ES2240339T3 - Derivados de oxibenzamidas en calidad de inhibidores de factor xa. - Google Patents

Derivados de oxibenzamidas en calidad de inhibidores de factor xa.

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ES2240339T3
ES2240339T3 ES01272016T ES01272016T ES2240339T3 ES 2240339 T3 ES2240339 T3 ES 2240339T3 ES 01272016 T ES01272016 T ES 01272016T ES 01272016 T ES01272016 T ES 01272016T ES 2240339 T3 ES2240339 T3 ES 2240339T3
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Marc Nazare
David William Will
Anuschirwan Peyman
Hans Matter
Gerhard Zoller
Uwe Gerlach
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Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, R0-Q-X-Q''-W-U-V-G-M(I) en la que R0 es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R2, o piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R2, R2 es halógeno, -NO2, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo (C1-C8), -NH-C(O)-alquilo (C1-C8), alquilo (C1-C8), en el que el alquilo en cada caso no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con halógeno, NH2, -OH o un residuo metoxi, o alquiloxi (C1-C8), en el que el alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con halógeno, NH2, -OH o un residuo metoxi, Q es un enlace directo Q'' es -O-, X es alquileno (C1-C3), W es fenilo, piridilo o pirimidilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R1, siempre que Q'' y U no estén en una orto posición uno respecto del otro; R1 es 1. halógeno,

Description

Nuevos derivados de oxibenzamida como inhibidores del factor Xa.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
(I)R^{0}-Q-X-Q'-W-U-V-G-M
en la que R^{0}; Q; X; Q', W ;U, V, G, M tienen los significados indicados a continuación. Los compuestos de la fórmula I son valiosos compuestos farmacológicamente activos. Exhiben un fuerte efecto antitrombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares como enfermedades tromboembólicas o restenosis. Son inhibidores reversibles de las enzimas de coagulación de la sangre factor Xa (FXa) y/o factor VIIa (FVIIa), y en general se pueden aplicar en condiciones en las que está presente una actividad indeseada del factor Xa y/o del factor VIIa, o para la cura o prevención para la cual es necesaria la inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, su uso, en particular como ingredientes activos en productos farmacéuticos y preparaciones farmacéuticas que los contienen.
Se diseñó un motivo de indolizidina y se sintetizó en forma de una imitación restringida de D-Phe-Pro-Arg. La inhibición de bajo nanomolar de trombina a valida los elementos de diseño en este inhibidor que también exhibe 20 veces más de selectividad para trombina que para tripsina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000), 243-247). El compuesto (S)-2-[2-[2-[2-(3-metoxifenil)etil] fenoxi]etil]-1-metilpirrolidina muestra la inhibición de agregación de trombocitos (Resumen, BRN8639815; XP 002181381). Se exploraron los requerimientos estructurales y la relación estructura-actividad de una nueva clase de inhibidores de trombina basados en arilo, no peptídicos a través de la especificidad S1 de trombina, usando amidinas flexibles y restringidas (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000),
83-85).
La hemostasis normal es el resultado de un equilibrio complejo entre los procesos de iniciación, formación y disolución de coágulos. Las interacciones complejas entre las células sanguíneas, proteínas de plasma específicas y la superficie vascular, mantienen la fluidez de la sangre a menos que ocurra una lesión y haya una pérdida de sangre (EP-A-987274). Muchos estados de enfermedad significativos se relacionan con la hemostasis anormal. Por ejemplo, la formación de un trombo local que se debe a la ruptura de la placa ateroesclerótica es una causa importante de infarto de miocardio agudo y de angina inestable. El tratamiento de un trombo coronario oclusivo, ya sea con terapia trombolítica o angioplastia percutánea, puede estar acompañado de una obstrucción trombolítica del vaso
afectado.
Continúa la necesidad de anticoagulantes terapéuticos seguros y eficaces para limitar o prevenir la formación de trombos. Se desea desarrollar agentes que inhiban la coagulación sin inhibir directamente la trombina pero inhibiendo otras etapas en la cascada de coagulación, como la actividad del factor Xa y/o del factor VIIa. Se cree ahora que los inhibidores de la actividad del factor Xa presentan un riesgo de hemorragia menor que los inhibidores de trombina (A. E. P. Adang & J. B. M. Rewinkel, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).
Los inhibidores de coagulación de la sangre de bajo peso molecular, específicos del factor Xa que son eficaces pero que no causan efectos secundarios no deseados han sido descritos, por ejemplo, en la publicación internacional WO-A-95/29189. No obstante, además de ser inhibidores de la coagulación de la sangre específico del factor Xa, se desea que dichos inhibidores tengan otras propiedades ventajosas, por ejemplo estabilidad en plasma e hígado y selectividad en función de otras serina proteasas cuya inhibición no se tiene como fin, como la trombina. Existe una creciente necesidad de otros inhibidores de coagulación sanguínea específicos del factor Xa, que sean eficaces y que tengan además las ventajas ya mencionadas.
La inhibición específica del factor VIIa/complejo catalítico del factor de tejido usando anticuerpos monoclonales (WO-A92/06711) o una proteína tal como factor VIIa inactivado con clorometil cetona (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) es un medio extremadamente eficaz para controlar la formación de trombos provocada por una lesión arterial aguda o las complicaciones trombóticas relacionadas con septicemias bacterianas. Existe también la prueba experimental que sugiere que la inhibición de la actividad del factor VIIa/factor de tejido inhibe la restenosis después de una angioplastia con globo. Se han efectuado estudios de hemorragias en mandriles que indican que la inhibición del factor VIIa/complejo de factor de tejido tiene el marco de seguridad más amplio con respecto a la eficacia terapéutica y al riesgo de hemorragias de cualquier método anticoagulante probado, incluyendo la inhibición de trombina, plaquetas y factor Xa. Ya se han descrito ciertos inhibidores del factor VIIa. La publicación internacional EP-A-987274, por ejemplo, describe compuestos que contienen una unidad tripeptídica, que inhibe el factor VIIa. No obstante, el perfil de propiedades de estos compuestos aún no es ideal y existe una creciente necesidad de otros inhibidores de coagulación sanguínea del factor VIIa con bajo peso molecular.
La presente invención satisface las necesidades ya mencionadas, proporcionando compuestos nuevos de la fórmula I, que exhiben actividad inhibidora del Xa y/o del factor VIIa y son agentes favorables para inhibir la formación no deseada de trombos o la coagulación de la sangre.
\newpage
I) Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
(I)R^{0}-Q-X-Q'-W-U-V-G-M
en la que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -NO_{2}, -CN, -C(O)-NH_{2}, -OH, -NH_{2}, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo en cada caso no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con halógeno, NH_{2}, -OH o un residuo metoxi, o alquiloxi (C_{1}-C_{8}), en el que el alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con halógeno, NH_{2}, -OH o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo, piridilo o pirimidilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U no estén en una orto posición uno respecto del otro;
R^{1} es 1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. -NR^{4}R^{5}, en el que R^{4} y R^{5} son tal como se define a continuación,
5. -O-alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
10. alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. hidroxicarbonil-alquilureido (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. alquiloxicarbonil (C_{1}-C_{8})-alquilureido (C_{1}-C_{8})-, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
14. -NH-C(O)H,
15. -C(O)-NR^{4}R^{5}, en el que R^{4} y R^{5} son tal como se define a continuación,
16. -COOH;
17. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
19. -C(O)-NR^{11}R^{12},
20. -C(NH)-NH_{2},
21. -NH-C(O)-NH_{2},
22. -S-alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
23. - -(alquiltio (C_{1}-C_{8})-, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
24. R^{11}R^{12}N-, o
dos residuos R^{1} unidos a átomos de carbono adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo dioxalano o un anillo aromático condensado a W, en el que el anillo formado por los dos residuos R^{1} no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12},puede contener uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y en los que uno o dos de los átomos de carbono de anillo puede estar sustituido con oxo para formar residuo(s) -C(O)-,
R^{13} es halógeno, -NO_{2}, -CN, -OH, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquiloxi (C_{1}-C_{8}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2}, -NH_{2} o el residuo V-G-M, en el que V, G y M son tal como se define a continuación,
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U y G son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-NR^{10}-
(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})-S-(CH_{2})_{n}- o
-(CH_{2})_{m}-O-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-,
G es un enlace directo,
n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en los que los residuos alquileno formados por -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{n}- no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -SO_{2}, -NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}),
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o tri-sustituido con R^{13}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros saturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{4} y R^{5}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en los que dicho anillo heterocíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
V es
1. un enlace directo,
2. alquileno (C_{1}-C_{6}), ramificado o no ramificado y no sustituido o independientemente mono, di o trisustituido con halógeno, =O, -CN, -OH, -NR^{4}R^{5}, -C(O) -OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}),
un grupo cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
5. un heteroarilo, en el que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}
R^{14} es R^{1}, halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -O-heteroarilo, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8)}, -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -SR^{4} o -SO_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. -arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
6. un grupo cíclico de 3 a 7 miembros, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
7. un grupo cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, en el que R^{14} es tal como se definió anteriormente,
8. -NH-CH(NA^{1})(NA^{2}), en el que A^{1} y A^{2} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}), o A^{1} y A^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, saturado o aromático, o
9. -CH(NA^{1})(NA^{2}), en el que A^{1} y A^{2} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}), o A^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, forma un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, que contiene 2 átomos de nitrógeno y es saturado o aromático,
a condición de que se excluyan los compuestos 3-benciloxi-4-metil-2-nitro-N-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-benzamida y N-{2-[4-(4-carboxi-1,3-tiazol-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etil}-2-nitro-3-benciloxi-4-metilbenzamida,
en todas su formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación y sus sales fisiológicamente tolerables.
II) Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -CN, -C(O)-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el residuo alquilo o alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con un residuo amino o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo, piridilo o pirimidilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U no estén en una orto posición uno respecto del otro; R^{1} es
1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. - -NH_{2},
5. alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}
10. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. hidroxicarbonil-alquilureido (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido independientemente uno del otro con R^{13},
12. alquiloxicarbonil (C_{1}-C_{4})-alquilureido (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
14. bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}
15. -C(O)-NH_{2},
16. -C(O)-OH,
17. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
19. -C(O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
20. -C(NH)-NH_{2},
21. ureido,
22. alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
23.- R^{11}R^{12}N-, o
dos residuos R^{1}, unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado a W, en el que el anillo formado por los dos residuos R^{1} no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12}, puede contener uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
\newpage
U y G son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
G es un enlace directo,
n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1, 2 ó 3, en los que los residuos alquileno no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -C(O)-NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros saturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{4} y R^{5}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en los que dicho anillo heterocíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
V es
1. un enlace directo,
2. alquileno (C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado y no sustituido o independientemente mono, di o trisustituido con halógeno, =O, -CN, -OH, -NR^{4}R^{5}, -C(O) -OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}),
3. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
4. un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
5. un heteroarilo de 6 a 14 miembros, en el que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O) -NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2} o -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. -arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
6. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
7. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, en el que R^{14} es tal como se definió anteriormente.
\newpage
III) Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -CN, -C(O)-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquiloxi (C_{1}-C_{3}), en el que el residuo alquilo o alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con un residuo amino o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo, piridilo o pirimidilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
a condición de que Q' y U no estén en una posición orto uno con respecto al otro,
R^{1} es
1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. - -NH_{2}.
5. alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
10. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. bis [alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. -C(O)-NH_{2},
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
16. -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
17. -C(O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(NH)-NH_{2},
19. ureido,
20. alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
21. R^{11}R^{12}N-, o
dos residuos R^{1}, unidos a átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado a W, en el que el anillo formado por los dos residuos R^{1} no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno o nitrógeno,
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U es -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1, 2 ó 3, en los que los residuos alquileno no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -C(O)-NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o está independientemente mono, di o trisustituido con R^{13}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros saturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{4} y R^{5}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en los que dicho anillo heterocíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})-S-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
en el que n, m y R^{10} son como se definió anteriormente
V es
1. un enlace directo,
2. alquileno (C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado y no sustituido o independientemente mono, di o trisustituido con halógeno, =O, -CN, -NR^{4}R^{5}, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}),
3. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
4. un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
5. un heteroarilo de 6 a 14 miembros, en el que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O) -NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2} o -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. -arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
6. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
7. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, en el que R^{14} es tal como se definió anteriormente.
IV) Otros compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -CN, -C(O)-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquiloxi (C_{1}-C_{3}), en el que el residuo alquilo o alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con un residuo amino o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo o piridilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U no estén en una orto posición uno respecto del otro; R^{1} es
1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. - -NH_{2},
5. alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
10. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. -C(O)-NH_{2},
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
16. -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
17. -C(O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(NH)-NH_{2},
19. ureido,
20. alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
21. R^{11}R^{12}N-, o
dos residuos R^{1} unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado a W, en el que el anillo formado por los dos residuos R^{1} no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno o nitrógeno,
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U es -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1, 2 ó 3, en los que los residuos alquileno no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -C(O)-NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, aril(C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros saturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{4} y R^{5}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes, seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en los que dicho anillo heterocíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})-S-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}^{-}NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-
(CH_{2})_{n}-,
en el que n, m y R^{10} son como se definió anteriormente
V es
1. un enlace directo,
2. alquileno (C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado y no sustituido o independientemente mono, di o trisustituido con halógeno, =O, -CN, -NR^{4}R^{5}, -C(O)-OH, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}),
3. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
\newpage
4. un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
5. un heteroarilo de 6 a 14 miembros, en el que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O) -NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2} o -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. -arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
6. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
7. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, en el que R^{14} es tal como se definió anteriormente.
V) También se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, disustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -CN, -C(O)-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquiloxi (C_{1}-C_{3}), en el que el residuo alquilo o alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con un residuo amino o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
a condición de que Q' y U se encuentren en una relación de sustitución 1,3 uno respecto del otro; y a condición también de que si Q' y U se encuentran en una relación de sustitución 1,3, la posición 2 no esté sustituida,
R^{1} es
1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. - -NH_{2},
5. alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
10. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. -C(O)-NH_{2},
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
16. -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
17. -C(O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(NH)-NH_{2},
19. ureido,
20. alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
21. R^{11}R^{12}N-,
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado entre el grupo de piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, pirrolidinona y cetopiperazina
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U es -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, en el que n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1 ó 2,
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el arilo es tal como se definió para W y alquilo y arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo es tal como se definió para W y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo es tal como se definió para W y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el heteroarilo es tal como se definió para W y el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado del grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina y 1,4-diazepina; en los que dicho residuo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}NR^{10}-SO_{2}-
(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n} o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n},
en el que n, m y R^{10} son como se definió anteriormente
V es
1. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo de pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina, perhidro-1,4-tiazina, perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
2. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
3. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilarilo se selecciona entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, cromano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pteridin piridilo, piridopiridinas, piridoimidazoles, piridopirimidinas y purina, en los que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O) -NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2} o -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo de pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina, perhidro-1,4-tiazina, perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
6. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilarilo se selecciona entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, cromano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pteridin piridilo, piridopiridinas, piridoimidazoles, piridopirimidinas y purina, en los que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
VI) También se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno o -CN,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es etileno,
W es fenilo o piridilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U estén en una relación de sustitución 1,3 uno con respecto al otro y la posición 2 no esté sustituida,
R^{1} es halógeno, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -OH, -SO_{2}-NH_{2}, alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que
el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido otro con R^{13}, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(O)-NH_{2}, -C(O) -OH, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(NH)-NH_{2}, ureido, alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o R^{11}R^{12}N-,
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado del grupo de piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, pirrolidinona y cetopiperazina
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2}, R^{10} es átomo de hidrógeno o metilo,
U es -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10} -(CH_{2})_{n}, en el que n es cero, 1 ó 2, m es cero o 1,
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, fenil (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el fenilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, fenilo(C_{6}-C_{14}), en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo se selecciona entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina y 1,4-diazepina y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo son como se definió anteriormente e, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado del grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina y 1,4-diazepina; en los que dicho residuo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n} o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n},
en el que n, m y R^{10} son como se definió anteriormente
V es
1. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo de
pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina, perhidro-1,4-tiazina, perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
2. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
3. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilarilo se selecciona del grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, cromano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pteridina piridilo, piridopiridinas, piridoimidazoles, piridopirimidinas y purina, en los que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4} o R^{5} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. un grupo cíclico de a 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo de pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina, perhidro-1,4-tiazina, perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
6. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilarilo se selecciona del grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, cromano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pteridin piridilo, piridopiridinas, piridoimidazoles, piridopirimidinas y purina, en los que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}.
VII) También se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, disustituido con R^{2},
R^{2} es cloro,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es etileno,
W es fenilo o piridilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U estén en una relación de sustitución 1,3 uno con respecto al otro y la posición 2 no esté sustituida,
R^{1} es halógeno, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -OH, -SO_{2}-NH_{2}, alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}
alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
bis[alquilo (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-OH, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(NH)-NH_{2}, ureido, alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o R^{11}R^{12}N-,
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado del grupo de piridina, fenilo, pirazina, pirimidina, pirano, triazol, tetrahidropiridina, pirrolidina, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopiridina, guanidinio cíclico, pirrolopiridina y oxadiazol,
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es átomo de hidrógeno o metilo,
U es -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10} -(CH_{2})_{n}, en el que n es cero, 1 ó 2, m es cero o 1,
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, fenil(C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el fenilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, fenilo(C_{6}-C_{14}), en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo seleccionado del grupo de piridina, pirazina, pirimidina, pirano, triazol, tetrahidropiridina, pirrolidina, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopiridina, guanidinio cíclico, pirrolopiridina y oxadiazol, en los que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado del grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina y 1,4-diazepina; en los que dicho residuo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}(CH_{2})_{n} o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}, en el que n, m, y R^{10} son como se definió anteriormente
V es tetrahidropiridina, piperidina, fenilo, piperazina o en los que dichos grupos no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C (O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4} o R^{5} son como se definió anteriormente, y
M es un átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, -C(O)-NR^{4}R^{5}, o un residuo del grupo que consiste en piridina, fenilo, pirazina, pirimidina, pirano, triazol, ciclohexilo, tetrahidropiridina, pirrolidina, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopiridina, guanidinio cíclico, pirrolopiridina u oxadiazol.
VIII) Otro objeto de la invención son compuestos de la fórmula II,
1
en la que A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, en el que el átomo de carbono puede no estar sustituido o estar sustituido con Cl, F o Br,
R1, R2 y R3, independientemente unos de los otros, son átomo de hidrógeno, F, Cl, -O-CH_{3}, -CH_{3}, -C(O)-N(CH_{2}-CH_{3})_{2}, -C(O)-NH_{2} o -C(O)-NH-CH_{2}-piperidina-piridina,
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, formas polimorfas y sus mezclas en cualquier relación y sus sales fisiológicamente tolerables.
En general, el significado de cualquier grupo, residuo, heteroátomo, número, etc. que puede aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, es independiente del significado de este grupo, residuo, heteroátomo, número, etc. en cualquier otra aparición. Todos los grupos, residuos, heteroátomos, números, etc. que pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I pueden ser idénticos o diferentes.
Como se emplea en esta memoria, el término alquilo ha de significar, en su sentido más amplio, residuos hidrocarbonados que pueden ser lineales, es decir, de cadena recta o ramificada, y podrán ser residuos acíclicos o cíclicos o comprender cualquier combinación de subunidades acíclicas o cíclicas. Además, el término alquilo, como se emplea en esta memoria, incluye expresamente grupos saturados, como así también grupos insaturados, conteniendo estos últimos uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres enlaces dobles y/o enlaces triples, siempre que los enlaces dobles no estén ubicados dentro de un grupo alquilo cíclico de modo tal que resulte un sistema aromático. Todos estos enunciados se aplican también si aparece un grupo alquilo como sustituyente en otro residuo, por ejemplo en un residuo alquiloxi, un residuo alquiloxicarbonilo o un residuo arilalquilo. Los ejemplos de residuos alquilo que contienen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo, los n-isómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, tBu, terc-pentilo, sec-butilo, terc-butilo o terc-pentilo.
Los residuos alquilo insaturados son, por ejemplo, residuos alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1,3-pentadienilo, o residuos alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo. Los residuos alquilo también pueden ser insaturados cuando están sustituidos.
Los ejemplos de residuos alquilo cíclicos son residuos cicloalquilo que contienen 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono de anillo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que también pueden estar sustituidos y/o insaturados. Los grupos alquilo cíclicos insaturados y los grupos cicloalquilo insaturados como, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexenilo se pueden unir vía cualquier átomo de carbono.
Por supuesto, un grupo alquilo cíclico debe contener por lo menos tres átomos de carbono, y un grupo alquilo insaturado debe contener por lo menos dos átomos de carbono. Por lo tanto, se ha de entender que un grupo como alquilo (C_{1}-C_{8}) comprende, entre otros, alquilo (C_{1}-C_{8}) saturado acíclico, cicloalquilo (C_{3}-C_{6}) y alquilo (C_{2}-C_{8}) insaturado como alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}). De manera similar, se ha de entender que un grupo como alquilo (C_{1}-C_{4}) comprende, entre otros, alquilo (C_{1}-C_{4}) acíclico saturado y alquilo (C_{2}-C_{4}) insaturado, como alquenilo (C_{2}-C_{4}) o alquinilo (C_{2}-C_{4}).
A menos que se especifique lo contrario, el término alquilo preferiblemente comprende residuos hidrocarbonados saturados acíclicos que tienen entre uno y seis átomos de carbono y que pueden ser lineales o ramificados. Un grupo particular de residuos alquilo acíclicos saturados está formado por residuos alquilo (C_{1}-C_{4}) como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tBu.
A menos que se especifique lo contrario e independientemente de cualquiera de los sustituyentes unidos a los grupos alquilo que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos alquilo pueden en general no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Cualquier clase de sustituyente presente en los residuos alquilo sustituidos puede estar presente en cualquier posición deseada, siempre que la sustitución no conduzca a una molécula inestable. Los ejemplos de residuos alquilo sustituidos son residuos alquilo en los que uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3, átomos de hidrógeno, se reemplazan con átomos de halógeno, en particular átomos de flúor.
La expresión grupo arilo de 5 a 14 miembros mono o bicíclico se refiere, por ejemplo, a fenilo, bifenilo o naftilo.
La expresión heteroarilo de 5 a 14 miembros mono o bicíclico se refiere a arilo (C_{5}-C_{14}) en el que uno o más de los 5 a 10 átomos de carbono se reemplazan con heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos son piridilo; como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; pirrolilo; como 2-pirrolilo y 3-pirrolilo; furilo; como 2-furilo y 3-furilo; tienilo; como 2-tienilo y 3-tienilo; imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo o quinoxalinilo o fenilpiridilo.
La expresión R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado se refiere a pirrol, piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, piridina, pirimidina, imidazol o tiomorfolina.
El término arilo se refiere a un residuo hidrocarbonado monocíclico o policíclico en el que está presente por lo menos un anillo carbocíclico que posee un sistema de electrones pi conjugado. En un residuo arilo (C_{6}-C_{14}), están presentes entre 6 y 14 átomos de carbono. Los ejemplos de residuos arilo (C_{6}-C_{14}) son fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo o antracenilo. A menos que se especifique lo contrario e independientementede cualquiera de los sustituyentes específicos unidos a los grupos arilo que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los residuos arilo, por ejemplo fenilo, naftilo o fluorenilo, pueden en general no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más, por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Los residuos arilo se pueden unir vía cualquier posición deseada, y en residuos arilo sustituidos, los sustituyentes se pueden ubicar en cualquier posición deseada. A menos que se indique lo contrario e independientemente de cualquiera de los sustituyentes específicos unidos a los grupos arilo que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula I, los sustituyentes que pueden estar presentes en los grupos arilo sustituidos son, por ejemplo, alquilo (C_{1}-C_{8}), en particular alquilo (C_{1}-C_{4}) como metilo, etilo o tBu, hidroxilo, alquiloxi (C_{1}-C_{8}), en particular alquiloxi (C_{1}-C_{4}), como metoxi, etoxi o terc-butoxi, metilendioxi, etilendioxi, F, Cl, Br, I, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroximetilo, formilo, acetilo, amino, mono o dialquilamino (C_{1}-C_{4}), (alquil (C_{1}-C_{4}))carbonilamino como acetilamino, hidroxicarbonilo, (alquiloxi (C_{1}-C_{4}))carbonilo, carbamoilo, bencilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo fenilo. Un grupo arilo sustituido que está presente en una posición específica de los compuestos de fórmula I puede, independientemente de otros grupos arilo, estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes mencionados anteriormente y/o mencionados en la definición específica de ese grupo. Por ejemplo, un grupo arilo sustituido puede estar sustituido con uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados entre alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alquiloxi (C_{1}-C_{4}), F, Cl, Br, I, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi. En general, preferiblemente no están presentes más de dos grupos nitro en los compuestos de la fórmula I.
