JP2004511487A - ピロール−縮合モルフィノイド誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｒ_１が水素、アルケニルまたはアルキル；Ｒ_２が水素または１つまたはそれ以上のアルキル基であり；Ｒ_５が水素またはアルキルであり；Ｒ_ｘが水素またはアルキルであるか；またはＲ_ｘはＲ_３と一緒になって結合を意味し；Ｒ_ｘが水素またはアルキルである場合、Ｒ_ｚが水素またはアルキルであり；および、Ｒ_３が水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルから選択されるか；または＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または＞ＳＯ_２を介してピペリジン環に結合した水素または置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリック基から選択され；およびＲ_４が水素、アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＲ_１および−ＯＲ_１（ここにＲ_１は上記と同意義である）またはａＮＲ_６Ｒ_７基から選択され、ここにＲ_６およびＲ_７が、独立して、水素およびアルキルから選択されるか、またはＲ_６がＣＯＲ_８であり、ここにＲ_８が水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであるか；またはＲ_３およびＲ_４が一緒になってスピロ−サイクルアルキル、スピロ−ヘテロサイクリルまたは不飽和スピロ−カルボサイクリル基を形成し；Ｒ_ｘがＲ_３と一緒になって結合を意味する場合、Ｒ_４がＲ_４ｘ基でありおよびＲ_ｚがＲ_３ｘ基であり；ここにＲ_３ｘおよびＲ_４ｘが、独立して、水素または置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから選択されるか；またはＲ_３ｘおよびＲ_４ｘが一緒になって脂肪族または芳香族基またはＮ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリル基を形成する；ただし、Ｒ_５がメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が両方とも水素である場合、Ｒ_２が水素以外である式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【化１】

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は、新規モルフィノイド化合物、その製造法および医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
現在、オピオイド受容体の少なくとも３つの群（ミュー、デルタおよびカッパ）の存在はよく確立されており、３つ全ては、ヒトを含む多くの種の中枢神経系および末梢神経系に存在することが明らかである（Ｊ．Ａ．Ｈ． Ｌｏｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ １９７７， ２６７， ４９５）。
３つ全てのオピオイド受容体サブタイプの活性化は、動物系で抗痛覚を誘発することができる。特に、ペプチドデルタアゴニストの研究は、デルタ受容体の活性化が齧歯類、霊長類において抗痛覚を生じさせ、ヒトにおける臨床的痛覚脱失を誘発できることを示している（Ｄ．Ｅ． Ｍｏｕｌｉｎら、Ｐａｉｎ， １９８５， ２３， ２１３）。証拠として、ミューおよびカッパ活性化に関する通常の副作用を引き起こすデルタアゴニストの傾向が少ないことを示唆するものが存在する （Ｇａｌｌｉｇａｎら、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９８４， ２２９， ６４１）。
【０００３】
ＷＯ９６／０２５４５およびＷＯ９７／２５３３１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＳｐＡ）は、有用で選択的なデルタオピオイドアゴニストおよびアンタゴニストである、置換モノへテロサイクル−縮合モルフィノイド誘導体を開示しており、化合物：
【化５】

を含む（ＷＯ９７／２５３３１）。
【０００４】
本発明者らは、ある種の新規モルフィノイド化合物が、意外にも、公知のデルタオピオイド受容体リガンドよりもより有用かつ選択的であり、したがって、異なる痛みの症状に対する鎮痛剤および抗疼痛剤；臓器移植および皮膚移植の拒絶反応を防止するための免疫抑制剤；抗アレルギー剤および抗炎症剤；脳細胞保護剤；薬剤およびアルコール中毒、心血管および気道疾患、咳、精神病および癲癇を治療する薬剤；胃炎、下痢および過敏性腸症候群のような胃腸疾患を治療する薬剤として、慣習的に、デルタオピオイド受容体のアゴニストおよびアンタゴニストで治療することができる病理学的症状の治療に対して、可能性ある治療的有用性があることを見出した。
【０００５】
（発明の開示）
本発明により、式（Ｉ）：
【化６】

［式中：
Ｒ_１は水素、アルケニルまたはアルキルであり；
Ｒ_２は水素または１つまたはそれ以上のアルキル基であり；
Ｒ_５は水素またはアルキルであり；
Ｒ_ｘは水素またはアルキルであるか；またはＲ_ｘはＲ_３と一緒になって結合を意味し；
Ｒ_ｘが水素またはアルキルである場合、
Ｒ_ｚは水素またはアルキルであり；
Ｒ_３は水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから；または＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または＞ＳＯ_２を介してピペリジン環に結合した水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリック基から選択され；
Ｒ_４は水素、アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＲ_１および−ＯＲ_１（ここにＲ_１は上記と同意義である）またはＮＲ_６Ｒ_７基から選択され、ここにＲ_６およびＲ_７は、独立して、水素およびアルキルから選択されるか、またはＲ_６はＣＯＲ_８であり、ここにＲ_８は水素、アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであるか；
またはＲ_３およびＲ_４は一緒になって、スピロ−サイクルアルキル、スピロ−ヘテロサイクリルまたは不飽和スピロ−カルボサイクリル基を形成し；
Ｒ_ｘがＲ_３と一緒になって結合を意味する場合；
Ｒ_４はＲ_４ｘ基であり、Ｒ_ｚはＲ_３ｘ基であり；
ここに、Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘは、独立して、水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから選択されるか；
またはＲ_３ｘおよびＲ_４ｘは一緒になって、脂肪族もしくは芳香族基またはＮ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有するヘテロサイクリル基を形成する；
ただし、Ｒ_５がメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が両方とも水素である場合、Ｒ_２は水素以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００６】
Ｒ_ｘが水素またはアルキルであり、Ｒ_ｚが水素またはアルキルである場合、基：
【化７】

