CN117945886A - 一种ws系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，公开了一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其具体过程为：（1）使左旋薄荷醇在TEMPO的催化下，Fe(NO3)3·9H20以及NaCl的作用下，于氧气氛围下发生氧化反应生成左旋薄荷酮；（2）使步骤（1）所得的左旋薄荷酮与甲氧基甲基三苯基氯化磷在碱的作用下发生wittig反应生成烯醇醚，烯醇醚在溶剂中水解得到薄荷基甲醛；（3）使步骤（2）得到的薄荷基甲醛在NHPI的催化下，于氧气氛围下发生氧化反应生成薄荷基甲酸。本发明合成方法避免了合成格式试剂，操作和后处理简单，收率高，具有工业化价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及WS系列凉味剂中间体的合成，特别涉及一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法。
背景技术
凉味剂是人们日常生活中必不可少的添加剂，长期以来左旋薄荷醇是人们常用的凉味剂，它具有爽口清新的味道，会使人产生清凉的感觉，广泛应用于食品、日化、烟草和医药等领域的产品中。但是它也存在明显的缺点如：易挥发，不耐高温，凉味持续时间短并带有苦味。这大大限制了其应用领域。为了克服上述缺点许多科研人员尝试对左旋薄荷醇的结构进行修饰与改造，从而得到了WS系列凉味剂如：N-乙基-对薄荷基-3-羧酰胺(WS-3)，乙酸(N-乙基-对薄荷基-3-羧酰胺)乙酯(WS-5)，N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷基-3-羧酰胺(WS-12)，N-叔丁基-对薄荷基-3-羧酰胺(WS-14)，N-环丙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(WS-NA)。
合成WS系列凉味剂的关键中间体是薄荷基甲酸，它与二甲亚砜反应生成薄荷基甲酰氯后，再与不同的胺类化合物反应得到我们所需的WS系列凉味剂，如下所示：
薄荷基甲酸主要通过化学合成的方法获得。J.G.Smith和George F.Wright(J.Org.Chem,1952,17(8):1116-1121)等人提出了一种以左旋薄荷醇为原料，使用二氯亚砜或者盐酸和氯化锌组成的卢卡斯试剂进行氯代置换，然后再将其制备成格氏试剂，之后再与干冰和酸反应，最后将其水解成薄荷基甲酸的方法。如下所示：
此路线目前是工业上生产所使用的主要路线，但是此方法反应条件比较苛刻，并且由于薄荷基氯不够活泼，制备格氏试剂难度较大，同时格氏试剂与干冰和酸水解成羧酸的产率也很低。
美国宝洁公司(WO2010019730)提出了先将左旋薄荷醇转化为薄荷磺酸酯，薄荷磺酸酯再与氰化试剂反应得到薄荷氰，再水解得到薄荷基甲酸的合成路线：
该方法产率较高，避开了需要无水无氧操作的格式反应。但是该方法使用了剧毒性物质氰化钠，安全与环保要求高，并且有一定的风险，难以用于工业化大规模生产。
美国的Renessenz公司(EP2450337A2)报道了另一种薄荷基甲酸的合成路线：
他们选用薄荷酮作为原料，先将薄荷酮中的双键环氧化，再用路易斯酸将其催化重排为薄荷基甲醛，最后将薄荷基甲醛氧化为薄荷基甲酸。该方法同样避开了需要无水无氧操作的格式反应，并且操作简便。但是产物立体选择性差，导致产物凉味不纯正，使得其应用价值大打折扣。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，本发明合成方法避免了合成格式试剂，操作和后处理简单，收率高，具有工业化价值。本发明合成路线如下：
本发明是通过以下技术方案实现：
一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，包括以下步骤：
(1)使左旋薄荷醇在TEMPO的催化下，Fe(NO3)3·9H20以及NaCl的作用下，于氧气氛围下发生氧化反应生成左旋薄荷酮；
(2)使步骤(1)所得的左旋薄荷酮与甲氧基甲基三苯基氯化磷在碱的作用下发生wittig反应生成烯醇醚，烯醇醚在溶剂中水解得到薄荷基甲醛；
(3)使步骤(2)得到的薄荷基甲醛在NHPI的催化下，于氧气氛围下发生氧化反应生成薄荷基甲酸。
本发明的进一步的改进方案为：
步骤(1)中所述左旋薄荷醇、TEMPO、Fe(NO3)3·9H20以及NaCl的摩尔比为1：0.05～0.1：0.05～0.1：0.05～0.1。
进一步的，步骤(1)所述氧化反应的温度为30～80℃，时间为20～26h。
进一步的，步骤(2)中所述碱为正丁基锂、叔丁醇钾、乙醇钠或氢化钠中的一种或两种以上混合。
进一步的，步骤(2)中所述溶剂为二甲亚砜、甲醇、乙腈、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、环己烷或石油醚中的一种或两种以上混合。
进一步的，步骤(2)中所述左旋薄荷酮、甲氧基甲基三苯基氯化磷以及碱的摩尔比为1：1～1.6：1～1.6。
进一步的，步骤(2)所述wittig反应的温度为室温，时间为8～12h。
进一步的，步骤(3)中所述薄荷基甲醛与NHPI的摩尔比为1：0.05～0.1。
进一步的，步骤(3)所述氧化反应的温度为50～90℃，时间为2～6h。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明在制备薄荷基甲酸的过程中避免了合成格式试剂，操作和后处理简单，反应条件温和，反应收率高，易于工业化；制得的薄荷基甲酸纯度高，与二甲亚砜反应生成薄荷基甲酰氯，然后再与不同的胺类化合物反应得到WS系列凉味剂。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细的介绍。