En residuos fenilo monosustituidos, el sustituyente puede estar ubicado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo porta dos sustituyentes, éstos pueden estar ubicados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En residuos fenilo que portan tres sustituyentes, los sustituyentes pueden estar ubicados en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. Los residuos naftilo pueden ser 1-naftilo y 2-naftilo. En residuos naftilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar ubicados en cualquier posición, por ejemplo, en residuos 1-naftilo monosustituidos en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 y en residuos 2-naftilo monosustituidos en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8. Los residuos bifenililo pueden ser 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifenililo. Los residuos fluorenilo pueden ser 1, 2, 3, 4 ó 9-fluorenilo. En residuos fluorenilo monosustituidos unidos vía la posición 9, el sustituyente está preferiblemente presente en la posición 1, 2, 3 ó 4.
Un grupo mono o policíclico de 4-15 miembros, que puede contener, cero, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, como nitrógeno, azufre u oxígeno, comprende grupos que contienen 4 a 15 átomos de anillo en el sistema de anillo monocíclico o bicíclico, carbocíclico o heterocíclico madre. En grupos monocíclicos, el anillo carbocíclico o heterocíclico preferentemente es un anillo de 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, con particular preferencia a un anillo de 5 miembros o 6 miembros. En grupos bicíclicos, preferentemente están presentes dos anillos condensados, uno de los cuales es un anillo de 5 miembros o 6 miembros carbocíclico o heterocíclico y el otro es un anillo de 5 miembros o 6 miembros heterocíclico o carbocíclico, es decir, un anillo bicíclico preferentemente contiene 8, 9 ó 10 átomos de carbono, prefiriéndose particularmente 9 ó 10 átomos de anillo.
Comprende sistemas de anillo heterocíclicos o carbocíclicos saturados que no contienen ningún doble enlace dentro de los anillos, como así también sistemas de anillo heterocíclicos o carbocíclicos monosaturados y poliinsaturados que contienen uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco enlaces dobles dentro de los anillos, siempre que el sistema resulte ser estable. Los anillos insaturados pueden ser no aromáticos o aromáticos, es decir, los enlaces dobles dentro de los anillos de este grupo pueden estar dispuestos de modo tal que tenga lugar un sistema de electrones pi conjugado. Los anillos aromáticos en un grupo pueden ser anillos de 5 miembros o de 6 miembros, es decir, los grupos aromáticos en un grupo contienen 5 a 10 átomos de anillo. Los anillos aromáticos en este grupo, por lo tanto, comprenden carbociclos o heterociclos monocíclicos de 5 miembros y 6 miembros y carbociclos o heterociclos bicíclicos compuestos por dos anillos de 5 miembros, un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros o dos anillos de 6 miembros. En los grupos aromáticos bicíclicos, uno o ambos anillos pueden contener heteroátomos. También se puede hacer referencia a los grupos aromáticos con el término habitual arilo o heteroarilo, para los que se aplican correspondientemente todas las definiciones y explicaciones anteriores y siguientes.
Los ejemplos de grupos carbocíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclo-octilo, decahidronaftalina, twistan (= triciclo[4.4.0.0^{3,8}]decan), adamantano (= triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decan), noradamantano (= triciclo[3.3.1.0^{3,7}]nonano), triciclo[2.2.1.0^{2,6}]heptano, triciclo[5.3.2.0^{4,9}]dodecano, triciclo[5.4.0.0^{2,9}]undecano o triciclo[5.5.1.0^{3,11}]tridecano.
En los grupos heterocíclicos, preferentemente están presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere particularmente que en estos grupos estén presentes uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroátomos de anillo pueden estar presentes en cualquier número deseado y en cualquier posición unos respecto de los otros, siempre que el sistema heterocíclico resultante se conozca en la técnica y sea estable y adecuado como un subgrupo en una sustancia de fármaco. Los ejemplos de estructuras madre de heterociclos de las cuales puede derivar el grupo mono o policíclico de 4-15 miembros son aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cromano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, piridoimidazoles, piridopiridinas, piridopirimidinas, purina, pteridina, etc. como así también sistemas de anillo que resultan de los heterociclos mencionados por fusión (o condensación) de un anillo carbocíclico, por ejemplo derivados benzo-condensados, ciclopenta-condensados, ciclohexa-condensados o ciclohepta-condensados de estos heterociclos.
El hecho de que muchos de los nombres anteriormente mencionados de heterociclos sean los nombres químicos de sistemas de anillo insaturados o aromáticos no implica que el grupo mono o policíclico de 4-15 miembros derive solamente del sistema de anillo insaturado respectivo. Los nombres aquí expuestos tienen como fin únicamente describir el sistema de anillo con respecto al tamaño del anillo y al número de los heteroátomos y sus posiciones relativas. Tal como se explicó anteriormente, el grupo mono o policíclico de 4-15 miembros puede ser saturado o parcialmente insaturado o aromático, y por lo tanto puede derivar no solo de los heterociclos anteriormente mencionados propiamente dichos, sino también de todos los análogos parcial o completamente hidrogenados y también de sus análogos más insaturados, si corresponde. Como ejemplos de análogos completa o parcialmente hidrogenados de los heterociclos anteriormente mencionados de los cuales puede derivar este grupo, se pueden mencionar los siguientes: pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina (= morfolina), perhidro-1,4-tiazina (= tiomorfolina), perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahdroisoquinolina, etc. El grupo mono o policíclico de 4-15 miembros puede estar unido vía cualquier átomo de carbono de anillo, y en el caso de heterociclos de nitrógeno, vía cualquier átomo de nitrógeno de anillo adecuado. Por lo tanto, por ejemplo, un residuo pirrolilo puede ser 1-pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, un residuo pirrolidinilo puede ser pirrolidin-1-ilo (= pirrolidino), pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, un residuo piridinilo puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, un residuo piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (= piperidino), piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo. Furilo puede ser 2-furilo o 3-furilo, tienilo puede ser 2-tienilo o 3-tienilo, imidazolilo puede ser imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo, 1,3-oxazolilo puede ser 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo o 1,3-oxazol-5-ilo, 1,3-tiazolilo puede ser 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazol-5-ilo, pirimidinilo puede ser pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo (= 6-pirimidinil) o 5-pirimidinilo, piperazinilo puede ser piperazin-1-ilo (= piperazin-4-ilo = piperazino) o piperazin-2-ilo. Indolilo puede ser indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, indol-4-ilo, indol-5-ilo, indol-6-ilo o indol-7-ilo. De modo similar, los residuos bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazol pueden estar unidos vía la posición 2 y vía cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 y 7. Quinolinilo puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo o quinolin-8-ilo, isoquinolinilo puede ser isoquinol-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo o isoquinolin-8-ilo. Además de estar unidos vía cualquiera de las posiciones indicadas para quinolinilo e isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo también pueden estar unidos vía los átomos de nitrógeno en la posición 1 y en la posición 2, respectivamente.
A menos que se indique lo contrario e independientemente de cualquiera de los sustituyentes específicos unidos al grupo mono o policíclico de 4-15 miembros o cualquier otro grupo heterocíclico que se indica en la definición de los compuestos de la fórmula I, el grupo mono o policíclico de 4-15 miembros puede no estar sustituido o estar sustituido en los átomos de carbono de anillo con uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes idénticos o diferentes como alquilo (C_{1}-C_{8}), en particular alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{8}), en particular alquiloxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, (alquilo (C_{1}-C_{4})) carbonilamino como acetilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, oxo, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{4}) como, por ejemplo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, aminosulfonilo, metilsulfonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, etc. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada, siempre que resulte una molécula estable. Por supuesto, un grupo oxo no puede estar presente en un anillo aromático. Cada átomo de nitrógeno de anillo adecuado en el grupo mono o policíclico de 4-15 miembros puede, independientemente uno del otro, no estar sustituido, es decir, portar un átomo de hidrógeno, o estar sustituido, es decir, portar un sustituyente como alquilo (C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo (C_{1}-C_{4}) tal como metilo o etilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenil alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, hidroxi alquilo (C_{2}-C_{4}) como por ejemplo 2-hidroxietilo, acetilo u otro grupo acilo, metilsulfonilo u otro grupo sulfonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), etc. En general, en los compuestos de la fórmula I, los heterociclos de nitrógeno también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias. Los átomos de azufre de anillo se pueden oxidar al sulfóxido o a la sulfona. Por lo tanto, por ejemplo un residuo tetrahidrotienilo puede estar presente como un residuo S,S-dioxotetrahidrotienilo o un residuo tiomorfolinilo, como tiomorfolin-4-ilo puede estar presente como 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Un grupo mono o policíclico de 4-15 miembros sustituido que puede estar presente en una posición específica de los compuestos de la fórmula I puede, independientemente de otros grupos, sustituirse con sustituyentes seleccionados de cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes mencionados anteriormente y/o mencionados en la definición de ese grupo.
Los ejemplos para un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y que está opcionalmente sustituido con oxo, son piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, pirrolidinona y cetopiperazina.
Un grupo monocíclico de 3-7 miembros que puede contener cero, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, como nitrógeno, azufre u oxígeno, comprende grupos que contienen 3 a 7 átomos de anillo en el sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico madre. El anillo carbocíclico o heterocíclico preferiblemente es un anillo de 5 miembros o 6 miembros. Comprende sistemas de anillo carbocíclicos o heterocíclicos saturados que no contienen ningún doble enlace dentro de los anillos, como así también sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos monoinsaturados y poliinsaturados que contienen uno o más, por ejemplo uno, dos o tres enlaces dobles dentro del anillo, siempre que el sistema resultante sea estable. Los anillos insaturados pueden ser no aromáticos o aromáticos, es decir los enlaces dobles dentro de los anillos de este grupo pueden estar dispuestos de modo tal que tenga lugar un sistema de electrones pi conjugado. Los anillos aromáticos de este grupo comprenden, por lo tanto, carbociclos o heterociclos monocíclicos de 5 miembros y de 6 miembros. También se puede hacer referencia a los grupos aromáticos con el término habitual arilo o heteroarilo, para los que se aplican correspondientemente todas las definiciones y explicaciones anteriores y siguientes.
Los ejemplos de grupos carbocíclicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclo-octilo.
En los grupos heterocíclicos, preferentemente están presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Se prefiere particularmente que en estos grupos estén presentes uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroátomos de anillo pueden estar presentes en cualquier número deseado y en cualquier posición unos respecto de los otros, siempre que el sistema heterocíclico resultante se conozca en la técnica y sea estable y adecuado como un subgrupo en una sustancia de fármaco. Los ejemplos de estructuras madre de heterociclos de donde puede derivar el grupo monocíclico de 3-7 miembros son aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, etc.
El hecho de que muchos de los nombres anteriormente mencionados de heterociclos sean los nombres químicos de los sistemas de anillo insaturados o aromáticos no implica que el grupo monocíclico de 3-7 miembros pueda derivar solamente del sistema de anillo insaturado respectivo. Los nombres aquí expuestos tienen como fin únicamente describir el sistema de anillo con respecto al tamaño del anillo y al número de los heteroátomos y sus posiciones relativas. Tal como se explicó precedentemente, el grupo monocíclico de 3-7 miembros puede ser saturado o parcialmente insaturado o aromático, y, por lo tanto, puede derivar no solamente de los heterociclos anteriormente mencionados propiamente dichos sin también de todos sus análogos parcial o completamente hidrogenados y también de sus análogos más insaturados, si corresponde. Como ejemplos de análogos completa o parcialmente hidrogenados de los heterociclos anteriormente mencionados de los cuales puede derivar este grupo, se pueden mencionar los siguientes: pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina (= morfolina), perhidro-1,4-tiazina (= tiomorfolina), perhidroazepina, etc.
El grupo monocíclico de 3-7 miembros puede estar unido vía cualquier átomo de carbono de anillo y, en el caso de heterociclos de nitrógeno, vía cualquier átomo de nitrógeno de anillo adecuado. Por lo tanto, por ejemplo, un residuo pirrolilo puede ser 1-pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, un residuo pirrolidinilo puede ser pirrolidin-1-ilo (= pirrolidino), pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo, un residuo piridinilo puede ser piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, un residuo piperidinilo puede ser piperidin-1-ilo (= piperidino), piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo o piperidin-4-ilo. Furilo puede ser 2-furilo o 3-furilo, tienilo puede ser 2-tienilo o 3-tienilo, imidazolilo puede ser imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo, 1,3-oxazolilo puede ser 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo o 1,3-oxazol-5-ilo, 1,3-tiazolilo puede ser 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazol-5-ilo, pirimidinilo puede ser pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo (= 6-pirimidinilo) o 5-pirimidinilo, piperazinilo puede ser piperazin-1-ilo (= piperazin-4-ilo = piperazino) o piperazin-2-ilo. A menos que se especifique lo contrario e independientemente de cualquiera de los sustituyentes específicos unidos al grupo monocíclico de 3-7 miembros o cualquiera de los otros grupos heterocíclicos que se indican en la definición de los compuestos de la fórmula 1, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos en los átomos de carbono de anillo con uno o más, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes idénticos o diferentes como alquilo (C_{1}-C_{8}), en particular alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{8}), en particular alquiloxi (C_{1}-C_{4}), alquiltio (C_{1}-C_{4}), halógeno, nitro, amino, (alquil (C_{1}-C_{4}))carboniloamino como acetilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxilo, oxo, hidroxi alquilo (C_{1}-C_{4}) como, por ejemplo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, aminosulfonilo, metilsulfonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), fenilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, benciloxi opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, etc. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada, siempre que tenga lugar una molécula estable. Por supuesto, un grupo oxo no puede estar presente en un anillo aromático. Cada átomo de nitrógeno de anillo adecuado en el grupo monocíclico de 3-7 miembros puede, independientemente de los otros, no estar sustituido, es decir, portar un átomo de hidrógeno, o puede estar sustituido, es decir, portar un sustituyente como alquilo (C_{1}-C_{8}), por ejemplo alquilo (C_{1}-C_{4}) como metilo o etilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenil alquilo (C_{1}-C_{4}), por ejemplo bencilo, opcionalmente sustituido en el grupo fenilo, hidroxi alquilo (C_{2}-C_{4}) como, por ejemplo, 2-hidroxietilo, acetilo u otro grupo acilo, metilsulfonilo u otro grupo sulfonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{4}), etc. En general, en los compuestos de la fórmula 1, los heterociclos de nitrógeno también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias. Los átomos de azufre de anillo se pueden oxidar al sulfóxido o a la sulfona. Por lo tanto, por ejemplo un residuo tetrahidrotienilo puede estar presente como un residuo S,S-dioxotetrahidrotienilo, o un residuo tiomorfolinilo como tiomorfolin-4-ilo puede estar presente como 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo o 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo. Un grupo monocíclico de 3-7 miembros sustituido que puede estar presente en una posición específica de los compuestos de la fórmula 1 puede, independientemente de los otros grupos, estar sustituido con sustituyentes seleccionados de cualquier subgrupo deseado de los sustituyentes precedentemente mencionados y/o mencionados en la definición de ese grupo. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, prefiriéndose particularmente cloro o bromo.
Los átomos de carbono ópticamente activos en los compuestos de la fórmula 1 pueden, independientemente unos de los otros, tener configuración R o configuración S. Los compuestos de la fórmula 1 pueden estar presentes en la forma de enantiómeros puros o diaestereómeros puros, o en la forma de mezclas de enantiómeros y/o diaestereómeros, por ejemplo, en la forma de racematos. La presente invención se refiere a enantiómeros puros y a mezclas de enantiómeros, como así también a diaestereómeros puros y a mezclas de diaestereómeros. La invención comprende mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de la fórmula 10 y comprende todas las relaciones de los estereoisómeros en las mezclas. En el caso de que los compuestos de la fórmula I, puedan estar presentes como isómeros E o isómeros Z (o isómeros cis o isómeros trans), la invención se refiere a ambos isómeros E puros e isómeros Z puros y a mezclas E/Z en todas las relaciones. La invención comprende también todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
Los diaestereómeros, que incluyen isómeros E/Z, se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo, por cromatografía. Los racematos se pueden separar en los dos enantiómeros a través de métodos habituales, por ejemplo por cromatografía en fases quirales o por resolución, por ejemplo, por cristalización de sales diaestereoméricas obtenidas con bases o ácidos ópticamente activos. Los compuestos estereoquímicamente uniformes de la fórmula I también se pueden obtener empleando materiales de inicio estereoquímicamente uniformes o usando reacciones estereoselectivas.
La opción de incorporar a un compuesto de la fórmula I, un bloque de construcción con configuración R o configuración S o, en el caso de una unidad de aminoácido presente en un compuesto de la fórmula I, de incorporar un bloque de construcción designado D-aminoácido o L-aminoácido, puede depender, por ejemplo, de las características deseadas del compuesto de la fórmula I. Por ejemplo, la incorporación de un bloque de construcción de D-aminoácido puede conferir un aumento en la estabilidad in vitro o in vivo. La incorporación de un bloque de construcción de D-aminoácido puede también lograr un aumento o una disminución deseada en la actividad farmacológica del compuesto. En algunos casos puede ser conveniente permitir que el compuesto permanezca activo solamente durante un período de tiempo breve. En dichos casos, la incorporación de un bloque de construcción de L-aminoácido en el compuesto puede permitir que las peptidasas endógenas en un individuo digieran el compuesto in vivo, limitando de este modo la exposición individual al compuesto activo. Un efecto similar puede observarse también en los compuestos de la invención, cambiando la configuración en otro bloque de construcción de la configuración S a la configuración R o viceversa. Teniendo en cuenta las necesidades médicas, la persona experta en la técnica puede determinar las características convenientes, por ejemplo, una estereoquímica favorable, del compuesto requerido de la invención.
Las sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son sales no tóxicas que son fisiológicamente aceptables, en particular sales farmacéuticamente utilizables. Dichas sales de los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo un grupo carboxilo COOH, son, por ejemplo, sales de metal alcalino o sales de metal alcalino térreo tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio, y también sales con iones de amonio cuaternario fisiológicamente tolerables, tales como sales de tetrametilamonio o tetraetilamonio y de adición de ácido con amoníaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina o tris-(2-hidroxietil)amina. Los grupos básicos contenidos en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo grupos amino o grupos guanidino, forman sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico o con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. Los compuestos de la fórmula I que simultáneamente contienen un grupo básico y un grupo ácido, por ejemplo un grupo guanidino y un grupo carboxilo, también pueden estar presentes como zwitteriones (betaínas) que asimismo se incluyen en la presente invención.
Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden obtener por métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo combinando un compuesto de la fórmula I con una base o ácido inorgánico u orgánico en un disolvente o dispersante, o a partir de otras sales por intercambio de cationes o intercambio de aniones. La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a su baja tolerabilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para uso en productos farmacéuticos pero son adecuadas, por ejemplo, como intermedios para llevar a cabo otras modificaciones químicas de los compuestos de la fórmula I o como materiales de inicio para la preparación de sales fisiológicamente tolerables.
La presente invención también incluye todos los solvatos de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo hidratos o aductos con alcoholes.
La invención también incluye derivados y modificaciones de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo profármacos, formas protegidas y otros derivados fisiológicamente tolerables, como así también metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. La invención se refiere en particular a profármacos y formas protegidas de los compuestos de la fórmula I que se pueden convertir en los compuestos de la fórmula I bajo condiciones fisiológicas. Los profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I, es decir derivados químicamente modificados de los compuestos de la fórmula I que tienen propiedades mejoradas en un modo deseable, por ejemplo con respecto a la solubilidad, biodisponibilidad o duración de la acción, son conocidos por aquellos experimentados en la técnica. Se puede hallar información más detallada relacionada con los profármacos en la literatura estándar como, por ejemplo, Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; o H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443, todas incorporadas a la presente por referencia. Los profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I son especialmente profármacos de acilo y profármacos de carbamato de grupos que contienen nitrógeno susceptibles de acilación tales como grupos amino y el grupo amidino y también profármacos de éster y profármacos de amida de grupos ácido carboxílico que pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula I. En los profármacos de acilo y los profármacos de carbamato, uno o más, por ejemplo uno o dos átomos de nitrógeno en dichos grupos se reemplazan con un grupo acilo o carbamato, preferiblemente un grupo alquiloxicarbonilo (C_{1}-C_{6}). Los grupos acilo y grupos carbamato adecuados para los profármacos de acilo y profármacos de carbamato son, por ejemplo, los grupos R^{p1}-CO- y R^{p2}O-CO-, en los que R^{p1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{18}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo (C_{1}-C_{4}), arilo (C_{6}-C_{14}), Het-, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}) o Het-alquilo (C_{1}-C_{4}) y en los que R^{p2} tiene los significados indicados para R^{p1}con la excepción de hidrógeno.
X) La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación mediante la cual se pueden obtener los compuestos de la fórmula I, que comprenden llevar a cabo una o más de las etapas de síntesis descritas a continuación. Los compuestos de la fórmula I pueden en general prepararse usando los procedimientos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica de síntesis orgánica (véase p.ej. J. March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 1992), o variaciones entre ellos, como apreciará la persona con experiencia en la técnica, por ejemplo en el curso de una síntesis convergente, por ligamiento de dos o más fragmentos que pueden derivar retrosintéticamente de la fórmula I, y las personas con experiencia en la técnica conocen la síntesis de esos fragmentos. En el transcurso de la preparación de los compuestos de la fórmula I, en general puede ser ventajoso o necesario introducir grupos funcionales que pueden conducir a reacciones indeseadas o reacciones secundarias en la etapa de síntesis respectiva, en la forma de grupos precursores que posteriormente se convierten en los grupos funcionales deseados, o bloquear temporalmente los grupos funcionales mediante una estrategia de grupo protector adecuada para el problema de la síntesis. Dichas estrategias se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 o P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994). Como ejemplos de grupos precursores, se pueden mencionar los grupos nitro y los grupos ciano que posteriormente se convierten por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica, a los grupos amino y aminometilo, respectivamente. Los grupos protectores también pueden tener el significado de una fase sólida y la escisión de la fase sólida equivale a la eliminación del grupo protector. El uso de dichas técnicas se conoce en el campo técnico (Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, Nueva York: Wiley, 2000). Por ejemplo, un grupo hidroxilo fenólico puede estar unido a una resina de tritilo-poliestireno, que sirve como un grupo protector, y la molécula se escinde a partir de esta resina por tratamiento con TFA en una etapa posterior de la síntesis.
Por ejemplo, para la preparación de uno de los compuestos de la fórmula I, en la que W es fenilo, y en la que U tiene el significado de -(CH_{2})_{0}C(O)NR^{10}(CH_{2})_{1}-, un bloque de construcción de la fórmula XI,
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en la que R^{0}, Q, Q', X, son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I pero los grupos funcionales de la fórmula XI opcionalmente también pueden estar presentes en la forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores conocidos por los expertos en la técnica, p.ej. un grupo amino puede estar protegido con un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo. R^{1}', R^{1}'', R^{1}''', R^{1}'''', se definen como hidrógeno o como R^{1}, que tiene el mismo significado que en la fórmula I pero que opcionalmente puede estar presente en la forma de grupos precursores o puede protegerse con grupos protectores conocidos en la técnica, p.ej. un grupo hidroxilo puede estar unido a una resina de poliestireno, y Y puede ser un grupo saliente nucleófilamente sustituible o un grupo hidroxilo, que también se puede unir a una resina de poliestireno y hacerse reaccionar con un fragmento de la fórmula XII
(XII)H-NR^{10}-V-G-M
en la que R^{10}, V, G y M son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I pero los grupos funcionales de la fórmula XII opcionalmente también pueden estar presentes en la forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores.
El grupo COY en la fórmula XI es preferiblemente el grupo ácido carboxílico COOH o un derivado de ácido carboxílico activado. Y puede, por lo tanto, ser por ejemplo hidroxilo, halógeno, en particular cloro o bromo, alcoxilo, en particular metoxi o etoxi, ariloxi, por ejemplo fenoxi o pentafluorofenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio o un residuo de un heterociclo de nitrógeno unido vía un átomo de nitrógeno, en particular un residuo de un azol, tal como, por ejemplo, 1-imidazolilo. Y puede asimismo ser, por ejemplo, (alquilo (C_{1}-C_{4}))-O-CO-O- o tolilsulfoniloxi y el derivado de ácido activado puede por lo tanto ser un anhídrido mixto.
