JP5299274B2 - １位置換テトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬、殊に疼痛、腹部症状、痙攣性便秘、過敏性腸症候群の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物に関する。
痛みは生体に何らかの侵襲が加わったことを知らせる重要な生体防御機構であるが、痛みの原因となる組織損傷や疾病が治癒した後も痛みや異常感覚が持続するような場合、それは疾患として認識される。痛みの種類には大きく分けて侵害受容性疼痛、神経因性疼痛がある。侵害受容性疼痛は、組織の炎症や癌による神経圧迫などによって起こる痛み(炎症性疼痛、癌性疼痛など)であり、その治療には非ステロイド性抗炎症剤（non-steroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs））やオピオイドが有効である。
一方、神経因性疼痛は、神経組織の損傷や圧迫などが原因となって起こる慢性的な痛みである。その症状としては、持続的あるいは突発的な自発痛、しびれ、灼熱感、切り刻まれる、刺されるなどの不快な異常感覚（dysesthesia）や、普段は痛みとして感じない程度の弱い刺激を痛みとして感じる症状（痛覚過敏）、普段は全く痛みを感じない衣服などの接触や温度変化を痛みとして感じる症状（allodynia）などがある。神経因性疼痛の具体的疾患としては、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、脊椎手術後疼痛症候群、幻肢痛、腕神経叢引き抜き損傷後疼痛、脊髄損傷後痛、脳卒中後痛、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、HIVによる神経障害、更には抗癌剤、及び抗HIV剤誘発神経障害の他、オピオイドによる鎮痛効果が不十分な癌性疼痛、腰痛症の一部などが挙げられる。
神経因性疼痛は侵害受容性疼痛に有効なNSAIDsやオピオイドが効きにくい疼痛として知られている。実際の薬物治療では抗鬱薬（duloxetine、amitriptylinなど）、抗癲癇薬（pregabalin、carbamazepineなど）、局所麻酔薬（mexiletineなど）の他、大麻、capsaicinクリーム剤、オピオイドの脊髄内投与などにより痛みの緩和が行なわれている。しかしながら、神経因性疼痛は複数の原因が重なり合って発症していることが多く、また個々の患者ごとに疾患背景が異なることから、これらの薬剤の効果は限定的なものとなっている。さらに、各薬剤特有の副作用も問題となっている。よって、より強力で幅広い鎮痛スペクトルを示し、副作用の少ない神経因性疼痛治療剤に対するニーズは高い。
過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome （IBS））は、炎症、腫瘍などの器質的変容がないにもかかわらず、大腸を中心とした下部消化管の機能異常により、腹痛、腹部膨満感などの腹部症状および下痢や排便逼迫、便秘や排便困難などの便通異常をきたす症候群であり、便通の様子から大きく下痢型（diarrhea type IBS（IBS-D））、便秘型（constipation type IBS（IBS-C））、および下痢と便秘を交互に繰り返す混合型（mix type IBS（IBS-M））に分類される（Gastroenterology 130: 1377-90、 1480-91 (2006)）。IBSの薬物療法としては、腹痛には抗コリン薬が、消化管の疼痛閾値低下の改善には三環系抗うつ薬が、便通異常には下痢に対して止瀉薬や整腸薬などが、便秘に対しては塩類下剤などが用いられるが対症療法にすぎず、効果も明白でない（過敏性腸症候群〜脳と腸の対話を求めて(ISBN4-521-67671-5、 2006)）。
近年注目されている薬剤として5-HT3受容体拮抗薬であるalosetronおよび5-HT4受容体作動薬であるtegaserodがあり、それぞれIBS-DおよびIBS-Cに使用される。しかし、alosetronは腹部症状と下痢に対して40-60%の比較的高い改善率を示すものの、30-35%の患者で便秘が発現し、重篤な副作用として虚血性大腸炎（死亡例含む）を起こすことから使用に制限が設けられている（Drug Today 36: 595-607 (2000)、 FDA information about lotronex、GlaxoSmithKline press release）。また、tegaserodは便秘の改善効果が不十分で、腹部症状への効果はほとんどないとされており、タキフィラキシー（薬物を短期間に反復投与して耐性が生じる現象）の懸念もある（Clinical Therapeutics 25: 1952-1974 (2003)）。副作用の面でも循環器系への悪影響のため使用に強い制限が設けられている（FDA information about zelnorm、Novartis press release）。
疼痛緩和薬として汎用されているmorphine等のオピオイド類は便秘等の強い消化管機能障害を引き起こすことが知られており、オピオイド誘発性消化管機能不全症（opioid bowel dysfunction(OBD)）と称されている。OBDの中でも便秘の発現率は非常に高く、オピオイド類による他の中枢性副作用と異なり耐性が生じないため、その対策を十分に講じる必要がある（American J. Surgery 182: 11S-18S (2001)、Jpn. Cancer Chemother. 32: 1377-1383 (2005)）。そのため特に癌性疼痛患者に対するオピオイド治療においては投与開始時からの緩下剤の予防的併用処置が必須とされているが、緩下剤による排便のコントロールは容易ではない（Drugs 63: 649-671 (2003), Pharmacotherapy 22: 240-250 (2002)）。
消化管には独自の神経ネットワークが構築されており消化管神経系と称されている。消化管神経系には様々な種類の神経細胞が存在しており、各消化管機能の支配を担っている。それらの神経細胞のうち、内在性一次求心性神経細胞（Intrinsic Primary Afferent Neutrons: IPANs）は、消化管内腔の変化を一次的に受容する神経細胞であり、消化管内腔の物理的あるいは化学的変化を感知して運動神経細胞や感覚神経細胞に情報を伝達する。そのためIPANsの活性を変化させる薬剤は、蠕動運動や内臓知覚といった消化管機能に変化をもたらす（Progress in Neurobiol. 54: 1-18 (1998)）。またN型Ca2+チャネルはIPANsに発現し同細胞の活動に寄与している（J. Comp. Neurol. 409: 85-104 (1999)）ことから、N型Ca2+チャネルを阻害する化合物は、消化管機能を変化させることにより機能性消化管疾患に対する有用性を示すことが考えられる。
また腹痛シグナルは体性痛と同様に後根神経節(dorsal root ganglion：DRG)、脊髄を経て脳に達することが知られており（Neurogastroentel. Motil. 16: 113-124 (2004)）、過敏性腸症候群患者では本伝達経路が過敏化しているため腹部症状が顕著に現れることが示唆されている（Gut 53: 1465-1470 (2004)）。したがって本痛覚経路の伝達に関与しているN型Ca2+チャネルの阻害剤は、過敏性腸症候群の腹部症状に対し有効な治療剤になることが期待される。実際にCa2+チャネルα2δサブユニットリガンドであるgabapentinやpregabalinが腹痛過敏化動物モデルで鎮痛効果を発揮することが報告されている（J. Pharmacol. Exp. Ther. 295: 162-167 (2000)、 Anesthesiology 98: 729-733 (2003)）。
細胞内には多くのCa2+依存性機能蛋白質が存在し、細胞内Ca2+濃度の変動は、神経細胞の生存、シナプス可塑性、遺伝子発現などといった様々な生理機能の発現や調節において重要な役割を担っている。細胞膜に存在するCa2+チャネルのうち膜電位をトリガーとして開口するものを電位依存性Ca2+チャネル(voltage-dependent Ca2+ channel：VDCC)といい、チャネル本体を形成するα1サブユニットと、その発現レベルやチャネル機能を調節するβサブユニット、α2δサブユニットによって主に構成されている（Trends Neurosci. 21 148-154 (1998)）。Ca2+チャネルはα1サブユニットの種類と活性化電位閾値により高閾値型Ca2+チャネルであるL型(α1S、 C、 D、 F)、P/Q型(α1A)、N型(α1B)、R型(α1E)と低閾値型Ca2+チャネルであるT型(α1G、 H、 I)に分類されている（Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 139: 33-87 (1999)）。
高閾値型Ca2+チャネルのうちP/Q、N、R型Ca2+チャネルは神経シナプス終末に存在し、神経伝達物質放出のトリガーとしての役割を果たしている。特にN型Ca2+チャネルは知覚神経の細胞体の集まりである後根神経節(dorsal root ganglion：DRG)細胞（J. Neurosci. 15: 4315-4327 (1995)）やそのシナプス投射先である脊髄後角（J. Neurosci. 18: 6319-6330 (1998)）に多く発現しており、さらに神経因性疼痛モデルラットの脊髄後角において痛覚過敏の進行と同期して発現が増加すること（Exp. Brain Res. 147: 456-463 (2002)）から、N型Ca2+チャネルは過剰な痛みシグナルを脳に伝達するトリガーとしての役割を果たすと考えられる。
近年、選択的N型Ca2+チャネル阻害ペプチドω-conotoxin（ω-CTx）が侵害受容性、炎症性、神経因性疼痛それぞれの動物モデルで幅広い鎮痛効果を示すこと（J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1243-1249 (1996)、J. Pharmacol. Exp. Ther. 287: 232-237 (1998)、J. Pharmacol. Exp. Ther. 269: 1117-1123 (1994)）、α1B欠損型マウスでは神経因性疼痛が起こらないこと（EMBO J. 20: 2349-2356 (2001)）から、N型Ca2+チャネルが神経因性疼痛の発症に深く関与していることが示唆された。実際に、morphineが無効であった神経因性疼痛患者にziconotide(ω-conotoxin MVIIA：ω-CTxMVIIA)を脊髄に埋没ポンプを用いて慢性適用すると、痛覚過敏やallodynia症状が改善されることが報告されている（Clin. J. Pain 13: 256-259 (1997)）。さらに神経因性疼痛治療剤としてよく使用されているgabapentinやpregabalinがCa2+チャネルα2δサブユニットに高親和性に結合して鎮痛効果を示すことが明らかになってきた（J. Pharm. Sci. 100: 471-486 (2006)）。以上より、N型Ca2+チャネル阻害剤は優れた疼痛治療剤、特に神経因性疼痛に対する治療剤になると期待されている。また、N型Ca2+チャネルは神経細胞の過活動、細胞死などに関与していることから、上記のような疼痛以外にもN型Ca2+チャネルの活性化に関連する症状や病気の予防又は治療に繋がることが期待されている。このことから、N型Ca2+チャネル阻害作用を有する化合物は、神経因性疼痛や侵害受容性疼痛をはじめとする各種疼痛、偏頭痛や群発頭痛などの頭痛、不安や欝、癲癇、脳卒中、むずむず脚症候群などの中枢神経系疾患、腹痛や過敏性腸症候群などの消化器系疾患、過活動膀胱や間質性膀胱炎などの泌尿器系疾患に有用であると考えられている。
これまでにも、N型Ca2+チャネルを阻害する化合物が報告されており、例えば、下記のベンズアゼピン誘導体が、N型Ca2+チャネルの阻害作用を有し、脳梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿、眼疾患等の予防および／または治療薬、または痛みの治療薬として有用であることが記載されている（特許文献１）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はない。
また、下記のジアリールアルケン若しくはジアリールアルカン誘導体が、N型Ca2+チャネルの阻害作用を有し、疼痛、脳梗塞、脳出血の発症後急性期の虚血による脳障害、アルツハイマー、AIDS関連痴呆、パーキンソン氏病、進行性脳変性疾患、頭部損傷による神経障害、気管支喘息、不安定狭心症、過敏性大腸炎症疾患、薬物嗜癖禁断症状の治療に有用であることが記載されている（特許文献２）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はない。
また、下記の三環性へテロ芳香族化合物がN型Ca2+チャネルの阻害作用を有し、医薬、特に鎮痛剤として有用であることが記載されている（特許文献３）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はない。
また、下記の置換ピペラジン化合物がN型Ca2+チャネルの阻害作用を有し、脳卒中、疼痛、不安、うつ、胃腸障害、泌尿生殖器障害、心血管障害、てんかん、糖尿病、癌の治療に有用であることが記載されている（特許文献４）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はない。
また、下記式で示されるアザシクロ化合物が、知覚神経チャネルのナトリウムイオンの流れに関連する疾患、例えば、慢性及び急性疼痛のような疼痛、膀胱疾患や過敏性腸症候群のような過敏性疾患、脱髄疾患の治療又は予防に有用であることが報告されている（特許文献５）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はない。
また、下記の化合物が、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害作用を有し、抗癌剤として有用であることが報告されている（特許文献６）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該公報を参照のこと。）
しかし、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はなく、さらにN型Ca2+チャネル阻害作用、神経因性疼痛を含む疼痛、及び過敏性腸症候群を含む消化器系疾患等に対する効果についても開示や示唆はない。
また、下記の化合物が、抗不整脈作用を有することが報告されている（非特許文献１）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、当該文献に添付された英文抄録には、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はなく、さらにN型Ca2+チャネル阻害作用、神経因性疼痛を含む疼痛、及び過敏性腸症候群を含む消化器系疾患等に対する効果についても開示や示唆はない。
また、下記の化合物が、抗不整脈作用を有することが報告されている（非特許文献２）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、当該文献に添付された英文抄録には、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はなく、さらにN型Ca2+チャネル阻害作用、神経因性疼痛を含む疼痛、及び過敏性腸症候群を含む消化器系疾患等に対する効果についても開示や示唆はない。
また、下記の化合物が、Ca2+チャネル阻害作用を有し、血圧降下剤及び抗不整脈剤として有用であることが報告されている（非特許文献３）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、当該文献に添付された英文抄録には、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はなく、さらにN型Ca2+チャネル阻害作用、神経因性疼痛を含む疼痛、及び過敏性腸症候群を含む消化器系疾患等に対する効果についても開示や示唆はない。
また、下記の化合物が、Ca2+チャネル阻害作用、Na+チャネル阻害作用、及びカルモジュリン阻害作用を有し、神経保護治療に有用である可能性が報告されている（非特許文献４、５）。
Figure 0005299274
 （式中の記号は、当該文献を参照のこと。）
しかし、当該文献には、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はない。
また、下記の化合物が、Orexin-2受容体アンタゴニストとして報告されている（非特許文献６）。また別に、Orexin-2受容体は侵害刺激伝達に関与していることが示唆されている。
Figure 0005299274
 （式中のＭｅは、メチルを示す。）
しかし、当該文献には、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はない。
その他、テトラヒドロイソキノリン骨格を有する化合物を開示する文献として、特許文献７〜９がある。しかし、当該文献には、本発明に係る１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の具体的開示はない。
日本国特許出願公開特開2002-363163号公報 国際公開第WO 03/018538号パンフレット 国際公開第WO 2004/089950号パンフレット 国際公開第WO 2005/021523号パンフレット 国際公開第WO 2005/005392号パンフレット 欧州特許出願公開EP 0 696 593号公報 国際公開第WO 01/85693号パンフレット 国際公開第WO 02/079189号パンフレット 国際公開第WO 03/082828号パンフレット Fudan University Journal of Medical science,. 1987, 14(1), 15-20 Fudan University Journal of Medical science,. 1989, 16(1), 71-74 Journal of China Pharmaceutical University,. 1993, 24(4), 193-201 Biological & Pharmaceutical Bulletin,. 2000, 23(3), 375-378 Neurochemical Research,. 2003, 28(12), 1813-1818 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,. 2003, 13(24), 4497-4499
本発明の課題は、N型Ca2+チャネルの選択的阻害作用を有する医薬、特に疼痛及び過敏性腸症候群の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物の提供である。
本発明化合物は、式（１）における、少なくともR1aとR1bのいずれかが、-H以外の置換基であり、かつ、R22が水酸基を有する置換基である点に構造上の特徴を有する。また、本発明化合物は、N型Ca2+チャネルを阻害する作用、抗侵害受容性疼痛作用、抗神経因性疼痛作用、腹痛抑制作用及びオピオイド誘発性便秘改善作用を有する点に薬理学上の特徴を有する。
本発明者らは、N型Ca2+チャネルの選択的阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明の１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物がN型Ca2+チャネルの選択的阻害作用、抗侵害受容性疼痛作用、抗神経因性疼痛作用、腹痛抑制作用及びオピオイド誘発性便秘改善作用を有することを知見し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
[１]式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Figure 0005299274
 （式中の記号は以下の意味を示す。
R1a, R1b：
それぞれ同一又は異なって、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環。但し、R1a及びR1bがともに-Hを示すことはない。また、R1a及びR1bは、それらが結合する炭素原子とともに一体となって、置換されていてもよいシクロアルキルを示してもよい。
R3a, R3b, R4a, R4b：
それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキル。
R5, R6, R7, R8：
それぞれ同一又は異なって、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよい-O-(C1-6アルキル)、シアノ、１つ若しくは２つのC1-6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、又はハロゲン。なお、これらの基のうち隣接した２つの基が一体となって、-O-CH2-O-又は-O-(CH2)2-O-を形成してもよい。
R11, R12, R13, R14, R15, R16：
それぞれ同一又は異なって、-H又はC1-6アルキル。
R21：
-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキル。
R22：
（１）-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換され、さらに置換されていてもよいシクロアルキル；
（２）１つ又は２つの-OHで置換されたC1-8アルキル。なお、このC1-8アルキルはさらに置換基を有していてもよく、このアルキル鎖に含まれる１つ又は２つのメチレン基（-CH2-）は-O-に置き換えられていてもよい；あるいは、
（３）-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換され、さらに置換されていてもよいシクロアルキルで置換されたC1-6アルキル。なお、このC1-6アルキルは-OHで置換されていてもよく、このアルキル鎖に含まれる１つ又は２つのメチレン基（-CH2-）は-O-に置き換えられていてもよい。
n, m：それぞれ同一又は異なって、0若しくは1。
なお、R12とR21は、一体となってメチレン、エチレン、またトリメチレンを形成してもよい。この場合、R11は-OHを示してもよい。また、R21とR22は、それらが結合する窒素原子と一体となって、-OH若しくは-OHで置換されたC1-6アルキルで置換されているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリン若しくはチオモルホリンを形成してもよい。）
[２]
mが0であり、nが0であり、R1a、R3a、R3b、R4a、R4b、R11、R12、R21がそれぞれ、-Hである、[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[３]
R1bがイソプロピル、メトキシメチル、フェニル、2-（トリフルオロメチル）ベンジル、又はシクロヘキシルである、[２]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[４]
R5、R6、R7、R8がそれぞれ同一又は異なって、-H、メチル、エチル、メトキシ、及びフルオロからなる群より選択される基である、[２]又は[３]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[５]
R22が2-ヒドロキシプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-1-イル、又は(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルである、[２]、[３]又は[４]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[６]
1-[({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
(2S)-1-({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-3-メトキシプロパン-2-オール、
1-({[2-(1(1S)-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
(2R)-1-({2-[(1S)-8-メトキシ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)プロパン-2-オール、
1-[({2-[(1R)-7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
(2S)-1-メトキシ-3-[(2-オキソ-2-{1(1S)-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール、
1-({[3-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-オキソプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
(2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
(2R)-1-[(2-オキソ-2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール、
(2S)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}-3-メトキシプロパン-2-オール、
(2R)-1-({2-オキソ-2-[(1S)-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]エチル}アミノ)プロパン-2-オール、
1-[({2-[7-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-[({2-[7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-({[2-(1-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-[({2-[5-メトキシ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-[({2-[1-(メトキシメチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
