TW202116779A

TW202116779A - Nmda受體調節劑

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Publication number: TW202116779A
Application number: TW109122237A
Authority: TW
Inventors: 約翰保羅琪爾伯; 爾哈德亞瑟士; 莫羅瑪莉格; 羅倫特大衛
Original assignee: 丹麥商Ｈ朗德貝克公司
Priority date: 2019-07-03
Filing date: 2020-07-01
Publication date: 2021-05-01
Also published as: CN114008054A; CL2021003557A1; IL289575A; MX2021015742A; AR119340A1; EP3994141A1; JP2022539197A; CO2021017142A2; WO2021001423A1; PE20220137A1; JOP20210331A1; US20210002292A1; KR20220029568A; BR112021003928A2; AU2020299992A1; CA3144304A1; US11466027B2; MA56451A; CR20210662A; ECSP22003596A

Abstract

本發明關於新穎NMDA受體調節劑。本發明之單獨方面關於包含所述化合物之藥物組成物以及該等化合物治療神經障礙或神經精神障礙例如抑鬱症之用途。

Description

NMDA受體調節劑

本發明關於作為NMDA受體調節劑之化合物，包含該化合物之藥物組成物，以及它們在治療神經障礙或神經精神障礙（例如抑鬱症，特別是重度抑鬱障礙（MDD）和難治性抑鬱症（TRD））中之用途。

世界衛生組織估計將有3.5億人患有重度抑鬱障礙（MDD），並預測到2030年抑鬱症將構成全球社會最大健康負擔。粗略估計的患病率係，抑鬱症在某個階段影響人口的1/5，對女性的影響比男性高（在美國分別為5%-9%和2%-3%之發病率，占總發病率6.6%）。北美疾病控制中心（North-American Center for Disease Control）報告稱，從2005年到2008年，在任何給定的月份中，美國人群中有8.9%接受處方抗抑鬱藥，此外還接受針對焦慮、疼痛和其他非心境障礙的處方 [Murray等人, Global Burden of Disease Study.[全球疾病負擔研究]Lancet.[柳葉刀]1997年5月17日; 349(9063): 1436-1442]。

抗抑鬱藥係市售的，因此係技術人員已知的。不同類型的抗抑鬱藥的實例包括但不限於選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環抗抑鬱藥。已知抗抑鬱藥的典型局限性係在多療程藥物治療後出現療效延遲和緩解率低，並且某些抗抑鬱藥有嚴重的副作用 [Jick等人, Antidepressants and the risk of suicidal behaviors.[抗抑鬱藥和自殺行為的風險]Jama.[美國醫學會雜誌]2004年7月21日; 292(3):338-343]。

近年來，N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）受體的調節劑在治療MDD中，特別是在難治性抑鬱症（TRD）中獲得了更多的注意。特別地，由於其抗抑鬱作用且起效快，氯胺酮（NMDA受體的拮抗劑）被用於治療MMD。但是，用氯胺酮進行MDD治療具有心理副作用和需要靜脈施用的缺點。

NMDA受體係四聚體配位基閘控的離子通道，也參與必要的生理過程，例如突觸可塑性和發育。NMDA受體係包含兩個GluN1亞基和兩個GluN2/GluN3亞基的異四聚體。這意味著它們組裝成二異聚體或三異聚體受體。大多數天然NMDA受體由兩個GluN1亞基和兩個GluN2亞基組成。NMDA受體的激活需要在兩個不同的結合位點同時結合。麩胺酸係中樞神經系統中主要的興奮性神經遞質，與GluN2亞基結合，而甘胺酸與GluN1和GluN3亞基結合。

NMDA受體的另一種已知調節劑係D-環絲胺酸，它係部分甘胺酸位點促效劑。由於D-環絲胺酸的神經活性和在治療抑鬱症和抑鬱障礙（例如MDD）方面的潛在用途，因此已對其進行了深入研究[Heresco-Levy, U., Javitt, D.C., Gelfin, Y., Gorelik, E., Bar, M., Blanaru, M., Kremer, I., 2006.Controlled trial of d-cycloserine adjuvant therapy for treatment-resistant major depressive disorder.[d-環絲胺酸輔助療法治療難治性重度抑鬱障礙的對照試驗]J. Affect.disorders.[情感障礙雜誌]93, 239-243]和PTSD [Olden, M., Wyka, K., Cukor, J., Peskin, M., Altemus, M., Lee, F.S., Finkelstein-Fox, L., Rabinowitz, T., Difede, J., 2017.Pilot study of a telehealth-delivered medication augmented exposure therapy protocol for PTSD.[PTSD遠端醫療交付的藥物增強暴露治療方案的先導研究]J. Nerv.Ment.Dis.[神經精神疾病雜誌]205, 154-160]。然而，D-環絲胺酸的治療經常遭受精神病理學刺激的困擾，例如焦慮、欣快、躁動、感覺刺激、頭昏/嗜睡、疲勞、頭痛和胃腸道不適[Schade, S., Paulus, W., 2016.D-Cycloserine in neuropsychiatric diseases: a systematic review.[D-環絲胺酸在神經精神疾病中的應用：系統綜述]Int. J. Neuropsychopharmacol [國際神經精神藥理學雜誌]

Urwyler等人, J. Med. Chem.[醫學化學雜誌] 2009, 52, 5093-5107公開了對NMDA受體的甘胺酸位點具有親和力的3-醯基胺基-2-胺基丙酸衍生物。

儘管在本領域存在長期的興趣，但是對於開發有效、耐受性良好且有活性的藥物來治療抑鬱症和抑鬱障礙（如MDD），顯然仍存在未滿足的需求。對甘胺酸位點具有親和力的、作為NMDA受體調節劑的化合物可以滿足這種未滿足的需求。

針對此背景，本發明之目的係提供對甘胺酸位點具有親和力的、作為NMDA受體調節劑的化合物。在本發明之第一方面中提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：

R¹ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R² 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R³ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 羥基烷基、C_1-4 羥基鹵代烷基、氰基、NR^a R^b 、SR^c R^d 、OR⁶ 、L-(OR⁶ )和R⁷ ； R^a 和R^b 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-4 烷基； R^c 和R^d 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-4 烷基； R⁶ 選自由以下組成之群組：氫、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 羥基烷基和C_1-4 羥基鹵代烷基； L表示C_1-3 伸烷基；並且

R⁷ 選自由以下組成之群組：C_3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C_1-3 烷基和C_1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代。

在另外的方面中提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。

在另外的方面中提供了一種用於治療抑鬱症之方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的具有式I之化合物或其可接受的鹽或藥物組成物。

在另外的方面中提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其作為包含具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物使用。

在另外的方面中提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物，其用於在治療抑鬱症中使用。

在另外的方面中提供了具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥物組成物在製備用於治療抑鬱症的藥物中之用途。

在參考以下詳細說明後，本發明之該等以及其他方面將變得顯而易見。應理解的是，本文提到的本發明之多個方面、實施方式、實施方式以及特徵可以單獨地或以任何組合要求保護。

在此所引用的所有文獻（包括出版物、專利申請以及專利）均藉由引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述。

標題和副標題在此僅為方便而使用，並且不應以任何方式被解釋為限制本發明。

如表2所示，諸位發明人已經鑒定了對NMDA受體的甘胺酸位點具有親和力的新化合物。

諸位發明人觀察到，如圖1所示，以20 mg/kg劑量施用的化合物1e在rsEEG中顯示出顯著效果。

諸位發明人觀察到，如圖2所示，在全身施用後，在大鼠腹側海馬中觀察到本發明化合物的可觀的細胞外水平。

1. 定義

如本文所用的術語「烷基」係指具有一到八個碳原子（包括端值）的直鏈（即，不分支的）或分支的飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。

在一些情況下，烴基取代基（例如，烷基或環烷基）中的碳原子數由前綴「C_x-y 」表示，其中x係該取代基中碳原子的最小數目並且y係最大數目。因此，例如，「C_1-3 烷基」係指含有從1至3個碳原子的烷基取代基。

如本文所用的術語「伸烷基」係指衍生自具有1至10個碳原子，例如，具有2至5個碳原子的直鏈或支鏈烴的二價基團。伸烷基的代表性實例包括但不限於-CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ -、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -、-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ CH₂ -和-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -。

如在本發明之上下文中所使用，術語「鹵基」與「鹵素」可以互換使用並且是指由F、Cl、I和Br組成之群組中的原子。

如本文所用的術語「烷氧基」係指具有式-OR’的部分，其中R’指如以上定義的烷基。特別地，「C_1-4 烷氧基」係指這樣的部分，其中烷基部分具有1、2、3或4個碳原子。「C_1-4 烷氧基」的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丁氧基和三級丁氧基。

如本文所用的術語「鹵代烷基」意指如本文所定義的烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個氫原子被鹵素取代。

如本文所用的術語「氟烷基」係指具有從一個至六個（包含端值）碳原子的被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈飽和烴。實例包括但不限於，三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、以及1,2-二氟乙基。

如本文所用的術語「羥基（hydroxyl）」或「羥基（hydroxy）」意指-OH基團。

如本文所用的術語「羥基烷基」意指藉由如本文所定義的伸烷基與母體分子部分附接的至少一個-OH基團。

如本文所用的術語「羥基鹵代烷基」意指藉由如本文所定義的鹵代烷基基團與母體分子部分附接的至少一個-OH基團。

類似地，如本文所用的術語「羥基氟烷基」意指藉由如本文所定義的氟烷基與母體分子部分附接的至少一個-OH基團。

如本文所用的術語「氰基」係指藉由CN基團的碳原子附接到母體分子上的-CN基團。

如本文所用的術語「雜芳基」係指芳族單環。芳族單環係含有至少一個獨立地選自由N、O和S組成之群組的雜原子（例如，獨立地選自O、S和N的1、2、3或4個雜原子）的五員或六員環。五員芳族單環具有兩個雙鍵，並且六員芳族單環具有三個雙鍵。雜芳基的代表性實例包括但不限於吲哚基、吡啶基（包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基）、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡唑基、吡咯基。

如本文所用的術語「雜環」或「雜環的」意指單環雜環、二環雜環、或三環雜環。單環雜環係含有至少一個獨立地選自由O、N和S組成之群組的雜原子的三員、四員、五員、六員、七員或八員環。三員或四員環含有零個或一個雙鍵和一個選自由O、N和S組成之群組的雜原子。五員環含有零個或一個雙鍵和一個、兩個或三個選自由O、N和S組成之群組的雜原子。六員環含有零個、一個或兩個雙鍵和一個、兩個或三個選自由O、N和S組成之群組的雜原子。七員和八員環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵和一個、兩個或三個選自由O、N和S組成之群組的雜原子。單環雜環的代表性實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二㗁𠮿基、1,3-二氧雜戊環基、1,3-二硫戊環基、1,3-二噻𠮿基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異四氫噻唑基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、𠰌啉基。

如本文所用的術語「環烷基」係指含有3至10個碳原子、0個雜原子和0個雙鍵的碳環系統。環烷基可以是單環或雙環的，其中兩個環係橋聯的、稠合的或螺環的。環烷基的代表性實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基。

對於本文所述之化合物，其基團和取代基可根據原子和取代基的所允許化合價進行選擇，使得選擇和取代產生穩定的化合物，例如，該化合物不會自發地經歷轉化，例如藉由重排、環化、消除等。

除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中，術語「一個/種（a/an）」和「該（the）」以及類似指稱對象的使用應解釋為包括單數和複數二者。例如，除非另外指示，否則短語「該化合物」應理解為係指本發明之多種「化合物」或具體描述的方面。

除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此使用涉及一種或多種要素的術語如「包括（comprising）」、「具有（having）」、「含有（including）」或「包含（containing）」的本發明之任何一方面或多方面的描述，旨在提供對「由那一種或多種特定要素組成」、「基本上由那一種或多種特定要素組成」或「基本上包含那一種或多種特定要素」的本發明之類似一方面或多方面的支持（例如，除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此所述之包含特定要素的組成物應理解為也描述由那個要素組成的組成物）。

在本發明上下文中，術語NMDA受體部分甘胺酸促效劑旨在表示藉由正構甘胺酸結合位點結合並激活NMDA受體並引起相對於甘胺酸的部分功效的化合物。

在本發明上下文中，術語化合物的「治療有效量」意指足以在包括施用所述化合物的治療性介入中治癒、緩解或部分阻滯給定疾病（例如抑鬱症）及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為「治療有效量」。用於各目的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，可以使用常規實驗確定適當劑量，例如藉由構建值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。

在本發明上下文中，術語「治療（treatment和treating）」意指管理並護理患者用於抗擊疾病的目的。該術語意圖包括對患者所患的給定疾病（例如抑鬱症）的治療的完整範圍，例如施用活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲抑鬱症的進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除抑鬱症。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。在本發明上下文中，「疾病」可以與障礙（disorder）、病症（condition）、功能障礙（malfunction）、功能異常（dysfunction）等同義使用。

2. 本發明之實施方式

在下文揭露本發明之實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2，依此類推。

E1. 一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：

R¹ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R² 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R³ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 羥基烷基、C_1-4 羥基鹵代烷基、氰基、NR^a R^b 、SR^c R^d 、OR⁶ 、L-(OR⁶ )和R⁷ ； R^a 和R^b 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-4 烷基； R^c 和R^d 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-4 烷基； R⁶ 選自由以下組成之群組：氫、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 羥基烷基和C_1-4 羥基鹵代烷基； L表示C_1-3 伸烷基；並且 R⁷ 選自由以下組成之群組：C_3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C_1-3 烷基和C_1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代。