Si Y es hidroxilo, entonces el ácido carboxílico convenientemente se activa primer, por ejemplo por uno de los distintos métodos para acoplamientos de péptidos conocidos por las personas experimentadas en la técnica. Los ejemplos de agentes de activación adecuados son tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonilo) metileno)amino)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU); (König et al., Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991, p. 143), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) (L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 115 (1993) 4397), cianuro de dietilfosforilo (DEPC); cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinilo)-fosforilo (BOP-Cl) o carbodiimidas como diciclohexilcarbodiimida o diisopropilcarbodiimida. La activación de la función del ácido carboxílico puede también llevarse a cabo favorablemente, por ejemplo, por conversión del ácido carboxílico en el éster de pentafluorofenilo, usando diciclohexilcarbodiimida y pentafluorofenol. Otro método favorable es la activación del grupo ácido carboxílico como una carbonilimidazolida con N,Ncarbonildiimidazol (CDI). Una cantidad de métodos adecuados para la preparación de derivados de ácido carboxílico activado se indica también con detalles de la literatura fuente en J. March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 1992. La activación y la reacción subsiguiente con el compuesto de la fórmula III usualmente se llevan a cabo en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo DCM, cloroformo, THF, dietiléter, n-heptano, n-hexano, n-pentano, ciclohexano, diisopropiléter, metil tBu éter, acetonitrilo, DMF, DMSO, dioxano, tolueno, benceno, acetato de etilo o una mezcla de estos disolventes, si es apropiado con adición de una base tal como, por ejemplo, terc-butóxido de potasio o tributilamina o trietilamina o diisopropiletilamina.
El producto resultante es un compuesto de la fórmula I en el que los grupos funcionales también pueden estar presentes en la forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores. Si aún están presentes algunos grupos protectores o grupos precursores, se eliminan luego por métodos conocidos (véase Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 o P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994) o se convierten en los grupos finales deseados, respectivamente. P.ej., si se ha de preparar un grupo ácido carboxílico protegido como tBu éster y el ácido carboxílico libre como el compuesto final, el grupo protector se puede eliminar por reacción con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico y los grupos protectores terc-butiloxicarbonilo se pueden eliminar por tratamiento con ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Si se desea, con los compuestos obtenidos se pueden llevar a cabo luego otras reacciones por procedimientos estándar, por ejemplo reacciones de acilación o reacciones de esterificación, o los compuestos se pueden convertir en sales o profármacos fisiológicamente tolerables por procedimientos estándar conocidos por los expertos en el campo técnico.
Especialmente, los grupos presentes en lo compuestos de la fórmula XI se pueden modificar mediante una variedad de reacciones y, por lo tanto, se pueden obtener los residuos deseados R^{1}', R^{1}'', R^{1}'''y R^{1}''''. Por ejemplo, los grupos nitro se pueden reducir al grupo amino con distintos grupos de reducción, como sulfuros, ditionitas e hidruros complejos o por hidrogenación catalítica. Una reducción de un grupo nitro también se puede llevar a cabo en una etapa posterior de la síntesis de un compuesto de la fórmula I, y también puede tener lugar una reducción de un grupo nitro a un grupo amino simultáneamente con una reacción efectuada en otro grupo funcional, por ejemplo, cuando se hace reaccionar un grupo como un grupo ciano con sulfuro de hidrógeno cuando se hidrogena un grupo. Los grupos éster presentes en los núcleos de benceno se pueden hidrolizar a los ácidos carboxílicos correspondientes, que tras la activación se puede hacer reaccionar luego con aminas o alcoholes bajo condiciones estándar. Los grupos éter presentes en el núcleo benceno, por ejemplo grupos benciloxi u otros grupos éter fácilmente escindibles, se pueden escindir para producir grupos hidroxilo que pueden luego hacerse reaccionar con una variedad de agentes, por ejemplo agentes de eterificación o agentes de activación que permiten el reemplazo del grupo con otros grupos. Por consiguiente, se pueden hacer reaccionar los grupos que contienen azufre. Con el fin de introducir los residuos unidos a los compuestos de la fórmula XI, los grupos amino pueden luego modificarse de acuerdo con procedimientos estándar para alquilación, por ejemplo por reacción con halogenuros de alquilo (sustituidos) o con aminación reductiva de los compuestos de compuestos de carbonilo de acuerdo con procedimientos estándar para acilación, por ejemplo por reacción con derivados de ácido carboxílico activados tales como cloruros de ácido, anhídridos, ésteres activados u otros, o por reacción con ácidos carboxílicos en presencia de un agente de activación, o de acuerdo con procedimientos estándar para sulfonilación, por ejemplo por reacción con cloruro de sulfonilo. Los halógenos o grupos hidroxilo, vía triflatos o no triflatos, o las aminas primarias, vía su sal de diazonio, o después de la conversión al hidruro de estaño o ácido bórico correspondiente, presentes en la estructura de la fórmula I se pueden convertir en una variedad de otros grupos funcionales, como por ejemplo, -CN, -CF_{3}, éteres, ácidos, amidas, aminas, grupos alquilo o arilo mediados por metales de transición, principalmente catalizadores de paladio o níquel o sales de cobre y reactivos a los que se hace referencia en la literatura citada a continuación (F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; o M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; S. Wagaw, S. Buchwald J. Org. Chem. 61 (1996) 7240; J. Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65 (2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 64 (1999) 5575, J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans I, (1999) 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 37 (1994) 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39, (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39, (1998) 2933; D. Su, J. Duan, Q. Chen, Tetrahedron Lett. 32 (1991) 7689; F. Qing, J. Fan, H. Sun, X. Yue, J. Chem. Perkin Trans. 1 (1997) 3053; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994).
Para unir los grupos R^{0}-Q-X-Q' a W en la fórmula XI, los expertos en la técnica de síntesis orgánica conocen distintos métodos estándar (véase p.ej. J. March, Advanced Organic Chemistry, Cuarta Edición, John Wiley & Sons, 1992). No obstante, especialmente la reacción de Mitsunobu puede ser una reacción valiosa (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) y otros procedimientos modificados pueden ser incluso de gran utilidad (A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L.Hughes, R. A.Reamer, J. J.Bergan, E. J. J. Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257).
Con el fin de modificar durante el transcurso de la síntesis o de preparar los grupos R^{0}-Q-X-Q' o Y unidos a los núcleos de benceno por aplicación de metodología de síntesis paralela, la catálisis de paladio, además de una variedad de reacciones conocidas, puede ser extremadamente útil. Dichas reacciones como el acoplamiento Suzuki, la reacción Heck, el acoplamiento Sonogashira o la aminación Buchwald-Hartwig son conocidas por los expertos en la técnica. (F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; o M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; J. Wolfe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65 (2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar-Roman, J. Org. Chem. 64 (1999) 5575, J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadighi, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1185; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994).
Si el residuo Y en un compuesto de la fórmula I contiene un átomo de nitrógeno primario o secundario y es un residuo en el que los grupos funcionales dentro del residuo Y están presentes en forma protegida o en la forma de un grupo precursor, que no han sido ya introducidos durante una etapa precedente, estos residuos pueden, por ejemplo, introducirse en la posición nitrógeno por procedimientos convencionales en la literatura conocidos por aquellos experimentados en la técnica para N-alquilación, aminación reductiva, N-arilación, N-acilación o N-sulfonilación de átomos de nitrógeno. El compuesto inicial que se ha de emplear en dicha reacción porta un átomo de hidrógeno en la posición nitrógeno. La N-alquilación de un átomo de nitrógeno puede llevarse a cabo, por ejemplo, bajo condiciones estándar, preferiblemente en presencia de una base, usando un compuesto alquilizante que contiene un grupo saliente, por ejemplo halógeno como cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi como tosiloxi, mesiloxi o trifluormetilsulfoniloxi. El grupo saliente puede ser, por ejemplo un grupo hidroxilo que, con el fin de lograr la reacción de alquilación, se activa mediante un agente de activación convencional. Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en la que G es un ligamiento directo y un grupo aromático se une directamente al átomo de nitrógeno en Y, se pueden utilizar los procedimientos de arilación convencionales. Por ejemplo, los arilfluoruros, como alquilfluorobenzoatos o 4-fluorofenilmetilsulfonas se pueden emplear como agentes de arilación. Además, la arilación de nitrógeno con heterociclos en los compuestos de la fórmula I se logra fácilmente mediante reacciones de sustitución estándar conocidas de los triflatos o cloruros de heteroarilo correspondientes. Alternativamente, puede servir una amplia variedad de cloruros de arilo sustituido, bromuros de arilo, yoduros de arilo o triflatos de arilo como agentes de arilación en una reacción mediada por sal de cobre y/o paladio de acuerdo con R. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, J. Med. Chem, 32 (1989) 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocycl. Chem, 24 (1987) 811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron, 51 (1995) 2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2 (2000) 1403, G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 827; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. Chem. 64 (1999) 5575. A su vez, dichas arilaciones también se pueden lograr por reacción de una amplia gama de ácidos bóricos sustituidos con arilo, tal como lo demuestran, por ejemplo W. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55 (1999) 12757; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933. Otros compuestos de la fórmula I se pueden preparar en un modo similar al que se describió precedentemente, por acoplamiento de un compuesto de la fórmula XIII con un compuesto de la fórmula XII.
(XIII)R^{0}-Q-X-Q'-W-C(O)-Y
en la que R^{0}, Q, Q', X, W y Y son como se definió anteriormente para los compuestos de la fórmula I pero opcionalmente también pueden estar presentes grupos funcionales en la forma de grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores conocidos por aquellos experimentados en la técnica, p. ej., un grupo amino puede estar protegido con un grupo terc-butiloxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo o un grupo hidroxilo puede estar unido a una resina de poliestireno.
Las reacciones anteriormente mencionadas para la conversión de los grupos funcionales se describen a su vez en general en los libros de texto de química orgánica como M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001 y en tratados como Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Alemania, u "Organic Reactions", John Wiley & Sons, Nueva York, o R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH, 2ª ed (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991 en donde se pueden hallar detalles de las reacciones y literatura de fuente primaria. En realidad, los compuestos de las fórmulas XI, XII y XIII se preparan por métodos conocidos para los expertos en la técnica por aplicación de distintos procedimientos estándar. Debido a que en el presente caso los grupos funcionales están unidos a un sistema altamente funcionalizado, puede, en ciertos casos, tornarse necesario adaptar específicamente las condiciones de reacción o elegir reactivos específicos entre una variedad de reactivos que pueden, en principio, emplearse en una reacción de conversión, o de lo contrario tomar medidas específicas para lograr una conversión deseada, por ejemplo usar técnicas grupales de protección. No obstante, descubrir variantes de reacción y condiciones de reacción adecuadas en dichos casos no le ocasionará ningún problema al experto en la técnica.
Los métodos preferidos incluyen, aunque sin limitarse a ello, aquellos descritos en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la serina proteasa, que inhiben la actividad de las enzimas de coagulación de la sangre factor Xa y/o factor VIIa. En particular, son inhibidores muy activos del factor Xa. Son inhibidores específicos de la serina proteasa, en un modo que no inhibe sustancialmente la actividad de otras proteasas cuya inhibición no se desea. La actividad de los compuestos de la fórmula I se puede determinar, por ejemplo, en los ensayos descritos a continuación en otros ensayos conocidos por las personas con experiencia en la técnica. Con respecto a la inhibición del factor Xa, una realización preferida de la invención comprende compuestos que tienen un Ki \leq 1 para la inhibición del factor Xa, según lo determinado en el ensayo descrito a continuación, con o sin la inhibición del factor VIIa concomitante, y que preferiblemente no inhiben sustancialmente la actividad de otras proteasas implicadas en la coagulación y la fibrinólisis, cuya inhibición no se desea (usando la misma concentración del inhibidor). Los compuestos de la invención inhiben la actividad catalítica del factor Xa, bien directamente o dentro del complejo protrombinasa o como una subunidad soluble, o bien indirectamente, inhibiendo la unión del factor Xa en el complejo protrombinasa.
XI) La presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para uso como productos farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la producción de productos farmacéuticos para la inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa o para influenciar la coagulación sanguínea, la respuesta inflamatoria o la fibrinólisis o para la terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas precedentemente o a continuación, por ejemplo, la producción de compuestos farmacéuticos para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos para la inhibición del factor Xa y/o el factor VIIa o para influenciar la coagulación sanguínea o la fibrinólisis o para la terapia o la profilaxis de las enfermedades mencionadas precedentemente o a continuación, por ejemplo para uso en la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis, y a métodos de tratamiento que tienen dichos fines, incluyendo métodos para dichas terapias y profilaxis. La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas (o composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, además de un vehículo habitual farmacéuticamente aceptable, es decir, una o más sustancias o excipientes portadores farmacéuticamente aceptables, es decir, una o más sustancias portadoras o excipientes y/o sustancias auxiliares o aditivos farmacéuticamente aceptables.
XII) Se prefiere el tratamiento de estados de enfermedades tales como la formación anormal de trombos, infarto de miocardio agudo, angina inestable, tromboembolia, obstrucción aguda de los vasos asociada con la terapia trombolítica o la angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, apoplejías, formación de trombos patológicos que tienen lugar en las venas de las extremidades inferiores después de una cirugía abdominal, de rodilla o cadera, riesgo de tromboembolia pulmonar o coagulopatía intravascular sistémica diseminada que ocurre en sistemas vasculares durante el choque séptico, ciertas infecciones víricas o cáncer.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos se pueden administrar a animales y, en particular, a seres humanos como productos farmacéuticos como terapia o profilaxis. Se pueden administrar solos o en mezclas con otros o en la forma de preparaciones que permiten la administración enteral o parenteral.
Los productos farmacéuticos se pueden administrar oralmente, por ejemplo en la forma de píldoras, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos recubiertos, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, disoluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aerosol. No obstante, la administración se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma intravenosa, intramuscular o subcutánea, en la forma de disoluciones para inyección o disoluciones para infusión, microcápsulas, implantes o túbulos, o percutánea o tópicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos, disoluciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo en la forma de aerosoles o esprais nasales.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan en un modo conocido per se y familiar para las personas con experiencia en la técnica y se utilizan vehículos inorgánicos y/u orgánicos inertes farmacéuticamente aceptables además del compuesto o compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. Para la producción de píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura es posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Los vehículos para cápsulas de gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc. Los vehículos adecuados para la producción de disoluciones, por ejemplo disoluciones para inyección, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua, disolución salina, alcoholes, gliceroles, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Los vehículos adecuados para microcápsula, implantes o túbulos son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas normalmente contienen aproximadamente 0,5% a 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos en las preparaciones farmacéuticas es normalmente aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg.
Además de los ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos y de las sustancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos tales como, por ejemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, colorantes, saporíferos, aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras, disolventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto prolongado, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Pueden también contener dos o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos. En caso de que una preparación farmacéutica contenga dos o más compuestos de la fórmula I, la selección de los compuestos individuales puede dirigirse a un perfil farmacológico general específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto de gran potencia con una duración más corta de la acción se puede combinar con un compuesto de larga duración de menor potencia. La flexibilidad permitida con respecto a la opción de sustituyentes en los compuestos de la fórmula I permite un gran control sobre las propiedades biológicas y físico-químicas de los compuestos y, por lo tanto, permite la selección de dichos compuestos deseados. Asimismo, además de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus profármacos, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener uno o más ingredientes terapéutica o profilácticamente activos.
Como inhibidores del factor Xa y/o el factor VIIa, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos son en general adecuados para la terapia y profilaxis de afecciones en las que la actividad del factor Xa y/o del factor VIIa cumple una función o presenta un grado no deseado, o que puede estar favorablemente influenciada al inhibir el factor Xa y/o el factor VIIa o al disminuir sus actividades, o para la prevención, el alivio o la cura para la que el médico desea una inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa o una disminución en su actividad. Ya que la inhibición del factor Xa y/o del factor VIIa influencia la coagulación sanguínea y la fibrinólisis, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus profármacos son en general adecuados para reducir la coagulación sanguínea o para la terapia y la profilaxis de afecciones en las que la actividad del sistema de coagulación de la sangre cumple una función o presenta un grado no deseado, o que puede estar favorablemente influenciada al reducir la coagulación sanguínea, o para la prevención, el alivio o la cura para la cual el médico desea disminuir la actividad del sistema de coagulación de la sangre. Por lo tanto, un aspecto específico de la presente invención consiste en la reducción o inhibición de la coagulación sanguínea no deseada, en particular en un individuo, administrando una cantidad eficaz de un compuesto I o una sal fisiológicamente tolerable o su profármaco, como así también preparaciones farmacéuticas para este fin.
Las afecciones en las que puede emplearse favorablemente un compuesto de la fórmula I incluyen, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o complicaciones asociadas, por ejemplo, con infección o cirugía. Los compuestos de la presente invención pueden también utilizarse para reducir una respuesta inflamatoria. Los ejemplos de trastornos específicos para el tratamiento o la profilaxis para los que se pueden emplear los compuestos de la fórmula I son enfermedad coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, restenosis vascular, por ejemplo restenosis posterior a una angioplastia del tipo ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea, síndrome disneico agudo del adulto, falla multiorgánica, apoplejía y coagulación intravascular diseminada. Los ejemplos de complicaciones relacionadas asociadas con cirugía son trombosis, como trombosis venosa profunda y venosa proximal, que pueden ocurrir después de una cirugía. En vista de su actividad farmacológica, los compuestos de la invención pueden reemplazar o complementar otros agentes anticoagulantes como la heparina. El uso de un compuesto de la invención puede, por ejemplo, ahorrar costos en comparación con otros anticoagulantes.
Al usar los compuestos de la fórmula I, la dosis puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual y sabido por el médico, se podrá adaptar a las condiciones individuales de cada caso en particular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico empleado, de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se ha de tratar, del modo y el plan de administración, de si la condición tratada es una condición aguda o crónica o si se lleva a cabo una profilaxis. Se puede establecer una dosis apropiada usando enfoques clínicos conocidos en la técnica médica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto que pesa aproximadamente 75 kg está comprendida entre 0,01 mg/kg y 100 mg/kg, preferiblemente entre 0,1 mg/kg y 50 mg/kg, en particular entre 0,1 mg/kg y 10 mg/kg, (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en particular en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4, administraciones separadas. Como es usual, dependiendo de la conducta individual puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
Un compuesto de la fórmula I también se puede utilizar ventajosamente como un anticoagulante de manera externa a un individuo. Por ejemplo, se puede poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con una muestra de sangre recién extraída para prevenir la coagulación de la muestra. Además, se pueden usar un compuesto de la fórmula I y sus sales con propósitos de diagnóstico, por ejemplo, diagnósticos in vitro, y como un auxiliar en investigaciones bioquímicas. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I se puede utilizar en un ensayo para identificar la presencia del factor Xa y/o del factor VIIa o para aislar el factor Xa y/o el factor VIIa en una forma sustancialmente purificada. Un compuesto de la invención se puede marcar con, por ejemplo, un radioisótopo y el compuesto marcado unido al factor Xa y/o al factor VIIa se detecta luego usando un método de rutina útil para detectar el marcador particular. Por lo tanto, un compuesto de la fórmula I o una de sus sales se puede utilizar como una sonda para detectar la ubicación o cantidad de actividad del factor Xa y/o factor VIIa in vivo, in vitro o ex vivo.
A su vez, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros ingredientes farmacéuticos activos, que se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo mediante la introducción de sustituyentes o la modificación de grupos funcionales.
Las secuencias sintéticas generales para preparar los compuestos útiles en la presente invención se describen en los ejemplos expuestos a continuación. Se describen tanto la explicación como el procedimiento real para los distintos aspectos de la presente invención, si corresponde. Los siguientes ejemplos tienen como fin solamente ilustrar la presente invención y no limitarla en alcance o espíritu. Aquellos con experiencia en la técnica comprenderán fácilmente que se pueden utilizar variaciones conocidas de las condiciones y los procedimientos descritos en los ejemplos para sintetizar los compuestos de la presente invención.
Se ha de entender que los cambios que no afectan sustancialmente la actividad de las distintas realizaciones de la presente invención se incluyen dentro de la invención aquí descrita. Por lo tanto, los siguientes ejemplos tienen como fin ilustrar pero no limitar la presente invención.
Ejemplos
Abreviaturas utilizadas:
terc-Butilo tBu
2,2'-bis(difenilofosfino-1,1'-binaftilo \hskip7,3cm Binaf
Cloruro de Bis-(oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo BOP-Cl
dibencilidenacetona \hskip10cm dba
Diclorometano DCM
Dietil azodicarboxilato DEAD
4-Dimetiaminopiridina DMAP
N,N-Dimetilformamida DMF
Dimetilsulfóxido DMSO
O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato HATU
N-Etilomorfolina NEM
Metanol MeOH
Tetrahidrofurano THF
Ácido trifluoroacético TFA
Tetrafluoroborato de O-((Etoxicarbonil)cianometileneamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio TOTU
Cuando se utilizó, en la etapa final de la síntesis de un compuesto, un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido acético, por ejemplo cuando se empleó ácido trifluoroacético para eliminar un grupo tBu o cuando se purificó un compuesto por cromatografía usando un eluyente que contenía dicho ácido, en algunos casos, dependiendo del procedimiento de preparación, por ejemplo los detalles del procedimiento de liofilización, el compuesto se obtuvo parcial o completamente en la forma de una sal del ácido utilizado, por ejemplo en la forma de la sal del ácido acético o la sal del ácido trifluoroacético o la sal del ácido clorhídrico.
Ejemplo 1 {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona 
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 0,100 g (0,29 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,146 ml (1,16 mmol) de N-NEM y 51 mg (0,29 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina y 0,098 g
(0,3 mmol) de TOTU. La disolución se agitó durante 1 h a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en DCM y la disolución se lavó tres veces con bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (1/1), acetato de etilo, y acetato de etilo/MeOH (10/1).
Rendimiento: 102 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 500 (M^{+}).
Ejemplo 2 {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona 
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4 
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Se disolvió 0,100 g (0,29 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,146 ml (1,16 mmol) de N-NEM y 51 mg (0,29 mmol) de 1-Piridin-2-ilmetil-piperazina y 0,098 g (0,3 mmol) de TOTU. La disolución se agitó durante 1 h a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en DCM y la disolución se lavó tres veces con bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (1/1), acetato de etilo, y acetato de etilo/MeOH (10/1).
Rendimiento: 93 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 500 (M^{+}).
Ejemplo 3 {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona 
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 0,100 g (0,29 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,146 ml (1,16 mmol) de N-NEM y 47 mg (0,29 mmol) de 1-Piridin-4-il-piperazina y 0,098 g (0,3 mmol) de TOTU. La disolución se agitó durante 1 h a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en DCM y la disolución se lavó tres veces con bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (1/1), acetato de etilo, y acetato de etilo/MeOH (10/1).
Rendimiento: 40 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 486 (M^{+}).
Ejemplo 4 {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metil-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
6
Se disolvió 0,094 g (0,29 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,146 ml (1,16 mmol) de N-NEM y 51 mg (0,29 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina y 0,098 g (0,3 mmol) de TOTU. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en DCM y la disolución se lavó tres veces con bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con DCM y DCM/MeOH (20/1).
Rendimiento: 82 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 484 (M^{+}).
Ejemplo 5 {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)metanona
7
(i) Éster metílico del ácido 3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoico
Se añadieron 5 g (27,2 mmol) de ácido 3-Hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoico a 0ºC a 100 ml de una disolución saturada de HCl en MeOH. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (2/1).
Rendimiento: 4,66g.
MS (Cl^{+}): m/e = 212,2 (M^{+}).
(ii) Ácido 3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-4,5-dimetoxi-benzoico
Se disolvieron 2 g (9,42 mmol) de éster metílico del ácido 3-Hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoico en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadió 1,98 g (10,37 mmol) de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol, 9,415 g (equivalentes a 28,27 mmol PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 4,924 g (28,27 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida.
El residuo se disolvió en 20 ml de dioxano. Se añadió 1 ml de agua a la disolución seguido de NaOH 2N acuoso para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 10 horas. La disolución se enfrió hasta 0ºC, se añadieron 5 ml de agua seguidos de ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1 a 2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. El producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 3,3 g.
MS (ES^{-}): m/e = 369 (M-H)^{-}.
(iii) {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4,5-dimetoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
Se disolvió 0,100 g (0,269 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4,5-dimetoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,124 g (1,08 mmol) de N-NEM, 0,0477 g (0,27 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina y 0,088 g (0,269 mmol) de TOTU. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado acuoso y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de 0-17% MeOH en DCM.
Rendimiento: 23,8 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 530 (M^{+}).
Ejemplo 6 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4,5-dimetoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
8
Se disolvieron 0,100 g (0,269 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4,5-dimetoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,372 g (3,23 mmol) de N-NEM y 0,144 mg (0,27 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina y 0,088 g (0,269 mmol) de TOTU. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado acuoso y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de 0-17% MeOH en DCM.
Rendimiento: 19,2 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 544 (M^{+}).