(1S,2S)-2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}-1-フェニルプロパン-1,3-ジオール、
1-({(2R)-2-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}メチル)シクロヘキサノール、
(2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
1-({[2-(3',4'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-イソキノリン]-2'-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
(2R)-1-[(2-オキソ-2-{1-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール、
(2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-7-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
1-({[2-(6-フルオロ-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1,1-ジシクロプロピル-2-({2-[6-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)エタノール、
1-({[2-(1-tert-ブチル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-({[2-(1-イソプロピル-6-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-({[2-(6-フルオロ-1-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-[({2-[1-(メトキシメチル)-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-({[2-(5-フルオロ-1-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-[({2-[5-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-[({2-[8-メトキシ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-[({2-[1-(エトキシメチル)-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、又は
(1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)シクロペンタノールである、[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[７]
[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
[８]
[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、N型Ca2+チャネル阻害剤。
[９]
[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、疼痛、神経因性疼痛、腹部症状、痙攣性便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、又は便秘型過敏性腸症候群の予防用若しくは治療用医薬組成物。
[１０]
疼痛の予防用若しくは治療用医薬組成物である、[９]記載の医薬組成物。
[１１]
神経因性疼痛の予防用若しくは治療用医薬組成物である、[１０]記載の医薬組成物。
[１２]
腹部症状の予防用若しくは治療用医薬組成物である、[９]記載の医薬組成物。
[１３]
痙攣性便秘の予防用若しくは治療用医薬組成物である、[９]記載の医薬組成物。
[１４]
オピオイド誘発性便秘の予防用若しくは治療用医薬組成物である、[１３]記載の医薬組成物。
[１５]
過敏性腸症候群の予防用若しくは治療用医薬組成物である、[９]記載の医薬組成物。
[１６]
便秘型過敏性腸症候群の予防用若しくは治療用医薬組成物である、[１５]記載の医薬組成物。
[１７]
[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及びオピオイドを有効成分とする医薬組成物。
[１８]
オピオイドと併用することを特徴とする、[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
[１９]
疼痛、神経因性疼痛、腹部症状、痙攣性便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、又は便秘型過敏性腸症候群の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
[２０]
疼痛、神経因性疼痛、腹部症状、痙攣性便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、又は便秘型過敏性腸症候群の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分としての使用のための[１]記載の化合物。
[２１]
[１]記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる疼痛、神経因性疼痛、腹部症状、痙攣性便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、又は便秘型過敏性腸症候群の予防若しくは治療方法。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、疼痛、ある態様としては、神経因性疼痛；腹部症状；痙攣性便秘、ある態様としては、オピオイド誘発性便秘；過敏性腸症候群、ある態様としては、便秘型過敏性腸症候群の治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、疼痛、ある態様としては、神経因性疼痛；腹部症状；痙攣性便秘、ある態様としては、オピオイド誘発性便秘；過敏性腸症候群、ある態様としては、便秘型過敏性腸症候群の予防及び／若しくは治療用医薬組成物に関する。
また、本発明は、疼痛、ある態様としては、神経因性疼痛；腹部症状；痙攣性便秘、ある態様としては、オピオイド誘発性便秘；過敏性腸症候群、ある態様としては、便秘型過敏性腸症候群の治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、疼痛、ある態様としては、神経因性疼痛；腹部症状；痙攣性便秘、ある態様としては、オピオイド誘発性便秘；過敏性腸症候群、ある態様としては、便秘型過敏性腸症候群の治療方法に関する。
本発明化合物は、神経因性疼痛や侵害受容性疼痛をはじめとする各種疼痛、偏頭痛や群発頭痛などの頭痛、不安や欝、癲癇、脳卒中、むずむず脚症候群などの中枢神経系疾患、腹痛や腹部膨満感などの腹部症状、下痢や便秘などの便通異常、過敏性腸症候群などの消化器系疾患、過活動膀胱や間質性膀胱炎などの泌尿器系疾患等の予防及び／若しくは治療用医薬組成物として使用できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中の定義において、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１乃至６のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。また、「C1-8アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１乃至８のアルキルを意味し、例えば上記のC1-6アルキルの他、n-ヘプチル、n-オクチル、ジイソプロピルエチル等である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。また、部分的に不飽和結合を有した、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル等も含む。さらに、当該環上の１つ又は２つのメチレン基が-O-で置き換えられた、例えばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等も含む。また、これらの環はベンゼン環と縮合されていてもよく、例えばインデニル、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルを挙げることができる。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチル等である。
「芳香族ヘテロ環」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１乃至３個含有する、５乃至６員の単環式ヘテロ環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアジニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル等である。
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１乃至５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。
R1a及びR1bにおける「置換されていてもよいC1-6アルキル」における置換基としては、例えば-OH；-ORz；又は、ハロゲン、RY、及び-ORYからなる群より選択される同一又は異なる１つ以上の基で置換されていてもよいフェニル；を挙げることができる。なお、RYは、１つ乃至５つのハロゲンで置換されていてもよいC1-6アルキルを示し、Rzは、-O-(C1-6アルキル)及び-ORYからなる群より選択される同一又は異なる１つ以上の基で置換されていてもよいC1-6アルキルを示す（以降同様）。
R1a及びR1bにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、例えば-OH、ハロゲン、RY、及び-ORYを挙げることができる。
R1a及びR1bにおける「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」における置換基としては、例えば-OH、ハロゲン、RY、-ORY、-SRY、シアノ、シクロアルキルを挙げることができる。
R5、R6、R7及びR8における「置換されていてもよいC1-6アルキル」及び「置換されていてもよい-O-(C1-6アルキル)」における置換基としては、例えば-OH、ハロゲン、-ORY、-NHCO-(C1-6アルキル)を挙げることができる。
R21における「置換されていてもよいC1-6アルキル」における置換基としては、例えば-OH、ハロゲン、-ORY、シクロアルキルを挙げることができる。
R21における「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、例えば-OH、ハロゲン、RY、-ORYを挙げることができる。
R22における「-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換され、さらに置換されていてもよいシクロアルキル」とは、当該シクロアルキルが少なくとも-OH及び-CH2OHからなる群より選択された同一又は異なる１つ以上の基を置換基として有し、さらに他の置換基で置換されていてもよいことを意味するが、このさらに許容される置換基としては、例えばハロゲン、RY、-ORY、オキソ(=O)、エチレングリコールで保護されたオキソを挙げることができる。
R22における「１つ又は２つの-OHで置換されたC1-8アルキル。なお、このC1-8アルキルはさらに置換基を有していてもよく、このアルキル鎖に含まれる１つ又は２つのメチレン基（-CH2-）は-O-に置き換えられていてもよい」とは、当該C1-8アルキルはそのアルキル鎖上のメチレン基が-O-で置き換えられていてもよく、そのC1-8アルキルが少なくとも１つ又は２つの-OHを置換基として有し、さらに他の置換基で置換されていてもよいことを意味するが、このさらに許容される置換基としては、例えばハロゲン；-ORY；シクロアルキル；又は-OH、ハロゲン、RY、及び-ORYからなる群より選択される同一又は異なる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール；を挙げることができる。
R22における「-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換され、さらに置換されていてもよいシクロアルキルで置換されたC1-6アルキル。なお、このC1-6アルキルは-OHで置換されていてもよく、このアルキル鎖に含まれる１つ又は２つのメチレン基（-CH2-）は-O-に置き換えられていてもよい。」とは、当該C1-6アルキルは-OHで置換されていてもよく、そのアルキル鎖上のメチレン基が-O-で置き換えられていてもよく、そのC1-6アルキルが少なくとも置換されていてもよいシクロアルキルを置換基として有することを意味する。そして、そのC1-6アルキルの置換基としてのシクロアルキルは、少なくとも-OH及び-CH2OHからなる群より選択された同一又は異なる１つ以上の基を置換基として有し、さらに他の置換基で置換されていてもよいが、このさらに許容される置換基としては、例えばハロゲン、RY、-ORY、オキソ(=O)、エチレングリコールで保護されたオキソを挙げることができる。
「疼痛」とは、侵害受容性疼痛、及び神経因性疼痛を含む各種疼痛を意味する。
「侵害受容性疼痛」とは、侵害受容器を介した、侵害刺激が加わることにより生じる痛みであり、例えば組織損傷などによる痛み、組織の炎症による痛み（炎症性疼痛）、癌による神経圧迫などによる痛み（癌性疼痛）が挙げられる。
「神経因性疼痛」とは、神経組織の損傷や圧迫などが原因となって起こる慢性的な痛みであり、例えば三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、脊椎手術後疼痛症候群、幻肢痛、腕神経叢引き抜き損傷後疼痛、脊髄損傷後痛、脳卒中後痛、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、HIVによる神経障害、更には抗癌剤、及び抗HIV剤誘発神経障害の他、オピオイドによる鎮痛効果が不十分な癌性疼痛、腰痛症の一部が挙げられる。
「腹部症状」とは、腹痛及び腹部膨満感などの腹部不快感を意味する。
「痙攣性便秘」とは、消化管が痙攣性の運動不全を起した便秘であり、例えばオピオイド誘発性便秘、便秘型過敏性腸症候群（IBS-C）での便秘が挙げられる。
「オピオイド誘発性便秘」とは、morphineなどのオピオイドにより誘発される便秘を意味する。
「過敏性腸症候群」とは、炎症、腫瘍などの器質的変容がないにもかかわらず、大腸を中心とした下部消化管の機能異常により、腹痛、腹部膨満感などの腹部症状および下痢や排便逼迫、便秘や排便困難などの便通異常をきたす疾患であり、便通の様子から下痢型過敏性腸症候群（diarrhea type IBS（IBS-D））、便秘型過敏性腸症候群（constipation type IBS（IBS-C））、および下痢と便秘を交互に繰り返す混合型過敏性腸症候群（mix type IBS（IBS-M））に分類される疾患を意味する。
本発明のある態様を以下に示す。
（１）式（Ｉ）において、R1aが-H又は置換されていてもよいC1-6アルキルである化合物。別の態様としては、R1aが-H又はメチルである化合物。また別の態様としては、R1aが-Hである化合物。
（２）式（Ｉ）において、R1bが置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよいアリールである化合物。別の態様としては、R1bがn-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、メトキシメチル、エトキシメチル、フェニル、2-メトキシフェニル、2-（トリフルオロメチル）フェニル、2-（トリフルオロメトキシ）フェニル、2-（トリフルオロメチル）ベンジル、又はシクロヘキシルである化合物。また別の態様としては、R1bがイソプロピル、メトキシメチル、フェニル、2-（トリフルオロメチル）ベンジル、又はシクロヘキシルである化合物。
（３）式（Ｉ）において、R1a及び R1bが、その結合する炭素原子とともに一体となって置換されていてもよいシクロアルキルを示す化合物。また別の態様としては、R1a及び R1bが、その結合する炭素原子とともに一体となってシクロヘキシルを示す化合物。
（４）式（Ｉ）において、R3a、R3b、R4a、R4bがそれぞれ、-Hである化合物。
（５）式（Ｉ）において、mが0であり、nが0又は1である化合物。別の態様としては、mが0であり、nが0である化合物。
（６）式（Ｉ）において、R5、R6、R7、R8がそれぞれ同一又は異なって、-H、C1-6アルキル、-O-(C1-6アルキル)、及びハロゲンからなる群より選択される基である化合物。別の態様としては、R5、R6、R7、R8がそれぞれ同一又は異なって、-H、メチル、エチル、メトキシ、及びフルオロからなる群より選択される基である化合物。
（７）式（Ｉ）において、R11、R12、R13、R14、R15、R16がそれぞれ、-Hである化合物。
（８）式（Ｉ）において、mが0であり、nが0であり、R11が-Hであり、R12及びR21が、一体となってメチレン、エチレン、又はトリメチレンを示す化合物。別の態様としては、mが0であり、nが0であり、R11が-Hであり、R12及びR21が、一体となってトリメチレンを示す化合物。
（９）式（Ｉ）において、R21が-Hである化合物。
（１０）式（Ｉ）において、R22が-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換されたシクロアルキルである化合物。別の態様としては、R22が-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換された、シクロペンチル又はシクロヘキシルである化合物。また別の態様としては、2-ヒドロキシシクロペンチルである化合物。
（１１）式（Ｉ）において、R22が１つ若しくは２つの-OHで置換され、さらに-O-(C1-6アルキル)、シクロアルキル、及びアリールからなる群より選択された同一又は異なる１つ以上の基で置換されたC1-8アルキルである化合物。別の態様としては、R22が１つ若しくは２つの-OHで置換され、さらにメトキシ、シクロプロピル、及びフェニルからなる群より選択された同一又は異なる１つ以上の基で置換されたC1-8アルキルである化合物。また別の態様としては、R22が１つ若しくは２つの-OHで置換され、さらにメトキシ、シクロプロピル、及びフェニルからなる群より選択された同一又は異なる１つ以上の基で置換された、エチル又はプロピルである化合物。また別の態様としては、R22が2-ヒドロキシプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-1-イル、1,3-ジヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル、又は2-ヒドロキシ-2,2-ジシクロプロピルエチルである化合物。また別の態様としては、R22が2-ヒドロキシプロパン-1-イル又は2-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-1-イルである化合物。
（１２）式（Ｉ）において、R22が-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換されたシクロアルキルで置換されたC1-6アルキルである化合物。別の態様としては、R22が-OHで置換されたシクロヘキシルメチルである化合物。また別の態様としては、R22が(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルである化合物。
（１３）上記（１０）、（１１）、又は（１２）である化合物。別の態様としては、上記（１１）又は（１２）である化合物。
（１４）上記（１）、（２）、（４）、（５）、（６）、（７）、（９）、及び（１３）からなる群より選択される、いずれか２つ以上の組み合わせである化合物。
（１５）上記（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（９）、及び（１３）からなる群より選択される、いずれか２つ以上の組み合わせである化合物。
（１６）上記（１）、（２）、（４）、（６）、（８）、及び（１３）からなる群より選択される、いずれか２つ以上の組み合わせである化合物。
（１７）上記（３）、（４）、（６）、（８）、及び（１３）からなる群より選択される、いずれか２つ以上の組み合わせである化合物。
（１８）上記（１４）乃至（１７）のいずれかである化合物。別の態様としては、上記（１４）である化合物。
（１９）上記（１）乃至（１２）の矛盾しないいずれか２つ以上の組み合わせである化合物。
本発明に包含される化合物としては、以下の化合物を挙げることができる。
1-[({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
(2S)-1-({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-3-メトキシプロパン-2-オール、
1-({[2-(1(1S)-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
(2R)-1-({2-[(1S)-8-メトキシ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)プロパン-2-オール、
1-[({2-[(1R)-7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
(2S)-1-メトキシ-3-[(2-オキソ-2-{1(1S)-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール。
また、本発明に包含される化合物の別の態様として、以下の化合物を挙げることができる。
1-({[3-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-オキソプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
(2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
(2R)-1-[(2-オキソ-2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール、
(2S)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}-3-メトキシプロパン-2-オール、
(2R)-1-({2-オキソ-2-[(1S)-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]エチル}アミノ)プロパン-2-オール、
1-[({2-[7-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-[({2-[7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-({[2-(1-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-[({2-[5-メトキシ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-[({2-[1-(メトキシメチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
(1S,2S)-2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}-1-フェニルプロパン-1,3-ジオール、
1-({(2R)-2-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}メチル)シクロヘキサノール、
(2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
1-({[2-(3',4'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-イソキノリン]-2'-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
(2R)-1-[(2-オキソ-2-{1-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール、
(2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-7-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
1-({[2-(6-フルオロ-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1,1-ジシクロプロピル-2-({2-[6-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)エタノール、
1-({[2-(1-tert-ブチル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-({[2-(1-イソプロピル-6-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-({[2-(6-フルオロ-1-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-[({2-[1-(メトキシメチル)-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-({[2-(5-フルオロ-1-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
