KR20010093819A - 아미드 화합물 - Google Patents

아미드 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010093819A
KR20010093819A KR1020017007314A KR20017007314A KR20010093819A KR 20010093819 A KR20010093819 A KR 20010093819A KR 1020017007314 A KR1020017007314 A KR 1020017007314A KR 20017007314 A KR20017007314 A KR 20017007314A KR 20010093819 A KR20010093819 A KR 20010093819A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
salt
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020017007314A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100525809B1 (ko
Inventor
야마다아키라
아오키사토시
Original Assignee
후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지야마 아키라, 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 후지야마 아키라
Publication of KR20010093819A publication Critical patent/KR20010093819A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100525809B1 publication Critical patent/KR100525809B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 상승적 콜린 활성 등을 갖는 하기 일반식 [I]의 신규한 아미드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 아실이며,
R2는 저급 알킬 등이고,
A 는 단일결합,또는 -SO2-이며,
E 는 저급 알킬렌 등이고,
X 는 CH 또는 N 이며,
Y 는 단일결합 등이고,
Q 는 -CH2- 등이며,
R3및 R4는 함께, 저급 알킬렌을 형성하는 것 등이다.

Description

아미드 화합물{Amide compounds}
일부 아미노피페라진 유도체가, 예를 들어 PCT 국제 공개번호 제 WO 91/01979 호 및 WO 98/35951 호에 유용한 항건망증제 또는 항치매제로서 공지되어 있다.
본 발명은 의약으로서 유용한 신규한 아미드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 아미드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 상승적 콜린 활성을 갖는 신규한 아미드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 포유동물에게서 중추신경계 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법, 및 더욱 특히 건망증, 치매(예를 들어 노인성 치매, 알츠하이머 치매, 각종 질환에 의한 치매, 예를 들어 뇌혈관 치매, 뇌 외상후 치매, 뇌종양에 의한 치매, 만성 경막하 혈종에 의한 치매, 정상압 수두에 의한 치매, 후수막염에 의한 치매, 파킨슨씨병 타입의 치매 등) 등을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 목적 화합물은 정신분열증, 우울증, 졸중, 뇌손상, 니코틴 금단증상, 척수 손상, 불안, 빈뇨증, 요실금, 근긴장성 디스트로피(myotonic dystrophy), 주의력 부족 활동항진 질환, 과다 낮잠(수면발작), 파킨슨씨병 또는 자폐증의 치료 및/또는 예방제로서 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 한가지 목적은 상승적 콜린 활성을 갖는 유용한 신규 아미드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아미드 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로서 상기 아미드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
그밖의 또 다른 본 발명의 목적은 상기 아미드 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여 포유동물에게서 상기 질환들을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 아미드 화합물은 신규하며 하기 일반식 [I] 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
R1은 아실이며,
R2는 각각 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알케닐아미노, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알키닐아미노, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 사이클로(저급)알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 아미노; 또는 아실이고,
A 는 단일결합,또는 -SO2-이며,
E 는 적합한 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이고,
X 는 CH 또는 N 이며,
Y 는 단일결합, 저급 알킬렌 또는이며, 여기에서, R5는 수소, 저급 알킬, 치환된-저급 알킬, N-보호 그룹, 아릴, 아실 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
Q 는 -CH2-,, -SO2- 또는 -N=CH- 이며,
R3및 R4는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 함께, 사이클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클릭 환과 임의로 축합된 저급 알킬렌을 형성하고,
단, X 가 N 인 경우,
1) Y 는 단일결합이고, Q 는 -CH2-,또는 -SO2- 이거나,
2) Y 는 저급 알킬렌이다.
목적화합물 [I] 또는 그의 염은 이하의 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
방법 1
방법 2
방법 3
방법 4
방법 5
방법 6
방법 7
방법 8
방법 9
방법 10
상기에서,
R1, R2, R3, R4, A, E, Q, X 및 Y 는 각각 상기 정의한 바와 같고,
Qa는또는 -SO2- 이며,
R6은 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, 또는 피리딜이고,
R7은 각각 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,
R5 a는 N-보호 그룹이고,
R2 a는 각각 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,
Qb는 -CH2-,또는 -SO2- 이고,
Za는 산 잔기이며,
Qc는이고,
R5 b는 저급 알킬이며,
Zb는 산 잔기이고,
Zc는 산 잔기이며,
Ya는 저급 알킬렌이다.
본 명세서의 상기 및 이하의 설명에서, 본 발명의 범주내에 포함되는 각각의 정의의 적합한 예는 이하에 상세히 설명한다.
용어 "저급"은 달리 지적되지 않는 한 탄소원자(들)가 1 내지 6인 그룹을 의미한다.
용어 "저급 알케닐", "저급 알케닐옥시", "저급 알케닐아미노", "저급 알키닐", "저급 알키닐옥시" 및 "저급 알키닐아미노"에서 저급 부분은 탄소원자가 2 내지 6인 그룹을 의미한다.
용어 "사이클로(저급)알킬", "사이클로(저급)알킬옥시" 및 "사이클로(저급)알킬아미노"에서 저급 부분은 탄소원자가 3 내지 6인 그룹을 의미한다.
"저급 알킬" 및 용어 "치환된-저급 알킬", "아르(저급)알킬", "할로(저급)알킬", "저급 알킬아미노", "저급 알킬실릴", "저급 알킬티오" 및 "저급 알킬설포닐" 중의 저급 알킬 부분으로 적합한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 에틸프로필, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬일 수 있으며, 메틸이 바람직하다.
"저급 알케닐" 및 용어 "저급 알케닐옥시" 및 "저급 알케닐아미노" 중의 저급 알케닐 부분으로 적합한 것은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 이소프로페닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C2-C6알케닐일 수 있으며, 에테닐, 프로페닐 또는 부타디에닐이 바람직하다.
"저급 알키닐" 및 용어 "저급 알키닐옥시" 및 "저급 알키닐아미노" 중의 저급 알키닐 부분으로 적합한 것은 에티닐, 프로파길, 부티닐 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C2-C6알키닐일 수 있으며, 에티닐이 바람직하다.
"사이클로(저급)알킬" 및 용어 "사이클로(저급)알킬옥시" 및 "사이클로(저급)알킬아미노" 중의 사이클로(저급)알킬 부분으로 적합한 것은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 사이클로(C3-C6)알킬일 수 있으며, 사이클로프로필이 바람직하다.
"아릴" 및 용어 "아르(저급)알콕시", "아릴옥시", "아릴아미노", "아릴설포닐", "아로일" 및 "아르(저급)알킬"중의 아르 부분으로 적합한 것은 페닐, 나프틸, 저급 알킬에 의해 치환된 페닐[예: 톨릴, 크실릴, 메시틸, 큐메닐, 디(t-부틸)페닐 등]일 수 있으며, 페닐 또는 톨릴이 바람직하다.
적합한 "아르(저급)알킬"은 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 벤즈하이드릴, 트리틸 등일 수 있으며, 벤질이 바람직하다.
"저급 알킬렌" 및 용어 "저급 알킬렌디옥시" 중의 저급 알킬렌 부분으로 적합한 것은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 에틸에틸렌 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬렌일 수 있으며, 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌이 바람직하다.
"저급 알콕시" 및 용어 "아르(저급)알콕시" 및 "할로(저급)알콕시" 중의 저급 알콕시 부분으로 적합한 것은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알콕시일 수 있으며, 메톡시 또는 t-부톡시가 바람직하다.
적합한 "아르(저급)알콕시"는 벤질옥시, 펜에틸옥시, 페닐프로폭시, 벤즈하이드릴옥시, 트리틸옥시 등일 수 있다.
"할로겐" 및 용어 "할로(저급)알킬"중의 할로 부분으로 적합한 것은 불소, 염소, 브롬 및 요오드일 수 있으며, 불소, 염소 또는 요오드가 바람직하다.
적합한 "할로(저급)알킬"은 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸 등과 같이 하나이상의 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬일 수 있으며, 트리플루오로메틸이 바람직하다.
적합한 "할로(저급)알콕시"는 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 펜타클로로메톡시 등과 같이 하나이상의 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시일 수 있으며, 트리플루오로메톡시가 바람직하다.
적합한 "저급 알킬아미노"는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소프로필아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, N-메틸에틸아미노 등과 같은 모노 또는 디(저급 알킬아미노)일 수 있으며, 디메틸아미노가 바람직하다.