Ejemplo 7 {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
9
(i) Éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvieron 2 g (13,1 mmol) de éster metílico del ácido 3-hidroxibenzoico y 4,75g (18,1 mmol) de trifenilfosfina en 48 ml de tetrahidrofurano anhidro. La disolución se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota una disolución de 3,04 g (17,5 mmol) de DEAD en 7 ml de tetrahidrofurano anhidro durante 20 min. La disolución se agitó a TA durante 45 min. y se añadió una disolución de 2,76 g (14,5 mmol) de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro. La reacción se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (4/1).
Rendimiento: 2,6 g.
MS (Cl^{+}): m/e = 325 (M^{+}).
(ii) Ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvió 1 g (3,07 mmol) de éster metílico de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-benzoico en 20 ml de dioxano. Se añadió NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 50ºC durante 3 horas y se agitó a TA durante 16 horas. Se añadieron 5 ml de agua seguidos de ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1 a 2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,92 g
MS (Cl^{+}): m/e = 311 (M^{+}).
(iii) {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
Se disolvió 0,100 g (0,321 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,148 g (1,28 mmol) de N-NEM, 0,105 g (0,321 mmol) de TOTU y 0,0569 g (0,32 mmol) de 1-Piridin4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado acuoso y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de 0-17% MeOH en DCM.
Rendimiento: 84 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 470 (M^{+}).
Ejemplo 8 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
10
Se disolvió 0,100 g (0,321 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,148 g (1,28 mmol) de N-NEM y 0,105 g (0,321 mmol) de TOTU y 0,123 g (0,64 mmol) de C-(3,4,5,6-Tetrahidro2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado acuoso y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 17% MeOH en DCM.
Rendimiento: 73 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 484 (M^{+}).
Ejemplo 9 {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-etoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
11 
\newpage
(i) Éster etílico del ácido 4-etoxi-3-hidroxi-benzoico
Se disolvieron 5 g (27,2 mmol) de éster etílico del ácido 3,4-Dihidroxi-benzoico en 100 ml DMF y se añadieron 3,75 g (27,2 mmol) de carbonato de potasio. La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota una disolución de 2,96 g (27,2 mmol) de bromuro de etilo en 10 ml DMF. La disolución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente (TA). El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/4).
Rendimiento: 1,84 g.
MS (Cl^{+}): m/e = 211,1 (M+H) ^{+}.
(ii) Éster etílico del ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-etoxi-benzoico
Se disolvió 0,5 g (2,38 mmol) de éster etílico del ácido 4-Etoxi-3-hidroxi-benzoico en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadió 0,5 g (2,62 mmol) de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol, 2,38 g (equivalentes a 7,13 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 1,24 g (7,13 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/4).
Rendimiento: 300 mg.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 383 (M)^{+}
(iii) Ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-etoxi-benzoico
Se disolvieron 0,300 g (0,78 mmol) de éster etílico del ácido 3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-4-etoxi-benzoico en 10 ml de dioxano. Se añadió NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 10 horas. Se añadieron 5 ml de agua, seguidos de ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min y luego se filtró el producto y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,205 g.
MS (Cl^{+}): m/e = 355 (M^{+}).
(iv) {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-etoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
Se disolvió 0,050 g (0,141 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-etoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,065 g (0,564 mmol) de N-NEM y 0,046 g (0,141 mmol) de TOTU, 0,025 g (0,141 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado acuoso y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0-100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 28,6 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 514 (M^{+}).
Ejemplo 10 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-etoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
12 
\newpage
Se disolvió 0,050 g (0,141 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-etoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,163 g (1,41 mmol) de N-NEM, 0,046 g (0,141 mmol) de TOTU y 0,075 g (0,141 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado acuoso y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 26,1 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 528 (M^{+}).
Ejemplo 11 4-(4-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoil}-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo
13
(i) Éster tBu del ácido 4-{3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoil}-piperazina-1-carboxílico
Se disolvieron 3 g (9 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 30 ml DMF y se trataron con 4,6 ml (36 mmol) de N-NEM, 3,2 g (9,9 mmol) de TOTU y 1,67 g (9 mmol) de éster tBu del ácido piperazina-1-carboxílico. La disolución se agitó durante 40 min. a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en DCM y la disolución se lavó tres veces con bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (1/1).
Rendimiento: 4,2 g.
MS (ES^{+}): m/e = 509 (M^{+}).
(ii) {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-piperazin-1-il-metanona, sal de hidrocloruro
Se disolvieron 4,2 g (8,2 mmol) de éster tBu del ácido 4-{3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoil}-pipera-
zina-1-carboxílico en 25 ml de MeOH. A esta disolución se le añadieron 100 ml de una disolución saturada de HCl en MeOH. La disolución se agitó durante 30 min a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató dos veces con tolueno, que se eliminó a presión reducida.
Rendimiento: 3,8 g.
MS (ES^{+}): m/e = 409 (M^{+}).
(iii) 4-(4-{3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoil}-piperazin-1-ilmetil)-benzonitrilo
Se disolvieron 0,050 g (0,112 mmol) de {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-piperazin-1-il-metanona, sal de hidrocloruro, en 3 ml de DMF. Se añadieron 61,9 mg (0,448 mmol) de carbonato de potasio a la disolución, seguidos de 0,022 g (0,11 mmol) de 4-bromometil-benzonitrilo. La disolución de reacción se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con agua y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (1/1) y DCM/MeOH (10/1).
Rendimiento: 33 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 524 (M^{+}).
Ejemplo 12 {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-[4-(4-fluorobencil)-piperazin-1-il]-metanona
14
Se disolvió 0,050 g (0,112 mmol) de {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-piperazin-1-il-metanona, sal de hidrocloruro, en 3 ml de DMF. Se añadieron 61,9 mg (0,448 mmol) de carbonato de potasio a la disolución, seguidos de 0,021 g (0,11 mmol) de 1-Bromometil-4-fluoro-benceno. La disolución de reacción se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con agua y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (1/1) y DCM/MeOH (10/1).
Rendimiento: 42,5 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 517 (M^{+}).
Ejemplo 13 2-(4-{3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoil}-piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
15
Se disolvió 0,050 g (0,112 mmol) de {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}-piperazin-1-il-metanona, sal de hidrocloruro, en 3 ml de DMF. Se añadieron 61,9 mg (0,448 mmol) de carbonato de potasio a la disolución, seguidos de 0,016 g (0,13 mmol) de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida. La disolución de reacción se agitó durante 32 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-17% MeOH en DCM, seguido por la purificación adicional por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 20,5 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 494 (M^{+}).
Ejemplo 14 2-(4-{3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoil}-piperazin-1-il)-1-pirrolidin-1-il-etanona
16
Se disolvió 0,102 g (0,3 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 3 ml de DMF. Se añadieron 138,2 mg (1,2 mmol) de N-NEM y 0,098 g (0,3 mmol) de TOTU a la disolución, seguidos de 0,059 g (0,3 mmol) de 2-piperazin-1-il-1-pirrolidin-1-il-etanona. La disolución de reacción se agitó durante 4 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0-100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 74 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 520 (M^{+}).
Ejemplo 15 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(3-piperidin-1-il-propil)-benzamida
17
Se disolvió 0,075 g (0,22 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 3 ml de DMF. Se añadieron 101,3 mg (0,88 mmol) de N-NEM y 0,072 g (0,22 mmol) de TOTU a la disolución, seguidos de 0,031 g (0,22 mmol) de 3-piperidin-1-il-propilamina. La disolución de reacción se agitó durante 4 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0-100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 50 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 465 (M^{+}).
Ejemplo 16 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida
18
Se disolvió 0,075 g (0,22 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 3 ml de DMF. Se añadieron 101,3 mg (0,88 mmol) de N-NEM y 0,072 g (0,22 mmol) de TOTU a la disolución, seguidos de 0,028 g (0,22 mmol) de 2-piperidin-1-il-etilamina. La disolución de reacción se agitó durante 4 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con bicarbonato sódico saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 50 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 451 (M^{+}).
Ejemplo 17 {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-fenil}-[4-(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]metanona
19
Se disolvió 0,020 g (0,04 mmol) de {3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metil-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)metanona en 1 ml de DCM. A esta disolución se le añadieron 15,2 mg (0,06 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico. La reacción se agitó a TA durante 16 horas, y luego el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 17% MeOH en DCM.
Rendimiento: 5 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 500 (M^{+}).
Ejemplo 18 {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-hidroximetil-fenil}-[4-(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-piperazin1-il]-metanona
20
Este compuesto se aisló por cromatografía a partir de la reacción descrita para la síntesis del ejemplo 17.
Rendimiento: 2 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 516 (M^{+}).
Ejemplo 19 {4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-metoxifenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)metanona
21
(i) Ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-metoxi-benzoico
Se disolvió 0,2 g (0,49 mmol) de ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-hidroxi-benzoico en 5 ml DMF y se añadió 0,272 mg (1,97 mmol) de carbonato de potasio. La disolución se enfrió hasta 0ºC y se añadió 0,699 g (4,9 mmol) de bromuro de metilo. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/1). El compuesto resultante se disolvió en 10 ml de dioxano y 1 ml de agua. Se añadió NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas. Se añadieron 5 ml de agua, seguidos de ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 120 mg.
MS (ES^{-}): m/e = 416,9 (M-H)^{-}.
(ii) {4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-metoxifenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
Se disolvió 0,05 g (0,119 mmol) de ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-metoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,055 g (0,476 mmol) de N-NEM, 0,039 g (0,119 mmol) de TOTU y 0,021 g (0,12 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetonitrilo y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 35,5 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 578 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
22
Se disolvió 0,05 g (0,119 mmol) de ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-metoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,055 g (0,476 mmol) de N-NEM, 0,039 g (0,119 mmol) de TOTU y 0,063 g (0,12 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetonitrilo y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 34,3 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 592 (M+H)^{+}.
Ejemplo 21 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(2'-sulfamoil-bifenil-4-ilmetil)-benzamida
23
(i) Dimetilaminoetilenamida del ácido 4'-Aminometil-bifenil-2-sulfónico
Se trató 1,5 g de dimetilaminometilenamida del ácido 4'-formil-bifenil-2-sulfónico preparado de acuerdo con H. Jendralla et al. (Liebigs Ann. 1995, 1253-7) en 15 ml de MeOH, con 208,6 mg de NaCNBH_{3}, y la reacción se agitó durante 4 horas a TA. El pH se ajustó hasta 4,0, la reacción se filtró, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10-20% MeOH en DCM.
Rendimiento: 912 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 318 (M+H^{+}).
(ii) Hidrocloruro del ácido 4'-Aminometil-bifenil-2-sulfónico
Se trataron 400 mg de dimetilaminometilenamida del ácido 4'-Aminometil-bifenil-2-sulfónico con 10 ml de MeOH y 4 ml de HCl conc. y se sometió a reflujo durante 1 h. Se evaporaron el disolvente y el HCl y el producto se utilizó sin purificación.
(iii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(2'-sulfamoil-bifenil-4-ilmetil)-benzamida
Se hicieron reaccionar 77 mg de hidrocloruro de amida del ácido 4'-aminometil-bifenil-2-sulfónico con 100 mg de ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico, 111 mg de HATU y 0,2 ml de DIPEA en 3 ml de DMF durante 1 h a TA. El pH se ajustó hasta 4,0, se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en DCM y se extrajo con disolución salina. Después de la evaporación del disolvente, el producto se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0-100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, el producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 33 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 585,1; 587,0 (M+H^{+}).
Ejemplo 22 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-benzamida
24
(i) Éster metílico del ácido 3-Hidroxi-4-metoxi-benzoico
Se añadieron 10 ml de cloruro de tionilo a 250 ml de MeOH a 0ºC. La disolución se agitó durante 10 min. y se añadieron 25 g de ácido 3-hidroxi-4-metoxibenzoico. La reacción se agitó durante 16 horas a TA, luego se calentó hasta 50ºC durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se utilizó directamente en la reacción siguiente.
(ii) Éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico
Se disolvieron 20 g de trifenilfosfina y 10 g de éster metílico del ácido 3-Hidroxi-4-metoxi-benzoico en 200 ml de THF anhidro. La disolución se enfrió hasta 0ºC a 10ºC y se añadió gota a gota una disolución de 11,4 ml de DEAD en 30 ml de THF anhidro durante 20 min. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 45 min. Se añadió una disolución de 11,3 ml 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol en 10 ml de THF anhidro con enfriamiento. La reacción se agitó a TA durante 16 horas y luego los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató con n-heptano: acetato de etilo/1:1. El filtrado se secó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano: acetato de etilo/4:1, luego n-heptano: acetato de etilo/3:1.
Rendimiento: 17 g.
(iii) Ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico
Se disolvieron 17 g de éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 200 ml de MeOH: agua/3:1. Se añadieron 4,1 g de monohidrato de hidróxido de litio a la disolución, y la reacción se agitó a TA durante 16 horas, luego a 90ºC durante 2 horas. La disolución se enfrió hasta TA, luego se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se lavó dos veces con agua caliente para eliminar las sales. El ácido así obtenido se utilizó para la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
(iv) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-benzamida
A una disolución de 100 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 1 ml DMF, se le añadieron 53 mg de carbonildiimidazol. Después de agitar durante 2 horas a TA, se añadieron 48 mg de trifluoroacetato de C-(1 H-Pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina [preparados adoptando un procedimiento descrito por F. Ujjainwalla, D. Warner; Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 y L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159] y se agitó durante toda la noche después de la adición de 5 mg de DMAP. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 48 mg.
MS(ESI+): 470, patrón de cloro
Ejemplo 23 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-4-metoxi-benzamida
25
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 22 con la diferencia que se utilizó C-Furo[3,2-c]piridin2-il-metilamina [preparado adoptando un procedimiento descrito por F. Ujjainwalla, D. Warner; Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 y L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159] en lugar de C-(1H-Pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina.
MS(ESI+): 471, patrón de cloro
Ejemplo 24 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(3-piridin-4-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)benzamida
26
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 22 con la diferencia de que se utilizó C-(3-Piridin-4-il-4,5-dihidroisoxazol-5-il)-metilamina en lugar de C-(1 H-Pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina.
MS(ESI+): 500, patrón de cloro
Ejemplo 25 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida
27
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 22 con la diferencia de que se utilizó 2-Piridin-4-il-etilamina en lugar de C-(1H-Pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina.
MS(ESI+): 445, patrón de cloro
Ejemplo 26 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida
28
El compuesto del título se preparó análogamente al Ejemplo 22 con la diferencia de que se utilizó 2-Piridin-2-il-etilamina en lugar de C-(1H-Pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-metilamina.
MS(ESI+): 445, patrón de cloro
Ejemplo 27 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida
29
A una disolución de 3 g ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 4,5 ml de N-NEM y posteriormente 2,9 g de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 2,8 g de éster tBU de ácido 4-Aminometil-piperidina-1-carboxílico en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con disolución saturada acuosa de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente, el residuo blanco se recristalizó a partir de acetato de etilo para producir 4,8 g del derivado protegido por BOC. Este sólido blanco cristalino se suspendió en EtOH/HCl a TA. Después de 3 horas, se obtuvo una disolución clara. La eliminación del disolvente a presión reducida produjo una espuma blanca.
Rendimiento: 3,7 g
MS (ESI+) 437, patrón de cloro
Alternativamente, el compuesto podría obtenerse por activación con carbonilimidazol y reacción subsiguiente del intermedio activado con C-Piperidin-4-il-metilamina.
Ejemplo 28 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-[3-(1-hidroxi-piridin-4-il)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]4-metoxi-benzamida
30
A una disolución de 100 mg de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(3-piridin-4-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-benzamida en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 70 mg de MCPBA a TA y se agitó durante toda la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 50 mg
MS(ESI+): 516, patrón de cloro
Ejemplo 29 Yoduro de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-[3-(1-metil-piridin-4-io)-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil]4-metoxi-benzamidilo
31
A una disolución de 30 mg (0,06 mmol) de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(3-piridin-4-il-4,5-dihidro-isoxazol-5-ilmetil)-benzamida en 5 ml acetona se le añadió 0,3 ml Mel a TA y se agitó durante 2 días. El producto se precipitó de la disolución como un sólido amarillo que se aisló por filtración.
Rendimiento: 25 mg
MS(ESI+): 515, patrón de cloro
Ejemplo 30 N-[5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxibenzamida
32
A una disolución de 250 mg de hexametilentetraamina (1,8 mmol) en 8 ml de CHCl_{3} se le añadieron 500 mg (1,8 mmol) de 3-Bromometil5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol [Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001), 460 pp. patente internacional WO 0107436 A2]. y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 1 h y se mantuvo durante 3 horas adicionales a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se absorbió en 5 ml de EtOH y 2 ml de HCl concentrado. Esta disolución se calentó durante 5 horas a 50ºC y el precipitado se recogió por filtración. Luego se acopló una alícuota (68 mg) de la amina obtenida con 100 mg (0,29 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico preactivado por adición de 95 mg de TOTU y 150 mg de N-NEM en 2 ml CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar durante toda la noche a TA, el disolvente se eliminó a presión reducida y se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente de H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 10 mg
MS(ESI+): 537, patrón de cloro
Ejemplo 31 N-(4-Aminometil-ciclohexilmetil)-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamida
33
A una disolución de 100 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 2 ml, se le añadieron CH_{2}Cl_{2}, 150 \mul de N-NEM y posteriormente 96 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente (TA), se añadieron 83 mg de C-(4-Aminometil-ciclohexil)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales seguidas de la eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente de H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 32 mg
MS(ESI+): 465, patrón de cloro
Ejemplo 32 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida
34
Se agitó durante toda la noche a TA una suspensión de 120 mg 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 50 mg de hidrocloruro de 4-Picolilcloruro y 110 mg de Cs_{2}CO_{3} en 2 ml de DMF. La mezcla de reacción se diluyó con 2 ml de agua, se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 22 mg
MS(ESI+): 528, patrón de cloro
Análogamente al ejemplo 32, los siguientes ejemplos se prepararon a través de un procedimiento similar
35
36 
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Ejemplo 39 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzamida
37 
\newpage
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 31, empleando 1-Metil-1H-benzoimidazol-5-ilamina como el componente de amina. MS(ESI+): 470, patrón de cloro.
Ejemplo 40 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-[4-(pirimidin-2-ilsulfamoil)-fenil]-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
38
A una disolución de 100 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 2 ml CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 150 \mul de TEA y posteriormente 77 mg de TFFH. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 87 mg de 4-Amino-N-pirimidin-2-il-bencensulfonamida en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante toda la noche con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 11 mg
MS(ESI+): 573, patrón de cloro
Ejemplo 41 N-[1-(5-Cloro-tiofeno-2-sulfonil)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]4-metoxi-benzamida 
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39
A una disolución de 50 mg (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida y 200 \mul de TEA en 3 ml DMF/CH_{2}Cl_{2} 1:2, se le añadieron 73 mg de cloruro de 5-Cloro-tiofeno-2-sulfonilo a TA. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche con posterior concentración a presión reducida. El residuo se absorbió en 1 ml disolución de NaOH (0,5 M) y se filtró a través de un cartucho químico elut® con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente de H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 15 mg
MS(ESI+): 617, patrón de cloro
\newpage
Análogamente al ejemplo 42, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
40 
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Ejemplo 48 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-[1-(4-dimetilamino-benzoil)-piperidin-4-ilmetil]-4-metoxibenzamida 
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41
A una disolución de 50 mg (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida y 200 \mul de TEA en 3 ml DMF/CH_{2}Cl_{2} 1:2, se le añadieron 61 mg de hidrocloruro de cloruro de 4-Dimetilamino-benzoilo a TA. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche con posterior concentración a presión reducida. El residuo se absorbió en 1 ml disolución de NaOH (0,5 M) y se filtró a través de un cartucho químico elut® con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 10 mg
MS(ESI+): 584, patrón de cloro
Ejemplo 49 N-[1-(2-Cloro-piridina-4-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxibenzamida
42
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo 48, empleando hidrocloruro de cloruro de 2-Cloro-isonicotinoilo como el componente de acilación.
MS(ESI+): 576, patrón de cloro
Ejemplo 50 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-[1-(piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]benzamida
43
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo 48, empleando hidrocloruro de cloruro de Nicotinoilo como el componente de acilación.
MS(ESI+): 542, patrón de cloro
Ejemplo 51 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-[1-(2,2-dimetil-propionil)-piperidin-4-ilmetil]-4-metoxibenzamida
44
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 48, empleando anhídrido piválico como el componente de acilación.
MS(ESI+): 521, patrón de cloro
Ejemplo 52 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-[1-(6-hidroxi-piridina-3-carbonil)-piperidin-4-ilmetil]4-metoxi-benzamida
45
A una disolución de 100 mg 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 150 \mul de N-NEM y posteriormente 150 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 70 mg de ácido 6-Hidroxinicotínico en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales seguidas de eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente de H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 45 mg
MS(ESI+): 558, patrón de cloro
Ejemplo 53 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-[1-(2-metoxi-piridina-3-carbonil)-piperidin4-ilmetil]-benzamida
46
El compuesto del título se preparó análogamente al ejemplo 52, empleando ácido 2-Metoxi-nicotínico como el componente de acilación.
MS(ESI+): 572, patrón de cloro
Ejemplo 54 N-(1-Ciclopentil-piperidin-4-ilmetil)-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamida
47
A una disolución de 100 mg 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida y 35 mg ciclopentanona en 2 ml de acetonitrilo, se le introdujeron 27 mg de Na(CN)BH_{3}. Después de agitar a TA durante toda la noche, la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 4 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida y purificar por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 47 mg
MS(ESI+): 505, patrón de cloro
Análogamente al ejemplo 54, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
48
Ejemplo 61 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida 
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49 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a reflujo durante toda la noche una disolución de 100 mg de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida y 60 mg de 4-Cloro-2-picolina en 6 ml de n-BuOH/NEt_{3} 5:1. Después de la eliminación subsiguiente del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 67 mg
MS(ESI+): 528, patrón de cloro
Análogamente al ejemplo 61, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
\vskip1.000000\baselineskip
50
51
Ejemplo 67 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
52
Se purgaron una mezcla de 110 mg (0,25 mmol) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 49 mg (0,49 mmol) de hidrocloruro de 4-Bromopiridina, 57 mg de t-butóxido de sodio en 5 ml de THF con argón durante 10 min. Luego se añadieron 15 mg de (+)-R-Binap y 15 mg de Pd(OAc)_{2} bajo argón y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación subsiguiente del disolvente a presión reducida y la purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 35 mg
MS(ESI+): 514, patrón de cloro
Ejemplo 68 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
53
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 67, empleando el componente de acoplamiento hidrocloruro de 2-Bromopiridina.
MS(ESI+): 514, patrón de cloro
Ejemplo 69 N-[1-(4-Cloro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamida
54
Se purgó con argón durante 10 min una mezcla de 100 mg (0,2 mmol) de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 66 mg (0,34 mmol) de 4-Bromoclorobenceno, 33 mg de t-butóxido de sodio en 5 ml de THF. Luego se añadieron 37 mg de dppf y 5 mg de Pd(OAc)_{2} bajo argón y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación del disolvente bajo presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 47 mg
MS(ESI+): 547, patrón de cloro
Análogamente al ejemplo 69, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
\vskip1.000000\baselineskip
55
Ejemplo 74 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(1-pirimidin-5-il-piperidin-4-ilmetil)-benzamida
57
Se purgó una mezcla de 100 mg (0,2 mmol) de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 50 mg (0,32 mmol) de 4-Brompirimidina, 70 mg de t-butóxido de sodio en 5 ml de dioxano con argón durante 10 min. Luego se añadieron 37 mg de 2-(Diciclohexilfosfino)bifenilo y 20 mg de Pd2(dba)3 bajo argón y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 21 mg
MS(ESI+): 515, patrón de cloro
Ejemplo 75 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(6'-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
58
Se purgó una mezcla de 100 mg (0,2 mmol) de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 55 mg (0,32 mmol) de 5-Brom-2-metoxipiridina, 70 mg de t-butóxido de sodio en 5 ml de dioxano con argón durante 10 min. Luego se añadieron 37 mg de 2-(Diciclohexilfosfino)bifenilo y 20 mg de Pd_{2}(dba)_{3} bajo argón, y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación subsiguiente del disolvente a presión reducida y HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 52 mg
MS(ESI+): 544, patrón de cloro
Ejemplo 76 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(1-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida
59
Se purgó una mezcla de 100 mg (0,2 mmol) de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, 50 mg de (0,32 mmol) Bromobenceno, 70 mg de t-butóxido de sodio en 5 ml dioxano con argón durante 10 min. Luego se añadieron 37 mg de 2-(Diciclohexilfosfino)bifenilo y 20 mg de Pd_{2}(dba)_{3} bajo argón, y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron.