1-[({2-[5-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-[({2-[8-メトキシ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
1-[({2-[1-(エトキシメチル)-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
(1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)シクロペンタノール。
本発明化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合がある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく、（Ｒ）体、（Ｓ）体等の光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。
さらに、本発明には、式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、本発明化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、本発明化合物は、置換基の種類によっては、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容される塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、グリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた本発明化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure 0005299274
 （式中の記号は前述の意味を示し、Xは脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、脱離基を有する化合物1aとアミン誘導体1bとを反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
ここで、脱離基の例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
この反応では、化合物1aと化合物1bとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱下、例えば0 ℃から80 ℃において、通常0.1時間乃至５日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行なったり、ヨウ化テトラブチルアンモニウムや18-クラウン-6-エーテル等の相関移動触媒の共存下で反応を行なうと、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
［文献］
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座（第5版）」14巻(2005年)(丸善)
（第二製法）
Figure 0005299274
 （式中の記号は前述の意味を示す。）
本製法は、アクリル酸誘導体2aとアミン誘導体1bとを反応させ、本発明化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
この反応では、化合物2aと化合物1bとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱下、例えば0 ℃から120 ℃において、通常0.1時間乃至５日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。アミン誘導体が塩である場合、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[4.5.0]-7-ウンデセン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で脱塩して反応を行なうのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第三製法）
Figure 0005299274
 （式中の記号は前述の意味を示す。）
本製法は、テトラヒドロイソキノリン誘導体3aとアミノ酸誘導体3bとを反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
この反応では、化合物3aと化合物3bとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、例えば-20 ℃から60 ℃において、通常0.1時間乃至５日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を用いることが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、アミノ酸誘導体3bの反応部位であるカルボキシル基について、反応性誘導体に変換したあとにテトラヒドロイソキノリン誘導体3aを反応させる方法を用いることもできる。当該反応性誘導体としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等があげられる。これらの化合物3bの反応性誘導体と化合物3aとの反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、例えば-20 ℃から60 ℃で行うことができる。
［文献］
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座（第5版）」16巻(2005年)(丸善)
（第四製法）
Figure 0005299274
 （式中の記号は前述の意味を示し、Yは脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、アミン誘導体4aと脱離基を有する化合物4b及び／又は4cとを反応させ、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
この反応では、第一製法の方法を準用することができる。なお、R21が-Hを示す場合には化合物4bを用いるA)の工程を省略することができ、また、化合物4bを用いるA)の工程と化合物4cを用いるB)の工程はその順序を問わない。
また、本製法は、脱離基を有する化合物4bや4cを用いたN-アルキル化反応の他に、化合物4bや4cに対応するエポキシ誘導体を用いたN-アルキル化反応、及び化合物4bや4cに対応するアルデヒド誘導体を用いた還元的アミノ化反応を適用することもできる。
化合物4bや4cに対応するエポキシ誘導体を用いたN-アルキル化反応においては、第一製法の方法を準用することができる。
化合物4bや4cに対応するアルデヒド誘導体を用いた還元的アミノ化反応においては、化合物4aと化合物4bや4cに対応するアルデヒド誘導体とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45 ℃から加熱還流下、例えば0 ℃から室温下において、通常0.1時間乃至５日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、アルコール類、エーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム(IV)イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応によっては、化合物4aと化合物4bや4cに対応するアルデヒド誘導体との縮合によりイミンが生成し、安定な中間体として単離できる場合がある。また、前記還元剤での処理の代わりに、アルコール類、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下若しくは非存在下で、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル等の還元触媒を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、冷却下から加熱下で行うことができる。
［文献］
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformation II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
なお、本製法の原料化合物4aは、1aと保護されたアミン誘導体を第一製法に従って反応させ、アミンの保護基を除去する方法、又は3aとアミノ基が保護されたアミノ酸誘導体を第三製法に従って反応させ、アミノ基の保護基を除去する方法により製造することができる。
（原料合成）
（１）1a及び2aの製造
Figure 0005299274
 （式中の記号は前述の意味を示し、Halはハロゲンを示す。以下同様。）
本製法は、テトラヒドロイソキノリン誘導体3aと酸ハロゲン化物5a若しくは5bとを反応させ、化合物2a若しくは1aを製造する方法である。
この反応では、化合物3aと化合物5a若しくは5bとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱下、例えば0 ℃から80 ℃において、通常0.1時間乃至５日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基、又はその水溶液の存在下で反応を行なったり、N,N-ジメチルアミノピリジン等の触媒の0.01-0.2等量、好ましくは0.05-0.15等量存在下反応を行なうのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（２）3aの製造−１
Figure 0005299274
 （式中の記号は前述の意味を示し、Mはアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属を示し、R1b-Mで求核性を示すR1bのアニオン性金属塩を示す。以下同様。）
本製法は、フェネチルアミン誘導体6aをアミド化して得られるフェネチルアミド誘導体6bに対して、リン酸誘導体を用いた閉環反応、又はシュウ酸クロリドを用いた縮合反応に続く酸による環開裂を用いてジヒドロイソキノリン誘導体6dとし、それを還元、若しくは求核試薬を付加させ、化合物3aを製造する方法である。
化合物6aのアミド化工程では、第三製法の方法を準用することができる。
化合物6bの閉環反応工程では、無溶媒下、若しくは反応に不活性な溶媒中、化合物6bをリン酸誘導体存在下で、通常1時間乃至5日間攪拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、例えば室温乃至加熱還流下で行われる。無溶媒下で行うことが有利な場合があるが、溶媒を用いる際の溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン、キシレン等の高沸点の芳香族炭化水素類が挙げられる。リン酸誘導体としては、五酸化二リン、五酸化二リンとオキシ塩化リンの混合物、ポリリン酸、ポリリン酸エチル等が挙げられる。
また、この工程は、シュウ酸クロリドとアミド6bとを反応させ、2-クロロオキサゾロン環を構築した後、塩化鉄等のルイス酸触媒存在下に閉環縮合させ、6,10b-ジヒドロ-5H-[1,3]イソキサゾロ[2,3-a]イソキノリン-2,3-ジオン誘導体6cとし、これを硫酸等の強酸存在下、又はナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドで加溶媒分解して化合物6dを導くこともできる。
R1bが水素である場合には、化合物6dを還元することで、R1bが水素である化合物3aを得ることができる。この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、例えば-20 ℃から80 ℃で、化合物6dを等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間乃至3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤を用いることができる。
［文献］
M. Hulicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
日本化学会編「実験化学講座（第5版）」14巻(2005年)(丸善)
また、R1bが水素以外の基を示す場合には、化合物6dに対する求核試薬6eによるアニオン付加反応を用いることができる。この反応では、化合物6dと化合物6eとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、例えば-78 ℃から0 ℃において、通常0.1時間乃至５日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、エーテル類、芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。化合物6eの調整には、対応するハライドに対してマグネシウムを反応させて生成するR1b-マグネシウムハライド、R1b-リチウムが好適に用いられる。
なお、式中のR1aとR1bは相互に入れ替わっていてもよい。
（３）3aの製造−２
Figure 0005299274
 （式中の記号は前述の意味を示す。）
本製法は、アセトニトリル誘導体7aを還元することにより、化合物3a-2を製造する方法である。
この反応では、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物7aを金属触媒存在下で、通常1時間乃至5日間攪拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、例えば室温で行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、アルコール類、エーテル類、水、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム担持炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、酸化白金等の白金触媒、テトラキストリフェニルホスフィンクロロロジウム等のロジウム触媒、ラネーニッケル、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物7aに対し等量乃至過剰量のギ酸若しくはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
［文献］
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
日本化学会編「実験化学講座（第5版）」19巻(2005年)(丸善)
なお、式中のR1aはR1bであってもよい。
（４）3aの製造−３
Figure 0005299274
 （式中の記号は前述の意味を示す。）
本製法は、アミン誘導体6aとケトン8aの縮合により、化合物3aを製造する方法である。
この反応では、反応に不活性な溶媒中、化合物6aと化合物8aとを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を無溶媒下、又は反応に不活性な溶媒中、脱水剤若しくはルイス酸触媒存在下、冷却下から加熱下、例えば室温から加熱還流下において、通常0.1時間乃至５日間攪拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類等を用いることができる。ギ酸-無水酢酸、トリフルオロ酢酸等の強酸の存在下で反応を行なうのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。脱水剤の例としては、ポリリン酸や、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物が挙げられる。ルイス酸触媒の例としては、チタニウムテトライソプロポキシド等が挙げられる。
本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィ等）により導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
本発明化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１ N型Ca2+チャネル阻害試験
ヒト線維芽細胞（IMR-32細胞）の培養、及び分化誘導は、Pflugers Arch. Eur. J. Physiol.、 416、 170-179 (1990)に記載されたCarboneらの方法を改変して実施した。IMR-32細胞は10% 牛胎児血清、1% 非必須アミノ酸、1% ピルビン酸ナトリウム、100 μg/mL ストレプトマイシン、100 U/mL ペニシリンを含むMEM培地（インビトロジェン社、米国）により継代培養した。分化誘導させる際には、上記の培養液に1 mM ジブチリル環状アデニンモノリン酸と2.5 μM 5-ブロモデオキシウリジンを加え、10-11日間培養することでヒトN型Ca2+チャネルを発現させた。
上記の10-11日間分化誘導したIMR-32細胞を、ポリ-D-リジンコーティングした96ウェルプレートに6×105細胞/ウェルの密度で播種した。上記培養液で3時間以上培養後、Fluo-3 AMを添加し、37℃で60分間インキュベートした。アッセイ用緩衝液（HBSS、20 mM HEPES、2.5 mM プロベネシド、pH 7.4）にて洗浄後、1 μM ニトレンジピン存在下で試験化合物溶液を添加し、10分後に50 mM KCl溶液により高K+刺激することで誘発される細胞内Ca2+濃度の増加を、FLIPR（モレキュラーデバイス社、米国）で測定した。試験化合物のN型Ca2+チャネル阻害活性は、対照群における細胞内Ca2+濃度の最大増加量を100%としたときの相対値として求めた。次いで、細胞内Ca2+濃度の増加を50%阻害する化合物濃度（IC50値）を非線形回帰分析により算出した。
その結果、本発明化合物は、N型Ca2+チャネルに対して阻害作用を示した。いくつかの本発明化合物について、IC50値を表１に示す。Exは実施例番号を示す。
Figure 0005299274
試験例２ 侵害受容性疼痛モデルに対する効果（フォルマリン試験）
マウスフォルマリン試験は、Eur. J. Pharmacol. 419: 175-181 (2001)に記載されたMurakamiらの方法を改変して実施した。マウス（ddY、雄性、5週齢）の足裏に2.0%フォルマリンを20 μLの容量で皮下投与すると処置した肢に疼痛行動（肢挙げ行動、及び肢舐め行動）が誘発される。フォルマリン投与後15分から25分までの疼痛行動の発現時間を計測することで、試験化合物の疼痛行動抑制作用を評価した。試験化合物はフォルマリン投与の30分前に経口投与した。試験化合物の評価は溶媒投与群における疼痛行動の発現時間を100%とした際の試験化合物投与群での阻害率(%)を求めることにより行った。
阻害率（％）＝100-(試験化合物投与群での疼痛行動の発現時間の平均)／(溶媒投与群での疼痛行動の発現時間の平均)X100
その結果、本発明化合物はフォルマリン誘発疼痛に対して鎮痛作用を示した。いくつかの本発明化合物の100 mg/kgの用量における阻害率(%)を表２に示す。
Figure 0005299274
試験例３ 神経因性疼痛モデルに対する効果（L5/L6脊髄神経結紮ラットにおける抗allodynia効果）
神経因性疼痛における主要な症状の一つは触刺激に対する顕著な反応閾値低下（allodynia）である。本発明化合物の抗allodynia効果はL5/L6脊髄神経結紮ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。評価はKim and Chungの方法（Pain 50、 355-363、 1992）を一部改変して行った。
ペントバルビタール麻酔下において、雄性5-6週齢SDラットの左側のL5およびL6脊髄神経を絹糸で結紮する手術を施した。鎮痛作用の評価法はvon Frey hair testを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪(hair)でつつき、足上げ反応を起こす最小の毛髪の強度を機械刺激に対する反応閾値(log gram)とした。動物の手術側足の反応閾値は手術後7日目から14日目の間においては顕著に低下している（機械allodyniaの状態にある）ことが予備検討により確認出来たため、試験化合物の抗allodynia効果は手術後７日目から14日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物評価前日に、試験化合物投与前反応閾値を測定した。試験化合物投与前反応閾値の群間の平均値の差および群内のばらつきが小さくなるよう動物を4-5群に分けた。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応閾値を測定した。試験化合物は反応閾値測定の30-60分前に経口投与した。試験化合物の抗allodynia作用の効力は、溶媒投与群の手術側足および非手術側足の反応閾値をそれぞれ0％および100％と定義して、試験化合物投与群での回復率（％）で評価した。
回復率（％）＝{（試験化合物投与群での反応閾値の平均）−（手術側足の溶媒投与群での反応閾値の平均）}／{（非手術側足の溶媒投与群での反応閾値の平均）−（手術側足の溶媒投与群での反応閾値の平均）}X100
その結果、本発明化合物は神経因性疼痛モデルにおける機械allodyniaに対して鎮痛作用を示した。いくつかの本発明化合物投与群での回復率(%)を表３に示す。
Figure 0005299274
試験例４ 腹痛モデルに対する効果（ラットCRD誘発腹痛測定試験）
結腸拡張による圧刺激において、IBS患者は健常人では感じない弱い刺激を不快に感じる消化管知覚閾値の低下（allodynia）および健常者より強く消化管知覚を自覚する痛覚過敏（hyperalgesia）を呈することが知られており（Gastroenterol. 130: 1377-1390 (2006)）、これらが腹部症状の原因と考えられている。本発明化合物の消化管痛覚に対する改善作用をラット結腸拡張刺激（colorectal distension (CRD)）誘発腹痛測定試験で確認した。ラットCRD誘発腹痛測定試験は、Neurogastroenterol. Motil. 15: 363-369 (2003)に記載された方法を参考に一部改変して実施した。ラット（Wistar、雄性、250-350 g）の肛門から挿入した長さ6 cmのバルーンを拡張することにより結腸に一定内圧の刺激を与えると、腹痛による腹部屈曲反射行動が誘発される。拡張刺激5分間の反射行動回数を計測することで、試験化合物の腹痛抑制作用を評価した。試験化合物は拡張刺激開始30分前に経口投与した。試験化合物の評価は、溶媒投与群に対する腹部屈曲反射行動の抑制率（％）を求めることにより行った。
その結果、本発明化合物は腹痛抑制作用を示した。いくつかの本発明化合物について、10 mg/kgの用量における45 mmHg内圧での拡張時の腹部屈曲反射行動の抑制率（％）を表４に示す。
Figure 0005299274
試験例５ 痙攣性便秘モデルに対する効果（loperamide誘発結腸ビーズ輸送能遅延試験）
一般的にIBS-Cにおける便秘は消化管が痙攣性に運動不全を起こすことによって発現することが知られており、病態生理においてオピオイド誘発の便秘と類似していることが知られている（Eur. J. Pharmacol. 75: 239-245 (1981)、 American J. Physiol. 96: 667-676 (1931)、 Nippon Rinsho 64: 1461-1466 (2006)）。痙攣性便秘に対する本発明化合物の改善作用をマウスloperamide誘発結腸ビーズ輸送能遅延試験により確認した。マウスloperamide誘発結腸ビーズ輸送能遅延試験は、J. Smooth Muscle Res. 29:47-53 (1993)に記載された方法を参考に一部改変して実施した。マウス（ddY、雄性、6週齡）に直径3 mmのガラスビーズを肛門から2 cmの深さまで挿入し、ビーズが排出されるまでの時間を測定する。ビーズ挿入30分前にloperamideを0.3 mg/kgの用量で皮下投与すると排出時間遅延が誘発される。loperamideによるビーズ輸送能遅延に対する改善効果をもって、試験化合物の痙攣性便秘に対する便通改善作用を評価した。試験化合物はloperamide投与と同時（ビーズ挿入30分前）に経口投与した。試験化合物の評価は、試験化合物非投与-loperamide非投与（溶媒投与-溶媒投与）群におけるビーズ排出時間を100%、試験化合物非投与-loperamide投与（溶媒投与-loperamide投与）群におけるビーズ排出時間を0%とした際の試験化合物投与-loperamide投与群の排出時間改善率を求めることにより行った。
その結果、本発明化合物はオピオイド誘発性便秘改善作用を示した。いくつかの本発明化合物の3 mg/kgの用量における排出時間改善率（％）を表５に示す。
Figure 0005299274
試験例６ morphineとの併用による効果（１）
morphineはμオピオイド受容体を介して侵害受容性疼痛に対して強い鎮痛効果を持つ。例えば、侵害受容性疼痛モデルであるフォルマリン試験においてmorphineは用量依存的な鎮痛効果を示す（Pharmacol. Biochem. Behav. 84: 479-486 (2006)）。一方、選択的N型Ca2+チャネル阻害ペプチドω-conotoxin（ω-CTx）も単独でフォルマリン試験において用量依存的な鎮痛効果を示し、さらにmorphineとの併用によりmorphine単独の鎮痛効果を増大させる（add-on効果）ことが知られている（Pain 84: 271-281 (2000)）。よって、フォルマリン試験においてN型Ca2+チャネル阻害活性をもつ本発明化合物とmorphineを併用した場合、morphine単独あるいは本発明化合物単独投与と同等以上の強い抗侵害受容性疼痛作用を確認できる。
試験例７ morphineとの併用による効果（２）
L5/L6脊髄神経結紮ラットにおいて観察される機械allodyniaはmorphineにより部分的にしか回復しないことが知られている。一方、上記のとおり、本発明化合物はL5/L6脊髄神経結紮ラットにおける機械allodyniaに対しほぼ100%の回復効果を示す。よって、本発明化合物とmorphineを併用した場合、L5/L6脊髄神経結紮ラットにおける抗allodynia効果を試験することにより、morphine単独あるいは本発明化合物単独投与と同等以上の強い抗神経因性疼痛作用を確認できる。