적합한 "저급 알킬실릴"은 트리메틸실릴, 디메틸실릴, 트리에틸실릴 등과 같은 모노, 디 또는 트리(저급)알킬실릴일 수 있으며, 트리메틸실릴이 바람직하다.
적합한 "저급 알킬렌디옥시"는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등일 수 있으며, 메틸렌디옥시가 바람직하다.
적합한 "헤테로사이클릭 그룹"은 질소, 황 및 산소 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 것일 수 있고, 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이 포함될 수 있으며, 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 N-함유 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어
1 내지 4 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예: 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등;
1 내지 4 개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 7-원 헤테로모노사이클릭 그룹(예: 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등);
1 내지 5 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예: 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등), 퀴녹살리닐 등;
1 개의 산소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 피라닐, 푸릴 등;
1 개의 산소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 1H-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등;
1 내지 2 개의 황원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 티에닐 등;
1 내지 2 개의 산소원자 및 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등), 옥사졸리닐(예: 2-옥사졸리닐 등) 등;
1 내지 2 개의 산소원자 및 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹(예: 모르폴리닐 등);
1 내지 2 개의 산소원자 및 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(예: 벤조푸라자닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등);
1 내지 2 개의 황원자 및 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면 티아졸릴, 티아디아졸릴(예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 등;
1 내지 2 개의 황원자 및 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹(예: 티아졸리디닐 등);
1 내지 2 개의 황원자 및 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(예: 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등);
1 내지 2 개의 산소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 그룹(예: 벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐 등) 등일 수 있다.
상기 "헤테로사이클릭 그룹"은 상기 예시된 바와 같은 저급 알킬로 치환될 수 있으며, 티에닐, 피리딜, 메틸피리딜, 퀴놀릴, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 벤조푸라닐 또는 테트라메틸크로마닐이 바람직하고, 피리딜이 더욱 바람직하다.
적합한 "아실"은 카복시; 에스테르화된 카복시; 저급 알킬, 아릴, 아르(저급)알킬, 아릴설포닐, 저급 알킬설포닐 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 카바모일; 치환되거나 비치환된 아릴설포닐; 저급 알킬설포닐; 사이클로(저급)알킬카보닐; 저급 알카노일; 치환되거나 비치화된 아로일; 헤테로사이클릭카보닐 등일 수 있다.
에스테르화된 카복시는 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 2-요오도에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등), 치환되거나 비치환된 아릴옥시카보닐(예: 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐 등), 치환되거나 비치환된 아르(저급)알콕시카보닐(예: 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐 등) 등일 수 있으며, 비치환된 저급 알콕시카보닐이 바람직하고, 메톡시카보닐 또는 t-부톡시카보닐이 더욱 바람직하다.
저급 알킬에 의해 치환된 카바모일은 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일 등일 수 있다.
아릴에 의해 치환된 카바모일은 페닐카바모일, 나프틸카바모일, 저급 알킬-치환된 페닐카바모일(예: 톨릴카바모일, 크실릴카바모일 등) 등일 수 있다.
아르(저급)알킬에 의해 치환된 카바모일은 벤질카바모일, 펜에틸카바모일, 페닐프로필카바모일 등일 수 있으며, 벤질카바모일이 바람직하다.
아릴설포닐에 의해 치환된 카바모일은 페닐설포닐카바모일, 톨릴설포닐카바모일 등일 수 있다.
저급 알킬설포닐에 의해 치환된 카바모일은 메틸설포닐카바모일, 에틸설포닐카바모일 등일 수 있다.
헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 카바모일은 상기 언급된 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 것일 수 있다.
저급 알카노일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등일 수 있으며, 아세틸 또는 피발로일이 바람직하다.
치환되거나 비치환된 아로일은 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 디(t-부틸)벤조일, 할로(저급)알콕시벤조일(예: 트리플루오로메톡시벤조일 등) 등일 수 있으며, 벤조일 또는 트리플루오로메톡시벤조일이 바람직하다.
치환되거나 비치환된 아릴설포닐은 페닐설포닐, 톨릴설포닐, 할로페닐설포닐 (예: 플루오로페닐설포닐 등) 등일 수 있으며, 플루오로페닐설포닐이 바람직하다.
저급 알킬설포닐은 메틸설포닐, 에틸설포닐 등일 수 있으며, 메틸설포닐이 바람직하다.
사이클로(저급)알킬카보닐은 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐 또는 사이클로헥실카보닐과 같은 사이클로(C3-C6)알킬카보닐일 수 있으며, 사이클로프로필카보닐이 바람직하다.
용어 "헤테로사이클릭카보닐"중의 헤테로사이클릭 부분은 헤테로사이클릭 그룹으로서 상기 예시된 것일 수 있다.
적합한 "산 잔기"는 할로겐(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 아렌설포닐옥시(예: 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 등), 알칸설포닐옥시(예: 메실옥시, 에탄설포닐옥시 등) 등일 수 있으며, 할로겐이 바람직하다.
적합한 "N-보호 그룹"은 통상적인 N-보호 그룹, 예를 들어 치환되거나 비치환된 저급 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등), 저급 알콕시카보닐(예: t- 부톡시카보닐, t-아밀옥시카보닐 등), 치환되거나 비치환된 아르알킬옥시카보닐(예: 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등), 9-플루오레닐메톡시카보닐, 치환되거나 비치환된 아렌설포닐(예: 벤젠설포닐, 토실 등), 니트로페닐설페닐, 아르알킬(예: 트리틸, 벤질 등) 등일 수 있으며, 저급 알콕시카보닐이 바람직하고, t-부톡시카보닐이 더욱 바람직하다.
적합한 "사이클릭 탄화수소"는 포화되거나 불포화된 사이클릭 탄화수소, 예를 들어 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 인덴 등일 수 있다.
적합한 "치환된-저급 알킬"은 할로겐, 아릴, 아실, 저급 알콕시, 아릴옥시 등에 의해 치환된 저급 알킬일 수 있으며, 벤질이 바람직하다.
적합한 "헤테로사이클릭 환"은 수소가 추가된 상기 언급된 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹인 것일 수 있다.
R1에서 바람직한 "아실"은 저급 알카노일; 저급 알콕시카보닐; 할로(저급)알콕시에 의해 임의로 치환된 아로일; 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐; 저급 알킬설포닐; 또는 사이클로(저급)알킬카보닐일 수 있으며, 아세틸, 피발로일, 메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 벤조일, 트리플루오로메톡시벤조일, 플루오로페닐설포닐, 메틸설포닐 또는 사이클로프로필카보닐이 바람직하다.
R2에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알케닐아미노, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알키닐아미노, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 사이클로(저급)알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 아미노의 치환체로서 바람직한 "적합한 치환체"는 할로(저급)알킬, 할로(저급)알콕시, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알킬아미노, 아실아미노, 아실, 저급 알킬실릴, 저급 알콕시, 아릴, 저급 알킬렌디옥시, 아실옥시, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로겐, 아릴옥시, 저급 알킬티오 등일 수 있다.
R2에서 "적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴"로 바람직한 것은 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴일 수 있으며, 플루오로페닐이 더욱 바람직하다.
R2에서 "적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴아미노"로 바람직한것은 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴아미노일 수 있으며, 페닐아미노 또는 플루오로페닐아미노가 바람직하다.
R2에서 "적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴옥시"로 바람직한 것은 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴옥시일 수 있으며, 플루오로페녹시가 바람직하다.
Y에서 바람직한 "저급 알킬렌"은 메틸렌일 수 있다.
Y에서 R5에 대한 "저급 알킬"로 바람직한 것은 메틸일 수 있다.
Y에서 R5에 대한 "N-보호 그룹"으로 바람직한 것은 t-부톡시카보닐일 수 있다.
E에서 저급 알킬렌의 치환체로서 바람직한 "적합한 치환체"는 옥소, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬 또는 아실일 수 있으며, 옥소, 디옥소, 메틸, 디메틸, 하이드록시메틸 또는 벤질카바모일이 더욱 바람직하다.
