SK7802003A3 - Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors and process for producing thereof - Google Patents

Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors and process for producing thereof Download PDF

Info

Publication number
SK7802003A3
SK7802003A3 SK780-2003A SK7802003A SK7802003A3 SK 7802003 A3 SK7802003 A3 SK 7802003A3 SK 7802003 A SK7802003 A SK 7802003A SK 7802003 A3 SK7802003 A3 SK 7802003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
unsubstituted
mono
alkyl
another
Prior art date
Application number
SK780-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Nazare
David William Will
Anuschirwan Peyman
Hans Matter
Gerhard Zoller
Uwe Gerlach
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of SK7802003A3 publication Critical patent/SK7802003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Oblasť techniky
Tento vynález opisuje zlúčeniny vzorca I,
R°-Q-X-Q'-W-U-V-G-M (I) kde R°, Q, X, Q' , W, U, V, G, M majú ďalej uvedený význam. Zlúčeniny vzorca I sú cenné farmakologicky aktívne zlúčeniny. Vykazujú silný antitrombotický účinok a sú vhodné, napríklad, na terapiu a profylaxiu kardiovaskulárnych ochorení ako je tromboembolické ochorenie alebo restenóza. Zlúčeniny sú reverzibilnými inhibítormi enzýmov krvného zrážania faktora Xa (FXa) a/alebo faktora Vila (FVIIa) a môžu byť všeobecne použité v podmienkach, v ktorých je nežiaduca aktivita prícomného faktora Xa a/alebo faktora VII alebo na liečenie alebo prevenciu, pri ktorej je myslené inhibovanie faktora Xa a/alebo Vila. Vynález sa ďalej zaoberá spôsobom výroby zlúčenín vzorca I, ich využitím, obzvlášť ako aktívnych zložiek vo farmaceutikách a farmaceutických prípravkoch, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Normálna homeostáza je výsledkom zložitej rovnováhy medzi procesom iniciácie trombov, ich vzniku a rozpúšťania trombov. Zložité interakcie medzi krvnými bunkami, špecifickými krvnými
proteínami a vaskulárnym povrchom udržujú tekutosť krvi až
do vzniku poranenia a straty krvi (EP-A-987274) . Mnoho
významných ochorení sa vzťahuje k abnormálnej homeostáze.
Napríklad, lokálny vznik trombov vyvolaný prasknutím
aterosklerotického plaku je hlavnou príčinou akútneho infarktu myokardu a nestabilnej angíny pectoris. Liečenie okluzívnych koronárnych trombov buď pomocou trombolytickej terapie alebo perkutánnou angioplastiou môže byť sprevádzané akútnym trombolytickým upchanim postihnutých ciev.
Existuj e tu trvalá potreba bezpečných a účinných terapeutických antikoagulantov na obmedzenie alebo prevenciu tvorby trombov. Je naviac žiaduce vyvinúť činidlá, ktoré inhibujú koaguláciu bez toho, aby priamo inhibovali trombín, ale ktoré inhibujú iné kroky v aktivitu faktora
Xa koagulačnej a/alebo faktora kaskáde ako naoriklad
Vila.
Je známe, že inhibítory faktora
Xa vykazujú nižšie riziko krvácania ako inhibítory trombínu (A.
E.
P. Adang a J.
B. M.
Rewinkel·, Drugs of the Future 2000, 25, 369-383).
Nízkomolekulové inhibítory krvného zrážania špecifické k faktoru Xa, ktoré sú účinné avšak nemajú nežiaduce vedľajšie efekty boli opísané, napríklad vo WO-A-95/29189. Avšak, okrem toho, aby sme mali účinný inhibítor krvného zrážania špecifický k faktoru Xa, je potrebné, aby tieto inhibítory mali tiež ďalšie výhodné vlastnosti ako napríklad stabilitu v plazme a pečeni a selektivitu vzhľadom na iné serínové proteázy, ktorých inhibícia nie je žiaduca, ako napríklad trombín. Existuje tu trvalá potreba ďalších nízkomolekulových inhibítorov krvného zrážania špecifických k faktoru Xa, ktoré by boli účinné a zároveň vykazovali uvedené výhody.
Špecifická inhibícia katalytického komplexu faktora Vila a tkaniva s využitím monoklonálnych protilátok (WO-A-92/06711) alebo proteínu ako je chlórmetylketónom inaktivovaný faktor Vila (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) je extrémne účinným prostriedkom na kontrolu vzniku trombov spôsobeného akútnym poranením cievy alebo trombotických komplikácií spôsobených bakteriálnou septicémiou. Existujú tu experimentálne dôkazy indikujúce, že inhibícia aktivity faktora Vlla/tkanivového faktora anhibuje restenózu po balónkovej angioplastii. Štúdie krvácania pri paviánoch naznačujú, že inhibicie komplexu faktora
Vlla/tkanivového faktora vykazuje najširšie bezpečnostné okno pokial ide o terapeutickú účinnosť a riziko krvácania zo všetkých testovaných antikoagulačných prístupov, vrátane inhibície trombínu, inhibície doštičiek a inhibície faktora Xa. Niektoré inhibítory faktora Vila boli už opísané. Napríklad, EP-A-987274 opisuje zlúčeniny obsahujúce tripeptidovú jednotku, ktorá inhibuje faktor Vila. Avšak, profil vlastností týchto zlúčenín nie je ideálny, a pretrváva tu teda potreba ďalších nizkomolekulových inhibítorov krvného zrážania inhibujúceho faktor Vila.
Podstata vynálezu
Tento vynález uspokojuje uvedené potreby tým, že poskytuje nové zlúčeniny vzorca I, ktoré inhibujú aktivitu faktora Xa a/alebo faktora Vila a sú vhodnými činidlami na inhibovanie nežiaduceho krvného zrážania a vzniku trombov.
I) Vynález sa teda týka zlúčenín vzorca I,
R°-Q-X-Q'-W-U-V-G-M (I) kde
R° je 1. monocyklický alebo bicyklický 5- až 14-členný aryl, kde aryl je nesubstituovaný alebo nezávisle na sebe mono-, di- alebo trisubstituovaný s R2, alebo
2. monocyklický alebo bicyklický 5- až 14-členný heteroaryl, obsahujúci žiadny, jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je halogén, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, skupina -OH, skupina -NH2, skupina -NH-C(O), skupina -NH-C (0) - (Ci-C8) -alkyl, skupina -NH-C(0)- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina
-(Ci—C8)-alkyl, kde alkyl je v každom prípade nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom, skupinou -NH2, skupinou -OH alebo metoxyskupinou, alebo -(Ci-Cs)-alkyloxyskupinou, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, skupinou -NH2, skupinou -OH alebo metoxyskupinou,
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú priama väzba, skupina - (CH2) r-O-CH2) s-, kde r a s sú nezávisle na sebe celé čísla nula, 1, 2 alebo 3, skupina -C(0)-; skupina
-0- , skupina -NR10-, skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR'°-C(O)-, skupina -S-, skupina —S(0)—, skupina -S02-, skupina -NR10-SO2-, skupina -SO2-NR10-, skupina - (0χ-06) -alkylén, kde alkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom, skupinou -NH2 alebo skupinou -OH; alebo -(C3-C6)-cykloalkylén, kde cykloalkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom, skupinou -NH2 alebo skupinou -OH;
X je priama väzba, 3- až 7-členný heteroaryl, -(Ci-C6)-alkylénová skupina, kde alkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom, skupinou -NH2 alebo skupinou -OH; alebo - (C3-C6)-cykloalkylénová skupina, kde cykloalkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom, skupinou -NH2 alebo skupinou -OH;
za predpokladu, že ak Q alebo Q' je - (Ci-Ce) -alkylénová skupina, potom X je -0- , -S-, skupina -NR10-, skupina -C (O)-, skupina -C(O)NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S (O)-, skupina -SO2-, skupina -NR10-SO2- alebo skupina -SO2-NR10-;
s tou podmienkou, že ak X je priama väzba, -Q-X-Q'- nie je
0-0, 0-S, S-0, S-S, SO2-SO2, SO-SO, SO-SO2, SO2-SO, SO2-S, S-S02,
SO-S, S-SO; s tou podmienkou, že ak X je kyslíkový atóm alebo atóm síry, potom Q a Q’ nie sú kyslík alebo síra;
a s ďalšou podmienkou, že ak X je S (O) alebo SO2, po~om Q a Q1 nie sú kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W je 1. 1- a 5- až 14- členný aryl, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
2. 5- až 14- členný heteroaryl, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1,
3. 4- až 15- členná mono- alebo polycyklická skupina, kde spomínaná mono- alebo polycyklická skupina je nesub-
stituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná r lezávisle
na sebe s R1, alebo
4. 4- až 15- členná mono- alebo polycyklická s kupina,
obsahujúca jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy, ako je
dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná mono- alebo polycyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R1, za predpokladu, že ak W je šesťčlenná arylová alebo heteroarylová skupina, potom Q' a U nie sú navzájom v orto-polohe;
R1 je 1. halogén,
2 . skupina -N02,
3 . skupina -CN,
4 . skupina-NR4R5, kde R4 a R5 sú definované za týmto,
5 -0- (Ci~C8) -alkyl, kde alkyl je nesubstieňovaný
alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
6 . skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2
8. (Ci-Ce) -alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je
nesubstituovaná nezávisle na sebe alebo s R13, mono-, di- alebo trisubstituované
9. (Cg“Οχ4 ) -arylová skupina, kde aryl je
nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný
nezávisle na sebe s R13,
10. (Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Ci~C8)-alkylureido-skupir.a, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, . (Ci-Cg) -alkyloxykarbonyl- (Ci-Cg) -alkylureido-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
13.
(Ci-C8)-alkylsulfonyl-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
14. skupina -NH-C(O),
15. skupina -NH-C(O) - (Ci-Cg)-alkyl,
16. skupina -NH-C (O) - (Ci-Cg)-alkyl,
17. skupina -C(O)-NR4R5, kde R4 a R5 sú definované za týmto,
18. skupina -COOH;
19. skupina -C (O) - (Ci-C8)-alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
20. skupina -C (O)-O-(Cx-C4)-alkyl, kde alkyl je ne7 na sebe substituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle R13 r
21.
skupina
-C (O) -NR11R12,
22.
skupina
-C (NH) -NH2,
23.
skupina
-NH-C (O) -NH2,
24.
skupina
-S- (Ci-Cg) -alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný na sebe alebo
R13, mono-, di- alebo trisubstituovaný závislé
25.
skupina tuovaný na sebe alebo
R13, alebo mono-,
- (Ci-Cg) -alkyltio, kde alkyl je r.esubstidi- alebo trisubstituovaný nezávisle dva· spoločne
26. skupina
RX1R12N-, alebo
R1 zvyšky viazané na s uhlíkovými atómami, susedné kruhové uhlíkové atómy ku ktorým sú pripojené, tvoria kruh kondenzovaný k nesubstituovaný alebs dioxalánový kruh alebo aromatický kruh tvorený dvoma R1 zvyškami je di- alebo trisubstituovaný nezávisle na-sebe s R13,
7J, kde mono-,
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu, nesúceho R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík, a kde jeden alebo dva kruhové uhlíkové atómy môžu byť substituované oxoskupinou za vzniku -C(0)- zvyšku,
R13 je halogén, skupina -N02, skupina -CN, skupina -CH, skupina - (Ci-Cg)-alkyl, - (Ci-Cg) -alkyloxyskupina, skupina -CF3,
-C(O)-NH2, skupina -NH2 alebo zvyšok V-G-M, kde V, G a M sú definované za týmto,
R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4)-alkylová skupina,
U a G sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú priama väzba, skupina -(CH2)m-, skupina - (CH2) m-0- (CH2) n-, skupina
- (CH2) m-C (0)-NR10-(CH2) n-, skupina - (CH2) -S02- (CH2) n-, skupina
- (CH2) m-NR10-C (0) -NR10- (CH2)n-, skupina - (CH2) m-NR10-C (Q, - (CH2)n, skupina - (CH2) -S-(CH2)-, skupina - (CH2) m-C (0) - (CH2) n-, skupina
- (CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-, skupina - (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n-, skupina
- (CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-, skupina - (CH2)m-CH (OH) - (CH2) r-, skupina - (CH2) m-0-C (0)-NR10-(CH2) n- alebo skupina
- (CH2)m-NR10-C (0) -0- (CH2) n-, n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú celé čísla nula, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, kde alkylénové zvyšky, ktoré sú tvorené s -(CH2)malebo -(CH2)n- sú nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s -(C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -3(0)-OH,
-C (0)-0-(C1-C4)-alkylovou skupinou, skupinou -C(O)-NR4R5, skupinou -S02, skupinou -NR4R5 alebo - (Cj-Cg) -alkylsulfonylovou skupinou,
R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú vodíkový atóm; -(Οχ-Cg)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina - (C6-C14) -aryl-(C1-C4) -alkyl-, kde alkyl a aryl je nezávisle na sebe nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s R13, skupina - (C6-C14) -aryl-, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, - (C6-Ci4) -heteroarylová skupina, kde hetercaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13 alebo skupina - (C6-C14)-heteroaryl-(C1-C4.-alkyl-, kde alkyl a heteroaryl sú nezávisle na sebe nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s R13, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený 5-až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsa.novať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík; kde spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
V je 1. priama väzba,
2. - (Ci-Cg)-alkylénová skupina, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, a ktorá je nesubstituovaná alebo meno-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -OH, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, skupinou -C (0)-0-(Cx-C4)-alkyl, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 alebo -(Ci~Cg)-alkylsulfonyl skupinou,
3. 3- až 7-čienná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R',
4. 6- až 14-členný aryl, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo
5. heteroarylová skupina, kde spomínaný heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
R14 je R1, halogén, skupina -OH , skupina -NR4R5, sk- upína =0,
- (C1-C4) -alkylová skupina, -(Ci-C4)- -alkoxylová skupina, skupina
-NO-, skupina -C(0) -0H, skupina -CN, skupina
-C (0) -0- (Ci-C4) -alkyl, skupina -C (0) -NR4R5, s kupina
- (Ci-Cg) -alkylsulfonyl, skupina -O-heteroaryl, skupina
-NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkyl, skupina -NR10-C (0)-NH-[ (C:-Ce) -a-
lkyl]2z skupina -SO2~NR4R5, skupina -SR4, alebo skupina -SO2, kde
R4, R° a R10 sú definované pred týmto, a
M je 1. vodíkový atóm,
2. - (Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubsti10 tuovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. - (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
5. - (C6-Ci4) -heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
6. 3- až 7-členná cyklická skupina, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14,
7. 3- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1,
2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14, kde R14 je definovaný pred týmto,
8. skupina -NH-CH (NA1) (NA2) , kde A1 a A2 sú nezávisle, na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm alebo -(Ci-Cg)-alkylová skupina, alebo A1 a A2 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený 5- alebo 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo aromatický, alebo
9. skupina -CH (NA1) (NA2) , kde A1 a A2 sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú vodíkový atóm alebo -(Ci-Cg)-alkylová skupina, alebo A2 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému je viazaný, tvorí nasýtený 5- alebo
6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 2 dusíkové atómy a je nasýtený alebo aromatický, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach v ľubovoľnom pomere, polymorfné formy a ich zmesi v ľubovoľnom pomere a ich fyziologicky tolerovateľné soli.
II) Preferované sú zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, pyrimidyl, kde pyrimidyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, alebo naftyl, kde naftyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je definovaný pred týmto a kde alkylový alebo alkyloxy zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s aminovým zvyškom alebo metoxy zvyškom,
Q a Q' sú definované pred týmto a kde alkylénový alebo cykloalkylénový zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe so skupinou -NH; alebo skupinou -OH;
X je definovaný pred týmto,
W je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzoxazol, benztiazol, indol, benzo[1,3]dioxol alebo naftyl, kde W je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1, za predpokladu, že ak W je šesťčlenná arylová alebo heteroarylová skupina, Q' a U nie sú navzájom v orto-polohe;
R1, R10, R11, R12 a R13 sú definované pred týmto,
U a G sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú priama väzba, skupina ~(CH2)m, skupina - (CH2) m-O-(CH2) n-, skupina - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) -NR- (CH2) n, skupina - (CH2)m-NR10-C (O) - (CH2) n, skupina - (CH2) m-C (O) - (CH2) n, skupina - (CH2) -S- (CH2) n, - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n, skupina
- (CH2)m-NR10-SO2-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-SO2-NR10-(CH2) n alebo skupina - (CH2) m-CH (OH) - (CH2) n, kde n, m, R4 a R5 sú definované pred týmto,
V a M sú definované pred týmto, vo všetkých ich stereoizoméroch a ich zmesiach v ľubovoľnom pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.