試験例８ morphineとの併用による効果（３）
morphineはloperamideと同機序のμオピオイド受容体アゴニストであり、loperamideと同様マウス結腸ビーズ輸送能に対し遅延作用を有する。ラットCRD誘発腹痛測定試験において腹痛抑制作用を示すがマウス結腸ビーズ輸送能試験において輸送能遅延作用を示す用量のmorphineと、その用量のmorphineによって誘発されたビーズ輸送能遅延を改善する用量の試験化合物を投与することにより、ラットCRD誘発腹痛測定試験においてmorphine単独投与と同等以上の強い腹痛抑制作用を示し、かつ、ビーズ輸送能試験においてmorphine誘発輸送能遅延に対する抑制作用を確認できる。
または、ラットCRD誘発腹痛測定試験において腹痛抑制作用が不十分であるがマウス結腸ビーズ輸送能試験において遅延作用が認められない低用量のmorphineと試験化合物とを投与することにより、低用量のmorphine単独では得られなかった十分な腹痛抑制作用を確認できる。
上記の各試験の結果、本発明化合物はN型Ca2+チャネル阻害作用を有することが確認された。このことから、本発明化合物が、神経因性疼痛や侵害受容性疼痛をはじめとする各種疼痛、偏頭痛や群発頭痛などの頭痛、不安や欝、癲癇、脳卒中、むずむず脚症候群などの中枢神経系疾患、腹痛や過敏性腸症候群などの消化器系疾患、過活動膀胱や間質性膀胱炎などの泌尿器系疾患等の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。
上記のフォルマリン試験の結果、本発明化合物は抗侵害受容性疼痛作用を有することが確認された。また上記のL5/L6脊髄神経結紮ラットにおける抗allodynia効果の試験の結果、本発明化合物は抗神経因性疼痛作用を有することが確認された。このことから、本発明化合物が神経因性疼痛、侵害受容性疼痛を含む各種疼痛の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。さらに、Ca2+チャネルα2δサブユニットリガンドであり、神経因性疼痛治療剤として使用されているpregabalinは、病態において神経因性疼痛と共通点が多い線維筋痛症（fibromyalgia syndrome）に対して治療効果を示すことが臨床試験において確認されている。このことから、本発明化合物は線維筋痛症の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であると考えられる。
上記のラットCRD誘発腹痛測定試験の結果、本発明化合物は腹痛抑制作用を有することが確認された。このことから、本発明化合物が腹部症状、特にIBSの腹部症状の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。
上記のマウスloperamide誘発結腸ビーズ輸送能遅延試験の結果、本発明化合物はオピオイド誘発性便秘改善作用を有することが確認された。このことから、本発明化合物が痙攣性便秘、特にOBDでの便秘の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。またIBS-Cにおける便秘はオピオイド類による便秘と同じ痙攣性便秘であることから、本発明化合物がIBS-Cでの便秘の予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分としても有用であることは明らかである。
ラットCRD誘発腹痛測定試験およびマウスloperamide誘発結腸ビーズ輸送能遅延試験の両試験において、本発明化合物が有効であることが確認されたことから、本発明化合物が腹部症状改善作用と便秘改善作用を併せ持つ優れたIBS-Cの予防及び／若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることは明らかである。
選択的N型Ca2+チャネル阻害ペプチドω-conotoxin（ω-CTx）はmorphineと併用することによりmorphine単独の鎮痛効果を増大させる（add-on効果）ことが知られている（Pain 84: 271-281 (2000)、Life Science 73: 2873-2881 (2003)）。このことから、本発明化合物とオピオイド類との併用により、オピオイド単独よりも強力な鎮痛効果を発揮する優れた疼痛の予防及び／若しくは治療用医薬組成物になることが期待できる。
オピオイド類は癌性疼痛など重度の痛みに対する治療剤として使用されているが、嘔吐や便秘といった消化器系の副作用が用量依存的に起こること（Eur. J. Pharmaceutical Sci. 20: 357-363 (2003)）が臨床上問題となっている。本発明化合物は、オピオイド類により誘発された便秘に対し、優れた改善効果を示す。このことから、本発明化合物とオピオイド類との併用により、オピオイドによる便秘を抑制する副作用の少ない疼痛の予防及び／若しくは治療用医薬組成物になることが期待できる。また、本発明化合物と低用量のオピオイド類との併用により、オピオイド類の投与用量を減らしながらも十分な鎮痛効果を発揮し、かつ、オピオイドの用量を減らすことによる便秘の低減を図ることができる優れた疼痛の予防及び／若しくは治療用医薬組成物になることが期待できる。
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
本発明化合物は、前述の本発明化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。このような併用の可能性のある薬剤としてはmorphineなどのオピオイド類、duloxetine、amitriptylinなどの抗鬱薬、pregabalin、mexiletineなどの抗癲癇薬、diclofenacなどの非ステロイド系抗炎症薬などが挙げられる。当該併用は、液剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、外用剤、ゼリー剤、スプレー剤、パッチ剤、坐剤、体内埋め込み型持続ポンプ剤等の適当な剤型を選んで製剤し、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて経口的、経静脈的、経皮的、経鼻的、経腸的、あるいは脊髄硬膜外、脊髄くも膜下投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、本発明化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、本発明化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、本発明化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Rex：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、STRUCTURE：化学構造式、Data：物理化学的データ（FAB：FAB-MS[M+H]+、FAN：FAB-MS[M-H]-、FA1：FAB-MS[M]+、FA2：FAB-MS[M+2H]+、ES：ESI-MS[M+H]+、ES1：ESI-MS[M]+、ES2：ESI-MS[M+2H]+、ESNa：ESI-MS[M+Na]+、AP：APCI-MS[M+H]+、AP1：APCI-MS[M]+、CI：CI[M+H]+、CIN：CI[M-H]-、CI1：CI[M]+、EI：EI[M+H]+、EIN：EI[M-H]-、EI1：EI[M]+、EIBr：EI[M-Br]-、NMR：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)）、N/D：未測定、salt：塩（空欄又は欄のないもの：その化合物がフリー体であることを示す、CL：塩酸塩、BR：臭化水素酸塩、OX：シュウ酸塩、FM：フマル酸塩、MD：D-マンデル酸塩、ML：L-マンデル酸、LL：N-アセチル-L-ロイシン塩、T1：L-酒石酸塩、T2：D-酒石酸塩、TX：ジベンゾイル-D-酒石酸塩、TY：ジベンゾイル-L-酒石酸塩、TP：ジパラトルイル-D-酒石酸塩、TQ：ジパラトルオイル-L-酒石酸塩、MA：L-リンゴ酸、MB：D-リンゴ酸）、Me：メチル、Et：エチル、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、tBu：tert-ブチル、cPr：シクロプロピル、cBu：シクロブチル、cPen：シクロペンチル、cHex：シクロヘキシル、Admt：アダマンチル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Thp：テトラヒドロピラニル、pipe：ピペリジニル、pipa：ピペラジニル、CN：シアノ、boc：tert-ブチルオキシカルボニル、Ac：アセチル、MOM：メトキシメチル、TMS：トリメチルシリル、di：ジ、THF：テトラヒドロフラン、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO：ジメチルスルホキシド。置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば6-Cl-2-Pyは6-クロロピリジン-2-イルを、3,3-diF-cHexは3,3-ジフルオロシクロヘキシルを示す。Rsyn及びSyn：製造方法（数字は、当該化合物が、その番号を製造例番号又は実施例番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造されたことを示す。）。なお、製造例若しくは実施例の表中の化合物において、テトラヒドロイソキノリン１位の置換基の立体配置が未決定ではあるが、どちらか一方の単一の立体配置を示す化合物には、仮にどちらか一方の立体配置の表示をした上で、製造例番号若しくは実施例番号に＊を付した。一方、テトラヒドロイソキノリン１位の置換基の立体配置が決定された化合物、若しくはキラルカラムクロマトグラフィーにおける挙動やN型Ca2+阻害試験の活性挙動等から、合理的にその立体配置が類推された化合物には、該立体配置の表示のみをした。
また、＊の後に同じ数字が付されている化合物は、該化合物がその同じ数字が付された、テトラヒドロイソキノリン１位の置換基の立体配置が未決定ではあるが、どちらか一方の単一の立体配置を示す化合物を原料として製造されたことを示す。
製造例１
N-(2-シクロヘキサ-1-エン-1-イルエチル)-2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエタナミン431 mgをクロロホルム12 mLに溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物0.3 mLを加えた。室温下、10時間攪拌後、60 ℃にて2時間攪拌した。溶媒を留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム）して、N-(2-シクロヘキサ-1-エン-1-イルエチル)-N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド419 mgを得た。
製造例２
N-(2-シクロヘキサ-1-エン-1-イルエチル)-N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド408 mgをアセトン-水(3:1)混合液8 mLに溶解させ、4-メチルモルホリン4-オキシド200 mg、2.5%四酸化オスミウムのtert-ブチルアルコール溶液2.68 mLを加えた。室温下、18時間攪拌後、反応溶媒を減圧留去し、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-N-{2-[シス-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]エチル}-2,2,2-トリフルオロアセタミド276 mgを得た。
製造例３
2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン700 mgをアセトニトリル15 mLに溶解させ、炭酸カリウム2.1 g、2-シクロペンタ-1-エン-1-イルエタナミン 塩酸塩1.6 g、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド80 mgを加えた。70 ℃にて、5時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、EtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）した。
得られた化合物をクロロホルム10 mLに溶解させ、無水トリフルオロ酢酸0.34 mLを加えた。室温下、14時間攪拌後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）し、N-[2-(1-シクロヘキシル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-N-(2-シクロペンタ-1-エン-1-イルエチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド450 mgを得た。
製造例４
(1R)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (L)-酒石酸塩520 mgをEtOAc 10 mLに溶解させた後、飽和重曹水10 mLを加えた。氷冷下、クロロアセチルクロリド0.14 mLのEtOAc溶液5 mLを5分間かけて滴下し、室温下1時間攪拌した。EtOAcにて抽出後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、(1R)-2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン415 mgを得た。
製造例５
7-クロロ-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩899 mgを飽和重曹水15 mLに加え、さらにEtOAc 10 mLを加えた。この反応液にクロロアセチルクロリド390 mgのEtOAc溶液5 mLを5分間かけて滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）して、7-クロロ-2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン888 mgを得た。
製造例６
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.58 g、炭酸水素ナトリウム960 mg、水25 mL、及びEtOAc 25 mLの混合物に、攪拌下、クロロアセチルクロリド1.03 g及びEtOAc 5 mLの混合物を滴下し、2時間室温で攪拌した。反応液をEtOAcで抽出し、抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン-AcOEt 4:1)、(1S)-2-(クロロアセチル)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン2.14gを得た。
製造例７
1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩800 mgを塩化メチレン12 mLに溶解させ、氷冷下、トリエチルアミン1.1 mL、塩化アクリロイル0.28 mLを加えた。氷冷下30分攪拌後、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、2-アクリロイル-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン856 mgを得た。
製造例８
1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸951 mgをDMF 25 mLに溶解させ、N,N'-カルボニルジイミダゾール720 mgを加えた。室温下、18時間攪拌後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン784 mg、1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩1.22 gを加え、60 ℃にて18時間攪拌した。溶媒を留去し、水、EtOAcを加え、生じた不溶物をセライトを用いてろ別後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（クロロホルム-MeOH）し、1,4-ジオキサン12 mLに溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカーボナート1.3 gを加え、室温下、1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAcの後、クロロホルム-MeOH）して、1-ベンジル-4-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オール115 mgを得た。
製造例９
1-ベンジル-4-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オール220 mgをMeOH 12 mLに溶解させ、20%水酸化パラジウム担持活性炭素360 mgを加えた。水素雰囲気下、常温常圧にて15時間攪拌後、セライトを用いて触媒をろ別した。溶媒を留去して、4-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピペリジン-4-オール154 mgを得た。
製造例１０
氷冷下、1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン1.28 gの1,2-ジクロロエタン溶液10 mLに、N-メチルモルホリン0.873 mLを加え、さらに塩化ピバロイル0.734 mLを加えた。反応液を1時間撹拌した後、N-メチルモルホリン1.09 mLと1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩1.00 gを加えた。この混合物を室温にて15時間撹拌した。反応溶液にEtOAcと1M HCl水溶液を加え、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過したのち、濾液を減圧濃縮し、tert-ブチル (2S)-2-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート1.79 gを得た。
製造例１１
1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩1.00 gを塩化メチレン20 mLに溶解させ、氷冷下、塩化ピバロイル0.98 mL、4-メチルモルホリン2.2 mLを加えた。室温にて、30分間攪拌後、再び氷冷し、[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]酢酸1.54 gを加えた。室温にて14時間攪拌後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、tert-ブチル [2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]カルバマート1.49 gを得た。
製造例１２
tert-ブチル (2S)-2-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシラート1.79 gのEtOAc溶液4 mLに、4M HCl/EtOAc 4 mLを加えた。この混合物を室温にて5時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮して、1-シクロヘキシル-2-L-プロリル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.26 gを得た。
製造例１３
tert-ブチル [2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]カルバマート1.5 gをEtOAc 20 mLに溶解させ、氷冷下4M HCl/EtOAc 3 mLを加えた。50 ℃にて、5時間攪拌後、反応溶媒を留去した。飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエタナミン1.09 gを得た。
製造例１４
2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエタナミン695 mgを塩化メチレン12 mLに溶解させ、チタンテトライソプロポキシド1.1 mL、1-シクロヘキセン-1-カルボアルデヒド309 mgを加えた。室温下、3時間攪拌後、溶媒を留去し、MeOH 15 mLを加え、シアノトリヒドロほう酸ナトリウム190 mgを加えて14時間攪拌した。溶媒を留去し、水、EtOAcを加え、セライトを用いてろ過した後、EtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(クロロホルム-MeOH）して、N-(シクロヘキサ-1-エン-1-イルメチル)-2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエタナミン585 mgを得た。
得られた化合物525 mgを1,4-ジオキサン10 mLに溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカーボナート312 mgを加えた。室温下、4時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）して、tert-ブチル N-(シクロヘキサ-1-エン-1-イルメチル)-N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]カルバマート564 mgを得た。
製造例１５
1,1-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン339 mgとp-トルエンスルホン酸一水和物11.3 mgのトルエン溶液5 mLに、クロロアセチルクロリド0.151 mLを加えた。この混合物を3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣にEtOAcと1M HCl水溶液を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過したのち、濾液を減圧濃縮して、2-(クロロアセチル)-1,1-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン452 mgを得た。
製造例１６
2-ベンジル-1,1-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.81 gのTHF-MeOH(2:1)混合溶液30 mLに10% Pd担持炭素900 mgを加えた。この混合物を、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。さらに10% Pd担持炭素900 mgを添加したのち、8時間撹拌を行った。この反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製(ヘキサン-EtOAc)して、1,1-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン339 mgを得た。
製造例１７
アルゴン気流下、氷浴中、2-ベンジル-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン 臭化水素塩8.95 gのTHF溶液80 mLに、1.07 M フェニルマグネシウムブロミドのTHF溶液 33.2 mLを1時間かけて滴下した。この混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcにて抽出した。この抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過したのち、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)して、2-ベンジル-1,1-ジフェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.81 gを得た。
製造例１８
6,8-ジメトキシ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン1.96 gのEtOH 50 mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム450 mgを攪拌しながら5分間で加えた。反応混合物を2時間室温で攪拌した後、さらに60 ℃で1時間半攪拌した。室温まで冷却し、減圧濃縮し得られた残渣に3M HCl水溶液60 mLを加え、3分間加熱還流させた。冷却後、20% NaOH水溶液を加えて強アルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、6,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.88 gを得た。
製造例１９
1-シクロヘキシル-6-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン4.84 gをMeOH 100 mLに溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム966 mgを加えた。室温下3時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。水を加え、クロロホルムにて抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をEtOAc 100 mLに溶解させ、氷冷下4 M HCl/EtOAc溶液8 mLを加えた。室温下で攪拌し、この際生じた不溶物をろ取し、EtOAcにて洗浄し、1-シクロヘキシル-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩3.6 gを得た。
製造例２０