E2. 根據實施方式E1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R¹ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C_1-4 烷基； R² 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C_1-4 烷基； R³ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 羥基烷基、OR⁶ 和R⁷ ； R⁶ 選自由以下組成之群組：C_1-4 烷基和C_1-4 鹵代烷基；並且 R⁷ 選自由以下組成之群組：C_3-6 環烷基和苯基，其中所述環烷基和苯基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C_1-3 烷基和C_1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代。

E3. 根據實施方式E1至E2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹ 係氫。

E4. 根據實施方式E1至E3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹ 係C_1-3 烷基（例如乙基）。

E5. 根據實施方式E1至E4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R² 係氫。

E6. 根據實施方式E1至E5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R³ 選自由以下組成之群組：氫、C_1-4 烷基和鹵素。

E7. 根據實施方式E1至E6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R³ 選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基。

E8. 根據實施方式E1至E7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R³ 係氫。

E9. 根據實施方式E1至E8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹ 、R² 和R³ 係氫。

E10. 根據實施方式E1至E9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係C_1-4 烷基。

E11. 根據實施方式E1至E10中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係甲基。

E12. 根據實施方式E1至E9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係C_1-4 氟烷基。

E13. 根據實施方式E1至E9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係鹵素。

E14. 根據實施方式E1至E9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係未被取代或被C_1-3 烷基取代的苯基。

E15. 根據實施方式E1至E9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係C_1-4 烷氧基。

E16. 根據實施方式E15所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 選自由以下組成之群組：異丙氧基、乙氧基和甲氧基。

E17. 根據實施方式E1至E9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 選自由以下組成之群組：C_1-4 烷基，C_1-4 氟烷基、C_3-6 環烷基、C_1-4 羥基烷基、C_1-4 烷氧基、NR^a R^b 、SR^c R^d 、鹵素、以及未被取代或被乙基取代的苯基。

E18. 根據實施方式E1至E9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、異丙氧基、乙氧基、甲氧基、環丙基、氟、溴、二甲胺基、甲硫基和乙苯基。

E19. 根據實施方式E1所述之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群組： (R)-2-胺基-3-[[7-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[[7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[[7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[[7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-羥基甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[[7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸；以及 (R)-2-胺基-3-[(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸；或其藥學上可接受的鹽。

E20. 根據實施方式E1所述之化合物，其中該化合物係(R)-2-胺基-3-[(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸，或其藥學上可接受的鹽。

E21. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據實施方式E1至E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。

E22. 根據實施方式E1至E20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於作為藥物使用。

E23. 根據實施方式E1至E21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物，用於在治療抑鬱症中使用。

E24. 根據實施方式E23所述之化合物或藥物組成物，其中該抑鬱症選自由以下組成之群組：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。

E25. 根據實施方式E24所述之化合物或藥物組成物，其中該抑鬱症係重度抑鬱障礙。

E26. 根據實施方式E24所述之化合物或藥物組成物，其中該抑鬱症係難治性抑鬱症。

E27. 根據實施方式E1至E21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物，用於在治療選自自殺意念、雙極性障礙（包括雙極性抑鬱症）、強迫症和癲癇持續狀態的病症中使用。

E28. 根據實施方式E27所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物，用於在治療自殺意念中使用。

E29. 一種治療抑鬱症之方法，該方法包括將治療有效量的根據實施方式E1至E21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物施用至有需要的患者。

E30. 根據實施方式E29所述之治療抑鬱症之方法，其中該抑鬱症選自由以下組成之群組：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。

E31. 根據實施方式E29至E30中任一項所述之治療抑鬱症之方法，其中該抑鬱症係重度抑鬱障礙。

E32. 根據實施方式E29至E30中任一項所述之化合物或藥物組成物，其中該抑鬱症係難治性抑鬱症。

E33. 一種治療選自自殺意念、雙極性障礙（包括雙極性抑鬱症）、強迫症和癲癇持續狀態的病症之方法，該方法包括將治療有效量的根據實施方式E1至E21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物施用至有需要的患者。

E34. 一種治療自殺意念之方法，該方法包括將治療有效量的根據實施方式E1至E21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物施用至有需要的患者。

E35. 根據實施方式E1至E21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或藥物組成物在製備用於治療抑鬱症的藥物中之用途。

E36. 根據實施方式E35所述之化合物或藥物組成物之用途，其中該抑鬱症選自由以下組成之群組：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。

對本發明所涵蓋的化合物的提及包括本發明之化合物的游離物質（兩性離子）、本發明之化合物的藥學上可接受的鹽，例如酸加成鹽或鹼加成鹽、以及本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽的多晶形和非結晶形式。此外，本發明之化合物及其藥學上可接受的鹽能潛在地以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。本發明涵蓋了溶劑化和未溶劑化形式二者。

可以藉由使用作為CHEMDRAW®的一部分的結構=名稱（Struct = Name）命名演算法對化合物名稱進行指定。

應該理解的是，本發明之化合物可具有互變異構形式、立體異構物、幾何異構物，並且該等也構成本發明之實施方式。

可以藉由已知方法將外消旋形式拆分為光學鏡像體，例如藉由用光學活性酸分離其非鏡像異構鹽並且藉由用鹼處理來離析光學活性胺化合物。可以例如藉由分步結晶來實現此類非鏡像異構物鹽的分離。適合於此目的的光學活性酸可以包括但不限於d-酒石酸或l-酒石酸、苦杏仁酸或樟腦磺酸。用於將外消旋物拆分為光學鏡像體的另一種方法係基於在光學活性基質上的層析。本發明之化合物還可以藉由從手性衍生化試劑（例如，手性烷基化或醯基化試劑）形成並層析分離非鏡像異構物衍生物，隨後切割手性助劑來拆分。以上方法中的任一種都可以應用於拆分本發明之化合物的光學鏡像體自身或應用於拆分合成的中間體的光學鏡像體，然後可以藉由在此描述之方法將其轉化為光學拆分的終產物，該終產物係本發明之化合物。可以使用熟悉該項技術者已知的用於拆分光學異構物的另外之方法。此類方法包括由J. Jaques、A. Collet和S. Wilen在「Enantiomers, Racemates, and Resolutions [鏡像異構物、外消旋物與拆分]」，John Wiley and Sons [約翰威利父子公司]，紐約，1981中討論的那些。光學活性化合物還可以從光學活性起始材料製備。

本發明還包括同位素標記的化合物，其與式I所要求保護的化合物相似，其中一個或多個原子由相同元素的原子表示，其原子質量或質量數與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同（例如² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁵ N、¹⁸ F等）。特別提及² H取代的化合物，即其中一個或多個H原子由氘表示的化合物。

在本發明之一個實施方式中，具有式I之化合物的一個或多個氫原子由氘表示。應認識到，在大多數合成化合物中，元素以天然同位素豐度存在並導致氘的固有摻入。但是，氫同位素（如氘）的天然同位素豐度相對於本文所述化合物的穩定同位素取代程度而言並不重要（約0.015%）。因此，如本文所使用的，在一個位置處原子指定為氘表明氘的豐度顯著大於氘的天然豐度。任何未被指定為特定同位素的原子旨在表示該原子的任何穩定同位素，如對於熟悉該項技術者顯而易見的。

在一個實施方式中，化合物中指定為「D」的位置具有在該位置處大於約60%，如在該位置處大於約70%，如在該位置處大於約80%，如在該位置處大於約85%的最小氘摻入。在另外的實施方式中，化合物中指定為「D」的位置具有在該位置處大於約90%，如在該位置處大於約95%，如在該位置處大於約97%，如在該位置處大於約99%的最小氘摻入。

a. 藥學上可接受的鹽

本發明之化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。當具有式I之化合物含有游離鹼時，此類鹽可以以常規方式藉由用莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有式I之游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於下文。

在本發明上下文中的藥學上可接受的鹽旨在指示無毒的，即生理上可接受的鹽。

術語「藥學上可接受的鹽」包括在母體分子中的氮原子上，與無機酸和/或有機酸形成的鹽。該酸可以選自例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、麩胺酸、焦麩胺酸、水楊酸、糖精、以及磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、和苯磺酸。

在本發明之實施方式中，藥學上可接受的鹽係氯化氫鹽。

在本發明之實施方式中，藥學上可接受的鹽係溴化氫鹽。

術語藥學上可接受的鹽還包括在具有式I之化合物的酸基團上，與無機鹼和/或有機鹼形成的鹽。所述鹼可以選自例如鹼金屬鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀，鹼土金屬鹼，例如氫氧化鈣和氫氧化鎂，以及有機鹼，例如三甲胺。

有用於形成藥學上可接受的鹽的酸和鹼的另外實例可以例如在Stahl和Wermuth（編輯）「藥用鹽類手冊-性質、選擇和使用（Handbook of Pharmaceutical salts.Properties, selection, and use）」，威利-VCH出版社（Wiley-VCH），2008中找到。

3. 用於治療的病症

本發明涵蓋了本發明之化合物用於治療以上列出的所有疾病和障礙之用途。

如上所述，本發明可用於治療抑鬱症和抑鬱障礙。因此，在一個實施方式中，具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療抑鬱症。

抑鬱症的診斷通常是由精神科醫生或其他精神健康專業人員進行的臨床評估後得出的。美國精神病學協會出版的DSM（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition [精神障礙診斷和統計手冊第四版]（DSM IV））和ICD（ICD-10: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems - 10^th Revision [ICD-10：疾病和相關健康問題的國際統計分類-第10版]，由世界衛生組織定期發佈）或任何其他精神病分類系統概述了兩套最受認可的重度抑鬱障礙和其他抑鬱障礙或心境障礙的診斷標準。

抑鬱症的體征和症狀係例如情緒低落、失去興趣（快感缺失）、體重或食欲變化、睡眠問題、精神運動活動（客觀或主觀）、易疲勞、無價值感、注意力難以集中、自殺意念、信心喪失、性功能障礙和自責。

因此在本發明之實施方式中，用本發明該化合物進行的治療可預防、改變、減少或減輕一種或多種抑鬱症的體征和症狀，該抑鬱症的體征或症狀選自由以下組成之群組：情緒低落、失去興趣（快感缺失）、體重或食欲變化、睡眠問題、精神運動活動（客觀或主觀）、易疲勞、無價值感、注意力難以集中、自殺意念、信心喪失、性功能障礙和自責。技術人員熟悉用於測量抑鬱症狀改善的各種測試。測量改善的測試實例係但不限於HAM-D或MADRS量表。

在一個實施方式中，該抑鬱症係重度抑鬱障礙。

在另外的實施方式中，該抑鬱症係難治性抑鬱症。

在另外的實施方式中，該抑鬱症選自：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。

臨床上使用的NMDA拮抗劑（如氯胺酮和右美沙芬）通常在神經性疼痛患者中有效[Hy等人, Expert Rev Clin Pharmacol.[臨床藥理學專家綜述] 2011年5月1日; 4(3): 379-388]。因此，在本發明之實施方式中，具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療疼痛。在另外的實施方式中，該疼痛係神經性疼痛。

臨床前動物模型藉由使用NDMA甘胺酸位點調節劑已經證明了促進認知和抗抑鬱樣作用 [Peyrovian等人, Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry.[神經心理藥理學和生物精神病學進展] 92 (2019) 387-404]。因此在本發明之實施方式中，具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽用於在治療選自自殺意念、雙極性障礙（包括雙極性抑鬱症）、強迫症和癲癇持續狀態的病症中使用。

在另外的實施方式中，具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療自殺意念。

在本發明之實施方式中，具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽用於治療神經障礙或神經精神障礙。

a. 組合治療

在本發明之實施方式中，具有式I之化合物作為唯一活性化合物用作獨立治療（stand-alone treatment）。在本發明之另一個實施方式中，具有式I之化合物可以與在障礙（例如抑鬱症）的治療中有用的其他藥劑組合使用。如本文中在本發明之方法（包括組合施用治療有效量的具有式I之化合物和另一種化合物，該化合物在治療神經退行性疾病或障礙的治療中有用）的上下文中使用的術語「組合使用」、「與……組合」以及「……的組合」等旨在係指同時或者順序地（以任何順序）與所述其他化合物一起施用具有式I之化合物。

這兩種化合物可以同時施用或者在這兩種化合物的施用之間有時間間隔的相繼施用。可以作為同一藥物配製物或組成物的一部分、或在分開的藥物配製物或組成物中，施用這兩種化合物。可以在同一天或不同天施用這兩種化合物。它們可以藉由同一個途徑施用，例如像藉由口服施用，藉由儲庫（depot）型，藉由肌內注射或靜脈注射；或者藉由不同途徑施用，其中一種化合物例如口服施用或藉由儲庫放置，並且另一種化合物例如注射給藥。可以藉由相同給藥方案或間隔施用這兩種化合物，例如每天、每週、或每月一次或兩次；或可以藉由不同給藥方案施用這兩種化合物，例如其中每天一次施用一種化合物，並且每天或每週或每月兩次施用另一種化合物。