III) Obzvlášť preferované sú zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, pyrimidyl, kde pyrimidyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, alebo naftyl, kde naftyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je halogén, skupina -CN, skupina -NH2, skupina -C(O)-NH2,
- (C1-C4) -alkylová skupina alebo - (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkylový alebo alkyloxy zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s aminovým zvyškom alebo metoxy zvyškom,
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a sú priama väzba, skupina -C(O)-; skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C (O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02~, skupina -NR10-SO2-, skupina -SO2-NR10-, - (C1-C4) -alkylénová skupina, kde alkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom; alebo -(C3-C6)-cykloalkylénová skupina, kde cykloalkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom;
X je priama väzba, - (C1-C3)-alkylénová skupina, kde alkylén je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom; alebo - (C3-C6) -cykloalkylénová skupina, kde cykloalkylén je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom;
za predpokladu, že ak Q alebo Q' je - (C1-C3) -alkylén, potom X je skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C(0)-, skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02-, skupina -NR10-SO2alebo skupina -SO2-NR10-;
s tou podmienkou, že ak X je priama väzba, fragment -Q-X-Q'nie je skupina 0-0, skupina SO2-SO2, alebo skupina SO-SO2, a s tou podmienkou, že ak X je kyslíkový atóm, potom Q a Q' nie je kyslíkový atóm alebo atóm síry, a s tou podmienkou, že ak X je skupina S02, potom Q a Q' nie sú kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W je fenyl, pyridyl, pyrimidyl, benzoxazol, benztiazol, . indol, benzo[1,3]dioxol alebo naftyl, kde W je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1, za predpokladu, že ak W je šesťčlenná arylová alebo heteroarylová skupina, Q' a U nie sú navzájom v orto-polohe;
R1 je 1. halogén,
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. skupina (Ci-Cô) -alkylaminoskupina, kde alkyl je ne, di- alebo trisubstituovaný nezávisle substituovaný alebo mono14 na sebe s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (Cx-C6) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. (C6-C14)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
10. (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. hydroxykarbonyl-(Οχ-Οβ)-alkylureido-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, . (Cx-C6) -alkyloxykarbonyl- (Cx~C6) -alkylureido-skupi-
na, kde alkyl trisubstituovaný je nesubstituovaný alebo nezávisle na sebe s R13, mono-, di- alebo
13. (Cx~C6) -alkylsulfonyl-skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný
nezávisle na sebe s R13,
14. bis [ (Cx-Cg) -alkyl] amínová nesubstituovaný alebo mono-, dinezávisle na sebe s R13, skupina, kde alkyl je alebo trisubstituovaný
15. skupina -C(O)-NH2,
16. skupina -C(O)-OH,
17. -C (O) - (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
18. -C(O)-NH-(Ci-Cô) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
19. skupina -C(O)-NH-[(C—Cs)-alkyl]2/ kde alkyl je
nesubstituovaný alebo mono-, nezávisle na sebe s R13, di- alebo trisubstituovaný
20. skupina -C(NH)-NH2,
21. ureido-skupina,
22. - (Ci-Cô)-alkyltio skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný
nezávisle na sebe s R13, alebo
23. skupina R1:LR12N-, alebo
dva R1 zvyšky viazané na susedné kruhové uhlíkové atómy
spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria
aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvorený dvoma R1 zvyškami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu, nesúceho R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík, a kde jeden alebo dva kruhové uhlíkové atómy môžu byť substituované oxoskupinou za vzniku -C(0)- zvyšku,
R13 je halogén, skupina -CN, - (Ci-Cg) -alkylová skupina,
- (Ci~C6) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atóm alebo - (Ci~C4) -alkylová skupina,
U a G sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú priama väzba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2) ra-0-(CH2) n~, skupina
- (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) -NR10- (CH2)n~, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2) n, skupina - (CH2) ra-C (0) - (CH2) n, skupina - (CH2)-S-(CH2) n, skupina - (CH2) m-SO2-NR10- (CH2) n, skupina
- (CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n, alebo skupina - (CH2) m-NR10-SO2-NR10-(CH2) n, n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú celé čísla nula, 1, 2 alebo 3, kde alkylénové zvyšky sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s -(C1-C4)-alkylovou skupinou; skupina -C(O)-OH, skupina -C (0)-0-(C1-C4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -S02, skupina -NR4R5 alebo - (Ci-Cg) -alkylsulfonylová skupina,
R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm, - (Ci-C6) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, - (C6-C14)-aryl-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl a aryl je navzájom nezávisle nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s R13, - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, -(Cg-Cu)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s R13 alebo - (C6-Ci4)-heteroaryl-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl a heteroaryl je nezávisle na sebe nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný s R13, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rozdielne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík; pričom spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
V je 1. priama väzba,
2. -(C1-C4)-alkylénová skupina, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, a ktorá je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná navzájom nezávisle s halogénom, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -OH, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, -C(0)-0-(C1-C4)-alkylovou skupinou, skupinou -S02, skupinou -NR4R5, skupinou -C(0)-NR4R5 alebo - (Ci-Cg) -alkylsulfonylovou skupinou,
3. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14,
4. 6- až 14-členný aryl, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo
5. heteroarylová skupina, kde spomínaný heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
R14 je halogén, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0,
- (C1-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxyskupina, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0-(C1-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci-C8) -alkylsulfonylová skupina, skupina
-C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina -C (0)-NH-(Ci-Cg)-alkyl, skupina -C (0)-NH-[ (Ci-C8)-alkyl] 2, skupina -NR10-C (0)-NH-
- (Ci-C8)-alkyl, skupina -C(0)-NH2 alebo skupina -NR10-C (0)-NH-[ (Cx-C8)-alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 sú definované už pred týmto, a
M je 1. vodíkový atóm,
2. -(Cx-Cg)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. -(Cg-Cu)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s R14,
5. - (C6-C14) -heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
6. 5- až 7-členná cyklická skupina, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14, alebo
7. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R*’, kde R14 je definovaný už pred týmto, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach v ľubovoľnom pomere, a ich fyziologicky prijateľné soli.
IV) Ďalej sú preferované zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, alebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo meno-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je halogén, skupina -CN, skupina -C (O)-NH2,
- (C1-C4)-alkylová skupina alebo skupina - (C1-C4) -alkyloxy, kde alkylový alebo alkyloxy zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s aminovým zvyškom alebo a metoxy zvyškom,
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú priama väzba, skupina -C(0)-; skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02-, skupina —NR10—S02—, skupina -SO2-NR10-, alebo - (C1-C4)-alkylénová skupina,
X je priama väzba alebo -(C1-C3)-alkylénová skupina, za predpokladu, že ak Q alebo Q' je - (C1-C3)-alkylénová skupina, potom X je skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C(0)-; skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02-, skupina -NR10-S02- alebo skupina -SO2-NR10-;
s tou podmienkou, že ak X je priama väzba, fragment -Q-X-Q'nie je 0-0 alebo SO2-SO2;
a tou podmienkou, že ak X je kyslíkový atóm, potom Q a Q' nie sú kyslíkový atóm alebo atóm síry; a s ďalšou podmienkou, že ak X je S02, potom Q a Q' nie sú kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W je fenyl, pyridyl alebo pyrimidyl, kde
W je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s R1, nezávisle na sebe
za predpokladu, že Q' a U nie sú navzájom v orto-polohe;
R1 je 1. halogén,
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4 . skupina -NH2,
5. (C1-C4) -alkylamínová skupina, kde alkyl je nesub
stituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný na sebe s R13, nezávisle
6.
skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
10. (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. hydroxykarbonyl-(C1-C4)-alkylureido-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, . (C1-C4) -alkyloxykarbonyl- (C1-C4) -alkylureido-skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
13.
(C1-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
14. bis[(C1-C4)-alkyl]aminoskupina, nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo nezávisle na sebe s R13, kde alkyl je trisubstituovaný
15. skupina -C(O)-NH2,
16. skupina -C(O)-OH, .
-C (O) - (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
18. -C (O)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
19. skupina -C (0)-NH-[ (C1-C4)-alkyl] 2, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
20. skupina -C(NH)-NH2,
21. ureidoskupina,
22. -(C1-C4)-alkyltioskupina, kde alkyltio je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, alebo
23. skupina RnR12N-, alebo dva R1 zvyšky viazané k susedným kruhovým atómom spoločne s atómami uhlíka ku ktorým sú viazané, tvoria aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvorený dvoma R1 zvyškami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s R13,
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až β-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíka nesúceho R11 a R, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rozdielne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík,
R13 je halogén, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NH2 ,
R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4) -alkylová skupina,
U a G sú navzájom nezávisle identické alebo rozdielne a sú priama väzba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2) m _C (O) -NR±C-(CH2) ní skupina - (CH2) m-NR10-C (O)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2)m-NR*'-C (O) -(CH2)n, skupina - (CH2) m-C (O) - (CH2) n, - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n, alebo skupina - (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n, n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú celé čísla nula, 1, 2 alebo 3, kde alkylénové zvyšky sú nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s -(C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, skupinou -C (0)-0-(C1-C4)-alkyl alebo skupina -C(O)-NR4R5,
R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm, -(Cú-Cg)-alkylová skupina; kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, - (C6-C14)-aryl-(Ci~C4)-alkylová skupina, kde alkyl a aryl sú navzájom nezávisle nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované s R13, - (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, - (C6-Ci4) -heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13 alebo - (C6-Ci4) -heceroaryl-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl a heteroaryl sú navzájom nezávisle nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubsti~uované s R13, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rozdielne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík, kde spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s R13,
V je 1. priama väzba,
2. - (Ci-C4)-alkylénová skupina, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, a ktorá je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -OH, skupinou -NR4R5, skupinou
-C(O)-OH, -C (0)-0-(Ci~C4)-alkylovou skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 alebo -(Ci~C4)-alkylsulfonylovou skupinou,
3. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14,
4. 6- až 14-členná arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo
5. 6- až 14-členná heteroarylová skupina, kde spomínaný heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
R14 je halogén, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (Ci~C4)-alkylová skupina, - (Ci~C4) -alkoxylová skupina, skupina —N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0-(Ci-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci-Cg) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina -C (0)-NH-(Ci-Cg) -
-alkyl, skupina -C (0)-NH-[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina -NR-J-C (0) -
-NH- (Ci-Cg) -alkyl, skupina -C(0)-NH2 alebo skupina
-NR10 -C (0) -NH- [ (Cj-Cg) -alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 sú definované
pred týmto, a
M je 1. vodíkový atóm,
2. - (Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituo-
vaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe
s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. - (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
5. -(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný
nezávisle na sebe s R14,
6. 5- až 7-členná cyklická skupina, kde spomínaná
cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo
trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14, alebo
7. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14, kde R14 je definovaný pred týmto, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach ľubovolného pomeru a ich fyziologicky prijateľné soli.
V) Ďalšie zvlášť preferované sú zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R2, alebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný mono- alebo disubstituovaný nezávisle s R2,
R2 je halogén, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, - (C1-C3)-alkylová skupina alebo skupina - (C1-C3)-alkyloxy, kde alkyloxy zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s amínovým zvyškom alebo a metoxy zvyškom,
Q a Q' sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú priama väzba, skupina -C(0)-; skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C (O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02-, skupina -NR10-SO2-, skupina -SO2-NR10-, alebo - (C1-C4)-alkylénová skupina,
X je priama väzba alebo -(C1-C3)-alkylénová skupina, za predpokladu, že ak Q alebo Q' je - (C1-C3) -alkylénová skupina, potom X je skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C(0)-; skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -S02-, skupina
- NR10-SO2- alebo skupina -SO2-NR10-;
s tou podmienkou, že ak X je priama väzba, fragment -Q-X-Q'nie je 0-0 alebo SO2-SO2;
a tou podmienkou, že ak X je kyslíkový atóm, potom 2 a Q' nie sú kyslíkový atóm alebo atóm síry; a s ďalšou podmienkou, že ak X je SO2, potom Q a Q' nie sú kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W je fenyl, pyridyl alebo pyrimidyl, kde W je
nesubstituovaný alebo mono-, nezávisle na sebe s R1, di- alebo trisubstituovaný
za predpokladu, že Q' a U nie sú navzájom v orto-polche;
R1 je 1. halogén,
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (C1-C4) -alkylamínová skupina, kde alkyl je nesub-
stituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
10.
(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11.
(Ci~C4) -alkylsulfonylová skupina, kde kyl je nesubstituovaný alebo mono-, dinezávisle na sebe s R13, alebo trisubstituovaný
12. bis [ (C1-C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkyl je nesubtrisubstituovaný stituovaný alebo mono-, di- alebo
na sebe s R13,
13. skupina -C(O)-NH2,
14 . skupina -C(0)-OH,
15. substituovaný na sebe s R13, -C(0)-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nealebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle
16. -C(0)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný alebo trisubstituovaný mono-, di- alebo nezávisle na sebe s R13,
17. skupina
-C (O) -NH- [ (C1-C4) -alkyl]2, kde kyl j e nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, .
skupina -C(NH)-NH2,
19.
ureidoskupina,
20.
- (C1-C4) -alkyltioskupina, kde alkyltioskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo le na sebe s R13, alebo
21. skupina RnR12N-, alebo dva R1 zvyšky viazané k susedným trisubstituovaná r.ezáviskruhovým atómom spoločne s atómami uhlíka ku ktorým sú viazané, tvoria aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvorený dvoma R1 zvyškami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s R13,
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíka nesúceho R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rozdielne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík,
R13 je halogén, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina,
- (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NH2 ,
R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4)-alkylová skupina,
U je priama väzba, skupina ~(CH2)m, skupina - (CH2)m-C (0)-NR10- (CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2) „< skupina -(CH2)m-C(O)-(CH2)n, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n, alebo skupina
- (CH2) m-NR10-SO2-(CH2) n, n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú celé čísla nula, 1, 2 alebo 3, kde alkylénové zvyšky sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s -(C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, skupinou -C(0)-0-(C1-C4)-alkyl alebo skupina -C (0) -nr4r5,
R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm, -(Cí-Cé)-alkylová skupina; kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, - (C6—C14) -aryl-(C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituované s R13,
- (C6-C14)-aryl--(C1-C4)-skupina, kde alkylová skupina, kde alkyl a aryl sú navzájom nezávislé nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované s R13, - (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný ne závislé na sebe s R13 alebo (C6-C-i4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nezávisle s R13 alebo (C6-Ci4) -heteroaryl- (C6~Ci4)-heteroaryl je navzájom nezávisle nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s R13, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík, kde spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s R13,
G je priama väzba, skupina -(CH2)mr skupina - (CH2) m-C-(CH2) n, skupina - (CH2) m-C (0)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2)m-NR10-C (0)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2) n, skupina (CH2) m-C (0) - (CH2) nz skupina - (CH2) -S- (CH2) n, skupina -(CH2)m— SO2-NR10- (CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n, skupina (CH2) m-NRlo-SO2-NR10-(CH2) n alebo skupina - (CH2)m-SO2-(CH2) n, kde n, m, a R10 sú definované už pred týmto
V je 1. priama väzba,
2. -(Ci-C4)-alkylénová skupina, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, a ktorá je nesubstituovaná alebo mcr.o-, dialebo trisubstituované nezávisle na sebe s halogénom, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, -C (0)-0-(Ci-C4)-alkylovou skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 alebo -(Ci~C4)-alkylsulfonylovou skupinou,
3. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s R14,
4. 6- až 14-členná arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo
5. 6- až 14-členná heteroarylová skupina, kde spomínaný heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
R14 je halogén, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, -(Ci-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -NO2, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C (0)-0-(C1-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci~C8) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina -C (0)-NH-(Ci~C8) -alkyl, skupina -C (0)-NH-[ (Ci-C8)-alkyl] 2, skupina
NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkyl, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NR10 — C (0)-NH-[ (Ci-C8)-alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 sú definované pred týmto, a
M je 1. vodíkový atóm,
2. -(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
5. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
6. 5- až 7-členná cyklická skupina, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14, alebo
7. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14, kde R14 je definovaný pred týmto, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach ľubovoľného pomeru a ich fyziologicky prijateľné soli.
VI) Ďalšie zvlášť preferované zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný nezávisle na sebe s R2, alebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, disubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je halogén, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, - (C1-C3)-alkylová skupina, alebo - (C1-C3) -alkyloxyskupina, kde alkylový- alebo alkyloxy zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s aminovým zvyškom alebo metoxy zvyškom,
Q a Q' sú navzájom nezávisle identické alebo rozdielne a sú priama väzba, skupina -C(O)-; skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C (0)-NR10-, -NR10-C(O)-, skupina -SO2-, skupina -NŕV°-SO2-, skupina -SO2-NR10-, alebo - (C1-C4) -alkylénová skupina,
X je priama väzba alebo -(C1-C3)-alkylénová skupina, za predpokladu, že ak Q alebo Q' je - (C1-C3) -alkylénová skupina, potom X je skupina -0-, skupina -NR10-, skupina -C(0)-, skupina -C(O)-NR10-, skupina -NR10-C(O)-, skupina -SO2-, skupina -NR10-SO2- alebo skupina -SO2-NR10-;
s tou podmienkou, že ak X je priama väzba, potom fragment -Q-XQ'- nie je skupina 0-0 alebo skupina SO2-SO2;
a s tou podmienkou, že ak X je kyslíkový atóm, potom Q a Q' nie sú kyslíkový atóm alebo atóm síry; a a s ďalšou podmienkou, že ak X je SO2, potom Q a Q' nie sú kyslíkový atóm alebo atóm síry;
W je fenyl alebo pyridyl, kde W je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1, za predpokladu, že Q' a U nie sú navzájom v orto-polohe;
R1 je 1. halogén,
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (C1-C4) -alkylaminoskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe' s R13,
9. (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
10. (Ci-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. (Ci~C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
12. bis[(Ci-C4)-alkyl]amínová skupina, kde alkyl je ne32
substituovaný na sebe s R13, alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle
13. skupina -C(O)-NH2,
14 . skupina -C(O)-OH,
15. -C (0) - (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je
nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný
nezávisle na sebe s R13, skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo nezávisle na sebe s R13, mono-, dialebo trisubstituovaný
17. skupina
-C(O)-NH-[ (C1-C4)-alkyl]2, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
18.
skupina -C(NH)-NH2,
19.
ureidoskupina,
20.