は基（Ａ）：
【化８】

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は上記と同意義である］
である。
【０００７】
Ｒ_ｘがＲ_３と一緒になって結合を意味する場合、基：
【化９】

は基（Ｂ）：
【化１０】

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘは上記と同意義である］
である。
【０００８】
本発明の別の態様において、本発明は式（Ｉａ）：
【化１１】

［式中：
Ｒ_１は水素またはアルキルであり；
Ｒ_２は水素または１つまたはそれ以上のアルキル基であり；
Ｒ_３は水素、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから；または＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または＞ＳＯ_２を介してピペリジン環に結合した水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリック基から選択され；
Ｒ_４は水素、アルキル、−ＣＮ、および−ＯＲ_１基（ここにＲ_１は上記と同意義である）またはＮＲ_６Ｒ_７基から選択され、ここにＲ_６およびＲ_７は、独立して水素およびアルキルから選択されるか、またはＲ_６はＣＯＲ_８であり、ここに、Ｒ_８は水素、アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから選択されるか；
またはＲ_３およびＲ_４は一緒になって、スピロ−シクロアルキルまたはスピロ−ヘテロサイクリル基を形成し；および
Ｒ_５は水素またはアルキルである；
ただし、Ｒ_５がメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が両方とも水素である場合、Ｒ_２は水素以外である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００９】
特別な態様において、式（Ｉ）で示される化合物はピペリジン基（Ａ）：
【化１２】