1-イソプロピル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩86 gに、炭酸カリウム92 g、水500 mLを加え、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にiPrOH 1100 mL、(+)-マンデル酸50 gを加え、95 ℃の加熱下で攪拌し溶解させた。放冷し室温にて終夜で攪拌し、この際に得られた固体をろ取した。得られた固体をiPrOHを用いた再結晶を３回繰り返すことにより、1-イソプロピル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (+)-マンデル酸塩43 gを単一のエナンチオマーとして得た。
製造例２１
1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン31.1 gをEtOH 1.26 Lに80 ℃にて溶解させた後、(D)-酒石酸10.83 gを加えた。放冷し室温にて終夜で攪拌し、この際に得られた不溶物16.64 gをろ取し乾燥した。
この固体を、同様の方法にて得た固体と混合し、この混合物33.26 gをEtOH 1 Lに溶解させ、加熱還流下2時間攪拌し、80 ℃にて5時間攪拌した。室温にて終夜で攪拌した後、不溶物をろ取し、(1S)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (D)-酒石酸塩30.8 gを得た。
製造例２２
アルゴン雰囲気下、(1R,2S)-1-アミノ-2-インダノール8.17 gとジエチルエーテル200 mLの混合物に、1.0 Mボラン-THF錯体溶液110 mLを、内温5 ℃以下で攪拌しながら加えた。この混合物を室温下、1時間半さらに攪拌した。この混合物を内温4 ℃に冷却し、1-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン10 gを、内温5 ℃以下で少しずつ加え、30分間同温で攪拌した。この混合物を室温下3日間攪拌し、反応混合物にトリフルオロ酢酸61 mLを加えて過剰の試薬を分解させ、さらに3時間加熱還流した。冷却後、ジエチルエーテルを減圧下溜去し、10分間加熱還流した。残渣をクロロホルムで希釈し、濃アンモニア水で塩基性として抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(クロロホルム-EtOH-アンモニア水)し、1-(2-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン8.23 gを得た。
1-(2-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン8.227 gと(2S,3S)-2,3-bis[(4-メチルベンゾイル)オキシ]コハク酸13.282 gをアセトニトリル246 mLに70 ℃で攪拌し溶解させた。攪拌下ゆっくり冷却させ、生じた結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下乾燥させ、(1S)-1-(2-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (2S,3S)-2,3-bis[(4-メチルベンゾイル)オキシ]コハク酸塩16.193 gを得た。
製造例２３
ドライアイス-アセトン浴で冷却下、リチウムアルミニウムヒドリド1.03 gにTHF 30 mLを加えて懸濁液とし、これに1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン6.22 gのTHF溶液30 mLをアルゴン雰囲気下で滴下した。この反応溶液を室温にて15時間攪拌した。反応液を氷冷したのち、飽和ロッシェル塩水溶液1.5 mLを加え反応をとめた。室温にて1時間攪拌した後、硫酸マグネシウム及びセライトを加えた。この混合物をセライトにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン5.42 gを得た。
製造例２４
N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]シクロヘキサンカルボキサミド2.03 gを1,2-ジクロロエタン15 mLに溶解させ、氷冷下で塩化オキサリル0.8 mLを加えた。室温下で1時間攪拌後、-20 ℃に冷却し塩化第二鉄1.49 gを加え、室温下で16時間攪拌した。1M HCl水溶液を加え室温下で30分攪拌し、クロロホルムにて抽出した。水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し乾燥して、9-クロロ-10b-シクロヘキシル-6,10b-ジヒドロ-5H-[1,3]オキサゾロ[2,3-a]イソキノリン-2,3-ジオン2.38 gを得た。
製造例２５
9-クロロ-10b-シクロヘキシル-6,10b-ジヒドロ-5H-[1,3]オキサゾロ[2,3-a]イソキノリン-2,3-ジオン2.37 gをMeOH 16 mLに溶解させ、硫酸 8 mLのMeOH溶液24 mLを加えた。加熱還流下で18時間攪拌し、放冷後、溶媒を留去して1M 水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。クロロホルムにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、乾燥し、7-クロロ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン1.78 gを得た。
製造例２６
N-[2-(2-クロロフェニル)エチル]シクロヘキサンカルボキサミド2.55 gを1,2-ジクロロエタン25 mLに溶解させ、氷冷下で塩化オキサリル1.0 mLを加えた。室温下で1時間攪拌後、-20 ℃に冷却し塩化鉄1.87 gを加え室温下で16時間攪拌した。1M HCl水溶液を加え、室温下で30分攪拌し、クロロホルムにて抽出した。水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣2.55 gを1,2-ジクロロエタン25 mLに溶解させ、氷冷下で塩化オキサリル 1.0 mLを加えた。室温下で1時間攪拌後、-20 ℃に冷却し塩化鉄1.87 gを加え、室温下で16時間攪拌した。1M HCl水溶液を加え、室温下で30分攪拌し、クロロホルムにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をMeOH 16 mLに溶解させ、硫酸8 mLのMeOH溶液24 mLを加えた。加熱還流下で18時間攪拌し、放冷後、溶媒を留去して1M水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。クロロホルムにて抽出し飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、乾燥し、5-クロロ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン2.22 gを得た。
製造例２７
N-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]シクロヘキサンカルボキサミド5.56 gをトルエン120 mLに溶解させ、五酸化二リン3.0 g及びオキシ塩化リン6.0 mLを順次加えた。加熱還流下で5.5時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に8M水酸化カリウム水溶液、水、クロロホルムを加え、不溶物を完全に溶解させてpH 8程度とし、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、1-シクロヘキシル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン1.87 gを得た。
製造例２８
五酸化二リン20.0 gにリン酸11.9 mLを5分かけて加えた。この混合物を150 ℃にて0.5時間撹拌した。ここに、3-フルオロ-N-(2-フェニルエチル)ベンズアミド5.00 gを加え、160 ℃にて2.5時間撹拌した。冷却後、この反応溶液に水を加え、28% アンモニア水を加えて塩基性にした。EtOAcにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、1-(3-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン4.87 gを得た。
製造例２９
3,3-ジフルオロ-N-(2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド6.4gに、ポリリン酸エチル50 mLを加え、120 ℃加熱下で2時間攪拌した。反応液を氷水150 mLに加え、クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、1-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロイソキノリン4.1 gを得た。
製造例３０
トランス-4-メチル-N-(2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド2 gに、ポリリン酸エチル 10 mLを加え、120 ℃加熱下2時間攪拌した。反応液に水を加え、EtOAcで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にEtOH 10 mLを加え、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム0.31 gを加え、そのまま2時間攪拌した。反応液に水を加え、EtOAcにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、1-(トランス-4-メチルシクロヘキシル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン2 gを得た。
製造例３１
N-[2-(2-メチルフェニル)エチル]ブタナミド4.58 gをキシレン30 mLに溶解させた後、五酸化二リン10 gを加えた。140 ℃にて4時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、8M 水酸化カリウム水溶液、水、クロロホルムを用いて不溶物を完全に溶解させpH 8程度とし、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、5-メチル-1-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン2.14 gを得た。
製造例３２
N-[2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エチル]-2-メトキシアセタミド7.8 gをキシレン80 mLに溶解させ、五酸化二リン11 gを加えた。140 ℃にて、4時間攪拌後、溶媒を留去し、6M水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH 8程度とし、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）した。
得られた化合物をEtOH 30 mLに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、20%水酸化パラジウム担持活性炭素400 mgを加えた。水素雰囲気下の常圧常温にて、3時間攪拌後、セライトを用いたろ過により触媒をろ別後、溶媒を留去した。
得られた残渣に飽和重曹水30 mLを加えた後、EtOAc 20 mLを加えた。この反応液へクロロアセチルクロリド1.17 mLのEtOAc溶液10 mLを5分かけて滴下した。5時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）し、2-(クロロアセチル)-8-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン367 mgを得た。
製造例３３
[2-(4-クロロフェニル)エチル]アミン3.5 gをEtOAc-飽和重曹水(1:2)の混合溶液 45 mLに溶解させ、この反応液へシクロヘキサンカルボニルクロリド3.35 mLのEtOAc溶液18 mLを5分かけて滴下した。1.5時間攪拌後、反応液をEtOAcにて抽出し、1M水酸化ナトリウム水溶液および水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し乾燥して、N-[2-(4-クロロフェニル)エチル]シクロヘキサンカルボキサミド5.69 gを得た。
製造例３４
4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸1.48 gを塩化メチレン20 mLに溶解させ、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド1.68 g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1.21 g、(2-フェニルエチル)アミン1.2 mLを順次加えた。室温下、18時間攪拌後、飽和重曹水を加えクロロホルムにて抽出した。水にて洗浄し、さらに飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）して、4,4-ジフルオロ-N-(2-フェニルエチル)シクロヘキサンカルボキサミド1.96 gを得た。
製造例３５
2-(2,2-ジメチルプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン3.0 g、テトラメチルエチレンジアミン2.2 ml、及びTHF 40 mLの混合物に、-78 ℃で1.64 M tert-ブチルリチウムのn-ペンタン溶液12 mLを加えた。反応液を-78 ℃で10分間攪拌した後、さらに-78 ℃でアセトン1.8 mLを加え、-78 ℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸2 mLを加え、室温まで昇温した。反応液を減圧留去し、EtOAcと水を加え、分液操作を行い、有機層を5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、2-[2-(2,2-ジメチルプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]プロパン-2-オール2.62 gを得た。
製造例３６
2-[2-(2,2-ジメチルプロパノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]プロパン-2-オール2.79 gにトリフルオロ酢酸 27 mLを加えた。室温下、4時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた残渣に飽和重曹水を加えEtOAcにて抽出した。水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、1-メチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)エチル ピバラートを得た。
1-メチル-1-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)エチル ピバラート2.79 gをEtOAc-飽和重曹水の混合溶媒(1:4)30 mLに溶解させ、氷冷下でクロロアセチルクロリド0.9 mLのEtOAc溶液6 mLを滴下した。室温下、2時間攪拌後、EtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）して、1-[2-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]-1-メチルエチル ピバラート3.01 gを得た。
製造例３７
6-ブロモ-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩1.00 gの1,2-ジクロロエタン溶液5 mLに水5 mLと炭酸カリウム1.04 gを加えた。ここにジ-tert-ブチル ジカーボナート 726 mgを加え、続いてジメチルアミノピリジン36.9 mgを加えた。この混合物を室温にて4時間撹拌した。クロロホルムにて抽出し、その抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過したのち減圧濃縮させ、tert-ブチル 6-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート1.11 gを得た。
製造例３８
tert-ブチル 6-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート1.41 g、シアン化亜鉛848 mg、及び塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム535 mgにDMF 20 mLを加え、アルゴンガスにてパージした。続いて、これにトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム458 mgを加え、この混合物をアルゴン雰囲気下、120 ℃で10時間攪拌した。さらにトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム200 mgを加え、10時間攪拌した。反応物をセライトを用いてろ過し、濾液にEtOAcと水を加えた。有機層をとり、水、飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc）し、tert-ブチル 6-シアノ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート361 mgを得た。
製造例３９
tert-ブチル 6-シアノ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート361 mgのEtOAc溶液1 mLに4M HCl/EtOAc 2 mLを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。析出した結晶とともに、反応混合物をジエチルエーテル5 mLで希釈し、結晶を濾取、ジエチルエーテルで洗浄した後、風乾させ、1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボニトリル 塩酸塩259 mgを得た。
製造例４０
tert-ブチル 7-(アセタミドメチル)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート 861 mgをEtOAc-MeOH(1:1)混合溶液 8mlに溶解させ、4M HCl/EtOAc 2.8 mLを加えた。50 ℃にて、6時間攪拌後、溶媒を留去した。
得られた残渣に飽和重曹水15 mLを加えた後、EtOAc 10 mLを加えた。この反応液にクロロアセチルクロリド0.2 mLのEtOAc溶液5 mLを5分かけて滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、乾燥して、N-{[2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]メチル}アセタミド655 mgを得た。
製造例４１
7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン 9.47 gをN-メチル-2-ピロリドン 150 mLに溶解させ、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム2.97 g、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン7.19 g、シアン化亜鉛11.5 gを加えた。120 ℃にて、18時間攪拌後、水を加え、セライトを用いたろ過により不溶物をろ別し、EtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）し、1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル7.19 gを得た。
製造例４２
7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン4.01 gを1,4-ジオキサン100 mLに溶解させ、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ7.43 g、フッ化カリウム2.39 g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.58 gを加えた。80 ℃にて5時間攪拌後、さらにトリブチル(1-エトキシビニル)スズ2.47 g、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム1.58 gを加えた。14時間攪拌後、セライトを用いてろ過し、不溶物をろ別した後、4 M HCl/ジオキサン20 mLを加えて、60 ℃にて30分攪拌した。溶媒を留去し、水を加えEtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、1-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-イル)エタノン2.24 gを得た。
製造例４３
1-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-イル)エタノン600 mgをTHF 6mLに溶解させ、氷冷下、0.5 M Tebbe試薬のトルエン溶液4.7 mLを加えた。室温下で45分間攪拌後、ジエチルエーテル、1 M NaOH水溶液10滴を順次加えた。反応液を硫酸ナトリウムにて乾燥し、セライトを用いてろ過した。
得られた溶液にEtOH8 mL、20%水酸化パラジウム担持活性炭素900 mgを加えた。水素雰囲気下、常温常圧にて、13時間攪拌後、セライトを用いたろ過により触媒をろ別後、溶媒を留去した。
得られた残渣へ飽和重曹水15 mLを加えた後、EtOAc 10 mLを加えた。この反応液へクロロアセチルクロリド265 mgのEtOAc溶液5 mLを5分かけて滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）し、2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-7-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン186 mgを得た。
製造例４４
6-ブロモ-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩1.0 gをTHF 20 mLに溶解させ、-78 ℃にて1.6 M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液6 mLを加えた。-78 ℃で0.5時間攪拌後、アセトン20 mLを加え、さらに2時間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣へ飽和重曹水15 mLを加えた後、EtOAc 10 mLを加えた。この反応液にクロロアセチルクロリド0.24 mLのEtOAc溶液5 mLを5分かけて滴下した。18時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）し、2-[2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル]プロパン-2-オール646 mgを得た。
製造例４５
5-ブロモ-1-イソプロピル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩3.0 gに、EtOH 30 mL、トリエチルアミン1.3 mL、10%パラジウム担持炭素0.30 gを加え、水素雰囲気下で2時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過後、溶媒を留去し、1M NaOH水溶液を加え、EtOAcにて抽出した。飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をEtOAc 30 mLに溶解し、4M HCl/EtOAc 5 mLを加え、析出した固体をろ取することにより、1-イソプロピル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩2.2 gを得た。
製造例４６
(2-ブロモ-5-メチルフェニル)アセトニトリル8.2 gをTHF 60 mLに溶解し、ボラン-ジメチルスルフィド錯体5 mLを加え、80 ℃加熱下で4時間攪拌した。反応液を氷冷し、MeOH 15 mLを加え、しばらく攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に4M HCl/ジオキサン30 mLを加え、50 ℃加熱下で1時間攪拌し、放冷後トルエン100 mLを加え、析出した固体をろ取することにより、2-(2-ブロモ-5-メチルフェニル)エタンアミン 塩酸塩5.5 gを得た。
製造例４７
(2-ブロモ-5-メチルフェニル)メタノール9.2 g、ジクロロメタン100 mL、トリエチルアミン8 mLの混合物を、氷冷下メタンスルホニルクロリド3.9 mLを加え室温で5時間攪拌した。反応液に１M HCl水溶液を加えクロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過した後に、溶媒を留去した。
得られた残渣11 gにEtOH 60 mL、水40 mL、シアン化ナトリウム2.1 gを加え、80 ℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、EtOAcにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、(2-ブロモ-5-メチルフェニル)アセトニトリル8.3 gを得た。
製造例４８