- (C1-C4) -alkyltioskupina, kde alkyltioskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di nezávisle na sebe s R13, alebo
21. skupina Ri:lR12N-, alebo dva R1 zvyšky viazané k susedným kruhovým uhlíkovým atómom spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvorený dvoma R1 zvyškami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R11 a
R12 môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rozdielne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík alebo dusík,
R13 je halogén, skupina -CN, - (C1-C4) -alkylová skupina,
- (C1-C4) -alkyloxyskupina , skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4) -alkylová skupina,
U je priama väzba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2)m-C (0)-NR10- (CH2) nz skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2) ni skupina -(CH2)m— C(O)-(CH2)n, skupina - (CH2) m-SO2-NR10- (CH2) n, alebo skupina
- (CH2)m-NR10-SO2- (CH2)n, n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú celé čísla nula, 1, 2 alebo 3, kde alkylénové zvyšky sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s -(C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, skupinou -C (0) -0- (C1-C4) -alkyl alebo skupinou -C(O)-NR4R5,
R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm, -(Ci-Cô)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, - (C6-Ci4) -aryl-(C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl a aryl sú navzájom nezávisle nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituované s R13, skupina - (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1J alebo
- (C6-C14)-heteroaryl-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl a heteroaryl sú navzájom nezávisle nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované s R13, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rozdielne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík; kde spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, G je priama väzba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2) m-0-(CH2) n, skupina
- (CH2) m-C (0) -NR10- (CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) -NR10- (CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2) n, skupina - (CH2)m-C (0) - (CH2) n, skupina - (CH2)-S-(CH2) n, skupina - (CH2) m-SO2-NR10- (CH2) n, skupina
- (CH2)m-NR10-SO2- (CH2)n, skupina - (CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2) n alebo skupina - (CH2) m-S02- (CH2) n, kde n, m, a R10 sú definované už pred týmto,
V je 1. priama väzba,
2. - (C1-C4)-alkylénová skupina, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, a ktorá je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, skupinou -C (0)-0-(C1-C4)-alkyl, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C (Oj -NR4R5 alebo -(C1-C4)-alkylsulfonylovou skupinou,
3. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúce až 1, 2, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R·“5,
4. 6- až 14-členná arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo
5. 6- až 14-členná heteroarylová skupina, kde spomínaný heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
R14 je halogén, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina -0, skupina - (C1-C4)-alkyl, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, skupina -C(0)-0-(C1-C4)-alkyl, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci~C8) -alkylsulfonylová skupina, skupina
-C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina -C (O)-NH-(Ci-Cg)-alkyl, skupina -C (O)-NH-[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, skupina -NR10-C (O) -NH- (Ci-Cg) — alkyl, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina
-NR10-C (O) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 sú definované už pred týmto, a
M je 1. vodíkový atóm,
2. -(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
5. - (C6-C14) -heteroarylová skupina; kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
6. 5- až 7-členná cyklická skupina, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14, alebo
7. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14, kde R14 je definovaný pred týmto vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach v ľubovoľnom pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.
VII) Ďalšie zvlášť preferované zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca I, kde
R° je -(C 6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl a je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný nezávisle na sebe s R2, alebo
-(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridin, oxirán, azetidin, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyrán, tiopyrán, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3— oxazin, 1,4-oxazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3— triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin,
1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolin, izochinolin, izochróman, cinolin, chinazolin, chinoxalin, ftalazin, pteridin pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin a je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je halogén, skupina -CN, skupina -Ο(Ο)-ΝΗ2, - (C1-C3)-alkylová skupina, alebo - (C1-C3) -alkyloxyskupina, kde alkylový alebo alkyloxy zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s aminovým zvyškom alebo metoxy zvyškom,
Q je priama väzba
Q' je -0-,
X je -(C1-C3)-alkylénová skupina,
W je - (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl, alebo
- (C6-Ci4) -heteroarylová skupina, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridin, oxirán, azetidin, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazin, 1,2-oxazin, 1,3— oxazín, 1,4-oxazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazín, 1,2,3— triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín,
1,3-diazepín,
1,4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén,
1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, izochróman, cinolín, chinazolín, chinoxalin, ftalazín, pteridín, pyridyl, pyridopyridíny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidíny a purín, kde W je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1, za predpokladu, že Q' a U sú vo vzájomnej substitučnej polohe 1,2- alebo 1,3-; a ďalej za predpokladu, že ak Q' a U sú v 1,3-substitučnej polohe, potom poloha 2 je nesubstituovaná,
R1 je 1. halogén,
2. skupina -N02,
3. skupina -CN,
4. skupina -NH2,
5. (C1-C4) -alkylamínová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
6. skupina -OH,
7. skupina -SO2-NH2,
8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
9. - (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl a je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
10. (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
11. (C1-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
12. skupina bis [ (Cj.-C4)-alkyl] amino, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
13. skupina -C(O)-NH2,
14. skupina -C(O)-OH,
15. -C (O) - (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
16. -C (0)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
17. -C (O)-NH-[ (C1-C4)-alkyl] 2, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
18. skupina -C(NH)-NH2,
19. ureidoskupina,
20. -(C1-C4)-alkyltioskupiny, kde alkyltioskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R13, alebo
21. skupina RX1R12N-,
12
R a R spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok vybraný zo skupiny obsahujúcej piperidín, morfolín, piperazín, tiomorfolín, pyrolidín, pyrolidinón a ketopiperazin
R13 je halogén, skupina -CN, - (Cx-C4) -alkylová skupina,
- (Ci-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atóm alebo - (Ci-C4)-alkylová skupina,
U je - (CH2) m-C (0)-NR10-(CH2) n, kde n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú celé čísla nula, 1 alebo 2,
R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm, - (Ci-Cô) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina - (C6-Ci4)-aryl-(Ci~C4)-alkyl-, kde aryl je rovnaký ako v definícii W a alkyl a aryl sú nezávisle na sebe nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s R13, - (C6~Ci4) -arylová skupina, kde aryl je rovnaký ako v definícii W a je nesubstituovaný. alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
- (C6~Ci4) -heteroaryl, kde heteroaryl je rovnaký ako v definícii W a je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13 alebo - (C6~Ci4)-heteroaryl-(Ci~C4) alkyl-, kde heteroaryl je rovnaký ako v definícii W a alkyl a heteroaryl sú navzájom nezávisle nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s R13, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok vybraný zo skupiny azetidín, pyrol, furán, tiofén, oxazol, izoxazol, tiazol,
1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín, obsahujúcej aziridín, oxirán, dioxol, imidazol, pyrazcl, izotiazol, 1,2,3-triazol, pyrán, tiopyrán, pyridazín,
1,3-oxazín, 1,4-oxazín, 1,240 tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin,
1,3,5-triazin, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepin a
1,4-diazepin; kde spomínaný zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13,
G je priama väzba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2)m-O- (CH2)nf skupina -(CH2)m -C (O) -NR10- (CH2)n, skupina - (CH2)m-NR10-C (O) -NR10-(CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) - (CH2) n, skupina -(CH2)m— C(O)-(CH2)n, skupina - (CH2) m-SO2-NR10- (CH2) n, skupina
- (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n, skupina - (CH2) m-SO2-(CH2) n alebo skupina
- (CH2) m-NR10-SO2-NR10- (CH2) n, kde n, m, a R10 sú definované už pred týmto
V je 1. 5- až 7-členná cyklická skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín,
1,3-dioxolán, 2-imidazolin, imidazolidín, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydro-1,4-dioxán, piperazín, perhydro-1,4-oxazín (= morfolín) , perhydro-1,4-tiazin (= tiomorfolín), perhydroazepín, indolín, izoindolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s R14,
2. - (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl a je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo
3. - (C6-C14) -heteroarylová skupina, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín,
1,3-oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín,
1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepin, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolin, izochróman, cinolin, chinazolin, chinoxalín, ftalazin, pteridin, pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purin, kde spomínaný nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo nezávisle na sebe s R14, heteroaryl je trisubstituovaný
R14 je halogén, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, skupina - (Ci-C4)-alkyl, skupina - (Ci-C4) -alkoxyl, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci~C8)-alkylsulfonylová skupina, skupina
-C(O)-NH2, skupina -SO2-NR4R5, skupina -C (0)-NH-(Cx-C=;-alkyl, skupina -C (0)-NH-[ (Ci~C8)-alkyl] 2, skupina -NR10-C (0) -NH- (Ci— C8) -alkyl, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NR10-C'C'-NH— [ (Ci-C8) -alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 sú definované už pred týmto, a
M je 1. vodíkový atóm,
2. -(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesunstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14,
3. skupina -C(O)-NR4R5,
4. 5- až 7-členná cyklická skupina vybraná zc skupiny obsahujúcej pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín, 1,3-dioxolán, 2-imidazolín, imidazolidín, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-cxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydrc-i,4-dioxán, piperazín; perhydro-1,4-oxazín, perhydro-ľ, 4-tíazín, perhydroazepín, indolín, izoindolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín a
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14,
5. - (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl a je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo
6. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroarylaryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridin, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidin, pyrazin,
1,2-oxazin,
1,3-oxazin,
1,4-oxazin,
1,2-tiazín,
1,3-tiazín,
1,4-tiazín,
1,2,3-triazín,
1,2,4-triazín,
1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, izochróman, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, pteridín, pyridyl, pyridopyridíny; pyridoimidazoly; pyridopyrimidíny a purín, kde spomínaný heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle s R14, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach v ľubovoľnom pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.
VIII) Ešte viac preferované zlúčeniny sú zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný navzájom nezávisle s R2, alebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, disubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je halogén alebo skupina -CN,
Q je priama väzba
Q' je -0-,
X je etylén,
W je fenyl alebo pyridyl, kde W je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1, za predpokladu, že Q' a U sú navzájom v 1,2- alebo
1,3-substitučných polohách a poloha 2 je nesubstituovaná,
R1 je halogén, skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2, (C1-C4)-alkylaminová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina -OH, skupina -SO2-NH2, (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sete s R13, (C6-Ci4)-arylová skupina, kde aryl je vybraný zc skupiny obsahujúcej fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracer.yl a je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, (C2-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, (C1-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, bis[(C1-C4)-alkyl]amínová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina -C(O)-NH2, skupina -C (O)-OH, skupina -C(O)-(C1-C4)-alkyl, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, -C;0)-NH- (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1’, skupina -C(O)-NH-[(C1-C4)-alkyl]2, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina -C(NH)-NH2, ureidoskupina, (C1-C4)-alkyltio, kde alkyltio je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1J, alebo skupina R11R12N-,
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria skupinu vybranú zo skupiny obsahujúcej piperidín, morfolín, piperazín, tiomorfolín, pyrolidín, pyrolidinón a ketopiperazín
R13 je halogén, skupina -CN, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH3 alebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atóm alebo metyl,
U je skupina - (CH2) m-C (0) -NR10- (CH2) nr kde n je nula, 1 alebo
2, m je nula alebo 1,
R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm, -(Ci-C6)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, - (C6-C14)-fenyl-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl a fenyl je navzájom nezávisle nesubstituovaný alebo mono-, di-, alebo trisubstituovaný s R13, - (C6-C14)-fenylová skupina, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde heteroaryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, tetrazol, pyridín, pyrán, pyrazín, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín,
1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín, 1,2,3-triazín,
1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín a 1,4-diazepín a je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13 alebo - (C6-C14) -heteroaryl- (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl a heteroaryl sú definované pred týmto a sú nezávisle na sebe nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované s R13, alebo
R2 * 4 a R5 spoločne s ku ktorému sú tvoria zvyšok vybraný zo skupiny azetidín, pyrol, furán, tiofén, dusíkovým atómom, obsahujúcej aziridín, dioxol, imidazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, viazané, oxirán, pyrazol,
1,2,3-criazol,
1,2,4-triazol, tetraxol, pyridín, pyrimidin, pyrazín,
1,2-tiazin,
1,2-oxazin,
1,3-tiazin, pyrán, tiopyrán, pyridazín,
1,3-oxazín, 1,4-oxazín,
1,4-tiazín,
1,2,3-triazin,
1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín a 1,4-diazepin; kde spomínaný zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1J,
G je priama väzba, skupina _(CH2)m, skupina
- (CH2)m-C (0)-NR10-(CH2)n, skupina - (CH2) m-C (0) - (CH2) n, skupina
- (CH2) m-NR10-C (0) -NR10-(CH2)n, skupina - (CH2) m-NR10-C (0) - (CH2 'skupina - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2) n alebo skupina - (CH2) m-NR10-SO--(CH2) n, kde n, m, a R10 sú definované pred týmto,
V je 1. 5- až 7-členná cyklická skupina vybraná zc skupiny obsahujúcej pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín,
1,3-dioxolán, 2-imidazolín, imidazolidín, 4,5-dihydro-L,3-oxazol, 1,3-oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín; perhydro-1,4-dioxán, piperazín, perhydro-1,4-oxazín (= morfolín), perhydro-1,4-tiazín (= tiomorfolín), perhydroazepín, indolín, izoindolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R14,
2. - (C6-Ci4) -arylová skupina, kde aryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl a je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo .kde heteroarylaryl
3.
je vybraný zo pyrol, furán, skupiny obsahujúcej aziridín, tiofén, dioxol, imidazol, oxirán, azetidín, izoxazol, tiazol, pyrazol, oxazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín,
1,2-oxazin, 1,3-oxazin, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín,
1,3-tiazín,
1,4-tiazín, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín,
1,2-diazepín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, izochróman, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazin, pteridin pyridyl, pyridcpyridíny, pyridoimidazoly, heteroaryl je pyridopyrimidíny nesubstituovaný a purín, kde spomínaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s
R14, skupina -NR4R5,
R14 je halogén, skupina -OH,
- (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4)-alkoxylová skupina, skupina =0, s kupina
-C(O)-OH, skupina -CN, skupina -C (0)-0-(C1.-C4)-alkyl, -C(O)-NR4R5, - (Ci-Cg) -alkylsulfonylová skupina, -C(O)-NH2, -SO2-NR4R5, skupina skupina pred týmto, a skupina
-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkyl, ie R4 alebo
R5 sú skupina definované
M je 1. vodíkový atóm,
2.
- (C1-C4) -alkylová skupina, kde nesubstituovaný alebo mono-, sebe s R14, nezávisle na
3.
skupina -C(O)-NR4R5, obsahujúcej hydropyridín, di- alebo trisubstituovaný vybraná zo skupiny di5- až 7-členná cyklická skupina pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, tetrahydropyridín, piperidin, 1,3-dioxolán, 2-imi47 dazolín, imidazolidín, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidín,
4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydro-1,4-dioxán, piperazin, perhydro-1,4-oxazín; perhydro-1,4-tiazín, perhydroazepín, indolín, izoindolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubsrituovaná navzájom nezávisle s R14,
5. - (C6-C14) -arylová skupina, kde aryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej fenyl, naftyl, bifenylyl, fluorenyl a antracenyl a je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, alebo
6.
- (C6-C14) -heteroarylová skupina, kde heteroarylaryl je vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol;
tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín,
1,2-oxazín, 1,3-oxazín,
1,4-oxazín,
1,2-tiazín,
1,3-tiazín,
1,4-tiazín,
1,2,3-triazín,
1,2,4-criazín,
1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín, 1, 4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, izochróman, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, pteridín, pyridyl, pyridopyridíny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidíny a purín, kde spomínaný heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a zmesiach v ľubovoľnom pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.
IX) Ďalším predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca I, kde
R° je fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono- alebo disubstituovaný navzájom nezávisle s R2, alebo pyridyl, kde pyridyl je nesubstituovaný alebo mono-, disubstituovaný nezávisle na sebe s R2,
R2 je chlór,
Q je priama väzba
Q' je -0-,
X je etylén,
W je fenyl alebo pyridyl, kde W je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R1, za predpokladu, že Q' a U sú navzájom v 1,2- alebo 1,3substitučných polohách a poloha 2 je nesubstituovaná,
R1 je halogén, skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2, (Ci~C4)-alkylaminová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina -OH, skupina -SO2-NH2, (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, fenyl, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, (C1-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný navzájom nezávisle- s R13, skupina bis[(C1-C4)-alkyl]amínová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina -C(O)-NH2, skupina -C (O)-OH, -C(O)-(C1-C4)-alkylová skupina , kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, -C(O)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina -C (O)-NH-[ (C1-C4)-alkyl] 2, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina -C(NH)-NH2, ureidoskupina, (Ci~C4)-alkyltioskupina, kde alkyltioskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s R13, alebo RX1R12N-,
R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria zvyšok vybraný zo skupiny obsahujúcej pyridín, fenyl, pyrazín, pyrimidín, pyrán, triazol, tetrahydropyridín, pyrolidín, tetrazol, imidazol, imidazolín, furopyridín, cyklické guanidínium, pyrolopyridín a oxadiazol,
R13 je halogén, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina,
- (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NH2,
R10 je vodíkový atóm alebo metyl,
U je skupina - (CH2) m-C (0) -NR10- (CH2)nr kde n je nula, 1 alebo 2, m je nula alebo 1,
R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm, - (Ci-C6) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, skupina - (C6-C14)-fenyl-(C1-C4)-alkyl-, kde alkyl a fenyl je navzájom nezávisle nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný s R13, skupina
- (C6-C14)-fenylová skupina, kde fenyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, heteroaryl vybraný zo skupiny obsahujúcej pyridín, pyrazín, pyrimidín, pyrán, triazol, tetrahydropyridín, pyrolidín, tetrazol, imidazol, imidazolín, furopyridín, cyklické guanidínium, pyrolopyridín a oxadiazol, kde heteroaryl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13, alebo
R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria zvyšok vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín,
1.4- oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín, 1,2,3-triazín,
1.2.4- triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín a 1,4-diazepín; kde spomínaný zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R13
G je priama väzba, skupina -(CH2)m, skupina - (CH2) m-C (O)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2)m-C (O) - (CH2) n, skupina (CH2) m-NR10-C (O)-NR10-(CH2) n, skupina - (CH2) m-NR10-C (O) - (CH2) n, skupina - (CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n alebo skupina - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n, kde n, m, a R10 sú definované pred týmto
V je tetrahydropyridín, piperidín, fenyl, piperazín alebo kde spomínané skupiny sú nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe s R14,
R14 je halogén, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci-Cg) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NH2, skupina -SO2~NR4R5, -C (0)-NH-(C1-C5)-alkylová skupina, skupina -C (0)-NH-[ (Ci-Cg)-alkyl] 2, kde R4 alebo R5 sú definované pred týmto, a
M je vodíkový atóm, - (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkyl je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s R14, skupina -C(O)-NR4R5, alebo zvyšok vybraný zo skupiny obsahujúcej pyridín, fenyl, pyrazín, pyrimidín, pyrán, triazol, cyklohexyl, tetrahydropyridín, pyrolidin, tetrazol, imidazol, imidazolín, furopyridín, cyklické guanidínium, pyrolopyridín alebo oxadiazol, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach vo všetkých pomeroch a ich fyziologicky prijateľné soli.