E에서 바람직한 "저급 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌 또는 트리메틸렌일 수 있으며, 에틸렌이 더욱 바람직하다.
R3및 R4에서 바람직한 "저급 알킬"은 메틸일 수 있다.
"R3및 R4가 함께 형성하는 저급 알킬렌"으로 바람직한 것은 에틸렌 또는 트리메틸렌일 수 있다.
"저급 알킬렌이 축합되는 사이클릭 탄화수소"로 바람직한 것은 벤젠일 수 있다.
바람직한 화합물 [I]은
R1이 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 아로일, 할로(저급)알콕시에 의해 치환된 아로일, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로겐에 의해 치환된 아릴설포닐 또는 사이클로(저급)알킬카보닐이고,
R2는 각각의 아릴이 할로겐에 의해 치환될 수 있는 아릴, 아릴옥시 또는 아릴아미노; 피리딜; 또는 피리딜아미노이며,
A 는 단일결합이고,
E 는 에틸렌이며,
X 는 CH 이고,
Y 는이며,
Q 는이고,
R3및 R4는 함께, 에틸렌을 형성하거나,
R1이 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 아로일, 할로(저급)알콕시에 의해 치환된 아로일, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로겐에 의해 치환된 아릴설포닐 또는 사이클로(저급)알킬카보닐이고,
R2는 각각의 아릴이 할로겐에 의해 치환될 수 있는 아릴, 아릴옥시 또는 아릴아미노; 피리딜; 또는 피리딜아미노이며,
A 는 단일결합이고,
E 는 에틸렌이며,
X 는 N 이고,
Y 는 단일결합이며,
Q 는이고,
R3및 R4는 함께, 에틸렌을 형성하는 화합물이다.
목적화합물 [I]의 약제학적으로 허용되는 염으로서 적합한 것은 통상적인 비독성 염이며, 산 부가염, 예를 들어 무기산 부가염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등), 유기산 부가염(예: 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등), 아미노산과의 염(예: 아스파르트산염, 글루탐산염 등), 금속염, 예를 들어 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등) 등이 포함된다.
목적화합물 [I]을 제조하는 방법을 이하에서 상세히 설명한다.
방법 1
화합물 [Ia] 또는 그의 염은 화합물 [II] 또는 그의 염을 화합물 [III] 또는 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 이들의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [Ia] 및 [II]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 [III] 및 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 적합한 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 금속염 또는 알칼리토금속염일 수 있다.
화합물 [III]의 카복시 또는 설포 그룹에서의 적합한 반응성 유도체로는 에스테르, 산 할라이드, 산 무수물 등이 포함될 수 있다. 반응성 유도체의 적합한 예로는 산 할라이드(예: 산 클로라이드, 산 브로마이드 등); 대칭 산 무수물; 지방족 카복실산(예: 아세트산, 피발산 등), 치환된 인산(예: 디알킬인산, 디페닐인산 등)과 같은 산과의 혼합 산 무수물; 치환되거나 비치환된 저급 알킬 에스테르(예: 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 헥실 에스테르, 트리클로로메틸 에스테르 등), 치환되거나 비치환된 아르(저급)알킬 에스테르(예: 벤질 에스테르, 벤즈하이드릴 에스테르, p-클로로벤질 에스테르 등), 치환되거나 비치환된 아릴 에스테르(예: 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 나프틸 에스테르 등), 또는 N,N-디메틸하이드록실아민, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시프탈이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 1-하이드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸과의 에스테르와 같은 에스테르 등일 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 화합물 [III]의 종류에 따라 이들중에서 임의로 선택될 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 아세톤, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 그밖에 반응에 악영향을 미치지 않는 다른 유기용매와 같은 통상적인 용매중에서 수행한다. 이들 용매중에서 친수성 용매는 물과의 혼합물로서 사용될 수 있다.
반응은 또한 바람직하게는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등 또는 이들의 혼합물과 같은 통상적인 염기의 존재하에서 수행된다.
이 반응에서, 화합물 [III]이 유리산 형태 또는 그의 염 형태로 사용되는 경우에 반응은 바람직하게는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 저급 알콕시카보닐 할라이드(예: 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등), 1-(p-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등과 같은 통상적인 축합제의 존재하에서 수행된다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행할 수 있다.
방법 2
화합물 [Ib] 또는 그의 염은 화합물 [II] 또는 그의 염을 화합물 [IV]와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [Ib] 및 [II]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일할수 있다.
반응은 일반적으로 디옥산, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 그밖에 반응에 악영향을 미치지 않는 다른 유기용매와 같은 용매중에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에서 수행한다.
방법 3
화합물 [Ic] 또는 그의 염은 화합물 [V] 또는 그의 염을 화합물 [III] 또는 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 이들의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [Ic] 및 [V]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 [III] 및 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 적합한 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 금속염 또는 알칼리토금속염일 수 있다.
이 방법의 반응은 실질적으로 방법 1의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 이 반응의 반응모드 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)은 방법 1에서의 설명을 참고로 할 수 있다.
방법 4
화합물 [Id] 또는 그의 염은 화합물 [V] 또는 그의 염을 화합물 [IV]와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [Id] 및 [V]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 방법의 반응은 실질적으로 방법 2의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 이 반응의 반응모드 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)은 방법 2에서의 설명을 참고로 할 수 있다.
방법 5
화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [VI] 또는 그의 염을 화합물 [VII] 또는 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 이들의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [VI]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 산 부가염일 수 있다.
화합물 [VII] 및 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 적합한 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 금속염 또는 알칼리토금속염일 수 있다.
이 방법의 반응은 실질적으로 방법 1의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 이 반응의 반응모드 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)은 방법 1에서의 설명을 참고로 할 수 있다.
방법 6
화합물 [Ie] 또는 그의 염은 화합물 [VIII] 또는 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 이들의 염을 화합물 [IX] 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [Ie], [VIII] 및 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 [IX]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 산 부가염일 수 있다.
이 방법의 반응은 실질적으로 방법 1의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 이 반응의 반응모드 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)은 방법 1 에서의 설명을 참고로 할 수 있다.
방법 7
화합물 [If]는 화합물 [X] 또는 그의 염을 화합물 [XI]와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [If] 및 [X]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 방법의 반응은 바람직하게는 알칼리금속(예: 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예: 칼슘 등), 알칼리금속 하이드라이드(예: 수소화나트륨 등), 알칼리토금속 하이드라이드(예: 수소화칼슘 등), 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트(예: 중탄산칼륨 등) 등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
반응은 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 그밖에 반응에 악영향을 미치지 않는 다른 용매와 같은 용매중에서 수행한다.
반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
방법 8
화합물 [Ig] 또는 그의 염은 화합물 [If] 또는 그의 염에 대해 N-보호 그룹 제거반응을 수행함으로써 제조할 수 있다.
화합물 [If] 및 [Ig]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 산 부가염일 수 있다.
이 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 바람직하게는 염기 또는 루이스산을 포함한 산의 존재하에서 수행한다.
