℃로 5분간에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 또한 40분간 교반하고, 실온까지 냉각하며, 얼음물 500 ㎖에 부어, 농암모니아수를 부가하고 강알카리성으로 하여, EtOAc로 추출했다. 추출물을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축 했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-EtOH-암모니아수)하고, 6-메톡시-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로-2H-스피로[이소퀴놀린-1,4'-피란] 2.36 g을 얻었다.
제조예 53
얼음-MeOH욕으로 냉각 하, 리튬알루미늄 히드라이드 3.03 g에 THF 80 ㎖를 부가하여 현탁액으로 하고, 이 현탁액에 디시클로프로필[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴 8.36 g을 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 교반했다. 빙욕으로 냉각하고, 여기에 불화나트륨 3.35 g을 부가하고, 계속해서 물 4.23 ㎖를 부가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 세라이트를 이용하여 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 유상물 4.38 g을 얻었다. 여기에 EtOAc 80 ㎖를 부가하여 빙냉하고, 4M HCl/EtOAc 8 ㎖를 부가하며, 석출한 고체와 함께 실온에서 1시간 교반한 후, 고체를 여과하고, EtAOc로 세정하며, 감압 하 90℃로 건조시켜, 2-아미노-1,1-디시클로프로필에탄올 염산염 3.68 g을 얻었다.
제조예 54
아르곤분위기 하에서 빙욕 중인, 디시클로프로필메타논 5.00 g의 1,2-디클로로에탄용액 50 ㎖에 옥화아연 290 mg을 부가하고, 계속해서 시안화트리메틸실릴 6.84 ㎖를 10분 걸쳐 적하했다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고, 또한 시안화트리메틸실릴 1.71 ㎖를 부가하여, 실온에서 20시간 교반했다. 이 반응 혼합물을 포화탄산수소나트륨수용액에 부어, EtOAc로 추출했다. 이 추출물을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키며, 여기에 활성탄 을 부가하고 세라이트를 이용하여 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 디시클로프로필[(트리메틸실릴)옥시]아세토니트릴 8.36 g을 얻었다.
제조예 55
2-벤질-1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.17 g의 MeOH 용액 12 ㎖에 10% 팔라듐담지 탄소 300 mg을 부가했다. 이 반응물을 수소분위기 하, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 세라이트를 이용하여 여과하고, 여과액을 감압 농축시켜, 1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 770 mg을 얻었다.
제조예 56
아르곤분위기 하, 빙-MeOH욕으로 냉각 하에서 수소화나트륨(60%) 199 mg의 THF 용액 5 ㎖에 2-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)프로판-2-올 1.27 g의 THF 용액 7 ㎖를 적하했다. 실온에서 0.5시간 교반한 후, 반응액을 빙냉하고, 여기에 요드화메틸 0.42 ㎖를 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 8시간 교반했다. 수소화나트륨(60%) 199 mg과 요드화메틸 0.42 ㎖를 부가하여, 실온에서 또한 12시간 교반했다. 반응 용액에 물을 부가하여, EtOAc로 추출했다. 이 추출물을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과한 후, 감압 농축했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산-EtOAc)에 의해, 2-벤질-1-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.17 g을 얻었다.
제조예 57
아르곤분위기 하, 드라이아이스-아세톤욕 중에서, 에틸 2-벤질-1,2,3,4-테트 라히드로이소퀴놀린-1-카르복시레이트 1.99 g의 THF 용액 20 ㎖에, 1.0 M 메틸리튬의 디에틸에테르용액 16.2 ㎖를 15분간에 걸쳐 적하했다. 이것을 드라이아이스-아세톤욕 중에서, 0.5시간 교반한 후, 빙욕 내에서 1시간 더 교반했다. 이 반응액을 다시 드라이아이스-아세톤욕 중에서 냉각하고, 여기에 1.04 M 메틸리튬의 디에틸에테르용액 3.24 ㎖를 부가했다. 이것을 드라이아이스-아세톤욕 중에서 0.5시간 교반한 후, 빙욕 중에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 부가하여, EtOAc로 추출했다. 추출물을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 2-(2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일)프로판-2-올 1.27 g을 얻었다.
제조예 58
빙욕 중인, 에틸 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-카르복시레이트 염산염4.98 g과 벤조알데히드 2.72 g의 초산용액 50 ㎖에, 나트륨트리아세톡시보로히드라이드 6.11 g을 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 교반했다. 이 반응액에 1M NaOH 수용액을 부가하여 크로르포름으로 추출했다. 이 추출물을 물, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 감압 농축했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하고, 에틸 2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-카르복시레이트 1.99 g을 얻었다.
제조예 59
5-브로모-7,8-디메톡시-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린 450 mg, EtOH 30 ㎖, 10% 팔라듐담지 탄소 80 mg 및 28% 나트륨메톡시드의 MeOH 용액 0.1 ㎖의 혼합물을 수소분위기 하, 실온에서 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과하고, 여과액을 농축하여, 7,8-디메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 350 mg을 얻었다.
7,8-디메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 350 mg, 포화탄산수소나트륨수용액 50 ㎖ 및 EtOAc 50 ㎖의 혼합물에, 교반 하에서 클로로아세틸염화물 177 mg의 EtOAc 용액 12 ㎖를 적하했다. 적하 후 2시간 교반하여, EtOAc로 추출했다. 추출액을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-EtOH)하여, 2-(클로로아세틸)-7,8-디메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 349 mg을 얻었다.
제조예 60
1-시클로헥실-N-이소부틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-카르복사미드 689 mg을 MeOH 12 ㎖에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨 100 mg을 부가했다. 실온 하에서 5시간 교반하고, 용매를 감압 유거하며, 얻어진 잔류물에 물과 클로로포름을 부가했다. 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 유거하여, 1-시클로헥실-N-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르복사미드를 얻었다.
얻어진 잔류물에 포화중조수 10 ㎖를 부가한 후, EtOAc 5 ㎖를 부가했다. 이 반응액에 클로로아세틸염화물 0.19 ㎖의 EtOAc 용액 5 ㎖를 5분간에 걸쳐 적하했다. 1시간 교반 후, EtOAc로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-N-이소부틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린- 7-카르복사미드 410 mg을 얻었다.
제조예 61
5-메톡시-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린 1.7 g을 MeOH 15 ㎖에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨 376 mg을 부가했다. 실온 하에서 5시간 교반하고, 용매를 감압 유거하여, 물과 클로로포름을 부가했다. 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 유거했다.