在一些情況下，當用本發明之化合物開始治療時，待治療的患者可能已經用在抑鬱症的治療中有用的一種或多種其他化合物進行治療。在其他情況下，當用在抑鬱症或精神病的治療中有用的一種或多種其他化合物開始治療時，該患者可能已經用本發明之化合物進行治療。在其他情況下，用本發明之化合物的治療和用在精神病的治療中有用的一種或多種其他化合物的治療同時開始。

b. 用於組合治療的化合物

可以有利地與本發明之化合物組合的治療活性化合物的實例包括鎮靜劑或催眠藥，例如苯并二類；抗驚厥藥，例如拉莫三𠯤（lamotrigine）、丙戊酸、托吡酯（topiramate）、加巴噴丁（gabapentin）、卡馬西平（carbamazepine）；情緒穩定劑，例如鋰；多巴胺能藥物，例如多巴胺促效劑和L-Dopa；治療ADHD的藥物，例如托莫西汀（atomoxetine）；精神興奮劑，例如莫達非尼（modafinil）、氯胺酮（ketamine）、哌醋甲酯（methylphenidate）和苯丙胺（amphetamine）；其他抗抑鬱藥，例如米氮平（mirtazapine）、米安色林（mianserin）、伏替西汀（vortioxetine）、依地普侖（cipralex）和安非他酮（buproprion）；激素類，例如T3、雌激素、DHEA和睾酮；非典型抗精神病藥，例如奧氮平（olanzapine）、依匹哌唑（brexpiprazole）和阿立哌唑（aripiprazole）；典型抗精神病藥，如氟派醇；用於治療阿茲海默氏症的藥物，例如膽鹼酯酶抑制劑和鹽酸美金剛，葉酸；S-腺苷基-甲硫胺酸；免疫調節劑，例如干擾素；鴉片類，例如丁丙諾啡（buprenorphin）；血管聚張素II受體1拮抗劑（AT1拮抗劑）；ACE抑制劑；他汀類；和α1腎上腺素拮抗劑，例如。

c. 施用途徑

包含具有式I之化合物（作為唯一活性化合物或與另一種活性化合物組合）的藥物組成物可以被具體配製用於藉由任何適合途徑施用，例如經口、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經肺、經皮和非經腸（例如皮下、肌內和靜脈內）途徑。

將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。

d. 劑量

在一個實施方式中，每天以從約0.5 mg/kg體重至約50 mg/kg體重的量施用本發明之化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天1 mg/kg體重至約30 mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於施用頻率及模式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及熟悉該項技術者已知的其他因素。

在一個實施方式中，施用頻率係每天1、2、3、4或5次。

在一個實施方式中，施用頻率係每週一次。

在一個實施方式中，施用頻率係每週兩次。

針對成人的典型口服劑量在以下範圍內：100-3000 mg/天的本發明之化合物，例如700-2800 mg/天，例如1000-2000 mg/天或1200- 1700 mg/天。方便地，將本發明之化合物以單位劑型施用，該單位劑型以如下的量包含所述化合物：約100至1000 mg，例如100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、750 mg或多達1000 mg的本發明化合物。

在一個實施方式中，施用頻率係每天1、2、3、4或5次。

在一個實施方式中，施用頻率係每週一次。

在一個實施方式中，施用頻率係每週兩次。

針對成人的典型IV劑量在以下範圍內：20-300 mg/天的本發明之化合物，例如50-200 mg/天，例如70-150 mg/天或75-125 mg/天。方便地，將本發明之化合物以單位劑型施用，該單位劑型以如下的量包含所述化合物：約10至300 mg，例如10 mg、20 mg、50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg的本發明之化合物。

在一個實施方式中，施用頻率係每週一次。

在一個實施方式中，施用頻率係每週兩次。

4. 藥物配製物和賦形劑

在下文中，術語「賦形劑」或「藥物上可接受的賦形劑」係指藥物賦形劑，包括但不限於填充劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、媒介物和佐劑。

本發明還提供了包含具有式I之化合物（例如在本文實驗部分中所揭露的化合物之一）的藥物組成物。本發明還提供了一種用於製造包含具有式I之化合物的藥物組成物之方法。根據本發明之藥物組成物可以用藥學上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，該等常規技術例如在以下中揭露的那些：Remington, 「The Science and Practice of Pharmacy [藥學科學與實踐]」, 第22版 (2013), 由Allen, Loyd V., Jr.編輯。

用於口服施用的藥物組成物包括固體口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑以及顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳劑、懸浮液和糖漿劑以及待溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。

固體口服劑型可以離散單位形式呈現（例如片劑或硬膠囊或者軟膠囊），各自含有預定量的活性成分，並且較佳的是包括一種或多種適合的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知之方法，該固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的改進釋放，例如延遲或延長釋放。適當時，該固體劑型可以是在唾液中崩散的劑型，例如口腔分散片劑。

適於固體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於：微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。類似地，固體配製物可以包括本領域已知的用於延遲或延長釋放配製物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。如果將固體材料用於口服施用，則該配製物可以例如藉由將活性成分與固體賦形劑混合，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物來製備；或可以例如將該配製物以例如粉劑、丸劑或微型片劑形式置於硬膠囊中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但將典型地在每劑量單位從約25 mg至約1 g的範圍。

液體口服劑型能以例如酏劑、糖漿劑、口服滴劑或充液膠囊呈現。液體口服劑型還能以用於在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑呈現。適合於液體口服配製物的賦形劑的實例包括，但不限於乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油單酯和甘油二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以例如藉由將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或藉由將活性成分摻入水包油或油包水液體乳液中來製備。

可以將另外的賦形劑（例如，著色劑、調味劑和防腐劑等）用於固體和液體口服配製物中。

用於非經腸施用的藥物組成物包括：用於注射或輸注的無菌水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、用於注射或輸注的濃縮物以及欲在使用之前在用於注射或輸注的無菌溶液或分散液中複水的無菌粉劑。適合於非經腸配製物的賦形劑的實例包括，但不限於水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性配製物，並且用足夠鹽水或葡萄糖使水性配製物變得等張。

其他類型的藥物組成物包括栓劑、吸入劑、乳膏劑、凝膠劑、皮膚貼片、植入物和用於經頰或舌下施用的配製物。

用於任何藥物配製物的賦形劑必須符合預期的施用途徑並且與活性成分相容。

5. 本發明之化合物

[表 1 ]：本發明之例示性化合物

實例	名稱	結構
化合物1a	(R)-2-胺基-3-[[7-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸
化合物1b	(R)-2-胺基-3-[(7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1c	(R)-2-胺基-3-[[7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸
化合物1d	(R)-2-胺基-3-[(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1e	(R)-2-胺基-3-[(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1f	(R)-2-胺基-3-[(7-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1g	(R)-2-胺基-3-[[7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸
化合物1h	(R)-2-胺基-3-[(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1i	(R)-2-胺基-3-[[7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸
化合物1j	(R)-2-胺基-3-[(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1k	(R)-2-胺基-3-[(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1l	(R)-2-胺基-3-[(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1m	(R)-2-胺基-3-[(7-羥基甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1n	(R)-2-胺基-3-[[7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸
化合物1o	(R)-2-胺基-3-[(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸
化合物1p	(R)-2-胺基-3-[(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

6. 實驗部分

a. 用於製備本發明該化合物的通用方案

可以藉由在以下反應方案1-15和實例中所概述之方法製備本發明之具有通式I之化合物（其中R¹ 、R² 、R³ 和R⁴ 如上所定義）。在所描述之方法中，使用其本身為本領域的熟練化學師已知或對熟悉該項技術者而言可以是顯而易見的變體或修飾係可能的。此外，根據以下反應方案和實例，用於製備本發明之化合物的其他方法對熟悉該項技術者而言將是容易顯而易見的。

該等方案可以涉及在合成本發明之化合物的過程中使用選擇性保護基。熟悉該項技術者將能夠選擇用於具體反應的適當保護基團。在下文描述的合成方法中，對於例如胺基、醯胺基、羧酸以及羥基基團的取代基而言，摻入保護和去保護策略可以是必要的，以合成具有式I之化合物。此類基團的保護和去保護之方法在本領域係熟知的，並且可以發現於T. Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團]，1991，第2版，John Wiley & Sons [約翰威利父子公司]，紐約中。

本部分中的該等方案係有用的合成本發明化合物之方法的代表。它們不旨在以任何方式約束本發明之範圍。

方案1

具有通式I之化合物（方案1）可以藉由標準的去保護程序由具有通式IV 的化合物製備。例如，可以使用如乙酸中的HBr的條件，由具有通式IV 的化合物製備具有通式I之化合物（方案1），其中Pg¹ 係Cbz並且Pg² 係苄基。

具有通式IV 的化合物可以藉由使具有通式III 的受保護的胺與具有通式II 的羧酸（或其鹽）藉由標準的肽偶合反應來製備，例如使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，在溶劑（例如N,N-二甲基甲醯胺）中，在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺）存在下。

方案2

具有通式II 的噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羧酸（或其鹽）（方案2）可以藉由在溶劑例如（四氫呋喃（THF））中使用鹼（例如二異丙基胺基鋰（LDA）），在低溫下去質子化，然後加入二氧化碳VI ，並使反應混合物達到室溫而從具有通式V 的噻吩并[3,2-b]吡啶獲得。

方案3

具有通式V 的噻吩并[3,2-b]吡啶（其中R⁴ 係Cl）係可商購的。具有通式V 的噻吩并[3,2-b]吡啶（其中R⁴ 係Br）（方案3）可以藉由在高溫下用如氧溴化磷(V)VII 的試劑處理化合物Va 來獲得。

方案4

具有通式Vc 的噻吩并[3,2-b]吡啶（方案4）可以藉由在高溫下在水中在例如HI的反應條件下處理化合物Vb 來獲得。

方案5

具有通式V 的噻吩并[3,2-b]吡啶（方案5）（其中R⁴ 係C_1-6 烷氧基）可以藉由在反應條件下（例如在醇ROHIX 存在下，在高溫下用鹼（例如鈉）去質子化）處理化合物Vb 來獲得。

方案6

具有通式V 的噻吩并[3,2-b]吡啶（方案6）（其中R⁴ 可以是如通式I所述之三氟甲基）可以藉由在反應條件下（例如在金屬催化劑（如碘化亞銅），試劑（例如氟化鉀）和全氟化先質（例如三甲基(三氟甲基)矽烷（TMSCF₃ ）X 的存在下）處理化合物Vc 來獲得。

方案7

具有通式V 的噻吩并[3,2-b]吡啶（方案7）（其中R⁴ 可以是如通式I所述之-CH2-OH）可以藉由用還原劑（例如硼氫化鈉）處理而從化合物XII 獲得。化合物XII 可以在反應條件下（例如在甲醇中的鹽酸）從化合物XI 獲得。化合物XI 可藉由在金屬催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和雙(二苯亞甲基丙酮)鈀和鋅形成的複合物）的存在下使用試劑（如氰化鋅）從化合物Vb 獲得。

方案8

具有通式II 的噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（或其鹽）（方案8）（其中R⁴ 可以如通式I 所述之乙基）可以由相應的酯藉由在水性條件下在本領域化學師已知的各種條件下水解來製備（其中Pg可以為甲基），如具有通式XVI 的化合物中。具有通式XVI 的化合物可以在反應條件（例如氫化）下，在催化劑（例如碳載鈀）的存在下，從具有通式XV 的化合物獲得（其中X可以是氫）。具有通式XV 的化合物可藉由使具有通式XIII 的化合物與具有通式XIV 的試劑在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和鹼（如碳酸鉀）形成的複合物）的存在下反應而獲得。具有通式XIII 的化合物（其中Pg為甲基）可以藉由在甲醇作為溶劑中用試劑（如亞硫醯氯）處理而從具有通式IIa 的化合物獲得。

方案9

具有通式II 的化合物（或其鹽）（其中R⁴ 如通式I 所述）（方案9）可以在反應條件下（例如在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷或[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和鹼（如碳酸鈉）形成的複合物）的存在下），使具有通式IIb 的化合物與具有通式XVII 的試劑反應而獲得。

方案10

具有通式II 的噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（或其鹽）（方案10）（其中R⁴ 可以是如通式I 所述之二氟甲基）可以由相應的酯藉由在水性條件下在本領域化學師已知的各種條件下水解來製備（其中Pg可以為甲基）如具有通式XIX 的化合物中。具有通式XIX 的化合物（其中R⁴ 可以是二氟甲基）可以藉由用試劑（如(二乙基胺基)三氟化硫）處理具有通式XVIII 的化合物來製備。具有通式XVIII 的化合物可以在臭氧存在下，然後用試劑（如三苯基膦）處理由具有通式XVa 的化合物製備。

方案11

具有通式II 的噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（或其鹽）（方案11）（其中R¹ 係氫）可以由相應的酯藉由在本領域化學師已知的水性條件下水解來製備（其中Pg可以為甲基），如具有通式XXII 的化合物中。具有通式XXII 的化合物可以藉由在鹼（例如三乙胺）存在下使具有通式XX 的醛與具有通式XXI 的試劑反應來製備。

方案12

具有通式XX 的醛（方案12）可以使用還原劑（例如二異丁基氫化鋁）由具有通式XXV 的化合物製備。具有通式XXV 的化合物可藉由使具有通式XXIII 的化合物（其中X係鹵素（例如碘））與試劑（例如XXIV ）在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和鹼（如磷酸鉀）形成的複合物）的存在下反應而獲得。具有通式XXIII 的化合物可以由具有通式XXII 的化合物藉由使用鹼（例如二異丙基胺基鋰），然後加入親電子鹵素物質（例如分子碘）進行去質子化來製備。

方案13

具有通式XX 的醛（方案13）可以在反應條件下（例如在臭氧存在下），然後用試劑（如三苯基膦）處理，由具有通式XXIX 的化合物製備。具有通式XXIX 的化合物可藉由使具有通式XXVIII 的化合物與具有通式XIV 的試劑在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和鹼（如碳酸鉀）形成的複合物）的存在下反應而獲得。具有通式XXVIII 的化合物可藉由使具有通式XXVII 的化合物（其中X係鹵素（例如碘））與試劑（例如XXIV ）在催化劑（如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷和鹼（如碳酸鉀）形成的複合物）的存在下反應而獲得。具有通式XXVII 的化合物可以由具有通式XXVI 的化合物藉由使用鹼（例如二異丙基胺基鋰）然後加入親電子鹵素物質（例如分子碘）進行去質子化來製備。