적합한 염기에는 알칼리금속(예: 나트륨, 칼륨 등), 알칼리토금속(예: 마그네슘, 칼슘 등), 그의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 하이드라진, 알킬아민(예: 메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 등과 같은 무기염기 및 유기염기가 포함될 수 있다.
적합한 산에는 유기산(예: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등), 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소, 불화수소 등) 및 산부가염 화합물(예: 피리딘 하이드로클로라이드 등)이 포함될 수 있다.
트리할로아세트산(예: 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등) 등을 사용한 제거반응은 바람직하게는 양이온 포획제(cation trapping agent)[예: 아니솔, 페놀 등]의 존재하에서 수행한다.
반응은 일반적으로 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올 등), 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 그밖의 다른 용매와 같은 용매중에서 수행한다. 액체 염기 또는 산이 또한 용매로 사용될 수도 있다. 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
제거반응을 위해 적용할 수 있는 환원방법에는 화학적 환원 및 접촉환원이 포함될 수 있다.
화학적 환원방법에서 사용되는 적합한 환원제는 금속(예: 주석, 아연, 철 등) 또는 금속 화합물(예: 염화크롬, 아세트산크롬 등)과 유기 또는 무기산(예: 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산 등)의 배합물이다.
접촉환원 방법에서 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매(예: 백금 플레이트, 스폰지성 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금 와이어 등), 팔라듐 촉매(예: 스폰지성 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소상 팔라듐, 콜로이드성팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 탄산바륨상 팔라듐 등), 니켈 촉매(예: 환원 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등), 코발트 촉매(예: 환원 코발트, 라니 코발트 등), 철 촉매 (예: 환원 철, 라니철 등), 구리 촉매(예: 환원 구리, 라니 구리, 울만 구리 등) 등과 같은 통상적인 것이다.
N-보호 그룹이 벤질인 경우, 환원은 바람직하게는 팔라듐 촉매(예: 팔라듐 블랙, 탄소상 팔라듐 등)와 포름산 또는 그의 염(예: 암모늄 포르메이트 등)의 배합물의 존재하에서 수행된다.
환원반응은 일반적으로 반응에 악영향을 미치지 않는 통상적인 용매, 예를 들면 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다. 또한, 화학적 환원방법에서 사용되는 상기 언급한 산이 액체인 경우에 이들은 또한 용매로 사용될 수도 있다. 또한, 접촉환원에서 사용되는 적합한 용매에는 상기 언급한 용매, 및 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등, 또는 이들의 혼합물과 같은 그밖의 다른 통상적인 용매가 포함될 수 있다.
이 환원반응의 반응온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
방법 9
화합물 [Ii] 또는 그의 염은 화합물 [Ih] 또는 그의 염을 화합물 [XII]와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [Ih] 및 [Ii]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일할수 있다.
이 방법의 반응은 실질적으로 방법 7의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 이 반응의 반응모드 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)은 방법 7에서의 설명을 참고로 할 수 있다.
방법 10
화합물 [Ij] 또는 그의 염은 화합물 [II] 또는 그의 염을 화합물 [XIII]와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [Ij] 및 [II]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
이 방법의 반응은 실질적으로 방법 7의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 이 반응의 반응모드 및 반응조건(예: 용매, 반응온도 등)은 방법 7에서의 설명을 참고로 할 수 있다.
상기 방법에 의해 수득된 화합물은 분쇄, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 재침전 등과 같은 통상적인 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물 [I] 및 그밖의 다른 화합물은 비대칭 탄소원자(들)와 이중결합(들)으로 인해 광학 이성체(들) 또는 기하 이성체(들)와 같은 하나 또는 그 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 이러한 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범주에 포함된다.
또한 화합물 [I]의 용매화물(예를 들어 포위(enclosure) 화합물(예: 하이드레이트 등)) 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
목적 화합물[I] 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 강력한 상승적 콜린 활성을 가지며, 포유동물에게서 중추신경계 질환, 더욱 특히 건망증, 치매(예를 들어 노인성 치매, 알츠하이머 치매, 각종 질환에 의한 치매, 예를 들어 뇌혈관 치매, 뇌 외상후 치매, 뇌종양에 의한 치매, 만성 경막하 혈종에 의한 치매, 정상압 수두에 의한 치매, 후수막염에 의한 치매, 파킨슨씨병 타입의 치매 등) 등을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. 또한, 목적 화합물은 정신분열증, 우울증, 졸중, 뇌손상, 니코틴 금단증상, 척수 손상, 불안, 빈뇨증, 요실금, 근긴장성 디스트로피, 주의력 부족 활동항진 질환, 과다 낮잠(수면발작), 파킨슨씨병 또는 자폐증의 치료 및/또는 예방제로서 유용할 것으로 기대된다.
목적화합물 [I]의 유용성을 확인하기 위하여 화합물 [I]의 약리학적 데이터를 이하에 나타내었다.
시험
래트에서의 음경 발기
(이 시험은 문헌[Jpn. J. Pharmacol., Vol. 64, 147-153(1994)]에 기술된 것과 유사한 방식에 따라 수행되었다)
(i) 방법
8 주령의 Fischer 344 수컷 래트(n=7)를 사용하였다. 시험전 모든 래트를하루에 3분씩 3일 연속 핸들링하였다(handle). 래트를 7 그룹으로 시험하고, 다양한 용량의 시험 화합물을 반-무작위 순서로 투여하였다. 사용 직전에 시험 화합물을 0.5% 메틸-셀룰로즈에 현탁시키고, 시험 시작 바로 전에 1 ㎖/㎏의 부피로 복강내 주입하였다. 주입 직후, 각 래트를 퍼스펙스(perspex) 상자(25×25×35 ㎝)에 넣고 그의 행동을 60 분동안 관찰하는 동시에 음경 발기 수를 계수하였다. 래트의 관찰을 용이하기 위해 각 상자뒤에 거울을 위치시켰다. 데이터는 평균수로서 나타내었다.
(ii) 시험 결과
시험 화합물(실시예 번호) 투여량(㎎/㎏) 음경 발기(수/시)
2 1 1.14
19 0.32 0.75
문헌 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vo. 279, No. 3, 1157-1173(1996)]의 내용으로부터 명백한 바와 같이, 상기 언급된 활성을 갖는 화합물은 기억 결핍(즉, 건망증, 치매 등)을 개선시킨다. 또한, 상기 언급된 활성을 갖는 화합물은 몇몇 특허 출원(예: PCT 국제 공개번호 제 WO 98/27930 호 등)으로부터 상술된 질환들의 치료 및/또는 예방제로서 유용할 것으로 기대된다.
치료적인 목적을 위해, 본 발명의 화합물 [I] 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 활성성분으로서 상기 화합물을 경구 또는 비경구 투여용으로 적합한 유기 또는 무기 고체, 반고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의혼합물로서 함유하는 약제학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 캅셀제, 정제, 당의정, 과립제, 좌제, 용액제, 현탁제, 유제 등일 수 있다. 필요에 따라, 이들 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제 및 기타 일반적으로 사용되는 보조제를 포함시킬 수도 있다.
화합물 [I]의 투여량은 환자의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있지만, 상기 언급된 질병을 치료하기 위해서는 약 0.1 ㎎, 1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎ 및 1,000 ㎎의 화합물 [I]의 평균 단일 용량이 효과적일 수 있다. 일반적으로, 대상체당 1 일 0.1 내지 약 1,000 ㎎의 양이 투여될 수 있다.
이하의 제조예 및 실시예가 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기 위한 목적으로 제공된다.
제조예 1
물(360 ㎖)중의 1-벤질-4-아미노피페리딘(50 g)의 용액에 아세톤(360 ㎖)중의 디-t-부틸 디카보네이트(61 g)의 용액을 빙수조상에서 냉각하에 적가하였다. 2.5 시간동안 교반한 후, 침전을 필터상에 수집하여 물로 세척한 다음, 건조시켰다. 조 생성물을 디이소프로필 에테르(200 ㎖)와 n-헥산(200 ㎖)의 혼합물에 붓고, 혼합물을 교반하였다. 여과후, O-t-부틸 N-(1-벤질피페리딘-4-일)카바메이트 (66.9 g)를 수득하였다.
제조예 2
메탄올(1 ℓ)중의 10% 탄소상 팔라듐(50 중량%, 9 g) 및 O-t-부틸 N-(1-벤질피페리딘-4-일)카바메이트(45 g)의 혼합물에 주변온도에서 교반하면서 수소가스를 버블링시켰다. 촉매를 유리 필터로 제거하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후, O-t-부틸 N-(피페리딘-4-일)카바메이트(28.35 g)를 수득하였다. 헹굼 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 헹궜다. O-t-부틸 N-(피페리딘-4-일)카바메이트(344 ㎎)의 제 2 분획을 수득하였다.
제조예 3
디클로로메탄(40 ㎖)중의 O-t-부틸 N-(피페리딘-4-일)카바메이트(4.0 g)의 현탁액에 피리딘(1.94 ㎖), 디클로로메탄(40 ㎖), 아세트산 무수물(20.8 ㎖) 및N,N-디메틸아미노피리딘(0.1 g)을 주변온도에서 차례로 첨가하였다. 3 시간동안 교반한 후, 혼합물을 0.1N 염산, 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후, O-t-부틸 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)카바메이트(4.01 g)를 수득하였다.
제조예 4