X)
Ďalším predmetom vynálezu sú zlúčeniny vzorca I±,
kde A je uhlíkový atóm alebo atóm dusíka, kde uhlíkový atóm môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný s Cl, F alebo Br,
R1, R2 a R3 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm, F, Cl, skupina -O-CH3, skupina -CH3, skupina -C (0)-N (CH2-CH3) 2, skupina -C(O)-NH2, alebo skupina -C(0)-NH-CH2-piperidín-pyridín, vo všetkých ich stereoizomérnych formách a ich zmesiach v ľubovoľnom pomere, polymorfné formy a ich zmesi v ľubovoľnom pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.
Všeobecne, význam ľubovoľnej skupiny, zvyšku, heteroatómu, čísla a pod., ktoré sa môžu vyskytnúť viac ako jedenkrát v zlúčenine vzorca I, je nezávislý na význame tejto skupiny, zvyšku, heteroatómu, čísla a pod. v ľubovoľnom výskyte. Všetky skupiny, zvyšky, heteroatómy, čísla a po.d· , ktoré sa môžu vyskytovať viac ako jedenkrát v zlúčenine vzorca I, môžu byť identické alebo rozdielne.
V tomto vynáleze termín alkyl označuje v najširšcm slova zmysle uhľovodíkový zvyšok, ktorý môže byť lineárny, to znamená s rovným reťazcom, alebo rozvetvený, a ktorý môže byť aoyklický alebo cyklický zvyšok alebo zahŕňa kombináciu acyklickej a cyklickej podjednotky. Ďalej termín alkyl výslovne zahŕňa nasýtené skupiny rovnako ako skupiny nenasýtené, pričom tieto môžu obsahovať jednu alebo viacej, napríklad, jednu, dve alebo tri dvojité väzby a/alebo trojité väzby, za predpokladu, že dvojité väzby nie sú umiestnené v alkylovom cykle takým spôsobom, že by vznikal aromatický cyklus. Všetky tieto tvrdenia tiež platia pokial sa alkylová skupina vyskytuje ako substituent na ďalšom zvyšku, napríklad v alkyloxyzvyšku, alkyloxykarbonylovom zvyšku alebo arylalkylovom zvyšku. Príklady alkylových zvyškov obsahujúcich 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkových atómov sú metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl, n-izoméry všetkých týchto zvyškov, izopropyl, izobutyl, 1-metylbutyl, izopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylbutyl,
2- metylpentyl, 3-metylpentyl, izohexyl, sek-butvl, t-Bu, terc-pentyl, sek-butyl, terc-butyl alebo terc-pentyl.
Nenasýtené alkylové zvyšky sú napríklad, alkenylové zvyšky ako napríklad vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= alyl), 2-butenyl,
3- butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, hexenyl alebo 1, 3-pentadienyl, alebo alkynylové zvyšky ako napríklad etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl) alebo 2-butynyl. Alkylové zvyšky môžu byť tiež nenasýtené, ak sú substituované.
Príklady cyklických alkylových zvyškov sú cykloalkylové zvyšky obsahujúce 3, 4, 5 alebo 6 kruhových atómov uhlíka ako sú napr. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, ktoré môžu byť tiež substituované a/alebo nenasýtené. Nenasýtené cyklické alkylové skupiny a nenasýtené cykloalkylové skupiny ako napríklad, cyklopentenyl alebo cyklohexenyl, _ môžu byť pripojené ľubovoľným uhlíkovým atómom.
Samozrejme, cyklická alkylová skupina musí obsahovať aspoň tri uhlíkové atómy a nenasýtená alkylová skupina musí cbsahovaf aspoň dva uhlíkové atómy. Je teda nutné chápať, že skupiny ako (CN-Cg) -alkyl zahŕňajú okrem iného nasýtený acyklický (Ci-Cg) alkyl, (C3-C6)-cykloalkyl, a nenasýtený (C2-C8)-alkyl ako napríklad (C2~C8)-alkenyl alebo (C2-C8) alkynyl. Podobne, skupinu ako (C!-C4) -alkyl je nutné chápať tak, že zahŕňa okrem iného nasýtený acyklický (C1-C4)-alkyl, nenasýtený (C2-C4)-alkyl ako (C2-C4)-alkenyl alebo (C2-C4) -alkynyl.
Pokiaľ nie je uvedené inak, termín alkyl výhodne zahŕňa acyklické nasýtené uhľovodíkové zvyšky, ktoré majú od jedného do šesť uhlíkových atómov a ktoré môžu byť lineárne alebo rozvetvené. Zvláštna skupina nasýtených acyklických alkylových zvyškov je tvorená (C1-C4) -alkylovými zvyškami ako metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl a t-Bu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, bez ohľadu na ľubovoľné konkrétne substituenty viazané k alkylovým skupinám, kccré sú indikované v definícii zlúčenín vzorca I, alkylové skupiny môžu byť všeobecne nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými, napríklad jeden, dva alebo tri, identické alebo rozdielnymi substituentami.
Ľubovoľný typ substituentov v substituovaných alkylových zvýš koch môžu byť prítomné v ľubovoľnej požadovanej polohe za predpokladu, že substitúcia nevedie k nestabilnej molekule.
Príklady substituovaných alkylových zvyškov sú alkylové zvyšky, v ktorých jeden alebo viacej, napríklad
1, 2, alebo 3 vodíkové atómy sú nahradené s atómom halogénu, konkrétne fluórovým atómom.
Termín monoalebo bicyklická 5- až 14-členná arylová skupina označuje napríklad fenyl, bifenyl alebo naftyl.
Termín mono- alebo bicyklické 5- až 14-členné heteroaryly označuje (C5-C14)-aryl, v ktorom jeden alebo viacej z 5 až 10 kruhových atómov je nahradených heteroatómami ako sú dusík, kyslík alebo síra. Príklady sú pyridyl; ako je
2-pyridyl,
3-pyridyl alebo 4-pyridyl; pyrolyl; ako je
2-pyrolyl a
3-pyrolyl;
furyl; ako je 2-furyl a
3-furyl; tienyl; ako je
2-tienyl
3-tienyl; imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrazinyl, tiazolyl, izotiazolyl, pyrimidinyl, indolyl, ftalazinyl, chinolyl, izochinolyl fenylpyridyl.
tetrazolyl, izoindolyl, indazolyl,
Termín R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, označuje pyrol, piperidín, pyrolidín, morfolín, piperazín, pyridin, pyrimidín, imidazol alebo tiomorfolín.
Termín alebo polycyklický uhľovodíkový karbocyklický aryl označuje monocyklický ktorom je prítomný aspoň jeden má konjugovaný pi elektrónový systém.
zvyšok, v kruh, ktorý
V (C6-Ci4)-arylovom je prítomných od 6 do 14 kruhových uhlíkových atómov.
naftyl, bifenylyl, zvyšku
Príklady (C6-Ci4) -arylových zvyškov sú fenyl, fluorenyl alebo antracenyl. Pokial nie je uvedené inak, a bez ohľadu na ľubovoľné konkrétne substituenty viazané k arylovej skupine, ktoré sú indikované v definícii zlúčeniny vzorca I, arylové zvyšky, napríklad fenyl, naftyl alebo fluorenyl, môžu byť všeobecne nesubstituova:
alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma alebo rozdielnymi substituentami.
substituované s jedným alebo alebo troma identickými
Arylové zvyšky môžu byť viazané prostredníctvom ľubovoľnej požadovanej polohy, v substituovaných arylových zvyškoch môžu byť substituenty prítomné v ľubovoľnej požadovanej polohe.
Pokial nie je uvedené inak, a bez ohľadu na ľubovoľné konkrétne substituenty viazané na arylové skupiny, ktoré sú indikované v definícii zlúčenín vzorca I, substituenty, ktoré môžu byť prítomné v substituovaných arylových skupinách sú napr. (Ci-C8) -alkyl, obzvlášť (Ci-C4)-alkyl, ako sú metyl, etyl alebo t-Bu, hydroxyl, (Ci-Cg)-alkyloxy, obzvlášť (Ct.-C4) -alkyloxy, ako napríklad metoxy, etoxy alebo terc-butoxy, metv_éndioxy, etyléndioxy, F, Cl, Br, I, kyar.o, nitro, trifluórmetyl, trif luórmetoxy, hydroxymetyl, formyl, acetyl, amino, mcr.o- alebo di-(Ci-C4) -alkylamino, ( (Ci-C4) -alkyl) karbonylamino ako napríklad acetylamino, hydroxykarbonyl; ( (Cx-C4)-alkyloxy) .carbonyl, karbamoyl, benzyl prípadne substituovaný vo fenylovej skupine, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný fenoxy alebo benzyloxy prípadne substituovaný vo fenylovej skupine.
Substituovaná arylová skupina, ktorá je prítomná v konkrétnej polohe zlúčeniny vzorca I, môže byť nezávisle na ostatných arylových skupinách substituovaná so substituentami z lubovolnej požadovanej podskupiny substituentov pred týmto a/alebo v konkrétnej definícii tejto vybranými uvedenej skupiny.
Napríklad, substituovaná arylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými identickými alebo rozdielnymi substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej (Ci~C'j-alkyl, hydroxyl, (C1-C4)-alkyloxy, F, Cl, Br, I, kyano, nitro, trifluórmetyl, amino, fenyl, benzyl, fenoxy a ber.zyloxy. Všeobecne, výhodne nie viac ako dve nitro skupiny sú prítomné v zlúčenine vzorca I.
Pri monosubstituovaných fenylových zvyškoch môže byť substituent lokalizovaný v polohe 2-, polohe 3- alebo v polohe
4-, pričom polohy 3- a 4- sú preferované. Pokial fenylová skupina nesie dva substituenty, môžu byť lokalizované v 2,3-polohách, 2,4-polohách, 2,5-polohách, 2,6-pclohách,
3,4-polohách alebo 3,5-polohách. Pokial fenylový zvyšok nesie tri substituenty môžu byť substituenty lokalizované v 2,3,4-polohách, 2,3,5-polohách, 2,3,6-polohách, 2,4,5-polohách, 2,4,6-polohách, alebo 3,4,5-polohách. Naftylové zvyšky môžu byť 1-naftyl a 2-naftyl. Pri substituovaných naftylových zvyškoch môžu byť substituenty lokalizované v ľubovoľných polohách, napríklad v monosubstituovaných 1-naftylových zvyškoch v polohách 2-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7-, alebo 8- a v monosubstituovaných zvyškoch v polohe 1-, 3-, 4-, 5-, zvyšky môžu byť 2-bifenylyl, Fluorenylové zvyšky môžu Pri monosubstituovaných prostredníctvom polohy v polohe 1-, 2-, 3- alebo
6-,
6-, 7-, alebo 8-.
3-bifenylyl a
2-, 3-, 4- alebo
2-naŕtylových
Bifer.ylylové
4-bifenylyl.
byť 1-, fluorenylových zvyškoch
9- je substituent výhodne
4-.
9-fluorenyl.
viazaných prítomný
4- až 15-členná mono- alebo polycyklická skupina, ktorá môže obsahovať žiadny, jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy, ako je dusík, síra alebo kyslík zahŕňa skupiny obsahujúce 4 až 15 kruhových atómov v materskom monocyklickom alebo bicyklickom karbocyklickom alebo heterocyklickom kruhovom systéme. Pri monocyklických skupinách karbocyklický alebo heterocyklický kruh je výhodne 5-členný, 6-členný alebo 7-členný kruh, obzvlášť výhodne 5-členný alebo 6-členný kruh. Aj pri bicyklických skupinách sú výhodne prítomné dva kondenzované kruhy, kde jeden z nich je a 5-členný kruh alebo 6-členný karbocyklický alebo heterocyklický kruh a druhý z nich je 5-členný alebo 6-členný heterocyklický alebo karbocyklický kruh, to znamená bicyklický kruh výhodne obsahuje 8, 9 alebo 10 kruhových atómov, cbvzlášť výhodne 9 alebo 10 kruhových atómov. To zahŕňa nasýtené karbocyklické alebo heterocyklická kruhové systémy, ktoré neobsahujú žiadnu dvojitú väzbu v rámci kruhu, rovnako ako mono-nenasýtené a poly-nenasýtené karbocyklické alebo heterocyklická kruhové systémy, ktoré obsahujú jednu alebo viacej, napríklad, jednu, dve, tri, štyri alebo päť dvojitých väzieb v rámci kruhu, za predpokladu, že vzniknutý systém je stabilný. Nenasýtené kruhy môžu byť nearomatické alebo aromatické, to znamená dvojité väzby v rámci kruhu v tejto skupiny môžu byť usporiadané takým spôsobom, že vzniká konjugovaný systém pi elektrónov. Aromatické kruhy v skupine môžu byť 5-členné alebo 6-členné kruhy, to znamená aromatické skupiny v skupine obsahujú 5 až 10 kruhových atómov. Aromatické kruhy v tejto skupine teda zahŕňajú 5-členné a 6-členné monocyklické karbocykly alebo heterocykly a bicyklické karbocykly alebo heterocykly zložené z dvoch 5-členných kruhov, jedného 5-členného kruhu a jedného β-členného kruhu, alebo dvoch β-členných kruhov. Pri bicyklických aromatických skupinách jeden alebo obe kruhy môžu obsahovať heteroatómy. Aromatické skupiny môžu byť tiež označované obvyklým termínom aryl alebo heteroaryl, pre ktoré zodpovedajúcim spôsobom platia všetky pred týmto aj za týmto uvedené definície a vysvetlenia.
Príklady karbocyklických skupín sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, dekahydronaf57 talin, twistán (= tricyklo [4.4.0 . O3'8] dekán) , adamantán (= tricyklo [3 . 3 .1.13'7] dekán) , noradamantán ( = tricyklo [3.3.1. O3'7] nonán) , tricyklo [2.2.1. O2'6] heptán, tricyklo [ 5.3.2 . O4'9] do-dekán, tricyklo [5.4.0.O2'9] undekán alebo tricyklo [ 5.5.1. O3'11 ] tridekán.
V heterocyklických skupinách sú výhodne prítomné 1, 2, 3 alebo 4 identické alebo rozdielne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, kyslík a síra. Obvzlášť výhodné je ak sú v týchto skupinách prítomné jeden alebo dva identické alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, kyslík a síra. Kruhové heteroatómy môžu byť prítomné v ľubovoľnom počte a v ľubovoľnej požadovanej vzájomnej pozícii za predpokladu, že vzniknutý heterocyklický systém je známy v obore a je stabilný a vhodný ako podskupina v liekovej zlúčenine. Príklady materských štruktúr heterocyklov, od ktorých môžu byť odvodené 4 až 15-členné mono- alebo polycyklické skupiny, ako sú azíridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol,
1.2.4- triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazin, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín,
1.3.5- triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepin, 1, 4-diazepin, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, chróman, izochróman, cinnolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, pyridoimidazoly, pyridopyridíny, pyridopyrimidíny, purín, pteridín a pod. rovnako ako kruhové systémy, ktoré vznikajú z uvedených heterocyklov fúziou (alebo kondenzáciou) karbocyklického kruhu, napríklad benzokonder.zované, cyklopentakondenzované, cyklohexakondenzované alebo cykloheptakondenzované deriváty týchto heterocyklov.
Fakt, že mnohé z pred týmto uvedených názvov heterocyklov sú chemické mená nenasýtených alebo aromatických kruhových systémov nepredpokladá, že 4 až 15-členná mono- alebo polycyklická skupina musí byť odvodená len zo zodpovedajúceho nenasýteného kruhového systému. Mená tu uvedené slúžia len k opisu kruhového systému s ohľadom na veľkosť kruhu a počet heteroatómov a ich relatívnu polohu. Ako bolo vysvetlené pred týmto, 4- až 15-členná mono- alebo polycyklická skupina môže byť nasýtená alebo čiastočne nenasýtená alebo aromatická a môže byť teda odvodená nie len od už pred týmto uvedených heterocyklov samotných, ale tiež od všetkých ich parciálne alebo celkom hydrogenovaných analógov a tiež od ich viac nenasýtených analógov pokiaľ je to možné. Ako príklady kompletne alebo parciálne hydrogenovaných analógov pred týmto uvedených heterocyklov, od ktorých môže byť odvodená táto skupina, môžeme uviesť nasledujúce: pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín,
1.3- dioxolán, 2-imidazolin, imidazolidín, 4,5-dihydrc-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydro-1,4-dioxán, piperazín, perhydro-1,4-oxazín (= morfolin), perhydro-1,4-tiazín (= tiomorfolín), perhydroazepin, indolin, izoindolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, a pod.
4- až 15-členná mono- alebo polycyklická skupina môže byť viazaná prostredníctvom ľubovoľného kruhového uhlíkového atómu, a v prípade dusíkových heterocyklov prostredníctvom vhodného kruhového dusíkového atómu. Teda napríklad, pyrolylový zvyšok môže byť 1-pyrolyl, 2-pyrolyl alebo 3-pyrolyl, pyrolidinylový zvyšok môže byť pyrolidín-l-yl (= pyrolidino), pyrolidín-2-yl alebo pyrolidín-3-yl, pyridinylový zvyšok môže byť pyridín-2-yl, pyridín-3-yl alebo pyridín-4-yl, piperidinylový zvyšok môže byť piperidín-l-yl (= piperidino), piperidín-2-yl, piperidín-3-yl alebo piperidín-4-yl. Furyl môže byť 2-furyl alebo 3-furyl, tienyl môže byť 2-tienyl alebo 3-tienyl, imidazolyl môže byť imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl alebo imidazol-5-yl,
1.3- oxazolyl môže byť 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-yl alebo
1.3- oxazol-5-yl, 1,3-tiazolyl môže byť 1,3-tiazol-2-yl,
1.3- tiazol-4-yl alebo 1,3-tiazol-5-yl, pyrimidinyl môže byť py59 rimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl (= 6-pyrimidinyl) alebo 5-pyrimidinyl, piperazinyl môže byť piperazin-l-yl (= piperazin-4-yl =
piperazino) alebo piperazín-2-yl. Indolyl môže byť indol-l-yl,
indol-2-yl, indol-3-yl, indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl alebo
indol-7-yl. Podobne, benzimidazolylové, benzoxazolylové a
benzotiazolové zvyšky môžu byť viazané prostredníctvom 2-polohy a prostredníctvom ľubovoľnej polohy 4, 5, 6 a 7. Chinolinyl môže byť chinolín-2-yl, chinolín-3-yl,chinolin-4-yl, chinolín-5-yl, chinolin-6-yl, chinolín-7-yl alebo chinolín-8-yl, izochinolinyl môže byť izochinol-l-yl, izochinolín-3-yl, izochinolín-4-yl, izochinolín-5-yl, izochinolín-6-yl, izochinolín-7-yl alebo izochinolín-8-yl. Okrem toho, že môžu byť viazané prostredníctvom ľubovoľnej polohy naznačenej pre chinolinyl a izochinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl môže byť tiež viazaný prostredníctvom dusíkových atómov v 1-polohe a poprípade 2-polohe.