얻어진 잔류물에 포화중조수 20 ㎖를 부가한 후, EtOAc 15 ㎖를 부가했다. 이 반응액에 클로로아세틸염화물 0.66 ㎖의 EtOAc 용액 5 ㎖를 5분에 걸쳐 적하했다. 1시간 교반 후, EtOAc로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 2-(클로로아세틸)-5-메톡시-1-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 550 mg을 얻었다.
제조예 62
5-브로모-8-메톡시-1-프로필-1,2,3,4-디히드로이소퀴놀린 5.5 g을 EtOH 30 ㎖에 용해시키고, DMF 3.4 ㎖, 10% 팔라듐담지 탄소 500 mg을 부가했다. 수소분위기 하, 상압 상온에서, 3시간 교반 후, 세라이트를 이용한 여과에 의해 촉매를 여과 분별 후, 수소화붕소나트륨 740 mg을 부가했다. 실온 하에서 2시간 교반하고, 용매를 감압 유거하며, 얻어진 잔류물에 물과 클로로포름을 부가했다. 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 유거했다.
얻어진 잔류물을 EtOAc 10 ㎖에 용해시켜, 빙냉 하에서 4M HCl/EtOAc 15 ㎖ 를 부가했다. 실온 하에서 교반하고, 이 때 생긴 불용물을 여과하여, EtOAc에서 세정하고, 8-메톡시-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 3.67 g을 얻었다.
제조예 63
7-브로모-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린 24.45 g을 MeOH 400 ㎖에 용해시켜, 0℃로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 4.8 g을 부가했다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압 유거했다. 잔류물에 물을 부가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔류물을 EtOAc 200 ㎖에 용해시키고, 4M HCl/EtOAc 21 ㎖를 부가하여, 얻어진 고체를 여과했다.
얻어진 잔류물 1 g을 THF 30 ㎖에 용해시켜, -78℃로 냉각하고, 2.6 M n-부틸리튬의 n-헥산 용액 3.7 ㎖를 부가하여 30분간 교반했다. -78℃로 아세톤 30 ㎖를 부가하고, 실온까지 승온하여, 1시간 교반한 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔류물에 물을 부가하고 클로로포름으로 추출하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 유거했다.
얻어진 잔류물을 EtOAc 10 ㎖와 포화중조수 15 ㎖의 혼합 용액에 용해시켜, 클로로아세틸염화물 683 mg의 EtOAc 5 ㎖ 용액을 적하했다. 실온에서 이틀간 교반한 후, 물을 부가했다. EtOAc로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 2-[2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일]프로판-2-올 606 mg을 얻었다.
제조예 64
1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴 1.01 g을 EtOH 15 ㎖에 용해시키고, 6M NaOH 수용액 7.0 ㎖를 부가했다. 가열 환류 하, 6시간 교반 후, 물을 부가하여 EtOAc에서 세정했다. 1M HCl 수용액을 부가하여 pH 3정도로 한 후, 포화황산나트륨수용액을 부가하고, 클로로포름-iPrOH(4:1) 혼합 용액으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여 1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-카르복실산을 1.09 g 얻었다.
제조예 65
1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-카르복실산 1.15 g을 염화메틸렌 15 ㎖에 용해시키고, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움헥사플루오로인산염 2.03 g, N,N-디이소프로필에틸아민 1.55 ㎖, 2-메틸-1-프로파나민 0.87 ㎖를 부가했다. 실온 하에서 18시간 교반 후, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 1-시클로헥실-N-이소부틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-카르복사미드 700 mg을 얻었다.
제조예 66
빙냉 하에서 10b-(클로로메틸)-9-에틸-6,10b-디히드로-5H-[1,3]옥사졸로[2,3-a]이소퀴놀린-2,3-디온 14.0 ㎖의 MeOH 현탁액 140 ㎖에 나트륨메톡시드 9.46 g을 부가했다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 후, 3시간 가열 환류했다. 여기에 EtOAc와 물을 부가하여, 여과했다. 여과액의 유기층을 취하여, 포화식 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여기에 활성탄과 실리카겔을 부가한 후, 여과했다. 여과액을 감압 농축하고, 7-에틸-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린 4.75 g을 얻었다.
제조예 67
5,8-디메톡시-1-페닐-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 4.21 g의 THF 용액 30 ㎖와 EtOH 100 ㎖의 혼합 용액에, 교반 하, 실온에서 수소화붕소나트륨 900 mg을 부가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 40℃로 30분간 교반하여, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물에 3M HCl 수용액 30 ㎖를 부가하여 5분간 환류했다. 냉각 후, 20% NaOH 수용액으로 강염기성으로 하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하여, 5,8-디메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 3.05 g을 얻었다.
제조예 68
아르곤분위기 하, 벤조알데히드 1.86 g, 황산마그네슘 3.89 g 및 벤젠 10 ㎖의 현탁액에, 2,5-디메톡시페네틸아민 3.175 g의 벤젠 용액4 ㎖를 교반하면서 부가했다. 발열 반응이 일어나, 하룻밤 더 교반했다. 반응 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 2-(2,5-디메톡시페닐)-N-[(1E)-페닐메틸렌]에탄아민 4.72 g을 얻었다.
제조예 69
2-(2,5-디메톡시페닐)-N-[(1E)-페닐메틸렌]에탄아민 4.719 g을 트리플루오로초산 140 ㎖에 용해시켜, 이틀간 환류했다. 실온까지 냉각하고, 트리플루오로초산 무수물 55 ㎖를 천천히 부가했다. 이 혼합물을 사흘간 환류했다. 실온까지 냉각시켜, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 포화탄산수소나트륨수용액과 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, 5,8-디메톡시-1-페닐-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 4.168 g을 얻었다.
제조예 70
tert-부틸 7-시아노-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 2.38 g을 염화메틸렌 40 ㎖에 용해시키고, 0.99 M 수소화이소부틸알루미늄의 n-헥산 용액 7.8 ㎖를 부가했다. -78℃로 4시간 교반 후, 0.99 M 수소화이소부틸알루미늄의 n-헥산 용액 28 ㎖를 더 부가했다. 포화 로셀염수용액을 부가하고, 반응을 정지 후, 철야 교반했다. EtOAc로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(벤젠-EtOAc)했다.
얻어진 잔류물을 EtOH-물 혼합 용매(8:1) 90 ㎖에 용해시켜, 히드록실아민 염산염 812 mg, 초산나트륨 930 mg을 부가했다. 실온 하에서 28시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, tert-부틸 1-시클로헥실-7-[(히드록시이미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 2.03 g을 얻었다.