디클로로메탄(24 ㎖)중의 O-t-부틸 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)카바메이트 (2.42 g)의 용액에 디옥산(24 ㎖)중의 4N 염화수소를 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후, 1-아세틸-4-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(2.02 g)를 수득하였다.
제조예 5
디클로로메탄(70 ㎖)중의 페닐 클로로포르메이트(5.64 g)의 용액에 디클로로메탄(100 ㎖)중의 4-아미노피리딘(2.84 g) 및 트리에틸아민(5.02 ㎖)의 용액을 빙수조상에서 냉각하에 적가하였다. 1 시간동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(200 ㎖) 및 물(200 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르로 희석시키고, 침전을 여과하였다. 디에틸 에테르로 헹군 후, O-페닐 N-(4-피리딜)카바메이트 (5.07 g)를 수득하였다.
제조예 6
클로로포름(45 ㎖)중의 설퍼릴 클로라이드(3.55 ㎖)의 용액에 클로로포름(15 ㎖)중의 1-아세틸피페라진(5.66 ㎎) 및 트리에틸아민(6.16 ㎖)의 용액을 빙수조상에서 냉각하에 적가하였다. 6 시간동안 교반한 후, 침전을 여과하여 수집하였다. 수산화나트륨 상에서 건조시킨 후, 1-아세틸피페라진-4-설포닐 클로라이드 (2.43 g)을 수득하였다.
제조예 7
디클로로메탄(10 ㎖)중의 1-벤질-4-아미노피페리딘(1.13 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.09 ㎖) 및 디클로로메탄(1 ㎖)중의 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.99 g)의 용액을 빙수조상에서 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 주변온도로 천천히 가온하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켜 물, 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 100 ㎖, 디클로로메탄:메탄올 = 15:1)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르 - n-헥산(1:1)으로 헹군 후, N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(1.31 g)를 수득하였다.
제조예 8
출발 화합물로서 4-아미노-1-벤질피페리딘을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아
제조예 9
메탄올(15 ㎖)과 테트라하이드로푸란(15 ㎖)의 혼합물중의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아(3.0 g)의 용액에 탄소상 팔라듐(10%w/w, 50 중량%, 0.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기압하에서 8 시간동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득한 후, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여 N-(피페리딘-4-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아(1.97 g)를 수득하였다.
제조예 10
메탄올(20 ㎖)중의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(937 ㎎) 및 10% 탄소상 팔라듐(50 중량%, 0.2 g)의 혼합물을 주변온도에서 수소대기하에 7.5 시간동안 교반하였다. 촉매를 유리 필터로 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후 N-(피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(653 ㎎)를 수득하였다.
실시예 1
1,2-디클로로에탄(5 ㎖)중의 O-페닐 N-(4-피리딜)카바메이트(446 ㎎)의 용액에 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)중의 1-아세틸피페라진(1.12 g)의 현탁액을 주변온도에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 교반하면서 9 시간동안 가열하였다. 혼합물을 주변온도로 냉각하고, 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 수성상을 분리하고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 를 11.5로 조정하였다. 수성 용액에 과량의 염화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 메탄올(약 10:1)의 혼합물로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 100 ㎖, 디클로로메탄:메탄올:수성 암모니아 = 10:1:0.1)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후, 1-아세틸-4-(4-피리딜아미노카보닐)피페라진(398 ㎎)을 수득하였다.
실시예 2
테트라하이드로푸란(10 ㎖)중의 1-아세틸피페라진(0.648 g)의 교반 용액에 4-플루오로페닐 이소시아네이트(0.574 g)를 주변온도에서 첨가하였다. 주변온도에서 1 시간동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발제거하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하여 1-아세틸-4-(4-플루오로페닐카바모일)피페라진(1.25 g)을 수득하였다.
실시예 3
출발 화합물로서 1-t-부톡시카보닐피페라진을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
1-t-부톡시카보닐-4-(4-플루오로페닐카바모일)피페라진
실시예 4
톨루엔(20 ㎖)중의 피리딘-4-카복실산(1.0 g) 및 트리에틸아민(1.2 ㎖)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(1.75 ㎖)를 주변온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분동안 가열환류시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 혼합물에 1-t-부톡시카보닐피페라진(1.51 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 90 ℃로 가열하였다. 주변온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 차례로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-7% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔(150 ㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 디이소프로필 에테르와 에탄올의 혼합물로 연마하여 1-t-부톡시카보닐-4-(피리딘-4-일카바모일)피페라진(0.66 g)을 수득하였다.
실시예 5
디클로로메탄(5 ㎖)중의 1-아세틸-4-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(0.4 g)의 현탁액에 피리딘(0.54 ㎖) 및 4-플루오로페닐 클로로포르메이트(0.29 ㎖)를 0 ℃에서 차례로 첨가하였다. 혼합물을 주변온도로 가온하여 1 시간동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 염산(1N), 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 차례로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여 1-아세틸-4-(4-플루오로페녹시카보닐아미노)피페리딘(347 ㎎)을 수득하였다.
실시예 6
디클로로메탄(7 ㎖)중의 1-아세틸-4-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(715 ㎎)의 현탁액에 디클로로메탄(2 ㎖)중의 4-플루오로벤조일 클로라이드(0.83 ㎎)의 용액 및 디이소프로필에틸아민(1.83 ㎖)을 주변온도에서 첨가하였다. 6.5 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 50 ㎖, 디클로로메탄:메탄올 50:1 - 10:1)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(738 ㎎)를 수득하였다.
실시예 7
디클로로메탄(5 ㎖)중의 1-아세틸-4-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(536 ㎎)의 현탁액에 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(534 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민(1.05 ㎖)을 주변온도에서 첨가하였다. 8 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 1N 수산화나트륨 용액으로 혼합물의 pH를 8.5로 조정하였다. 혼합물에 염화나트륨을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합해 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 50 ㎖, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르:n-헥산으로 결정화하여 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-이소니코틴아미드(477 ㎎)를 수득하였다.
실시예 8
디클로로메탄(7 ㎖)중의 1-아세틸-4-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(715 ㎎)의 현탁액에 디클로로메탄(2 ㎖)중의 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.83 ㎎)의 용액 및 디이소프로필에틸아민(1.83 ㎖)을 주변온도에서 첨가하였다. 6.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 50 ㎖, 디클로로메탄:메탄올 50:1 - 20:1)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤젠설폰아미드(859 ㎎)를 수득하였다.
실시예 9
클로로포름(10 ㎖)중의 O-페닐 N-(4-피리딜)카바메이트(0.81 g)의 용액에 1-아세틸-4-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(0.68 g) 및 트리에틸아민(1.06 ㎖)을 주변온도에서 첨가하였다. 하루동안 교반후, 혼합물이 용액으로 되었다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 100 ㎖, 디클로로메탄:메탄올 10:1 - 5:1, 및 실리카겔 50 ㎖, 디클로로메탄:메탄올:수성 암모니아 10:1:0.1)에 의해 정제하였다. 목적하는 분획의 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올(5 ㎖)과 디클로로메탄(5 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 디옥산(1.5 ㎖)중의 4N 염화수소를 첨가하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올과 공비증발시켰다. 디이소프로필 에테르 및 n-헥산으로 결정화하여 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N'-(4-피리딜)우레아(343 ㎎)를 수득하였다.
실시예 10