实施例1
(1)左旋薄荷酮的合成
在50ml的双口烧瓶中分别加入0.156g TEMPO，0.4g Fe(NO3)3·9H20，0.05g NaCl和10ml二氯乙烷，搅拌五分钟后向其中加入3.12g(20mmol)左旋薄荷醇，控制反应温度为70℃，氧气氛围下反应24h。反应结束后用饱和食盐水洗涤，然后干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂。然后通过柱层析法得到左旋薄荷酮3.02g，产率98％。
(2)薄荷基甲醛的合成
向50ml的双口烧瓶中加入7.5g(22mmol)甲氧基甲基三苯基氯化磷，然后在氮气氛围通过注射器在0℃下，10分钟内加入22ml tBuOK的THF溶液(1M tBuOK)。搅拌30分钟之后加入3.1g(20mmol)左旋薄荷酮。将反应混合物在室温下搅拌10小时，然后用1N HCl淬灭反应，依次用乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩滤液。过滤残余物以除去固体三苯基氧磷，之后进一步减压蒸馏浓缩滤液。然后将获得的烯醇醚溶解在20ml氯仿中，并加入3ml12N HCl。将反应混合物在室温下搅拌4小时，减压蒸馏除去氯仿。加入乙醚和水，分离有机相，水相用乙醚萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过柱层析法得到薄荷基甲醛3.27g，产率95％。
(3)薄荷基甲酸的合成
向250ml的双口烧瓶中加入0.163g NHPI，3.36g(20mmol)薄荷基甲醛和80ml乙腈，控制反应温度为70℃，氧气氛围下搅拌4h。反应结束后先减压蒸馏除去溶剂，之后用乙醚和水萃取3次，合并有机相。然后用0.5mol/L的NaOH水溶液20mI萃取3次，收集水相，用浓盐酸酸化至pH＝1，再用乙醚萃取水相，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得黏稠液体，真空干燥除去残余溶剂后，得到薄荷基甲酸3.15g，产率85％。
实施例2
(1)左旋薄荷酮的合成
在50ml的双口烧瓶中分别加入0.312g TEMPO，0.8g Fe(NO3)3·9H20，0.1g NaCl和10ml二氯乙烷，搅拌五分钟后向其中加入3.12g(20mmol)左旋薄荷醇，控制反应温度为70℃，氧气氛围下反应24h。反应结束后用饱和食盐水洗涤，然后干燥，抽滤，减压蒸馏除去溶剂。然后通过柱层析法得到左旋薄荷酮2.99g，产率97％。
(2)薄荷基甲醛的合成
向50ml的双口烧瓶中加入7.5g(22mmol)甲氧基甲基三苯基氯化磷，然后在氮气氛围通过注射器在0℃下，10分钟内加入22ml tBuOK的THF溶液(1M tBuOK)。搅拌30分钟之后加入3.1g(20mmol)左旋薄荷酮。将反应混合物在室温下搅拌10小时，然后用1N HCl淬灭反应，依次用乙醚萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏浓缩滤液。过滤残余物以除去固体三苯基氧磷，之后进一步减压蒸馏浓缩滤液。然后将获得的烯醇醚溶解在20ml氯仿中，并加入3ml12N HCl。将反应混合物在室温下搅拌4小时，减压蒸馏除去氯仿。加入乙醚和水，分离有机相，水相用乙醚萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过柱层析法得到薄荷基甲醛3.3g，产率96％。
(3)薄荷基甲酸的合成
向250ml的双口烧瓶中加入0.326g NHPI，3.36g(20mmol)薄荷基甲醛和80ml乙腈，控制反应温度为70℃，氧气氛围下搅拌4h。反应结束后先减压蒸馏除去溶剂，之后用乙醚和水萃取3次，合并有机相。然后用0.5mol/L的NaOH水溶液20mI萃取3次，收集水相，用浓盐酸酸化至pH＝1，再用乙醚萃取水相，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得黏稠液体，真空干燥除去残余溶剂后，得到薄荷基甲酸3.07g，产率83％。
实施例3：薄荷基甲酰氯的合成
在25ml圆底烧瓶中，加入3.68g(20mmol)实施例1制得的薄荷基甲酸和10ml二氯亚砜，在80℃下加热回流3h，然后减压蒸馏除去过量的二氯亚砜，得浅黄色油状液体薄荷基甲酰氯，之后将其溶于35ml乙醚溶液中。
实施例4：N-乙基-对薄荷基-3-羧酰胺(WS-3)的合成
在250ml圆底烧瓶中加入40ml 0.8mol/L的NaOH水溶液和5ml乙胺水溶液[w(EtNH2)＝33％]，然后滴加制备好的薄荷基甲酰氯的乙醚溶液(35ml)。滴加完毕后，反应混合物在0℃搅拌1h。待反应结束，分出有机相，用乙醚萃取水相，合并有机相，先后用稀盐酸和饱和食盐水各洗一次。然后收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，再用丙酮与水的混合物重结晶提纯产品。得N-乙基-对薄荷基-3-羧酰胺(WS-3)3.47g，得率82％。
实施例5：N-环丙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(WS-NA)的合成
