JP2002534503A - アミド化合物 - Google Patents

アミド化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ1はアシル基、Ｒ2は低級アルキル基など、Ａは単結合、 【化１】 または−ＳＯ2−、Ｅは低級アルキレン基など、ＸはＣＨまたはＮ、Ｙは単結合など、Ｑは−ＣＨ2−など、Ｒ3およびＲ4は結合して低級アルキレン基などを形成、をそれぞれ意味する］で表される、コリン作用活性などの強化作用を有する新規アミド化合物および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、医薬として有用な新規アミド化合物および医薬として許容されるそ
れらの塩に関する。 背景技術 いくつかのアミノピペラジン誘導体が、たとえばＰＣＴ国際公開ＷＯ９１／０
１９７９号およびＷＯ９８／３５９５１号において、有用な抗健忘症または抗痴
呆剤として知られている。
【０００２】 発明の開示 本発明は新規アミド化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。 より詳しくは、本発明は、コリン作用活性の強化作用を有する新規アミド化合
物および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有す
る医薬組成物、哺乳類の中枢神経系における障害の治療および／または予防方法
、より詳しくは、健忘症；痴呆（たとえば老人性痴呆；アルツハイマー痴呆；種
々の疾患に関わる痴呆、たとえば脳血管痴呆、脳外傷後痴呆、脳腫瘍による痴呆
、慢性硬膜下血腫による痴呆、正常圧水頭症による痴呆、髄膜炎後痴呆、パーキ
ンソン病型痴呆など）などの治療および／または予防方法に関する。さらに、目
的化合物は、精神分裂病、鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損
傷、不安、頻尿、尿失禁、筋緊張性ジストロフィー、注意欠乏活動亢進障害、過
剰昼間睡眠（ナルコレプシー）、パーキンソン病または自閉症の治療および／ま
たは予防薬として有用であると予想される。
【０００３】 本発明の一つの目的は、コリン作用活性の強化作用を有する新規で有用なアミ
ド化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。
【０００４】 本発明の他の目的は、前記アミド化合物およびそれらの塩の製造方法を提供す
ることである。
【０００５】 本発明のさらに他の目的は、前記アミド化合物および医薬として許容されるそ
れらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
【０００６】 本発明のいま一つの目的は、前記アミド化合物および医薬として許容されるそ
れらの塩を用いて、哺乳類における前記の疾患を治療および／または予防するた
めの方法を提供することである。
【０００７】 本発明のアミド化合物は新規であって、下記の一般式［Ｉ］
【化５１】
【０００８】 ［式中、Ｒ1はアシル基、 Ｒ2は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
ケニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニル
基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキニルアミノ基、シクロ（低級）アルキ
ル基、シクロ（低級）アルキルオキシ基、シクロ（低級）アルキルアミノ基、ア
リール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、複素環基、または複素環基で
置換されたアミノ基、その各々は適当な置換基で置換されていてもよい；または
アシル基、 Ａは単結合、
【化５２】 または−ＳＯ2−、 Ｅは、適当な置換基で任意に置換された低級アルキレン基、 ＸはＣＨまたはＮ、 Ｙは単結合、低級アルキレン基または
【化５３】
【０００９】 （式中、Ｒ5は水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、窒素保護基
、アリール基、アシル基または複素環基を意味する。）、 Ｑは−ＣＨ2−、
【化５４】 −ＳＯ2−または −Ｎ＝ＣＨ−、 Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素または低級アルキル基、または結合して環状炭
化水素または複素環で任意に縮合された低級アルキレン基を形成、
【００１０】 但し、ＸがＮである場合、 １）Ｙは単結合でかつ、 Ｑは−ＣＨ2−、
【化５５】 または−ＳＯ2−であるか、もしくは ２）Ｙは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物および医薬として許容されるそれらの塩。
【００１１】 目的化合物［Ｉ］またはその塩は、下記の反応式で示す諸方法によって製造す
ることができる。
【００１２】 製造法１
【化５６】
【化５７】
【００１３】 製造法２
【化５８】
【００１４】 製造法３
【化５９】
【化６０】
【００１５】 製造法４
【化６１】
【００１６】 製造法５
【化６２】
【化６３】
【００１７】 製造法６
【化６４】
【化６５】
【００１８】 製造法７
【化６６】
【００１９】 製造法８
【化６７】
【００２０】 製造法９
【化６８】
【００２１】 製造法１０
【化６９】
【化７０】
【００２２】 （上記各式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｅ、Ｑ、ＸおよびＹはおよびＹはそれ
ぞれ前記定義の通りであり、 Ｑaは
【化７１】 または−ＳＯ2−、 Ｒ6は、適当な置換基で置換されていてもよいアリール基、またはピリジル基
、 Ｒ7は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ（低級
）アルキル基、アリール基または複素環基、その各々は適当な置換基で置換され
ていてもよい、
【００２３】 Ｒ5 aは窒素保護基、 Ｒ2 aは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ（低級
）アルキル基、アリール基または複素環基、その各々は適当な置換基で置換され
ていてもよい、 Ｑbは−ＣＨ2−、
【化７２】 または−ＳＯ2−、 Ｚaは酸残基、 Ｑcは
【化７３】 Ｒ5 bは低級アルキル基、 Ｚbは酸残基、 Ｚcは酸残基、 Ｙaは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。）
【００２４】 本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の
定義の好適な例を次に詳細に説明する。 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個を有する基を意味する。
【００２５】 「低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルアミノ」
、「低級アルキニル」、「低級アルキニルオキシ」および「低級アルキニルアミ
ノ」における低級部分としては、炭素原子２ないし６個を有する基を意味する。
【００２６】 「シクロ（低級）アルキル」、「シクロ（低級）アルキルオキシ」および「シ
クロ（低級）アルキルアミノ」における低級部分としては、炭素原子３ないし６
個を有する基を意味する。
【００２７】 好適な「低級アルキル基」ならびに「置換された低級アルキル」、「アル（低
級）アルキル」、「ハロ（低級）アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級
アルキルシリル」、「低級アルキルチオ」および「低級アルキルスルホニル」な
る表現における好適な低級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、エチルプロピル
、ヘキシルなどの直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキルを挙げることができ、好まし
いものとしては、メチルを挙げることができる。
【００２８】 好適な「低級アルケニル基」ならびに「低級アルケニルオキシ」および「低級
アルケニルアミノ」なる表現における好適な低級アルケニル部分としては、エテ
ニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソプロペニル、ブタ
ジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどの直鎖または分枝Ｃ2−Ｃ6アル
ケニルを挙げることができ、好ましいものとしては、エテニル、プロペンチルま
たはブタジエニルを挙げることができる。
【００２９】 好適な「低級アルキニル基」ならびに「低級アルキニルオキシ」および「低級
アルキニルアミノ」なる表現における好適な低級アルキニル部分としては、エチ
ニル、プロパルギル、ブチニルなどの直鎖または分枝Ｃ2−Ｃ6アルキニルを挙げ
ることができ、好ましいものとしては、エチニルを挙げることができる。
【００３０】 好適な「シクロ（低級）アルキル基」ならびに「シクロ（低級）アルキルオキ
シ」および「シクロ（低級）アルキルアミノ」なる表現における好適なシクロ（
低級）アルキル部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルなどのシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキルを挙げることができ、
好ましいものとしては、シクロプロピルを挙げることができる。
【００３１】 好適な「アリール基」ならびに「アル（低級）アルコキシ」、「アリールオキ
シ」、「アリールアミノ」、「アリールスルホニル」、「アロイル」および「ア
ル（低級）アルキル」なる表現における好適なアリールもしくはアル部分として
は、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフェニル［たとえばトリル
、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（第三級ブチル）フェニルなど］などを挙
げることができ、好ましいものとしては、フェニルまたはトリルを挙げることが
できる。
【００３２】 好適な「アル（低級）アルキル基」としては、ベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピル、ベンズヒドリル、トリチルなどを挙げることができ、好ましいもの
としては、ベンジルを挙げることができる。
【００３３】 好適な「低級アルキレン基」ならびに「低級アルキレンジオキシ」なる表現に
おける好適な低級アルキレン部分としては、メチレン、エチレン、トリメチレン
、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチ
レンなどの直鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルキレンを挙げることができ、好ましいも
のとしては、メチレン、エチレンまたはトリメチレンを挙げることができる。
【００３４】 好適な「低級アルコキシ基」ならびに「アル（低級）アルコキシ」および「ハ
ロ（低級）アルコキシ」なる表現における好適な低級アルコキシ部分としては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの直
鎖または分枝Ｃ1−Ｃ6アルコキシを挙げることができ、好ましいものとしてはメ
トキシまたは第三級ブトキシを挙げることができる。
【００３５】 好適な「アル（低級）アルコキシ基」としては、ベンジルオキシ、フェネチル
オキシ、フェニルプロポキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシなどを挙
げることができる。
【００３６】 好適な「ハロゲン」ならびに「ハロ（低級）アルキル」なる表現における好適
なハロ部分としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ、好
ましいものとしては、フッ素、塩素またはヨウ素を挙げることができる。
【００３７】 好適な「ハロ（低級）アルキル基」としては、１個またはそれ以上のハロゲン
で置換された低級アルキル、たとえばクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロ
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなどを挙
げることができ、好ましいものとしては、トリフルオロメチルを挙げることがで
きる。
【００３８】 好適な「ハロ（低級）アルコキシ基」としては、１個またはそれ以上のハロゲ
ンで置換された低級アルコキシ、たとえばクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、
フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタクロロ
メトキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、トリフルオロメトキ
シを挙げることができる。
【００３９】 好適な「低級アルキルアミノ基」としては、モノまたはジ（低級アルキルアミ
ノ）、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、第三級ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ
、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブ
チルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ
−メチルエチルアミノなどを挙げることができ、好ましいものとしては、ジメチ
ルアミノを挙げることができる。
【００４０】 好適な「低級アルキルシリル基」としては、モノ、ジまたはトリ（低級）アル
キルシリル、たとえばトリメチルシリル、ジメチルシリル、トリエチルシリルな
どを挙げることができ、好ましいものとしては、トリメチルシリルを挙げること
ができる。
【００４１】 好適な「低級アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ、エチレン
ジオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メチレンジオキシを
挙げることができる。
【００４２】 好適な「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択さ