디클로로메탄(5 ㎖)중의 1-아세틸-4-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(536 ㎎)의 현탁액에 4-플루오로페닐 이소시아네이트(375 ㎕) 및 디이소프로필에틸아민 (575 ㎕)을 주변온도에서 첨가하였다. 3 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르 및 n-헥산으로 결정화하여 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아(448 ㎎)를 수득하였다.
실시예 11
디클로로메탄(5 ㎖)중의 4-(4-플루오로벤조일아미노)피페리딘(0.25 g)의 용액에 0 ℃에서 피리딘(0.14 ㎖) 및 메틸 클로로포르메이트(87 ㎕)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 주변온도로 가온하고, 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 N,N-디메틸아미노피리딘(0.13 g)을 첨가하고, 1 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 염산(1N), 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여 4-(4-플루오로벤조일아미노)-1-메톡시카보닐피페리딘(0.265 g)을 수득하였다.
실시예 12
피리딘(5 ㎖)중의 4-(4-플루오로벤조일아미노)피페리딘(0.25 g)의 용액에 0 ℃에서 4-트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.219 g) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 주변온도로 가온하고, 1 시간동안 교반한 후, 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 염산(1N), 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여 4-(4-플루오로벤조일아미노)-1-(4-트리플루오로페닐설포닐)피페리딘 (0.38 g)을 수득하였다.
실시예 13
디클로로메탄(5 ㎖)중의 4-(4-플루오로벤조일아미노)피페리딘(0.15 g)의 용액에 0 ℃에서 피리딘(82 ㎕) 및 4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드(106 ㎕)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 주변온도로 가온하여 4 시간동안 교반한 후, 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 염산(1N), 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 4-(4-플루오로벤조일아미노)-1-(4-트리플루오로메톡시벤조일)피페리딘(205 ㎎)을 수득하였다.
실시예 14
디클로로메탄(5 ㎖)중의 4-(4-플루오로벤조일아미노)피페리딘(0.15 g)의 용액에 0 ℃에서 피리딘(0.14㎖) 및 메탄설포닐 클로라이드(96 ㎕)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 주변온도로 가온하여 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 N,N-디메틸아미노피리딘(0.13 g)을 첨가하고, 1 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 염산(1N), 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여 4-(4-플루오로벤조일아미노)-1-메틸설포닐피페리딘(0.30 g)을 수득하였다.
실시예 15
테트라하이드로푸란(4 ㎖)중의 N-(피페리딘-4-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아(0.3 g)의 용액에 0 ℃에서 피리딘(0.28 ㎖), 메틸 클로로포르메이트(98 ㎕) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 주변온도로 가온하고, 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 염산(1N), 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여 N-(1-메톡시카보닐피페리딘-4-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아(0.312 g)를 수득하였다.
실시예 16
테트라하이드로푸란(4 ㎖)중의 N-(피페리딘-4-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아(0.3 g)의 용액에 0 ℃에서 N,N-디메틸아미노피리딘(0.23 g) 및 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(0.25 g)를 차례로 첨가하였다. 혼합물을 주변온도로 가온하고, 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 유기층을 분리하여 염산(1N), 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디이소프로필 에테르로 연마하여 N-(1-(4-플루오로페닐설포닐)-피페리딘-4-일)-N'-(4-플루오로페닐)우레아(0.468 g)를 수득하였다.
실시예 17
디클로로메탄(5 ㎖)중의 N-(피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(0.5 g)의현탁액에 피리딘(218 ㎕), 디클로로메탄(5 ㎖) 및 벤조일 클로라이드(290 ㎕)를 주변온도에서 첨가하였다. 3.5 시간동안 교반한 후, 혼합물에 물(5 ㎖)을 부었다. 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 톨루엔:에틸 아세테이트 = 1:1 - 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후, N-(1-벤조일피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(515 ㎎)를 수득하였다.
실시예 18
디클로로메탄(5 ㎖)중의 N-(피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(556 ㎎)의 현탁액에 피발로일 클로라이드(0.37 ㎖), 피리딘(0.24 ㎖) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(25 ㎎)을 주변온도에서 첨가하였다. 하루동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르로 연마하여 N-(1-피발로일피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(305 ㎎)를 수득하였다.
실시예 19
디클로로메탄(6 ㎖)중의 N-(피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(556 ㎎)의 현탁액에 사이클로프로판카복실산(0.20 ㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸(338 ㎎) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(480 ㎎)를 주변온도에서 첨가하였다. 21 시간동안 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르로 결정화하여 N-(1-사이클로프로필카보닐피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(627 ㎎)를 수득하였다.
실시예 20
1-t-부톡시카보닐-4-(4-플루오로페닐카바모일)피페라진(0.30 g)을 에틸 아세테이트중의 염화수소 용액(4N, 2 ㎖)에 용해시키고, 용액을 주변온도에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발제거하여 1-(4-플루오로페닐카바모일)피페라진을 백색 분말로 수득한 후, 이를 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해시키고, 혼합물에 피리딘(0.25 ㎖), 4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드(0.146 ㎖) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 차례로 첨가하였다. 주변온도에서 12 시간동안 교반한 후, 혼합물을 염산(0.5N), 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 차례로 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 0-3% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔(50 ㎖) 상에서 크로마토그래피하여 1-(4-플루오로페닐카바모일)-4-(4-트리플루오로메톡시벤조일)피페라진(0.19 g)을 수득하였다.
실시예 21
카복시 그룹에서의 반응성 유도체로서 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 20과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
1-메톡시카보닐-4-(4-플루오로페닐카바모일)피페라진
실시예 22
디클로로메탄(5 ㎖)중의 N-아세틸피페리딘-4-카복실산(514 ㎎), 1-하이드록시벤조트리아졸(405 ㎎), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(575 ㎎) 및 4-플루오로아닐린(284.2 ㎖)의 혼합물을 주변온도에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하여 물, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40 ㎖, 디클로로메탄:메탄올 = 15:1)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 연마하여 1-아세틸-4-(4-플루오로페닐)카바모일피페리딘(532 ㎎)을 수득하였다.
실시예 23
클로로포름(10 ㎖)중의 1-아세틸피페라진-4-설포닐 클로라이드(0.91 g)의 용액에 4-플루오로아닐린(0.38 ㎖) 및 트리에틸아민(0.56 ㎖)을 주변온도에서 첨가하였다. 6 일동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 100 ㎖, 디클로로메탄:메탄올 = 19:1)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르로 헹군 후 1-아세틸-4-(4-플루오로페닐)설파모일피페라진(716 ㎎)을 수득하였다.
실시예 24
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)중의 O-t-부틸 (1-아세틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.97 g)의 용액에 60% 수소화나트륨(0.18 g)을 주변온도에서 첨가하였다. 40 분동안 교반한 후, 반응 혼합물에 4-플루오로벤질 브로마이드(0.6㎖)를 첨가하였다. 4 시간동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 물(10 ㎖)의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 100 ㎖, 톨루엔:에틸 아세테이트 = 1:1 - 1:2)에 의해 정제하였다. 디이소프로필 에테르 및 n-헥산으로 결정화하여 O-t-부틸 N-(4-플루오로벤질)-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)카바메이트(922 ㎎)을 수득하였다.
실시예 25
디클로로메탄(5 ㎖)중의 O-t-부틸 N-(4-플루오로벤질)-N-(1-아세틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.5 g)의 용액에 디옥산(5 ㎖)중의 4N 염화수소를 첨가하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르로 희석시키고, 침전을 여과수집하였다. 감압하에서 건조시킨 후, 1-아세틸-4-(4-플루오로벤질)-아미노피페리딘 하이드로클로라이드(409 ㎎)를 수득하였다.