塩化アルミニウム30 gをベンゼン60 mLに加え、氷冷下で攪拌中に2,6-ジメチル安息香酸10 gを徐々に加えて30分攪拌し、室温に戻し、さらに1時間攪拌し、続いて加熱還流下で4時間攪拌した。反応液を氷水300 mLに注ぎ、セライトを用いたろ過後、クロロホルムにて抽出した。1M NaOH水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣13 gを四塩化炭素150 mLに溶解させ、加熱還流下で攪拌中にN-ブロモスクシンイミド10 g、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)0.20 gを加え、加熱還流下で7時間攪拌した。反応液を放冷後、ろ過した。得られたろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣15 gにEtOH 60 mL、水40 mL、シアン化ナトリウム1.5 gを加え80 ℃加熱下で5時間攪拌した。反応液に水200 mLを加えEtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン：クロロホルム）して、(2-ベンゾイル-3-メチルフェニル)アセトニトリル4.7 gを得た。
製造例４９
(2-ベンゾイル-3-メチルフェニル)アセトニトリル3.3 gに、EtOH 40 mL、4M HCl/EtOAc 5 mL、酸化白金(IV) 0.53 gを加え、水素雰囲気下で5時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過後濃縮し、トルエンを加え1M HCl水溶液にて抽出し、水層に28%アンモニア水溶液を加え、トルエンにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をトルエンに溶解し4M HCl/EtOAc 5 mLを加え濃縮した。得られた残渣にiPrOHおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取することにより、8-メチル-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン 塩酸塩1.5 gを得た。
製造例５０
(2-ベンゾイル-3-メチルフェニル)アセトニトリル4.6 gに、EtOH 70mL、4M HCl/EtOAc溶液15 mL、酸化白金(IV) 0.40 gを加え水素雰囲気下で3日攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過後濃縮し、トルエンを加えて1M HCl水溶液にて抽出し、水層に28%アンモニア水溶液を加え、トルエンにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をトルエンに溶解して、4M HCl/EtOAc 7 mLを加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣にiPrOH及びジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取することにより、1-シクロヘキシル-8-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン 塩酸塩2.2 gを得た。
製造例５１
テトラロン1.50 g、3-メトキシフェネチルアミン1.86 gとチタニウムテトライソプロポキシド4.55 mLの混合物をアルゴン雰囲気下、80 ℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷-MeOH浴で冷却し、ギ酸39 mLと無水酢酸97 mLの混合物を内温0 ℃以下で攪拌しながら加えた。添加後、80 ℃で2時間攪拌し、これにトリフルオロ酢酸158 mLを加え、内温70 ℃で3時間攪拌した。反応後室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン-EtOAc)し、6-メトキシ-3,3',4,4'-テトラヒドロ-2H,2'H-スピロ[イソキノリン-1,1'-ナフタレン]-2-カルバルデヒド1.86 gを得た。
得られた化合物1.86 g、ジオキサン15 mLと濃塩酸3 mLの混合物を２時間還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣を飽和重曹水で塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc 40 mLに溶解させ、これに飽和重曹水40 mLを加えた。この混合物にクロロアセチルクロリド700 mgのEtOAc溶液10 mLを攪拌しながら滴下し、1時間室温で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、2-(クロロアセチル)-6-メトキシ-3,3',4,4'-テトラヒドロ-2H,2'H-スピロ[イソキノリン-1,1'-ナフタレン] 1.28 gを得た。
製造例５２
80%リン酸25 gと五酸化二リン25 gから生成させたポリリン酸に、3-メトキシフェネチルアミン5.2 gと テトラヒドロ-4H-4-ピロン4.13 gの混合物を内温90 ℃で5分間かけ加えた。反応混合物をさらに40分間攪拌し、室温まで冷却して、氷水500 mLに注ぎ、濃アンモニア水を加えて強アルカリ性とし、EtOAcで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(クロロホルム-EtOH-アンモニア水)し、6-メトキシ-2',3,3',4,5',6'-ヘキサヒドロ-2H-スピロ[イソキノリン-1,4'-ピラン] 2.36 gを得た。
製造例５３
氷-MeOH浴で冷却下、リチウムアルミニウムヒドリド3.03 gにTHF 80 mLを加えて懸濁液とし、この懸濁液にジシクロプロピル[(トリメチルシリル)オキシ]アセトニトリル8.36 gを加えた。この混合物を室温にて20時間攪拌した。氷浴にて冷却し、ここにフッ化ナトリウム3.35 gを加え、続いて水4.23 mLを加えた。室温にて1時間攪拌した後、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、油状物4.38 gを得た。ここにEtOAc 80 mLを加え氷冷し、4M HCl/EtOAc 8 mLを加え、析出した固体とともに室温にて1時間攪拌したのち、固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、減圧下90 ℃にて乾燥させ、2-アミノ-1,1-ジシクロプロピルエタノール 塩酸塩3.68 gを得た。
製造例５４
アルゴン雰囲気下で氷浴中、ジシクロプロピルメタノン5.00 gの1,2-ジクロロエタン溶液50 mLにヨウ化亜鉛290 mgを加え、続いてシアン化トリメチルシリル6.84 mLを10分かけて滴下した。この混合物を室温にて4時間撹拌し、さらにシアン化トリメチルシリル1.71 mLを加え、室温にて、20時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcにて抽出した。この抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ここに活性炭を加えセライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮し、ジシクロプロピル[(トリメチルシリル)オキシ]アセトニトリル8.36 gを得た。
製造例５５
2-ベンジル-1-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.17 gのMeOH溶液12 mLに10%パラジウム担持炭素300 mgを加えた。この反応物を水素雰囲気下、室温にて8時間撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮させて、1-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン770 mgを得た。
製造例５６
アルゴン雰囲気下、氷-MeOH浴で冷却下で水素化ナトリウム(60%) 199 mgのTHF溶液5 mLに2-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)プロパン-2-オール1.27 gのTHF溶液7 mLを滴下した。室温にて0.5時間撹拌した後、反応液を氷冷し、ここにヨウ化メチル0.42 mLを加えた。この混合物を室温にて8時間撹拌した。水素化ナトリウム(60%) 199 mgとヨウ化メチル0.42 mLを加え、室温にてさらに12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、EtOAcにて抽出した。この抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc)により、2-ベンジル-1-(1-メトキシ-1-メチルエチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.17 gを得た。
製造例５７
アルゴン雰囲気下、ドライアイス-アセトン浴中にて、エチル 2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキシラート1.99 gのTHF溶液20 mLに、1.0 Mメチルリチウムのジエチルエーテル溶液16.2 mLを15分間かけて滴下した。これをドライアイス-アセトン浴中、0.5時間撹拌したのち、氷浴中でさらに1時間撹拌した。この反応液を再びドライアイス-アセトン浴中にて冷却し、ここに1.04 Mメチルリチウムのジエチルエーテル溶液3.24 mLを加えた。これをドライアイス-アセトン浴中0.5時間撹拌したのち、氷浴中1時間撹拌した。反応液に水を加え、EtOAcにて抽出した。抽出物を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、2-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)プロパン-2-オール1.27 gを得た。
製造例５８
氷浴中、エチル 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキシラート 塩酸塩4.98 gとベンズアルデヒド2.72 gの酢酸溶液50 mLに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド6.11 gを加えた。この混合物を室温にて15時間撹拌した。この反応液に1 M NaOH水溶液を加えクロルホルムにて抽出した。この抽出物を水、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン-EtOAc)し、エチル 2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-カルボキシラート1.99 gを得た。
製造例５９
5-ブロモ-7,8-ジメトキシ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン450 mg、EtOH 30 mL、10%パラジウム担持炭素80 mg及び28%ナトリウムメトキシドのMeOH溶液0.1 mLの混合物を水素雰囲気下、室温で１晩攪拌した。不溶物を濾過し、濾液を濃縮し、7,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン350 mgを得た。
7,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン350 mg、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50 mL及びEtOAc 50 mLの混合物に、攪拌下でクロロアセチルクロリド177 mgのEtOAc溶液12 mLを滴下した。滴下後2時間攪拌し、EtOAcで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(クロロホルム-EtOH)し、2-(クロロアセチル)-7,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン349 mgを得た。
製造例６０
1-シクロヘキシル-N-イソブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド689 mgをMeOH 12 mLに溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム100 mgを加えた。室温下で5時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水とクロロホルムを加えた。クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、1-シクロヘキシル-N-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミドを得た。
得られた残渣へ飽和重曹水10 mLを加えた後、EtOAc 5 mLを加えた。この反応液にクロロアセチルクロリド0.19 mLのEtOAc溶液5 mLを5分間かけて滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、2-(クロロアセチルl)-1-シクロヘキシル-N-イソブチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド410 mgを得た。
製造例６１
5-メトキシ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン1.7 gをMeOH 15 mLに溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム376 mgを加えた。室温下で5時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、水とクロロホルムを加えた。クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣に飽和重曹水20 mLを加えた後、EtOAc 15 mLを加えた。この反応液にクロロアセチルクロリド0.66 mLのEtOAc溶液5 mLを5分かけて滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）し、2-(クロロアセチル)-5-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを550 mgを得た。
製造例６２
5-ブロモ-8-メトキシ-1-プロピル-1,2,3,4-ジヒドロイソキノリン5.5 gをEtOH 30 mLに溶解させ、DMF 3.4 mL、10%パラジウム担持炭素 500 mgを加えた。水素雰囲気下、常圧常温にて、3時間攪拌後、セライトを用いたろ過により触媒をろ別後、水素化ホウ素ナトリウム740 mgを加えた。室温下2時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣へ水とクロロホルムを加えた。クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をEtOAc 10 mLに溶解させ、氷冷下で4M HCl/EtOAc 15 mLを加えた。室温下で攪拌し、この際生じた不溶物をろ取し、EtOAcにて洗浄して、8-メトキシ-1-プロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン3.67 gを得た。
製造例６３
7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリンン24.45 gをMeOH 400 mLに溶解させ、0 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム4.8 gを加えた。室温にて2時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をEtOAc 200 mLに溶解させ、4M HCl/EtOAc 21 mLを加え、得られた固体をろ取した。
得られた残渣1 gをTHF 30 mLに溶解させ、-78 ℃に冷却し、2.6M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液3.7 mLを加えて30分間攪拌した。-78 ℃にてアセトン30 mLを加え、室温まで昇温し、1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をEtOAc 10 mLと飽和重曹水15 mLの混合溶液に溶解させ、クロロアセチルクロリド683 mgのEtOAc 5 mL溶液を滴下した。室温にて二日間攪拌した後、水を加えた。EtOAcにて抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ヘキサン-EtOAc)し、2-[2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-イル]プロパン-2-オール606 mgを得た。
製造例６４
1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-カルボニトリル1.01 gをEtOH 15 mLに溶解させ、6M NaOH水溶液7.0 mLを加えた。加熱還流下、6時間攪拌後、水を加えEtOAcにて洗浄した。1M HCl水溶液を加えpH 3程度とした後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-iPrOH(4:1)混合溶液にて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-カルボン酸を1.09 g得た。
製造例６５
1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-カルボン酸1.15 gを塩化メチレン15 mLに溶解させ、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ リン酸塩2.03 g、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.55 mL、2-メチル-1-プロパナミン0.87 mLを加えた。室温下で18時間攪拌後、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、1-シクロヘキシル-N-イソブチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-カルボキサミド700 mgを得た。
製造例６６
氷冷下で10b-(クロロメチル)-9-エチル-6,10b-ジヒドロ-5H-[1,3]オキサゾロ[2,3-a]イソキノリン-2,3-ジオン14.0 mLのMeOH懸濁液140 mLにナトリウムメトキシド9.46 gを加えた。この混合物を室温にて0.5時間撹拌した後、3時間加熱還流した。これにEtOAcと水を加え、濾過した。濾液の有機層をとり、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ここに活性炭とシリカゲルを加えた後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン4.75 gを得た。
製造例６７
5,8-ジメトキシ-1-フェニル-2-トリフルオロアセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン4.21 gのTHF溶液30 mLとEtOH 100 mLの混合溶液に、攪拌下、室温で水素化ホウ素ナトリウム900 mgを加えた。室温で3時間攪拌した後、40 ℃で30分間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣に3M HCl水溶液30 mLを加え5分間還流した。冷却後、20%NaOH水溶液で強塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、5,8-ジメトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン3.05 gを得た。
製造例６８
アルゴン雰囲気下、ベンズアルデヒド1.86 g、硫酸マグネシウム3.89 g及びベンゼン10 mLの懸濁液に、2,5-ジメトキシフェネチルアミン3.175 gのベンゼン溶液4 mLを攪拌しながら加えた。発熱反応が起き、さらに１晩攪拌した。反応後、濾過し、濾液を減圧濃縮して、2-(2,5-ジメトキシフェニル)-N-[(1E)-フェニルメチレン]エタンアミン4.72 gを得た。
製造例６９
2-(2,5-ジメトキシフェニル)-N-[(1E)-フェニルメチレン]エタンアミン4.719 gをトリフルオロ酢酸140 mLに溶解させ、2日間還流した。室温まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物55 mLをゆっくり加えた。この混合物を3日間還流した。室温まで冷却させ、減圧濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン-EtOAc)し、5,8-ジメトキシ-1-フェニル-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン4.168 gを得た。
製造例７０
tert-ブチル 7-シアノ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート2.38 gを塩化メチレン40 mLに溶解させ、0.99M水素化イソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液7.8 mLを加えた。-78 ℃にて4時間攪拌後、更に0.99M水素化イソブチルアルミニウムのn-ヘキサン溶液28 mLを加えた。飽和ロッシェル塩水溶液を加え、反応を停止後、終夜攪拌した。EtOAcにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ベンゼン-EtOAc）した。
得られた残渣をEtOH-水混合溶媒（8:1）90 mLに溶解させ、ヒドロキシルアミン 塩酸塩812 mg、酢酸ナトリウム930 mgを加えた。室温下で28時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加えてクロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート2.03 gを得た。
製造例７１
tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート1.04 gをEtOH-酢酸-水(8:1:1)混合溶媒20 mLに溶解させ、10%パラジウム担持活性炭素500 mgを加えた。水素雰囲気下、常温常圧にて、4時間攪拌後、セライトを用いてろ過し、溶媒を留去した。
得られた残渣を塩化メチレン12 mLに溶解させ、トリエチルアミン880 mg、無水酢酸385 mg、4-ジメチルアミノピリジン70 mgを加えた。室温下で16時間攪拌後、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム）し、tert-ブチル 7-(アセタミドメチル)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート875 mgを得た。
製造例７２
tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート995 mgをEtOH-酢酸-水(8:1:1)20 mLに溶解させ、10%パラジウム担持炭素480 mgを加えた。水素雰囲気下、常温常圧にて、4時間攪拌後、セライトを用いてろ過し、溶媒を留去し、tert-ブチル 7-(アミノメチル)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート956 mgを得た。
製造例７３
tert-ブチル 7-(アミノメチル)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート999 mgを塩化メチレンに溶解させ、イソ酪酸0.33 mL、トリエチルアミン1.2 mL、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ りん酸塩1.32 gを加えた。室温下で18時間攪拌後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。1M NaOH水溶液及び飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製してtert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-[(イソブチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート468 mgを得た。
製造例７４
1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-7-オール2 gをMeOH 40 mLに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム396 mgを加えた。室温下で4時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をジオキサン40 mLに溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカルボナート2.28 gを加えた。室温下で2日間攪拌後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）し、tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート2.66 gを得た。
製造例７５
tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート700 mgをアセトニトリル12 mLに溶解させ、1-クロロアセトン0.2 mL、炭酸カリウム438 mg、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド78 mgを加えた。60 ℃にて16時間攪拌後、水を加えてEtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）し、tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-(2-オキソプロポキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート818 mgを得た。