Rendimiento: 14 mg
MS(ESI+): 513, patrón de cloro
Ejemplo 77 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida 
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60 
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(i) Éster tBu del ácido (3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbámico 
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61 
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Se sometió a reflujo durante 3 días una suspensión de 5 g (23,3 mmol) de éster tBu del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico, 3,85 g (25,7 mmol) de hidrocloruro de 4-cloropiridin en 15 ml de n-BuOH/H_{2}O/NEt_{3} 1:1:1. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:1 -> 50:1 ->10:1 - 5:1 para producir un sólido blanco.
(ii) Tris trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina 
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62 
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A una disolución de 4,58 g de éster tBu del ácido (3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4]bipiridinil-4-ilmetil)-carbámico en 12 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 12 ml de TFA a TA. Después de agitar durante 30 min, la disolución se diluyó con 20 ml de tolueno y se evaporó a presión reducida. El residuo se co-destiló dos veces con tolueno y luego se utilizó en las reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
(iii) Éster metílico del ácido 4-Bromo-3-hidroxi-benzoico
Se añadió 1,5 ml de cloruro de tionilo a 40 ml de MeOH a 0ºC. La disolución se agitó durante 10 min y se añadieron 5 g de ácido 4-Bromo-3-hidroxi-benzoico. La reacción se agitó durante 16 horas a TA, luego se calentó hasta 50ºC durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Rendimiento: 5,92 g
(iv) Éster metílico del ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvieron 1,6 g de trifenilfosfina y 1 g de éster metílico del ácido 4-Bromo-3-hidroxi-benzoico en 15 ml de THF anhidro. La disolución se enfrió hasta 0ºC hasta 10ºC y se añadió gota a gota una disolución de 0,88 ml de DEAD en 5 ml de THF anhidro durante 20 min. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 45 min. Se añadió una disolución de 0,69 ml de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol en 2 ml de THF anhidro con enfriamiento. La reacción se agitó a TA durante 3 horas, luego los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató con n-heptano: acetato de etilo/1:1. El filtrado se secó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano: acetato de etilo/4:1 a n-heptano: acetato de etilo/1:1.
Rendimiento: 2 g.
(v) Ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvieron 2 g de éster metílico del ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 10 ml de MeOH: agua/3:1. Se añadieron 230 mg de monohidrato de hidróxido de litio a la disolución, y la reacción se agitó a TA durante 16 horas, luego a 50ºC durante 2 horas. La disolución se enfrió hasta TA, luego se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado. La suspensión se concentró a presión reducida y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente a presión reducida para producir un sólido blanco.
Rendimiento: 2,2 g
(vi) 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
A una disolución de 200 mg de ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico, en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 259 \mul de N-NEM y posteriormente 168 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 272 mg de tris trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales, con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 178 mg
MS(ESI+): 563, patrón de cloro
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Análogamente al ejemplo 77, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
63
64
Ejemplo 88 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)4-trifluorometil-benzamida
65
(i) Ácido 3-Hidroxi-4-yodo-benzoico
A una disolución de 26 g de ácido 3-Hidroxibenzoico y 43 g de Na_{2}CO_{3}, en 45 mg de H_{2}O a 100ºC, se le añadió gota a gota una disolución de 48 g KI y 48 g de yodo en 135 ml de H_{2}O. Después de calentar durante 3 horas adicionales, la mezcla se enfrió hasta TA y se acidificó con HCl concentrado. El compuesto del título se precipitó como un sólido blanco y se recogió por filtración.
Rendimiento: 20 g
(ii) Éster metílico del ácido 3-Hidroxi-4-yodo-benzoico
Se añadieron 5 ml de cloruro de tionilo a 120 ml de MeOH a 0ºC. La disolución se agitó durante 10 min y se añadieron 20 g de ácido 4-yodo-3-hidroxi-benzoico. La reacción se agitó durante 16 horas a TA, luego se calentó hasta 50ºC durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Rendimiento: 21 g
(iii) Éster metílico del ácido 4-Yodo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvieron 6,6 g de trifenilfosfina y 5 g de éster metílico del ácido 4-yodo-3-hidroxi-benzoico en 65 ml de THF anhidro. La disolución se enfrió hasta 0ºC hasta 10ºC y se añadió gota a gota una disolución de 3,7 ml de DEAD en 7,5 ml de THF anhidro durante 20 min. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 45 min. Se añadió una disolución de 2,8 ml de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol en 3 ml de THF anhidro con enfriamiento. La reacción se agitó a TA durante 3 horas, luego los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató con n-heptano: acetato de etilo/1:1. El filtrado se secó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano: acetato de etilo/4:1 a n-heptano: acetato de etilo/1:1.
Rendimiento: 8 g.
(iv) Éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-trifluorometil-benzoico
A una suspensión de 800 mg de éster metílico del ácido 4-Yodo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico, se le añadieron gota a gota 520 mg de Cul y 160 mg de KF en 5 ml de DMF, 0,57 ml de éster metílico del ácido cloro-difluoro-acético a 120ºC y luego se agitó durante toda la noche. Después de la adición de 5 ml de NH_{4}Cl saturado acuoso, la suspensión se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente de H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 720 mg
MS(ESI+): 451, patrón de cloro
(v) Ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-trifluorometil-benzoico
Se disolvieron 500 mg de éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-trifluorometil-benzoico en 10 ml de MeOH: agua/3:1. Se añadieron 230 mg de monohidrato de hidróxido de litio a la disolución, y la reacción se agitó a TA durante 16 horas, luego a 50ºC durante 2 horas. La disolución se enfrió hasta TA, luego se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado. La disolución se concentró a presión reducida y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente a presión reducida para producir un sólido blanco.
Rendimiento: 480 mg
(vi) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-4-trifluorometilbenzamida
A una disolución de 200 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-trifluorometil-benzoico en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió 1 ml de N-NEM seguido por 237 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 282 mg de tris trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 180 mg
MS(ESI+): 552, patrón de cloro
Ejemplo 89 4-Ciano-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil- 4-ilmetil)benzamida
66
(i) Éster metílico del ácido 4-Ciano-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se purgó una suspensión de 800 mg de éster metílico del ácido 4-yodo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico, 180 mg de CuCN, 312 mg de Et_{4}NCN en 8 ml dioxano con argón durante 10 min. Luego se añadieron 91 mg de Pd_{2}(dba)_{3} y 111 mg de dppf, y la mezcla se sometió a reflujo durante toda la noche. Después de la adición de 5 ml de NH_{4}Cl saturado acuoso, la suspensión se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente de H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron.
Rendimiento: 500 mg
MS(ESI+): 350, patrón de cloro
(ii) Ácido 4-Ciano-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvieron 500 mg de éster metílico del ácido 4-Ciano-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 50 ml de MeOH: agua/3:1. Se añadió 1 g de monohidrato de hidróxido de litio a la disolución, y la reacción se agitó a TA durante 16 horas y 2 horas a 50ºC. La disolución se enfrió hasta TA, luego se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado. La suspensión se concentró a presión reducida y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente a presión reducida para producir un sólido blanco.
Rendimiento: 480 mg
(iii) 4-Ciano-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
A una disolución de 200 mg de ácido 4-Ciano-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió 1 ml de N-NEM seguido de 237 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 282 mg de tris trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 124 mg
MS(ESI+): 509, patrón de cloro
Ejemplo 90 3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-ureido]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
67
(i) Ácido 3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-ureido]-benzoico
A una disolución de 200 mg de éster metílico del ácido 3-Isocianato-benzoico en 2 ml de acetato de etilo se le añadió gota a gota una disolución de 162 mg de 2,4-dicloroanilina en 1 ml de acetato de etilo. Después de 5 horas a TA, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en 5 ml de MeOH/THF/H_{2}O 2:2:1. Se añadieron 100 mg de monohidrato de hidróxido de litio y la mezcla se agitó durante toda la noche a TA. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se acidificó por adición de 5 ml de HCl parcialmente concentrado. El ácido precipitante se filtró y se secó.
(ii) 3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-ureido]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
A una disolución de 100 mg de ácido 3-[3-(2,4-Dicloro-fenil)-ureido]-benzoico en 5 ml de acetato de etilo, se le añadieron 0,5 ml de NEt_{3} y 102 mg de BOP-Cl. Después de 10 min, se añadieron 100 mg de tris trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se agitó durante 2 horas a TA con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 73 mg
MS(ESI+): 498, patrón de cloro
Ejemplo 91 3-[3-(5-Cloro-piridin-2-il)-ureido]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida 
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68 
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Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 90, empleando 5-Cloro-piridin-2-ilamina como el componente de amina. MS(ESI+): 465, patrón de cloro.
Ejemplo 92 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilsulfanil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida 
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69 
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(i) Ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilsulfanil-benzoico
A una disolución de 300 mg de éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-fluoro-benzoico en 0,5 ml de DMSO se le añadieron 70 mg de NaSMe y se agitó durante toda la noche. Después de la adición de 0,3 ml de H_{2}O y 20 mg de monohidrato de hidróxido de litio, la disolución se agitó durante 5 horas y luego se acidificó con HCl diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente produjo el ácido como un sólido amarillo.
(ii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilsulfanil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
A una disolución de 120 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilsulfanil-benzoico en 5 ml de acetato de etilo, se le añadieron 0,5 ml de NEt_{3} y 102 mg de BOP-Cl. Después de 10 min, se añadieron 100 mg de tris trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 10 horas a TA con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente de H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 57 mg
MS(ESI+): 530, patrón de cloro
Ejemplo 93 3-[5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilmetoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
70
(i) Ácido 3-[5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilmetoxi]-4-metoxi-benzoico
A una disolución de 145 mg de éter metílico del ácido 3-Hidroxi-4-metoxi-benzoico en 2 ml de DMF, se le añadieron 200 mg de 3-Bromometil5-(5-cloro-tiofen-2-il)-isoxazol [preparado según lo descrito en el ejemplo 30] y 325 mg de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla se agitó durante 3 horas a TA y luego se diluyó con 1 ml de H_{2}O y 1 ml de EtOH. Después de la adición de 500 mg de monohidrato de hidróxido de litio, la suspensión se agitó durante toda la noche. La eliminación subsiguiente del disolvente a presión reducida y la adición de HCl diluido produjeron el ácido como un precipitado blanco que se recogió por filtración.
(ii) 3-[5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilmetoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
A una disolución de 180 mg de ácido 3-[5-(5-Cloro-tiofen-2-il)-isoxazol-3-ilmetoxi]-4-metoxi-benzoico en 5 ml de acetato de etilo, se le añadió 0,5 ml de NEt_{3} y 250 mg de BOP-Cl. Después de 30 min, se añadieron 200 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 10 horas a TA con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 157 mg
MS(ESI+): 539, patrón de cloro
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Análogamente al ejemplo 93, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
71
Ejemplo 97 3-(6-Cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilamino)-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
72
(i) Ácido 3-(6-Cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilamino)-4-metoxi-benzoico
A una disolución de 36 mg de esterina metílica del ácido 3-Amino-4-metoxi-benzoico, se le añadieron a TA 1 ml de acetonitrilo y 0,1 ml de NEt_{3}, 50 mg de cloruro de 6-Cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo [preparado mediante un procedimiento descrito por Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stephen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfred P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B., PCT Int. Appl. (1999), 300 pp.WO99/37304]. La mezcla se agitó a TA durante 5 horas, luego se diluyó con 2 ml de MeOH/THF/H_{2}O 2:2:1. Después de la adición de 100 mg de monohidrato de hidróxido de litio, la suspensión se agitó durante toda la noche. La eliminación subsiguiente del disolvente y la adición de HCl diluido produjeron el ácido como un precipitado blanco, que se filtró.
(ii) 3-(6-Cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilamino)-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
A una disolución de 80 mg de ácido 3-(6-Cloro-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilamino)-4-metoxi-benzoico en 5 ml de acetato de etilo, se le añadieron 0,1 ml de NEt_{3} y 100 mg de BOP-Cl. Después de 30 min, se añadieron 200 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 10 horas a TA con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 44 mg
MS(ESI+): 571, patrón de cloro
Ejemplo 98 3-(2,4-Dicloro-bencilsulfamoil)-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
73
(i) Ácido 3-(2,4-Dicloro-bencilsulfamoil)-benzoico
A una disolución de 1,3 g de 2,4-Dicloro-bencilamina y 5 mg de DMAP en 10 ml de piridina, se le añadió gota a gota 1 g de ácido 3-Clorosulfonil-benzoico en 10 ml de acetato de etilo. Después de agitar durante toda la noche, se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se absorbió en 10 ml de HCl diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir el ácido como un sólido amarillo.
(ii) 3-(2,4-Dicloro-bencilsulfamoil)-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
A una disolución de 100 mg de ácido 3-(2,4-Dicloro-bencilsulfamoil)-benzoico en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 259 \mul de N-NEM y posteriormente 47 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 172 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 32 mg
MS(ESI+): 533, patrón de cloro
Ejemplo 99 3-(5-Cloro-piridin-2-il-sulfamoil)-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
74
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 95, empleando el componente de amina 5-Cloro-piridin-2-ilamineas.
MS(ESI+): 486, patrón de cloro
Ejemplo 100 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-acetilamino]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
75
(i) Éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-acetilamino]-4-metoxi-benzoico
A una disolución de 1,1 g de éster metílico del ácido 3-Amino-4-metoxi-benzoico y 1 g de ácido (2,4-Dicloro-fenil)-acético en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 2,7 ml de NEt_{3}, 1,24 g de BOP-Cl y 10 mg de DMAP. Después de agitar durante toda la noche, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó directamente por cromatografía sobre sílice con acetato de etilo/heptano 1:5 -> 1:1 para producir el éster como un aceite amarillo.
(ii) Ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-acetilamino]-4-metoxi-benzoico
A una disolución de 400 mg de éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-acetilamino]-4-metoxi-benzoico en 5 ml de MeOH/H_{2}O 2:1, se le añadieron 56 mg de monohidrato de hidróxido de litio y la mezcla se agitó durante toda la noche. La suspensión se diluyó con 5 ml de HCl concentrado para precipitar el ácido. Después de la filtración, la torta de filtro se lavó dos veces con agua y luego se secó para producir el ácido como un polvo blanco.
(iii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-acetilamino]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
A una disolución de 150 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-acetilamino]-4-metoxi-benzoico en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 259 \mul de N-NEM y posteriormente 70 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 268 mg de tris trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales seguidas de la eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 97 mg
MS(ESI+): 527, patrón de cloro
Ejemplo 101 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)isoftalamida
76
(i) Éster dimetílico del ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-isoftálico
Se disolvió 1,75 g de trifenilfosfina y 1 g de éster dimetílico del ácido 5-Hidroxi-isoftálico en 17 ml de THF anhidro. La disolución se enfrió hasta 0-10ºC y se añadió gota a gota una disolución de 1 ml de DEAD en 1 ml de THF anhidro durante 20 min. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 45 min. Se añadió una disolución de 11,3 ml de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol en 1 ml de THF anhidro con enfriamiento. La reacción se agitó a TA durante 16 horas, luego se eliminaron los disolventes a presión reducida. El residuo se trató con n-heptano: acetato de etilo/1:1. El filtrado se secó a presión reducida y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano: acetato de etilo/4:1 a n-heptano: acetato de etilo/3:1.
(ii) Ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-isoftálico
Se disolvieron 500 mg de éster dimetílico del ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-isoftálico en 50 ml de MeOH: agua/3:1. Luego se añadió 1 g de monohidrato de hidróxido de litio a la disolución, y la reacción se agitó a TA durante 16 horas y 2 horas a 50ºC. La disolución se enfrió hasta TA y luego se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado. La suspensión se concentró a presión reducida y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente a presión reducida para producir un sólido blanco.
(iii) Ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-isoftalámico
A una disolución de 100 mg de ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-isoftálico en 3 ml de THF se le añadieron 46 mg de N,N-carbonildiimidazol a TA. Después de 1 h, se añadió 0,5 ml de disolución concentrada acuosa de NH_{3} y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 horas. Concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron para producir un sólido blanco. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
(iv) 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-isoftalamida
A una disolución de 40 mg de ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-isoftalámico en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 59 \mul de N-NEM y posteriormente 37 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 43 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 12 mg
MS(ESI+): 527, patrón de cloro
Ejemplo 102 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-1-oxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4- ilmetil)nicotinamida
77
(i) Éster metílico del ácido 5-Hidroxi-1-oxi-nicotínico
A una disolución de 600 mg de éster metílico del ácido 5-Hidroxi-nicotínico en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 880 mg de MCPBA a 0ºC. Después de agitar a TA durante toda la noche, se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo/heptano 1:1. El producto se aisló después de la filtración como un sólido blanco y se utilizó sin purificación adicional en la reacción subsiguiente.
Rendimiento: 600 mg.
(ii) Éster metílico del ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-1-oxi-nicotínico
Se disolvieron 1,4 g de difenil-2-piridilfosfina y 600 mg de éster metílico del ácido 5-Hidroxi-1-oxi-nicotínico y 0,5 ml de 2-(2,4-diclorofenil)-etanol en 16 ml de THF anhidro. La disolución se enfrió hasta 0-10ºC y se añadió gota a gota una disolución de 1,22 g de di-terc-butilazodicarboxilato en 1 ml de THF anhidro durante 20 min. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante toda la noche. Después de la adición de 14 ml de HCl metanólico saturado, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con ácido clorhídrico parcialmente concentrado. La capa orgánica se evaporó y el residuo se sometió a la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
Rendimiento: 1,2 g
(iii) Ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-1-oxi-nicotínico
Se disolvió 1,2 g de éster metílico del ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-1-oxi-nicotínico en 15 ml de MeOH/
agua 3:1. Luego se añadieron 200 mg de monohidrato de hidróxido de litio a la disolución, y la reacción se agitó a TA durante 16 horas. La disolución se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado bajo precipitación del producto. Después de la filtración se obtuvo un sólido blanco.
Rendimiento: 900 mg
(iv) 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-1-oxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-nicotinamida
A una disolución de 100 mg de ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-1-oxi-nicotínico en 4 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 150 \mul de N-NEM y posteriormente 50 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 223 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la mezcla se agitó durante toda la noche con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 55 mg
MS(ESI+): 501, patrón de cloro
Ejemplo 103 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(4-piridin-4-il-fenil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
(i) Ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamidoil-4-fenil-bórico
A una disolución de 3,8 g de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5,6 ml de N-NEM y posteriormente 3,6 g de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron ácido 4-aminofenilbórico y 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante toda la noche con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 10 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se sometió a la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
(ii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(4-piridin-4-il-fenil)-benzamida
Se purgó una mezcla de 100 mg de ácido 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamidoil-4-fenil-bórico, 64 mg de hidrocloruro de 4-Brompiridina, 0,2 ml de Na_{2}CO_{3} (10M) acuoso en 5 ml dme con argón durante 10 min. Luego se añadieron 5 mg de Pd(PPh_{3})_{3} bajo argón y la mezcla se sometió a reflujo. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación subsiguiente del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 8 mg
MS (ESI-): 493, patrón de cloro
\newpage
Análogamente al ejemplo 103, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
79
80
Ejemplo 117 2-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)tereftalamida
82
(i) Éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-tereftalámico
A una disolución de 100 mg de éter metílico del ácido 4-Ciano-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 2 ml de DMSO, se le añadieron 93 mg de K_{2}CO_{3} y 68 \mul de H_{2}O_{2} (35%) a TA. Después de agitar la reacción durante toda la noche, la mezcla se absorbió en 5 ml de acetato de etilo y 3 ml de agua y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación del disolvente, el producto bruto se sometió a la reacción subsiguiente.
Rendimiento: 103 mg
(ii) Ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-tereftalámico
Se disolvieron 103 mg de éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-tereftalámico en 1,2 ml de MeOH/agua 3:1. Se añadieron 14 mg de monohidrato de hidróxido de litio a la disolución, y la reacción se agitó a TA durante 16 horas y 2 horas a 50ºC. La disolución se enfrió hasta TA, luego se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado. La suspensión se concentró a presión reducida y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente a presión reducida para producir un sólido blanco.
Rendimiento: 50 mg
(iii) 2-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N4-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-tereftalamida
A una disolución de 50 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-tereftalámico en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 100 \mul de N-NEM y posteriormente 27 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 82 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 8 mg
MS(ESI+): 527, patrón de cloro
Ejemplo 118 4-Acetilamino-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
83
A una disolución de 50 mg de 4-Amino-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida y 42 \mul de NEt_{3} en 1 ml de acetonitrilo, se le añadieron 30 \mul de anhídrido de ácido acético a TA. Después de agitar la reacción durante toda la noche, la mezcla se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 15 mg
MS(ESI+): 541, patrón de cloro
Ejemplo 119 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-4-ureidobenzamida
84
Se agitó una disolución de 50 mg de 4-Amino-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiri-
dinil-4-ilmetil)benzamida y 13 mg de KCNO en 2 ml de ácido acético durante toda la noche a TA. La mezcla se absorbió en 5 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 8 mg
MS(ESI+): 541, patrón de cloro
Ejemplo 120 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilamino-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
85
(i) Éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilamino-benzoico
A una disolución de 500 mg de éster metílico del ácido 4-Amino-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 2,5 ml de acetonitrilo, se el añadió 0,5 ml de Mel y se agitó durante toda la noche a TA. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
(ii) Ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilamino-benzoico
A una disolución de 100 mg de éster metílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilamino-benzoico en 3 ml de MeOH: agua/3:1, se le añadieron 14 mg de monohidrato de hidróxido de litio y la reacción se agitó a TA durante 16 horas. La disolución se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado y se evaporó el disolvente. El producto bruto se sometió al acoplamiento de amida subsiguiente sin purificación adicional.
(iii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilamino-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
A una disolución de 60 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilamino-benzoico en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 100 \mul de N-NEM y posteriormente 30 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se le añadieron 106 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante toda la noche con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 12 mg
MS(ESI+): 513, patrón de cloro
Ejemplo 121 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-formilamino-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
86
Se calentó una disolución de 50 mg de 4-Amino-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bi-
piridinil-4-ilmetil)benzamida en 0,2 ml de ácido fórmico hasta 100ºC durante 1 h. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) y las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 25 mg
MS(ESI+): 527, patrón de cloro
Ejemplo 122 Éster metílico del ácido {2-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbamoil]fenil}-carbámico
87
A una disolución de 50 mg de 4-Amino-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida, se le añadieron 20 \mul de NEt_{3} en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, 10 \mul de éster metílico del ácido clorofórmico a TA. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla se concentró y purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) y las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 25 mg
MS(ESI+): 557, patrón de cloro
Ejemplo 123 N-[1-(4-Cloro-fenil)-piperidin-4-il]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamida
88
(i) Éster terc-butílico del ácido 4-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-piperidina-1-carboxílico
A una disolución de 1 g de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 1,5 ml de N-NEM y posteriormente 962 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 881 mg de Boc-(4-amino)piperidina en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas con posterior adición de 20 ml de disolución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano para producir un polvo blanco.
Rendimiento: 1,4 g
(ii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida
Se suspendió 1,4 g de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-piperidina-1-carboxílico en 20 ml de HCl en etanol a TA. Después de 2 horas, se obtuvo una disolución clara. La adición de 50 ml de tolueno seguida de la evaporación del disolvente y la coevaporación repetida del residuo con tolueno produjeron el producto como una espuma blanca.
Rendimiento: 1 g
(iii) N-[1-(4-Cloro-fenil)-piperidin-4-il]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamida
Se purgó con argón una mezcla de 100 mg de hidrocloruro de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida (0,2 mmol), 62 mg (0,33 mmol) de 4-Bromoclorobenceno, 73 mg de t-butóxido de sodio en 5 ml de dioxano durante 10 min. Luego se añadieron 37 mg de 2-(Diciclohexilfosfino)bifenilo y 20 mg de Pd_{2}(dba)_{3} bajo argón, y la mezcla se sometió a reflujo. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 3 mg
MS(ESI+): 533, patrón de cloro
\newpage
Análogamente al ejemplo 123, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
89
Ejemplo 128 N-(1-Ciclohexil-piperidin-4-il)-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzamida
91
A una disolución de 100 mg de hidrocloruro de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida y 43 mg de ciclohexanona en 2 ml de acetonitrilo, se le introdujeron 27 mg de Na(CN)BH_{3}. Después de agitar a TA durante toda la noche, la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 4 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida y purificar por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 26 mg
MS(ESI+): 505, patrón de cloro
Análogamente al ejemplo 128, los siguientes ejemplos se prepararon mediante un procedimiento similar:
92
Ejemplo 132 3-[2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
93
(i) 5-Cloro-2-vinil-piridina
Se purgó con argón una disolución de 2 g de 2,5-dicloropiridina y 4,3 g hidruro de tributilvinilestaño en 20 ml de tolueno durante 15 min. Luego se añadieron 50 mg de Pd(PPh_{3})_{4} bajo argón y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y disolución KF saturada acuosa. La filtración a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo y la evaporación del disolvente produjeron un aceite levemente marrón.