제조예 71
tert-부틸 1-시클로헥실-7-[(히드록시이미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 1.04 g을 EtOH-초산-물(8:1:1) 혼합 용매 20 ㎖에 용해시켜, 10% 팔라듐담지활성탄소 500 mg을 부가했다. 수소분위기 하, 상온 상압에서, 4시간 교반 후, 세라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물을 염화메틸렌 12 ㎖에 용해시켜, 트리에틸아민 880 mg, 무수초산 385 mg, 4-디메틸아미노피리딘 70 mg을 부가했다. 실온 하에서 16시간 교반 후, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름)하여, tert-부틸 7-(아세타미드메틸)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 875 mg을 얻었다.
제조예 72
tert-부틸 1-시클로헥실-7-[(히드록시이미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 995 mg을 EtOH-초산-물(8:1:1) 20 ㎖에 용해시켜, 10% 팔라듐담지 탄소 480 mg을 부가했다. 수소분위기 하, 상온 상압에서, 4시간 교반 후, 세라이트를 이용하여 여과하고, 용매를 유거하며, tert-부틸 7-(아미노메틸)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 956 mg을 얻었다.
제조예 73
tert-부틸 7-(아미노메틸)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 999 mg을 염화메틸렌에 용해시키고, 이소부티르산 0.33 ㎖, 트리에틸아민 1.2 ㎖, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움헥사플루오로인산 염 1.32 g을 부가했다. 실온 하에서 18시간 교반 후, 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 1M NaOH 수용액 및 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-시클로헥실-7-[(이소부틸아미노)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 468 mg을 얻었다.
제조예 74
1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-7-올 2 g을 MeOH 40 ㎖에 용해시켜, 수소화붕소나트륨 396 mg을 부가했다. 실온 하에서 4시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물을 디옥산 40 ㎖에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보나이트 2.28 g을 부가했다. 실온 하에서 이틀간 교반 후, 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, tert-부틸 1-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 2.66 g을 얻었다.
제조예 75
tert-부틸 1-시클로헥실-7-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 700 mg을 아세토니트릴 12 ㎖에 용해시키고, 1-클로로아세톤 0.2 ㎖, 탄산칼륨 438 mg, 테트라-n-부틸암모늄요우디도 78 mg을 부가했다. 60℃로 16시간 교반 후, 물을 부가하여 EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, tert-부틸 1-시클로헥실-7-(2-옥소프로폭시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 818 mg을 얻었다.
제조예 76
tert-부틸 1-시클로헥실-7-(2-옥소프로폭시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 808 mg을 염화메틸렌 15 ㎖에 용해시키고, -78℃로, 비스(2-메톡시에틸)아미노설파이트리플루오리드 0.65 ㎖의 염화메틸렌용액 5 ㎖를 적하했다. 실온에서 14시간 교반 후, 포화중조수를 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)하여, tert-부틸 1-시클로헥실-7-(2,2-디플루오로프로폭시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 747 mg을 얻었다.
제조예 77
(1S)-1-이소프로필-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 808 mg에 1M NaOH 수용액을 부가하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 유거했다. 1M 삼브롬화붕소의 디클로로메탄용액 13.4 ㎖와 디클로로메탄 10 ㎖의 혼합 용액을 -78℃로 냉각하고, 추출에 의해 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 10 ㎖ 용액을 적하했다. 서서히 승온시켜, 실온에서 24시간 교반한 후, 포화중조수와 클로로포름을 부가했다. 분액하여, 물층을 다음 반응에 이용했다.
얻어진 물층에 디-tert-부틸 디카르보네이트를 부가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 1M HCl 수용액으로 중화하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세 정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 유거하여, tert-부틸-(1S)-8-히드록시-1-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 973 mg을 얻었다.
제조예 78
tert-부틸(1S)-8-히드록시-1-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 973 mg을 iPrOH 6 ㎖와 30% 수산화칼륨수용액 3 ㎖의 혼합 용액에 용해시켜, 클로로디플루오로메탄을 반응 혼합물에 통기시킴으로써 부가했다. 70℃로 20시간 교반한 후, 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거한 후, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)했다.
얻어진 잔류물 790 mg을 EtOAc에 용해시키고, 4M HCl/EtOAc 5.8 ㎖를 부가했다. 60℃로 18시간 교반한 후, 용매를 감압 유거하여, (1S)-8-(디플루오로메톡시)-1-이소프로필-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 642 mg을 얻었다.
제조예 79
(1S)-8-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 1.81 g에 1M NaOH 수용액을 부가하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기층을 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압 유거했다. 1M 삼브롬화붕소의 디클로로메탄용액 26.3 ㎖와 디클로로메탄 30 ㎖의 혼합 용액을 -78℃로 냉각하고, 추출에 의해 얻은 잔류물의 디클로로메탄용액 10 ㎖를 적하했다. 서서히 승온하여, 실온에서 24시간 교반한 후, 포화중조수와 클로로포름을 부가했다. 분액하여, 유기층을 황산마그네슘으로 건조 한 후, 용매를 감압 유거했다.
얻어진 잔류물 1.48 g을 THF 50 ㎖에 용해시키고, 1M NaOH 수용액 8 ㎖, 디- tert-부틸 디카르보네이트 2.87 g을 부가했다. 실온에서 5시간 교반한 후, 용매를 감압 유거했다. 얻어진 잔류물에 물, 1M HCl 수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 유거하여, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)했다.
얻어진 잔류물 1.24 g을 iPrOH 20 ㎖와 50% 수산화칼륨수용액 10 ㎖의 혼합 용액에 용해시켜, 클로로디플루오로메탄을 반응 혼합물에 통기시킴으로써 부가했다. 70℃로 14시간 교반한 후, 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 유거한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(헥산-EtOAc)했다.
얻어진 잔류물 927 mg을 EtOAc 25 ㎖에 용해시키고, 4M HCl/EtOAc 6.2 ㎖를 부가했다. 60℃로 18시간 교반한 후, 용매를 감압 유거하여, (1S)-8-(디플루오로메톡시)-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 770 mg을 얻었다.
제조예 80
1-옥시란-2-일시클로헥산올에 28% 암모니아수를 부가하여, 11시간 교반했다. 용매를 감압 유거 후, 톨루엔과의 공비에 의해 물을 제거했다.
얻어진 잔류물을 EtOH-디에틸에테르혼합 용액에 용해시켜, 옥살산을 부가했다. 잠시 교반하고, 그 때에 생긴 불용물을 여과하여, 1-(2-아미노-1-히드록시에틸)시클로헥산올 옥살산염 853 mg을 얻었다.