れたヘテロ原子を少なくとも１個有するものであってもよく、飽和または不飽和
の単環または多環複素環基を挙げることができ、好ましい複素環基としては、含
窒素複素環基、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし６員の不飽和複
素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−
１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，
３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−
テトラゾリルなど］など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員の飽和複素単環基［たとえばピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど
］； 窒素原子１ないし５個を有する不飽和複合複素環基、たとえばインドリル、イソ
インドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、
イミダゾピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニ
ル［たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］、キノキサリニルな
ど；
【００４３】 酸素原子１個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばピラニル、フ
リルなど； 酸素原子１個を有する３ないし６員の飽和複素単環基、たとえば１Ｈ−テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど； 硫黄原子１ないし２個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばチエ
ニルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の不飽
和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［
たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，
２，５−オキサジアゾリルなど］、オキサゾリニル［たとえば２−オキサゾリニ
ルなど］など； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の飽和
複素単環基［たとえばモルホリニルなど］； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基
［たとえばベンゾフラザニル、ベンズオキサゾリル、ベンオキサジアゾリルなど
］； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の不飽
和複素単環基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チ
アジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど
］など；
【００４４】 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の飽和
複素単環基［たとえばチアゾリジニルなど］； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基
［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］； 酸素原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラニル、
ベンゾジオキソリル、クロマニルなど］などを挙げることができる。
【００４５】 前記「複素環基」は、前記したような低級アルキルで置換されていてもよく、
好ましいものとしては、チエニル、ピリジル、メチルピリジル、キノリル、イン
ドリル、キノキサリニル、ベンゾフラニルまたはテトラメチルクロマニルを挙げ
ることができ、より好ましいものとしてはピリジルを挙げることができる。
【００４６】 好適な「アシル基」としては、カルボキシ；エステル化されたカルボキシ；低
級アルキル、アリール、アル（低級）アルキル、アリールスルホニル、低級アル
キルスルホニルまたは複素環基で置換されたカルバモイル；置換されたまたは置
換されないアリールスルホニル；低級アルキルスルホニル；シクロ（低級）アル
キルカルボニル；低級アルカノイル；置換されたまたは置換されないアロイル；
複素環カルボニルなどを挙げることができる。
【００４７】 エステル化されたカルボキシ基としては、置換されたまたは置換されない低級 アルコキシカルボニル［たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロ
ロエトキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアリールオキシカ
ルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、
２−ナフチルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されないアル（低
級）アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオ
キシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、置換されな
い低級アルコキシカルボニルを、より好ましいものとしては、メトキシカルボニ
ルまたは第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
【００４８】 低級アルキルで置換されたカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エ
チルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルなどを挙げることができる。
【００４９】 アリールで置換されたカルバモイル基としては、フェニルカルバモイル、ナフ
チルカルバモイル、低級アルキル置換されたフェニルカルバモイル［たとえばト
リルカルバモイル、キシリルカルバモイルなど］などを挙げることができる。
【００５０】 アル（低級）アルキルで置換されたカルバモイル基としては、ベンジルカルバ
モイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイルなどを挙げる
ことができ、好ましいものとしては、ベンジルカルバモイルを挙げることができ
る。
【００５１】 アリールスルホニルで置換されたカルバモイル基としては、フェニルスルホニ
ルカルバモイル、トリルスルホニルカルバモイルなどを挙げることができる。
【００５２】 低級アルキルスルホニルで置換されたカルバモイル基としては、メチルスルホ
ニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイルなどを挙げることができる。
【００５３】 複素環基で置換されたカルバモイル基としては、前記したような複素環基で置
換されたものを挙げることができる。
【００５４】 低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル
、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどを挙
げることができ、好ましいものとしては、アセチルまたはピバロイルを挙げるこ
とができる。
【００５５】 置換されたまたは置換されないアロイル基としては、ベンゾイル、ナフトイル
、トルオイル、ジ（第三級ブチル）ベンゾイル、ハロ（低級）アルコキシベンゾ
イル［たとえばトリフルオロメトキシベンゾイルなど］などを挙げることができ
、好ましいものとしては、ベンゾイルまたはトリフルオロメトキシベンゾイルを
挙げることができる。
【００５６】 置換されたまたは置換されないアリールスルホニル基としては、フェニルスル
ホニル、トリルスルホニル、ハロフェニルスルホニル［たとえばフルオロフェニ
ルスルホニルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、フルオロ
フェニルスルホニルを挙げることができる。
【００５７】 低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
どを挙げることができ、好ましいものとしては、メチルスルホニルを挙げること
ができる。
【００５８】 シクロ（低級）アルキルカルボニル基としては、シクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル
カルボニル、たとえばシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シ
クロペンチルカルボニルまたはシクロヘキシルカルボニルを挙げることができ、
好ましいものとしては、シクロプロピルカルボニルを挙げることができる。
【００５９】 「複素環カルボニル」における複素環部分としては、前記した複素環基を挙げ
ることができる。
【００６０】 好適な「酸残基」としては、ハロゲン［たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
］、アレーンスルホニルオキシ［たとえばベンゼンスルホニルオキシ、トシルオ
キシなど］、アルカンスルホニルオキシ［たとえばメシルオキシ、エタンスルホ
ニルオキシなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、ハロゲンを
挙げることができる。
【００６１】 好適な「窒素保護基」としては、慣用窒素保護基、たとえば置換されたまたは
置換されない低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、
トリフルオロアセチルなど］、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブト
キシカルボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換
されないアルアルキルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル、置換されたまたは置換されないアレーンスルホニル［たとえばベンゼンス
ルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アルアルキル［たとえ
ばトリチル、ベンジルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、
低級アルコキシカルボニルを、より好ましいものとしては、第三級ブトキシカル
ボニルを挙げることができる。
【００６２】 好適な「環状炭化水素」としては、飽和または不飽和環状炭化水素、たとえば
シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデン
などを挙げることができる。
【００６３】 好適な「置換された低級アルキル基」としては、ハロゲン、アリール、アシル
、低級アルコキシ、アリールオキシなどで置換された低級アルキルを挙げること
ができ、好ましいものとしては、ベンジルを挙げることができる。
【００６４】 好適な「複素環」としては、前記の複素環基に水素が付加したものを挙げるこ
とができる。
【００６５】 Ｒ1の好ましい「アシル基」としては、低級アルカノイル；低級アルコキシカ
ルボニル；ハロ（低級）アルコキシで任意に置換されたアロイル；ハロゲンで任
意に置換されたアリールスルホニル；低級アルキルスルホニル；またはシクロ（
低級）アルキルカルボニルを挙げることができ、より好ましいものとしては、ア
セチル、ピバロイル、メトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ベンゾ
イル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロフェニルスルホニル、メチル
スルホニルまたはシクロプロピルカルボニルを挙げることができる。
【００６６】 Ｒ2における低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アル
ケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル、低級
アルキニルオキシ、低級アルキニルアミノ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（
低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキルアミン、アリール、アリールオ
キシ、アリールアミノ、複素環基または複素環基で置換されたアミノの置換基と
しての好ましい「好適な置換基」としては、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級
）アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、アシル
アミノ、アシル、低級アルキルシリル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキ
レンジオキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン
、アリールオキシ、低級アルキルチオなどを挙げることができる。
【００６７】 Ｒ2の好ましい「適当な置換基で置換されていてもよいアリール基」としては
、ハロゲンで任意に置換されたアリールを挙げることができ、より好ましいもの
としては、フルオロフェニルを挙げることができる。
【００６８】 Ｒ2の好ましい「適当な置換基で置換されていてもよいアリールアミノ基」と
しては、ハロゲンで任意に置換されたアリールアミノを挙げることができ、好ま
しいものとしては、フェニルアミノまたはフルオロフェニルアミノを挙げること
ができる。
【００６９】 Ｒ2の好ましい「適当な置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基」と
しては、ハロゲンで任意に置換されたアリールオキシを挙げることができ、好ま
しいものとしては、フルオロフェノキシを挙げることができる。
【００７０】 Ｙの好ましい「低級アルキレン基」としては、メチレンを挙げることができる
。