方案14

具有通式IV 的化合物（其中R⁴ = -CH₂ F）（方案14）可以使用試劑（如(二乙基胺基)三氟化硫）由具有通式IV 的化合物（其中R⁴ = -CH₂ OH）製備。

方案15

具有通式I之化合物（其中R⁴ 係異丙基）（方案15）可以在反應條件（例如氫化）下，在催化劑（例如碳載鈀）的存在下，從具有通式XXXI 的化合物製備。具有通式XXXI 的化合物可以藉由使具有通式III 的受保護的胺與具有通式XXX 的羧酸藉由標準的肽偶合方法反應來製備，例如使用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽，在溶劑（例如N,N-二甲基甲醯胺）中，在鹼（例如N,N-二異丙基乙胺）存在下。具有通式XXX 的化合物可以在反應條件下（例如在催化劑（如[1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)和鹼（如碳酸鉀）的存在下）），使具有通式IIa 的化合物（其中X分別為Cl或Br）與具有通式XIV 的試劑反應而獲得。

b. 通用方法

LC-MS方法

使用以下鑒定之方法之一獲得分析型LC-MS數據。

方法AA：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm；2.1x50 mm；柱溫：60°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.965 : 0.035）和B = 乙腈/水/三氟乙酸（94.965 : 5 : 0.035）；方法：線性梯度洗脫，其中A : B = 90 : 10，在1.0分鐘內至0 : 100並且流速為1.2 mL/min。

方法BB：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm；2.1x50 mm；柱溫：60°C；溶劑系統：A = 水/三氟乙酸（99.5:0.5）和B = 乙腈/水/三氟乙酸（94.965:5:0.035）；方法：線性梯度洗脫，其中A : B = 90 : 10，在1.0分鐘內至0 : 100並且流速為1.2 mL/min。

製備型HPLC

製備型HPLC（方法A）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, SHIMADZU LC-8A LCMS2010；柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5μm；流動相A：水（0.05% HCl v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從5%至35%，然後保持在100%持續3 min；流速（ml/min）：25；柱溫：35°C以及波長：220nm 254nm

製備型HPLC（方法B）：儀器：Gilson GX-215, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5μm；流動相A：水（0.05% HCl v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從0%至28%，然後保持在100%持續3 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm

製備型HPLC（方法C）：儀器：Gilson GX-281 液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05%氫氧化氨v/v）；流動相B：MeCN；梯度：在10 min內從42%至72%，然後保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：25；柱溫：25°C以及波長：220nm 254nm

製備型HPLC（方法D）：儀器：Gilson GX-281, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Gemini 150*25mm*5µm；流動相A：水（0.05%氫氧化氨v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從52%至82%，然後保持在100%持續2 min；流速（ml/min）：25；柱溫：30°C以及波長：220nm 254nm。

製備型HPLC（方法E）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05%氫氧化氨v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從64%至94%，然後保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：25；柱溫：25°C以及波長：220nm 254nm。

製備型HPLC（方法F）：儀器：Gilson GX-281 液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05%氫氧化氨v/v）；流動相B：MeCN；梯度：在10 min內從57%至87%，然後保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：25；柱溫：25°C以及波長：220nm 254nm。

製備型HPLC（方法G）：儀器：Gilson GX-215液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：DYA-5 C18 150*25mm*5µm；流動相A：水（0.05% HCl v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從6%至36%，然後保持在100%持續3 min；流速（ml/min）：25；柱溫：35°C以及波長：220nm 254nm。

製備型HPLC（方法H）：儀器：Gilson GX-281, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Phenomenex Gemini C18 250*50*10μm；流動相A：水（10mM NH₄ HCO₃ ）；流動相B：MeCN；梯度：B在11.2 min內從10%至40%，保持在100%持續2.5 min；流速（ml/min）：22；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm

製備型HPLC（方法I）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela Durashell C18 150 mm × 25mm × 5µm；流動相A：水（0.225%FA, v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從32%至62%，保持100% B持續2 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm

製備型HPLC（方法J）：儀器：Gilson GX-281, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Waters Xbridge 150*25*5μm；流動相A：水（10mM NH₄ HCO₃ ）；流動相B：MeCN；梯度：B在8.4 min內從40%至66%，然後保持在100%持續2 min；流速（ml/min）：25；柱溫：30°C以及波長：220nm 254nm。

製備型HPLC（方法K）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05% HCl）；流動相B：MeCN；梯度：B在8 min內從0%至25%，然後保持在100%持續0 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。

製備型HPLC（方法L）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela ASB 150*25mm*5μm；流動相A：水（0.05% HCl）；流動相B：MeCN；梯度：B在8 min內從0%至25%，然後保持在100%持續0 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。

製備型HPLC（方法M）：儀器：Gilson GX-281液體處理器, Gilson 322泵, Gilson 156 UV檢測器；柱：Agela Durashell C18 150 mm × 25mm × 5µm；流動相A：水（0.225%FA, v/v）；流動相B：MeCN；梯度：B在10 min內從40%至70%，保持100% B持續0 min；流速（ml/min）：25；柱溫：40°C以及波長：220nm 254nm。

在Bruker Avance儀器上於300、400、500或600 MHz下記錄¹ H NMR光譜。將TMS用作內參考標準品。以ppm表示化學位移值。以下縮寫用於NMR信號的多重性：s = 單峰、d = 雙重峰、t = 三重峰、q = 四重峰、qui = 五重峰、h = 七重峰、dd = 雙雙重峰、dt = 雙三重峰、dq = 雙四重峰、tt = 三三重峰、m = 多重峰、br s = 寬單峰並且br = 寬信號。

縮寫係根據ACS Style Guide[ACS風格指南]：「The ACS Style guide – A manual for authors and editors[ACS風格指南-作者與編輯手冊]」 Janet S. Dodd,編輯. 1997, ISBN: 0841234620。

c. 中間體的製備

中間體1

(R)-3-( 苄氧基 )-2-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙 -1- 氯化銨

在28°C下向苯甲醇（56.0 mL）中滴加亞硫醯氯（2.1 g，17.6 mmol）。添加完成後，分幾部分添加(R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸（3.8 g，15.9 mmol），並將反應在28°C攪拌24小時。在80°C/0.02巴下除去過量的苯甲醇並將殘餘物在環己烷（35 mL）中攪拌16小時。將濾餅用MTBE（50 mL）過濾並研磨，得到標題化合物（3.0 g）。

LCMS (MH+): (m/z) = 329.2,t_R (min, 方法AA)= 0.52。

中間體2

7- 氯噻吩并 [3,2-b ] 吡啶 -2- 甲酸鋰

在-78°C下向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（10.0 g，58.9 mmol）在THF（150 mL）中的溶液中滴加丁基鋰（n-BuLi）（己烷中2.5 M，23.6 mL）。將混合物在-78°C下攪拌30分鐘。然後將氣態二氧化碳（15 psi）鼓泡通過反應溶液，並使混合物在16小時內升溫至20°C。將混合物用THF（20 mL）稀釋並過濾。收集濾餅並乾燥，得到7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸鋰（12 g）。

d. 本發明之例示性化合物的製備

化合物 1a

(R)-2-胺基-3-[[7-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸製備(R)-2-胺基-3-[[7-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ：甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯

在20°C下，向3-氟吡啶甲醛（500 mg，4.0 mmol）和2-巰基乙酸甲酯（830 mg，7.82 mmol，0.7 mL）在二甲基甲醯胺（DMF）（10 mL）中的混合物中加入三乙胺（TEA）（1.1 mL）。將混合物在100°C下攪拌4小時。將混合物用H₂ O（30 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將有機相用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚: 乙酸乙酯=0-30%）純化，得到甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（620 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.77 (dd,J =4.50, 1.37 Hz, 1 H), 8.22 (d,J =0.78 Hz, 1 H), 8.19-8.21 (m, 1 H), 7.35 (dd,J =8.22, 4.50 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H)。

步驟 2 ：噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

在25°C，將甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（200 mg，1.04 mmol）和LiOHxH₂ O（87 mg，2.1 mmol）在MeOH（2 mL）、四氫呋喃（THF）（2 mL）和H₂ O（2 mL）中的混合物攪拌16h。將混合物用三級丁基甲醚（MTBE）（5 mL x 2）萃取。用HCl（2M，1 mL）將水相調節至pH = 3-4。將沈澱物過濾。將濾餅乾燥，得到噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（160 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.77 (dd,J =4.27, 1.25 Hz, 1 H), 8.56 (d,J =8.28 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.51 (dd,J =8.28, 4.52 Hz, 1 H)。

步驟 3 ：苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

將噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（160 mg，0.9 mmol）、(R )-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（326 mg，HCl鹽）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（430 mg）和N,N-二異丙基乙胺（0.8 mL）在DMF（5 mL）中的混合物在25°C下攪拌15h。將混合物用H₂ O（30 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將有機相用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚: 乙酸乙酯= 0-80%）純化，得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（300 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.73 (dd,J =4.41, 1.32 Hz, 1 H), 8.17 (d,J =8.16 Hz, 1 H), 8.03 - 8.03 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.23 - 7.36 (m, 12 H), 6.03-6.05 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.62-4.63 (m, 1 H), 3.80 - 4.00 (m, 2 H)。

步驟 4 ： (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸

將化合物苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，204.27 mmol）和LiOHxH₂ O（17 mg）在THF（2 mL）、H₂ O（2 mL）和MeOH（2 mL）中的混合物在25°C攪拌15 h。將混合物用MTBE（5 mL × 2）萃取。用HCl（2M，1.5 mL）將水相調節至pH = 3-4。將沈澱物過濾。將濾餅乾燥，得到(R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（45 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.01-9.04 (m, 1 H), 8.74 (dd,J =4.52, 1.51 Hz, 1 H), 8.53 (d,J =7.53 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.6-7.62 (m, 1 H), 7.46 (dd,J =8.28, 4.52 Hz, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 5 H), 4.97 - 5.10 (m, 2 H), 4.24 - 4.35 (m, 1 H), 3.51 - 3.75 (m, 2 H)。

步驟 5 ： (R)-2-胺基-3-[[7-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸

將化合物(R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（40 mg，0.10 mmol）和HBr（2 mL，33%在乙酸中）的混合物在25°C攪拌1 h。將混合物用MTBE（3 mL）稀釋，並且用MTBE（3 mL × 3）傾析。將產物凍乾，得到呈鹽（具有氫溴酸分子）的(R)-2-胺基-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（28 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.29-9.31 (m, 1 H), 8.84 (d,J =4.52 Hz, 1 H), 8.71-8.73 (m, 1 H), 8.38-8.39 (m, 3 H), 8.33 (s, 1 H), 7.61 (dd,J =7.28, 4.77 Hz, 1 H), 4.13 - 4.22 (m, 1 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H)。

LCMS (MH+): m/z = 266.1,t_R (min, 方法BB) = 0.16。

[α]²⁰ D = -20.0, (c = 2.0 mg/mL,CH₃ OH)

化合物 1b

(R)-2-胺基-3-[(7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ：甲基 7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯

向7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（0.5 g，2.28 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加SOCl₂ （813 mg，6.83 mmol）。將反應混合物在50°C下加熱39小時。將混合物濃縮，得到呈HCl鹽的甲基 7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（0.5 g，75%產率）。

LC-MS:t_R = 0.844 min,m/z = 227.9 [M + H]⁺ 。

步驟 2 ：甲基 7-乙烯基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯

在氮氣氣氛下，向甲基 7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（1.2 g，5.27 mmol）和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（974 mg，6.32 mmol）在二㗁𠮿（15 mL）和H₂ O（1.5 mL）中的溶液中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)（Pd(dppf)Cl₂ ）（386 mg，0.53 mmol）和K₂ CO₃ （2.19 g，15.81 mmol）。將混合物在100°C下攪拌16小時。將混合物用水（20 mL）和EtOAc（20 mL）稀釋並過濾。將濾液用EtOAc（20 mL x 3）萃取，並且將合併的有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由Combi Flash（石油醚: EtOAc，其中EtOAc從0至20%）純化，得到甲基 7-乙烯基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（920 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.75 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.00 (s, 3H)。

步驟 3 ：甲基 7-乙基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯

在N₂ 下，向甲基 7-乙烯基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（0.17 g，0.78 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加Pd/C（30 mg，10% Pd，50%水）。將懸浮液在真空下脫氣並用H₂ 吹掃若干次。在H₂ 下（氣球），將混合物在10°C下攪拌3小時。過濾反應混合物，並且濃縮濾液，得到甲基 7-乙基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（0.1 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.69 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.20 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.93 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。

步驟 4 ： 7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

向甲基 7-乙基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯（0.1 g，0.45 mmol）在MeOH（4 mL）、H₂ O（2 mL）和THF（4 mL）的混合物中的溶液中添加LiOHxH₂ O（38 mg，0.90 mmol）。將混合物在10°C下攪拌16小時。用HCl水溶液將pH調節至3。濃縮反應混合物，得到7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（150 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CD₃ OD)δ 8.94 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.90 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.23 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.49 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。

步驟 5 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-乙基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

向7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（0.09 g）和(R)-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（171 mg，0.52 mmol，HCl鹽）在DMF（10 mL）中的溶液中添加O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（209 mg，0.65 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（169 mg，1.30 mmol）。將反應混合物在10°C下攪拌16小時。將反應混合物用水（20 mL）淬滅，用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（石油醚/ EtOAc，其中EtOAc從0%至100%）純化，得到(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-乙基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（70 mg）。