を有する。
【００１０】
特別な設定の化合物は、Ｒ_３およびＲ_４が両方水素である場合、Ｒ_２が水素以外である基（Ａ）を有するものである。
Ｒ_１は、好ましくは、水素、メチル、エチルまたはアリルである。
Ｒ_５は、適当には、水素またはメチルである。さらなる態様において、Ｒ_５は水素でありうる。適当なＲ_５はメチルであり得、別のＲ_５はＣ_２−６アルキルでありうる。
Ｒ_１およびＲ_５は、典型的には、水素またはアルキル、特にメチルである。
典型的なＲ_２基は水素およびアルキル、特にメチルを含み、これはジメチル、ｇｅｍ−ジメチルまたはビス（ｇｅｍ−ジメチル）として存在してもよい。２つのＲ_２基は結合してアルキレンブリッジ、適当にはＣ_２−４アルキレンブリッジを形成してもよく、より適当にはブリッジはエチレンである。
Ｒ_３基は、典型的には、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または＞ＳＯ_２を介して、特に＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＯ−ＮＨ−を介してピペリジン環に結合している水素または所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである。
【００１１】
置換基Ｒ_３が結合基によりピペリジンに結合している上記した基の１つである場合、適当な置換基はエチル−ＯＯＣ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、メチル−ＣＯ−ＮＨ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−、ｉ−ブチル−ＣＯ−、ｎ−ブチル−ＣＯ−、ｉ−ペンチル−ＣＯ−、フェニル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、フェニルエチル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＯ−、メチル−ＮＨ−ＣＯ、エチル−ＮＨ−ＣＯ−、メチル−ＳＯ_２−およびホルミルを含む。特に適当には、エチル−ＯＯＣ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、メチル−ＣＯ−ＮＨ−およびフェニル−ＣＯであり、より特別には、エチル−ＯＯＣ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−およびフェニル−ＣＯである。
環状Ｒ_３基に関して適当な所望による置換基は、オキソ、ジオキシメチレン、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、ｔ−ブチルおよびフェニル、特にオキソ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシおよびフェニルを含む。
【００１２】
Ｒ_４は、適当には、水素、−ＣＮ、ＯＨ、−ＣＯＲ_８であり、特に、Ｒ_８はアルキル、例えばメチルであるか、またはＮＲ_６Ｒ_７基であり、特に、Ｒ_６はＣＯＲ_８、例えばＮＨＣＯアルキル、特にＮＨＣＯＭｅである。
Ｒ_４は、典型的には、水素であるが、また、有利には、ＮＲ_６Ｒ_７基であり、特にＲ_６はＣＯＲ_８、例えばＮＨＣＯアルキル、特にＮＨＣＯＭｅである。
また、Ｒ_３およびＲ_４基は、共に結合してスピロサイクリック基、特にスピロ−ヘテロサイクリル、例えばスピロ−イミダゾリニルおよびスピロ−インデニル、特にスピロ−イミダゾリニルを形成する。
典型的には、Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘは、水素および所望により置換されていてもよいアリール、例えばフェニルから選択される。
【００１３】
Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘが結合して基を形成する場合、該基は、典型的には、ヘテロサイクリル基である。
Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘが結合してヘテロサイクリル基を形成する場合、典型的な基はインドリルである。
Ｘはテトラヒドロピリジル基である場合、Ｒ_２は、好ましくは水素である。
特に好ましい化合物は、［８Ｒ−（４ｂＳ＊、８ａ、８ａβ、１２ｂβ）］−１１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−メトキシ−７、１０−ジメチル−５、６、７、８、１２、１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４、８−メタノベンゾフロ［３、２−ｅ］−ピロロ［２、３−ｇ］イソキノリンまたはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
【００１４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、医薬上許容されるか、または実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態は、特に、通常の医薬添加剤、例えば希釈剤および担体を除く、通常の投与レベルで、毒性と考えられない物質を含まない医薬上許容される純度を意味する。
実施的に純粋な形態は、一般的には、少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除く）、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むだろう。
一の好ましい医薬上許容される形態は結晶形態であり、該形態は医薬組成物に含まれる。塩または溶媒和物である場合、イオンおよび溶媒部も非毒性でなければならない。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容塩の例としては、慣用的な医薬酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の立体異性体形態で存在でき、本発明はこれらすべての形態、ならびにラセミ体を含むこれらの混合物も範囲とする。
【００１６】
例えばアルコキシまたはアシル基の一部であるアルキル基を含むアルキル基は、典型的には、１〜６つの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であってもよく、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｉ−ペンチルであり、所望によりヒドロキシルにより置換されていてもよい。アルケニル基は、典型的には、２〜６つの炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖であってもよく、例えばアリルである。アリール基は、典型的にはフェニルであるが、二環式基、例えばナフチルを含んでもよい。シクロアルキル基は、典型的には、３〜７つの炭素原子を含み、例えばシクロヘキシルを含む。不飽和カルボサイクリック基は、典型的には、４〜７つの炭素原子を含むが、二環式基、例えばインデニルを含んでもよい。ヘテロサイクリック基は、３つまでのヘテロ原子を含む単環式の５〜７員環、例えばピリジルまたはイミダゾリルであってもよく、または他の脂肪族、芳香族またはＮ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含むヘテロサイクリル環と縮合して、二環式系、特にベンゼン環に縮合したヘテロサイクリック環、例えばインドリル、ベンゾキサゾリルまたはベンズイミダゾリルを与える。アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリック基は、アリール、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはシアノから適当に選択されてもよい３つまでの置換基により、または連結した置換基、例えばジオキシメチレンにより、所望により置換されていてもよい。
【００１７】
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、以下の一般反応スキームにおいて説明される方法によるか、またはその改良法により、容易に入手できる出発物質、試薬および慣用的な合成法を用いて調製できる。本発明の化合物の特定のエナンチオマーを望む場合、出発物質の望ましいエナンチオマーから開始し、ラセミ化過程を含まない反応を行って、もしくは不斉合成により調製できるか、またはキラル補助基を誘導して、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂させて純粋な望ましいエナンチオマーを得る方法より調製できる。別法として、分子がアミノのような塩基性基、またはカルボキシのような酸性基を含む場合、適当な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成させ、ついで、分別晶出によりジアステレオマー塩を分離し、続いて純粋なエナンチオマーを復元する。
【００１８】
医薬上許容されない式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物は、医薬上許容される塩または溶媒和物の生成における中間体として利用できる。したがって、該塩または溶媒和物も本明細書の一部である。
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体は以下に記載の方法により調製でき、該方法は本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_ｘ、Ｒ_３ｘ、Ｒ_４ｘ、Ｒ_ｚおよびＲ_５は特記しない限り式（Ｉ）で示される化合物に関する記載と同意義である。
式（Ｉ）で示される化合物は式（ＩＩ）で示されるアシル化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物とを以下のスキーム１の反応を用いて反応させ、望ましい場合、その塩および／または溶媒和物に変換することにより調製できる。
【００１９】
【化１３】

【００２０】
式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応は、適当には、塩基、例えば有機塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジシクロヘキシルアミンの存在下で行う。反応は、適当には、溶媒、例えば非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノンもしくはジメトキシエタン；または塩素化溶媒、例えばジクロロエタンもしくはジクロロメタンの存在下で行う。適当な反応温度は１０〜４０℃、より特別には１５〜２５℃である。
【００２１】
式（ＩＩ）で示される化合物はアシル基の調製として当該分野で公知の方法、例えばＳ． Ｐａｔａｉ， Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｙｌ Ｈａｌｉｄｅｓ， ｐｐ ３５−７８，　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９７２の方法に従って調製できる。Ｌがクロロである場合、式（ＩＩ）で示される化合物は、例えば式（ＩＶ）で示されるケトンと、式（Ｖ）で示されるヒドラゾンとを溶媒としてのＣＨ_３ＣＯＯＨ中のＺｎおよびＣＨ_３ＣＯＯＮａの存在下で反応させて得ることができ（Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔ． Ｓｏｅｄ．， １９７２， ３４２）、ついで水酸化ナトリウムで処理してカルボン酸のナトリウム塩を得る。対応するアシルクロライドへの変換は、スキーム２に示すようにオキサリルクロライドで処理することにより行う。
【００２２】
【化１４】