제조예 81
(1R,2S)-1-아미노-2-인다놀 511 mg을 톨루엔 60 ㎖에 용해시키고, 빙냉 하, 1M 보란-THF 착체의 THF 용액 8.16 ㎖를 부가했다. 실온 하, 1시간 교반 후, 7-브로모-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린 1 g을 부가하여 실온하 사흘간 교반했다. 트리플루오로초산으로 반응을 정지하고, 또한 60℃로 1시간 교반했다. 용매를 유거하고, 1M 수산화나트륨수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로 정제하며, 조제의 (1S)-7-브로모-1-시클로헥실-3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.06 g을 얻었다. 얻어진 조생성물 203 mg을 EtOH 9 ㎖에 용해시켜, 80℃로 D-(-)-타르타르산 104 mg을 부가했다. 서서히 실온에서 냉각하여, 12시간 교반했다. 그 때 생긴 불용물을 여과하여, (1S)-7-브로모-1-시클로헥실-3,4-테트라히드로이소퀴놀린 72 mg을 얻었다.
제조예 82
아르곤분위기 하, (1R,2S)-1-아미노인단-2-올 3.04 g의 톨루엔 현탁액 60 ㎖에, 빙냉 하, 1.09 M 보란-THF 용액 18.7 ㎖를 부가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙냉 하, 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로이소퀴놀린 4.00 g의 톨루엔용액 20 ㎖를 부가했다. 이 혼합물을 4℃로 45시간 교반했다. 반응을 트리플루오로초산 20 ㎖를 부가함으로써 정지시켰다. 이 혼합물을 1시간 가열 환류시킨 후, 냉각시켜, 28% 암모니아수 30 ㎖를 부가하여 알카리성으로 했다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 이 추출물을 3회 수세하며, 또한 포화식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과하며, 여과액을 농축하여, 노란색 유상물 4.11 g을 얻었다. 이 유상물을 아세토니트릴 80 ㎖에 용해시키고, N-아세틸-L-류신 2.39 g을 80℃로 부가했다. 이 혼합물을 천천히 냉각하여, 60℃로 2시간, 실온에서 12시간 교반했다. 결정이 석출했기 때문에, 여과 수집하고, 빙냉한 아세토니트릴로 세정 후, 풍건하여, 결정 2.48 g을 얻었다. 이 결정을 아세토니트릴 50 ㎖에서 재결정시켜, 1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 N-아세틸-L-류신염 1.72 g을 얻었다.
제조예 83
아르곤분위기 하, (1R,2S)-1-아미노인단-2-올 3.79 g의 톨루엔 60 ㎖ 현탁액에, 빙냉 하, 1.09 M 보란-THF 용액 48.8 ㎖를 부가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙냉 하, 7-에틸-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린 4.70 g의 THF 40 ㎖ 용액을 부가했다. 이 혼합물을 4℃로 8시간 교반했다. 반응을 트리플루오로초산 15 ㎖를 부가함으로써 정지시켰다. 이 혼합물을 1시간 가열 환류시킨 후, 클로로포름과 28% 암모니아수를 부가했다. 유기층을 3회 수세하고, 5% 초산수용액으로 추출했다. 이 추출물을 28% 암모니아수로 염기성으로 하여, EtOAc로 추출했다. 이 추출물을 2회 수세하고, 또한 포화식염수로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 노란색 유상물 3.15 g을 얻었다. 이 유상물을 iPrOH 63 ㎖에 용해시키고, (2S, 3S)-2,3-비스(벤조일옥시)호박산 4.14 g을 90℃로 서서히 부가했다. 이 혼합물을 1시간 가열 환류한 후, 천천히 실온으로 냉각하고, 실온에서 3시간 교반했다. 결정이 석출했기 때문에, 여과 수집하며, iPrOH 및 에테르로 세정 후, 감압 건조시키고, (7-에틸-1-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2S, 3S)-2,3-비스(벤조일옥시)호박산염 5.54 g을 얻었다.
제조예 84
2-클로로-N-[2-(4-에틸페닐)에틸]아세트아미드 7.87 g의 크실렌 140 ㎖ 용액에, 90℃로 교반하면서 오산화인 15.85 g을 5분간에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하여 2시간 교반했다. 실온까지 냉각하고, 상청액을 제거하여 잔류물을 톨루엔, 에테르로 순차적으로 세정했다. 여기에 쇄빙 150 g을 부가하고 교반하며, 20% 수산화나트륨수용액을 더 부가해서 pH 10 이상으로 하여, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 여기에 4M HCl/EtOAc 용액 15 ㎖를 부가하고 감압 농축하여, 1-(클로로메틸)-7-에틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 염산염 8.5 g을 얻었다.
제조예 85
tert-부틸(1S)-8-히드록시-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 1.53 g을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고, -78℃로, 2,6-루티딘 1.1 ㎖, 트리플루오로메탄술폰산무수물 0.9 ㎖를 부가했다. 실온 하, 16시간 교반 후, 포화중조수를 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화염화나트륨수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(초산에틸:헥산)하여, tert-부틸(1S)-1-페닐-8-[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 2.08 g을 얻었다.
제조예 86
N-[2-(2-브로모-5-메틸페닐)에틸]-2-메톡시아세타미드 3.9 g에 크실렌 50 ㎖를 부가하고 60℃ 가열 교반 중에 오산화이인 7.0 g을 부가하여 140℃로 3시간 교반했다. 방냉 후, 반응 혼합물의 상청액을 버리고, 물, 톨루엔, 수산화나트륨수용액을 이용하여 용해시켜, 톨루엔으로 추출했다. 추출액을 또한 1M HCl 수용액으로 추출하고, 회수한 물층을 중화 후, 톨루엔으로 추출하며, 황산마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 4M HCl/EtOAc 용액 5 ㎖를 부가하여 용매를 감압 유거하고, 얻어진 잔류물에 EtOH 50 ㎖, 톨루엔 10 ㎖, 수소화붕소나트륨 1.0 g을 부가하여 4일 교반했다. 반응 혼합물에 1M HCl 수용액을 부가하여 5시간 교반한 후, 수산화나트륨수용액을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 용매를 유거하여, 얻어진 잔류물에 빙냉 하 탄산나트륨 1.0 g, 물 30 ㎖, 톨루엔 30 ㎖, 클로로아세틸염화물 0.3 ㎖를 부가하여 실온에서 17시간 교반했다. 반응액에 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 1M HCl 수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하고, 5-브로모-2-(클로로아세틸)-1-(메톡시메틸)-8-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.323 g을 얻었다.