製造例７６
tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-(2-オキソプロポキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート808 mgを塩化メチレン15 mLに溶解させ、-78 ℃にて、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド0.65 mLの塩化メチレン溶液5 mLを滴下した。室温で14時間攪拌後、飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）して、tert-ブチル 1-シクロヘキシル-7-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート747 mgを得た。
製造例７７
(1S)-1-イソプロピル-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩808 mgに1M NaOH水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液13.4 mLとジクロロメタン10 mLの混合溶液を-78 ℃に冷却し、抽出により得られた残渣のジクロロメタン10 mL溶液を滴下した。徐々に昇温し、室温にて24時間攪拌した後、飽和重曹水とクロロホルムを加えた。分液し、水層を次の反応に用いた。
得られた水層にジ-tert-ブチル ジカルボナートを加え、室温にて5時間攪拌した。1M HCl水溶液にて中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、tert-ブチル-(1S)-8-ヒドロキシ-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート973 mgを得た。
製造例７８
tert-ブチル (1S)-8-ヒドロキシ-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カーボキシラート973 mgをiPrOH 6 mLと30%水酸化カリウム水溶液3 mLの混合溶液に溶解させ、クロロジフルオロメタンを反応混合物に通気させることにより加えた。70 ℃にて20時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）した。
得られた残渣790 mgをEtOAcに溶解させ、4M HCl/EtOAc 5.8 mLを加えた。60 ℃にて18時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、(1S)-8-(ジフルオロメトキシ)-1-イソプロピル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩642 mgを得た。
製造例７９
(1S)-8-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩1.81 gに1M NaOH水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。1M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液26.3 mLとジクロロメタン30 mLの混合溶液を-78 ℃に冷却し、抽出により得た残渣のジクロロメタン溶液10 mLを滴下した。徐々に昇温し、室温にて24時間攪拌した後、飽和重曹水とクロロホルムを加えた。分液し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣1.48 gをTHF 50 mLに溶解させ、1M NaOH水溶液8 mL、ジ-tert-ブチル ジカルボナート2.87 gを加えた。室温にて5時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水、1M HCl水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）した。
得られた残渣1.24 gをiPrOH 20 mLと50%水酸化カリウム水溶液10 mLの混合溶液に溶解させ、クロロジフルオロメタンを反応混合物に通気させることにより加えた。70 ℃にて14時間攪拌した後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン-EtOAc）した。
得られた残渣927 mgをEtOAc 25 mLに溶解させ、4M HCl/EtOAc 6.2 mLを加えた。60 ℃にて18時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、(1S)-8-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩770 mgを得た。
製造例８０
1-オキシラン-2-イルシクロヘキサノールに28%アンモニア水を加え、11時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンとの共沸により水を除去した。
得られた残渣をEtOH-ジエチルエーテル混合溶液に溶解させ、シュウ酸を加えた。しばらく攪拌し、その際に生じた不溶物をろ取し、1-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール シュウ酸塩853 mgを得た。
製造例８１
(1R,2S)-1-アミノ-2-インダノール511 mgをトルエン60 mLに溶解させ、氷冷下、1M ボラン−THF錯体のTHF溶液8.16 mLを加えた。室温下、1時間攪拌後、7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン1 gを加え室温下3日間攪拌した。トリフルオロ酢酸にて反応を停止し、さらに60 ℃にて１時間攪拌した。溶媒を留去し、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製し、粗製の(1S)-7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-テトラヒドロイソキノリン1.06 gを得た。得られた粗生成物203 mgをEtOH 9 mLに溶解させ、80℃にてD-(-)-酒石酸104 mgを加えた。徐々に室温へと冷却し、12時間攪拌した。その際生じた不溶物をろ取し、(1S)-7-ブロモ-1-シクロヘキシル-3,4-テトラヒドロイソキノリン72 mgを得た。
製造例８２
アルゴン雰囲気下、(1R,2S)-1-アミノインダン-2-オール3.04 gのトルエン懸濁液60 mLに、氷冷下、1.09M ボラン-THF溶液18.7 mLを加えた。室温にて1時間撹拌した後、氷冷下、1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン4.00 gのトルエン溶液20 mLを加えた。この混合物を4 ℃にて45時間撹拌した。反応をトリフルオロ酢酸20 mLを加えることにより停止させた。この混合物を1時間加熱還流させたのち、冷却させ、28%アンモニア水30 mLを加えてアルカリ性にした。この混合物をEtOAcにて抽出し、この抽出物を３回水洗し、さらに飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を濃縮し、黄色油状物4.11 gを得た。この油状物をアセトニトリル80 mLに溶解させ、N-アセチル-L-ロイシン2.39 gを80 ℃にて加えた。この混合物をゆっくりと冷却し、60℃で2時間、室温にて12時間撹拌した。結晶が析出したので、濾集し、氷冷したアセトニトリルにて洗浄後、風乾し、結晶2.48 gを得た。この結晶をアセトニトリル50 mLにて再結晶させ、1-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン N-アセチル-L-ロイシン塩1.72 gを得た。
製造例８３
アルゴン雰囲気下、(1R,2S)-1-アミノインダン-2-オール3.79 gのトルエン60 mL懸濁液に、氷冷下、1.09M ボラン-THF溶液48.8 mLを加えた。室温にて1時間撹拌した後、氷冷下、7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン4.70 gのTHF 40 mL溶液を加えた。この混合物を4 ℃にて8時間撹拌した。反応をトリフルオロ酢酸15 mLを加えることにより停止させた。この混合物を1時間加熱還流させたのち、クロロホルムと28%アンモニア水を加えた。有機層を３回水洗し、5%酢酸水溶液にて抽出した。この抽出物を28% アンモニア水にて塩基性とし、EtOAcにて抽出した。この抽出物を２回水洗し、さらに飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮し、黄色油状物3.15 gを得た。この油状物をiPrOH 63 mLに溶解させ、(2S,3S)-2,3-ビス(ベンゾイルオキシ)コハク酸4.14 gを90 ℃にて徐々に加えた。この混合物を1時間加熱還流したのち、ゆっくりと室温に冷却し、室温にて3時間撹拌した。結晶が析出したので、濾集し、iPrOH及びエーテルで洗浄後、減圧乾燥させ、(7-エチル-1-(メトキシメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (2S,3S)-2,3-ビス(ベンゾイルオキシ)コハク酸塩5.54 gを得た。
製造例８４
2-クロロ-N-[2-(4-エチルフェニル)エチル]アセトアミド7.87 gのキシレン140 mL溶液に、90 ℃で攪拌しながら五酸化リン15.85 gを5分間かけて加えた。反応混合物を120 ℃に加熱し2時間攪拌した。室温まで冷却し、上澄みを除去して残渣をトルエン、エーテルで順次洗浄した。これに砕氷150 gを加えて攪拌し、更に20%水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 10以上とし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。これに4M HCl/EtOAc溶液15 mLを加えて減圧濃縮して、1-(クロロメチル)-7-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン 塩酸塩8.5 gを得た。
製造例８５
tert-ブチル (1S)-8-ヒドロキシ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート1.53 gをジクロロメタン20 mLに溶解させ、-78 ℃にて、2,6-ルチジン1.1 mL、トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.9 mLを加えた。室温下、16時間攪拌後、飽和重曹水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル：ヘキサン）して、tert-ブチル (1S)-1-フェニル-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート 2.08 gを得た。
製造例８６
N-[2-(2-ブロモ-5-メチルフェニル)エチル]-2-メトキシアセタミド3.9 gにキシレン50 mLを加え60 ℃加熱攪拌中に五酸化二リン7.0 gを加え140 ℃で3時間攪拌した。放冷後、反応混合物の上澄みを捨て、水、トルエン、水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶解させ、トルエンにて抽出した。抽出液をさらに１M HCl水溶液で抽出し、回収した水層を中和後、トルエンにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、4M HCl/EtOAc溶液 5 mLを加え溶媒を減圧留去し、得られた残渣にEtOH 50 mL、トルエン10 mL、水素化ホウ素ナトリウム 1.0 gを加え4日攪拌した。反応混合物に1M HCl水溶液を加え5時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣に氷冷下炭酸ナトリウム1.0 g、水30 mL、トルエン30 mL、クロロアセチルクロリド0.3 mLを加え室温にて17時間攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。1M HCl水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、5-ブロモ-2-(クロロアセチル)-1-(メトキシメチル)-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン0.323 gを得た。
製造例８７
8-エチル-5-メトキシ-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩 2.06 gを塩化メチレン40 mLに溶解させ、-78 ℃にて三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 13.6 mLを加えた。室温下、16時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、この反応溶液にジ-tert-ブチル ジカーボネート2.96 gを加え、室温下3時間攪拌した。クロロホルムにて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン20 mLに溶解させ2,6-ルチジン1.8 mL、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 1.55 mLを加えた。室温下、18時間攪拌後、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（EtOAc：ヘキサン）した。得られた残渣をDMF 30 mLに溶解させ、酢酸パラジウム(ＩＩ) 305 mg、トリエチルシラン 5.4 mL、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン 750 mgを加えた。70 ℃にて、20時間攪拌後、水を加えてセライトを用いてろ過した後、ジエチルエーテルにて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（EtOAc：ヘキサン）して、tert-ブチル 8-エチル-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート 2.29 gを得た。
製造例８８
氷浴にて冷却下、メトキシエタノール100 mLに、水素化ナトリウム(8gの鉱油懸濁物(60%)をヘキサンで洗浄したもの）のTHF混合物10 mLを20分間かけて攪拌下加えて、ナトリウム ２−メトキシエトキシドを調製した。更に2時間攪拌した。1-(クロロメチル)-7-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン 塩酸 8.5 gのメトキシエタノール溶液50 mLに、ナトリウム ２−メトキシエトキシドの2−メトキシエタノール溶液 55 mLを氷浴冷却下、攪拌しながら5分間で加えた。これを60 ℃に加温しアルゴン雰囲気下3時間攪拌した。室温まで冷却しTHF 150 mLで希釈し濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc)で精製して、7-エチル-1-[(2-メトキシエチル)メチル]-3,4-ジヒドロイソキノリン2.13 gを得た。
製造例８９
tert-ブチル (1S)-1-フェニル-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート3.75 gをN,N-ジメチルアセトアミド40 mLに溶解させ、亜鉛537 mg、シアン化亜鉛1.15 g、トリフルオロ酢酸パラジウム(ＩＩ) 682 mg、ビフェニル-2-イル(ジ-tert-ブチル)ホスフィン1.22 gを加えた。室温から95 ℃へと45分かけて昇温させた後、95 ℃にて18時間攪拌した。水を加えてセライトを用いてろ過した後、ジエチルエーテルにて抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（EtOAc：ヘキサン）して、tert-ブチル (1S)-8-シアノ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシラート796 mgを得た。
製造例９０
1-(メトキシメチル)-5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 3.07 gのTHF溶液60 mLに、1.55M n-ブチルリチウムのヘキサン溶液10.94 mLをアルゴン雰囲気下、約8分かけて-70 ℃以下で攪拌しながら加え、更に30分間攪拌した。(1R,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロへキシル 4-メチルベンゼンンスルフィネート3.375 gのTHF溶液25mlを5分間かけて-70 ℃以下で攪拌しながら加え、更に1時間攪拌した後、同温度で飽和リン酸二ナトリウムを加えて、室温まで上昇させた。混合物をエーテルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc）で精製し、（1R)-1-(メトキシメチル)-5-メチル-2-[(R)-(4-メチルフェニル)スルフィニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン2.144 g（Rf値=0.14）を得た。
製造例９１
(1R)-1-(メトキシメチル)-5-メチル-2-[(R)-(4-メチルフェニル)スルフィニル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン2.47 gのEtOH 45 mLとTHF 10mLの混合溶液に、濃塩酸3.1 mL を0 ℃で攪拌しながら加え、更に10分間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水50 mLを加え、EtOAcで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:EtOH:アンモニア水）で精製して、(1R)-1-(メトキシメチル)-5-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン1.276 gを得た。
上記製造例で製造した化合物の化学構造を、表６〜表１２に示す。また、上記製造例の方法と同様にして、表１３〜表３５に示す製造例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。また、これら製造例化合物の機器分析データを表３６〜表４２に示す。
実施例１
(1S)-2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン4.496 gをアセトニトリル100 mLに溶解させ、炭酸カリウム6.25 g、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド679 mg、1-(アミノメチル)シクロヘキサノール 塩酸塩4.50 gを加えた。60 ℃にて、6時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、1-[({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール3.02 gを得た。
得られた化合物3.02 gをEtOHに溶解させ、シュウ酸777 mgを加えた。完全に溶解させた後、しばらく攪拌し、その際に生じた不溶物をろ取し、1-[({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール シュウ酸塩2.985 gを得た。
実施例２
2-アクリロイル-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン516 mgをiPrOH 15 mLに溶解させ、1-(アミノメチル)シクロヘキサノール 塩酸塩635 mg、トリエチルアミン0.59 mLを加えた。加熱還流下16時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）後、更に塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム）し、1-({[3-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-オキソプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール214 mgを得た。
得られた化合物214 mgをEtOH 8 mLに溶解させ、シュウ酸51 mgを加え、1-({[3-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-オキソプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール シュウ酸塩229 mgを得た。
実施例３
1-シクロヘキシル-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン245 mgをMeOH 6 mLに溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム40 mgを加えた。室温下4時間攪拌し、溶媒を減圧留去し、水とクロロホルムを加えた。クロロホルムにて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣へ飽和重曹水6 mLを加えた後、EtOAc 3 mLを加えた。この反応液にクロロアセチルクロリド(102 mg)のEtOAc溶液3 mLを5分間かけて滴下した。1時間攪拌後、EtOAcにて抽出し硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣を1,4-ジオキサン8 mLに溶解させ、(2R)-1-アミノ-2-プロパノール180 mg、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン146 mgを加えた。50 ℃にて3時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加えEtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）した。
得られた残渣211 mgをiPrOH-ジエチルエーテル(1:4)混合溶液に溶解させ、シュウ酸49 mgを加え、(2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-7-イソプロポキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール シュウ酸塩223 mgを得た。
実施例４
N-(2-シクロヘキサ-1-エン-1-イルエチル)-N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド210 mgを塩化メチレン5 mLに溶解させ、75% 3-クロロ過安息香酸152 mgを加えた。室温下、18時間攪拌後、反応液へ飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した。クロロホルムにて抽出後、1M NaOH水溶液にて洗浄、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を留去後、得られた残渣をTHF-1.5%硫酸水溶液(4:1)7.5 mLの混合溶媒に溶解させ、加熱還流下、5時間攪拌した。反応液に水を加えEtOAcにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をMeOH 6 mLに溶解させ、炭酸カリウム304 mgを加えた。60 ℃にて、5時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、トランス-1-(2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)シクロヘキサン-1,2-ジオール93 mgを得た。
得られた化合物93 mgをクロロホルム-EtOH混合溶媒に溶解させ、シュウ酸22 mgを加え、トランス-1-(2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)シクロヘキサン-1,2-ジオール シュウ酸塩66 mgを得た。
実施例５
2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソエタナミン296 mgをアセトニトリル10 mLに溶解させ、2-ブロモエタノール400 mg、炭酸カリウム555 mg、ヨウ化カリウム133 mgを加えた。加熱還流下16時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル](シクロヘキシルメチル)アミノ}エタノール155 mgを得た。
得られた化合物155 mgをEtOHに溶解させ、シュウ酸36 mgを加え、2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル](シクロヘキシルメチル)アミノ}エタノール シュウ酸塩159 mgを得た。
実施例６
1-({[2-(5-ブロモ-1-イソプロピル-8-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール0.14 g、EtOH 10 mL、トリエチルアミン0.05 mL、10%パラジウム担持炭素10 mgの混合物を水素雰囲気下6時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去した。得られた残渣に1M NaOH水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-MeOH)にて精製した。得られた残渣を2-プロパノール0.8 mLに溶解し、シュウ酸23 mg、ジエチルエーテル5 mLを加え、析出した固体をろ取、乾燥することにより、1-({[2-(1-イソプロピル-8-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール シュウ酸塩0.066 gを得た。