Rendimiento: 2 g
(ii) 2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etanol
A una disolución de 2 g de 5-Cloro-2-vinil-piridina en 10 ml de THF se le añadieron gota a gota 86 ml de una disolución 9-BBN en THF (0,5 M) a TA. Después de 1 h, se añadieron cautelosamente 2,2 ml de una disolución de NaOH acuosa (10%) con posterior adición de 25 ml de H_{2}O_{2} (35%). Esta mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a TA. Luego, se añadieron disolución saturada de Na_{2}SO_{3} y 20 ml de acetato de etilo y se separó la capa orgánica. Después de eliminar el disolvente a presión reducida y purificar por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 1,5 g
(iii) Éster metílico del ácido 3-[2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etoxi]-4-metoxi-benzoico
A una disolución de 400 mg de éster metílico del ácido 3-Hidroxi-4-metoxi-benzoico, se le introdujeron 346 mg de 2-(5-Cloro-piridin-2-il)etanol, 1800 mg de trifenilfosfina unida a polímero (Fluka, 3 mmol trifenilfosfina/g resina) y 1015 \mul de DEAD y la mezcla se agitó durante toda la noche a TA. Después de la filtración, evaporación del disolvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) y las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 530 mg
(iv) Ácido 3-[2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etoxi]-4-metoxi-benzoico
Se disolvieron 85 mg de éster metílico del ácido 3-[2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 1,2 ml de MeOH: agua/3:1. Se añadieron 30 mg de monohidrato de hidróxido de litio a la disolución, y la reacción se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico parcialmente concentrado. La suspensión se concentró a presión reducida, se coevaporó dos veces con tolueno (2x10 ml) y luego se sometió directamente al acoplamiento de amida subsiguiente.
Rendimiento: 50 mg
3-[2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
A una disolución de 50 mg de ácido 3-[2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 5 ml de acetato de etilo, se le añadieron 0,1 ml de NEt_{3} y 100 mg de BOP-Cl. Después de 30 min, se añadieron 200 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 10 horas a TA con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 16 mg
MS(ESI+): 480, patrón de cloro
Ejemplo 133 4-Cloro-3-[2-(5-cloro-piridin-2-il)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
94
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 132, empleando el componente de acoplamiento éster etílico del ácido 4-Cloro-3-hidroxi-benzoico.
MS(ESI+): 485, patrón de cloro
Ejemplo 134 3-[2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etoxi]-4-fluoro-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida 
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95 
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Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 132, empleando éster etílico del ácido 4-Fluoro-3-hidroxi-benzoico como el componente de acoplamiento.
MS(ESI+): 569, patrón de cloro
Ejemplo 135 N-[1-(3-Acetilamino-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxibenzamida 
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96 
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A una disolución de 50 mg de hidrocloruro de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida, se le añadieron 38 mg de ácido 3-acetamidobórico en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} 100 mg tamiz mol 3\ring{A}, 38,5 mg de Cu(OAc)_{2} y 25 \mul de piridina. La suspensión se agitó durante 3 días, luego se añadieron 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 2 mg
MS (ESI+): patrón de cloro
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Análogamente al ejemplo 135, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
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97 
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Ejemplo 139 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutilmetoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
99
(i) [1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-metanol
A una disolución de 1 g de ácido 1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutanocarboxílico en 15 ml de THF se le añadieron gota a gota, a 0ºC, 9,5 ml de BH_{3}*THF en THF (1M). Luego la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y luego se enfrió nuevamente hasta 0ºC con posterior adición cautelosa de 30 ml de metanol. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se codestiló dos veces con tolueno. El producto bruto se sometió a la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
(ii) Ácido 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutilmetoxi]-4-metoxi-benzoico
A una disolución de 300 mg se le introdujeron éster metílico del ácido 3-Hidroxi-4-metoxi-benzoico, 388 mg de [1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutil]-metanol, 1645 mg de trifenilfosfina unida a polímero (Fluka, 3 mmol trifenilfosfina/g resina) y 762 \mul de DEAD, y la mezcla se agitó durante toda la noche a TA. Después de la filtración, evaporación del disolvente, el residuo se absorbió en 5 ml de MeOH/H_{2}O 3:1 y 20 mg de monohidrato de LiOH. Después de calentar la mezcla a 60ºC durante 2 horas, la mezcla se acidificó con HCl parcialmente concentrado y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida, el producto bruto se sometió al siguiente acoplamiento de amida sin purificación adicional.
(iii) 3-[1-(4-Cloro-fenil)-ciclobutilmetoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
A una disolución de 50 mg de ácido en 5 ml de acetato de etilo, se le añadieron 0,1 ml de NEt_{3} y 100 mg de BOP-Cl. Después de 30 min se añadieron 111 mg de tris trifluoro-acetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 10 horas a TA con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 10 mg
MS(ESI+): 520, patrón de cloro
Análogamente al ejemplo 139, los siguientes ejemplos se prepararon mediante un procedimiento similar:
100
101
Ejemplo 146 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]benzamida
102
(i) Ácido [4-({3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-metil)-piperidin-1-il]-acético
A 1 g de hidrocloruro de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-ilmetil-benzamida y 400 mg de NaOH en 50 ml de EtOH/H_{2}O 1:1, se le añadió 0,35 g de ácido bromoacético a TA. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se acidificó con HCl parcialmente concentrado. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se coevaporó con tolueno. El sólido marrón ceroso se sometió a la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
Rendimiento: 1,1 g
(ii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperidin-4-ilmetil]-benzamida
A una disolución de 60 mg de ácido [4-({3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-metil)-piperidin1-il]-acético, se le añadieron 100 \mul de NEt_{3} en 2 ml de THF, 30 mg de CDI y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA. Luego se añadieron 18 mg de pirrolidina y la reacción se agitó durante otras 16 horas. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó directamente por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 12 mg
MS(ESI+): 547, patrón de cloro
Análogamente al ejemplo 146, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
103
104
105
Ejemplo 158 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]benzamida
106
(i) Ácido (4-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-piperidin-1-il)-acético
A 360 mg de hidrocloruro de 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-piperidin-4-il-benzamida y 162 mg de NaOH en 20 ml de EtOH/H_{2}O 1:1 se le añadieron 142 mg de ácido bromoacético a TA. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se acidificó con HCl parcialmente concentrado. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se coevaporó con tolueno. El sólido marrón ceroso se sometió a la reacción subsiguiente sin purificación adicional.
Rendimiento: 330 mg
(iii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-[1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperidin-4-il]-benzamida
A una disolución de 60 mg de ácido (4-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-piperidin-1-il)-acético, se le añadieron 100 \mul de NEt_{3} en 2 ml de DMF, 30 mg de CDI, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA. Luego se añadieron 18 mg de pirrolidina y la reacción se agitó durante otras 16 horas. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó directamente por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 22 mg
MS(ESI+): 534, patrón de cloro
Análogamente al ejemplo 158, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
107
Ejemplo 163 Éster metílico del ácido 2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-3-furo[3,2-c]piridin-2-il-propiónico
109
(i) 3-Yodo-piridin-4-ol
Se calentó una disolución de 20 g de 4-hidroxipiridina y 13 g de Na_{2}SO_{4} en 50 ml de agua hasta 100ºC. A esta mezcla se le añadió una disolución de 27 g de I_{2}, 28 g de KI. Después de 3 horas, la mezcla se lavó con acetato de etilo. La concentración de la capa acuosa condujo a la precipitación del producto, que se aisló por filtración.
Rendimiento: 12,5 g
(ii) Éster metílico del ácido 2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-pent-4-inoico
A una disolución de 1 g de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió 1,5 ml de N-NEM y posteriormente 1,1 g de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 500 mg de hidrocloruro de éster metílico del ácido 2-Amino-pent-4-inoico en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante toda la noche con posterior adición de 20 ml de disolución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) y las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 1,4 g
(iii) Éster metílico del ácido 2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-3-furo[3,2-c]piridin-2-il-propiónico
Se purgó con argón una disolución de 100 mg de éster metílico del ácido 2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-pent-4-inoico, 74 mg de 3-yodo-piridin-4-ol, 123 \mul de NEt_{3}, 1 mg de Cul en 3 ml de DMF durante 15 min. Luego se añadieron 8 mg de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} bajo argón, y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta 50ºC, se añadieron 66 \mul de DBU, seguidos de agitación durante 2 horas a esta temperatura. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la eliminación del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 6 mg
Ejemplo 164 Éster metílico del ácido 2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)propiónico
110
(i) Éster terc-butílico del ácido (3-Yodo-piridin-4-il)-carbámico
A una disolución de 20 g de 4-aminopiridina en 50 ml de ácido acético se le añadieron 46 g de ICI a TA. La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 4 horas y luego se enfrió repentinamente con 100 ml de agua. El pH se ajustó hasta 9 por adición de disolución de Na_{2}CO_{3} seguida de adición de Na_{2}SO_{3}. La extracción de la disolución acuosa se efectuó con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en 70 ml de CH_{2}Cl_{2} y 15 ml de NEt_{3}. Luego se añadieron 20 g de Boc_{2}O a TA y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Después de eliminar el disolvente, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo para producir un sólido marrón.
Rendimiento: 20 g
(ii) Éster terc-butílico del ácido 2-(2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-2-metoxicarbonil-etil)-pirrolo[3,2-c] piridina-1-carboxílico
Se purgó con argón una disolución de 100 mg de éster metílico del ácido 2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-pent-4-inoico, 106 mg de éster terc-butílico del ácido (3-yodo-piridin-4-il)-carbámico, 123 \mul de NEt_{3}, 1 mg de Cul en 3 ml de DMF durante 15 min. Luego se añadieron 8 mg de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} bajo argón y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta 50ºC, se añadieron 66 \mul de DBU, con posterior agitación durante 2 horas a esta temperatura. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Tras la eliminación subsiguiente del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 9 mg
(iii) Éster metílico del ácido 2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoilamino}-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-propiónico
A una disolución de 9 mg de éster terc-butílico del ácido 2-(2-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoila-
mino}-2-metoxicarbonil-etil)-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió gota a gota 0,5 ml de TFA a 0ºC. Después de 1 h, se añadieron 5 ml de tolueno y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir una espuma marrón. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 5 mg
Ejemplo 165 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-(2'-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)4-metoxi-benzamida
111
(i) Éster terc-butílico del ácido (2'-Hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbámico
A una disolución de 500 mg de 2,4 dihidroxipiridina en DMF se le añadieron 216 mg de NaH (60% en aceite mineral) a TA. Después de 30 min, se añadió N-feniltrifluorometansulfonamida y la mezcla se agitó durante 1 h. Luego se añadieron 960 mg de (boc-aminometil)piperidina y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Después de añadir agua y extraer con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la eliminación subsiguiente del disolvente a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA) las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 1,2 g
(ii) 4-Aminometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2'-ol
A una disolución de 500 mg de éster terc-butílico del ácido (2'-Hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbámico en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron gota a gota 3 ml de TFA a 0ºC. Después de 16 horas, se añadieron 20 ml de tolueno y el disolvente se eliminó a presión reducida para producir una espuma marrón.
Rendimiento: 503 mg
(iii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N-(2'-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-4-metoxiben-zamida
A una disolución de 200 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadieron 300 \mul de N-NEM y posteriormente 192 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA se añadieron 243 mg de tris trifluoro-acetato de 4-Aminometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-2'-ol en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante toda la noche con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 5 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 85 mg
MS(ESI+): 530, patrón de cloro
Ejemplo 166 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(1-pirimidin-4-il-piperidin-4-ilmetil)-benzamida 
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112 
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(i) Éster terc-butílico del ácido [1-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico 
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Se calentaron éster terc-butílico del ácido Piperidin-4-ilmetil-carbámico (2 g, 9,33 mmol), 2,4-dicloro-pirimidina (1,67 g, 11,2 mmol) y etil-diisopropil-amina (2,41 g, 18,66 mmol) a reflujo en 100 ml de etanol durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con disolución acuosa (pH 4). La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó para producir una mezcla del isómero principal éster terc-butílico del ácido [1-(2-cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico e indicios de éster terc-butílico del ácido [1-(4-cloro-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico.
Rendimiento: 2,67 g (87%)
EM: 327,1/329,1 (M+H)^{+}.
(ii) Éster terc-butílico del ácido (1-Pirimidin-4-il-piperidin-4-ilmetil)-carbámico 
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114 
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Se disolvió terc-butilo del ácido [1-(2-cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico (400 mg) en 100 ml de metanol. Después de la adición de 50 mg de paladio sobre carbón (10%) se introdujo hidrógeno en un aparato agitador durante 3 horas. Después de la filtración del catalizador, la disolución se evaporó.
Rendimiento: 350 mg
EM: 293,2 (M+H)+.
(iii) C-(1-Pirimidin-4-il-piperidin-4-il)-metilamina 
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Se agitaron éster terc-butílico del ácido (1-Pirimidin-4-il-piperidin-4-ilmetil)-carbámico (400 mg) y 50% de ácido trifluoroacético (5 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y liofilizó. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 519 mg
EM: 193,2 (M+H)+.
(iv) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(1-pirimidin-4-il-piperidin-4-ilmetil)-benzamida
A una disolución de 70 mg de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 200 \mul de N-NEM y posteriormente 120 mg de TOTU. Después de agitar durante 1 h a TA, se añadieron 120 mg de tris trifluoro-acetato de C-(1-Pirimidin-4-il-piperidin4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante toda la noche y luego se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 5 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento. 8 mg
MS(ESI+): 515, patrón de cloro
Ejemplo 167 4-Cloro-3-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-etoxi]-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida 
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(i) Éster terc-butílico del ácido 2'-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbámico
117
Se sometió a reflujo una suspensión de 1 g de éster tBu del ácido piperidin-4-ilmetil-carbámico, 0,65 g de 4-cloropicolina en 5 ml de n-BuOH/H_{2}O/NEt_{3} 1:1:1 durante 3 días. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:1 -> 50:1 ->10:1 - 5:1 para producir un sólido blanco.
(ii) Tris trifluoro-acetato de C-(2'-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina
118
A una disolución de 1,24 éster terc-butílico del ácido (2'-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbámico en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 2 ml de TFA a TA. Después de agitar durante 30 min, la disolución se diluyó con 20 ml de tolueno y se evaporó a presión reducida. El residuo se codestiló dos veces con tolueno y luego se utilizó en las reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
(iii) 4-Cloro-3-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-etoxi]-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
A una disolución de 100 mg de ácido 3-[2-(5-Cloro-piridin-2-il)-etoxi]-4-metoxi-benzoico en 5 ml de acetato de etilo se le añadieron 0,1 ml de NEt_{3} y 150 mg de BOP-Cl. Después de 30 min, se añadieron 124 mg de tris trifluoro-acetato de C-(2'-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó durante 10 horas a TA con posterior eliminación del disolvente a presión reducida. El residuo se absorbió en 3 ml de disolución saturada de NaHCO_{3} y se filtró a través de un cartucho químico elut® por elución con acetato de etilo. Después de la concentración a presión reducida y purificación por HPLC preparativa (columna de fase inversa C_{18}, elución con un gradiente H_{2}O/MeCN con 0,5% TFA), las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 18 mg
MS(ESI+): 484, patrón de cloro
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Análogamente al ejemplo 167, los siguientes compuestos se prepararon mediante un procedimiento similar:
119
Ejemplo 172 N-[1-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilbenzamida
120
(i) C-[1-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
121
Se agitó éster terc-butílico del ácido [1-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico (200 mg) con 50% de ácido trifluoro-acético acuoso (5 ml) por 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y liofilizó. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 300 mg
EM: 227,2/229,2 (M+H)^{+}.
(ii) N-[1-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzamida
Se disolvieron ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoico (50 mg, 0,15 mmol) y trietil-amina (46,7 mg, 0,46 mmol) en 5 ml de dicloro-metano. Después de enfriar hasta -15ºC se añadió cloroformato de etilo (18,4 mg, 0,17 mmol) en 5 ml de dicloro-metano y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se evaporó y el sólido se lavó con disolución de bicarbonato sódico y agua, y se secó.
Rendimiento: 37 mg (37%)
EM: 533,1/535,1 (M+H)^{+}.
Ejemplo 173 N-[1-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilbenzamida (i) Éster terc-butílico del ácido (1-Ciano-piperidin-4-ilmetil)-carbámico
122
Se suspendió éster terc-butílico del ácido Piperidin-4-ilmetil-carbámico (4 g, 18,66 mmol) en 120 ml de acetonitrilo. Se añadió carbonato de potasio seco (2,837 g, 20,53 mmol). Se añadió una disolución de bromoacetonitrilo (3,72 ml, disolución 5 mmolar, 18,66 mmol) (atmósfera de argón) y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de la adición de disolución acuosa de FeSO_{4} y acetato de etilo, se filtró el sólido separado y la capa orgánica se separó, se secó y se evaporó.
Rendimiento: 4,04 g (90%)
EM: 240,2 (M+H)^{+}.
(ii) Éster terc-butílico del ácido [1-(N-Hidroxicarbamimidoil)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico
123
Se agitaron éster terc-butílico del ácido (1-Ciano-piperidin-4-ilmetil)-carbámico (2 g, 8,36 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (3,48 g, 50,14 mmol) y trietilamina (5,92 g, 58,5 mmol) en 30 ml de isopropanol a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó. Después de la adición de agua (pH4) y acetato de etilo, la capa orgánica se separó y evaporó.
Rendimiento: 1,3 g (57%)
EM: 273,2 (M+H)^{+}.
(iii) Éster terc-butílico del ácido [1-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico
124
Se añadió anhídrido de ácido tricloroacético (1,24 g, 4 mmol) a 0ºC, a una disolución de éster terc-butílico del ácido [1-(N-Hidroxicarbamimidoil)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico (1 g, 3,67 mmol) en 80 ml de tetrahidro-furano. La temperatura se elevó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de la adición de trietilamina (0,74 ml, 7,34 mmol) la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas y se evaporó. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna (RP18, acetonitrilo/agua). El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 1,07 g (73%)
EM: 399,0/401,1 (M+H)^{+}.
(iv) C-[1-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-il]-metilamina; compuesto con ácido trifluoro-acético
125
Se agitaron éster terc-butílico del ácido [1-(5-Triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbámico (500 mg, 1,25 mmol) y 30% de ácido trifluoro-acético acuoso (5 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y liofilizó. El producto contiene exceso de ácido trifluoro-acético.
Rendimiento: 577 mg
EM: 298,9/300,9 (M+H)^{+}.
(v) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-N-[1-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]benzamida
126
Se disolvió ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoico (200 mg, 0,615 mmol) en 5 ml de DMF. Después de enfriar hasta -15ºC se añadieron HATU (257,34 mg, 0,676 mmol) y N-etilmorfolina (283,3 mg, 2,46 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min. y 30 min. a temperatura ambiente. C-[1-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin4-il]-metilamina; se añadió compuesto con ácido trifluoro-acético (254,4 mg, 0,615 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en disolución de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó. El material bruto se utilizó sin purificación adicional.
Rendimiento: 250 mg.
(vi) N-[1-(5-Amino-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-ilmetil]-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metilbenzamida; compuesto con ácido trifluoro-acético
127
Se disolvió 3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-N-[1-(5-triclorometil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidin-4-ilme-
til]-benzamida bruto (250 mg) en 60 ml de metanol (que contenía amoníaco, 7 molares) en un autoclave a una presión de 50 bar y 50ºC durante 24 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó en RP18 (5 \mum) (gradiente acetonitrilo/agua (que contenía 0,1% ácido trifluoro-acético) 90:10 hasta 0:100). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 18 mg
EM: 504,3/506,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 174 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-N-[4-(piridin-4-iloxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-ilmetil]-ben-zamida
128
(i) Éster terc-butílico del ácido 4-Ciano-4-trimetilsilaniloxi-piperidina-1-carboxílico
129
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-Oxo-piperidina-1-carboxílico (6,48 g, 32,52 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano. A 0ºC, se añadieron cianuro de trimetilsililo (5,08 g, 51,38 mmol) y yoduro de zinc (87 mg, 0,27 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a 0ºC y 3 horas a 60ºC. El sólido se filtró, el filtrado se evaporó y el producto bruto se utilizó sin purificación adicional.
Rendimiento: 7,54 g
EM: 299,1 (M+H)^{+}.
(ii) Éster terc-butílico del ácido 4-Aminometil-4-hidroxi-piperidina-1-carboxílico
130
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-Ciano-4-trimetilsilaniloxi-piperidina-1-carboxílico (7,5 g) en 100 ml de tetrahidrofurano bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una disolución de hidruro de litio-aluminio en tetrahidro-furano (30 ml, 1 molar) a 0ºC. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, se añadió lentamente una disolución de hidróxido (20%) bajo enfriamiento. El sólido se filtró después de la dilución con acetato de etilo y se evaporó la capa orgánica. El material bruto contiene una mezcla del producto deseado (MS: 231,2
(M+H)^{+}) y el éter de trimetilsililo correspondiente (MS: 303,1 (M+H)^{+}) y se utilizó sin purificación adicional.
Rendimiento: 2,1 g.
(iii) Éster terc-butílico del ácido 3-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoil}-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
131
Se disolvieron ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoico (300 mg, 0,922 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-4-hidroxipiperidina-1-carboxílico bruto (212,5 mg, 0,922 mmol) en 5 ml de DMF. Después de enfriar hasta -15ºC, se añadieron HATU (386 mg, 1 mmol) y N-etilmorfolina (318,9 mg, 2,77 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 15 horas, se evaporó y se purificó en RP18 (5 \mum) (gradiente acetonitrilo/agua 90:10 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 155 mg (31%)
EM: 549,2 (M+H)^{+}.
(iv) {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-fenil}-(1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-metanona
132
Se agitó éster terc-butílico del ácido 3-{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoil}-1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (41 mg, 0,075 mmol) con 80% ácido trifluoro-acético acuoso (2 ml) durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y liofilizó. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 42 mg (100%)
EM: 449,1/451,1 (M+H)^{+}.
(v) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-N-[4-(piridin-4-iloxi)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil]-benzamida
{3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-fenil}-(1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-metanona; se calentó compuesto con ácido trifluoro-acético (42 mg, 0,075 mmol), 4-Cloro-piridina; hidrocloruro (33,5 mg, 0,22 mmol) y trietil-amina (37,7 mg, 0,37 mmol) en 10 ml de n-butanol a reflujo durante 7 días. La mezcla se evaporó y purificó en RP18 (5 \mum) (gradiente acetonitrilo/agua (que contiene 0,1% ácido trifluoro-acético) 90:10 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 14 mg (23%)
EM: 591,3/593,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 175 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-N-{1-[1-(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]etil}-benzamida
133
(i) N-(1-Piridin-4-il-etil)-formamida
134
Se calentaron 1-Piridin-4-il-etanona (24,2 g, 199,77 mmol) y 10 ml de ácido fórmico hasta 180ºC y se añadió formamida (126 g, 2,797 mol) en 10 ml de ácido fórmico dentro de 30 min. La mezcla se agitó durante 90 min., se enfrió y se vertió en 100 ml de agua. Después de la adición de disolución de hidróxido de sodio concentrado hasta pH 13, el producto se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó. La purificación por destilación (165ºC/4 mbar) da como resultado el producto puro.
Rendimiento: 17,9 g (60%)
EM: 151,1 (M+H)^{+}.
(i) N-(1-Piperidin-4-i1-etil)-formamida
135
Se disolvió N-(1-Piridin-4-il-etil)-formamida (1,86 g, 12,38 mmol) en 50 ml de ácido acético. Después de la adición de Rh (5% en Al_{2}O_{3}, 307 mg), la mezcla se hidrogenó con 10 bar de hidrógeno y 100ºC durante 120 horas. La mezcla se evaporó y liofilizó. El material bruto se utilizó sin purificación.
Rendimiento: 2,52 g
EM: 157,2 (M+H)^{+}.
(ii) N-{1-[1-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etil}-formamida
136
N-(1-Piperidin-4-il-etil)-formamida; Se calentaron el compuesto con ácido acético (350 mg, 1,61 mmol), 2,4-dicloro-pirimidina (265 mg, 1,78 mmol) y etil-diisopropil-amina (848 mg, 6,56 mmol) en 20 ml de etanol a reflujo durante 5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se evaporó.
Rendimiento: 246 mg (46%)
EM: 269,2 (M+H)^{+}.
(iii) 4-[4-(1-Amino-etil)-piperidin-1-il]-1H-pirimidin-2-ona
137
Se calentó N-{1-[1-(2-Cloro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etil}-formamida (240 mg, 0,89 mmol) en 10 ml de ácido clorhídrico 6 N a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó y liofilizó.