제조예 87
8-에틸-5-메톡시-1-페닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 2.06 g을 염화메틸렌 40 ㎖에 용해시키고, -78℃로 삼브롬화붕소의 디클로로메탄용액 13.6 ㎖를 부가했다. 실온 하, 16시간 교반 후, 포화탄산수소나트륨수용액을 부가하여 염기성으로 한 후, 이 반응 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 2.96 g을 부가하여, 실온 하 3시간 교반했다. 클로로포름으로 추출하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄 20 ㎖에 용해시키고 2,6-루티딘 1.8 ㎖, 트리플루오로메탄술폰산무수물 1.55 ㎖를 부가했다. 실온 하, 18시간 교반 후, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화염화나트륨수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(EtOAc:헥산)했다. 얻어진 잔류물을 DMF 30 ㎖에 용해시키고, 초산팔라듐(II) 305 mg, 트리에틸실란 5.4 ㎖, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 750 mg을 부가했다. 70℃로, 20시간 교반 후, 물을 부가하고 세라이트를 이용하여 여과한 후, 디에틸에테르로 추출했다. 포화염화나트륨수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(EtOAc:헥산)하여, tert-부틸 8-에틸-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 2.29 g을 얻었다.
제조예 88
빙욕에서 냉각 하, 메톡시에탄올 100 ㎖에, 수소화나트륨(8 g의 광유현탁물(60%)을 헥산으로 세정한 것)의 THF 혼합물 10 ㎖를 20분간 걸쳐 교반하 부가하여, 나트륨 2-메톡시에톡시드를 조제했다. 2시간 더 교반했다. 1-(클로로메틸)-7-에틸-3,4-디히드로이소퀴놀린 염산 8.5 g의 메톡시에탄올용액 50 ㎖에, 나트륨 2-메톡시에톡시드의 2-메톡시에탄올용액 55 ㎖를 빙욕 냉각 하, 교반하면서 5분간 부가했다. 이것을 60℃로 가온하여 아르곤 분위기 하에서 3시간 교반했다. 실온까지 냉각하여 THF 150 ㎖로 희석하여 여과했다. 여과액을 감압 농축하여, 얻어진 잔류물에 포화염화암모늄수용액을 부가하여, EtOAc로 추출했다. 유기층을 물, 포화염화 나트륨수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하여, 7-에틸-1-[(2-메톡시에틸)메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린 2.13 g을 얻었다.
제조예 89
tert-부틸 (1S)-1-페닐-8-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 3.75 g을 N,N-디메틸아세트아미드 40 ㎖에 용해시키고, 아연 537 mg, 시안화아연 1.15 g, 트리플루오로초산팔라듐(II) 682 mg, 비페닐-2-일(디-tert-부틸)포스핀 1.22 g을 부가했다. 실온으로부터 95℃로 45분에 걸쳐 승온시킨 후, 95℃로 18시간 교반했다. 물을 부가하여 세라이트를 이용하여 여과한 후, 디에틸에테르로 추출했다. 포화염화나트륨수용액으로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(EtOAc:헥산)하여, tert-부틸 (1S)-8-시아노-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복시레이트 796 mg을 얻었다.
제조예 90
1-(메톡시메틸)-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 3.07 g의 THF 용액60 ㎖에, 1.55 M n-부틸리튬의 헥산 용액 10.94 ㎖를 아르곤분위기 하, 약 8분 걸쳐 -70℃ 이하로 교반하면서 부가하고, 30분간 더 교반했다. (1R, 2S, 5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 4-메틸벤젠술피네이트 3.375 g의 THF 용액 25 ml을 5분간에 걸쳐 -70℃ 이하로 교반하면서 부가하고, 1시간 더 교반한 후, 동일 온도로 포화인산이나트륨을 부가하여, 실온까지 상승시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기층을 포화염화나트륨수용액으로 세정하며, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc)로 정제하고, (1R)-1-(메톡시메틸)-5-메틸-2-[(R)-(4-메틸페닐)술피닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2.144 g(Rf 치= 0.14)를 얻었다.
제조예 91
(1R)-1-(메톡시메틸)-5-메틸-2-[(R)-(4-메틸페닐)술피닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2.47 g의 EtOH 45 ㎖와 THF 10 ㎖의 혼합 용액에, 농염산 3.1 ㎖ 을 0℃로 교반하면서 부가하여, 10분간 더 교반했다. 포화탄산나트륨수 50 ㎖를 부가하여, EtOAc로 추출했다. 유기층을 1 M 수산화나트륨수용액, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름:EtOH:암모니아수)로 정제하여, (1R)-1-(메톡시메틸)-5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.276 g을 얻었다.
상기 제조예로 제조한 화합물의 화학 구조를, 표 6∼표 12에 나타낸다. 또한, 상기 제조예의 방법과 동일하게 하여, 표 13∼표 35에 나타내는 제조예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다. 또한, 이들 제조예 화합물의 기기 분석 데이터를 표 36∼표 42에 나타낸다.
실시예 1
(1S)-2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 4.496 g을 아세토니트릴 100 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 6.25 g, 테트라-n-부틸암모늄요우디도 679 mg, 1-(아미노메틸)시클로헥산올염산염 4.50 g을 부가했다. 60℃로, 6 시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 1-[({2-[(1S)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올 3.02 g을 얻었다.
얻어진 화합물 3.02 g을 EtOH에 용해시켜, 옥살산 777 mg을 부가했다. 완전히 용해시킨 후, 잠시 교반하고, 그 때에 생긴 불용물을 여과하며, 1-[({2-[(1S)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올 옥살산염 2.985 g을 얻었다.
실시예 2
2-아크릴로일-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 516 mg을 iPrOH 15 ㎖에 용해시키고, 1-(아미노메틸)시클로헥산올 염산염 635 mg, 트리에틸아민0.59 ㎖를 부가했다. 가열 환류 하 16시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH) 후, 염기성실리카겔컬럼크로마토그래피로 더 정제(클로로포름)하여, 1-({[3-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)시클로헥산올 214 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 214 mg을 EtOH 8 ㎖에 용해시켜, 옥살산 51 mg을 부가하고, 1-({[3-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)시클로헥산올 옥살산염 229 mg을 얻었다.
실시예 3
1-시클로헥실-7-이소프로폭시-3,4-디히드로이소퀴놀린 245 mg을 MeOH 6 ㎖에 용해시킨 후, 수소화붕소나트륨 40 mg을 부가했다. 실온 하 4시간 교반하고, 용매를 감압 유거하여, 물과 클로로포름을 부가했다. 클로로포름으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 유거했다.
얻어진 잔류물에 포화중조수 6 ㎖를 부가한 후, EtOAc 3 ㎖를 부가했다. 이 반응액에 클로로아세틸염화물(102 mg)의 EtOAc 용액 3 ㎖를 5분간에 걸쳐 적하했다. 1시간 교반 후, EtOAc로 추출하여 황산마그네슘건조 후, 용매를 유거했다.