実施例７
2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエタナミン400 mgをEtOH 10 mLに溶解させ、2-メチル-1-オキサスピロ[2.5]オクタン555 mg、水5 mLを加えた。加熱還流下、2日間攪拌した。溶媒を留去し、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、1-(1-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)シクロヘキサノール585 mgを得た。
得られた化合物325 mgをEtOH-アセトニトリル混合溶液に溶解させ、シュウ酸80 mgを加え、1-(1-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)シクロヘキサノール シュウ酸塩292 mgを得た。
実施例８
2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エタノール342 mgをEtOH 5 mLに溶解させ、1-オキサスピロ[2.5]オクタン363 mg、水5 mLを加えた。加熱還流下、2日間攪拌した。溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、1-({[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル](2-ヒドロキシエチル)アミノ}メチル)シクロヘキサノール346 mgを得た。
得られた化合物346 mgをEtOH 10 mLに溶解させ、シュウ酸76 mgを加え、1-({[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル](2-ヒドロキシエチル)アミノ}メチル)シクロヘキサノール シュウ酸塩210 mgを得た。
実施例９
N-[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]-N-{2-[シス-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]エチル}-2,2,2-トリフルオロアセタミド255 mgをMeOH 10 mLに溶解させ、炭酸カリウム345 mgを加えた。60 ℃にて、4時間攪拌後、溶媒を留去し、水を加えクロロホルムにて抽出した。飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、シス-1-(2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)シクロヘキサン-1,2-ジオール212 mgを得た。
得られた化合物212 mgをEtOHに溶解させ、シュウ酸46 mgを加え、シス-1-(2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エチル)シクロヘキサン-1,2-ジオール シュウ酸塩170 mgを得た。
実施例１０
tert-ブチル [2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]{[(シス-1,2-ジヒドロキシシクロヘキシル]メチル}カルバマート92 mgをEtOAc 4 mLに溶解させ、4M HCl/EtOAc 0.45 mLを加えた。室温下、14時間攪拌後、溶媒を留去し、得られた残渣に1M NaOH水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、シス-1-({[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサン-1,2-ジオール174 mgを得た。
得られた化合物174 mgをiPrOHに溶解させ、シュウ酸43 mgを加え、シス-1-({[2-(1-シクロヘキシルl-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサン-1,2-ジオール シュウ酸塩88 mgを得た。
実施例１１
tert-ブチル [2-(6-カルバモイル-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル][(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]カルバマート357 mgをEtOAc 8 mLに溶解させ氷冷下4M HCl/EtOAc 0.85 mLを加えた。60 ℃にて5時間攪拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて洗浄した。水層へ飽和重曹水を加えpHを8程度とした後、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、1-シクロヘキシル-2-{N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]グリシル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド116 mgを得た。
得られた化合物116 mgをiPrOH-ジエチルエーテル混合溶液に溶解させ、シュウ酸24 mgを加え、1-シクロヘキシル-2-{N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]グリシル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキサミド シュウ酸塩70 mgを得た。

実施例１２
1-[2-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル]-1-メチルエチル ピバラート1.2 gをアセトニトリル20 mLに溶解させ、炭酸カリウム2.36 g、1-(アミノメチル)シクロヘキサノール 塩酸塩2.26 g、テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド126 mgを加えた。60 ℃にて、5時間攪拌後、水を加え、EtOAcにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）した。
得られた残渣1.43 gを塩化メチレン20 mLに溶解させ、-78 ℃にて1.01M ジイソブチルアルミニウムヒドリド/n-ヘキサン溶液9.55 mLを加えた。-78 ℃にて、5時間攪拌し、さらに2時間かけて0 ℃に昇温した。ロッシェル塩の飽和水溶液を加え20分攪拌した後、反応液へセライトを加え、これをろ過によりろ別した。クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）して、1-[({2-[1-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール118 mgを得た。
得られた化合物150 mgをアセトニトリルに溶解させ、シュウ酸41 mgを加え、1-[({2-[1-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール シュウ酸塩151 mgを得た。
実施例１３
2-(1-シクロヘキシル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-N-(2-{[シス-2-(メトキシメトキシ)シクロペンチル]オキシ}エチル)-2-オキソエタナミン500 mgをMeOH 8 mLに溶解させ氷冷下4M HCl/AcOEt 0.8 mLを加えた。60 ℃にて5時間攪拌し、溶媒を留去し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（クロロホルム-MeOH）し、シス-2-(2-{[2-(1-シクロヘキシル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エトキシ)シクロペンタノール380 mgを得た。
得られた化合物380 mgをiPrOHに溶解させ、シュウ酸80 mgを加え、シス-2-(2-{[2-(1-シクロヘキシル-7-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}エトキシ)シクロペンタノール シュウ酸塩384 mgを得た。
実施例１４
氷冷下、1-(4-クロロピリジン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩200 mgと炭酸カリウム344 mgをEtOAc-水(1:1)4 mLに溶解し、クロロアセチルクロリド0.85 mLとベンジルトリエチルアミン 臭化水素酸塩9.2 mgを加えた。室温にて１時間攪拌した後、この混合物に2-アミノ-1,1-ジシクロプロピルエタノール 塩酸塩190 mgと炭酸カリウム246 mgを加えた。この混合物を50 ℃にて8時間攪拌した。有機層をとり、飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）にて2-({2-[1-(4-クロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル-2-オキソエチル}アミノ)-1,1-ジシクロプロピルエタノール143 mgを黄色油状物として得た。この油状物をジエチルエーテル-iPrOH(3:1)混合液4 mLに溶解させ、これにシュウ酸30.2 mgを加えて、2-({2-[1-(4-クロロピリジン-2-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル-2-オキソエチル}アミノ)-1,1-ジシクロプロピルエタノール シュウ酸塩128 mgを得た。
実施例１５
8-({[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール324 mgのTHF 2 mL溶液に水1 mLと濃塩酸1 mLを加え、反応混合物を5時間還流した。室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウムを加え塩基性としクロロホルムで抽出した。抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-MeOH）で精製し目的のアミン176 mgを得た。
これをiPrOH 3 mLに溶解させ、シュウ酸41.7 mgを加え室温で2時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、エーテルで洗浄し90℃で減圧乾燥させ、4-({[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)-4-ヒドロキシシクロヘキサノン シュウ酸塩139 mgを得た。
実施例１６
2-(クロロアセチル)-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン12 mgのアセトニトリル0.5 mL溶液に炭酸カリウム3 mg、(S)-(+)-2-アミノ-3-シクロヘキシル-1-プロパノール 塩酸塩15 mgを加えた。80 ℃にて4時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取HPLCにて精製し、(2S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-1-オール4.1 mgを得た。
実施例１７
2-アクリロイル-1-シクロヘキシル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン7 mgのiPrOH 0.1 mL溶液に2-(イソペンチルアミノ)-エタノール26 mgを加えた。90 ℃にて10時間攪拌後、反応液を分取HPLCにて精製し、2-[[3-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-yl)-3-オキソプロピル](3-メチルブチル)アミノ]エタノール3 mgを得た。
上記実施例で製造した化合物の化学構造を、表４３〜表４４に示す。また、上記実施例の方法と同様にして、表４５〜表１１０に示す実施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。また、これら実施例化合物の機器分析データを表１１１〜表１２５に示す。
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また、本発明の別の化合物の構造を表１２６〜表１２７に示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。
なお、表中、Noは化合物番号を示す。
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いくつかの製造例化合物のキラルカラムクロマトグラフィーによる分析結果を表１２８〜表１２９に示す。
なお、表中、RTは保持時間(分)を、OPは光学純度(%ee)を示す。
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本発明化合物は、神経因性疼痛や侵害受容性疼痛をはじめとする各種疼痛、偏頭痛や群発頭痛などの頭痛、不安や欝、癲癇、脳卒中、むずむず脚症候群などの中枢神経系疾患、腹痛や腹部膨満感などの腹部症状、下痢や便秘などの便通異常、過敏性腸症候群などの消化器系疾患、過活動膀胱や間質性膀胱炎などの泌尿器系疾患等の予防及び／若しくは治療用医薬組成物として使用しうる。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
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    （式中の記号は以下の意味を示す。
    R1a, R1b：
    それぞれ同一又は異なって、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよい芳香族ヘテロ環。但し、R1a及びR1bがともに-Hを示すことはない。また、R1a及びR1bは、それらが結合する炭素原子とともに一体となって、置換されていてもよいシクロアルキルを示してもよい。
    R3a, R3b, R4a, R4b：
    それぞれ同一又は異なって、-H、又はC1-6アルキル。
    R5, R6, R7, R8：
    それぞれ同一又は異なって、-H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよい-O-(C1-6アルキル)、シアノ、１つ若しくは２つのC1-6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、又はハロゲン。なお、これらの基のうち隣接した２つの基が一体となって、-O-CH2-O-又は-O-(CH2)2-O-を形成してもよい。
    R11, R12, R13, R14, R15, R16：
    それぞれ同一又は異なって、-H又はC1-6アルキル。
    R21：
    -H、置換されていてもよいC1-6アルキル、又は置換されていてもよいシクロアルキル。
    R22：
    （１）-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換され、さらに置換されていてもよいシクロアルキル；
    （２）１つ又は２つの-OHで置換されたC1-8アルキル。なお、このC1-8アルキルはさらに置換基を有していてもよく、このアルキル鎖に含まれる１つ又は２つのメチレン基（-CH2-）は-O-に置き換えられていてもよい；あるいは、
    （３）-OH及び-CH2OHからなる群より選択された１つ以上の基で置換され、さらに置換されていてもよいシクロアルキルで置換されたC1-6アルキル。なお、このC1-6アルキルは-OHで置換されていてもよく、このアルキル鎖に含まれる１つ又は２つのメチレン基（-CH2-）は-O-に置き換えられていてもよい。
    n, m：それぞれ同一又は異なって、0若しくは1。
    なお、R12とR21は、一体となってメチレン、エチレン、またトリメチレンを形成してもよい。この場合、R11は-OHを示してもよい。また、R21とR22は、それらが結合する窒素原子と一体となって、-OH若しくは-OHで置換されたC1-6アルキルで置換されているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリン若しくはチオモルホリンを形成してもよい。）
  2. mが0であり、nが0であり、R1a、R3a、R3b、R4a、R4b、R11、R12、R21がそれぞれ、-Hである、請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. R1bがイソプロピル、メトキシメチル、フェニル、2-（トリフルオロメチル）ベンジル、又はシクロヘキシルである、請求の範囲２記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. R5、R6、R7、R8がそれぞれ同一又は異なって、-H、メチル、エチル、メトキシ、及びフルオロからなる群より選択される基である、請求の範囲２又は請求の範囲３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. R22が2-ヒドロキシプロパン-1-イル、2-ヒドロキシ-3-メトキシプロパン-1-イル、又は(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルである、請求の範囲２、請求の範囲３又は請求の範囲４記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 1-[({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    (2S)-1-({2-[(1S)-1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-3-メトキシプロパン-2-オール、
    1-({[2-(1(1S)-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    (2R)-1-({2-[(1S)-8-メトキシ-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)プロパン-2-オール、
    1-[({2-[(1R)-7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    (2S)-1-メトキシ-3-[(2-オキソ-2-{1(1S)-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール、
    1-({[3-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-3-オキソプロピル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    (2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
    (2R)-1-[(2-オキソ-2-{1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール、
    (2S)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}-3-メトキシプロパン-2-オール、
    (2R)-1-({2-オキソ-2-[(1S)-1-フェニル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]エチル}アミノ)プロパン-2-オール、
    1-[({2-[7-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    1-[({2-[7-エチル-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    1-({[2-(1-イソプロピル-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    1-[({2-[5-メトキシ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    1-[({2-[1-(メトキシメチル)-6-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    (1S,2S)-2-{[2-(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}-1-フェニルプロパン-1,3-ジオール、
    1-({(2R)-2-[(1-シクロヘキシル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)カルボニル]ピロリジン-1-イル}メチル)シクロヘキサノール、
    (2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-1-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
    1-({[2-(3',4'-ジヒドロ-2'H-スピロ[シクロヘキサン-1,1'-イソキノリン]-2'-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    (2R)-1-[(2-オキソ-2-{1-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}エチル)アミノ]プロパン-2-オール、
    (2R)-1-{[2-(1-シクロヘキシル-7-エチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}プロパン-2-オール、
    1-({[2-(6-フルオロ-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    1,1-ジシクロプロピル-2-({2-[6-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)エタノール、
    1-({[2-(1-tert-ブチル-8-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    1-({[2-(1-イソプロピル-6-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    1-({[2-(6-フルオロ-1-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    1-[({2-[1-(メトキシメチル)-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    1-({[2-(5-フルオロ-1-プロピル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-オキソエチル]アミノ}メチル)シクロヘキサノール、
    1-[({2-[5-フルオロ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    1-[({2-[8-メトキシ-1-(メトキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、
    1-[({2-[1-(エトキシメチル)-7-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)メチル]シクロヘキサノール、又は
    (1R,2S)-2-({2-[(1R)-1-(2-メトキシフェニル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]-2-オキソエチル}アミノ)シクロペンタノールである、請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  8. 請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、N型Ca2+チャネル阻害剤。
  9. 請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、疼痛、神経因性疼痛、腹部症状、痙攣性便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、又は便秘型過敏性腸症候群の予防用若しくは治療用医薬組成物。
  10. 疼痛の予防用若しくは治療用医薬組成物である、請求の範囲９記載の医薬組成物。
  11. 神経因性疼痛の予防用若しくは治療用医薬組成物である、請求の範囲１０記載の医薬組成物。
  12. 腹部症状の予防用若しくは治療用医薬組成物である、請求の範囲９記載の医薬組成物。
  13. 痙攣性便秘の予防用若しくは治療用医薬組成物である、請求の範囲９記載の医薬組成物。
  14. オピオイド誘発性便秘の予防用若しくは治療用医薬組成物である、請求の範囲１３記載の医薬組成物。
  15. 過敏性腸症候群の予防用若しくは治療用医薬組成物である、請求の範囲９記載の医薬組成物。
  16. 便秘型過敏性腸症候群の予防用若しくは治療用医薬組成物である、請求の範囲１５記載の医薬組成物。
  17. 請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及びオピオイドを有効成分とする医薬組成物。
  18. オピオイドと併用することを特徴とする、請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  19. 疼痛、神経因性疼痛、腹部症状、痙攣性便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、又は便秘型過敏性腸症候群の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  20. 疼痛、神経因性疼痛、腹部症状、痙攣性便秘、オピオイド誘発性便秘、過敏性腸症候群、又は便秘型過敏性腸症候群の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分としての使用のための請求の範囲１記載の化合物。
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