Pokiaľ nie je uvedené inak a bez ohľadu na konkrétne substituenty viazané na 4 až 15-člennú mono- alebo polycyklickú skupinu alebo na ľubovoľnú inú heterocyklickú skupinu, ktorá je indikovaná v definícii zlúčeniny vzorca I, 4 až 15-členná monoalebo polycyklická skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná na kruhových uhlíkových atómoch s jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi identickými alebo rozdielnymi substituentami ako napríklad (Ci-Cg) -alkylová skupina, zvlášť (C1-C4)-alkylová skupina, (Ci-Cg)-alkyloxyskupina, zvlášť (C1-C4) -alkyloxyskupina, (C1-C4)-alkyltioskupina, halogén, nitroskupina, amincskupina, skupina ((C1-C4)-alkyl)karbonylamino ako sú acetylaminoskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, hydroxylová skupina, oxoskupina, hydroxy-(C1-C4)-alkylová skupina ako napr. hydroxymetylová alebo 1-hydroxyetylová alebo 2-hydroxvetylová skupina, metylénedioxyskupina, etylénedioxyskupina, formylová skupina, acetylskupina, kyanoskupina, aminosulfonylová skupina, metylsulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokar bonylová skupina, (C1-C4)-alkyloxykarbonylová skupina, pripadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaná fenoxyskupina, benzyl pripadne substituovaný vo fenylovej skupine, benzyloxyskupina prípadne substituovaná vo fenylovej skupine, a pod. Substituenty môžu byť prítomné v ľubovoľnej požadovanej polohe, za predpokladu, že vzniká stabilná molekula. Samozrejme, oxoskupina nemôže byť prítomná na aromatickom kruhe. Každý vhodný kruhový dusíkový atóm vo 4- až 15-člennej mono- alebo polycyklickej skupine môže byť nezávisle na sebe nesubstituovaný, to znamená nesúci vodíkový atóm, alebo môže byť substituovaný, to znamená nesúci substituent ako (Ci-Cg)-alkylová skupina, napríklad (C1-C4)-alkylová skupina ako napríklad metyl alebo etyl, prípadne substituovaný fenyl, fenyl-(C1-C4)-alkylová skupina, napríklad benzyl, prípadne substituovaný vo fenylovej skupine, hydroxy-(C2-C4)-alkylová skupina ako napríklad
2-hydroxyetyl, acetyl alebo ďalšia acylová skupina, metylsulfonylová alebo iná sulfonylová skupina, aminokarbonylová skupina, (C1-C4) -alkyloxy-karbonylová skupina a pod. Všeobecne, v zlúčeninách vzorca I môžu byť dusíkaté heterocykly prítomné tiež ako N-oxidy alebo ako kvartérne soli. Kruhové atómy síry môžu byť oxidované na sulfoxid alebo na sulfón.
Teda, napríklad tetrahydrotienylový zvyšok môže byť prítomný ako S,S-dioxotetrahydrotienylový zvyšok alebo tiomorfolínylový zvyšok ako tiomorfolín-4-yl môže byť prítomný ako
1-oxo-tiomorfolín-4-yl alebo
1,l-dioxo-tiomorfolín-4-yl.
Substituovaná 4- až 15-členná mono- alebo polycyklická skupina, ktorá môže byť prítomná v konkrétnej polohe zlúčeniny vzorca I, môže byť nezávisle na ďalších skupinách substituovaná substituentami vybranými z požadovanej podskupiny substituentov uvedených pred týmto a/alebo v definícii tejto skupiny.
Príklady 5- až 7-členného monocyklického heterocyklického kruhu, obsahujúceho aspoň jeden dusíkový atóm a prípadne substituovaného oxoskupinou, sú piperidín, morfolín, piperazín, tiomorfolín, pyrolidín, pyrolidinón, a ketopiperazín.
3- až 7-členná monocyklická skupina, ktorá môže obsahovať žiadny, jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy ako je dusík, síra alebo kyslík, zahŕňajú skupiny obsahujúce 3 až 7 kruhových atómov v materskom monocyklickom karbocyklickom alebo heterocyklickom kruhovom systéme. Karbocyklický alebo heterocyklický kruh je výhodne 5-členný alebo
6-členný kruh.
To zahŕňa nasýtené karbocyklické alebo heterocyklické kruhové systémy, ktoré neobsahujú žiadnu dvojitú väzbu v kruhu, rovnako ako mono-nenasýtené a poly-nenasýtené karbocyklické alebo heterocyklické kruhové systémy, ktoré obsahujú jednu alebo viac, napríklad jednu, dve alebo tri dvojité väzby v kruhu, za predpokladu, že vzniknutý systém je stabilný. Nenasýtené kruhy môžu byť nearomatické alebo aromatické, to znamená dvojité väzby v kruhu v tejto skupiny môžu byť usporiadané takým spôsobom, že vzniká konjugovaný kruhy v tejto skupine teda monocyklické karbocykly alebo môžu byť tiež označované heteroaryl, pre ktoré platia definície a vysvetlenia uvedené systém pí elektrónov. Aromatické zahŕňajú 5-členné a 6-členné heterocykly. Aromatické skupiny obvyklým termínom aryl alebo zodpovedajúcim spôsobom všetky pred týmto alebo za týmto.
Príklady karbocyklických skupín sú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
V heterocyklických skupinách sú výhodne prítomné 1, 2, 3 alebo 4 identické alebo rozdielne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, kyslík a síra. Obzvlášť preferované v týchto skupinách sú jeden alebo dva identické alebo rozdielne heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, kyslík a síra. Kruhové heteroatómy môžu byť prítomné v lubovolnom počte a v ľubovoľnej vzájomnej polohe za predpokladu, že vzniknutý heterocyklický systém je známy v obore a je stabilný a vhodný ako podskupina v liekovej zlúčenine. Príklady materských štruktúr heterocyklov, od ktorých môže byť odvodená 3- až 7-členná monocyklická skupina, sú aziridín, oxirán, azetidin, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín,
1.4- oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín, 1,2,3-triazín,
1.2.4- triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín,
1.3- diazepín, 1,4-diazepín a pod.
Fakt, že mnohé z pred týmto uvedených názvov heterocyklov sú chemické mená nenasýtených alebo aromatických kruhových systémov nepredpokladá, že 3- až 7-členná monocyklická skupina musí byť odvodená len od zodpovedájúceho nenasýteného kruhového systému. Mená tu uvedené slúžia len k opisu kruhového systému s ohľadom na veľkosť kruhu a počet heteroatómov a ich relatívnu polohu. Ako to bolo vysvetlené pred týmto, 3- až 7-členná monocyklická skupina môže byť nasýtená alebo čiastočne nenasýtená alebo aromatická a môže byť teda odvodená nie len od už uvedených heterocyklov samotných, ale tiež od všetkých ich parciálne alebo celkom hydrogenovaných analógov a tiež od ich viac nenasýtených analógov pokiaľ je to možné. Ako príklady kompletne alebo parciálne hydrogenovaných analógov pred týmto uvedených heterocyklov, od ktorých môže byť odvodená táto skupina, môžeme uviesť nasledujúce: pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín, 1,3— dioxolán, 2-imidazolín, imidazolidín, 4,5-dihydro-l,3-oxazol,
1.3- oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydro-1,4-dioxán, piperazín, perhydro-1,4-oxazín (= morfolin), perhydro-1,4-tiazín (= tiomorfolín), perhydroazepín a pod.
3- až 7-členná monocyklická skupina môže byť viazaná prostredníctvom ľubovoľného kruhového uhlíkového atómu a v prípade dusíkatých heterocyklov prostredníctvom ľubovoľného kruhového dusíkového atómu. Tak napríklad, pyrolylový zvyšok môže byť 1-pyrolyl, 2-pyrolyl alebo 3-pyrolyl, pyrolidinylový zvyšok môže byť pyrolidín-l-yl (= pyrolidino), pyrolidín-2-yl alebo pyrolidín-3-yl, pyridinylový zvyšok môže byť pyridín-2-yl, pyridín-3-yl alebo pyridín-4-yl, piperidinylový zvyšok môže byť piperidín-l-yl (= piperidino), piperidín-2-yl, piperidín-3-yl alebo piperidín-4-yl. Furyl môže byť 2-furyl alebo 3-furyl, tienyl môže byť 2-tienyl alebo 3-tienyl, imidazolyl môže byť imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl alebo imidazol-5-yl,
1,3-oxazolyl môže byť 1,3-oxazol-2-yl,
1,3-oxazol-4-yl alebo
1.3- oxazol-5-yl,
1.3- tiazol-4-yl pyrimidin-2-yl,
5-pyrimidinyl, piperazín-4-yl =
1,3-tiazolyl môže alebo 1,3-tiazol-5-yl, pyrimidin-4-yl piperazinyl môže byť piperazino) alebo piperazín-2-yl.
byť 1,3-tiazol-2-yl, pyrimidinyl môže byť 6-pyrimidinyl) piperazin-L-yl (= alebo
Pokiaľ nie je uvedené inak a bez ohľadu na konkrétne substituenty viazané na 3- až 7-člennú monocyklickú skupinu alebo na ľubovoľnú inú heterocyklickú skupinu, ktorá je indikovaná v definícii zlúčeniny vzorca I, môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná na kruhových uhlíkových atómoch s jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma, troma, štyrmi alebo piatimi identickými alebo rozdielnymi substituentami ako je napríklad (Ci-C8)-alkylová skupina, zvlášť (C1-C4)-alkylová skupina, (Cj-Cg) -alkyloxyskupina, zvlášť (C1-C4) -alkyloxyskupina; (C1-C4)-alkyltioskupina, halogén, nitroskupina, aminoskupina, ((C1-C4)-alkyl)karbonylaminová skupina ako acetylaminoskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxysku pina, hydroxylové skupina, oxoskupina, skupina ako napríklad hydroxymetylová hydroxy- (C1-C4) -alkylová alebo 1-hydroxyetylová alebo
2-hydroxyetylová skupina, metylénedioxyskupina, etylénedioxyskupina, formylová skupina, acetyľskupina, kyanoskupina, aminosulfonylová skupina, metylsulfonylová skupina, hydroxykarbonylová skupina, aminokarbonylová skupina;
(C1-C4)-alkyloxykarbonylová skupina, prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaná fenoxyskupina, benzyl prípadne substituovaný vo fenylovej skupine, benzyloxyskupina prípadne substituovaná vo fenylovej skupine, a pod. Substituenty môžu byť prítomné v ľubovoľnej požadovanej pozícii za predpokladu, že vznikne stabilná molekula. Samozrejme, oxo skupina nemôže byť prítomná v aromatickom kruhu. Každý vhodný kruhový dusíkový atóm v 3- až 7-člennej monocyklickej skupine môže byť nesubstituovaný, to znamená nesúci byť substituovaný, to znamená nesúci (Ci~Cg)-alkylovú skupinu, napríklad skupina ako napríklad metyl fenyl, fenyl- (Cx-C4) -alkylová substituovaný vo. fenylovej skupina ako napríklad 2-hydroxyetyl, acetyl alebo ďalšia nezávisle alebo môže napríklad navzájom vodíkový atóm, substituent ako (C1-C4) -alkylová alebo etyl, prípadne substituovaný skupina, napríklad benzyl, prípadne skupine, hydroxy-(C2-C4)-alkylová acylová skupina, metylsulfonylová alebo iná sulfonylová aminokarbonylová skupina, (Ci-C4)-alkyloxykarbonylová pod. Všeobecne, v zlúčeninách vzorca I môžu byť skupina, skuoina a dusíkaté heterocykly prítomné tiež ako N-oxidy alebo ako kvartérne soli.
Kruhové atómy síry môžu byť oxidované na sulfoxid alebo na sulfón. Teda, prítomný ako napríklad tetrahydrotienylový
S,S-dioxotetrahydrotienylový zvyšok môže byť zvyšok alebo tiomorfolínylový zvyšok ako tiomorfolin-4-yl môže byť prítomný ako l-oxo-tiomorfolín-4-yl alebo 1,1-dioxo-tiomorfolín-4-yl.
3- až 7-členná monocyklická skupina, ktorá môže v konkrétnej polohe zlúčeniny vzorca I, môže byť
Substituovaná byť prítomná nezávisle na ďalších skupinách substituovaná substituentami vybranými pred týmto z požadovanej podskupiny substituentov uvedených a/alebo v definícii tejto skupiny.
Halogén je fluór, chlór, bróm alebo jód, výhodne chlór alebo bróm, zvlášť výhodný je chlór alebo bróm.
fluór,
Opticky aktívne uhlíkové atómy prítomné v zlúčeninách vzorca
I môžu byť navzájom nezávisle v R konfigurácii alebo v S konfigurácii. Zlúčeniny vzorca I môžu byť prítomné vc forme čistých vo forme enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov zmesí enantiomérov a/alebo diastereoizomérov, alebo naoríklad racemátov. Tento vynález sa vzťahuje enantioméry a zmesi enantiomérov rovnako ako diastereoizoméry a zmesi diastereoizomérov. Vynález zahŕňa vo forme na na dvoch alebo viacerých ako dvoch stereoizomérov vzorca čisté čisté zmesi
I, a zahŕňa všetky pomery stereoizomérov v zmesi. V prípade, že zlúčeniny vzorca I môžu byť prítomné ako E a Z izoméry (alebo ako cis a trans izoméry), vynález sa vzťahuje ako na čisté E izoméry tak aj na čisté Z izoméry a na zmesi E/Z izomérov vo všetkých pomeroch. Vynález tiež zahŕňa všetky tautomérne formy zlúčenín vzorca I.
Diastereoizoméry, vrátane E/Z izomérov, môžu byť separované na jednotlivé izoméry, napríklad pomocou chromatografie. Racemáty môžu byť separované na dva enantioméry pomocou obvyklých metód, napríklad chromatografii na chirálnej fáze alebo rezolúcie napr. pomocou kryštalizácie diastereoizomérnych solí získaných s opticky aktívnymi kyselinami alebo bázami. Stereochemicky uniformné zlúčeniny vzorca I môžu byť tiež získané použitím stereochemicky uniformných východiskových materiálov alebo s využitím stereoselektívnych reakcií.
Výber zabudovania stavebného kameňa alebo
S konfiguráciou do zlúčeniny vzorca
I, alebo v prípade aminokyselinových j ednotiek prítomných v zlúčenine vzorca I výber zabudovania stavebných kameňov označovaných ako
L-aminokyselinové zlúčeniny, môže závisieť napr. na požadovaných charakteristikách zlúčeniny vzorca I.
Napríklad, zabudovanie
D-aminokyselinových stavebných blokov môže mať za následok zvýšenie stability in vitro alebo in vivo.
Zabudovaním
D-aminokyselinového stavebného bloku sa môže tiež docieliť požadované zvýšenie alebo zníženie farmakologickej aktivity zlúčeniny.
V niektorých prípadoch môže byť vhodné nechať zlúčeninu aktívnu len po krátky časový interval. V takom prípade môže zabudovanie
L-aminokyselinového stavebného bloku do zlúčeniny dovoliť endogénnym peptidázam individuálne natrávenie zlúčeniny in vivo, čím sa limituje expozícia jedinca aktívnej zlúčeniny. Podobný efekt môže byť pozorovaný v zlúčeninách podľa tohto vynálezu zmenou konfigurácie v inom stavebnom bloku z konfigurácie S na konfiguríciu R alebo obrátene. Ak sa vezmú do úvahy medicinálne potreby, odborník v obore môže určiť potrebné charakteristiky, napríklad preferovanú stereochémiu požadovanej zlúčeniny podlá tohto vynálezu.
Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín vzorca I sú netoxické soli, ktoré sú fyziologicky akceptovateľné, zvlášť farmaceuticky využiteľné soli. Takéto soli zlúčenín vzorca I obsahujúce kyslé skupiny, napríklad karboxylovú skupinu COOH, sú napríklad soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín ako sú sodné soli, draselné soli, horečnaté soli a vápenaté soli, a uaké soli s fyziologicky tolerovateľnými kvartérnymi amónnymi iónami ako je tetrametylamónium alebo tetraetylamónium, kyslé adičné soli s amoniakom a fyziologicky tolerovatelné organické amíny, ako je metylamín, dimetylamín, trimetylamín, etylamín, triezylamín, etanolamín alebo tris-(2-hydroxyetyl)amín. Bázické skupiny obsiahnuté vo vzorci I, napríklad aminoskupiny alebo guanidínové kyselina kyselina sírová, alebo s organickými ako sú skupiny, tvoria adičné soli s kyselinami ako napríklad chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná karboxylovými kyselinami a sulfónovými kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselinami šťavelová, j antárová, kyselina kyselina mliečna, kyselina j ablčná, malónová, kyselina benzoová, maleínová, kyselina fumárová, vínna, kyselina p-toluénsulfónová. vzorca I, ktoré zároveň obsahujú metánsulfónová alebo kyselina bázické skupiny kyselina kyselina kyselina kyselina
Zlúčeniny a kyslé skupiny, napr. guanidínová skupina a byť tiež prítomné ako zwitterióny zahrnuté v tomto vynáleze.
karboxylová skupina, môžu (betaíny), ktoré ú také
Soli zlúčenín vzorca I môžu byť získané obvyklými spôsobmi známymi odborníkom v obore, napríklad kombinovaním zlúčeniny vzorca I s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo bázou v rozpúšťadle alebo dispergačnom činidle, alebo z iných solí pomocou výmeny katiónov alebo výmeny aniónov. Tento vynález tiež zahŕňa všetky soli zlúčenín vzorca I, ktoré sú vďaka svojej nízkej fyziologickej tolerovateľnosti nevhodné na priame použitie ako farmaceutiká, avšak sú vhodné napríklad ako intermediáty na uskutočňovanie ďalších chemických modifikácií zlúčenín vzorca I alebo ako východiskové látky na prípravu fyziologicky tolerovatelných solí. Tento vynález ďalej zahŕňa všetky solváty zlúčenín vzorca I, napríklad hydráty alebo adukty s alkoholmi.