【００２３】
式（ＩＶ）で示される適当な出発物質は、市販のモルフィリンヒドロコドン（Ｒ_１およびＲ_５はメチルである）および文献で公知の他の化合物を含む。式（Ｉ）におけるＲ_１およびＲ_５に特定の他の置換基は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とのカップリングの前または後に、慣用的な置換反応により組み入れることおよび／または変換することができる。例えば、Ｒ_１がアルキルまたはアルケニルである式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、各々Ｒ_１が水素である式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される他の化合物に慣用的な方法により変換できる。同様に、Ｒ_１が水素である式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ_１がアルキルまたはアルケニルである式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物に、慣用的な置換反応により変換できる。同様に、Ｒ_５がアルキルである式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ_５が水素である対応する化合物に変換でき、Ｒ_５が水素である化合物はＲ_５がアルキルである対応する化合物に変換できる。
【００２４】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、エチルアセトアセテートと一般式（ＩＩＩ）で示される適当に置換されたピペラジンまたはテトラヒドロピリジンとを反応させることにより調製される出発物質としての化合物を用いて調製される、式（ＩＶ）で示されるケトンおよび式（ＶＩ）で示されるヒドラゾンから開始して得ることができる。スキーム３に示すように、得られた一般式（ＶＩＩ）で示されるアセトアセトアミドを、フェニルジアゾニウム塩と反応させて一般式（ＶＩ）で示される対応するヒドラゾンを得る。
【００２５】
【化１５】