Rendimiento: 200 mg
EM: 223,3 (M+N)^{+}.
(iv) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-N-{1-[1-(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il)-piperidin-4-il]-etil}benza-mida
138
Se disolvieron ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-metil-benzoico (50 mg, 0,15 mmol) y 4-[4-(1-Amino-etil)-piperidin-1-il]1H-pirimidin-2-ona; hidrocloruro (39,8 mg, 0,15 mmol) en 3 ml de DMF. Después de enfriar hasta -15ºC, se añadieron HATU (64 mg, 0,17 mmol) y N-etilmorfolina (53,1 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 5 horas, se evaporó y purificó en RP18 (5 \mum) (gradiente acetonitrilo/agua 90:10 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y liofilizaron. El producto se obtuvo como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 33 mg (40%)
EM: 529,3/531,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 176 {4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
139
Se disolvió 0,05 g (0,13 mmol) de ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,059 g (0,51 mmol) de NEM y 0,042 g (0,13 mmol) de TOTU y 0,023 g (0,13 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetonitrilo y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 44,4 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 550 (M+H)^{+}.
Ejemplo 177 {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4,5-dietoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)metanona (S0013313)
140
(i) Éster etílico del ácido 3,4-Dietoxi-5-hidroxi-benzoico
Se disolvieron 5 g (25,2 mmol) de éster etílico del ácido 3,4,5-trihidroxi-benzoico en 20 ml de DMF y se trataron a 0ºC con 13,95 g (100,9 mmol) de carbonato de potasio y 6,185 g (56,7 mmol) de bromuro de etilo. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se absorbió tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (5/1).
Rendimiento: 1,2 g.
MS (ES^{+}): m/e = 255 (M+H^{+}).
(ii) Éster etílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4,5-dietoxi-benzoico
Se disolvió 1,0 g (3,93 mmol) de éster etílico del ácido 3,4-Dietoxi-5-hidroxi-benzoico en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadieron 0,83 g (4,33 mmol) de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol, 3,93 g (equivalentes a 11,8 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 2,05 g (11,8 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/5).
Rendimiento: 660 mg.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 427 (M)^{+}
(iii) Ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4,5-dietoxi-benzoico
Se disolvió 0,66 g (1,54 mmol) de éster etílico del ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4,5-dietoxi-benzoico en 6 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,571 g.
MS (ES^{+}): m/e = 399 (M^{+}).
(iv) {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4,5-dietoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona
Se disolvió 0,05 g (0,13 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4,5-dietoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,059 g (0,51 mmol) de NEM, 0,041 g (0,13 mmol) de TOTU y 0,022 g (0,13 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetonitrilo y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 17,8 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 558 (M+H) ^{+}.
Ejemplo 178 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4,5-dietoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
141
Se disolvió 0,050 g (0,13 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-4,5-dietoxi-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,058 g (0,5 mmol) de NEM, 0,041 g (0,13 mmol) de TOTU y 0,067 g (0,13 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó dos veces con bicarbonato sódico saturado acuoso y una vez con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 35,3 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 572 (M^{+}).
Ejemplo 179 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-etoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida (S0013436)
142
(i) Éster etílico del ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-etoxi-benzoico
Se disolvieron 200 mg (0,49 mmol) de ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-hidroxi-benzoico en 5 ml de DMF y se trataron a 0ºC con 272 mg (1,97 mmol) de carbonato de potasio y 537 mg (4,93 mmol) de bromuro de etilo. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se absorbió tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida.
Rendimiento: 219 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 463 (M+H^{+}).
(ii) Ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-etoxi-benzoico
Se disolvió 0,21 g (0,47 mmol) de éster etílico del ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-etoxi-benzoico en 6 ml de dioxano. Se añadieron 6 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para obtener un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,175 g.
MS (ES^{+}): m/e = 434 (M^{+}).
(iii) 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-etoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
Se disolvió 0,050 g (0,12 mmol) de ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-etoxi-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,053 g (0,46 mmol) de NEM y 0,038 g (0,12 mmol) de TOTU y 0,061 g (0,12 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 42 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 608 (M+H^{+}).
Ejemplo 180 {4-Bromo-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-etoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)metanona (S0013437)
143
Se disolvió 0,050 g (0,12 mmol) de ácido 4-Bromo-3-[2-(2,4-diclorofenil)-etoxi]-5-etoxi-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,053 g (0,46 mmol) de NEM, 0,038 g (0,12 mmol) de TOTU y 0,020 g (0,12 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetonitrilo y el residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 17,8 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 594 (M+H)^{+}.
Ejemplo 181 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida (S0013438)
144
(i) Éster metílico del ácido 4-Cloro-3-hidroxi-benzoico
Se suspendieron 5 g (29 mmol) de ácido 4-Cloro-3-hidroxi-benzoico en 30 ml de HCl metanólico saturado y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron 20 ml de HCl metanólico saturado y se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida.
Rendimiento: 5,3 g.
MS (ES^{+}): m/e = 187 (M+H)^{+}.
(ii) Éster metílico del ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvieron 2,0 g (10,72 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3-hidroxi-benzoico en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadieron 2,25 g (11,79 mmol) de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol, 10,71 g (equivalentes a 32,2 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 5,6 g (32,2 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/6).
Rendimiento: 3 g.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 359 (M)^{+}
(iii) Ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvieron 10 g (2,78 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 10 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,910 g.
MS (ES^{+}): m/e = 345 (M^{+}).
(iv) 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
Se disolvió 0,050 g (0,15 mmol) de ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 3 ml de DMF y se hizo reaccionar con 0,067 g (0,58 mmol) de NEM y 0,048 g (0,15 mmol) de TOTU, 0,077 g (0,14 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 45,7 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 518 (M^{+}).
Ejemplo 182 {4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona (S0013439)
145
Se disolvió 0,050 g (0,15 mmol) de ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,067 g (0,58 mmol) de NEM, 0,048 g (0,15 mmol) de TOTU y 0,026 g (0,15 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 62,6 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 504 (M^{+}).
Ejemplo 183 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-isopropoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida (S00135 52)
146
(i) Éster etílico del ácido 3-Hidroxi-4-isopropoxi-benzoico
Se disolvieron 5 g (27,5 mmol) de éster etílico del ácido 3,4-Dihidroxi-benzoico en 110 ml de DMF y se trataron a 0ºC con 3,8 g (27,5 mmol) de carbonato de potasio y 3,38 g (27,5 mmol) de bromuro de isopropilo. La disolución se agitó durante 16 horas a TA, luego se añadieron otros 1,014 g (8,3 mmol) de bromuro de isopropilo. La disolución de reacción se calentó a 50ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se absorbió tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (5/1).
Rendimiento: 2,45 g.
MS (ES^{+}): m/e = 225 (M+H^{+}).
(ii) Éster etílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-isopropoxi-benzoico
Se disolvió 1,5 g (6,69 mmol) de éster etílico del ácido 3-Hidroxi-4-isopropoxi-benzoico en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadió 1,4 g (7,36 mmol) de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol, 6,7 g (equivalentes a 20 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 3,5 g (20 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano
(1/6).
Rendimiento: 0,77 g.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 397 (M)^{+}
(iii) Ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-isopropoxi-benzoico
Se disolvió 0,75 g (1,89 mmol) de éster etílico del ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-isopropoxi-benzoico en 15 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,630 g.
MS (ES^{+}): m/e = 369 (M^{+}).
(iv) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-isopropoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
Se disolvió 0,050 g (0,14 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-isopropoxi-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,062 g (0,54 mmol) de NEM, 0,044 g (0,14 mmol) de TOTU y 0,072 g (0,14 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 27,9 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 542 (M^{+}).
Ejemplo 184 {3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-isopropoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
147 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 0,050 g (0,14 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-4-isopropoxi-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,062 g (0,54 mmol) de NEM, 0,044 g (0,14 mmol) de TOTU y 0,024 g (0,14 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 44,3 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 528 (M^{+}).
Ejemplo 185 (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-ilmetil)-amida del ácido 7-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
148 
\vskip1.000000\baselineskip
(i) Éster etílico del ácido 7-Hidroxi-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
Se disolvieron 5 g (25,2 mmol) de éster etílico del ácido 3,4,5-Trihidroxi-benzoico en 50 ml de DMF y se trataron a 0ºC con 13,95 g (101 mmol) de carbonato de potasio y 4,39 g (25,2 mmol) de dibromometano. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se absorbió tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo (3/1).
Rendimiento: 0,45 g.
MS (ES^{+}): m/e = 211 (M+H^{+}).
(ii) Éster etílico del ácido 7-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
Se disolvieron 410 mg (1,95 mmol) de éster etílico del ácido 7-Hidroxi-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadieron 410 mg (2,15 mmol) de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol, 1,9 g (equivalentes a 5,85 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 1,0 g (5,85 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/5).
Rendimiento: 0,41 g.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 383 (M)^{+}
(iii) Ácido 7-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
Se disolvió 0,41 g (1,07 mmol) de éster etílico del ácido 7-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico en 15 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,35 g.
MS (ES^{+}): m/e = 355 (M^{+}).
(iv) (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-amida del ácido 7-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
Se disolvió 0,050 g (0,14 mmol) de ácido 7-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico en 3 ml de DMF y se trató con 0,065 g (0,56 mmol) de NEM, 0,046 g (0,14 mmol) de TOTU y 0,075 g (0,14 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 47,4 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 528 (M^{+}).
Ejemplo 186 {7-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-benzo[1,3]dioxol-5-il}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
149 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 0,050 g (0,14 mmol) de ácido 7-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico en 3 ml de DMF y se trató con 0,065 g (0,56 mmol) de NEM, 0,046 g (0,14 mmol) de TOTU y 0,025 g (0,14 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 74,9 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 514 (M^{+}).
Ejemplo 187 {4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-fenil}-[4-(1-oxi-piridin-4-ilmetil)-piperazin-1-il]metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
150 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 10 mg (0,01 mmol) de {4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-metanona en 0,5 ml de diclorometano y se añadieron 3,5 mg (0,01 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico. Se permitió dejar reposar la disolución durante 1 h a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 5,2 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 520 (M^{+}).
Ejemplo 188 (4-Ciclohexilmetil-piperazin-1-il)-{3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-4-metoxi-fenil}metanona 
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 0,050 g (0,15 mmol) de ácido 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]4-metoxi-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,067 g (0,59 mmol) de NEM, 0,048 g (0,15 mmol) de TOTU y 0,027 g (0,15 mmol) de 1-ciclohexilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 66,7 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 505 (M^{+}).
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente al ejemplo 188:
152
153
Ejemplo 199 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
154
(i) Éster metílico del ácido 4-Cloro-3,5-dihidroxi-benzoico
Se suspendieron 10 g (42,9 mmol) de ácido 4-Bromo-3,5-dihidroxi-benzoico en 40 ml de NMP y se trataron con 6,37 g (64,3 mmol) de CuCl. La reacción se calentó a 205ºC durante 2 horas. La disolución se vertió en 1 l de agua. Se filtró el precipitado resultante. El producto se extrajo de la disolución resultante con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en HCl metanólico saturado y se agitó a TA durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (10/1).
Rendimiento: 3,9 g.
MS (ES^{+}): m/e = 203 (M+H^{+}).
(ii) Éster metílico del ácido 4-Cloro-3-hidroxi-5-metoxi-benzoico
Se disolvieron 3,9 g (19,3 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3,5-dihidroxi-benzoico en 250 ml de DMF y se trataron a 0ºC con 8,6 g (62 mmol) de carbonato de potasio y 2,72 g (19,2 mmol) de yodometano. La disolución de reacción se agitó a TA durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y esta disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con n-heptano/acetato de etilo (5/1).
Rendimiento: 1,2 g.
MS (ES^{+}): m/e = 217 (M+H^{+}).
(iii) Éster metílico del ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-benzoico
Se disolvieron 500 mg (2,31 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3-hidroxi-5-metoxi-benzoico en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadieron 485 mg (2,54 mmol) de 2-(2,4-Diclorofenil)-etanol, 2,3 g (equivalentes a 6,92 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 1,2 g (6,92 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/5).
Rendimiento: 0,66 g.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 389 (M)^{+}
(iii) Ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-benzoico
Se disolvió 0,51 g (1,31 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-benzoico en 15 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 4 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,46 g.
MS (ES^{+}): m/e = 375 (M^{+}).
(iv) 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
Se disolvió 0,050 g (0,13 mmol) de ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,061 g (0,53 mmol) de NEM, 0,043 g (0,13 mmol) de TOTU y 0,071 g (0,13 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 24,8 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 550 (M+H^{+}).
Ejemplo 200 {4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-fenil}-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)metanona
155
Se disolvió 0,050 g (0,13 mmol) de ácido 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,061 g (0,53 mmol) de NEM, 0,043 g (0,13 mmol) de TOTU y 0,024 g (0,13 mmol) de 1-Piridin-4-ilmetil-piperazina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 56,8 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 536 (M+H^{+}).
Ejemplo 201 4-Cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida (S0100717)
156
(i) Éster metílico del ácido 4-Cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvió 1,0 g (5,36 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3-hidroxi-benzoico en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadió 0,897 g (5,9 mmol) de 2-(4-Metoxi-fenil)-etanol, 5,35 g (equivalentes a 16,1 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 2,80 g (16,1 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/5).
Rendimiento: 1,27 g.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 321 (M)^{+}
(ii) Ácido 4-Cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvió 1,27 g (3,96 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-benzoico en 15 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 1,10 g.
MS (ES^{+}): m/e = 307 (M+H^{+}).
(iii) 4-Cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
Se disolvió 0,050 g (0,16 mmol) de ácido 4-Cloro-3-[2-(4-metoxi-fenil)-etoxi]-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,188 g (1,63 mmol) de NEM, 0,054 g (0,16 mmol) de TOTU y 0,087 g (0,16 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 40,1 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 480 (M^{+}).
Ejemplo 202 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
157
Este compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 199.
Rendimiento: 44,4 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 514 (M^{+}).
Ejemplo 203 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
158
(i) Éster metílico del ácido 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvió 1,0 g (5,36 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3-hidroxi-benzoico en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadió 0,923 g (5,9 mmol) de 2-(4-cloro-fenil)-etanol, 5,35 g (equivalentes a 16,1 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 2,80 g (16,1 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se lavó tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/5).
Rendimiento: 1,6 g.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 325 (M)^{+}
(ii) Ácido 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-benzoico
Se disolvió 1,6 g (4,94 mmol) de éster metílico del ácido 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi-benzoico en 15 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 1,21 g.
MS (ES^{+}): m/e = 311 (M^{+}).
(iii) 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
Se disolvió 0,050 g (0,16 mmol) de ácido 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-benzoico en 3 ml de DMF y se trató con 0,185 g (1,61 mmol) de NEM, 0,054 g (0,16 mmol) de TOTU y 0,087 g (0,16 mmol) de sal de tris-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 44 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 484 (M^{+}).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente al ejemplo 203:
159
160 
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Ejemplo 212 3-[2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-4-fluoro-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida 
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161 
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(i) Éster metílico del ácido 4-Fluoro-3-hidroxi-benzoico
Se suspendieron 5,16 g (33 mmol) de ácido 4-Fluoro-3-hidroxi-benzoico en 150 ml de HCl metanólico saturado y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida.
Rendimiento: 5,5 g.
MS (ES^{+}): m/e = 171 (M+H)^{+}.
(ii) Éster metílico del ácido 3-[2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-4-fluoro-benzoico
Se disolvió 0,5 g (2,94 mmol) de éster metílico del ácido 4-Fluoro-3-hidroxi-benzoico en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro. A esta disolución se le añadieron 0,506 g (3,23 mmol) de 2-(4-cloro-fenil)-etanol, 2,93 g (equivalentes a 8,8 mmol de PPh_{3}) de poliestireno derivado de trifenilfosfina y 1,53 g (8,8 mmol) de DEAD. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El polímero se filtró y se lavó con tetrahidrofurano. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se absorbió en acetato de etilo/n-heptano (1/5) y el residuo insoluble se eliminó por filtración. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/5).
Rendimiento: 0,75 g.
LC-MS (ES^{+}): m/e = 309 (M+H)^{+}
(iii) Ácido 3-[2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-4-fluoro-benzoico
Se disolvió 0,75 g (2,43 mmol) de ácido 3-[2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-4-fluoro-benzoico en 25 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se calentó a 60ºC durante 2 horas. La disolución de reacción se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 1-2, tras lo cual el producto se precipitó de la disolución. La suspensión se agitó durante 30 min, luego el producto se filtró y se secó a presión reducida.
Rendimiento: 0,64 g.
MS (ES^{+}): m/e = 295 (M+H^{+}).
(iv) 3-[2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-4-fluoro-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
Se disolvió 0,053 g (0,18 mmol) de ácido 3-[2-(4-Cloro-fenil)-etoxi]-4-fluoro-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,206 g (1,8 mmol) de NEM, 0,059 g (0,18 mmol) de TOTU y 0,075 g (0,18 mmol) de sal de bis-trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 42 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 468 (M^{+}).
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(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente al ejemplo 212:
162
163
Ejemplo 222 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
164
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 202, usando sal de trifluoroacetato de C-(2'-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina.
Rendimiento: 62 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 528 (M^{+}).
Ejemplo 223 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
165
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 203, usando sal de trifluoroacetato de C-(2'-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina.
Rendimiento: 106 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 498 (M^{+}).
Ejemplo 224 4-Bromo-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
166
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 20.
Rendimiento: 88 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 558 (M^{+}).
Ejemplo 225 4-Bromo-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(2'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
167
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 224, usando sal de trifluoroacetato de C-(2'-Metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina.
Rendimiento: 86 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 572 (M^{+}).
Ejemplo 226 Ácido 5-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-isoftalámico
168
Se disolvió 0,2 g (0,56 mmol) de ácido 5-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-isoftálico en 25 ml de DMF y se trató con 0,649 g (5,63 mmol) de NEM, 0,277 g (0,84 mmol) de TOTU y 0,215 g (1,13 mmol) de C-(3,4,5,6-Tetrahidro2H-[1,4]bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 65 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 528 (M^{+}).
Ejemplo 227 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N,N'-bis-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)isoftalamida
169 
\newpage
Se disolvió 0,2 g (0,56 mmol) de ácido 5-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-isoftálico en 25 ml de DMF y se trató con 0,649 g (5,63 mmol) de NEM, 0,277 g (0,84 mmol) de TOTU y 0,215 g (1,13 mmol) de C-(3,4,5,6-Tetrahidro2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 4 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 701 (M^{+}).
Ejemplo 228 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(1'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4'] bipiridinil-4-ilmetil)-benza-mida
170
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 199, usando sal de trifluoroacetato de C-(1'-Oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina.
Rendimiento: 12 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 565 (M^{+}).
Ejemplo 229 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-N-(1'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
171
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 202, usando sal de trifluoroacetato de C-(1'-Oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[9,4']bipiridinil4-il)-metilamina.
Rendimiento: 8,7 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 530 (M^{+}).
Ejemplo 230 4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etoxi]-N-(1'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
172
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 281, usando sal de trifluoroacetato de C-(1'-Oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina.
Rendimiento: 11 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 535 (M^{+}).
Ejemplo 231 4-Cloro-3-[2-(4-cloro-fenil)-etoxi]-N-(1'-oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
173
Este compuesto se preparó análogamente al ejemplo 203, usando sal de trifluoroacetato de C-(1'-Oxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-il)-metilamina.
Rendimiento: 16 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 500 (M^{+}).
Ejemplo 232 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N,N-dietil-N'-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)isoftalamida
174
(i) Ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N,N-dietil-isoftalámico
Se disolvió 0,5 g (1,41 mmol) de ácido 5-[2-(2,4-Diclorofenil)-etoxi]-isoftálico en 5 ml de DMF y se trató con 0,648 g (5,63 mmol) de NEM, 0,461 g (1,41 mmol) de TOTU y 0,103 g (1,41 mmol) de dietilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El compuesto se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 163 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 410 (M^{+}).
(ii) 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N,N-dietil-N'-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)isoftalamida
Se disolvió 0,05 g (0,12 mmol) de ácido 5-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-N,N-dietil-isoftalámico en 1 ml de DMF y se trató con 0,140 g (1,22 mmol) de NEM, 0,04 g (0,12 mmol) de TOTU y 0,051 g (0,12 mmol) de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El compuesto se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 20 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 583 (M^{+}).
Ejemplo 233 3-[(2,4-Dicloro-bencilamino)-metil]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
175
(i) Éster metílico del ácido 3-[(2,4-Dicloro-bencilamino)-metil]-benzoico
Se disolvieron 5,68 mmol de 2,4-diclorobencilamina en 20 ml de diclorometano y se trataron con 2,94 g (22,7 mmol) de diisopropiletilamina y 1,43 g (6,25 mmol) de éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoico. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/n-heptano (1/4).
Rendimiento: 990 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 324 (M^{+}).
(ii) Éster metílico del ácido 3-{[terc-Butoxicarbonil-(2,4-dicloro-bencil)-amino]-metil}-benzoico
Se disolvió 0,98 g (3,02 mmol) de éster metílico del ácido 3-[(2,4-Dicloro-bencilamino)-metil]-benzoico en 20 ml de dioxano y se trató con 0,659 g (3,02 mmol) de di-terc-butilpirocarbonato. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida.
Rendimiento: 1,35 g.
MS (ES^{+}): m/e = 368 (M-tBu^{+}).
(iii) Ácido 3-{[terc-Butoxicarbonil-(2,4-dicloro-bencil)-amino]-metil}-benzoico
Se disolvió 0,85 g (2,00 mmol) de éster metílico del ácido 3-{[terc-Butoxicarbonil-(2,4-dicloro-bencil)-amino]-metil}-benzoico en 20 ml de dioxano. Se añadieron 5 ml de agua y NaOH 2N acuoso a la disolución para producir un pH de 13. La disolución de reacción se agitó durante 5 horas y luego se vertió en agua. La disolución resultante se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado para producir un pH de 3. El producto se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida.
Rendimiento: 0,77 g.
MS (ES^{+}): m/e = 354 (M-tBu^{+}).
(iv) Éster terc-butílico del ácido (2,4-Dicloro-bencil)-{3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbamoil]-bencil}-carbámico
Se disolvió 0,15 g (0,37 mmol) de ácido 3-{[terc-Butoxicarbonil-(2,4-dicloro-bencil)-amino]-metil}-benzoico en 2 ml de DMF y se trató con 0,42 g (3,7 mmol) de NEM, 0,12 g (0,37 mmol) de TOTU y 0,195 g (0,37 mmol) de sal de trifluoroacetato de C-(3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-il)-metilamina. La disolución se agitó durante 3 horas a TA. El compuesto se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético). Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 128 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 583 (M^{+}).
(v) 3-[(2,4-Dicloro-bencilamino)-metil]-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-benzamida
Se disolvieron 60 mg (0,1 mmol) de éster terc-butílico del ácido (2,4-Dicloro-bencil)-{3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbamoil]bencil}-carbámico en diclorometano/TFA (1/1) y se agitó durante 45 min a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua. Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 44 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 483 (M^{+}).
Ejemplo 234 Éster terc-butílico del ácido [4-(2-{2-Cloro-5-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbamoil]-fenoxi}-etil)fenil]-carbámico (S0103893)
176
(i) Éster terc-butílico del ácido [4-(2-Hidroxi-etil)-fenil]-carbámico
Se disolvieron 5 g (36,4 mmol) de 2-(4-Amino-fenil)-etanol en 25 ml de dioxano y se trataron con 7,95 g (36,4 mmol) de di-terc-butilpirocarbonato. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida.
Rendimiento: 8,5 g.
MS (ES^{+}): m/e = 238 (M+H^{+}).
(ii) Éster terc-butílico del ácido [4-(2-{2-Cloro-5-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbamoil]-fenoxi}-etil)-fenil]carbámico
Este compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 203.
Rendimiento: 65 mg.
MS (ES+): m/e = 565 (M+).
Ejemplo 235 Éster terc-butílico del ácido [4-(2-{2-Fluoro-5-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)-carbamoil]-feno-xi}-etil)fenil]-carbámico
177
Este compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 212.
Rendimiento: 62 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 548 (M^{+}).
Ejemplo 236 3-[2-(4-Amino-fenil)-etoxi]-4-cloro-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
178
Se disolvieron 62 mg (0,1 mmol) de éster terc-butílico del ácido [4-(2-{2-Cloro-5-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bi-
piridinil-4-ilmetil)-carbamoil]-fenoxi}etil)-fenil]-carbámico en diclorometano/TFA (1/1) y se agitó durante 30 min a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua. Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 36 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 465 (M+H^{+}).