Vynález tiež zahŕňa deriváty a modifikácie zlúčenín vzorca I, napríklad proliečivá, chránené formy a ďalšie fyziologicky tolerovatelné deriváty, rovnako ako aktívne metabolity zlúčenín vzorca I. Vynález sa zvlášť vzťahuje na proliečivá a chránené formy zlúčenín vzorca I, ktoré môžu byť prevedené na zlúčeniny vzorca I vo fyziologických podmienkach. Vhodné proliečivá zlúčenín vzorca I, to znamená chemicky modifikované deriváty zlúčenín vzorca I majúce vlastnosti, ktoré sú vylepšené požadovaným spôsobom, napr. s ohľadom na rozpustnosť, biodostupnosť alebo trvanie akcie, sú známe odborníkom v obore. Detailnejšie informácie týkajúce sa proliečiv je možné nájsť v štandardnej literatúre, ako napríklad v Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; alebo H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 referencie. Vhodné acylové proliečivá dusík-obsahujúcich skupiny a tiež < karboxylových (1991) 443, ktoré sú tu všetky proliečivá zlúčenín vzorca a karbamátové proliečivá skupín ako sú aminoskupiny esterové skupín, ktoré vzorca I.
Pri acylových
I sú zvlášť proliečivá a amidové môžu byť prítomné v acylovateIných guanidínové proliečivá zlúčeninách proliečivách vodíkové atómy na proliečivách a karbamátových sú jeden alebo atómoch dusíka, viac, napríklad nahradené s jeden alebo dva acylovou skupinou alebo karbamátovou skupinou, výhodne (Ci~C6) -alkyloxykarbonylovou skupinou. Vhodné acylové skupiny a karbamátové skupiny pre acylové proliečivá a karbamátové proliečivá sú, napríklad skupina Rpl-CO- a skupina Rp2O-CO-, kde RP1 je vodík, (Ci-Cig) -alkylová skupina, (C3-Cs) -cykloalkylové skupina, (C3-C8)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkylová skupina, (C6-Ci4)-arylová skupina, skupina Het-, (C6-Ci4) -aryl-(C1-C4) alkylová skupina alebo
Het- (C1-C4) -alkylová skupina a kde Rp2 má význam uvedený pre RP1 s výnimkou vodíka.
XI) Tento vynález sa tiež vzťahuje na spôsoby prípravy, ktorými je možné získať zlúčeniny vzorca I, a ktoré zahŕňajú uskutočnenie jedného alebo viac syntetických krokov opísaných za týmto, využitím postupmi
Zlúčeniny vzorca postupov opísaných známymi
I môžu byť za týmto, spoločne všeobecne pripravené so syntetickými odborníkom v obore organickej syntézy (pozri napr. J.
March,
Advanced Organic Chemistry, 4.
vydanie, John
Sons,
1992),
Wiley & odborníkom v obore, alebo ich variantami ako je zrejmé napr. pomocou konvergentnej yntézy, spojením dvoch alebo viacerých fragmentov, ktoré môžu byť odvodené retrosynteticky zo vzorca I a syntéza týchto fragmentov je známa odborníkom v obore. Počas prípravy zlúčenín vzorca I môže byť všeobecne výhodné alebo nevyhnutné zaviesť funkčné skupiny, ktoré môžu viesť k nežiaducim reakciám alebo vedľajším reakciám v zodpovedajúcich syntetických krokoch, -.-o forme prekurzorových skupín, ktoré môžu byť neskoršie prevedené na požadované funkčné skupiny alebo dočasne chránených funkčných skupín pomocou stratégie využitia chrániacich skupín vhodných pre daný syntetický problém. Tieto stratégie sú dobre známe odborníkom v obore (pozri napr. Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 alebo P. Kocienski, Prozecting Groups, Thieme 1994). Ako príklady prekurzorových skupín môžu byť spomenuté nitroskupina a kyanoskupina, ktoré môžu byť neskoršie prevedené redukciou, napríklad katalytickou hydrogenáciou, na aminoskupinu, poprípade na aminom.etylovú skupinu. Chrániace skupiny môžu tiež mať význam tuhej fázy a štiepenia z tuhej fázy na odstránenie chrániacej skupiny. Použitie týchto techník je známe odborníkom v obore a je opísané napr. v (Burgess K. (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley 2000). Napríklad, fenolická hydroxyskupina môže byť pripojená k tritylovanej polystyrénovej živici, ktorá slúži ako chrániaca skupina, a molekula sa odštiepi z tejto živice pomocou
TFA v neskoršom štádiu syntézy.
Napríklad, na prípravu jednej zo zlúčenín vzorca I, kde W je fenyl a kde U má význam skupiny - (CH2) oC (O) NR10 (CH2) i~, sa môže použiť stavebný blok vzorca XI, o
R
(IX) kde R°, Q, Q' , X sú definované pred týmto vzorca I, avšak funkčné skupiny forme prekurzorových skupinami známymi zlúčeniny XI môžu prítomné vo chrániacimi skupín alebo odborníkom môžu pre byť byť prípadne chránené v obore, napr.
aminoskupina môže byť ochránená skupinou alebo benzyloxykarbonylovou R1 sú definované ako vodík alebo s terc-butyloxykarbcr.ylovou skupinou. Rv, R’”, R1, ako R1, ktorá má rovnaký význam ako prítomná vo chrániacou avšak môže byť prípadne vo vzorci zlúčeniny I, forme prekurzorovej skupiny alebo môže byť ochránená, skupinou známou hydroxyskupina môže byť pripojená nukleofilne substituovatelná odborníkom v obore, napr. k polystyrénovej živici a Y je odstupujúca skupina alebo tiež pripojená k polystyrénovej hydroxyskupina, ktorá môže byť živici. Táto zlúčenina sa nechá reagovať s fragmentom vzorca XII
H-NR10-V-G-M (XII) kde R10, V, G a M sú definované pred týmto pre zlúčeniny vzorca I, avšak funkčné skupiny vzorca XII môžu byť prípadne prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť chránené pomocou chrániacich skupín.
Skupina COY vo vzorci XI je výhodne karboxylová funkčná skupina COOH alebo aktivovaný derivát karboxylovej kyseliny. Y teda môže byť napríklad hydroxylová skupina, halogén, zvlášť chlór alebo bróm, alkoxylová skupina, zvlášť metoxyskupina alebo etoxyskupina, aryloxyskupina, napríklad fenoxyskupina alebo pentafluórfenoxyskupina, fenyltioskupina, metyltioskupina,
2-pyridyltioskupina alebo zvyšok dusíkatého heterocyklu viazaného cez dusíkový atóm, zvlášť zvyšok azolu ako napríklad
1-imidazolylová skupina. Y môže ďalej byť napríklad skupina ( (C1-C4)-alkyl)-O-CO-O- alebo tozylsulfonyloxyskupina a aktivovaným derivátom kyseliny teda môže byť zmiešaný anhydrid.
Ak Y je hydroxylová skupina, potom karboxylová kyselina sa najskôr vhodne aktivuje, napríklad jednou z mnohých rôznych metód používaných v peptidovej kopulácii, ktoré sú dobre známe odborníkom v obore. Príklady vhodných aktivačných činidiel sú
O-((kyano(etoxykarbonyl)metylén)amino)-1,1,3,3-tetrametylurónium tetrafluoroborát (TOTU); (Konig et al., Proc. 21st Európ.
Peptide Symp. 1990 (eds. Giralt, Andreu), Escom, Leiden 1991,
143) ,
O-(benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium hexafluórfosfát (HBTU), O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametylurónium hexafluórfosfát (HATU) (L. A.
Carpino,
J. Am.
Chem. Soc. 1993, 115, 4397), dietylfosforyl kyanid bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-fosforyl chlorid (BOP-C1) alebo diizopropylkarkarboxylovej kyseliny sa môže výhodne prevedením karboxylovej funkcie ester s využitím dicyklohexylkarbodiimidu Ďalšia preferovaná metóda je aktivácia ako karbonylimidazolid s N,N-karbonyldiMnožstvo vhodných metód na karbodiimidy ako dicyklohexylkarbo-diimid alebo bodiimid. Aktivácia uskutočňovať napr.
na pentafluorofenylový a pentafluorofenolu.
karboxylovej imidazolom kyseliny prípravu derivátov aktivovaných opísaných v
Chemistry, 4. vydanie, literárnych karboxylových zdrojoch J.
John Wiley následná reakca so zlúčeninou vzorca v prítomnosti inertného rozpúšťadla
DCM, chloroformu, THF, dietyléteru, kyselín je tiež detailne
March,
Sons,
Advanced
Organic
1992. Aktivácia a
III sa obvykle uskutočňuje alebo riedidla, napríklad n-heptánu, n-hexánu, n-pen71 tánu, cyklohexánu, diizopropyléteru, metyl-terc-butyléteru, acetonitrilu, DMF, DMSO, dioxánu, toluénu, benzénu, etyl-acetátu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, pokial je to potrebné za prídavku bázy ako napríklad terc-butoxidu draselného alebo tributylamínu alebo trietylamínu alebo diizopropyletylaminu.
Vzniknutý produkt je zlúčeninou vzorca I, kde funkčné skupiny môžu byť tiež prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť ochránené chrániacimi skupinami. Ak sú stále ešte prítomné nejaké chrániace skupiny alebo prekurzorové skupiny, sú tieto odstránené známym spôsobom (pozri Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 nebo P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994) alebo môžu byť prípadne prevedené na požadované finálne skupiny. Napríklad, pokial je karboxylová skupina chránená vo forme terc-butylového esteru a má byť ako finálna zlúčenina pripravená voľná karboxylová kyselina, chrániaca skupina môže byť odstránená reakciou s trifluóroctovou kyselinou, chlorovodíkovou kyselinou a tercbutyloxykarbonylová chrániaca skupina môže byť odstránená reakciou trifluóroctovou kyselinou alebo kyselinou chlorovodíkovou. Pokial je to potrebné, so získanou zlúčeninou môžu byť uskutočnené ďalšie reakcie pomocou štandardných procesov, napríklad acylačnej reakcie alebo esterifikačnej reakcie alebo môžu byť zlúčeniny prevedené na fyziologicky tolerovateľné soli alebo proliečivá pomocou štandardných metód známych odborníkom v obore.
Zvlášť skupiny prítomné v zlúčeninách vzorca XI môžu byť modifikované množstvom reakcií a tak môžu byt získané požadované zvyšky R1', R1, R1' a R1. Napríklad, nitroskupiny môžu byť redukované na aminoskupiny pomocou rôznych redukčných činidiel, ako sú sulfidy, ditioničitany a komplexné hydridy alebo pomocou katalytickej hydrogenácie. Redukcia nitroskupiny môže byť uskutočnená tiež v neskoršom štádiu syntézy zlúčenín vzorca I a redukcia nitroskupiny na aminoskupinu môže byť uskutočnená simultánne s reakcou uskutočňovanou na inej funkčnej skupine, napríklad ak reagujú skupiny ako napríklad kyanoskupina s hydrogénsulfidom alebo ak sa skupina hydrogenuje. Esterové skupiny prítomné v benzénovom jadre môžu byť hydrolyzovaná na zodpovedajúcej karboxylovej kyseline, ktorá môže po aktivácii reagovať s amínmi alebo alkoholmi v štandardných podmienkach. Éterové skupiny prítomné v benzénovom jadre, napríklad benzyloxyskupiny alebo iné ľahko odštiepiteľné éterové skupiny, môžu byť štiepené za vzniku hydroxylových skupín, ktoré potom môžu reagovať s mnohými činidlami, napríklad esterifikačnými činidlami alebo aktivačnými činidlami dovoľujúcimi náhradu hydroxylovej skupiny inou skupinou. Skupiny obsahujúce síru môžu reagovať podobne. Na zavedenia zvyškov pripojených ku zlúčeninám vzorca XI, môžu byť aminoskupiny potom modifikované pomocou štandardných metód alkylácie, napríklad reakcia so (substituovanými) alkylhalogenidmi alebo redukčná aminácia karbonylových zlúčenín, podľa štandardných acylačných postupov, napríklad reakciou s aktivovanými derivátmi karboxylových kyselín ako sú chloridy, anhydridy, aktivované estery alebo iné alebo reakciou karboxylových kyselín v prítomnosti aktivačného činidla alebo podľa štandardných postupov pre sulfonáciu, napríklad reakcia so sulfonylchloridmi. Halogény alebo hydroxylové skupiny prítomné v štruktúre vzorca I môžu byť prostredníctvom triflátu alebo nonaflátu alebo primárneho amínu prostredníctvom ich diazóniových solí alebo po prevedení na zodpovedajúce stannány alebo borónové kyseliny prevedené na mnoho ďalších funkčných skupín ako napríklad skupinu -CN, skupinu -CF3, étery, kyseliny, amidy, amíny, alkyl- alebo arylové skupiny za pomoci prechodných kovov, menovite paládiových alebo niklových katalyzátorov alebo pomocou solí medi a reakčných činidiel uvedených v citovanej literatúre (F. Diederich, P. Stang, Metal Catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; alebo M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents a Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125;
S. Wagaw, S. Buchwald J. Org. Chem. 61 (1996) 7240; J. Wolfe, S.
Buchwald J. Org. Chem. 65 (2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S.
Buchwald J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M.
Kawatsura, S. Hauck, K. Shaughnessy L. Alcazar-Roman, J. Org.
Sadighi, j. Yin,
5575,
Chem. 64 (1999)
J. Woffe, H. Tomori, J.
S. Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; T.
Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans f, (1999) 2323
S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth,
J. Nash, J. Med. Chem, 37 (1994) 4347; P. Lam,
Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chán, A. Combs
(1998)
2941;
Monaco,
G. Gudelsky,
D. Chán, K.
, Tetrahedron
Lett., 39,
Sakamcuo, K.
C. Clark, S.
; D. Nichols,
R. Wang, M.
Winters,
Tetrahedron
Lett.
39, (1998) 2933;
D. Su,
J.
Duan,
Q. Chen,
Tetrahedron
Lett.
(1991) 7689;
F. Qing,
J.
Fan,
H.
un,
X.
Yue, J. Chem. Perkin Trans. 1 (1997) 3053;
V.
Fari.na,
V.
Krishnamurthy, W. Scott, The
Stiffe
Reaction, Wiley,
1994).
Na pripojenie skupín R°-Q-X-Q' k W vo vzorci XI je odborníkom v obore známych niekoľko štandardných metód (pozri napr. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. vydanie, John Wiley & Sons, 1992). Avšak, zvlášť Mitsunobu reakcia môže byť cennou reakciou (O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1) a ďalšie modifikované procedúry môžu byť dokonca ešte užitočnejšie (A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751;
J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L.
Hughes, R. A. Reamer, J. J. Bergan, E. J. J. Grabowski , J. Am.
Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org.
Chem. 54 (1989) I 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org.
Chem. 54 (1989) 257) .
Na modifikovanie počas priebehu syntézy alebo prípravy
skupín R°-Q-X-Q' alebo Y pripojených k benzénovému jadru s využitím metodológie paralelnej syntézy môžu byť okrem mnohých veľmi dobre známych reakcií užitočné paládiové katalyzátory. Také reakcie ako je Suzukiho kopulácia, Stilleho reakcia, Hečkova reakcia, Sonogashirova kopulácia alebo BuchwaldHartwigova aminácia, sú veľmi dobre známe odborníkom v obore.
(F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, WileyVCH, 1998; alebo M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsují, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Cherri. 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125; J. Woffe, S. Buchwald J. Org. Chem. 65 (2000) 1144; D. Old, J. Wolfe, S. Buchwald J. Am. Chem.
Soc. 120 (1998) 9722; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauck, K.
Shaughness y L. Alcazar-Roman ., J. Org. Chem. 64 (1999) 5575, J.
Woffe, H. Tomori, J. Sadighi , J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem.
65 (2000) 1185; P. Lam, C Clark, S. Saubern, J. Adams, M.
Winters, D . Chán, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998 ) 2941; D.
Chán, K. Monaco, R. Wang, M. Winters , Tetrahedron Lett. 39
(1998) 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J Sadight, J. Yin, S.
Buchwald, J. Org. Chem. 65 (2000) 1158; V. Farina, V.
Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994).
Pokial zvyšok Y v zlúčenine vzorca I obsahuje primárny alebo sekundárny dusíkový atóm a je zvyšok, v ktorom sú funkčné skupiny v rámci zvyšku Y prítomné v chránenej forme alebo vo forme prekurzorovej skupiny, ktoré doposiaľ neboli zavedené počas predchádzajúceho kroku, môžu byť také zvyšky zavedené na dusíkovú pozíciu pomocou konvenčných literárnych procedúr dobre známych odborníkov v obore N-alkylácia, reduktívna aminácia, N-arylácia, N-acylácia alebo N-sulfonylácia dusíkových atómov. Východisková zlúčenina, ktorá má byť použitá v takýchto reakciách, nesie na dusíku vodíkový atóm. N-alkylácia dusíkového atómu môže byť napr. uskutočnená v štandardných podmienkach, výhodne v prítomnosti bázy s využitím zlúčeniny obsahujúcej odstupujúcu skupinu ako napr. halogén ako chlór, bróm alebo jód alebo sulfonyloxyskupinu ako je tosyloxy, mezyloxy alebo trifluórmetylsulfonyloxy. Odstupujúca skupina môže byť napr. tiež hydroxylová skupina, ktorá je za účelom dosiahnutia alkylačnej reakcie aktivovaná pomocou konvenčných aktivačných techník. Na prípravu zlúčenín vzorca I, kde G je priame spojenie a aromatická skupina je priamo viazaná na dusíkový atóm v Y, môžu byť použité štandardné arylačné reakcie. Napríklad, fluoridy ako alkylfluórbenzoáty alebo 4-fluórfenyl-metyl-sulfonyl môžu byť použité ako arylačné činidlá. Okrem toho, arylácia dusíku s heterocyklami v zlúčeninách vzorca I sa lahko dosahuje dobre známou štandardnou substitučnou reakciou zodpovedajúcich heteroarylchloridov alebo triflátov. Alternatívne, široké spektrum substituovaných arylchloridov, arylbromidov, aryljodidov alebo aryltriflátov môžu slúžiť ako arylačné činidlá v reakciách sprostredkovaných sólami medi a/alebo paládia podľa R. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, J. Med. Chem, 32 (1989) 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocycl. Chem, 24 (1987) 811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron, 51 (1995) 2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2 (2000; 1403,
G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 827; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. Chem. 64 (1999) 5575. Okrem toho, tieto arylácie môžu byť uskutočnené reakciou širokého spektra substituovaných arylborónových kyselín ako je demonštrované napr. v W. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55 (1999) 12757; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Ada.ms, M.