【００７１】 ＹにおけるＲ5の好ましい「低級アルキル基」としては、メチルを挙げること
ができる。
【００７２】 ＹにおけるＲ5の好ましい「窒素保護基」は、第三級ブトキシカルボニルを挙
げることができる。
【００７３】 Ｅにおける低級アルキレンの置換基としての好ましい「好適な置換基」として
は、オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはアシルを挙げる
ことができ、より好ましいものとしては、オキソ、ジオキソ、メチル、ジメチル
、ヒドロキシメチルまたはベンジルカルバモイルを挙げることができる。
【００７４】 Ｅの好ましい「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレンまたはトリメ
チレンを挙げることができ、より好ましいものとしては、エチレンを挙げること
ができる。
【００７５】 Ｒ3およびＲ4の好ましい「低級アルキル基」としては、メチルを挙げることが
できる。
【００７６】 好ましい「Ｒ3およびＲ4が結合して形成する低級アルキレン基」としては、エ
チレンまたはトリメチレンを挙げることができる。
【００７７】 好ましい「低級アルキレンに縮合した環状炭化水素」としては、ベンゼンを挙
げることができる。
【００７８】 好ましい化合物［Ｉ］としては、Ｒ1には低級アルカノイル、低級アルコキシ
カルボニル、アロイル、ハロ（低級）アルコキシで置換されたアロイル、低級ア
ルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンで置換されたアリールスルホ
ニルまたはシクロ（低級）アルキルカルボニル、Ｒ2にはアリール、アリールオ
キシまたはアリールアミノ、その各々のアリールはハロゲンで置換されていても
よい；ピリジル；またはピリジルアミノ、Ａには単結合、Ｅにはエチレン、Ｘに
はＣＨ、Ｙには
【００７９】
【化７４】
【００８０】 Ｑには
【化７５】
【００８１】 Ｒ3およびＲ4には結合して形成するエチレン、またはＲ1には低級アルカノイル
、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ハロ（低級）アルコキシで置換された
アロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンで置換され
たアリールスルホニルまたはシクロ（低級）アルキルカルボニル、Ｒ2にはアリ
ール、アリールオキシまたはアリールアミノ、その各々のアリールはハロゲンで
置換されていてもよい；ピリジル；またはピリジルアミノ、Ａには単結合、Ｅに
はエチレン、ＸにはＮ、Ｙには単結合、Ｑには
【００８２】
【化７６】 Ｒ3およびＲ4には結合して形成するエチレンを挙げることができる。
【００８３】 目的化合物［Ｉ］の好適な医薬として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であ
って、酸付加塩、たとえば無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩など］、アミノ酸との塩［たとえばアスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩など］、金属塩、たとえばアルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、
カリウム塩など］およびアルカリ土類金属塩［たとえばカルシウム塩、マグネシ
ウム塩など］などを挙げることができる。
【００８４】 目的化合物［Ｉ］の製造法を次に詳細に説明する。 製造法1 化合物［Ｉａ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩を化合物［ＩＩ
Ｉ］またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体またはそれら
の塩と反応させることによって製造することができる。
【００８５】 化合物［Ｉａ］および［ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した
のと同じものを挙げることができる。 化合物［ＩＩＩ］およびそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導
体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した金属塩またはアルカリ土類金属
塩を挙げることができる。
【００８６】 化合物［ＩＩＩ］のカルボキシ基またはスルホ基における好適な反応性誘導体
としては、エステル、酸ハロゲン化物、酸無水物などを挙げることができる。反
応性誘導体の好適な例としては、酸ハロゲン化物［たとえば酸塩化物、酸臭化物
など］；対称酸無水物；脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、ピバル酸など］、置
換された燐酸［たとえばジアルキル燐酸、ジフェニル燐酸など］などの酸との混
合酸無水物；置換されたまたは置換されない低級アルキルエステル［たとえばメ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ヘキシルエステル、トリク
ロロメチルエステルなど］、置換されたまたは置換されないアル（低級）アルキ
ルエステル［たとえばベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、ｐ−クロロ
ベンジルエステルなど］、置換されたまたは置換されないアリールエステル［た
とえばフェニルエステル、トリルエステル、４−ニトロフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ナフチルエス
テルなど］、またはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなどとのエステ
ルを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、使用する化合物［ＩＩＩ］
の種類に応じて任意に選択できる。
【００８７】 反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、クロロホル
ム、塩化メチレン、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢
酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼ
さない他の有機溶媒中で行われる。これらの溶媒のうち、親水性の溶媒は、水と
混合して用いてもよい。 反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンなどの慣用の塩基、またはそれらの混合物の存在下で
も好ましく実施される。
【００８８】 反応において、化合物［ＩＩＩ］が遊離酸またはその塩の形態で用いられる場
合、反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド、塩化チオニル、塩化オキサリル、低級アルコ
キシカルボニルハロゲン化物［たとえばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチ
ルなど］、１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−
ベンゾトリアゾールなどの慣用の縮合剤の存在下で実施するのが好ましい。 反応温度は特に限定されず、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
【００８９】 製造法２ 化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩を化合物［ＩＶ
］と反応させることによって製造することができる。 化合物［Ｉｂ］および［ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した
のと同じものを挙げることができる。
【００９０】 反応は、通常、溶媒、たとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、
トルエン、クロロホルム、塩化メチレンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の有
機溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、冷却ないし加温下で反応が行われる。
【００９１】 製造法３ 化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［Ｖ］またはその塩を化合物［ＩＩＩ
］またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体またはそれらの
塩と反応させることによって製造することができる。 化合物［Ｉｃ］および［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したの
と同じものを挙げることができる。
【００９２】 化合物［ＩＩＩ］およびそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導
体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した金属塩またはアルカリ土類金属
塩を挙げることができる。 この反応は製造法１と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式な
らびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１の説明を
参照すればよい。
【００９３】 製造法４ 化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［Ｖ］またはその塩を化合物［ＩＶ］
と反応させることによって製造することができる。 化合物［Ｉｄ］および［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したの
と同じものを挙げることができる。 この反応は製造法２と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式な
らびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法２の説明を
参照すればよい。
【００９４】 製造法５ 化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＶＩ］またはその塩を化合物［ＶＩＩ
］またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体またはそれらの
塩と反応させることによって製造することができる。 化合物［ＶＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した酸付加塩を挙げ
ることができる。 化合物［ＶＩＩ］およびそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導
体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した金属塩またはアルカリ土類金属
塩を挙げることができる。 この反応は製造法１と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式な
らびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１の説明を
参照すればよい。
【００９５】 製造法６ 化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［ＶＩＩＩ］またはそのカルボキシ基
またはスルホ基における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物［ＩＸ］または
その塩と反応させることによって製造することができる。 化合物［Ｉｅ］、［ＶＩＩＩ］およびそのカルボキシ基またはスルホ基におけ
る反応性誘導体の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙
げることができる。 化合物［ＩＸ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した酸付加塩を挙げ
ることができる。 この反応は製造法１と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式な
らびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法１の説明を
参照すればよい。
【００９６】 製造法７ 化合物［Ｉｆ］は、化合物［Ｘ］またはその塩を化合物［ＸＩ］と反応させる
ことによって製造することができる。 化合物［Ｉｆ］および［Ｘ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したの
と同じものを挙げることができる。
【００９７】 この反応は、塩基、たとえばアルカリ金属［たとえばリチウム、ナトリウム、
カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばカルシウムなど］、アルカリ金属
水素化物［たとえば水素化ナトリウムなど］、アルカリ土類金属水素化物［たと
えば水素化カルシウムなど］、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化
物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩［たとえば重炭酸カリウムなど］などの存在
下で実施するのが好ましい。
【００９８】 この反応は、通常、溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニト
リルまたは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。
【００９９】 製造法８ 目的化合物［Ｉｇ］またはその塩は、化合物［Ｉｆ］またはその塩を窒素保護
基の脱離反応に付すことによって、製造することができる。
【０１００】 化合物［Ｉｆ］および［Ｉｇ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した
酸付加塩を挙げることができる。 この反応は加水分解、還元などの慣用の方法により実施できる。 加水分解は塩基、またはルイス酸などの酸の存在下で実施するのが好ましい。