LC-MS:t_R = 0.911 min,m/z = 518.1 [M + H]⁺ 。

步驟 6 ： (R)-2-胺基-3-[(7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（70 mg，0.14 mmol）在30% HBr在AcOH（2 mL）中的溶液在50°C加熱16小時。將反應混合物濃縮並加入AcOH（2 mL）。藉由過濾收集形成的淺黃色沈澱，用AcOH（2 mL）洗滌並乾燥，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（23 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.35 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.82 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.43-8.33 (m, 4H), 7.56 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.00 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。

LCMS (MH+): m/z = 294,t_R (min, 方法BB) = 0.24。[α ]²⁰ D = -2.0 (c = 1.0 mg/mL, CH₃ OH)。

化合物 1c

(R)-2- 胺基 -3-[[7-( 二氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[[7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ：甲基 7-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯

在-78°C下，將臭氧鼓泡至甲基 7-乙烯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（700 mg，3.19 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液持續10 min，然後將混合物加熱到25°C。添加PPh₃ （1.26 g，4.79 mmol）並將混合物在25°C攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚: EtOAc，其中EtOAc從0至30%）純化，得到甲基 7-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（550 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 10.35 (s, 1H), 9.10 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。

步驟 2 ：甲基 7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯

在0°C，向甲基 7-甲醯基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（550 mg，2.49 mmol）在二氯甲烷（DCM）（15 mL）中的溶液中添加(二乙基胺基)三氟化硫（DAST）（602 mg，3.74 mmol）。將混合物在25°C下攪拌2小時。將混合物用水（0.5 mL）淬滅並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚: EtOAc，其中EtOAc從0至30%）純化，得到甲基 7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（350 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.89 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.17 - 6.73 (t, 1H), 4.01 (s, 3H)。

步驟 3 ： 7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

向甲基 7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（440 mg，1.81 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中添加溶解在水（1 mL）中的LiOH.H₂ O（228 mg，5.43 mmol）。將混合物在25°C下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶於水（10 mL）中，並用EtOAc（10 mL）洗滌，棄去有機層。用2N HCl（2 mL）酸化水層，並收集沈澱，得到7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（320 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.94 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.32 (m, 1H)。

步驟 4 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(二氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

向7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（320 mg，1.40 mmol）和(R)-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（511 mg，1.40 mmol，HCl鹽）在DMF（8 mL）中的溶液中添加O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（674 mg，2.10 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（543 mg，4.20 mmol）。將混合物在25°C下攪拌16小時。將混合物用水（10 mL）稀釋，並且用EtOAc（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用水（20 mL）和鹽水（20 mL）洗滌，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由Combi Flash（石油醚:EtOAc，其中EtOAc從0至60%）純化，得到(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（600 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 10H), 6.91 (t, 1H), 6.05 (br d, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H)。

步驟 5 ： (R)-2-胺基-3-[[7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸的製備

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(二氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（200 mg，0.37 mmol）在33% HBr的AcOH（4 mL）中的混合物在50°C攪拌16小時。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法A），得到呈HCl鹽的(R)-2-胺基-3-(7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（86 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.58 (br t,J =6.0 Hz, 1H), 8.91 (d,J =4.8 Hz, 1H), 8.66-8.58 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 7.69 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 2H)。

LCMS (MH+): m/z = 316.2,t_R (min, 方法BB) = 0.29, [α ]²⁰ D =-6.5, (c = 2 mg/mL, DMSO)。

化合物 1d

(R)-2- 胺基 -3-[(7- 環丙基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（500 mg，2.46 mmol）、環丙基硼酸（423 mg，4.92 mmol）和K₃ PO₄ （1.04 g，4.92 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）和H₂ O（2 mL）中的混合物在N₂ 條件下攪拌。然後加入PdCl₂ (dtbpf)（80 mg，0.123 mmol），並將混合物在110°C下攪拌16小時。將混合物倒進水（15 mL）中，用乙酸乙酯（20 mL）萃取。丟棄有機相，用HCl水溶液（3M）調節水相的pH（4-5），並濃縮以得到7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（700 mg）。

步驟 2 ：苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

將7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（650 mg，2.89 mmol）、苄基 (R)-3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（1.05 g，2.89 mmol，HCl鹽）、N,N-二異丙基乙胺（1.12 g，8.67 mmol）和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（1.39 g，4.34 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物在30°C下攪拌16小時。將混合物倒進水（20 mL）中，並且用乙酸乙酯（20 mL x 2）萃取。將合併的有機相用鹽水（30 mLx3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並且濃縮。將殘餘物藉由combiFlash（乙酸乙酯: 石油醚= 0-50%）純化，得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（260 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ ) δ 9.05 (br, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (br d, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 10H), 7.04 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 5.11 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.24 - 1.17 (m, 2H), 1.05 - 0.96 (m, 2H)。

步驟 3 ： (R)-2-胺基-3-[(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（80.0 mg，0.15 mmol）在HBr/AcOH（3 mL，33%）中的混合物在50°C攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法B），得到呈HCl鹽的(R)-2-胺基-3-(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（15 mg）。

¹ H NMR (400MHz, D₂ O)δ 8.59 - 8.52 (m, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.45 (dd, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 2H)。

LCMS (MH+): m/z = 306.2, tR (min, 方法BB) = 0.22。[α ]²⁰ D = 12.0 (c = 0.25mg/mL,CH₃ OH)。

化合物 1e

(R)-2- 胺基 -3-[(7- 甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（300 mg，1.37 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（344 mg，2.74 mmol，0.4 mL）、PdCl₂ (dtbpf)（90 mg，0.14 mmol）和K₃ PO₄ （727 mg，3.43 mmol）在H₂ O（4 mL）和二㗁𠮿（12 mL）中的混合物在密封管中加熱至80°C在N₂ 下持續16小時。將混合物過濾。用HCl（2M，4 mL）將水相調節至pH=3-4。濃縮混合物，得到7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（260 mg）。將粗產物不經任何進一步純化而用於下一步驟。

步驟 2 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

將7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（260 mg，1.35 mmol）、(R )-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（491 mg，1.35 mmol，HCl鹽）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（648 mg，2.02 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（870 mg，6.73 mmol，1 mL）在DMF（10 mL）中的混合物在25°C下攪拌16小時。將混合物用H₂ O（30 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將有機相用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法C），得到(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（280 mg）。

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ )δ 8.61 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 11H), 7.13 (d, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)。

步驟 3 ： (R)-2-胺基-3-[(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.20 mmol）和HBr/AcOH（3 mL，33%）的混合物在50°C攪拌16小時。將混合物用MTBE（3 mL）和H₂ O（3 mL）稀釋。將水相用MTBE（3 mL × 2）萃取。將水相凍乾，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（50 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ )δ 9.42 (br s, 1H), 8.91 - 8.80 (m, 1H), 8.54 - 8.32 (m, 4H), 7.61 (br s, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.90 - 3.69 (m, 2H), 2.71 (s, 3H)。

LCMS (MH+): m/z = 280.1,t_R (min, 方法BB) = 0.17。

[α ]²⁰ D = -11.0, (c =1.0 mg/mL,CH₃ OH)。

化合物 1f

(R)-2- 胺基 -3-[(7- 異丙基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（300 mg，1.37 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（230 mg，1.37 mmol）、PdCl₂ (dtbpf)（10 mg，0.01 mmol）和K₂ CO₃ （189 mg，1.37 mmol）在二㗁𠮿（25 mL）和H₂ O（5 mL）中的混合物在100°C下攪拌16小時。將混合物倒進水（20 mL）中，並且用乙酸乙酯（20 mL）萃取。用HCl水溶液（3M）將水相調節至pH（4-5），並用乙酸乙酯萃取（20 mL × 3次）。將合併的有機層用鹽水（20 mLx3）洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥並且濃縮。獲得產物7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（160 mg），並且不經進一步純化而用於下一步驟。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.75 (d,J =4.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46 (d,J =4.8 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)。

步驟 2 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

將7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（150 mg，0.69 mmol）、(R)-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（225 mg，0.62 mmol，HCl鹽）、N,N-二異丙基乙胺（442 mg，3.42 mmol）和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（329 mg，1.03 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物在30°C下攪拌16小時。將混合物倒進水（10 mL）中，並且用乙酸乙酯（10 mL x 3次）萃取。將合併的有機相用鹽水（10 mL×3次）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法D），得到(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（93 mg）。

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ )δ 8.72 (d,J =4.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 11H), 5.73 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。

步驟 3 ： (R)-2-胺基-3-[(7-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

在N₂ 下，向(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(丙-1-烯-2-基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（90 mg，0.170 mmol）在MeOH（10 mL）中的溶液中加入Pd/C（10% Pd，50%水，100 mg）。將懸浮液在真空下脫氣並用H₂ 吹掃若干次。將混合物在H₂ （50 psi）下在25°C攪拌16小時，過濾，並將濾液濃縮。將殘餘物轉移至HBr/AcOH（2 mL，33%）中，並在50°C下攪拌16小時。將混合物濃縮。將殘餘物用MTBE（5 mL）洗滌並過濾，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（25 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.26 (br, 1H), 8.77 (d,J =4.8 Hz, 1H), 8.44 - 8.35 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.49 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 1.38 (d,J =6.8 Hz, 6H)。

LCMS (MH+): m/z = 308,t_R (min, 方法BB) = 0.28, [α ]²⁰ D = -3.1 (c = 0.96 mg/mL,CH₃ OH)。

化合物 1g

(R)-2- 胺基 -3-[[7-(2- 乙基苯基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[[7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將在H₂ O（10 mL）和二㗁𠮿（20 mL）中的7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（1.0 g，4.55 mmol）、(2-乙基苯基)硼酸（1.16 g，7.74 mmol）、Na₂ CO₃ （1.45 g，13.6 mmol）和Pd(dppf)Cl₂ （333 mg，0.46 mmol）脫氣，並且然後在N₂ 下加熱至110°C持續16小時。將混合物濃縮，並將殘餘物用H₂ O（10 mL）稀釋並用乙酸乙酯（10 mL×2）萃取。用HCl（2M，5 mL）將水相調節至pH = 3-4。將沈澱物過濾並乾燥，得到7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（700 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ )δ 8.86 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 2H), 0.97 (t, 3H)

步驟 2 ：苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

將7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（200 mg，0.71 mmol）、(R )-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（258 mg，0.71 mmol，HCl鹽）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（340 mg，1.06 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（456 mg，3.53 mmol）在DMF（10 mL）中的混合物在25°C下攪拌16小時。將混合物用H₂ O（30 mL）稀釋，並且用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。將有機相用鹽水（10 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法E），得到苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（200 mg）。

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ )δ 8.78 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 12H), 7.22 (d, 1H), 7.08 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.60 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 2H), 2.55 - 2.42 (m, 2H), 1.04 (t, 3H)。

步驟 3 ： (R)-2-胺基-3-[[7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸

將苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（60 mg，0.10 mmol）和HBr/AcOH（3 mL，33%）的混合物在50°C攪拌16小時。將混合物用MTBE（3 mL）稀釋，並且用MTBE（3 mL × 3）傾析。將沈澱物過濾。將濾餅乾燥，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（43 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ )δ 9.24 - 9.22 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.41 - 8.26 (m, 4H), 7.54 - 7.44 (m, 3H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 4.24 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 2.45 - 2.43 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)。

LCMS (MH+): m/z = 370.1,t_R (min, 方法BB) = 0.46, [α ]²⁰ D = -6.67, (c = 1.5 mg/mL,CH₃ OH)。

化合物 1h

(R)-2- 胺基 -3-[(7- 甲氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶

向MeOH（5.0 mL）中添加Na（135 mg，0.59 mmol）。將混合物在室溫攪拌1小時，並加入7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（200 mg，1.18 mmol）。將混合物在封閉的小瓶中在110°C-120°C下再攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到化合物7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶（160 mg）。

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ )δ 8.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.04 (s, 3H)。

步驟 2 ： 7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

在-78°C下向7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶（150 mg，0.90 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加n-BuLi（己烷中2.5 M，0.5 mL）。將混合物在-78°C下攪拌0.5小時。將CO₂ 鼓泡到溶液中持續0.5小時。將混合物加溫至室溫並且再攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。將殘餘物用水（20 mL）和HCl（2M，至pH約5）稀釋，過濾，並將濾餅在減壓下濃縮，得到7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（120 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ )δ 8.56 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.04 (br, 1H), 4.01 (s, 3H)。

步驟 3 ：苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

向7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（120 mg，0.57 mmol）和(R)-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（207 mg，0.63 mmol，HCl鹽）在DMF（5 mL）中的溶液中添加O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（276 mg，0.86 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（370 mg，2.87 mmol）。將混合物在20°C-30°C下攪拌16小時。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（20 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mL）洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法（0-100% 乙酸乙酯/石油醚的洗脫液）純化，得到苄基 (R)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（48 mg）。

步驟 4 ： (R)-2-胺基-3-[(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將苄基 (R )-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（125 mg，0.24 mol）在HBr/AcOH（5 mL，約33%）中的溶液在50°C攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑，得到呈HBr鹽的化合物(R)-2-胺基-3-(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（100 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.52 (t, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.15 - 4.13 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H)。

LCMS (MH+): m/z = 296.2,t_R (min, 方法BB) = 0.28, [α]20D= -1.45, (c = 2.75 g/mL, CH₃ OH)。

化合物 1i

(R)-2- 胺基 -3-[[7-( 三氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[[7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-碘噻吩并[3,2-b]吡啶

在130°C下將7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（1.00 g，5.90 mmol）在HI（10 mL，45%在水中）中的溶液攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na₂ CO₃ 水溶液小心淬滅至pH = 6-7，並用EtOAc（3 x 10 mL）萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、並且濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚/EtOAc，其中EtOAc從5%至10%）純化，得到7-碘噻吩并[3,2-b]吡啶（1.2 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。