Winters, D. Chán, A. Combs, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941; D.
Chán, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933.
Ďalšie zlúčeniny vzorca I môžu byť pripravené podobným spôsobom ako bolo opísané pred touto kopuláciou zlúčeniny vzorca XIII so zlúčeninou vzorca XII.
R°-Q-X-Q'-W-C(O)-Y (XIII) kde R°, Q, X, Q', W a Y sú definované pred týmto pre zlúčeniny vzorca I, avšak funkčné skupiny môžu byť prípadne prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo môžu byť ochránené chrániacimi skupinami známymi odborníkom v obore, napr. aminoskupina môže byť chránená s terc-butyloxykarbcnylovou skupinou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou alebo hydroxylová skupina môže byť pripojená na polystyrénovú živicu.
Pred týmto spomínané reakcie určené na prevedenie funkčných skupín sú ďalej obsiahle opísané v učebniciach organickej chémie ako je M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001 a in treatises like Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, nebo Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, alebo R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH, 2. vydání (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991, kde je možné nájsť detaily týkajúce sa reakcií a primárnych literárnych zdrojov. Zlúčeniny vzorca XI, XII a XIII sa pripravujú metódami dobre známymi odborníkom v obore s využitím štandardných procedúr. Vzhladom na fakt, že v tomto vynáleze sú funkčné skupiny pripojené k vysoko funkcionalizovanému systému, môže byť v niektorých prípadoch nevyhnutné konkrétne adaptovať reakčné podmienky alebo vybrať konkrétne činidlo z mnohých činidiel, ktoré môžu byť v princípe použité pre danú reakciu, alebo je nutné prijať špecifické opatrenia na dosiahnutie požadovanej konverzie, napr. použitie techniky chrániacich· skupín. Avšak nájdenie vhodného reakčného variantu a reakčných podmienok v takom prípade nerobí problémy odborníkom v obcre.
Preferované metódy zahŕňajú, avšak výpočet nie je obmedzený, metódy uvedené v príkladoch.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú inhibítory serínovej proteázy, ktoré inhibujú aktivitu krvných koagulačných enzýmov faktora Xa a/alebo faktora Vila. Obzvlášť sú vysoko aktívnymi inhibítormi faktora Xa. Sú špecifickými inhibítormi serínovej proetázy, pretože významne neinhibujú aktivitu ďalších proteáz, ktorých inhibícia nie je žiaduca. Aktivita zlúčenín vzorca I môže byť určená napríklad pomocou za týmto opísaných stanovení alebo ďalšími stanoveniami známymi odborníkom v obore. Pokiaľ ide o inhibíciu faktora Xa, preferované uskutočnenie tohto vynálezu zahŕňa zlúčeniny, ktoré majú Ki 1 pre inhibíciu faktora Xa ako bolo určené za týmto opísaným stanovením, sa súčasnou inhibíciou faktora Vila alebo bez nej, a ktoré výhodne významne neinhibujú aktivitu ďalších proteáz zahrnutých pri koagulácii a fibrinolýze, ktorých inhibícia nie je žiaduca (s využitím rovnakej koncentrácie inhibítora). Zlúčeniny podlá tohto vynálezu inhibujú katalytickú aktivitu faktora Xa buď priamo, v rámci protitrombinázového komplexu alebo ako rozpustná jednotka, alebo nepriamo inhibovaním zabudovania faktora Xa do protrombinázového komplexu.
XI) Tento vynález sa tiež vzťahuje na zlúčeniny vzorca I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelné proliečivá a ich použitie ako farmaceutiká použitie zlúčenín vzorca tolerovatelných solí a/alebo
I a/alebo soli ich a/alebo ich medikamenty), fyziologicky na výrobu farmaceutík na inhibíciu faktora Xa ich proliečiv a/alebo faktora Vila alebo na ovplyvňovanie fibrinolýzy pred týmto alebo alebo koagulácie na terapiu za týmto, krvi, zápalové alebo profylaxiu chorôb napríklad na výrobu odozvy alebo spomínaných farmaceutík na terapiu trombo-embolického profylaxiu ochorenia kardiovaskulárneho ochorenia, vzťahuje na použitie zlúčenín tolerovatelných solí a/alebo Xa a/alebo faktora Vila alebo alebo restenózy. Vynález sa tiež vzorca I a/alebo ich fyziologicky ich proliečiv na inhibíciu faktora alebo fibrinolýzy alebo na zpomínaných pred týmto alebo za na ovplyvňovanie krvnej koagulácie terapiu alebo profylaxiu týmto, napríklad na chorôbs použitie pri terapii trombo-embolických liečenia majúcich profylaxii ochorení alebo tieto účely porúch, kardiovaskulárnych restenózy a ďalej vrátane spôsobov terapie a profylaxie. Tento vynález sa tiež týka preparátov (alebo farmaceutických prípravkov), účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny vzorca fyziologicky tolerovatelnej soli spôsobov spomínanej farmaceutických ktoré obsahujú I a/alebo jej a/alebo jej proliečiv spoločne s bežným farmaceutický prijateľným nosičom, to znamená jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných nosičov alebo excipientov a/alebo pomocných látok alebo aditív.
XII) Preferované je liečenie takých stavov ako je abnormálny vznik trombov, akútny infarkt myokardu, nestabilná angína pectoris, tromboembolizmus, akútne upchatie žíl spojené s trombolytickou terapiou alebo perkutánne transluminálne koronárnej angioplastie, prechodný ischemický atak, mŕtvica, patologický vznik trombov ku ktorému dochádza v žilách dolných končatín po chirurgickom zákroku v brušnej oblasti, kolena alebo v oblasti bedier, riziko pulmonálneho tromboembolizmu alebo roztrúsená systematická intravaskulárna koagulatopatia vyskytujúca sa vo vaskulárnom systéme počas septického šoku, niektoré vírusové infekcie alebo rakovina.
Zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky tolerovatelné soli a ich proliečivá môžu byť podávané živočíchom, výhodne cicavcom, a zvlášť výhodne ľuďom ako farmaceutiká na terapiu alebo profylaxiu. Zlúčeniny môžu byť podávané samotné alebo v zmesiach s ďalšou zlúčeninou alebo vo forme farmaceutického prípravku, ktorý dovoľuje enterálne alebo parenterálne podávanie.
Farmaceutiká môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, lakovaných tabliet, poťahovaných tabliet, granulí, tuhých alebo mäkkých želatínových kapsulí, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Podávanie však môže byť tiež uskutočňované rektálne, napríklad formou čapíkov, alebo parenterálne, napríklad intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne, vo forme injekčných roztokov alebo infúznych roztokov, mikrokapsulí, implantátov alebo kusov, alebo perkutánne alebo miestne, napríklad vo forme mazania, roztokov alebo tinktúr alebo inými spôsobmi, napr. pomocou aerosólov alebo nazálnych sprejov.
Farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu sa pripravujú spôsobmi známymi odborníkom v obore, pričom sa okrem zlúčeniny (zlúčenín) vzorca I a/alebo tolerovatelných soli a/alebo farmaceutický organické nosiče, tabliet jej (ich) jej inertné laktózu, a tuhých kukuričný akceptovateľné
Na výrobu želatínových kapsulí škrob alebo ich piluliek, kyselinu alebo ich soli a pod.
a čapíky sú napr. tuky, prírodné alebo stužené na výrobu roztokov, alebo sirupov, sú polyoly, sacharóza, pod. Vhodné nosiče napr. kopolyméry Farmaceutické prípravky normálne kapsule polyoly, (ich) fyziologicky proliečiv používajú anorganické a/alebo tabliet, poťahovaných je možné využiť napr. deriváty, talok, steárovú
Nosiče pre mäkké želatínové polotuhé a kvapalné pod. Vhodné nosiče vosky, oleje a napr. injekčných roztokov alebo emulzií napr. voda, soľanka, alkoholy, glycerín, invertný cukor, glukóza, rastlinné oleje a pre mikrokapsule, implantáty alebo tyče sú glykólovej kyseliny a obsahujú a/alebo kyseliny mliečnej. okolo 0,5% až 90% ich fyziologicky Množstvo aktívnej zložky vzorca I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo ich proliečiv vo farmaceutických prípravkoch sa normálne pohybuje od 0,5 mg do asi 1000 mg, výhodne od približne 500 mg.
(hmotn.) zlúčeniny vzorca I tolerovateľné soli a/alebo ich proliečivá.
asi 1 mg do
Okrem aktívnych zložiek vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo proliečiv a nosičov môžu farmaceutické prípravky obsahovať aditíva ako sú napr. plnidlá, dezintegračné látky, spojivá, lubrikanty, zmáčacie činidlá, stabilizátory, emulgátory, prezervatíva, sladiace činidlá, farbiace látky, chuťové látky, aromatizátory, zahusťovadlá, riedidlá, pufrovacie zlúčeniny, rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá, činidlá na dosiahnutie usadzovacieho efektu, soli pre zmenu osmotického tlaku, poťahovacie činidlá alebo antioxidanty.
Môžu tiež obsahovať jednu alebo viac zlúčenín vzorca I a/alebo ich fyziologicky tolerovatelných solí a/alebo ich proliečiv. V prípade, že farmaceutický prípravok obsahuje dve alebo viac zlúčenín vzorca I, výber jednotlivých zlúčenín sa uskutočňuje podľa konkrétneho celkového farmakologického farmakologického prípravku. Napríklad, vysoko účinná z2 s kratšou dobou účinku môže byť kombinovaná s dlhodobo e látkou nižšej účinnosti. Flexibilita, ktorú dovoľuje substituentov v zlúčenine vzorca I, dovoľuje vysokú kontroly biologických a fyziologických vlastností zlúčer.i selekciu takýchto zlúčenín. Okrem toho, mimo aspcň zlúčeninu vzorca I a/alebo jej fyziologicky tolerovatelc a/alebo jej proliečiv môže farmaceutický príprave obsahovať jednu alebo viac ďalších terapeuticky profylaktický aktívnych zlúčenín.
Ako inhibítory faktora Xa a/alebo faktora Vila, z( vzorca I a ich fyziologicky tolerovatelné soli a ich pr; sú všeobecne vhodné na terapiu a profylaxiu po; pri ktorých aktivita faktora Xa a/alebo faktora Vila hre alebo má nežiaduci rozsah, alebo ktoré môžu byť ovplyvnené inhibíciou faktora Xa a/alebo faktora VII znížením ich aktivity, alebo na prevenciu, tlmenie liečenie ochorení, kde lekár požaduje inhibovanie fak a/alebo Vila alebo zníženie ich aktivity. Pretože i: faktora Xa a/alebo faktora Vila má vlpyv na krvnú koagz fibrinolýzu, zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky toler. soli a ich proliečivá sú všeobecne vhodné na znižovanie zrážania alebo na terapiu a profylaxiu podmienok, aktivita krvného koagulačného systému hraje rolu a'. nežiaduci rozsah, alebo ktoré môžu byť výhodne c' znížením krvného zrážania alebo na prevenciu, tlmení· liečenie ochorení, kde lekári požadujú zníženie aktivity koagulačného systému. Konkrétny subjekt tohto vynálezu znižovanie alebo inhibícia nechceného krvného zrážania, pri jedincoch, pričom sa im podáva účinné množstvo z. vzorca I alebo jej fyziologicky tolerovateľnej soli al proliečiv, rovnako ako farmaceutické prípravky s ich obsai profilu .účenina kzívnou výber mieru n a tým jednu ;ej soli k tiež alebo lúčeniny zliečivá zmienok, í. j e rolu výhodne a alebo alebo zora Xa zhibícia zláciu a zvateľné krvného krorých lebo má zlyvnené e alebo krvného je teda zvlášť lúčeniny .ebo jej tom.
Podmienky, v ktorých zlúčenina vzorca I môže byť výhodne použitá, zahŕňa napríklad kardiovaskulárne poruchy, tromboembolické ochorenia alebo komplikácie spojené s napr. infekciou alebo chirurgickým zákrokom. Zlúčeniny podlá tohto vynálezu môžu byť tiež použité k znižovaniu zápalovej odozvy. Príklady konkrétnych porúch na liečenie alebo profylaxiu, v ktorých môžu byť zlúčeniny vzorca I použité, sú koronárne srdcové ochorenia, infarkt myokardu, angína pectoris, vaskulárna restenóza, napr. restenóza po angioplastii ako PTCA, akútny syndróm respiračný (= dychová tieseň dospelých) , multiorgánové zlyhanie, mŕtvice a porucha roztrúseného intravaskulárneho zrážania. Príklady zodpovedajúcich komplikácií spojených s chirurgickým zákrokom sú trombózy ako napríklad trombóza hlbokých žíl a trombóza proximálnych žíl, ktorá sa môže vyskytnúť po chirurgickom zákroku. Pokial ide o ich farmakologickú aktivitu, zlúčeniny podlá tohto vynálezu môžu nahradiť alebo doplniť ostatné antikoagulačné činidlá ako je heparín. Použitie zlúčeniny podlá tohto vynálezu môže viesť napríklad k úspore peňazí v porovnaní s ďalšími antikoagulantami.
Pri používaní zlúčenín vzorca I sa môže dávka zlúčeniny pohybovať v širokých limitoch, a ako je bežné a je známe lekárom, musí sa upraviť podlá konkrétnych podmienok v každom jednotlivom prípade. Závisí to napr. od konkrétnej použitej zlúčenine, od druhu a závažnosti liečeného ochorenia, od spôsobu a časového rozvrhu podávania alebo od toho, či sa lieči akútne alebo chronické ochorenie alebo či sa uskutočňuje profylaxia. Vhodné dávkovanie môže byť uskutočnené s využitím klinického prístupu, ktorý je dobre známy odborníkom v obore. Všeobecne, denná dávka pacientovi s do 100 mg/kg, od 0,1 mg/kg telesnej v prípade podávania častí, napríklad na na dosiahnutie požadovaných telesnou hmotnosťou 75 kg sa výhodne od 0,1 mg/kg do 50 do 10 mg/kg hmotnosti).
(vo všetkých
Denná dávka môže výsledkov pri dospelom pohybuje od 0,01 mg/kg mg/kg, zvlášť výhodne prípadoch v mg na kg byť rozdelená, zvlášť množstiev, na niekoľko relatívne veľkých
2, 3 alebo 4 časti pre podávanie. Ako obvykle, v závislosti na konkrétnom chovaní môže byť nevyhnutné meniť indikované denné dávky smerom hore alebo smerom dole.
Zlúčenina vzorca I môže byť výhodne použitá ako antikoagulant mimo jedinca. Napríklad, účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu môže byť kontaktované s čerstvo odobratou krvnou vzorkou kvôli prevencii koagulácie krvnej vzorky. Ďalej, zlúčenina vzorca I a jej soli môžu byť použité na diagnostické účely, napr. pri in vitro diagnóze alebo ako doplnok pri biochemickom výskume. Zlúčenina vzorca I môže byť napr. použitá pri stanovení a identifikácii prítomnosti faktora Xa a/alebo faktora Vila alebo na izoláciu faktora Xa a/alebo faktora Vila v prakticky čistej forme. Zlúčenina podľa tohto vynálezu môže byť označená s napr. rádioizotopom a označená zlúčenina naviazaná na faktor Xa a/alebo faktor Vila môže byť potom detekovaná s využitím rutinných metód užitočných pri detekcii konkrétnej značky. Zlúčenina vzorca I alebo jej soľ teda môže byť použitá ako sonda na detekciu lokalizácie a množstva aktivity faktora Xa a/alebo Vila in vivo, in vitro alebo ex vivo.
Okrem toho, zlúčeniny vzorca I môžu byť použité ako syntetické intermediáty na prípravu ďalších zlúčenín, zvlášť ďalších farmaceutický aktívnych ingrediencií, ktoré sa dajú získať zo zlúčenín vzorca I, napríklad zavedením substituentov alebo modifikácií funkčných skupín.
Všeobecné syntetické postupy na prípravu zlúčenín užitočných podľa tohto vynálezu sú opísané v príkladoch uvedených za týmto. Tam kde je to nutné, sú vysvetlené konkrétne procedúry a rôzne aspekty tohto vynálezu. Nasledujúce príklady sú určené skôr na ilustráciu tohto vynálezu a nemajú byť obmedzením ducha vynálezu. Odborníci v obore ľahko pochopia, že pri syntéze zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť použité známe varianty reakčných podmienok a procesov uvedených v príkladoch.