Ejemplo 237 3-[2-(4-Amino-fenil)-etoxi]-4-fluoro-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
179
Se disolvieron 59 mg (0,1 mmol) de éster terc-butílico del ácido [4-(2-{2-Fluoro-5-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']
bipiridinil-4-ilmetil)-carbamoil]-fenoxi}etil)-fenil]-carbámico en diclorometano/TFA (1/1) y se agitó durante 30 min a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo/agua. Después de la liofilización, se obtuvo el producto como su sal de trifluoroacetato.
Rendimiento: 44 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 449 (M+H^{+}).
Ejemplo 238 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-4-metil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil4-ilmetil)-benzamida
180
(i) Éster metílico del ácido 3,5-Dihidroxi-4-metil-benzoico
Se suspendieron 4,8 g (28,6 mmol) de ácido 3,5-Dihidroxi-4-metil-benzoico en 100 ml de HCl metanólico saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida.
Rendimiento: 5,1 g.
MS (ES^{-}): m/e = 181 (M)^{-}.
(ii) Éster metílico del ácido 3-Hidroxi-5-metoxi-4-metil-benzoico
Se disolvieron 5,1 g (28,2 mmol) de éster metílico del ácido 3,5-Dihidroxi-4-metil-benzoico en 100 ml de DMF y se trató a 0ºC con 7,8 g (56,4 mmol) de carbonato de potasio y 4,0 g (28,2 mmol) de yoduro de metilo. La disolución se agitó durante 16 horas a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se absorbió en acetato de etilo y la disolución se absorbió tres veces con agua y dos veces con cloruro de sodio saturado acuoso. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto se purificó por RP-HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de 0 a 100% de acetonitrilo en agua (+0,01% ácido trifluoroacético).
Rendimiento: 0,3 g.
MS (ES^{-}): m/e = 194 (M^{-}).
(iii) 3-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etoxi]-5-metoxi-4-metil-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
Este compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 199.
Rendimiento: 39 mg.
MS (ES^{+}): m/e = 528 (M^{+}).
181
Ejemplo 244 3-[2-(4-Ciano-fenil)-etoxi]-4-metoxi-N-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,4']bipiridinil-4-ilmetil)benzamida
183
Este compuesto se preparó análogamente al Ejemplo 139.
Rendimiento: 12 mg.
MS (ES+): m/e = 471.
Pruebas farmacológicas
Se puede evaluar la capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir el factor Xa o el factor VIIa u otras enzimas como la trombina, plasmina o tripsina, determinando la concentración del compuesto de la fórmula I que inhibe la actividad de la enzima en 50%, es decir, el valor IC_{50}, que se relaciona con la constante de inhibición Ki. Las enzimas purificadas se utilizan en ensayos cromogénicos. La concentración del inhibidor que causa una disminución del 50% en el índice de hidrólisis de sustrato se determina por regresión lineal después de trazar los índices relativos de hidrólisis (en comparación con el control no inhibido) en función del logaritmo de la concentración del compuesto de la fórmula I. Para calcular la constante de inhibición Ki, se corrige el valor IC_{50} para competencia con el sustrato, usando la fórmula
Ki = IC_{50} / {1 + (concentración de sustrato / Km)}
en la que Km es la constante Michaelis-Menten (Chen y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, Nueva York, 100-125; que se incorpora a la presente memoria por referencia).
a) Ensayo del factor Xa
En el ensayo para determinar la inhibición de la actividad del factor Xa, se utilizó tampón TBS-PEG (Tris-HCl 50 mM, pH 7,8, NaCl 200 mM, 0,05% (p/v) PEG-8000, 0,02% (p/v) NaN_{3}). El IC_{50} se determinó combinando, en pocillos apropiados de una placa de microtitulación de media área Costar, 25 \mul de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) en TBS-PEG; 40 \mul 10% (v/v) de DMSO en TBS-PEG (control no inhibido) o distintas concentraciones del compuesto que se va a probar diluidas en 10% (v/v) DMSO en TBS-PEG; y sustrato S-2765 (N(a)-benciloxicarbonil-D-ArgGly-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) en TBS-PEG.
El ensayo se llevó a cabo pre-incubando el compuesto de la fórmula I más la enzima durante 10 min. Luego se inició el ensayo añadiendo sustrato para obtener un volumen final de 100 \mul. La velocidad inicial de hidrólisis del sustrato cromogénico se midió por el cambio en absorbancia a 405 nm, usando una lectora de placas Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDi) a 25ºC durante la porción lineal del transcurso de tiempo (usualmente 1,5 min después de la adición del sustrato). La concentración de la enzima fue de 0,5 nM y la concentración de sustrato fue de 140 \muM.
b) Ensayo del factor VIIa
La actividad inhibidora de la actividad del factor VIIa/factor de tejido se determinó usando un ensayo cromogénico esencialmente como aquel descrito previamente (J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, incorporado a la presente por referencia). Los ensayos de cinética se realizaron a 25ºC en placas de microtitulación de media área (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts), utilizando una lectora de placas (Molecular Devices Spectramax 250). Un ensayo típico consistió en 25 \mul de factor VIIa humano y TF (5 nM y 10 nM, concentración final respectiva) combinados con 40 \mul de diluciones del inhibidor en 10% de DMSO/tampón TBS-PEG (Tris 50 mM, NaCl 15 mM, CaCl_{2} 5 mM, 0,05% PEG 8000, pH 8,15). Después de un período de preincubación de 15 minutos, se inició el ensayo con la adición de 35 \mul del sustrato cromogénico S-2288 (D-Ile-ProArg-p-nitroanilida, Pharmacia Hepar Inc., 500 \muM concentración final). Los resultados (constantes de inhibición Ki (FXa) para la inhibición del factor Xa) se exponen en la Tabla 1.
TABLA 1
184
TABLA 1 (continuación)
185
186

Claims (172)

1. Un compuesto de la fórmula I,
(I)R^{0}-Q-X-Q'-W-U-V-G-M
en la que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -NO_{2}, -CN, -C(O)-NH_{2}, -OH, -NH_{2}, -NH-C(O)H, -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), -NH-C(O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo en cada caso no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con halógeno, NH_{2}, -OH o un residuo metoxi, o alquiloxi (C_{1}-C_{8}), en el que el alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con halógeno, NH_{2}, -OH o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo, piridilo o pirimidilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U no estén en una orto posición uno respecto del otro;
R^{1} es 1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. -NR^{4}R^{5}, en el que R^{4} y R^{5} son tal como se define a continuación,
5. -O-alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
10. alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. hidroxicarbonil-alquilureido (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. alquiloxicarbonil (C_{1}-C_{8})-alquilureido (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
14. -NH-C(O)H,
15. -C(O)-NR^{4}R^{5}, en el que R^{4} y R^{5} son tal como se define a continuación,
16. -COOH;
17. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
19. -C(O)-NR^{11}R^{12},
20. -C(NH)-NH_{2},
21. -NH-C(O)-NH_{2},
22. -S-alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
23. -(alquiltio (C_{1}-C_{8})-, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
24. R^{11}R^{12}N-, o
dos residuos R^{1} unidos a átomos de carbono adyacentes junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo dioxalano o un anillo aromático condensado a W, en el que el anillo formado por los dos residuos R^{1} no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12}, puede contener uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y en los que uno o dos de los átomos de carbono de anillo puede estar sustituido con oxo para formar residuo(s) -C(O)-,
R^{13} es halógeno, -NO_{2}, -CN, -OH, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquiloxi (C_{1}-C_{8}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2}, -NH_{2} o el residuo V-G-M, en el que V, G y M son tal como se define a continuación,
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U y G son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son
-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-NR^{10}-
(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-CH(OH)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})-S-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-O-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-,
G es un enlace directo,
n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en los que los residuos alquileno, que están formados por -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{n}-, no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(O)-OH, -C(O)
-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -SO_{2}, -NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}),
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo hetercíclico monocíclico de 5 a 7 miembros saturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{4} y R^{5}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en los que dicho anillo heterocíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
V es
1. un enlace directo,
\newpage
2. alquileno (C_{1}-C_{6}), ramificado o no ramificado y no sustituido o independientemente mono, di o trisustituido con halógeno, =O, -CN, -OH, -NR^{4}R^{5}, -C(O) -OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}),
3. un grupo cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, 4 un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
5. un heteroarilo, en el que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}
R^{14} es R^{1}, halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -O-heteroarilo, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8)}, -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -SR^{4} o -SO_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. - arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
6. un grupo cíclico de 3 a 7 miembros, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
7. un grupo cíclico de 3 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, en el que R^{14} es tal como se definió anteriormente,
8. -NH-CH(NA^{1})(NA^{2}), en el que A^{1} y A^{2} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}), o A^{1} y A^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5 ó 6 miembros, que es saturado o aromático, o
9. -CH(NA^{1})(NA^{2}), en el que A^{1} y A^{2} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}), o A^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido, forma un anillo heterocíclico monocíclico de 5 ó 6 miembros saturado, que contiene 2 átomos de nitrógeno y es saturado o aromático, a condición de que se excluyan los compuestos 3-benciloxi-4-metil-2-nitro-N-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-benzamida y N-{2-[4-(4-carboxi-1,3-tiazol-2-il)-1,3-tiazol-2-il]etil}-2-nitro-3-benciloxi-4-metilbenzamida,
en todas su formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación y sus sales fisiológicamente tolerables.
2. Un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -CN, -C(O)-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el residuo alquilo o alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con un residuo amino o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo, piridilo o pirimidilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U no estén en una orto posición uno respecto del otro; R^{1} es
1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. - -NH_{2},
5. alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}
10. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. hidroxicarbonil-alquilureido (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. alquiloxicarbonil (C_{1}-C_{4})-alquilureido (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
14. bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}
15. -C(O)-NH_{2},
16. -C(O)-OH,
17. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
19. -C(O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
20. -C(NH)-NH_{2},
21. ureido,
22. alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
23. -R^{11}R^{12}N-, o
dos residuos R^{1}, unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado a W, en el que el anillo formado por los dos residuos R^{1} no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12}, puede contener uno o dos heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U y G son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
G es un enlace directo,
n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1, 2 ó 3, en los que los residuos alquileno no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -C(O)-NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son un átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{4} y R^{5}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en los que dicho anillo heterocíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
V es
1. un enlace directo,
2. alquileno (C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado y no sustituido o independientemente mono, di o trisustituido con halógeno, =O, -CN, -OH, -NR^{4}R^{5}, -C(O) -OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}),
3. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
4. un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
5. un heteroarilo de 6 a 14 miembros, en el que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O) -NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2} o -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{8}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. -arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
6. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
7. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, en el que R^{14} es tal como se definió anteriormente.
3. Un compuesto de la fórmula según la reivindicación 1 ó 2, en el que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -CN, -C(O)-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquiloxi (C_{1}-C_{3}), en el que el residuo alquilo o alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con un residuo amino o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo, piridilo o pirimidilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
a condición de que Q' y U no estén en una posición orto uno con respecto al otro,
R^{1} es
1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. - -NH_{2}.
5. alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
10. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. bis [alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. -C(O)-NH_{2},
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
16. -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
17. -C(O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(NH)-NH_{2},
19. ureido,
20. alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
21. R^{11}R^{12}N-, o
dos residuos R^{1}, unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado a W, en el que el anillo formado por los dos residuos R^{1} no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12},puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno o nitrógeno,
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U es -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1, 2 ó 3, en los que los residuos alquileno no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -C(O)-NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros saturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{4} y R^{5}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en los que dicho anillo heterocíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})-S-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
en el que n, m y R^{10} son como se definió anteriormente
V es
1. un enlace directo,
2. alquileno (C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado y no sustituido o independientemente mono, di o trisustituido con halógeno, =O, -CN, -NR^{4}R^{5}, -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}),
3. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
4. un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
5. un heteroarilo de 6 a 14 miembros, en el que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O) -NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2} o -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. -arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
6. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
7. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, en el que R^{14} es tal como se definió anteriormente.
4. Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -CN, -C(O)-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquiloxi (C_{1}-C_{3}), en el que el residuo alquilo o alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con un residuo amino o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo o piridilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U no estén en una orto posición uno respecto del otro; R^{1} es
1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. - -NH_{2},
5. alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
10. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. -C(O)-NH_{2},
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
\newpage
16. -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
17. -C(O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(NH)-NH_{2},
19. ureido,
20. alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
21. R^{11}R^{12}N-, o
dos residuos R^{1} unidos a átomos de carbono de anillo adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático condensado a W, en el que el anillo formado por los dos residuos R^{1} no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{11} y R^{12}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno o nitrógeno,
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U es -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-,
n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1, 2 ó 3, en los que los residuos alquileno no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1}-C_{4}); -C(O)-OH, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}) o -C(O)-NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno de otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros saturado que, además del átomo de nitrógeno que porta R^{4} y R^{5}, puede contener uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; en los que dicho anillo heterocíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})-S-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}-,
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{m}^{-}NR^{10}-SO_{2}^{-}NR^{10}-(CH_{2})_{n}- o -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-
(CH_{2})_{n}-,
en el que n, m y R^{10} son como se definió anteriormente
V es
1. un enlace directo,
2. alquileno (C_{1}-C_{4}), ramificado o no ramificado y no sustituido o independientemente mono, di o trisustituido con halógeno, =O, -CN, -NR^{4}R^{5}, -C(O)-OH, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NR^{4}R^{5} o alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}),
3. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
4. un arilo de 6 a 14 miembros, en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
\newpage
5. un heteroarilo de 6 a 14 miembros, en el que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O) -NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2} o -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. -arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
6. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, en el que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
7. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros, que contiene hasta 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, en el que R^{14} es tal como se definió anteriormente.
5. Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, disustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno, -CN, -C(O)-NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}) o alquiloxi (C_{1}-C_{3}), en el que el residuo alquilo o alquiloxi no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con un residuo amino o un residuo metoxi,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es alquileno (C_{1}-C_{3}),
W es fenilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
a condición de que Q' y U se encuentren en una relación de sustitución 1,3 uno respecto del otro; y a condición también de que si Q' y U se encuentran en una relación de sustitución 1,3, la posición 2 no esté sustituida,
R^{1} es
1. halógeno,
2. -NO_{2},
3. -CN,
4. - -NH_{2}.
5. alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
6. -OH,
7. -SO_{2}-NH_{2},
8. alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
9. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
10. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
11. alquilsulfonilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
12. bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
13. -C(O)-NH_{2},
14. -C(O)-OH,
15. -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
16. -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
17. -C(O)-N-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
18. -C(NH)-NH_{2},
19. ureido,
20. alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
21. R^{11}R^{12}N-,
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado entre el grupo de piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, pirrolidinona y cetopiperazina
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es un átomo de hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
U es -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, en el que n y m son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son los enteros cero, 1 ó 2,
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, aril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el arilo es tal como se definió para W, y alquilo y arilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo es tal como se definió para W y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo(C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo es tal como se definió para W y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el heteroarilo es tal como se definió para W y el alquilo y el heteroarilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina y 1,4-diazepina; en los que dicho residuo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}NR^{10}-SO_{2}-
(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-(CH_{2})_{n} o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n},
en el que n, m y R^{10} son como se definió anteriormente
V es
1. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo de pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina, perhidro-1,4-tiazina, perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
2. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
3. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilarilo se selecciona entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, cromano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pteridinpiridilo, piridopiridinas, piridoimidazoles, piridopirimidinas y purina, en los que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -NO_{2}, -C(O)-OH, -CN, -C(O) -O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O) -NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, -NR^{10}-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2} o -NR^{10}-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4}, R^{5} y R^{10} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. un grupo cíclico de a 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo de pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina, perhidro-1,4-tiazina, perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
6. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilarilo se selecciona entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, cromano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pteridinpiridilo, piridopiridinas, piridoimidazoles, piridopirimidinas y purina, en los que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente tolerables.
6. Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
VI) Se prefieren además especialmente los compuestos de la fórmula I, en los que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o
piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2},
R^{2} es halógeno o -CN,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es etileno,
W es fenilo o piridilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U estén en una relación de sustitución 1,3 uno con respecto al otro y la posición 2 no esté sustituida,
R^{1} es halógeno, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -OH, -SO_{2}-NH_{2}, alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que
el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, arilo(C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(O)-NH_{2}, -C(O) -OH, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
-C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(NH)-NH_{2}, ureido, alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o R^{11}R^{12}N-,
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado entre el grupo de piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, pirrolidinona y cetopiperazina
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2}, R^{10} es
átomo de hidrógeno o metilo,
U es -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10} -(CH_{2})_{n}, en el que n es cero, 1 ó 2, m es cero o 1,
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, fenil (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el fenilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, fenilo(C_{6}-C_{14}), en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilo se selecciona entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina y 1,4-diazepina y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13} o heteroaril (C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el heteroarilo son como se definió anteriormente e, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidin, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina y 1,4-diazepina; en los que dicho residuo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}-(CH_{2})_{n} o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}, en el que n, m y R^{10} son como se definió anteriormente
V es
1. un grupo cíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo de pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina, perhidro-1,4-tiazina, perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con
R^{14},
2. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
3. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilarilo se selecciona entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, cromano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pteridinpiridilo, piridopiridinas, piridoimidazoles, piridopirimidinas y purina, en los que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4} o R^{5} son como se definió anteriormente, y
M es
1. un átomo de hidrógeno,
2. alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
3. -C(O)-NR^{4}R^{5},
4. un grupo cíclico de a 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo de pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolidina, 4,5-dihidro-1,3-oxazol, 1,3-oxazolidina, 4,5-dihidro1,3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1,4-dioxano, piperazina, perhidro-1,4-oxazina, perhidro-1,4-tiazina, perhidroazepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en los que dicho grupo cíclico no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14},
5. arilo (C_{6}-C_{14}), en el que el arilo se selecciona entre el grupo de fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo y antracenilo, y no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, o
6. heteroarilo (C_{6}-C_{14}), en el que el heteroarilarilo se selecciona del grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, cromano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, pteridin piridilo, piridopiridinas, piridoimidazoles, piridopirimidinas y purina, en los que dicho heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}.
7. Un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que
R^{0} es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono o disustituido con R^{2}, o piridilo, en el que el piridilo no está sustituido o independientemente está mono, disustituido con R^{2},
R^{2} es cloro,
Q es un enlace directo
Q' es -O-,
X es etileno,
W es fenilo o piridilo, en el que W no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{1},
siempre que Q' y U estén en una relación de sustitución 1,3 uno con respecto al otro y la posición 2 no esté sustituida,
R^{1} es halógeno, -NO_{2}, -CN, -NH_{2}, alquilamino (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -OH, -SO_{2}-NH_{2}, alquiloxi (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}
alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, alquilsulfonilo(C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
bis[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-OH, -C(O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13},
-C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{4})]_{2}, en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, -C(NH)-NH_{2}, ureido, alquiltio (C_{1}-C_{4}), en el que el alquiltio no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o R^{11}R^{12}N-,
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado del grupo de piridina, fenilo, pirazina, pirimidina, pirano, triazol, tetrahidropiridina, pirrolidina, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopiridina, guanidinio cíclico, pirrolopiridina y oxadiazol,
R^{13} es halógeno, -CN, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquiloxi (C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -C(O)-NH_{2} o -NH_{2},
R^{10} es átomo de hidrógeno o metilo,
U es -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, en el que n es cero, 1 ó 2, m es cero o 1,
R^{4} y R^{5} son, independientemente uno del otro, idénticos o diferentes y son átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, fenil(C_{6}-C_{14})-alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo y el fenilo, independientemente uno del otro, no están sustituidos o están mono, di o trisustituidos con R^{13}, fenilo(C_{6}-C_{14}), en el que el fenilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, heteroarilo seleccionado del grupo de piridina, pirazina, pirimidina, pirano, triazol, tetrahidropiridina, pirrolidina, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopiridina, guanidinio cíclico, pirrolopiridina y oxadiazol, en los que el heteroarilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}, o
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un residuo seleccionado entre el grupo de aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1,2-oxazina, 1,3-oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina y 1,4-diazepina; en los que dicho residuo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{13}
G es un enlace directo, -(CH_{2})_{m}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-NR^{10}-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{n}, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}-NR^{10}(CH_{2})_{n} o -(CH_{2})_{m}-NR^{10}-SO_{2}-(CH_{2})_{n}, en el que n, m, y R^{10} son como se definió anteriormente
V es tetrahidropiridina, piperidina, fenilo, piperazina o en los que dichos grupos no están sustituidos o independientemente están mono, di o trisustituidos con R^{14},
R^{14} es halógeno, -OH, -NR^{4}R^{5}, =O, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-OH, -CN, -C(O)-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), -C(O)-NR^{4}R^{5}, alquilsulfonilo (C_{1}-C_{8}), -C(O)-NH_{2}, -SO_{2}-NR^{4}R^{5}, -C(O)-NH-alquilo (C_{1}-C_{8}), -C (O)-NH-[alquilo (C_{1}-C_{8})]_{2}, en los que R^{4} o R^{5} son como se definió anteriormente, y
M es un átomo de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), en el que el alquilo no está sustituido o independientemente está mono, di o trisustituido con R^{14}, -C(O)-NR^{4}R^{5}, o un residuo del grupo que consiste en piridina, fenilo, pirazina, pirimidina, pirano, triazol, ciclohexilo, tetrahidropiridina, pirrolidina, tetrazol, imidazol, imidazolin, furopiridina, guanidinio cíclico, pirrolopiridina u oxadiazol.
8. Un compuesto de la fórmula II según una o más de las reivindicaciones 1 a 7,
187
en el que A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, en el que el átomo de carbono puede no estar sustituido o estar sustituido con Cl, F o Br,
R1, R2 y R3, independientemente unos de los otros, son átomo de hidrógeno, F, Cl, -O-CH_{3}, -CH_{3}, -C(O)-N(CH_{2}-CH_{3})_{2}, -C(O)-NH_{2} o -C(O)-NH-CH_{2}-piperidina-piridina,
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, formas polimorfas y sus mezclas en cualquier relación y sus sales fisiológicamente tolerables.
\newpage
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende
a) en la que W es fenilo y U es -(CH_{2})_{0}-C(O)NR^{10}-(CH_{2})_{1}-, uniendo un compuesto de la fórmula XI,
188
en la que R^{0}, Q, Q' y X son tal como se definió en las reivindicaciones 1 a 9, o los grupos funcionales de la fórmula XI son grupos precursores o están protegidos por grupos protectores, R^{1}', R^{1}'', R^{1}''' y R^{1}'''' son, independientemente unos de otros, átomo de hidrógeno, R^{1}, que es tal como se definió en la fórmula I, grupos precursores o pueden estar protegidos por grupos protectores, y Y es un grupo saliente nucleofílicamente sustituible o un grupo hidroxilo, que puede además estar unido a una resina de poliestireno, con un compuesto de la fórmula XII
(XII)H-NR^{10}-V-G-M
en la que R^{10}, V, G y M son tal como se definió en las reivindicaciones 1 a 9 o los grupos funcionales de la fórmula XII son grupos precursores o están protegidos por grupos protectores, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII con un compuesto de la fórmula XIII
(XIII)R^{0}-Q-X-Q'-W-C(O)-Y
en la que R^{0}, Q, Q', X, W y Y son tal como se definió en las reivindicaciones 1 a 9 o los grupos funcionales de la fórmula XIII son grupos precursores o están protegidos por grupos protectores, y Y es un grupo nucleofílicamente saliente o un grupo hidroxilo, que puede también estar unido a una resina de poliestireno.
10. Una preparación farmacéutica, que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para la producción de productos farmacéuticos para la inhibición del factor Xa y/o el factor VIIa o para influenciar la fibrinólisis o la coagulación sanguínea.
12. El uso según la reivindicación 11 para influenciar la coagulación sanguínea, respuesta inflamatoria, fibrinólisis, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas, restenosis, formación anormal de trombos, infarto de miocardio agudo, angina inestable, obstrucción aguda de los vasos asociada con la terapia tromboembólica, tromboembolia, formación patológica de trombos que ocurre en las venas de las extremidades inferiores después de una cirugía abdominal, de rodilla y cadera, angioplastia transluminal coronaria, ataques isquémicos transitorios, apoplejía, coagulopatía intravascular sistémica diseminada que ocurre en los sistemas vasculares durante un choque séptico, riesgo de tromboembolia pulmonar, ciertas infecciones víricas o cáncer, coagulopatía intravascular que ocurre en los sistemas vasculares durante un choque séptico, cardiopatías, infarto de miocardio, angina de pecho, restenosis vascular, por ejemplo restenosis posterior a una angioplastia del tipo ACTP, síndrome disneico agudo del adulto, falla multiorgánica, apoplejía y coagulación intravascular diseminada, trombosis como trombosis venosa profunda y venosa proximal, las cuales pueden ocurrir después de una cirugía.
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