步驟 2 ： 7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶

向7-碘噻吩并[3,2-b]吡啶（500 mg，1.92 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中加入CuI（401 mg，2.11 mmol）、KF（334 mg，5.75 mmol）和TMSCF₃ （327 mg，2.30 mmol）。將反應混合物在80°C攪拌16小時。將反應混合物用水（10 mL）淬滅並且用EtOAc（3×10 mL）進行萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並且濃縮。將殘餘物藉由CombiFlash（石油醚/EtOAc，其中EtOAc從0%至3%）純化，得到7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶（140 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.87 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H)。

步驟 3 ： 7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

將7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶（120 mg，0.59 mmol）在THF（2 mL）中的溶液冷卻至-78°C，並用n-BuLi（2.5 M己烷溶液，0.5 ml，1.25 mmol）逐滴處理並在-78°C下攪拌30分鐘。將CO₂ 鼓泡通過反應混合物，並在-78°C下攪拌1小時。將反應混合物用水（10 mL）淬滅並且用EtOAc（3×10 mL）進行萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（70 mg）。

步驟 4 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

向7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（130 mg，0.52 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中添加(R )-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（192 mg，0.52 mmol，HCl鹽）、O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（253 mg，0.79 mmol）和N,N-二異丙基乙胺（203 mg，1.58 mmol）。將反應混合物在25°C攪拌16小時。將反應混合物用水（10 mL）淬滅並且用EtOAc（3×10 mL）進行萃取。將合併的有機層用鹽水（3 x 10 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並且濃縮。將殘餘物進一步藉由製備型HPLC純化（方法F），得到(R)-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（50 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.91 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 10H), 5.93 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H)。

步驟 5 ： (R)-2-胺基-3-[[7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸

將(R)-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(三氟甲基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（50 mg，0.90 mmol）在HBr/AcOH（2 mL，33%）中的溶液在50°C攪拌16小時。在減壓下除去溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法G），得到呈HCl鹽的(R)-2-胺基-3-(7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（8 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.69 (br, 1H), 9.02 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.63 (br, 4H), 7.93 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 2H)。

LCMS (MH+): m/z = 334.1,t_R (min, 方法BB) = 0.36 min。

[α ]²⁰ D = -10.0 (c = 1.0 mg/mL, CH₃ OH)。

化合物 1j

(R)-2- 胺基 -3-[(7- 乙氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

在80°C下，將7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸鋰（300 mg，1.37 mmol）和NaOEt（372 mg，5.47 mmol）在EtOH（20 mL）中的混合物攪拌16小時。將混合物倒入水（20 mL）中，用HCl水溶液（3 M）調節pH（3-4），並且用乙酸乙酯（15 mL x 3）萃取。將合併的有機相用鹽水（15 mL×3）洗滌，用無水Na₂ SO₄ 乾燥並濃縮，得到7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（300 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d ₆ )δ 8.45 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.60 (d,J =6.4 Hz, 1H), 6.93 (d,J =5.2 Hz, 1H), 4.29 (q,J =6.8 Hz, 2H), 1.39 (t,J =6.8 Hz, 3H)。

步驟 2 ： (R)-苄基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

將7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（250 mg，1.12 mmol）、(R)-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（368 mg，1.01 mmol，HCl鹽）、N,N-二異丙基乙胺（DIPEA）（434 mg，3.36 mmol）和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（TBTU）（539 mg，1.68 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物在30°C下攪拌16小時。將混合物倒進水（10 mL）中，並且用乙酸乙酯（10 mL x 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（10 mLx3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥並且濃縮。將殘餘物藉由combiFlash（乙酸乙酯: 石油醚= 0-75%）純化，得到(R )-苄基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（120 mg）。

¹ H NMR (400MHz, CDCl₃ )δ 8.58 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 10H), 7.11 (br, 1H), 6.73 (d,J =5.2 Hz, 1H), 5.99 (br, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.31 (q,J =7.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 1.54 (t,J =7.2 Hz, 3H)。

步驟 3 ： (R)-2-胺基-3-[(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（70 mg，0.131 mmol）在HBr/AcOH（2 mL，33%）中的混合物在50°C攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物用10 mL甲基三級丁基醚: 甲醇（V: V 10: 1）洗滌，然後過濾。將過濾的殘餘物溶於水（5 mL）中並凍乾，得到呈HBr鹽的(R )-2-胺基-3-(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（35 mg）。

1H NMR (400MHz, CD₃ OD)δ 8.93 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (d,J =6.8 Hz, 1H), 4.70 (q,J =7.2 Hz, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.10 (dd,J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 3.94 (dd,J = 14.7, 6.7 Hz, 1H), 1.63 (t,J =6.8 Hz, 3H)。

LCMS (MH+): m/z = 310.2,t_R (min, 方法BB) = 0.18。

[α ]²⁰ D = -5.7 (c = 0.7 mg/mL, CH₃ OH)。

化合物 1k

(R)-2- 胺基 -3-[(7- 異丙氧基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶

向丙-2-醇（15 mL）中添加Na（339 mg，15 mmol）。將混合物在50°C攪拌1小時，並加入7-氯噻吩并[3,2-b]吡啶（500 mg，2.95 mmol）。將混合物在封閉的小瓶中在110°C-120°C下再攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以得到7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶（320 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ )δ 8.51 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.66(d,J =5.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J =5.6 Hz, 1H), 6.70 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.0 Hz, 6H)。

步驟 2 ： 7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

在-78°C下向7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶（320 mg，1.7 mmol）在THF（15 mL）中的溶液中添加n-BuLi（己烷中2.5 M，0.9 mL）。將混合物在-78°C下攪拌0.5小時。將CO₂ 鼓泡到溶液中持續0.5小時。將混合物在20°C-30°C下再攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。用水（20 mL）稀釋殘餘物，並使用HCl（2M）將pH調節至pH約5。過濾混合物，並將濾餅在減壓下乾燥，得到7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（210 mg）。

¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆ )δ 8.58 (d,J =5.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.11 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.0 Hz, 6H)。

步驟 3 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯的製備

向7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（200 mg，0.84 mmol）和(R)-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（304 mg，0.93 mmol，HCl鹽）在DMF（10 mL）中的溶液中添加O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（406 mg，1.3mmol）和N,N-二異丙基乙胺（545mg，4.2 mmol）。將混合物在20°C-30°C下攪拌16小時。將殘餘物用水（20 mL）稀釋，並且用EtOAc（20 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL）洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法（0-90% 乙酸乙酯/石油醚的洗脫液）純化，得到化合物(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（86 mg）。

¹ H NMR (400MHz,CDCl₃ )δ 8.56 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 10H), 7.09 (br, 1H), 6.72 (d,J =5.6 Hz, 1H), 5.99 (d,J =7.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.85-4.85 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 1.47 (d,J =5.6 Hz, 6H)。

步驟 4 ： (R)-2-胺基-3-[(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（80 mg，0.15 mmol）在HBr/AcOH（10 mL，33%）中的溶液在50°C攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以除去溶劑。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法H），得到(R)-2-胺基-3-(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（26 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 9.06 (br, 1H), 8.54 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (br, 2H), 7.08 (d,J =5.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 2H), 1.36(d,J =6.0 Hz, 6H)。

LCMS (MH+): m/z = 324.2,t_R (min, 方法BB) = 0.24。

[α ]²⁰ D = 18(c = 1mg/mL, CH₃ OH)。

化合物 1l

(R)-2- 胺基 -3-[(7- 溴噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶

將噻吩并[3,2-b]吡啶-7-醇（2 g，13 mmol）和POBr₃ （25 g，8 mmol）的混合物在110°C加熱2小時。將混合物冷卻並加入冰水（100 mL）中，然後加入2M NaOH溶液以將pH調節至8。將混合物用EtOAc（40 mL × 3）萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: EtOAc，其中EtOAc從0至30%），得到7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶（2.5 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.51 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。

步驟 2 ： 7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰

在-70°C下向二異丙胺（473 mg，4.67 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中逐滴加入n-BuLi（己烷中2.5M，1.87 mL）。將溶液在-70°C下攪拌30 min。然後滴加溶於THF（5 mL）中的7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶（1 g，4.67 mmol），並在-70°C下攪拌30 min。然後將氣態二氧化碳鼓泡通過反應溶液，並使混合物在2小時內升溫至25°C。將該混合物過濾並將濾餅用THF（10 mL × 2）洗滌。收集固體並乾燥，得到7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（800 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 8.47 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d,J = 5.2 Hz, 1H)。

步驟 3 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

向7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（200 mg，0.76 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（268 mg，0.83 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（196 mg，1.52 mmol）和(R )-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（276 mg，0.76 mmol，HCl鹽）。將混合物在25°C下攪拌2小時。將混合物用水（15 mL）稀釋並用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:EtOAc，其中EtOAc從0至80%）兩次，得到化合物(R)-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（190 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.54 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 11H), 6.05 (br d,J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 2H)。

步驟 4 ： (R)-2-胺基-3-[(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.18 mmol）在30% HBr在AcOH（3 mL）中的混合物在25°C攪拌16小時。將混合物濃縮。將殘餘物中添加水（5 mL）並用MTBE（5 mL × 2）洗滌。將水層凍乾，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(7-溴噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（75 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ )δ 9.28 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (br d,J = 4.0 Hz, 3H), 7.84 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H)。

LCMS (MH+): m/z = 343.9,t_R (min, 方法BB) = 0.34。

[α ]²⁰ D = -4.8 (c = 3.2 mg/mL, CH₃ OH)。

化合物 1m

(R)-2- 胺基 -3-[(7- 羥基甲基噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(7-羥基甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ：噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲腈

在N₂ 氣氛下，向7-氯噻吩并[3,2-b ]吡啶（5 g，29.48 mmol）和Zn(CN)₂ （3.77 g，32.1 mmol）在DMF（50 mL）中的溶液中添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)（Pd₂ (dba)₃ ）（2.70 g，2.95 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （2.16 g，2.95 mmol）和Zn粉（385 mg，5.90 mmol）。將混合物在120°C下攪拌2小時。將混合物用EtOAc（80 mL）和水（50 mL）稀釋，並通過矽藻土（Celite）過濾。將濾液用EtOAc（60 mL × 2）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 3）洗滌，並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: EtOAc，其中EtOAc從0至20%），得到化合物噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲腈（2.8 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.85 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 4.8 Hz, 1H)。

步驟 2 ：甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲酸酯

將噻吩并[3,2-b]吡啶-7-甲腈（2.8 g，17.5 mmol）在HCl/MeOH（4 M，50 mL）中的混合物在70°C下攪拌16小時。將混合物濃縮。向殘餘物中添加水（10 mL），並用2N NaOH水溶液將pH調節至8。將混合物用EtOAc（30 mL × 3）萃取。將有機層經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: EtOAc，其中EtOAc從0至35%），得到化合物甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-甲酸酯（2.7 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.84 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H)。

步驟 3 ：噻吩并[3,2-b ]吡啶-7-基甲醇

向甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-7-甲酸酯（2.7 g，14 mmol）在MeOH（30 mL）中的溶液中添加NaBH₄ （793 mg，21 mmol）。將混合物在25°C下攪拌3小時。將混合物濃縮。將殘餘物中添加水（20 mL）並用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基甲醇（2.1 g）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ )δ 8.62 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 5.77 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.82 (d,J = 5.6 Hz, 2H)。

步驟 4 ： 7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸鋰

在-70°C下向噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基甲醇（500 mg，3.03 mmol）在THF（20 mL）中的溶液中逐滴加入n-BuLi（己烷中2.5M，2.4 mL），並在-70°C下攪拌30 min。然後將氣態二氧化碳（15 psi）鼓泡通過反應溶液持續30 min，並使混合物在2小時內升溫至25°C。將該混合物過濾並將濾餅用THF（10 mL × 2）洗滌。收集固體並乾燥，得到7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（700 mg）。

步驟 5 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

向7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸鋰（200 mg，粗品）在DMF（10 mL）中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（448 mg，1.39 mmol）、N,N-二異丙基乙胺（360 mg，2.79 mmol）和(R)-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（339 mg，0.93 mmol，HCl鹽）。將混合物在25°C下攪拌2小時。將混合物用水（15 mL）稀釋並用EtOAc（20 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 3）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（DCM: MeOH，其中MeOH從0至10%），得到200 mg粗產物。將粗產物進一步藉由製備型HPLC純化（方法J），得到(R)-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ )δ 9.01 (br t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.69 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 10H), 5.86 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 4H), 4.83 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H)。

步驟 6 ： (R)-2-胺基-3-[(7-羥基甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將(R)-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（60 mg，0.12 mmol）在12M HCl水溶液（12 M，4 mL）中的混合物在80°C攪拌2小時。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法K），得到呈HCl鹽的化合物(R )-2-胺基-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（18 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, D₂ O)δ 8.82 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H)。

LCMS (MH+): m/z = 296.1,t_R (min, 方法BB) = 0.26。

[α ]²⁰ D = 5.0 (c = 1.2 mg/mL, CH₃ OH)。

化合物 1n

(R)-2- 胺基 -3-[[7-( 氟甲基 ) 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ] 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[[7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并 [3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

向(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(羥基甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，0.19 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中加入DAST（62 mg，0.38 mmol）。將混合物在20°C下攪拌1小時。將反應用水（1 mL）淬滅並濃縮。向殘餘物中加入水（10 mL），用2N NaOH溶液將pH調節至8，並用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚:EtOAc，其中EtOAc從0至100%），得到(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 12H), 6.11 (br d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.71 (d,J = 46.4 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H)。