【０１０１】 好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たと
えばナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、
カルシウムなど］、それらの水酸化物もしくは炭酸塩もしくは重炭酸塩、ヒドラ
ジン、アルキルアミン［たとえばメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミンなど］、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エ
ン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エンなどを挙げることができる。
【０１０２】 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸塩、トリクロ
ロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
塩化水素、臭化水素、フッ化水素など］および酸付加塩化合物［たとえば塩酸ピ
リジンなど］を挙げることができる。
【０１０３】 トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などを用い
る脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在下で
行うのが好ましい。
【０１０４】 反応は、通常、溶媒、たとえば水、アルコール［たとえばメタノール、エタノ
ールなど］、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、それらの混合物または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒
中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒として使用できる。反応温度は特に限
定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。 脱離反応に適用できる還元としては、化学還元および触媒還元を挙げることが
できる。
【０１０５】 化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄な
ど］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機酸または
無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せを挙げることができる。
【０１０６】 触媒還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒［
たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、
パラジウム触媒［たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭
酸バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど
］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネ
ー銅、ウルマン銅など］などを挙げることができる。
【０１０７】 窒素保護基がベンジルである場合、還元は、パラジウム触媒［たとえばパラジ
ウム黒、パラジウム炭など］と蟻酸またはその塩［たとえば蟻酸アンモニウムな
ど］との組合せの存在下で行うのが好ましい。
【０１０８】 還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれら
の混合物中で行われる。さらに、化学還元で用いられる前記の酸が液体である場
合、それらもまた溶媒として使用できる。また、触媒性還元に使用される好適な
溶媒としては、前記の溶媒、他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物を挙げることができる
。 この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行わ
れる。
【０１０９】 製造法９ 化合物［Ｉｉ］またはその塩は、化合物［Ｉｈ］またはその塩を化合物［ＸＩ
Ｉ］と反応させることによって製造することができる。 化合物［Ｉｈ］および［Ｉｉ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した
のと同じものを挙げることができる。
【０１１０】 この反応は製造法７と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式な
らびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法７の説明を
参照すればよい。
【０１１１】 製造法１０ 化合物［Ｉｊ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］またはその塩を化合物［ＸＩ
ＩＩ］と反応させることによって製造することができる。 化合物［Ｉｊ］および［ＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示した
のと同じものを挙げることができる。 この反応は製造法７と実質的に同様に実施できるので、この反応の反応形式な
らびに反応条件［たとえば溶媒、反応温度など］については、製造法７の説明を
参照すればよい。
【０１１２】 上記の製造法にしたがって得られた化合物は粉末化、再結晶、カラムクロマト
グラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離・精製できる。
【０１１３】 化合物［Ｉ］および他の化合物は、不斉炭素原子および二重結合に基づく光学
異性体または幾何異性体などの立体異性体を１個またはそれ以上有することがあ
るが、これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまた本発明の範囲に含ま
れる。
【０１１４】 さらに、化合物［Ｉ］または医薬として許容されるその塩の溶媒和化合物［た
とえば包接化合物（たとえば水和物など）］もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１１５】 目的化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、コリン作用活性の強
力な強化作用を有し、哺乳類の中枢神経系における障害、より詳しくは、健忘症
；痴呆（たとえば老人性痴呆；アルツハイマー痴呆；種々の疾患に関わる痴呆、
たとえば脳血管痴呆、脳外傷後痴呆、脳腫瘍による痴呆、慢性硬膜下血腫による
痴呆、正常圧水頭症による痴呆、髄膜炎後痴呆、パーキンソン病型痴呆など）な
どの治療および／または予防に有用である。さらに、目的化合物は、精神分裂病
、鬱病、脳梗塞、頭部外傷、ニコチン禁断症状、脊髄損傷、不安、頻尿、尿失禁
、筋緊張性ジストロフィー、注意欠乏活動亢進障害、過剰昼間睡眠（ナルコレプ
シー）、パーキンソン病または自閉症の治療および／または予防薬として有用で
あると予想される。
【０１１６】 目的化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物［Ｉ］の薬理試験データを以
下に示す。 試験 ラットの陰茎勃起 （この試験は、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、６４巻、１４７−１５３
（１９９４）に記載された方法と同様の方法に従って実施した。） （ｉ）方法 ８週令の雄性フィッシャー３４４ラット（ｎ＝７）を使用した。試験前にすべ
てのラットを連続三日間、一日に３分間、指触した。ラットを７群に分けて試験
し、種々の用量の試験化合物を半無作為順に投与した。使用直前に、試験化合物
を０．５％メチル−セルロースに懸濁し、試験開始直前に、１ｍｌ／ｋｇの量を
腹膜内投与した。注射後直ちに、各ラットをパースペックスボックス（２５ｘ２
５ｘ３５ｃｍ）に入れ、その行動を６０分間観察し、その間に、陰茎勃起回数を
計数した。ラットの観察を容易にするため、各ボックスの後方に鏡を置いた。デ
ータを平均回数で表した。
【０１１７】 （ｉｉ）試験結果
【表１】
【０１１８】 ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピ
ューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７９巻、Ｎｏ．３
、１１５７−１１７３（１９９６）の記述から、前記活性を有する化合物が、記
憶欠損（すなわち健忘症、痴呆など）を改善することは明らかである。さらに、
いくつかの特許出願（たとえばＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／２７９３０号など）か
ら、前記活性を有する化合物が、前記疾患の治療および／または予防薬として有
用であると予想される。
【０１１９】 治療のためには、本発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は
、前記化合物の一つを有効成分として、経口または非経口投与に適した有機また
は無機の固体、半固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共
に含有する医薬製剤の形で用いることができる。この医薬製剤は、カプセル剤、
錠剤、糖剤、顆粒、坐剤、液剤、懸濁剤、乳剤などであってもよい。必要ならば
、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の常用
添加剤を配合させてもよい。
【０１２０】 化合物［Ｉ］の用量は、患者の年令および症状により変動するが、前記の疾患
の治療には、化合物［Ｉ］の平均１回量、約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５
０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇが有効である
。一般的には、１日に０．１ｍｇないし約１，０００ｍｇの量を一人当たりに投
与すればよい。
【０１２１】 以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
【０１２２】 製造例１ １−ベンジル−４−アミノピペリジン（５０ｇ）の水（３６０ｍｌ）中の溶液
に、ジ第三級ブチルジカーボネート（６１ｇ）のアセトン（３６０ｍｌ）中の溶
液を冷却しながら氷水浴で滴下した。２．５時間攪拌後、沈殿物を濾取し、水で
洗浄し、乾燥した。粗製生成物をジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）とｎ−
ヘキサン（２００ｍｌ）の混合物に注ぎ、混合物を攪拌した。濾過後、Ｎ−（１
−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（６６．９ｇ
）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.2-1.5 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.66 (2H, br d, J=9.9H
z), 1.91 (2H, br t, J=10.7Hz), 2.73 (2H, 歪み d, J=11.8Hz), 3.2 (1H, m), 3.41 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=7.8Hz), 7.1-7.4 (5H, m) 質量分析 (APCI)(m/z): 291
【０１２３】 製造例２ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル
（４５ｇ）と１０％パラジウム炭（５０％湿潤、９ｇ）のメタノール（１リット
ル）中の混合物に、室温で攪拌しながら水素ガスを吹き込んだ。触媒をガラスフ
ィルターで除去し、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ
−（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（２８．３５ｇ）を
得た．洗浄溶媒を減圧除去し、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄した。Ｎ
−（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（３４４ｍｇ）の第
二画分を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (2H, ddd, J=3.8, 11.8, 11.8Hz), 1.37 (9H, s), 1.6
2 (2H, 歪み d, J=10.8Hz), 1.85 (1H, m), 2.38 (2H, dt, J=2.2, 12.0Hz), 2.
86 (2H, 歪み d, J=12.3Hz), 3.2 (1H, m), 6.72 (1H, br d) 質量分析 (APCI)(m/z): 201
【０１２４】 製造例３ Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（４．０ｇ）の
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の懸濁液に、ピリジン（１．９４ｍｌ）、ジクロ
ロメタン（４０ｍｌ）、無水酢酸（２０．８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン（０．１ｇ）を室温で加えた。３時間攪拌後、混合物を０．１Ｎ塩酸、水
と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。ジイソ
プロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルバ
ミン酸Ｏ−第三級ブチル（４．０１ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.23 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.70 (2H, 歪み t, J=11.4Hz
), 1.97 (3H, s), 2.64 (1H, br t, J=11.1Hz), 3.04 (1H, dt, J=2.8, 11.5Hz)
, 3.42 (1H, m), 3.72 (1H, br d, J=15.0Hz), 4.19 (1H, br d, J=13.1Hz), 6.