式（ＩＩＩ）で示される置換ピペラジンは、市販されているか、または市販の物質から慣用的な方法により容易に合成することができる。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で示される新規中間体を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物は、適当な試薬、例えば有機酸または鉱酸と反応させることにより医薬上許容される塩に変換することができる。
式（Ｉ）で示される化合物の水和物を含む溶媒和物は、適当な溶媒から結晶化または再結晶することにより形成できる。例えば、水和物は水溶液または水を含有する有機溶媒中の溶液から結晶化するか、または再結晶することにより形成できる。
【００２７】
一般的には、選択的デルタ受容体リガンドとして作用する式（Ｉ）で示される化合物は、異なる痛みの症状に対する鎮痛剤および抗疼痛剤、臓器移植および皮膚移植における拒絶を防止するための免疫抑制剤、抗アレルギー剤および抗炎症剤、脳細胞保護剤、薬剤およびアルコール中毒、胃液分泌の減少、下痢、心血管および気道疾患、咳および呼吸抑制、精神病、癲癇発作および他の神経性障害（以下、「症状」と言う）を治療するものとして有用であり得る。特に、標準的な試験においてデルタアゴニストとしての式（Ｉ）で示される化合物の活性は、痛みを改善または除去するための鎮痛剤として治療的に有用である可能性があることを示している。
【００２８】
したがって、本発明は、哺乳類、特にヒトにおける１つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することを特徴とする方法を提供する。
また、本発明は、活性治療物質として用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
特に、本発明は１つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
さらに、本発明は式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は１つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２９】
本発明の該医薬および組成物は、本発明の化合物と適当な担体を混合することにより調製できる。これは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を慣用的方法で含む。
これらの慣用的な賦形剤は、例えば症状を治療するための公知の薬剤の組成物の調製に用いることができる。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与量および医学または獣医の分野において用いるのに適当な形態である。例えば、該調製物は、症状の治療における薬剤としての使用に関する手書きまたは印刷された説明書を添付したパック形態であってもよい。
本発明の化合物の適当な投与量範囲は、使用する化合物および患者の症状に依存する。また、特に、吸収性の能力の関係および投与回数ならびに投与経路に依存する。
【００３０】
本発明の化合物または組成物は、いずれかのルートにより投与するために処方でき、好ましくは、単位投与形態またはヒトの患者が単回投与量で自身に投与することができる形態である。有利には、組成物は経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適している。調製物は活性成分をゆっくりと放出するように設計することができる。
例えば、組成物は、錠剤、カプセル、サチェット、バイアル、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末または液体調製物、例えば溶液もしくは懸濁液、または坐剤の形態であってもよい。
例えば、経口投与に適当な組成物は、慣用的な賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばスターチ、ポリビニルピロリドン、スターチグリコール酸ナトリウムまたはビ結晶セルロース；または医薬上許容される硬化剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００３１】
固体組成物は、混合、充填、打錠等の慣用的な方法により得ることができる。繰り返し混合操作は、充填剤を大量に用いる組成物中に活性成分を分散させるために使用することができる。組成物が錠剤、粉末またはロゼンジの形態である場合、固体医薬組成物を処方するのに適したいずれかの担体を用いることができ、例えばステアリン酸マグネシウム、スターチ、グルコース、ラクトース、シュークロース、米粉および白亜が挙げられる。錠剤は通常の薬学的方法としてよく知られた方法に従ってコート、特に腸溶コーティングすることができる。また、組成物は服用できるカプセルの形態であってもよく、例えば化合物、望ましい場合、担体または他の賦形剤を含むゼラチンのカプセルであってもよい。
液体としての経口投与用の組成物は、例えばエマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であるか、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元する乾燥生成物として調製できる。該液体組成物は、慣用的な添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、硬化食用油；乳濁化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートまたはアカシア；食用油を含む水性または非水性ビヒクル、例えばアーモンド油、ヤシ油、油性エステル、例えばグリセリンまたはプロピレングリコールのエステルまたはエチルアルコール、グリセリン、水または通常のセイライン；保存剤、例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸；および望ましい場合、慣用的なフレーバーまたは着色剤を含んでいてもよい。
【００３２】
また、本発明の化合物は非経口により投与することもできる。慣用的な医薬的方法に従って、組成物は、例えば坐剤として直腸投与用に処方できる。また、これらは医薬上許容される液体、例えば滅菌発熱物質無しの水または非経口で許容される油または液体混合物中の、水性または非水性溶液、懸濁液またはエマルジョンの注射形態での投与用に処方できる。該液体は、静菌剤、酸化防止剤または他の保存剤、血液と等張性の溶液とするための緩衝液または溶液、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。該形態は、単位投与形態、例えばアンプルもしくは使い捨ての注入装置または多投与形態、例えば適当な投与量を抜き取ることができるボトル、または注入処方を調製するために使用できる固体形態もしくは濃縮形態を含む。
また、本発明の化合物は経鼻または経口での吸入により投与することもできる。該投与は、所望により懸濁化させた、本発明の化合物および適当な担体、例えば炭化水素推進剤を含むスプレー処方で行うことができる。
好ましいスプレー処方は、微小化化合物粒子を界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせて含み、懸濁粒子の沈殿を防止する。好ましくは化合物の粒度は約２〜１０ミクロンである。
【００３３】
本発明の化合物のさらなる投与方法は、皮膚パッチ処方を利用する経皮的デリバリーを含む。好ましい処方は、皮膚に付着する感圧接着剤中に分散した本発明の化合物を含み、それにより、化合物を皮膚を介して接着剤から拡散させて患者にデリバリーする。一定の速度での経皮吸収のための感圧接着剤は当該分野で公知のものであり、例えば、天然ゴムまたはシリコーンを用いることができる。
上記のように、化合物の有効量は使用する特定の化合物、患者の症状および投与の回数および経路に依存する。単位投与量は、一般的には、５〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇを含み、より好ましくは３０〜５００ｍｇ、特に５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００ｍｇを含む。組成物は１日に１回またはそれ以上の回数、例えば１日あたり２、３または４回で投与することができ、７０ｋｇの成人に関する１日の総投与量は、通常には、１０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜３０００ｍｇの範囲であろう。別法として、単位投与量は２〜２０ｍｇの活性成分を含み、望ましい場合、上述の１日の投与量とするために複数回投与される。