步驟 2 ： (R)-2-胺基-3-[[7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg，0.05 mmol）在30% HBr的AcOH（3 mL）中的混合物在50°C攪拌3小時。將混合物濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化（方法L），得到呈HCl鹽的化合物(R )-2-胺基-3-(7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（9 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ )δ 9.44 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.54 (br d,J = 3.6 Hz, 3H), 8.44 (s, 1H), 7.51 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 46.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.86 - 3.80 (m, 2H)。

LCMS (MH+): m/z = 298.1,t_R (min, 方法BB) = 0.26。

化合物 1o

(R)-2- 胺基 -3-[(6- 氟 -7- 甲基 - 噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -2- 羰基 ) 胺基 ] 丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 3,5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈

在-78°C下向二異丙胺（4.30 g，42 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加n-BuLi（17 mL，己烷中2.5M），並將反應在-78°C下攪拌0.5小時。在-78°C下加入3,5-二氟吡啶-2-甲腈（5 g，36 mmol）在THF（50 mL）中的溶液，並將反應混合物在-78°C下攪拌0.5小時。在-78°C下分批加入I₂ （9.51 g，37.5 mmol），並將所得混合物在-78°C下攪拌1小時。添加H₂ O（50 mL）以淬滅反應，並且將混合物用EtOAc（100 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/EtOAc，其中EtOAc從0-30%），得到3,5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈（4.5 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.28 (s, 1H)。

步驟 2 ： 3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲腈

將3,5-二氟-4-碘吡啶-2-甲腈（2 g，7.52 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（5.39 g，42.92 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ ^. CH₂ Cl₂ （1.84 g，2.26 mmol）和K₃ PO₄ （3.20 g，15.08 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的混合物脫氣並用N₂ 吹掃3次，然後將混合物在N₂ 氣氛下在120°C攪拌10小時。添加H₂ O（10 ml），並且將混合物用EtOAc（15 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（15 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/EtOAc，其中EtOAc從0至20%），得到900 mg粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC進一步純化（方法I），得到3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲腈（270 mg）。

步驟 3 ： 3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲醛

在-20°C下向3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲腈（270 mg，1.75 mmol）在THF（10 mL）中的攪拌的溶液中加入氫化二異丁基鋁（DIBAL-H）（2.30 mL，1M在甲苯中，2.30 mmol），並且將混合物在-20°C下攪拌1小時。加入H₂ O（10 mL）以淬滅反應，並加入1N HCl以將pH調節至5-6。將反應混合物用EtOAc（15 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲醛（270 mg）。

步驟 4 ：甲基 6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯

向3,5-二氟-4-甲基吡啶-2-甲醛（270 mg，粗品）在DMF（5 mL）中的溶液中緩慢加入TEA（349 mg，3.45 mmol）和2-巰基乙酸甲酯（300 mg，2.83 mmol），並將混合物在100°C下攪拌3小時。添加H₂ O（5 ml），並用EtOAc（5 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/EtOAc，其中EtOAc從0至50%），得到粗化合物（200 mg）。將粗化合物藉由製備型HPLC進一步純化（方法M），得到甲基 6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（40 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.59 (s, 1H), 8.20 (d,J = 1.2Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。

步驟 4 ： 6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸

向甲基 6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（40 mg，177.59 µmol）在MeOH（4 mL）中的溶液中添加LiOH.H₂ O（22 mg，524.26 μmol）在H₂ O（1 mL）中的溶液，並且將所得混合物在30°C下攪拌2小時。將溶劑除去。添加H₂ O（2 mL），用飽和KHSO₄ 溶液酸化至pH 3-4，並用EtOAc（10 mL×5）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（25 mg，67%產率）。

LC-MS:t _R = 1.267 min,m/z = 212.0[M + H]⁺ 。

步驟 5 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

將6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（25 mg，118 µmol）、(R )-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（52 mg，142 µmol，HCl鹽）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（57 mg，177 µmol）和N,N-二異丙基乙胺（31 mg，241 µmol）在DMF（2 mL）中的混合物在30°C下攪拌4小時。添加H₂ O（2 ml）以淬滅反應，並用EtOAc（5 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO₂ ，乙酸乙酯: 石油醚= 1:1）純化，得到苄基(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 8.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 10H), 6.08 (br d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.69-4.55 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H)。

步驟 6 ： (R)-2-胺基-3-[(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（25 mg，48 µmol）在AcOH（2 mL）中的33% HBr的混合物在50°C攪拌16小時。將溶劑除去。將殘餘物用TBME（5 mL×3）洗滌，將固體過濾，並藉由凍乾除去殘餘溶劑，得到呈HBr鹽的(R)-2-胺基-3-(6-氟-7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（16 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ )δ 9.18 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.71 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 8.41-8.26 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 4.21-4.09 (m 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.76-3.67 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。

LCMS (MH+): m/z = 298,t_R (min, 方法BB) = 0.34。

[α ]²⁰ D = -16.00 (c = 2 mg/mL, MeOH)。

化合物 1p

(R)-2-胺基-3-[(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸製備(R)-2-胺基-3-[(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸的整體合成方案如下所示。

步驟 1 ： 2-氯-3-氟-4-碘-5-甲基吡啶

在-78°C下向二異丙胺（5.8 mL，41 mmol）在THF（50 mL）中的溶液中添加n-BuLi（17.5 mL，己烷中2.5M），並將反應在-78°C下攪拌1小時。在-78°C下逐滴加入2-氯-3-氟-5-甲基吡啶（5.00 g，34.4 mmol）在THF（50 mL）中的溶液，並將反應混合物在-78°C下攪拌1小時。在-78°C下分批加入I₂ （9.50 g，37.4 mmol），並將所得混合物在-78°C下攪拌1小時。加入飽和NH₄ Cl（20 ml）以淬滅反應，然後在0°C下加入H₂ O（50 mL），並用EtOAc（100 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（100 mL×2）、飽和Na₂ S₂ O₃ 溶液（100 mL）洗滌，用Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到2-氯-3-氟-4-碘-5-甲基-吡啶（8.2 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.97 (s, 1H), 2.47 (s, 3H)。

步驟 2 ： 2-氯-3-氟-4,5-二甲基吡啶

將2-氯-3-氟-4-碘-5-甲基吡啶（4.20 g，15.5 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（4.27 g，34.0 mmol）、K₂ CO₃ （4.28 g，30.9 mmol）和pd(dtbpf)Cl₂ （1.01 g，1.55 mmol）在二㗁𠮿（10 mL）中的混合物藉由用N₂ 吹掃進行脫氣，然後將混合物在N₂ 下在80°C攪拌16小時。然後加入另外的2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（4.27 g，34.0 mmol），並將所得到的混合物在80°C下再攪拌16小時。添加水（20 ml）以淬滅反應，並用EtOAc（20 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（20 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/EtOAc，其中EtOAc從0-10%），得到2-氯-3-氟-4,5-二甲基吡啶（1.2 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 7.95 (s, 1H), 2.22 - 2.27 (m, 6H)。

步驟 3 ： 3-氟-4,5-二甲基-2-乙烯基吡啶

將2-氯-3-氟-4,5-二甲基吡啶（1.70 g，10.7 mmol）、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2.46 g，15.9 mmol）、Pd(dppf)Cl₂ （780 mg，1.07 mmol）和K₂ CO₃ （2.94 g，21.3 mmol）在二㗁𠮿（80 mL）和H₂ O（8 mL）中的混合物藉由用N₂ 吹掃進行脫氣，然後將混合物在N₂ 氣氛下在80°C攪拌16小時。添加H₂ O（50 ml），並用EtOAc（50 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（50 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由Combi flash純化（矽膠，石油醚/EtOAc，其中EtOAc從0至30%），得到3-氟-4,5-二甲基-2-乙烯基吡啶（1.0 g）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.10 (s, 1H), 7.04 - 6.82 (m, 1H), 6.31 (dd,J = 2.0 Hz, 17.6 Hz, 1H), 5.48 (dd,J = 2.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.18 (d,J = 2.0 Hz, 3H)。

步驟 4 ： 3- 氟 -4,5- 二甲基吡啶 -2- 甲醛

在-70°C下，將臭氧（15 psi）鼓泡通過3-氟-4,5-二甲基-2-乙烯基吡啶（1.00 g，6.61 mmol）在DCM（200 mL）中的溶液持續15 min。然後在-70°C添加PPh₃ （2.08 g，7.94 mmol）並將混合物在25°C攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮，保持溫度低於40°C，並且將所得殘餘物藉由矽膠上的Combi Flash純化（石油醚: EtOAc，其中EtOAc從0至50%），得到3-氟-4,5-二甲基吡啶-2-甲醛（600 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 10.16 (s, 1H), 8.37 (s,1H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

步驟 5 ：甲基 6,7-二甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸酯

向3-氟-4,5-二甲基吡啶-2-甲醛（550 mg，3.59 mmol）在DMF（10 mL）中的溶液中加入TEA（1 mL，7.18 mmol），並在25°C攪拌30 min，然後緩慢加入2-巰基乙酸甲酯（460 mg，4.33 mmol）。將混合物在100°C下攪拌3小時。添加H₂ O（10 ml）以淬滅反應，並且將混合物用EtOAc（10 mL × 3）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌（10 mL × 2），經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮，得到甲基6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（800 mg），將其無需進一步純化即使用。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。

步驟 6 ： 6,7-二甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲酸

向甲基 6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯（400 mg，粗品）在MeOH（8 mL）中的溶液中添加LiOH^. H₂ O（160 mg，3.81 mmol）在H₂ O（2 mL）中的溶液，並且將所得到的混合物在25°C攪拌1小時。將混合物濃縮，並加入水（5 mL），然後用EtOAc（5 mL×2）萃取。丟棄有機層，並用飽和KHSO₄ 溶液將水層酸化至pH 3。將固體過濾並乾燥，得到6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（140 mg）。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ )δ 13.60 (brs, 1H), 8.55 (s,1H), 8.05 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。

步驟 7 ： (R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b ]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯

將6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲酸（70 mg，338 µmol）、(R )-苄基 3-胺基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丙酸酯（148 mg，406 µmol，HCl鹽）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（163 mg，508 µmol）和N,N-二異丙基乙胺（88.0 mg，677 µmol）在DMF（5 mL）中的混合物在25°C下攪拌16小時。添加H₂ O（5 ml）以淬滅反應，並用EtOAc（5 mL×3）萃取。將合併的有機層用鹽水（5 mL × 2）洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥、過濾並且濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（SiO₂ ，乙酸乙酯: 石油醚= 2:1）純化，得到(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ )δ 8.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 10H), 7.08 (br s, 1H), 6.01 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.81 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。

步驟 8 ： (R)-2-胺基-3-[(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸

將(R )-苄基 2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸酯（100 mg，193 µmol）在33% HBr在AcOH（5 mL）中的混合物在50°C攪拌16小時。將混合物濃縮。將固體懸浮於AcOH（5 mL）中，過濾，並用另外的AcOH（1 mL×2）洗滌。藉由凍乾除去溶劑，得到呈HBr鹽的(R )-2-胺基-3-(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-甲醯胺基)丙酸（77 mg）。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d⁶ )δ 9.27 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 - 8.41(m, 3H), 8.27 (s, 1H), 4.11 - 4.22 (m, 1H), 3.72 - 3.84 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。

LCMS (MH+): m/z = 294.2,t_R (min, 方法BB) = 0.24。

[α ]²⁰ D = -3.00 (c = 6 mg/mL, MeOH)。

e. 本發明之化合物的體外和體內表徵。

實例1：本發明之例示性化合物的親和力數據

閃爍親近測定法（SPA）：

為了確定本發明所述化合物的親和力，使用SPA。該測定法以384孔板形式（OptiPlate-384）進行，其中每個孔包含5 µL測試化合物、5 µL NR1s1s2（NMDA受體的配位基結合域，MW 35.6 kDa，最終0.075 ug/孔）、5 µL [³ H]-MDL-105,519（甘胺酸位點的放射性標記的、高親和力N-甲基-D-天冬胺酸（NMDA）麩胺酸受體拮抗劑，終濃度5 nM，Kd = 1.3 nM）、5 µL鏈黴親和素包被的成像珠（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer）目錄號：RPNQ0273，8 ug/孔）的混合物。在超純水中，測定緩衝液包含pH值為7.4的100 mM HEPES-NaOH、150 mM NaCl、1 mM EDTA、10%甘油。藉由包含10 µM L-689,560（高效NMDA拮抗劑）和1% DMSO的總結合來定義非特異性結合。在黑暗中孵育30分鐘（搖床，Multi-microplate Genie（微孔板混勻器））後，將SPA珠靜置3小時，然後在Viewlux儀器（珀金埃爾默公司）上讀取信號。歸一化數據用於計算Ki值。

[表2]：本發明所述化合物的SPA Ki值（nm）

實例	SPA Ki (nM)
1a	7400
1b	270
1c	170
1d	140
1e	96
1f	220
1g	860
1h	690
1i	360
1j	870
1k	220
1l	63
1m	3900
1n	180
1o	260
1p	490

表2顯示具有式V的化合物對NMDA受體的甘胺酸位點具有親和力。

實例2：體內暴露數據

體內程序：

在雄性斯普拉-道來（Sprague Dawley）大鼠（標準體重範圍）中評估了測試化合物的大腦處置。簡而言之，藉由靜脈推注（以10%羥丙基-β-環糊精或10-20%的Captisol配製，pH = 3）施用散裝（名義劑量：2 mg/kg，2 ml/kg）或盒裝（名義劑量：1 mg/kg/化合物，2 ml/kg）測試化合物。