86 (1H, d, J=7.5Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 243
【０１２５】 製造例４ Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル
（２．４２ｇ）のジクロロメタン（２４ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩
化水素（２４ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで
洗浄後、１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（２．０２ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.41 (2H, m), 1.93 (2H, 歪み t), 2.00 (3H, s), 2.60 (1
H, br t, J=10.4Hz), 3.06 (1H, br t, J=11.3Hz), 3.12 (1H, m), 3.84 (1H, b
r d, J=14.0Hz), 4.34 (1H, br d, J=13.0Hz), 8.32 (3H, br s) 質量分析 (APCI)(m/z): 143
【０１２６】 製造例５ クロロ蟻酸フェニル（５．６４ｇ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の溶液に
、４−アミノピリジン（２．８４ｇ）とトリエチルアミン（５．０２ｍｌ）のジ
クロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液を冷却しながら氷水浴で滴下した。１時間
攪拌後、溶媒を減圧除去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２
００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希
釈し、沈殿物を濾過した。ジエチルエーテルで洗浄後、Ｎ−（４−ピリジル）カ
ルバミン酸Ｏ−フェニル（５．０７ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 7.17 (2H, m), 7.27 (1H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 8.50 (2H, d
d, J=1.4, 5.0Hz), 8.06 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 215
【０１２７】 製造例６ 塩化スルフリル（３．５５ｍｌ）のクロロホルム（４５ｍｌ）中の溶液に、１
−アセチルピペラジン（５．６６ｍｇ）とトリエチルアミン（６．１６ｍｌ）の
クロロホルム（１５ｍｌ）中の溶液を冷却しながら氷水浴で滴下した。６時間攪
拌後、沈殿物を濾取した。水酸化ナトリウムで乾燥後、塩化１−アセチルピペラ
ジン−４−スルホニル（２．４３ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 2.15 (3H, s), 3.35 (4H, m), 3.69 (2H, t, J=5.1Hz), 3.83
(2H, br s) 質量分析 (APCI)(m/z): 227
【０１２８】 製造例７ １−ベンジル−４−アミノピペリジン（１．１３ｇ）のジクロロメタン（１０
ｍｌ）中の溶液に、塩化４−フルオロベンゾイル（０．９９ｇ）のジクロロメタ
ン（１ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｍｌ）中の溶液を冷却し
ながら氷水浴で加えた。混合物を攪拌しながら室温まで徐々に加温した。混合物
をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と食塩水で
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１５
：１）で精製した。ジイソプロピルエーテル−ｎ−ヘキサン（１：１）で洗浄後
、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド （
１．３１ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.4-1.7 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.01 (2H, br t, J=10
.7Hz), 2.81 (2H, br d, J=11.6Hz), 3.46 (2H, s), 3.73 (1H, m), 7.2-7.4 (7
H, m), 7.90 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.26 (1H, br d, J=7.7Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 313
【０１２９】 製造例８ ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを出発化合物として用いて、下記の化合
物を実施例２と同様にして得た。
【０１３０】 Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル
）ウレア NMR (DMSO-d6,δ): 1.25-1.5 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.
65-2.8 (2H, m), 3.4-3.6 (3H, m), 6.07 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (2H, t, J=9
Hz), 7.2-7.45 (2H, m), 8.35 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 328
【０１３１】 製造例９ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル
）ウレア（３．０ｇ）の、メタノール（１５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５
ｍｌ）の混合物中の溶液に、パラジウム炭（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、０．６
ｇ）を加え、混合物を大気圧の水素下で８時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒
を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、Ｎ
−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（１．９
７ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.1-1.4 (2H, m), 1.65-1.85 (2H, m), 2.3-2.65 (2H, m),
2.8-3.0 (2H, m), 3.3-3.7 (1H, m), 6.08 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (2H, t, J=9H
z), 7.25-7.5 (2H, m), 8.33 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 238
【０１３２】 製造例１０ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド （
９３７ｍｇ）と１０％パラジウム炭（５０％湿潤、０．２ｇ）のメタノール（２
０ｍｌ）中の混合物を水素雰囲気下室温で７．５時間攪拌した。触媒をガラスフ
ィルターで除去し、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ
−（ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（６５３ｍｇ）を得た
。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.40 (2H, ddd, J=4.0, 11.9, 23.8Hz), 1.72 (2H, br d, J
=9.5Hz), 2.3-2.7 (2H, m), 2.8-3.2 (2H, m), 3.80 (1H, m), 7.27 (2H, t, J=
8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.26 (1H, d, J=7.7Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 223
【０１３３】 実施例１ Ｎ−（４−ピリジル）カルバミン酸Ｏ−フェニル（４４６ｍｇ）の１，２−ジ
クロロエタン（５ｍｌ）中の溶液に、１−アセチルピペラジン（１．１２ｇ）の
１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の懸濁液を室温で加えた。混合物を攪拌
しながら６０℃で９時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと
水で希釈した。水層を分離し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１１．５に調整した
。過剰の塩化ナトリウムを水溶液に加えた。混合物をジクロロメタンとメタノー
ル （約１０：１）の混合物で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル１００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１０：１：
０．１）で精製した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、１−アセチル−４−（
４−ピリジルアミノカルボニル）ピペラジン（３９８ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.03 (3H, s), 3.3-3.6 (8H, m), 7.47 (2H, dd, J=1.5, 4.
8Hz), 8.31 (2H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 9.01 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 271
【０１３４】 実施例２ １−アセチルピペラジン（０．６４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
中の攪拌溶液に、イソシアン酸４−フルオロフェニル（０．５７４ｇ）を室温で
加えた。室温で１時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残留物をジイソプロピルエー
テルで粉砕して、１−アセチル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピ
ペラジン（１．２５ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.03 (3H, s), 3.3-3.6 (8H, m), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.
46 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.61 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 266
【０１３５】 実施例３ １−第三級ブトキシカルボニルピペラジンを出発化合物として用いて、下記の
化合物を実施例２と同様にして得た。
【０１３６】 １−第三級ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）
ピペラジン NMR (DMSO-d6,δ): 1.42 (9H, s), 3.25-3.5 (8H, m), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7
.45 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.60 (1H, s) 質量分析 (LD)(m/z): 346.2
【０１３７】 実施例４ ピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ）とトリエチルアミン（１．２ｍｌ）の
トルエン（２０ｍｌ）中の溶液に、アジ化ジフェニルホスホリル（１．７５ｍｌ
）を室温で加えた。生じた混合物を加熱して、３０分間還流し、０℃まで冷却し
た。混合物に、１−第三級ブトキシカルボニルピペラジン（１．５１ｇ）を加え
、混合物を１時間かけて９０℃まで加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢
酸エチルに入れ、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残留物を、ジクロロメタン中０〜７％メタノールを溶離溶媒とし
て用いるシリカゲル（１５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付した。ジイソプロピ
ルエーテルとエタノールの混合物で粉砕して、１−第三級ブトキシカルボニル−
４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピペラジン（０．６６ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.42 (9H, s), 3.25-3.5 (8H, m), 7.46 (2H, d, J=1.5, 5H
z), 8.30 (2H, d, J=1.5, 5Hz), 9.00 (1H, s) 質量分析 (LD)(m/z): 307.2
【０１３８】 実施例５ １−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（０．４ｇ）のジクロロメタン（
５ｍｌ）中の懸濁液に、ピリジン（０．５４ｍｌ）とクロロ蟻酸４−フルオロフ
ェニル（０．２９ｍｌ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、
１時間攪拌し、これを水と酢酸エチルの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸
（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテル
で粉砕して、１−アセチル−４−（４−フルオロフェノキシカルボニルアミノ）
ピペリジン（３４７ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.15-1.55 (2H, m), 1.7-1.95 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.6
5-2.85 (1H, m), 3.0-3.25 (1H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.15
-4.3 (1H, m), 7.05-7.3 (4H, m), 7.86 (1H, d, J=8Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 281
【０１３９】 実施例６ １−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（７１５ｍｇ）のジクロロメタン （７ｍｌ）中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍｌ）と塩
化４−フルオロベンゾイル（０．８３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶
液を室温で加えた。６．５時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、
水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