얻어진 잔류물을 1,4-디옥산 8 ㎖에 용해시키고, (2R)-1-아미노-2-프로판올180 mg, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 146 mg을 부가했다. 50℃로 3시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하여 EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)했다.
얻어진 잔류물 211 mg을 iPrOH-디에틸에테르(1:4)혼합 용액에 용해시켜, 옥살산 49 mg을 부가하고, (2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-7-이소프로폭시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올 옥살산염 223 mg을 얻었다.
실시예 4
N-(2-시클로헥사-1-엔-1-일에틸)-N-[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-2,2,2-트리플루오로아세타미드 210 mg을 염화메틸렌 5 ㎖에 용해시키고, 75% 3-클로로과벤조산 152 mg을 부가했다. 실온 하, 18시간 교반 후, 반응액에 포화아황산나트륨수용액을 부가하여 잠시 교반했다. 클로로포름으로 추출 후, 1M NaOH 수용액으로 세정하고, 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다.
용매를 유거 후, 얻어진 잔류물을 THF-1.5% 황산수용액(4:1) 7.5 ㎖의 혼합 용매에 용해시켜, 가열 환류하, 5시간 교반했다. 반응액에 물을 부가하여 EtOAc로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다.
용매를 유거하여 얻어진 잔류물을 MeOH 6 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 304 mg을 부가했다. 60℃로, 5시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하며, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 트랜스-1-(2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에틸)시클로헥산-1,2-디올 93 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 93 mg을 클로로포름-EtOH 혼합 용매에 용해시켜, 옥살산 22 mg을 부가하고, 트랜스-1-(2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에틸)시클로헥산-1,2-디올옥살산염 66 mg을 얻었다.
실시예 5
2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(시클로헥실메틸)-2-옥소에타나민 296 mg을 아세토니트릴 10 ㎖에 용해시켜, 2-브로모에탄올 400 mg, 탄산칼륨 555 mg, 요드화칼륨 133 mg을 부가했다. 가열 환류하 16시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸](시클로헥실메틸)아미노}에탄올 155 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 155 mg을 EtOH에 용해시키고, 옥살산 36 mg을 부가하여, 2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸](시클로헥실메틸)아미노}에탄올옥살산염 159 mg을 얻었다.
실시예 6
1-({[2-(5-브로모-1-이소프로필-8-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올 0.14 g, EtOH 10 ㎖, 트리에틸아민 0.05 ㎖, 10% 팔라듐담지 탄소 10 mg의 혼합물을 수소분위기하 6시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물에 1M NaOH 수용액을 부가하고, 클로로포름으로 추출하며, 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 유거했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로 정제했다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올 0.8 ㎖에 용해하고, 옥살산 23 mg, 디에틸에테르 5 ㎖를 부가하며, 석출한 고체를 여과하고, 건조함으로써, 1-({[2-(1-이소프로필-8-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올 옥살산염 0.066 g을 얻었다.
실시예 7
2-(1-시클로헥시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에타나민 400 mg을 EtOH 10 ㎖에 용해시키고, 2-메틸-1-옥사스피로[2.5]옥탄 555 mg, 물 5 ㎖를 부 가했다. 가열 환류하, 이틀간 교반했다. 용매를 유거하고, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하고, 1-(1-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에틸)시클로헥산올 585 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 325 mg을 EtOH-아세토니트릴혼합 용액에 용해시키고, 옥살산80 mg을 부가하며, 1-(1-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에틸)시클로헥산올 옥살산염 292 mg을 얻었다.
실시예 8
2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에탄올 342 mg을 EtOH 5 ㎖에 용해시키고, 1-옥사스피로[2.5]옥탄 363 mg, 물 5 ㎖를 부가했다. 가열 환류 하, 이틀간 교반했다. 용매를 유거하고, 물을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 1-({[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸](2-히드록시에틸)아미노}메틸)시클로헥산올 346 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 346 mg을 EtOH 10 ㎖에 용해시키고, 옥살산 76 mg을 부가하여, 1-({[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸](2-히드록시에틸)아미노}메틸)시클로헥산올 옥살산염 210 mg을 얻었다.
실시예 9
N-[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]-N-{2-[시스-1,2-디히드록시시클로헥실]에틸}-2,2,2-트리플루오로아세타미드 255 mg을 MeOH 10 ㎖에 용해시켜, 탄산칼륨 345 mg을 부가했다. 60℃로, 4시간 교반 후, 용매를 유거하고, 물을 부가하여 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 시스-1-(2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에틸)시클로헥산-1,2-디올 212 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 212 mg을 EtOH에 용해시키고, 옥살산 46 mg을 부가하여, 시스-1-(2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에틸)시클로헥산-1,2-디올 옥살산염 170 mg을 얻었다.
실시예 10
tert-부틸[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸 l]{[(시스-1,2-디히드록시시클로헥실]메틸}카르바마이트 92 mg을 EtOAc 4 ㎖에 용해시키고, 4M HCl/EtOAc 0.45 ㎖를 부가했다. 실온 하, 14시간 교반 후, 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물에 1M NaOH 수용액을 부가하여, 클로로포름으로 추출했다. 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여, 시스-1-({[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산-1,2-디올 174 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 174 mg을 iPrOH에 용해시키고, 옥살산 43 mg을 부가하여, 시스-1-({[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산-1,2-디올 옥살산염 88 mg을 얻었다.
실시예 11
tert-부틸[2-(6-카르바모일-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸][(1-히드록시시클로헥실)메틸]카르바마이트 357 mg을 EtOAc 8 ㎖에 용해시키고 빙냉 하 4M HCl/EtOAc 0.85 ㎖를 부가했다. 60℃로 5시간 교반한 후, 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물에 물을 부가하며, 클로로포름으로 세정했다. 물층에 포화중조수를 부가하고 pH를 8 정도로 한 후, 클로로포름으로 추출하며, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조하고, 1-시클로헥실-2-N-{(1-히드록시시클로헥실)메틸]글리실}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미드 116 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 116 mg을 iPrOH-디에틸에테르혼합 용액에 용해시키고, 옥살산 24 mg을 부가하며, 1-시클로헥실-2-{N-[(1-히드록시시클로헥실)메틸]글리실}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미드 옥살산염 70 mg을 얻었다.
실시예 12
1-[2-(클로로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일]-1-메틸에틸 피발레이트 1.2 g을 아세토니트릴 20 ㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 2.36 g, 1-(아미노메틸)시클로헥산올 염산염 2.26 g, 테트라-n-부틸암모늄요우디도 126 mg을 부가했다. 60℃로, 5시간 교반 후, 물을 부가하여, EtOAc로 추출했다. 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)했다.