【００３４】
受け入れられない毒性効果は、本発明に従って投与する場合、本発明の化合物には考えられない。
選択的デルタリガンドとしての本発明の化合物の活性は以下に記載するような放射性リガンド結合アッセイで測定できる。
【００３５】
薬理データ
選択的デルタリガンドとしての本発明の化合物の活性を、以下に記載する細胞株において安定して発現するクローン化ヒトデルタ、ミューおよびカッパオピオイド受容体を用いて放射性リガンド結合アッセイにおいて測定する。
ＣＨＯ細胞をヒトデルタおよびミューオピオイド受容体をコードするｃＤＮＡで安定なトランスフェクションに付す。クローンを無血清培地中の浮遊培養において増殖させた。ヌクレオチド不存在の下で増殖させることにより選択を行った。
ヒトカッパオピオイド受容体は、ＨＥＫ細胞において安定に発現した。細胞を１０％のＦＢＳおよび２ｍＭのＬ−グルタミンを捕捉し、Ｅ−ＭＥＭにおいて付着して増殖させ、選択のためにＧ４１８を加えた。
【００３６】
膜を前記のように調製した（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ４０， ３１９２ ）。優先的デルタリガンド［^３Ｈ］−［Ｄ−Ａｌａ^２，Ｄ−Ｌｅｕ^５］−エンケファリン（ＤＡＤＬＥ）の結合をそのＫ_Ｄ濃度（０．７ｎＭ）で評価した。ミューリガンド［^３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９８９， １６６， ２１３）およびカッパリガンド［^３Ｈ］−Ｕ６９５９３（Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ， １９９０， ２１１）の結合を０．５ｎＭで行った。非特異的結合を１０μＭのナロキソンの存在下で測定した。結合データを阻害パーセントとして表現し、下の等式：ｆ（ｘ）＝１００^．Ｘ／（ＩＣ_５０＋Ｘ）［Ｘは風邪薬の濃度値である］に適合させた。得られたＩＣ_５０値をチェンおよびプルソフの関係式（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １９７３， ２２， ３０９９）に従って阻害定数（Ｋ_ｉ）の計算に用いた。
【００３７】
本発明に記載の最も強力な化合物は、０．３〜１０ｎＭの範囲でデルタ受容体とのアフィニティを示し、他の型のオピオイド受容体との関連で１５〜４００倍の範囲のデルタ選択性を示した。例えば、実施例１および６の化合物は、各々、Ｋｉデルタ＝０．３〜１０ｎＭ（Ｋｉミュー／Ｋｉデルタ＝２６７）およびＫｉデルタ＝１．４（Ｋｉミュー／Ｋｉデルタ＝２２０）を示す。
【００３８】
以下の実施例は、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の調製法を説明する。残りの実施例１〜３および５〜２９の化合物は、式（ＩＩ）で示される対応するアシルクロライドおよび一般式（ＩＩＩ）で示される対応する公知の置換ピペリジンまたはテトラヒドロピリジンから出発する、実施例５（下記する）の記載のような類似の一般方法を用いて得る。方法ＡおよびＢは式ＩＩおよびＶの中間体の調製を説明する。
実施例１〜２９で得られた化合物を表１〜３に要約する。
【００３９】
方法Ａ−［８Ｒ−（４ｂＳ＊，８α，８ａβ，１２ｂβ）］−７，１０−ジメチル−１−メトキシ−ｌ−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］−ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン−１１−カルボン酸のナトリウム塩の調製
４００ｍｌのＡｃＯＨ中のヒドロコデイノン（２５ｇ、ＭＷ３３５．８、７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＮａ（２０ｇ、ＭＷ８２、２２４ｍｍｏｌ）および３−オキソ−２−（フェニル−ヒドラゾノ）−酪酸エチルエステル（Ｖ、下記参照）（３４．６ｇ、ＭＷ２３４．２５、１４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０〜６０℃に加熱し、ついでＺｎ（１６ｇ、ＭＷ６５．４、２４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃以下の温度に維持した。ついで、混合物を１００℃に８時間加熱した。スラリーを３０％のＮＨ_４ＯＨ（２００ｍｌ）および４００ｇのブラインの混合物に注ぎ、ついでＡｃＯＥｔ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残鎖を９０／１０／１のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して［８Ｒ−（４ｂＳ^＊，８α，８ａβ，１２ｂβ）］−７，１０−ジメチル−１−メトキシ−１１−エチルオキシカルボニル−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］−ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン（１２ｇ、ＰＭ４０８．５、３０ｍｍｏｌ）を得た。
６０ｍｌの９６％ＥｔＯＨ中のこの化合物（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および１ＭのＮａＯＨ（３０ｍｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残鎖を水（３０ｍｌ）中でトリチュレートした。濾過した後、固体を減圧下５０℃で一晩乾燥して標題カルボン酸ナトリウム（４ｇ、ＭＷ４０２．４、１０ｍｍｏｌ）を得た。適当な試薬、例えばオキサリルクロライドでの処理により、式ＩＩで示されるアシルクロライド（Ｒ_１およびＲ_５はＭｅである）を得た（下記実施例を参照）。
【００４０】
方法Ｂ−３−オキソ−２−（フェニル−ヒドラゾノ）−酪酸エチルエステル（化合物Ｖ）の調製
２５０ｍｌの５ＮのＨＣｌを含むフラスコ中に０〜５℃で４６．５ｇのアニリン（０．５モル）を窒素流下で加えた。ついで、１２５ｍｌの水中の３６．５ｇのＮａＮＯ_２（０．５３モル）の溶液を５〜１０℃に温度を維持して滴下した。滴下の終りに、溶液を酢酸ナトリウムでｐＨ４〜５に調節した。ついで、得られた溶液を滴下漏斗に移し、３７５ｍｌのＥｔＯＨ（９５°）、１００ｍｌの水および酢酸ナトリウム（０．７３モル）中のエチルアセトアセテート（６５ｇ、０．５モル）の溶液に４〜１０℃以下の温度を維持して滴下した。ついで、反応物を室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。３０分撹拌した後、５００ｍｌの水を加え、懸濁液を減圧濾過した。橙−黄色固体を減圧下室温で一晩乾燥して６８ｇの標題化合物を得た。
【００４１】
実施例−［８Ｒ−（４ｂＳ^＊，８α，８ａβ，１２ｂβ）］−１１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−メトキシ−７，１０−ジメチル−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］−ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリン（実施例４）の調製
オキサリルクロライド（１．１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の方法Ａ（上記した）に記載のように調製したナトリウム塩（０．５ｇ、ＭＷ４０２、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で滴下した。混合物を４時間（または完全に溶液となるまで）室温で撹拌し、ついで減圧下で濃縮した。
残渣をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、ＴＨＦ（２ｍｌ）およびＴＥＡ（５００μｌ、３．６ｍｍｏｌ）中のフェニルピペリジン（３１７ｍｇ、ＭＷ２３４．１７、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔ（２０ｍｌ×２）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を９０／１０／１のＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して約２５０ｍｇの標題化合物を得た。
【００４２】
【表１】