실시예 26
N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)중의 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤즈아미드(529 ㎎)의 용액에 수소화나트륨(0.1 g)을 첨가하였다. 45 분동안 교반한 후, 용액에 메틸 요오다이드(623 ㎖)를 첨가하였다. 45 분동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 물(50 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 분리하여 물 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 디이소프로필 에테르로 연마하여 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-메틸-4-플루오로벤즈아미드(248 ㎎)을 수득하였다.
실시예 27
아세토니트릴(12 ㎖)중의 1-아세틸피페라진(0.627 g), 2-클로로-4'-플루오로아세토페논(0.844 g) 및 탄산수소칼륨(0.735 g)의 현탁액을 주변온도에서 3 일동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득한 다음 디클로로메탄중의 0-5% 메탄올로 용출시키면서 실리카겔(100 ㎖) 상에서 크로마토그래피하였다. 유리된 형태의 목적 화합물을 에틸 아세테이트(2 ㎖)에 용해시키고, 이 용액에 에틸 아세테이트중의 염화수소 용액(4N, 2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 침전을 여과수집하고, 디이소프로필 에테르로 세척한 다음, 진공중에서 건조시켜 1-아세틸-4-(4-플루오로페닐카보닐메틸)피페라진 하이드로클로라이드(1.47 g)를 수득하였다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식 [I]의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 아실이고,
    R2는 각각 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알케닐아미노, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알키닐아미노, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 사이클로(저급)알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 아미노; 또는 아실이며,
    A 는 단일결합,또는 -SO2-이고,
    E 는 적합한 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이며,
    X 는 CH 또는 N 이고,
    Y 는 단일결합, 저급 알킬렌 또는이며, 여기에서, R5는 수소, 저급 알킬, 치환된-저급 알킬, N-보호 그룹, 아릴, 아실 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,
    Q 는 -CH2-,, -SO2- 또는 -N=CH- 이고,
    R3및 R4는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 함께, 사이클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클릭 환과 임의로 축합된 저급 알킬렌을 형성하며,
    단, X 가 N 인 경우,
    1) Y 는 단일결합이고, Q 는 -CH2-,또는 -SO2- 이거나,
    2) Y 는 저급 알킬렌이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 각각의 아릴이 할로겐에 의해 치환될 수 있는 아릴, 아릴옥시 또는 아릴아미노; 피리딜; 또는 피리딜아미노이며,
    A 는 단일결합이고,
    E 는 에틸렌이며,
    X 는 CH 또는 N 이고,
    Y 는 단일결합, 저급 알킬렌 또는이며, 여기에서, R5는 수소, 저급 알킬 또는 N-보호 그룹이며,
    Q 는 -CH2-,또는 -SO2- 이고,
    R3및 R4는 함께, 에틸렌을 형성하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 저급 알카노일, 에스테르화된 카복시, 치환되거나 비치환된 아로일, 저급 알킬설포닐, 치환되거나 비치환된 아릴설포닐 또는 사이클로(저급)알킬카보닐이고,
    R2는 각각의 아릴이 할로겐에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴아미노인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 아로일, 할로(저급)알콕시에 의해 치환된 아로일, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로겐에 의해 치환된 아릴설포닐 또는 사이클로(저급)알킬카보닐이고,
    X 는 CH 이며,
    Y 는 단일결합 또는이고,
    Q 는또는 -SO2-인 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서,
    R1이 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 아로일, 할로(저급)알콕시에 의해 치환된 아로일, 저급 알킬설포닐, 아릴설포닐, 할로겐에 의해 치환된 아릴설포닐 또는 사이클로(저급)알킬카보닐이고,
    X 는 N 이며,
    Y 는 단일결합 또는 저급 알킬렌이고,
    Q 는또는 -SO2-인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    Y 가이고,
    Q 는인 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    Y 가 단일결합이고,
    Q 는인 화합물.
  8. 1) 일반식 [II]의 화합물 또는 그의 염을 일반식 [III]의 화합물 또는 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 이들의 염과 반응시켜 일반식 [Ia]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    2) 일반식 [II]의 화합물 또는 그의 염을 일반식 [IV]의 화합물과 반응시켜 일반식 [Ib]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    3) 일반식 [V]의 화합물 또는 그의 염을 일반식 [III]의 화합물 또는 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 이들의 염과 반응시켜 일반식 [Ic]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    4) 일반식 [V]의 화합물 또는 그의 염을 일반식 [IV]의 화합물과 반응시켜 일반식 [Id]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    5) 일반식 [VI]의 화합물 또는 그의 염을 일반식 [VII]의 화합물 또는 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 이들의 염과 반응시켜 일반식 [I]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    6) 일반식 [VIII]의 화합물 또는 카복시 또는 설포 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 이들의 염을 일반식 [IX]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 일반식 [Ie]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    7) 일반식 [X]의 화합물 또는 그의 염을 일반식 [XI]의 화합물과 반응시켜 일반식 [If]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    8) 일반식 [If]의 화합물 또는 그의 염에 대해 N-보호 그룹의 제거반응을 수행하여 일반식 [Ig]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    9) 일반식 [Ih]의 화합물 또는 그의 염을 일반식 [XII]의 화합물과 반응시켜일반식 [Ii]의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    10) 일반식 [II]의 화합물 또는 그의 염을 일반식 [XIII]의 화합물과 반응시켜 일반식 [Ij]의 화합물 또는 그의 염을 수득함을 특징으로 하여 일반식 [I]의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 아실이며,
    R2는 각각 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐, 저급 알케닐옥시, 저급 알케닐아미노, 저급 알키닐, 저급 알키닐옥시, 저급 알키닐아미노, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 사이클로(저급)알킬아미노, 아릴, 아릴옥시, 아릴아미노, 헤테로사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 아미노; 또는 아실이고,
    A 는 단일결합,또는 -SO2-이며,
    E 는 적합한 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이고,
    X 는 CH 또는 N 이며,
    Y 는 단일결합, 저급 알킬렌 또는이며, 여기에서, R5는 수소, 저급 알킬, 치환된-저급 알킬, N-보호 그룹, 아릴, 아실 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
    Q 는 -CH2-,, -SO2- 또는 -N=CH- 이며,
    R3및 R4는 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 함께, 사이클릭 탄화수소 또는헤테로사이클릭 환과 임의로 축합된 저급 알킬렌을 형성하고,
    단, X 가 N 인 경우,
    1) Y 는 단일결합이고, Q 는 -CH2-,또는 -SO2- 이거나,
    2) Y 는 저급 알킬렌이며,
    Qa는또는 -SO2- 이고,
    R6은 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 아릴, 또는 피리딜이며,
    R7은 각각 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
    R5 a는 N-보호 그룹이며,
    R2 a는 각각 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
    Qb는 -CH2-,또는 -SO2- 이며,
    Za는 산 잔기이고,
    Zb는 산 잔기이며,
    Qc는이고,
    R5 b는 저급 알킬이며,
    Zc는 산 잔기이고,
    Ya는 저급 알킬렌이다.
  9. 활성성분으로서 제 1 항의 화합물을 실질적으로 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항의 화합물.
  11. 유효한 양의 제 1 항의 화합물을 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여 건망증 또는 치매를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  12. 포유동물의 건망증 또는 치매의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
KR10-2001-7007314A 1999-01-14 2000-01-06 아미드 화합물 KR100525809B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPP8180A AUPP818099A0 (en) 1999-01-14 1999-01-14 New n-containing heterocyclic compounds
AUPP8180 1999-01-14