５０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜１０：１）で精製した。ジ
イソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−
４−フルオロベンズアミド（７３８ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.40 (2H, m), 1.81 (2H, 歪み t, J=12.4Hz), 2.01 (3H, s
), 2.68 (1H, br t, J=11.4Hz), 3.13 (1H, br t, J=11.6Hz), 3.83 (1H, br t, J=13.9Hz), 4.01 (1H, m), 4.33 (1H, br d, J=13.7Hz), 7.29 (2H, t, J=8.9H
z), 7.92 (2H, dd, J=5.5, 8.8Hz), 8.31 (1H, d, J=7.7Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 265
【０１４０】 実施例７ １−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（５３６ｍｇ）のジクロロメタン （５ｍｌ）中の懸濁液に、イソニコチノイルクロライド塩酸塩（５３４ｍｇ）
とジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｌ）を室温で加えた。８時間攪拌後
、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで希釈した。混合物を１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ８．５に調整した。混合物に塩化ナトリウムを加え、有機層を
分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル５０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製した。ジイソプ
ロピルエーテル：ｎ−ヘキサンから結晶化後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−
４−イル）−Ｎ−イソニコチンアミド（４７７ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.4 (2H, m), 1.83 (2H, 歪み t, J=11Hz), 2.01 (3H, s),
2.69 (1H, br t, J=11Hz), 3.14 (1H, br t, J=12Hz), 3.83 (1H, br d, J=14.1
Hz), 4.03 (1H, m), 4.33 (1H, br d, J=13.1Hz), 7.75 (2H, dd, J=1.7, 4.4Hz
), 8.62 (1H, d, J=7.5Hz), 8.72 (2H, dd, J=1.6, 4.4Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 248
【０１４１】 実施例８ １−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（７１５ｍｇ）のジクロロメタン （７ｍｌ）中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８３ｍｌ）と塩
化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．８３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ
）中の溶液を室温で加えた。６．５時間攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで
希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル５０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜２０：１）で精製し
た。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イ
ル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（８５９ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.21 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.94 (3H, s), 2.66 (1H, br t, J=10.8Hz), 3.02 (1H, dt, J=2.9, 12.0Hz), 3.22 (1H, m), 3.64 (1H, br
d, J=14.0Hz), 4.05 (1H, br d, J=13.2Hz), 7.44 (2H, t, J=8.9Hz), 7.8-8.0
(3H, m) 質量分析 (APCI)(m/z): 301
【０１４２】 実施例９ Ｎ−（４−ピリジル）カルバミン酸Ｏ−フェニル（０．８１ｇ）のクロロホル
ム（１０ｍｌ）中の溶液に、１−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（０．
６８ｇ）とトリエチルアミン（１．０６ｍｌ）を室温で加えた。１日間攪拌後、
混合物が溶液に変わった。溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル１００ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１〜５：１
、およびシリカゲル５０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１
０：１：０．１）で精製した。所望画分の溶媒を減圧除去した。残留物をメタノ
ール（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）で溶解し、溶液にジオキサン中４Ｎ
塩化水素（１．５ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧除去し、メタノールで残留物から
溶媒を共沸留去した。ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンから結晶化後、Ｎ
−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−ピリジル）ウレア（３
４３ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.1-1.6 (2H, m), 1.77 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.94 (1H, br t, J=10.4Hz), 3.22 (1H, br t, J=10.1Hz), 3.76 (2H, m), 4.05 (1H, d,
J=13.6Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8Hz), 7.83 (2H, d, J=6.8Hz), 8.52 (2H, d, J=
7.1Hz), 11.21 (1H, s), 14.66 (1H, br s) 質量分析 (APCI)(m/z): 263
【０１４３】 実施例１０ １−アセチル−４−アミノピペリジン塩酸塩（５３６ｍｇ）のジクロロメタン （５ｍｌ）中の懸濁液に、イソシアン酸４−フルオロフェニル（３７５μｌ）
とジイソプロピルエチルアミン（５７５μｌ）を室温で加えた。３時間攪拌後、
反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水層をジクロロメタ
ンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し
た。ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサンから結晶化後、Ｎ−（１−アセチル
ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（４４８ｍｇ
）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.1-1.5 (2H, m), 1.80 (2H, 歪み t, J=10Hz), 2.00 (3H,
s), 2.77 (1H, br d, J=10.8Hz), 3.14 (1H, br d, J=11.1Hz), 3.5-3.9 (2H, m
), 4.16 (1H, br d, J=13.2Hz), 6.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (2H, t, J=8.9H
z), 7.40 (2H, dd, J=5.0, 9.2Hz), 8.37 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 280
【０１４４】 実施例１１ ４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピペリジン（０．２５ｇ）のジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（０．１４ｍｌ）とクロロ蟻酸メチル（
８７μｌ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１時間攪拌し
た。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ）を加え、さらに１
時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合物に入れた。分離した有機層
を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソプロピル
エーテルで粉砕して、４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−メトキシカ
ルボニルピペリジン（０．２６５ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.3-1.6 (2H, m), 1.75-1.9 (2H, m), 2.8-3.05 (2H, m), 3
.60 (3H, s), 3.85-4.1 (2H, m), 7.29 (2H, t, J=9Hz), 7.90 (2H, dd, J=6, 9
Hz), 8.30 (1H, d, J=8Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 281
【０１４５】 実施例１２ ４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピペリジン（０．２５ｇ）のピリジン
（５ｍｌ）中の溶液に、塩化４−トリフルオロベンゼンスルホニル（０．２１９
ｇ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを０℃で順次加えた。混合物を
室温まで温度上昇させ、１時間攪拌し、これを水とジクロロメタンの混合物に入
れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物を得て、
これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、４−（４−フルオロベンゾイルアミ
ノ）−１−（４−リフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン（０．３８ｇ）を
得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45-1.7 (2H, m), 1.8-1.95 (2H, m), 2.35-2.55 (2H, m),
3.5-3.85 (3H, m), 7.28 (2H, t, J=9Hz), 7.50 (2H, t, J=9Hz), 7.75-7.95 (
4H, m), 8.31 (1H, d, J=8Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 381
【０１４６】 実施例１３ ４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピペリジン（０．１５ｇ）のジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（８２μｌ）と塩化４−トリフルオロメ
トキシベンゾイル（１０６μｌ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上
昇させ、４時間攪拌し、これを水とジクロロメタンの混合物に入れた。分離した
有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、４−（４−フルオロベンゾイル
アミノ）−１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペリジン（２０５ｍ
ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.3-1.7 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 2.7-3.4 (2H, m), 3.4
-3.8 (1H, m), 3.9-4.2 (1H, m), 4.2-4.6 (1H, m), 7.30 (2H, t, J=9Hz), 7.3
5-7.6 (4H, m), 7.91 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8.35 (1H, d, J=8Hz) 質量分析 (LD)(m/z): 433.2
【０１４７】 実施例１４ ４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピペリジン（０．１５ｇ）のジクロロ
メタン（５ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（０．１４ｍｌ）と塩化メタンスルホニ
ル（９６μｌ）を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１時間攪
拌した。混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１３ｇ）を加え、さら
に１時間攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンの混合物に入れた。分離し
た有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソ
プロピルエーテルで粉砕して、４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−メ
チルスルホニルピペリジン（０．３０ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45-1.7 (2H, m), 1.8-2.05 (2H, m), 2.7-2.95 (2H, m),
2.88 (3H, s), 3.5-3.65 (2H, m), 3.8-4.05 (1H, m), 7.30 (2H, t, J=9Hz), 7
.91 (2H, dd, J=6, 9Hz), 8.36 (1H, d, J=8Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 301
【０１４８】 実施例１５ Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（０
．３ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、ピリジン（０．２８ｍｌ
）、クロロ蟻酸メチル（９８μｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、２時間攪拌した。反応混
合物を水と酢酸エチルの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、炭酸