【００４３】
【表２】

【００４４】
【表３】

【００４５】
実施例のプロトンＮＭＲデータは以下の通りである：
【００４６】
実施例４−（ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６８（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．３０（ｄｄ， ２Ｈ）； ７．２０（ｍ， ３Ｈ）； ６．６６（ｄ， １Ｈ）； ６．６１（ｄ， １Ｈ）； ５．４６（ｓ， １Ｈ）； ４．４１−４．２７（ｍ， ２Ｈ）； ３．８０（ｓ， ３Ｈ）； ３．２２（ｍ， １Ｈ）； ３．０５（ｄ， １Ｈ）； ２．９９（ｄｑ， ２Ｈ）； ２．７４（ｔｔ， １Ｈ）； ２．５８−２．２６（ｍ， ５Ｈ）； ２．４４（ｓ， ３Ｈ）； ２．０３−１．５９（ｍ， ７Ｈ）； １．９５（ｓ， ３Ｈ）。
【００４７】
実施例６−（ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６３（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．９４（ｄ， ２Ｈ）； ７．５７（ｄｄ， １Ｈ）； ７．４７（ｄｄ， ２Ｈ）； ６．６９（ｄ， １Ｈ）； ６．６３（ｄ， １Ｈ）； ５．４６（ｓ， １Ｈ）； ４．２１（ｍ， ２Ｈ）； ３．８１（ｓ， ３Ｈ）； ３．５０（ｍ， １Ｈ）； ３．３９（ｍ， １Ｈ）； ３．１７−３．００（ｍ， ４Ｈ）； ２．７７−２．３６（ｍ， ５Ｈ）； ２．５４（ｓ， ３Ｈ）； ２．１６−１．７２（ｍ， ６Ｈ）； １．９２（ｓ， ３Ｈ）。
【００４８】
実施例１０−（ＣＤＣｌ_３ − ３３３ Ｋ） δ： ９．１０（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ８．６５（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．６９（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．３８（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．２１（ｍ， ２Ｈ）； ６．６７（ｄ， １Ｈ）； ６．６０（ｄ， １Ｈ）； ５．４３（ｓ， １Ｈ）； ４．３８−４．２０（ｍ， ２Ｈ）； ３．８０（ｓ， ３Ｈ）； ３．２５−３．０３（ｍ， ５Ｈ）； ２．５９−２．３１（ｍ， ４Ｈ）； ２．４６（ｓ， ３Ｈ）； ２．１６（ｍ， ２Ｈ）； ２．０６−１．８０（ｍ， ６Ｈ）； １．９５（ｓ， ３Ｈ）。
【００４９】
実施例１７−（ＣＤＣｌ_３ − ３３３ Ｋ） δ： ８．５９（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．２９（ｄｄ， ２Ｈ）； ７．２０（ｍ， ３Ｈ）； ６．６８（ｄ， １Ｈ）； ６．６１（ｄ， １Ｈ）； ５．４１（ｓ， １Ｈ）； ４．４０−４．２８（ｍ， ２Ｈ）； ３．８１（ｓ， ３Ｈ）； ３．４９（ｍ， １Ｈ）； ３．１３−２．６９（ｍ， ７Ｈ）； ２．４４−２．３３（ｍ， ２Ｈ）； １．９５（ｓ， ３Ｈ）； １．９５−１．６１（ｍ， ８Ｈ）。
【００５０】
実施例２６−（ＣＤＣｌ_３）， δ： ８．５５（ｓ ｂｒ， １Ｈ）； ７．３０（ｄｄ， ２Ｈ）； ７．２１（ｍ， ３Ｈ）； ６．６６（ｄ， １Ｈ）； ６．６１（ｄ， １Ｈ）； ５．４７（ｓ， １Ｈ）； ４．４１−４．２７（ｍ， ２Ｈ）； ３．８０（ｓ， ３Ｈ）； ３．０７−２．９２（ｍ， ３Ｈ）； ２．８０−２．２１（ｍ， ９Ｈ）； ２．０４−１．６１（ｍ， ７Ｈ）； １．９３（ｓ， ３Ｈ）； １．１４（ｔ， ３Ｈ）。
【００５１】
【化１６】

【００５２】
表３は本発明の実施例の調製のための式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される中間体を説明する。
【表４】