얻어진 잔류물 1.43 g을 염화메틸렌 20 ㎖에 용해시키고, -78℃로 1.01 M 디이소부틸알루미늄히드라이드/n-헥산 용액 9.55 ㎖를 부가했다. -78℃로, 5시간 교반하고, 또한 2시간에 걸쳐 0℃로 승온했다. 로셀염의 포화수용액을 부가하여 20분 교반한 후, 반응액에 세라이트를 부가하고, 이것을 여과에 의해 여과 분별했다. 클로로포름으로 추출하고, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 1-[({2-[1-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올 118 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 150 mg을 아세토니트릴에 용해시켜, 옥살산 41 mg을 부가하고, 1-[({2-[1-(1-히드록시-1-메틸에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올 옥살산염 151 mg을 얻었다.
실시예 13
2-(1-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(2-{[시스-2-(메톡시메톡시)시클로펜틸]옥시}에틸)-2-옥소에타나민 500 mg을 MeOH 8 ㎖에 용해시키고 빙냉 하 4M HCl/AcOEt 0.8 ㎖를 부가했다. 60℃로 5시간 교반하고, 용매를 유거하며, 얻어진 잔류물에 포화중조수를 부가하고, 클로로포름으로 추출하며, 포화식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름-MeOH)하여, 시스-2-(2-{[2- (1-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에톡시)시클로펜타놀 380 mg을 얻었다.
얻어진 화합물 380 mg을 iPrOH에 용해시키고, 옥살산 80 mg을 부가하며, 시스-2-(2-{[2-(1-시클로헥실-7-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}에톡시)시클로펜타놀 옥살산염 384 mg을 얻었다.
실시예 14
빙냉 하, 1-(4-클로로피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염 200 mg과 탄산칼륨 344 mg을 EtOAc-물(1:1) 4 ㎖에 용해하고, 클로로아세틸염화물 0.85 ㎖와 벤질트리에틸아민 브롬화수소산염 9.2 mg을 부가했다. 실온에서 1시간 교반한 후, 이 혼합물에 2-아미노-1,1-디시클로프로필에탄올 염산염 190 mg과 탄산칼륨 246 mg을 부가했다. 이 혼합물을 50℃로 8시간 교반했다. 유기층을 취하여, 포화식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과한 후, 감압 농축했다. 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로 2-({2-[1-(4-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일-2-옥소에틸}아미노)-1,1-디시클로프로필에탄올 143 mg을 노란색 유상물로서 얻었다. 이 유상물을 디에틸에테르-iPrOH(3:1) 혼합액 4 ㎖에 용해시키고, 여기에 옥살산 30.2 mg을 부가하여, 2-({2-[1-(4-클로로피리딘-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일-2-옥소에틸}아미노)-1,1-디시클로프로필에탄올 옥살산염 128 mg을 얻었다.
실시예 15
8-({[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀릴)-2-옥소에틸]아미노} 메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 324 mg의 THF 2 ㎖ 용액에 물 1 ㎖와 농염산 1 ㎖를 부가하고, 반응 혼합물을 5시간 환류했다. 실온까지 냉각하고, 탄산수소나트륨을 부가하여 염기성으로 하여 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로 정제하여 원하는 아민 176 mg을 얻었다.
이것을 iPrOH 3 ㎖에 용해시키고, 옥살산 41.7 mg을 부가하여 실온에서 2시간 교반했다. 생성한 결정을 여과하고, 에테르로 세정하며 90℃로 감압 건조시켜, 4-({[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)-4-히드록시시클로헥사논 옥살산염 139 mg을 얻었다.
실시예 16
2-(클로로아세틸)-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 12 mg의 아세토니트릴 0.5 ㎖ 용액에 탄산칼륨 3 mg, (S)-(+)-2-아미노-3-시클로헥실-1-프로판올 염산염 15 mg을 부가했다. 80℃로 4시간 교반 후, 반응액에 포화염화암모늄수용액을 부가하고, 클로로포름으로 추출했다. 용매를 유거하고, 얻어진 잔류물을 분취 HPLC에서 정제하며, (2S)-3-시클로헥실-2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-1-올 4.1 mg을 얻었다.
실시예 17
2-아크릴로일-1-시클로헥실-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 7 mg의 iPrOH 0.1 ㎖ 용액에 2-(이소펜틸아미노)-에탄올 26 mg을 부가했다. 90℃로 10시간 교반 후, 반응액을 분취 HPLC에서 정제하고, 2-[[3-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필](3-메틸부틸)아미노]에탄올 3 mg을 얻었다.
상기 실시예에서 제조한 화합물의 화학 구조를, 표 43∼표 44에 나타낸다. 또한, 상기 실시예의 방법과 동일하게 하여, 표 45∼표 110에 나타내는 실시예 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조했다. 또한, 이들 실시예 화합물의 기기 분석 데이터를 표 111∼표 125에 나타낸다.
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또한, 본원 발명의 별도의 화합물의 구조를 표 126∼표 127에 나타낸다. 이들은, 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 이용함으로써, 용이하게 제조할 수 있다.
또, 표 중, No는 화합물 번호를 나타낸다.
Figure 112009058772899-PCT00146
Figure 112009058772899-PCT00147
몇 개인가의 제조예 화합물의 키랄컬럼크로마토그래피에 의한 분석 결과를 표 128∼표 129에 나타낸다.
또, 표 중, RT은 유지 시간(분)을, OP는 광학 순도(% ee)를 나타낸다.
Figure 112009058772899-PCT00148
Figure 112009058772899-PCT00149
본원 발명 화합물은, 신경 인성 동통이나 침해 수용성 동통을 비롯하는 각종 동통, 편두통이나 군발 두통 등의 두통, 불안이나 울증, 전간, 뇌졸중, 하지불안 증후군 등의 중추신경계 질환, 복통이나 복부 팽만감 등의 복부 증상, 설사나 변비 등의 변통 이상, 과민성장증후군 등의 소화기계 질환, 과활동 방광이나 간질성 방광염 등의 비뇨기계 질환 등의 예방 및/혹은 치료용 의약 조성물로서 사용할 수 있다.