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7009661A Division KR100520406B1 (ko) 1999-01-14 2000-01-06 아미드 화합물을 포함하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010093819A true KR20010093819A (ko) 2001-10-29
KR100525809B1 KR100525809B1 (ko) 2005-11-03

Family

ID=3812385

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-7007314A KR100525809B1 (ko) 1999-01-14 2000-01-06 아미드 화합물
KR10-2004-7009661A KR100520406B1 (ko) 1999-01-14 2000-01-06 아미드 화합물을 포함하는 약제학적 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7009661A KR100520406B1 (ko) 1999-01-14 2000-01-06 아미드 화합물을 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6710043B1 (ko)
EP (1) EP1140836B1 (ko)
JP (2) JP3617454B2 (ko)
KR (2) KR100525809B1 (ko)
CN (1) CN1142910C (ko)
AR (1) AR028812A1 (ko)
AT (1) ATE502923T1 (ko)
AU (1) AUPP818099A0 (ko)
BR (1) BRPI0008753B8 (ko)
CA (1) CA2360360C (ko)
CZ (1) CZ20012562A3 (ko)
DE (1) DE60045759D1 (ko)
ES (1) ES2363492T3 (ko)
HK (1) HK1044337B (ko)
HU (1) HU230422B1 (ko)
IL (2) IL143841A0 (ko)
RU (1) RU2208608C2 (ko)
TR (1) TR200102038T2 (ko)
TW (1) TWI229075B (ko)
WO (1) WO2000042011A1 (ko)
ZA (1) ZA200104713B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
UY27003A1 (es) 2000-11-06 2002-07-31 Schering Ag Productos radiofarmacéuticos para el diagnóstico de la enfermedad de alzheimer
US20040029894A1 (en) * 2000-12-07 2004-02-12 Nobuya Matsuoka Nootropic effect enhancer
AU2002360561A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
WO2004052102A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Dow Agrosciences Llc Synergistic compositions
CA2520763A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JP2007532484A (ja) 2004-03-16 2007-11-15 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
EP1814875A4 (en) 2004-10-20 2010-02-17 Univ California IMPROVED INHIBITORS OF SOLUBLE HYDROLASE EPOXYDE
US20080009477A1 (en) * 2004-11-04 2008-01-10 Neurogen Corporation Arylalkyl Ureas As Cb1 Antagonists
AU2006290442B2 (en) 2005-09-16 2010-07-29 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
TW200808723A (en) * 2006-03-13 2008-02-16 Univ California Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US8247442B2 (en) 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200812963A (en) 2006-04-13 2008-03-16 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2008051875A2 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Arete Therapeutics, Inc. Adamantylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2666482A1 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
GB0706793D0 (en) * 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
WO2008133198A1 (ja) 2007-04-20 2008-11-06 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 神経突起形成促進剤
WO2009040659A2 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
AU2008324243B2 (en) 2007-11-05 2012-03-08 Novartis Ag 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
EP2404901B1 (en) 2007-12-03 2013-05-22 Novartis AG 1,2-Disubstituted 4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP2528604B1 (en) 2010-01-29 2017-11-22 The Regents of the University of California Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4939679B1 (ko) * 1969-06-30 1974-10-28
US3647805A (en) * 1969-07-11 1972-03-07 Kyorin Seiyaku Kk Benzoylamino substituted 1-benzoyl-piperidines
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
GB1416872A (en) * 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
JPS5152176A (ko) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
EP0002401B1 (fr) * 1977-11-24 1980-12-10 Synthelabo Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique
US4886809A (en) * 1986-07-31 1989-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
JPH0696575B2 (ja) * 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
US5346907A (en) * 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
GB8917687D0 (en) * 1989-08-02 1989-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Aminopiperazine derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
US5723490A (en) 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
DE4319038A1 (de) * 1993-06-08 1994-12-15 Bayer Ag Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK0704439T3 (da) * 1993-06-18 2001-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Hidtil ukendt mellemprodukt til syntetisk anvendelse og fremgangsmåde til fremstilling af aminopiperazinderivater
US5500423A (en) * 1994-09-09 1996-03-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
MX9707561A (es) * 1995-04-07 1997-12-31 Schering Corp Compuestos de carbonil piperazinilo y piperidinilo.
GB9519077D0 (en) * 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
WO1997017957A1 (en) * 1995-11-13 1997-05-22 Smithkline Beecham Corporation Hemoregulatory compounds
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
ZA9710872B (en) * 1996-12-12 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate.
WO1998027930A2 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of aminopiperazine derivatives
JP2001511766A (ja) * 1997-02-17 2001-08-14 藤沢薬品工業株式会社 新規アミノピペラジン誘導体
US6344358B1 (en) * 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property

Also Published As

Publication number Publication date
CN1142910C (zh) 2004-03-24
BRPI0008753B8 (pt) 2021-05-25
US6710043B1 (en) 2004-03-23
IL143841A0 (en) 2002-04-21
KR100525809B1 (ko) 2005-11-03
CZ20012562A3 (cs) 2001-11-14
HU230422B1 (hu) 2016-05-30
KR20040063001A (ko) 2004-07-09
CN1336917A (zh) 2002-02-20
EP1140836A1 (en) 2001-10-10
ES2363492T3 (es) 2011-08-05
WO2000042011A1 (en) 2000-07-20
ZA200104713B (en) 2002-09-09
CA2360360A1 (en) 2000-07-20
RU2208608C2 (ru) 2003-07-20
JP3617454B2 (ja) 2005-02-02
AR028812A1 (es) 2003-05-28
EP1140836B1 (en) 2011-03-23
AUPP818099A0 (en) 1999-02-11
JP2004002414A (ja) 2004-01-08
HUP0105108A3 (en) 2002-11-28
DE60045759D1 (de) 2011-05-05
CA2360360C (en) 2009-09-08
US20040014745A1 (en) 2004-01-22
BR0008753A (pt) 2001-11-06
HK1044337A1 (en) 2002-10-18
JP2002534503A (ja) 2002-10-15
HK1044337B (zh) 2004-11-26
KR100520406B1 (ko) 2005-10-11
ATE502923T1 (de) 2011-04-15
TR200102038T2 (tr) 2002-01-21
IL143841A (en) 2006-07-05
TWI229075B (en) 2005-03-11
BR0008753B1 (pt) 2013-11-12
HUP0105108A2 (hu) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100525809B1 (ko) 아미드 화합물
ES2240339T3 (es) Derivados de oxibenzamidas en calidad de inhibidores de factor xa.
WO1998035951A2 (en) New aminopiperazine derivatives
AU712082B2 (en) Fibrinogen receptor antagonists
KR19990022448A (ko) 벤즈아미드 유도체 및 바소프레신 길항제로서의 그의 용도
US7612076B2 (en) Piperazinyl-pyridine derivatives
WO2001021169A1 (fr) Antagonistes de l'hormone de concentration de la melanine
JP2002516336A (ja) Ｖｌａ−４アンタゴニスト活性を有するフェニルアラニン誘導体
CA2258093A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
BG108004A (bg) Карбамидни производни като интегрин алфа 4 антагонисти
JP2002531439A (ja) α４インテグリン阻害剤としてのβ−アラニン誘導体
JP2002517480A (ja) インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
ES2295150T3 (es) Derivados de enamina como moleculas de adhesion celular.
JP2005511621A (ja) ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体
KR100620406B1 (ko) 콜린작용 활성을 강화시키기 위한 아미드 화합물
ES2344546T3 (es) Compuesto aliciclico sustituido con arilo y composicion farmaceutica que lo contiene.
JP2008521874A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターとして有用なピロロピリジン−２−カルボン酸アミド誘導体
KR950014568B1 (ko) 융합된 이미다조헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
ES2396557T3 (es) Derivado de benciloxipropilamina
CZ357690A3 (en) Diamides of n,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
KR20140085470A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서의 아민 치환된 메탄설폰아미드 유도체
AU760434B2 (en) Amide compounds
JP2003535088A (ja) ２，７−ナフチリジン誘導体
JP2003535081A (ja) ３−置換イソキノリン−１−イル誘導体
MXPA01006630A (en) Amide compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20040524

Effective date: 20050630

S901 Examination by remand of revocation
E902 Notification of reason for refusal
GRNO Decision to grant (after opposition)
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121002

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131001

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141007

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151002

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160929

Year of fee payment: 12