水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して、残留物を得て、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、
Ｎ−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロ
フェニル）ウレア（０．３１２ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.1-1.4 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.8-3.1 (2H, m), 3.5
-3.75 (1H, m), 3.59 (3H, s), 3.75-3.95 (2H, m), 6.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7
.05 (2H, t, J=9Hz), 7.37 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.37 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 296
【０１４９】 実施例１６ Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア（０
．３ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン（０．２３ｇ）と塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．２５ｇ）
を０℃で順次加えた。混合物を室温まで温度上昇させ、１時間攪拌した。反応混
合物を水とジクロロメタンの混合物に入れた。分離した有機層を塩酸（１Ｎ）、
炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧留去し、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、Ｎ−（１−（
４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フル
オロフェニル）ウレア（０．４６８ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.3-1.6 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.45-2.7 (2H, m),
3.35-3.6 (3H, m), 6.14 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03 (2H, t, J=9Hz), 7.34 (2H,
dd, J=5, 9Hz), 7.50 (2H, t, J=9Hz), 7.75-7.95 (2H, m), 8.31 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 396
【０１５０】 実施例１７ Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（０．５ｇ）のジ
クロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁液に、ピリジン（２１８μｌ）、ジクロロメタ
ン（５ｍｌ）と塩化ベンゾイル（２９０μｌ）を室温で加えた。３．５時間攪拌
後、混合物に水（５ｍｌ）を注いだ。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、トルエン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製した
。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イ
ル）−４−フルオロベンズアミド（５１５ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.50 (2H, br s), 1.85 (2H, br s), 2.8-3.3 (2H, m), 3.6
1 (1H, m), 4.1 (1H, m), 4.35 (1H, m), 7.29 (2H, t, J=8.9Hz), 7.3-7.5 (5H
, m), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.34 (1H, d, J=7.9Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 327
【０１５１】 実施例１８ Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（５５６ｍｇ）の
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の懸濁液に、塩化ピバロイル（０．３７ｍｌ）、ピ
リジン（０．２４ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ）を室温
で加えた。１日間攪拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水と食塩水で洗浄
した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテ
ルで粉砕後、Ｎ−（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベン
ズアミド（３０５ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.20 (9H, s), 1.41 (2H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 2.91 (2H,
br t, J=11.9Hz), 4.07 (1H, m), 4.27 (2H, br d, J=13.3Hz), 7.29 (2H, t,
J=8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.5, 8.9Hz), 8.30 (1H, d, J=7.8Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 329
【０１５２】 実施例１９ Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（５５６ｍｇ）の
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の懸濁液に、シクロプロパンカルボン酸（０．２０
ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３８ｍｇ）と１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８０ｍｇ）を室温で
加えた。２１時間攪拌後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去した。ジイソプロピルエーテルから結晶化後、Ｎ−（１−シクロプロピルカ
ルボニルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（６２７ｍｇ）を
得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 0.6-0.8 (4H, m), 1.2-1.6 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 1.8
5 (1H, m), 2.72 (1H, m), 3.21 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.30 (2H, m), 7.29
(2H, t, J=8.9Hz), 7.92 (2H, dd, J=5.6, 8.9Hz), 8.31 (1H, d, J=7.7Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 313
【０１５３】 実施例２０ １−第三級ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）
ピペラジン（０．３０ｇ）を塩化水素の酢酸エチル中溶液（４Ｎ、２ｍｌ）に溶
解し、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して、１−（４−フルオロ
フェニルカルバモイル）ピペラジンを白色粉末として得て、これをジクロロメタ
ン（３ｍｌ）に入れ、その混合物に、ピリジン（０．２５ｍｌ）、塩化４−トリ
フルオロメトキシベンゾイル（０．１４６ｍｌ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンを順次加えた。室温で１２時間攪拌後、混合物を塩酸（０．５Ｎ）
、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を減圧留去した。残留物を、ジクロロメタン中０％〜３％メタノールを溶
離溶媒として用いるシリカゲル（５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付して、１−
（４−フルオロフェニルカルバモイル）−４−（４−トリフルオロメトキシベン
ゾイル）ピペラジン（０．１９ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 3.2-3.8 (8H, m), 7.08 (2H, t, J=9Hz), 7.35-7.5 (4H, m)
, 7.5-7.65 (2H, m) 質量分析 (LD)(m/z): 434.1
【０１５４】 実施例２１ クロロ蟻酸メチルをカルボキシ基における反応性誘導体として用いて、下記の
化合物を実施例２０と同様にして得た。
【０１５５】 １−メトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラ
ジン NMR (DMSO-d6,δ): 3.3-3.5 (8H, m), 3.62 (3H, s), 7.07 (2H, t, J=9Hz), 7.
44 (2H, dd, J=5, 9Hz), 8.62 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 282
【０１５６】 実施例２２ Ｎ−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（５１４ｍｇ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（４０５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（５７５ｍｇ）と４−フルオロアニリン（２８４．
２ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の混合物を室温で１８時間攪拌した。混
合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と食塩
水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｍｌ、ジクロロメタン：メタノール＝１
５：１）で精製した。ジイソプロピルエーテルで粉砕後、１−アセチル−４−（
４−フルオロフェニル）カルバモイルピペリジン（５３２ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.3-1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.5 (2H, m
), 3.05 (1H, br t, J=10.6Hz), 3.87 (1H, br d, J=14.1Hz), 4.40 (1H, br d,
J=13.1Hz), 7.12 (2H, t, J=8.9Hz), 7.61 (2H, dd, J=5.1, 9.1Hz), 9.96 (1H
, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 265
【０１５７】 実施例２３ 塩化１−アセチルピペラジン−４−スルホニル（０．９１ｇ）のクロロホルム
（１０ｍｌ）中の溶液に、４−フルオロアニリン（０．３８ｍｌ）とトリエチル
アミン（０．５６ｍｌ）を室温で加えた。６日間攪拌後、溶媒を減圧除去した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、ジクロロメタン：
メタノール＝１９：１）で精製した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、１−ア
セチル−４−（４−フルオロフェニル）スルファモイルピペラジン（７１６ｍｇ
）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.97 (3H, s), 3.09 (4H, m), 3.37 (4H, m), 7.20 (4H, m),
10.00 (1H, s) 質量分析 (APCI)(m/z): 302
【０１５８】 実施例２４ （１−アセチルピペリジン−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（０．
９７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、６０％水素
化ナトリウム（０．１８ｇ）を室温で加えた。４０分間攪拌後、反応混合物に臭
化４−フルオロベンジル（０．６ｍｌ）を加えた。さらに４時間攪拌後、反応混
合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物に注いだ。有機層を分
離し、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した
。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００ｍｌ、トルエン：酢酸
エチル＝１：１〜１：２）で精製した。ジイソプロピルエーテルとｎ−ヘキサン
から結晶化後、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン
−４−イル）カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（９２２ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.35 (9H, br s), 1.3-1.8 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.3-2.
6 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.80 (1H, br d, J=15.2Hz), 4.0 (1H, m), 4.32 (2
H, s), 4.2-4.6 (1H, m), 7.0-7.4 (4H, m) 質量分析 (APCI)(m/z): 295
【０１５９】 実施例２５ Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）
カルバミン酸Ｏ−第三級ブチル（０．５ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶
液に、ジオキサン中４Ｎ塩化水素（５ｍｌ）を加えた。反応混合物をジイソプロ
ピルエーテルで希釈し、沈殿物を濾取した。減圧乾燥後、１−アセチル−４−（
４−フルオロベンジル）アミノピペリジン塩酸塩（４０９ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6+D2O,δ): 1.54 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.0-2.3 (2H, m), 2.4-2
.7 (1H, m), 3.04 (1H, br t, J=12.1Hz), 3.29 (1H, m), 3.9 (1H, m), 4.17 (
2H, s), 4.44 (1H, br d, J=13.6Hz), 7.27 (2H, t, J=8.9Hz), 7.66 (2H, br t
, J=6.8Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 251