Claims (21)

  1. 식(I)의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009058772899-PCT00150
    [상기 식(I)에서,
    R1a 및 R1b는 각각 동일 또는 다르고, -H, 치환되어 있더라도 좋은 C1 - 6알킬, 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬, 치환되어 있더라도 좋은 아릴, 또는 치환되어 있더라도 좋은 방향족헤테로환(단, R1a 및 R1b가 모두 -H를 나타내는 경우는 없음)이거나, 또는 R1a 및 R1b는 이들이 결합하는 탄소원자와 함께 일체로 되어, 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬을 나타내더라도 좋고,
    R3a, R3b, R4a 및 R4b는 각각 동일 또는 다르고, -H, 또는 C1 - 6알킬이고,
    R5, R6, R7 및 R8는 각각 동일 또는 다르고, -H, 치환되어 있더라도 좋은 C1 - 6알킬, 치환되어 있더라도 좋은 -O-(C1 - 6알킬), 시아노, 1개 혹은 2개의 C1 - 6알킬로 치환되어 있더라도 좋은 카르바모일, 또는 할로겐이거나, 또는 이들의 기 중 인접한 2개의 기가 일체로 되어, -O-CH2-O- 또는 -O-(CH2)2-O-를 형성하더라도 좋고,
    R11, R12, R13, R14, R15 및 R16는 각각 동일 또는 다르고, -H 또는 C1 - 6알킬이고,
    R21은 -H, 치환되어 있더라도 좋은 C1 - 6알킬, 또는 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬이고,
    R22는
    (1) -OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 추가로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬;
    (2) 하나 또는 2개의 -OH로 치환된 C1 -8알킬(이 C1 - 8알킬은 추가로 치환기를 갖고 있더라도 좋고, 이 알킬쇄에 포함되는 하나 또는 2개의 메틸렌기(-CH2-)는-O-로 대체되고 있더라도 좋음); 혹은,
    (3) -OH 및 -CH2OH로 이루어지는 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 추가로 치환되어 있더라도 좋은 시클로알킬로 치환된 C1 -6알킬(이 C1 - 6알킬은 -OH로 치환되어 있더라도 좋고, 이 알킬쇄에 포함되는 하나 또는 2개의 메틸렌기(-CH2-)는 -O-로 대체되고 있더라도 좋음)이며,
    n 및 m은 각각 동일 또는 다르고, 0 혹은 1이고,
    또, R12와 R21은 일체로 되어 메틸렌, 에틸렌, 또한 트리메틸렌을 형성하더라도 좋고(이 경우, R11은 -OH를 나타내더라도 좋음) 또한, R21과 R22는 이들이 결합하는 질소 원자와 일체로 되어, -OH 혹은 -OH로 치환된 C1 - 6알킬로 치환되어 있는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 모르폴린, 테트라히드로이소퀴놀린 혹은 티오모르폴린을 형성하더라도 좋다].
  2. 제1항에 있어서, m이 0이고, n이 0이며, R1a, R3a, R3b, R4a, R4b, R11, R12, R21이 각각, -H인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, R1b가 이소프로필, 메톡시메틸, 페닐, 2-(트리플루오로메틸)벤질, 또는 시클로헥실인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R5, R6, R7, R8이 각각 동일 또는 다르고, -H, 메틸, 에틸, 메톡시 및 플루오로로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R22가 2-히드록시프로판-1-일, 2-히드록시-3-메톡시프로판-1-일, 또는 (1-히드록시시클로헥실)메틸인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    1-[({2-[(1S)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    (2S)-1-({2-[(1S)-1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)-3-메톡시프로판-2-올,
    1-({[2-(1(1S)-이소프로필-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
    (2R)-1-({2-[(1S)-8-메톡시-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)프로판-2-올,
    1-[({2-[(1R)-7-에틸-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    (2S)-1-메톡시-3-[(2-옥소-2-{1(1S)-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올,
    1-({[3-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-3-옥소프로필]아미노}메틸)시클로헥산올,
    (2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
    (2R)-1-[(2-옥소-2-{1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올,
    (2S)-1-{[2-(1-시클로헥실-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}-3-메톡시프로판-2-올,
    (2R)-1-({2-옥소-2-[(1S)-1-페닐-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]에틸}아미노)프로판-2-올,
    1-[({2-[7-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    1-[{(2-[7-에틸-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    1-({[2-(1-이소프로필-6-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
    1-[({2-[5-메톡시-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    1-[({2-[1-(메톡시메틸)-6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    (1S, 2S)-2-{[2-(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}-1-페닐프로판-1,3-디올,
    1-({(2R)-2-[(1-시클로헥실-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카르보닐]피롤리딘-1-일}메틸)시클로헥산올,
    (2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-1-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
    1-({[2-(3',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로헥산-1,1'-이소퀴놀린]-2'-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
    (2R)-1-[(2-옥소-2-{1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일}에틸)아미노]프로판-2-올,
    (2R)-1-{[2-(1-시클로헥실-7-에틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}프로판-2-올,
    1-({[2-(6-플루오로-1-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
    1,1-디시클로프로필-2-({2-[6-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)에탄올,
    1-({[2-(1-tert-부틸-8-메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
    1-({[2-(1-이소프로필-6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
    1-({[2-(6-플루오로-1-프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
    1-[{(2-[1-(메톡시메틸)-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    1-({[2-(5-플루오로-1-프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸]아미노}메틸)시클로헥산올,
    1-[({2-[5-플루오로-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    1-[({2-[8-메톡시-1-(메톡시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올,
    1-[({2-[1-(에톡시메틸)-7-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)메틸]시클로헥산올, 또는
    (1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-메톡시페닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-2-옥소에틸}아미노)시클로펜타놀인 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약조성물.
  8. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 N형 Ca2+ 채널 저해제.
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 동통, 신경 인성 동통, 복부 증상, 경련성 변비, 오피오이드 유발성 변비, 과민성장 증후군, 또는 변비형 과민성장증후군의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 동통의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 신경 인성 동통의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 복부 증상의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 경련성 변비의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 오피오이드 유발성 변비의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 과민성장증후군의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 변비형 과민성장증후군의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물.
  17. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 오피오이드를 유효 성분으로 하는 의약조성물.
  18. 오피오이드와 병용하는 것을 특징으로 하는 제1항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약조성물.
  19. 동통, 신경 인성 동통, 복부 증상, 경련성 변비, 오피오이드 유발성 변비, 과민성장증후군, 또는 변비형 과민성장증후군의 예방 혹은 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용.
  20. 동통, 신경 인성 동통, 복부 증상, 경련성 변비, 오피오이드 유발성 변비, 과민성장증후군, 또는 변비형 과민성장증후군의 예방 혹은 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서의 사용을 위한 제1항에 기재된 화합물.
  21. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 동통, 신경 인성 동통, 복부 증상, 경련성 변비, 오피오이드 유발성 변비, 과민성장증후군, 또는 변비형 과민성장증후군의 예방 혹은 치료 방법.
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