【００５３】
【表５】

【００５４】
【表６】

Claims (16)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中：
   Ｒ_１は水素、アルケニルまたはアルキルであり；
   Ｒ_２は水素または１つまたはそれ以上のアルキル基であり；
   Ｒ_５は水素またはアルキルであり；
   Ｒ_ｘは水素またはアルキルであるか；またはＲ_ｘはＲ_３と一緒になって結合を意味し；
   Ｒ_ｘが水素またはアルキルである場合、
   Ｒ_ｚは水素またはアルキルであり；
   Ｒ_３は水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから選択されるか；または＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−または＞ＳＯ_２を介してピペリジン環に結合した水素または置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリック基から選択され；および
   Ｒ_４は水素、アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＲ_１および−ＯＲ_１（ここにＲ_１は上記と同意義である）またはＮＲ_６Ｒ_７基から選択され、ここにＲ_６およびＲ_７は、独立して、水素またはアルキルから選択されるか、またはＲ_６はＣＯＲ_８であり、ここにＲ_８は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであるか；
   またはＲ_３およびＲ_４は一緒になって、スピロ−サイクルアルキル、スピロ−ヘテロサイクリルまたは不飽和スピロ−カルボサイクリル基を形成し；
   Ｒ_ｘがＲ_３と一緒になって結合を意味する場合：
   Ｒ_４はＲ_４ｘ基であり、Ｒ_ｚはＲ_３ｘ基であり；
   ここにＲ_３ｘおよびＲ_４ｘは、独立して、水素または置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから選択されるか；
   またはＲ_３ｘおよびＲ_４ｘは一緒になって脂肪族もしくは芳香族基またはＮ、ＳおよびＯから選択される１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロサイクリル基を形成する；
   ただし、Ｒ_５がメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が両方とも水素である場合、Ｒ_２は水素以外である］
   で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
2. 式（Ｉａ）：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は水素またはアルキルであり；
   Ｒ_２は水素または１つまたはそれ以上のアルキル基であり；
   Ｒ_３は水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから選択されるか；または＞Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ−、−ＣＯ−Ｎ−、−Ｎ−ＣＯ−または＞ＳＯ_２を介してピペリジンに結合した水素または置換されていてもよいアルキル、アリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリックから選択され；
   Ｒ_４は水素、アルキル、−ＣＮ、−ＯＲ_１基（ここに、Ｒ_１は上記と同意義である）またはＮＲ_６Ｒ_７基から選択され、ここに、Ｒ_６およびＲ_７は、独立して、水素およびアルキルであるか、またはＲ_６はＣＯＲ_８であり、ここにＲ_８は水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリール、アリール−アルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであるか；
   またはＲ_３およびＲ_４は一緒になってスピロ−シクロアルキルまたはスピロ−ヘテロサイクリル基を形成し；および
   Ｒ_５は水素またはアルキルである；
   ただし、Ｒ_５がメチルであり、Ｒ_３およびＲ_４が両方とも水素である場合、Ｒ_２は水素以外である］
   で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
3. Ｒ_３が水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ペンチル、ヒドロキシエチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、エチル−ＯＯＣ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、メチル−ＣＯ−ＮＨ−、ｔ−ブチル−Ｏ−ＣＯ−、ｉ−ブチル−ＣＯ−、ｎ−ブチル−ＣＯ−、ｉ−ペンチル−ＣＯ−、フェニル−ＣＯ−、ベンジル−ＣＯ−、フェニルエチル−ＣＯ−、シクロヘキシル−ＣＯ−、メチル−ＮＨ−ＣＯ、エチル−ＮＨ−ＣＯ−、メチル−ＳＯ_２−またはホルミルから選択され、ここに環状Ｒ_３基はオキソ、ジオキシメチレン、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、ｔ−ブチルおよびフェニル、特にオキソ、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシまたはフェニルにより置換されていてもよい請求項１または請求項２記載の化合物。
4. Ｒ_４が水素、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯアルキルまたはＮＨＣＯアルキルから選択される請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
5. Ｒ_３およびＲ_４基がスピロ−イミダゾリニルまたはスピロ−インデニルとして一緒に結合している請求項１または請求項２記載の化合物。
6. Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘが水素およびアリールから選択される請求項１記載の化合物。
7. Ｒ_３ｘおよびＲ_４ｘが結合してテロサイクリルを形成する請求項１記載の化合物。
8. Ｒ_２が水素、メチル、ジメチル、ｇｅｍ−ジメチルまたはビス（ｇｅｍ−ジメチル）から選択される請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
9. ２つのＲ_２基が結合してエチレンブリッジを形成する請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
10. Ｒ_１およびＲ_５が、独立して、水素またはメチルから選択される請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
11. 本明細書の化学表の化合物１〜２９のいずれか１つである請求項１記載の化合物。
12. 化合物［８Ｒ−（４ｂＳ＊，８ａ，８ａβ，１２ｂβ）］−１１−（４−フェニルピペリジン−１−イル）カルボニル−１−メトキシ−７，１０−ジメチル−５，６，７，８，１２，１２ｂ−ヘキサヒドロ−（９Ｈ）−４，８−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］−ピロロ［２，３−ｇ］イソキノリンまたはその塩もしくはその溶媒和物。
13. 哺乳類、特にヒトにおける１つまたはそれ以上の症状の治療および／または予防方法であって、該治療および／または予防を必要とする哺乳類に、有効量の請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とする方法。
14. 活性治療物質としての請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
15. １つまたはそれ以上の症状の治療用の医薬の製造における請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
16. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、式（ＩＩ）：
    

    

    で示される化合物と式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｚおよびＲ_５は請求項１の記載と同意義であり；およびＬは脱離基である］
    で示される化合物を反応させ、望ましい場合、その塩および／または溶媒和物に変換することを含む方法。