樣品收集：

在指定的時間點（每個時間點n = 3）從側尾靜脈採集連續血液樣品，然後在取出大腦之前將大鼠置於深異氟烷誘導的麻醉下（每個時間點n = 3）。將血液收集到塗有K3-EDTA的試管中，然後將樣品輕輕倒置以確保樣品均一。在最高4°C的條件下，將試管以3300 x g離心10分鐘，並且將血漿樣品轉移到微管（Micronic tube）中。處死動物後，解剖腦樣品，將其略微「蘸」在濾紙上以去除外部的血液溢出，然後轉移到Covaris AFA管中。將血漿和腦樣品保存在-80°C直至分析。

樣品製備：

在血漿和腦勻漿中分別製備了七個校準標樣和三個QC樣品，濃度範圍為10-10000 ng / mL。製備空白樣品（帶有內標的對照基質）並按與校準標樣相同的方式處理。在分析之前，使用Covaris聚焦超音波儀將腦樣品與milliQ水1:4（w/v）勻漿。用空白基質稀釋預期濃度高於定量上限的研究樣品。

隨後使用相同的提取程序處理研究樣品、校準標樣、品質對照品和空白樣品的腦勻漿和血漿，即藉由向25 μL樣品中加入150 µL內標乙腈（甲苯磺丁脲（Tolbutamide））進行蛋白質沈澱。離心樣品，並將每個樣品的上清液用水按1 : 1稀釋，以降低有機溶劑的含量。

LC-MS/MS：

使用AB Sciex API4000三重四極桿（TQ）質譜儀以正電和負電灑電離和MS/MS模式（多反應監測，MRM）操作分析樣品。質譜儀連接到配備有Waters Acquity UPLC HSS C18 SB（1.7 µm，30 mm x 2.1 mm）分析柱的Waters Acquity UPLC。層析分離係藉由3分鐘的梯度完成的，從98%的流動相A（0.1%的甲酸水溶液）和2%的流動相B（0.1%的乙腈甲酸）增加到95%的流動相B。流速為0.6 mL/min，並且柱溫為40°C。MRM轉變（m/z）如下：380→248、350→263，甲苯磺丁脲：269→106（負）和271→155（正）。藉由線性回歸，1/x2加權進行定量。

下表3顯示了血腦沈積數據。

[表3]：本發明所述化合物的血腦沈積數據

給藥的實例	劑量mg/kg	給藥後30 min的總血漿濃度（ng/mL）	給藥後30 min的總腦濃度（ng/mL）
1e	2	270	8.4

結論。結果顯示，靜脈內給藥後實現了測試化合物的腦暴露。

實例3：大鼠的靜息狀態腦電圖（rsEEG）

在手術當天，將大鼠（270-300 g）用0.25 ml/100 g皮下注射（SC）1:1 Hypnorm/速眠安（Dormicum）麻醉，並固定在帶有鈍耳棒的立體定位儀（大衛·科普夫儀器公司（David Kopf Instruments），圖洪加（Tujunga），加利福尼亞州，美國）中。在頭皮下注射麻卡因（0.2 ml SC），並在眼睛上塗凝膠（Neutral Opthta Eye Gel）以防止黏膜變乾。在顱骨中開孔，以允許在內側前額葉皮質（mPFC）（AP：距前囟縫合線3.0 mm，ML：距矢狀縫合線-0.7 mm以及DV：距硬腦膜3.0 mm）、伏隔核（NAc）：（AP 距前囟縫合線+1.6 mm，ML：距矢狀縫合線-1.0 mm，DV：距硬腦膜-6.7 mm）和丘腦（AP：距前囟縫合線-2.8 mm，ML：距矢狀縫合線+0.7 mm，以及DV：距硬腦膜4.4 mm）中放置三個深度電極（E363系列；PlasticsOne，美國維吉尼亞州羅阿諾克（Roanoke, VA, USA））；和在聽皮質（A1）之上的三個螺旋電極（AP：距前囟縫合線-4.8 mm，ML：距矢狀縫合線+6.4 mm），參比電極（AP：+8.0 mm和ML：-2.0 mm）和接地電極（AP：-5mm，ML：+ 5mm）。在手術期間，將指甲切開以防止大鼠在手術後刮傷傷口。手術完成後，將大鼠置於加熱燈下直至意識恢復（最多4小時）。將浸泡過水的食物顆粒放在飼養籠中，這樣大鼠就可以輕鬆快捷地開始餵食。提供了額外的麥片，以幫助恢復。大鼠用Norodyl和Noromox治療共計5天，並在術後10-14天的恢復期內密切觀察。每天記錄動物體重。沒有大鼠的體重減輕超過手術先質重的10%。7-10天後移除縫合線。在實驗結束時，在所有記錄電極上進行電損傷，並切開大腦以進行顯微鏡觀察，檢查電極位置。深度和螺旋電極阻抗之間的差異藉由調查相對功率變化來解決，而共模噪音源從在遮罩盒中進行記錄得以減少，並且從分析中排除了約50、100和150 Hz的功率估計。

每天處理大鼠，並使大鼠在記錄階段的一週前習慣於記錄盒。在明/暗週期的暗階段進行記錄。在上午8點，將大鼠（400-500 g）分別轉移到放置在電遮罩隔音盒（90 cm寬，55 cm深，65 cm高）中的丙烯酸室（30 cm寬，45 cm深，55 cm高）中，並且將它們拴在懸掛在旋轉轉環上的六針電線上，以便其在記錄盒內自由移動。有一個2小時的適應期，隨後是45分鐘的基線記錄，然後在大鼠中皮下注射10%的Captisol（媒介物），20 mg/kg的化合物1e或在盒子中再放置兩個小時。大鼠每週只進行一次記錄，記錄之間至少要間隔六天，以清除化合物。對LFP/ECoG模擬信號進行放大並在0.01-300 Hz處進行帶通濾波（精度模型（Precision Model）440；布朗利（Brownlee），帕洛阿爾托，加利福尼亞州，美國），並以1 kHz的取樣速率轉換為數位信號（CED Power 1401，電源1（625 kHz，16位）和CED擴展ADC16；CED，劍橋，英國）。視頻記錄在EthoVision中進行處理。運動行為的分析基於記錄的加速度計信號。驗證加速度計信號閾值以檢測運動活動（活躍）和不活動（不活躍）的時間段。

使用sigTOOL工具箱中的函數在MATLAB R2017a（美國麻塞諸塞州納蒂克市的MathWorks公司（The MathWorks, Inc., Natick, MA, USA））中開發了運動狀態檢測演算法和狀態特定的藥學-EEG分析。

如圖1所示，與媒介物（10% Captisol）相比，全身施用化合物1e（20 mg/kg，i.v.）對伏隔核中的高頻振盪（HFO）顯示出明顯的作用。

實例4：大鼠的微透析

使用最初體重為275-300 g的雄性斯普拉-道來大鼠。該等動物係

在可控制的條件下於正常室內溫度（21 ± 2°C）和濕度（55 ± 5%）的條件下，在12小時的明/暗循環中畜養的，並隨意提供食物和自來水。

用hypnorm/速眠安（2 ml/kg）麻醉大鼠並且將腦內導向套管。

（CMA/12）立體定位植入大腦，旨在將透析探針尖端定位在腹側海馬中

（座標：前囟後5.6 mm，側面-4.8 mm，腹側至硬腦膜7.0 mm。固定螺栓和丙烯酸接合劑被用於固定導向套管。藉由直腸探針監測動物的體溫並保持在37°C。使大鼠從手術中恢復2天，將它們單獨地關在籠子裡。

實驗當天，將微透析探針（CMA/12，直徑0.5 mm，長度3 mm）插入導向套管。探針藉由雙通道旋轉接頭連接到微注射泵。在將探針插入大腦之前不久，開始使用過濾的林格液（145 mm NaCl，3 mM KCl，1 mM MgCl2、1.2 mM CaCl2）灌注微透析探針，並以1 μl/min的恒定流速繼續進行實驗。穩定180分鐘後，開始實驗。在4°C下，每20分鐘將透析液收集到含三氟乙酸（最終濃度為0.25%）的聚苯乙烯微瓶中。實驗後，處死動物並移除大腦，並驗證探針的位置。

藉由使用濃度為1000 ng/ml的化合物1e的儲備溶液確定探針的體外回收。在室溫下進行實驗。對於每種化合物，將三個微透析探針（CMA/3）插入裝有儲備溶液的試管中。在將探針插入儲備溶液之前不久，開始使用過濾的林格氏溶液灌注微透析探針，並以1 μl/min的恒定流速繼續進行實驗。穩定60分鐘後，每個探針採樣3個連續的20分鐘樣品。

如圖2所示，在經皮下全身施用劑量為30 mg/kg的化合物1e後，在大鼠腹側海馬中觀察到可觀的化合物1e的細胞外水平。

無

[圖1]：化合物1e在根據實例3的伏隔核中獲得的靜息狀態腦電圖（rsEEG）中之作用。

Y軸：基線歸一化功率（dB）；X軸：左邊的柱：10% captisol；右邊的柱：20 mg/kg的化合物1e。

指示了事後比較的顯著性水平（相對於媒介物組）：*＜0.05。

[圖2]：根據實例4，全身施用後大鼠腹側海馬中化合物1e的濃度與時間的關係。

X軸：時間（分鐘）；Y軸：大鼠腹側海馬中被測化合物的濃度（µM）；Ο：化合物1e。

Claims

一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
R¹ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R² 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R³ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 鹵代烷基、氰基、C_3-6 環烷基和C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 羥基烷基、C_1-4 羥基鹵代烷基、氰基、NR^a R^b 、SR^c R^d 、OR⁶ 、L-(OR⁶ )和R⁷ ； R^a 和R^b 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-4 烷基； R^c 和R^d 獨立地選自由以下組成之群組：氫和C_1-4 烷基； R⁶ 選自由以下組成之群組：氫、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 羥基烷基和C_1-4 羥基鹵代烷基； L表示C_1-3 伸烷基；並且 R⁷ 選自由以下組成之群組：C_3-6 環烷基，苯基，4、5或6員雜環和5或6員雜芳基，其中所述環烷基、苯基或雜芳基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C_1-3 烷基和C_1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代。
如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R¹ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C_1-4 烷基； R² 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C_1-4 烷基； R³ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素和C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群組：氫、鹵素、C_1-4 烷基、C_1-4 鹵代烷基、C_1-4 羥基烷基、OR⁶ 和R⁷ ； R⁶ 選自由以下組成之群組：C_1-4 烷基和C_1-4 鹵代烷基；並且 R⁷ 選自由以下組成之群組：C_3-6 環烷基和苯基，其中所述環烷基和苯基獨立地未被取代或被1、2或3個獨立地選自鹵素、C_1-3 烷基、C_1-3 烷氧基的取代基取代，其中所述C_1-3 烷基和C_1-3 烷氧基獨立地未被取代或被1、2或3個F取代。
如請求項1至2中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹ 係氫。
如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R² 係氫。
如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R³ 選自由以下組成之群組：氫、C_1-4 烷基和鹵素。
如請求項5所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R³ 選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基。
如請求項6所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R³ 係氫。
如請求項1至7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R¹ 、R² 和R³ 係氫。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係C_1-4 烷基。
如請求項1至9中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係甲基。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係C_1-4 氟烷基。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係鹵素。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係未被取代或被C_1-3 烷基取代的苯基。
如請求項1至8所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 係C_1-4 烷氧基。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R⁴ 選自由以下組成之群組：C_1-4 烷基，C_1-4 氟烷基、C_3-6 環烷基、C_1-4 羥基烷基、C_1-4 烷氧基、NR^a R^b 、SR^c R^d 、鹵素、以及未被取代或被乙基取代的苯基。
如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R⁴ 選自由以下組成之群組：甲基、乙基、異丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥基甲基、異丙氧基、乙氧基、甲氧基、環丙基、氟、溴、二甲胺基、甲硫基和乙苯基。
如請求項1所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組： (R)-2-胺基-3-[[7-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-乙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[[7-(二氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-環丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-異丙基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[[7-(2-乙基苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-甲氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[[7-(三氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-乙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-異丙氧基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(7-羥基甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[[7-(氟甲基)噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基]胺基]丙酸； (R)-2-胺基-3-[(6-氟-7-甲基-噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸；以及 (R)-2-胺基-3-[(6,7-二甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸；或其藥學上可接受的鹽。
如請求項1所述之化合物，其中該化合物係 (R)-2-胺基-3-[(7-甲基噻吩并[3,2-b]吡啶-2-羰基)胺基]丙酸，或其藥學上可接受的鹽。
一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
一種用於作為藥物使用之如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽。
一種用於在治療抑鬱症中使用之如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項19所述之藥物組成物。
如請求項21所述之化合物或藥物組成物，其中該抑鬱症選自：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
一種用於以下用途之如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項19所述之藥物組成物，其用於在治療選自自殺意念、雙極性障礙（包括雙極性抑鬱症）、強迫症和癲癇持續狀態的病症中使用。
一種治療抑鬱症之方法，該方法包括將治療有效量的如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項19所述之藥物組成物施用至有需要的患者（例如人類患者）。
如請求項24所述之治療抑鬱症之方法，其中該抑鬱症選自：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。
一種如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項19所述之藥物組成物之用途，其用於製備用於治療抑鬱症的藥物。
如請求項26所述之化合物或藥物組成物之用途，其中該抑鬱症選自由以下組成之群組：重度抑鬱障礙；難治性抑鬱症；緊張性抑鬱症；憂鬱性抑鬱症；非典型抑鬱症；精神病性抑鬱症；產期抑鬱症；產後抑鬱症；雙極性抑鬱症，包括I型雙極性抑鬱症和II型雙極性抑鬱症；以及輕度、中度或重度抑鬱症。