在250ml圆底烧瓶中加入40ml 0.8mol/L的NaOH水溶液和1.16g环丙胺，然后滴加制备好的薄荷基甲酰氯的乙醚溶液(35ml)。滴加完毕后，反应混合物在0℃搅拌1h。待反应结束，分出有机相，用乙醚萃取水相，合并有机相，先后用稀盐酸和饱和食盐水各洗一次。然后收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，再用丙酮与水的混合物重结晶提纯产品。得N-环丙基-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺3.7g，得率83％。
实施例6：乙酸(N-乙基-对薄荷基-3-羧酰胺)乙酯(WS-5)的合成
将NaHCO3(3.5g，40mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(2.93g，21mmol))溶于40ml水后加入250ml圆底烧瓶中，然后滴加制备好的薄荷基甲酰氯的乙醚溶液(35ml)。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌2小时。待反应结束，分出有机相，用乙醚萃取水相，合并有机相，先后用稀盐酸和饱和食盐水各洗一次。然后收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，再用丙酮与水的混合物重结晶提纯产品。得到乙酸(N-乙基-对薄荷基-3-羧酰胺)乙酯(WS-5)4.85g，得率85％。
实施例7：N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷基-3-羧酰胺(WS-12)的合成
将NaHCO3(3.5g，40mmol)和对甲氧基苯胺(2.46g，20mmol)溶于40ml水后加入250ml圆底烧瓶中，然后滴加制备好的薄荷基甲酰氯的乙醚溶液(35ml)。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时。待反应结束，分出有机相，用乙醚萃取水相，合并有机相，先后用稀盐酸和饱和食盐水各洗一次。然后收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，再用丙酮与水的混合物重结晶提纯产品。得到3.47g N-(4-甲氧基苯基)-对薄荷基-3-羧酰胺(WS-12)，得率82％。
实施例8：N-叔丁基-对薄荷基-3-羧酰胺(WS-14)的合成
在250ml圆底烧瓶中加入40ml 0.8mol/L的NaOH水溶液和1.5g叔丁基胺溶液，然后滴加制备好的薄荷基甲酰氯的乙醚溶液(35ml)。滴加完毕后，反应混合物在0℃搅拌1h。待反应结束，分出有机相，用乙醚萃取水相，合并有机相，先后用稀盐酸和饱和食盐水各洗一次。然后收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，再用丙酮与水的混合物重结晶提纯产品。得N-叔丁基对薄荷-3-羧酰胺4.1g，得率85％。
上述实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）使左旋薄荷醇在TEMPO的催化下，Fe(NO3)3·9H20以及NaCl的作用下，于氧气氛围下发生氧化反应生成左旋薄荷酮；
（2）使步骤（1）所得的左旋薄荷酮与甲氧基甲基三苯基氯化磷在碱的作用下发生wittig反应生成烯醇醚，烯醇醚在溶剂中水解得到薄荷基甲醛；
（3）使步骤（2）得到的薄荷基甲醛在NHPI的催化下，于氧气氛围下发生氧化反应生成薄荷基甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述左旋薄荷醇、TEMPO、Fe(NO3)3·9H20以及NaCl的摩尔比为1：0.05~0.1：0.05~0.1：0.05~0.1。
3.根据权利要求1所述的一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（1）所述氧化反应的温度为30~80℃，时间为20~26h。
4.根据权利要求1所述的一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述碱为正丁基锂、叔丁醇钾、乙醇钠或氢化钠中的一种或两种以上混合。
5.根据权利要求1所述的一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂为二甲亚砜、甲醇、乙腈、丙酮、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、环己烷或石油醚中的一种或两种以上混合。
6.根据权利要求1所述的一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述左旋薄荷酮、甲氧基甲基三苯基氯化磷以及碱的摩尔比为1：1~1.6：1~1.6。
7.根据权利要求1所述的一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（2）所述wittig反应的温度为室温，时间为8~12h。
8.根据权利要求1所述的一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）中所述薄荷基甲醛与NHPI的摩尔比为1：0.05~0.1。
9.根据权利要求1所述的一种WS系列凉味剂关键中间体薄荷基甲酸的合成方法，其特征在于：步骤（3）所述氧化反应的温度为50~90℃，时间为2~6h。
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