【０１６０】 実施例２６ Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド（５
２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、水素化ナト
リウム（０．１ｇ）を加えた。４５分間攪拌後、溶液にヨウ化メチル（６２３ｍ
ｌ）を加えた。４５分間攪拌後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０
ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧除去した。ジイソプロピルエーテルで粉砕後、Ｎ−（１−
アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド（２
４８ｍｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 1.65 (4H, m), 2.00 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.8 (1H, m),
4.4 (1H, m), 2.0-4.6 (3H, br m), 7.26 (2H, t, J=8.9Hz), 7.46 (2H, dd, J
=5.6, 8.7Hz) 質量分析 (APCI)(m/z): 301
【０１６１】 実施例２７ １−アセチルピペラジン（０．６２７ｇ）、２−クロロ−４’−フルオロアセ
トフェノン（０．８４４ｇ）と炭酸水素カリウム（０．７３５ｇ）のアセトニト
リル（１２ｍｌ）中の懸濁液を室温で３日間攪拌した。固形物を濾去後、濾液か
ら溶媒を減圧留去し、残留物を得て、これを、ジクロロメタン中０％〜５％メタ
ノールを溶離溶媒として用いるシリカゲル（１００ｍｌ）クロマトグラフィーに
付した。遊離形態の目的化合物を酢酸エチル（２ｍｌ）に入れ、溶液に塩化水素
の酢酸エチル中溶液（４Ｎ、２ｍｌ）を加えた。生じた沈殿物を濾取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、１−アセチル−４−（４−フルオロ
フェニルカルボニルメチル）ピペラジン塩酸塩（１．４７ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 2.06 (3H, s), 2.95-3.8 (6H, m), 3.9-4.15 (1H, m), 4.2-
4.45 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.48 (2H, t, J=9Hz), 8.09 (2H, dd, J=5, 9Hz)
質量分析 (APCI)(m/z): 265
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/455 31/455 31/495 31/495 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 241/04 241/04 295/20 295/20 Ａ 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC01 DD01 EE01 FF14 FF28 4C055 AA01 BA01 CA01 CA02 CA58 CB10 DA01 DA34 DB17 4C063 AA01 BB09 CC12 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC19 BC21 MA04 MA52 MA55 NA14 ZA16 4C206 AA01 AA02 AA03 GA02 GA07 JA11 JA13 KA01 MA04 MA72 MA75 NA14 ZA15

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒ1はアシル基、 Ｒ2は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
    ケニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニル
    基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキニルアミノ基、シクロ（低級）アルキ
    ル基、シクロ（低級）アルキルオキシ基、シクロ（低級）アルキルアミノ基、ア
    リール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、複素環基、または複素環基で
    置換されたアミノ基、その各々は適当な置換基で置換されていてもよい；または
    アシル基、 Ａは単結合、 【化２】 または −ＳＯ2−、 Ｅは、適当な置換基で任意に置換された低級アルキレン基、 ＸはＣＨまたはＮ、 Ｙは単結合、低級アルキレン基または 【化３】 （式中、Ｒ5は水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、窒素保護基
    、アリール基、アシル基または複素環基を意味する。）、 Ｑは −ＣＨ2−、 【化４】 −ＳＯ2−または −Ｎ＝ＣＨ−、および Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素または低級アルキル基、または結合して環状炭
    化水素または複素環で任意に縮合された低級アルキレン基を形成、 但し、ＸがＮである場合、 １）Ｙは単結合でかつ、 Ｑは −ＣＨ2−、 【化５】 または −ＳＯ2−であるか、もしくは ２）Ｙは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物および医薬として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ2がアリール基、アリールオキシ基またはアリールアミノ基、そ
    の各々のアリールはハロゲンで置換されていてもよい；ピリジル基；またはピリ
    ジルアミノ基、 Ａが単結合、 Ｅがエチレン基、 ＸがＣＨまたはＮ、 Ｙが単結合、低級アルキレン基または 【化６】 （式中、Ｒ5は水素、低級アルキル基または窒素保護基を意味する。）、 Ｑが−ＣＨ2−、 【化７】 または −ＳＯ2−、 Ｒ3とＲ4は結合してエチレンを形成、 である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1が低級アルカノイル基、エステル化されたカルボキシ基、置換
    されたまたは置換されないアロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換された
    または置換されないアリールスルホニル基またはシクロ（低級）アルキルカルボ
    ニル基、 Ｒ2がアリール基またはアリールアミノ基、その各々のアリールはハロゲンで
    置換されていてもよい、 である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アロイ
    ル基、ハロ（低級）アルコキシで置換されたアロイル基、低級アルキルスルホニ
    ル基、アリールスルホニル基、ハロゲンで置換されたアリールスルホニル基また
    はシクロ（低級）アルキルカルボニル基、 ＸがＣＨ、 Ｙが単結合または 【化８】 Ｑが 【化９】 または−ＳＯ2−、 である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1が低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、アロイ
    ル基、ハロ（低級）アルコキシで置換されたアロイル基、低級アルキルスルホニ
    ル基、アリールスルホニル基、ハロゲンで置換されたアリールスルホニル基また
    はシクロ（低級）アルキルカルボニル基、 ＸがＮ、 Ｙが単結合または低級アルキレン基、 Ｑが 【化１０】 または−ＳＯ2−、 である請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙが 【化１１】 Ｑが 【化１２】 である請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｙが単結合、 Ｑが 【化１３】 である請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】式 【化１４】 ［式中、Ｒ1はアシル基、 Ｒ2は低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アル
    ケニル基、低級アルケニルオキシ基、低級アルケニルアミノ基、低級アルキニル
    基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキニルアミノ基、シクロ（低級）アルキ
    ル基、シクロ（低級）アルキルオキシ基、シクロ（低級）アルキルアミノ基、ア
    リール基、アリールオキシ基、アリールアミノ基、複素環基、または複素環基で
    置換されたアミノ基、その各々は適当な置換基で置換されていてもよい；または
    アシル基、 Ａは単結合、 【化１５】 または −ＳＯ2−、 Ｅは、適当な置換基で任意に置換された低級アルキレン基、 ＸはＣＨまたはＮ、 Ｙは単結合、低級アルキレン基または 【化１６】 （式中、Ｒ5は水素、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、窒素保護基
    、アリール基、アシル基または複素環基を意味する。）、 Ｑは−ＣＨ2−、 【化１７】 −ＳＯ2−または −Ｎ＝ＣＨ−、および Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素または低級アルキル基、または結合して環状炭
    化水素または複素環で任意に縮合された低級アルキレン基を形成、 但し、ＸがＮである場合、 １）Ｙは単結合でかつ、 Ｑは−ＣＨ2−、 【化１８】 または−ＳＯ2−であるか、もしくは ２）Ｙは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物または医薬として許容されるその塩の製造法であって、 １）式 【化１９】 で表される化合物またはその塩を、式 【化２０】 ＨＯ−Ｑa−Ｒ2 ［ＩＩＩ］ で表される化合物またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体
    もしくはそれらの塩と反応させて、式 【化２１】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＥは
    それぞれ前記定義の通りであり、 Ｑaは 【化２２】 または−ＳＯ2−を意味する。） を得るか、または ２）式 【化２３】 で表される化合物またはその塩を、式 【化２４】 Ｒ6−ＮＣＯ ［ＩＶ］ で表される化合物と反応させて、式 【化２５】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＥはそれ
    ぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ6は、適当な置換基で置換されていてもよいアリール基；またはピリジル基
    を意味する。） を得るか、または、 ３）式 【化２６】 で表される化合物またはその塩を、式 【化２７】 ＨＯ−Ｑa−Ｒ2 ［ＩＩＩ］ で表される化合物またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体
    もしくはそれらの塩と反応させて、式 【化２８】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｅおよび
    Ｑaはそれぞれ前記定義の通りである。） を得るか、または ４）式 【化２９】 で表される化合物またはその塩を、式 【化３０】 Ｒ6−ＮＣＯ ［ＩＶ］ で表される化合物と反応させて、式 【化３１】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、ＡおよびＥは
    それぞれ前記定義の通りである。） を得るか、または ５）式 【化３２】 で表される化合物またはその塩を、式 【化３３】 Ｒ1−Ａ−ＯＨ ［ＶＩＩ］ で表される化合物またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体
    もしくはそれらの塩と反応させて、式 【化３４】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｅ、Ｘ、
    ＹおよびＱはそれぞれ前記定義の通りである。） を得るか、または ６）式 【化３５】 で表される化合物またはそのカルボキシ基またはスルホ基における反応性誘導体
    もしくはそれらの塩を、式 【化３６】 Ｈ2Ｎ−Ｒ7 ［ＩＸ］ で表される化合物またはその塩と反応させて、式 【化３７】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｅ、Ｘおよび
    Ｑaはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ7は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ（低級
    ）アルキル基、アリール基または複素環基、その各々は適当な置換基で置換され
    ていてもよい、 を意味する。） を得るか、または ７）式 【化３８】 で表される化合物またはその塩を、式 【化３９】 で表される化合物と反応させて、式 【化４０】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＥはそれ
    ぞれ前記定義の通りであり、 Ｒ5 aは窒素保護基、 Ｒ2 aは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ（低級
    ）アルキル基、アリール基または複素環基、その各々は適当な置換基で置換され
    ていてもよい、 Ｑbは−ＣＨ2−、 【化４１】 または−ＳＯ2−、 Ｚaは酸残基、 をそれぞれ意味する。） を得るか、または ８）式 【化４２】 で表される化合物またはその塩を、窒素保護基の脱離反応に付して、式 【化４３】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ2 a、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｅおよ
    びＱbはそれぞれ前記定義の通りである。） を得るか、または ９）式 【化４４】 で表される化合物またはその塩を、式 【化４５】 で表される化合物と反応させて、式 【化４６】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ2 a、Ｒ3、Ｒ4、ＡおよびＥ
    はそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｚbは酸残基、 Ｑｃは 【化４７】 Ｒ5 bは低級アルキル基、 をそれぞれ意味する。） を得るか、または １０）式 【化４８】 で表される化合物またはその塩を、式 【化４９】 Ｚc−Ｙa−Ｑa−Ｒ2 ［ＸＩＩＩ］ で表される化合物と反応させて、式 【化５０】 で表される化合物またはその塩（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ａ、Ｅおよび
    Ｑaはそれぞれ前記定義の通りであり、 Ｚcは酸残基、 Ｙaは低級アルキレン基、 をそれぞれ意味する。） を得ることを特徴とする前記製造法。
  9. 【請求項９】医薬として許容される実質的に無毒の担体または賦形剤と共に、
    請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  10. 【請求項１０】医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳類に投与することから
    なる健忘症または痴呆の治療および／または予防方法。
  12. 【請求項１２】請求項１に記載の化合物の、哺乳類における健忘症または痴呆
    を治療および／または予防するための医薬の製造のための使用。
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