Je zrejmé, že zmeny, ktoré významne neovplyvňujú aktivitu rôznych uskutočnení tohto vynálezu, sú zahrnuté v rámci tohto vynálezu. Nasledujúce príklady sú tedy určené na ilustrovanie a nemajú byť obmedzením tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité skratky:
terc-butyl tBu
2,2'-bis(difenylfosfino-1,1'-binaftyl Binap
Bis-(oxo-3-oxazolidinyl)-fosforyl chlorid BOP-C1 dibenzylidénacetón dba dichlórmetán
DCM dietyl-azodikarboxylát DEAD
4-dimetylaminopyridín DIAD N,N-dimetylformamid DMF dimetylsulfoxid DMSO
0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametylurónium-
hexafluórfosfát H AT U
N-etylmorfolín NEM
metanol MeOH
tetrahydrofurán THF
trifluóroctová kyselina TFA
0- ( (Etoxykarbonyl)kyanometylénamino)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluoroborát TOTU
Ak je v poslednom kroku syntézy zlúčeniny použitá kyselina ako napríklad kyselina trifluóroctová alebo kyselina octová, napr. ak sa použila trifluóroctová kyselina na odstránenie terc-butylovej skupiny alebo ak bola zlúčenina čistená chromatograficky s využitím eluentu, ktorý obsahuje takúto kyselinu, v niektorých prípadoch v závislosti na spracovaní, napríklad pri lyofilizačnom procese, sa zlúčenina získala čiastočne alebo celkom vo forme soli použitej kyseliny, napríklad vo forme soli kyseliny octovej alebo soli kyseliny trifluóroctovej alebo soli kyseliny chlorovodíkovej.
Príklad 1: {3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-fenyl}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón
0,100 g (0,29 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxyj-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo vo 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,14 6 ml (1,16 mmol) N-NEM a 51 mg (0,29 mmol) 1-pyridin-4-ylmetyl-piperazínu a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU. Roztok sa miešal 1 hod za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa premyl trikrát s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagél! eluovanom zmesou n-heptán/etylacetát (1/1), etylacetát a etylacetát/MeOH (10/1).
Výťažok 102 mg.
MS (ES+) : m/e = 500 (M+) .
Príklad 2: {3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-fenyl}-(4-pyridín-2-ylmetyl-piperazín-l-yl) -metanón
0,100 g (0,29 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,146 ml (1,16 mmol) N-NEM a 51 mg (0,29 mmol) l-pyridín-2-ylmetyl-piperazínu a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU. Roztok sa miešal počas 1 hodiny za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa premyl trikrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na sil·l·kagéli eluovanom zmesou n-heptán/etylacetát (1/1), etylacetát a potom etylacetát/MeOH (10/1).
Výťažok 93 mg.
MS (ES+) : m/e = 500 (M+)
Príklad 3: {3-[2-(2, 4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxyfer.yl}-(4-pyridín-4-yl-piperazin-l-yl)-metanón
0,100 g (0,29 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etcxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,146 ml (1,16 mmol) N-NEM a 47 mg (0,29 mmol) l-pyridín-4-yl-piperazínu a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU. Roztok sa miešal počas 1 hodiny za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa premyl trikrát s nasýtený vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstrínilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou n-heptán/etylacetát (1/1), etylacetát a potom etylacetát/MeOH (10/1) .
Výťažok 40 mg.
MS (ES + ) : m/e = 486 (M+)
Príklad 4: (3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metylfenyl}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón
0,094 g (0,29 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,146 ml (1,16 mmol) N-NEM a 51 mg (0,29 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU. Roztok sa miešal 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa premyl trikrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetán/MeOH (20/1). Výťažok 82 mg.
Príklad 5: {3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4,5-dimetoxy-fenyl}-
- (4-pyridin-4-ylmetyľpiperazin-ľyl) -metanón
MS (ES+) : m/e = 484 (M+) .
(i) metyl ester 3-hydroxy-4,5-dimetoxy-benzoovej kyseliny g (27,2 mmol) 3-Hydroxy-4,5-dimetoxy-benzoovej kyseliny sa pridalo pri teplote 0 °C ku 100 ml nasýteného roztoku HC1 v MeOH. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (2/1).
Výťažok 4,66 g.
MS (CI+) : m/e = 212,2 (M+) .
(ii) 3-(2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy)-4,5-dimetoxy-benzoová kyselina g (9,42 mmol) metyl esteru 3-hydroxy-4,5-dimetoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridalo 1,98 g (10,37 mmol)
2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu, 9,415 g (ekvivalentne k 28,27 mmol PPh3) trifenylfosfinom derivatizovaného polystyrénu a 4,924 g (28,27 mmol) DEAD. Roztok sa pretrepával počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Polymér sa prefiltroval a premyl s etyl-acetátom. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.
Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.
Zvyšok sa rozpustil v 20 ml dioxánu. K roztoku sa pridalo 1 ml vody a potom 2 N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa zahrieval na teplotu 60 °C počas 10 hodín. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C, pridalo sa 5 ml vody a potom koncentrovaná chlorovodíková kyselina až do hodnoty pH 1 až 2, pričom došlo k vyzrážaniu produktu z roztoku. Produkt sa odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 3,3 g.
MS (ES+) : m/e = 369 (M-H)+.
(i i i) (3 - [2 - (2,4-Dichlórfenyl) -etoxy]-4,5-dimetoxy-fenyl}-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanón
0,100 g (0,269 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4,5-dimetoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalom sa reagovať s 0,124 g (1,08 mmol) N-NEM a 0,0477 g (0,27 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu a 0,088 g (0,269 mmol) TOTU. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s využitím gradiendu 0-17% MeOH v dichlórmetáne.
Výťažok 23,8 mg. MS (ES+) : m/e = 530 (M+) .
Príklad 6: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4,5-dimetoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,100 g (0,269 mmol)
3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]—4,5—
-dimetoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,372 g (3,23 mmol) N-NEM a 0,144 mg (0,27 mmol)
C- (3,4,5, 6-tetrahydro-2H- [1,4'] bipyridinyl-4-yl) -metylamir. tris-trifluóracetátovej soli a 0,088 g (0,269 mmol) TOTU. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéLi eluovanom s gradientom 0-17% MeOH v dichlórmetáne.
Výťažok 19,2 mg.
MS (ES+) : m/e = 544 (M+)
Príklad 7 : (3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-fenyl}-(4-pyridín-4
-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanón
(i) metylester 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny g (13,1 mmol) metylesteru 3-hydroxybenzoovej kyseliny a
4,75 g (18,1 mmol) trifenylfosfínu sa rozpustilo v 48 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a roztok 3,04 g (17,5 mmol) DEAD v 7 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa prikvapkával počas 20 min. Roztok sa miešal za laboratórnej teploty počas 45 min a potom sa pridal roztok 2,76 g (14,5 mmol)
2-(2,4-dichlórfenyl)-etanol v 3 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakcia sa miešala počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/ n-heptán (4/1) .
Výťažok 2,6 g.
MS (CI + ) : m/e = 325 (M+) .
(ii) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny g (3,07 mmol) metylesteru 3-[2-(2, 4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 20 ml dioxánu. K roztoku sa pridal 2 N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčná zmes sa miešala a zahrievala na teplotu 50 °C počas 3 hodín, a potom sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Potom sa pridalo 5 ml vody, následne koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1 až 2, pričom produkt sa z roztoku vyzrážal. Suspenzia sa miešala počas 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku. Výťažok 0,92 g. MS (CI+) : m/e = 311 (,M+) .
(iii) {3-(2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-fenyl·}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón
0,100 g (0,321 mmol) 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,148 g (1,28 mmol) N-NEM a 0,105 g (0,321 mmol) TOTU a
0,0569 g (0,32 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom s gradientom 0-17% MeOH v dichlórmetáne.
Výťažok 84 mg. MS (ES + ) : m/e = 470 (M+) .
Príklad 8 : 3- [2 - (2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,100 g (0,321 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-benz.oovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,148 g (1,28 mmol)
N-NEM a 0,105 g (0,321 mmol) TOTU a
0,123 g (0,64 mmol)
C- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridi-.
nyl-4-yl)-metylamínu.
Roztok sa miešal počas 16 hodin za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého
MeOH v dichlórmetáne.
Výťažok 73 mg.
tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného.
Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom gradiendom 0 až 17%
MS (ES+) : m/e = 484 (M+)
Priklad 9: {3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-etoxy-fenyl}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanón (i) etylester-4-etoxy-3-hydroxy-benzoovej kyseliny g (27,2 mmol) etylesteru 3,4-dihydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 100 ml DMF a pridalo sa 3,75 g (27,2 mmol) uhličitanu draselného. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a potom sa prikvapkával roztok 2,96 g (27,2 mmol) etylbromidu v 10 ml DMF. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty (RT). Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/4) .
Výťažok 1,84 g. MS (CI + ) : m/e = 211,1 (M+H) + .
(ii) etylester 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-etoxy-benzoovej kyseliny
0,5 g (2,38 mmol) etylesteru 4-etoxy-3-hydroxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridalo 0,5 g (2,62 mmol) 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu, 2,38 g (ekvivalentne k 7,13 mmol PPh3) trifenylfosfinom derivatizovaného polystyrénu a 1,24 g (7,13 mmol) DEAD. Roztok sa pretrepával počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Polymér sa prefiltroval a premyl s etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.
Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatograf oval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/4).
Výťažok 300 mg.
LC-MS (ES+) : m/e = 383 (M) + (iii) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-etoxy-benzoovej kyseliny
0,300 g (0,78 mmol) etylesteru 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-etoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 10 ml dioxánu. Potom sa k roztoku pridal 2 N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 60 °C počas 10 hodín. Pridalo sa 5 ml vody, nasledované prídavkom koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny až do hodnoty pH 1-2, pričom produkt sa vyzrážal z roztoku. Suspenzia sa miešala počas 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku. Výťažok 0,205 g. MS (CI+) : m/e = 355 (M+) (iv) {3-2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-etoxy-fenyl}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón
0,050 g (0,141 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-etoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,065 g (0,564 mmol) N-NEM a 0,046 g (0,141 mmol) TOTU a 0,025 g (0,141 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazinu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.
Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej
RP HPLC eluovanej pomocou gradiendu 0-100% acetonitrilu vo vode (+0.01% trifluóroctovej
Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 28,6 mg.
MS (ES + ) : m/e = 514 (M+)
Príklad 10: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-etoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,050 g (0,141 mmol)
3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4
-etoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,163 g (1,41 mmol) N-NEM a 0,046 g (0,141 mmol) TOTU a 0,075 g (0,141 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín tris-trifluóracetátovej soli. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránil za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etyl-acetáte a roztok sa premyl dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0.01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 26,1 mg. MS (ES + ) : m/e = 528 (M+)
Príklad 11 : 4-(4—{3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy—benzoyl}-piperazín-l-ylmetyl)-benzonitril
(i) tBu-ester 4-{3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoyl}-piperazin-1-karboxylovej kyseliny g (9 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-
-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 30 ml DMF a nechalo sa reagovať s 4,6 ml (36 mmol) N-NEM a 3,2 g (9,9 mmol) TOTU a
1,67 g (9 mmol) tBu-ester piperazín-l-karboxylovej kyseliny. Roztok sa miešal počas 40 min za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa premyl trikrát s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli, kde sa eluoval zmesou n-heptán/etylacetát (1:1).
Výťažok 4,2 g. MS (ES+) : m/e = 509 (M+) .
(ii) [3-(2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-fenyl}-piperazín-l-yl-metanón, hydrochloridová sol
4,2 g (8,2 mmol) tBu-ester 4-{3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoyl)-piperazín-l-karboxylovej kyseliny sa rozpustilo v 25 ml MeOH. K tomuto roztoku sa pridalo 100 ml nasýteného roztoku HC1 v MeOH. Roztok sa miešal 30 min za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát spracoval s toluénom, ktorý bol odstránený za zníženého tlaku.
Výťažok 3,8 g. MS (ES+) : m/e = 409 (M+) (iii) 4-(4-(3-(2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzo- yl}-piperazín-l-ylmetyl)benzonitril
0,050 g (0,112 mmol) {3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4f
-metoxy-fenyl}-piperazín-l-yl-metanón, hydrochloridovej soli sa rozpustilo v 3 ml DMF. K roztoku sa pridalo 61,9 mg (0,448 mmol) uhličitanu draselného, nasledovne 0,022 g (0,11 mmol)
4-brómmetyl-benzonitril. Reakčný roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte, roztok bol premytý dvakrát s vodou a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou n-heptán/etylacetát (1/1) a dichlórmerán/MeOH (10/1) .
Výťažok 33 mg. MS (ES+) : m/e = 524 (M+)
Príklad 12: (3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-fetyl}-[4
- (4-fluórbenzyl)-piperazín-l-yl]-metanón
0,050 g (0,112 mmol) {3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-fenyl}-piperazín-l-yl-metanón, hydrochloridovej soli sa rozpustilo v 3 ml DMF. K roztoku sa pridalo 61,9 mg (0,448 mmol) uhličitanu draselného, následne 0,021 g (0,11 mmol) l-brómmetyl-4-fluór-benzénu. Reakčný roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustilo v etylacetáte a roztok bol premytý dvakrát s vodou a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou n-heptán/etylacetát (1/1), a potom zmesou dichlórmetán/MeOH (10/1). Výťažok 42,5 mg. MS (ES+) : m/e = 517 (M+) .
Príklad 13: 2-(4-{3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoyl}-piperazín-l-yl)-N,N-dimetyl-acetamid
0,050 g (0,112 mmol) {3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-fenyl}-piperazín-l-yl-metanón, hydrochloridovej soli sa rozpustilo v 3 ml DMF. K roztoku sa pridalo 61,9 mg (0,448 mmol) uhličitanu draselného, následne 0,016 g (0,13 mmol) 2-chlór-N,N-dimetyl-acetamid. Reakčný roztok sa pretrepával počas 32 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli kde bol eluovaný s gradiendom 0-17% MeOH v dichlórmetáne, následne ďalším čistením pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0.01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 20,5 mg.
MS (ES+) : m/e = 494 (M+) .
Príklad 14 : 2-(4-(3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoyl}-piperazín-l-yl)-1-pyrolidín-l-yl-etanón
0,102 g (0,3 mmol) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF. K roztoku sa pridalo. 138,2 mg (1,2 mmol) N-NEM a 0,098 g (0,3 mmol) TOTU následne prídavok 0,059 g (0,3 mmol) 2-piperazín-l-yl-l-pyrolidín-l-yl-etanónu. Reakčný roztok sa miešal počas 4 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a roztok bol premytý trikrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0-100% acetonitril vo vode (+0,01% triflucroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 74 mg.
MS (ES + ) : m/e = 520 (M+) .
Príklad 15: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(3-piperidín-l-yl-propyl)-benzamid
0,075 g (0,22 mmol)
3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4
-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF. K roztoku bolo pridaných 101,3 mg (0,88 mmol) N-NEM a 0,072 g (0,22 mmol) TOTU, následne prídavok 0,031 g (0,22 mmol) 3-piperidín-l-yl-propylamínu. Reakčný roztok sa miešal počas 4 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a roztok bol premytý trikrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza bola sušená so síranom sodným, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol čistený pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0-100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 50 mg.
MS (ES+) : m/e = 465 (M+) .
Príklad 16: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(2—piperidín-l-yl-etyl)-benzamid
0,075 g (0,22 mmol)
3- [2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF.
K roztoku bolo pridaných 101,3 mg (0,88 mmol) N-NEM a 0,072 g (0,22 mmol)
TOTU následne prídavkom 0,028 g (0,22 mmol) 2-piperidín-l-yl-etylamínu. Reakčný roztok sa miešal počas 4 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok bol premytý trikrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovaná a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého
100 tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparativnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitril vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny) . Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 50 mg.
MS (ES+) : m/e = 451 (M+)
Príklad 17: {3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl) -etoxy]-4-metyl-fenyl}-[4-(l-oxy-pyridín-4-ylmetyl)-piperazín-l-yl]-metanón
0,020 g (0,04 mmol) (3-[2-[2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4
-metyl-fenyl}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanónu bolo rozpustených v 1 ml dichlórmetánu. K tomuto roztoku sa pridalo
15,2 mg (0,06 mmol) meta-chlórperbenzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín, a potom sa odstránilo rozpúšťadlo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom s gradiendom C až 17%
MeOH v dichlórmetáne.
Výťažok 5 mg.
MS (ES + ) : m/e = 500 (M+)
Príklad 18: {3- [2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-hydroxymetyl-fenyl}- [4- (l-oxy-pyridín-4-ylmetyl)-piperazín-l-yl]-metanón
101
Táto zlúčenina sa izolovala chromatograficky z reakcie opísanej v príklade 17. Výťažok 2 mg. MS (ES+) : m/e = 516 ;M+) .
Príklad 19: {4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxyfenyl}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón
(i) 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-benzoová kyselina
0,2 g (0,49 mmol) 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-. -hydroxy-benzoovej kyseliny bolo rozpustených v 5 ml DMF a 0,272 mg (1,97 mmol) uhličitanu draselného sa pridalo k tomuto roztoku. Roztok sa ochladil na teplotu 0°C a potom sa pridalo 0,699 g (4,9 mmol) metylbromidu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/1). Vzniknutá zlúčenina sa rozpustila v 10 ml dioxánu a 1 ml vody. K tomuto roztoku sa pridal 2 N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa zahrieval na teplotu 60 °C počas 4 hodín. Potom sa pridalo 5 ml vody, následne prídavok koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny až do hodnoty pH 1-2, pričom došlo k vyzrážaniu produktu z roztoku. Suspenzia sa miešala 30 min, produkt sa
102 prefiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 120 mg.
MS (ES'): m/e = 416.9 (M-H).
(ii) {4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxyfenyl)-
-(4-pyridín-4-ylmetylpiperazín-l-yl)-metanón
0,05 g (0,119 mmol) 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-e~oxy]-5-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,055 g (0,476 mmol) N-NEM a 0,039 g (0,119 mmol) TOTU a 0,021 g (0,12 mmol) ľpyridín-4-ylmetylpiperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v acetonitrile a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produk“ získal vo forme trifluóroacetátovej soli.
Výťažok 35,5 mg. MS (ES+) : m/e = 578 (M+H) + .
Príklad 20: 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,05 g (0,119 mmol) 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,055 g (0,476 mmol) N-NEM a 0,039 g (0,119 mmol) TOTU a 0,063 g (0,12 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín tris-trifluóracetátovej soli . Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok bol
103 rozpustený v acetonitrile a zvyšok sa čistil pomocou preparativnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 34,3 mg. MS (ES + ) : m/e = 592 (M+H)+.
Príklad 21: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(2'-sulfamoyl-bifenyl-4-ylmetyl)-benzamid (i) Dimetylaminometylénamid 4'-aminometyl-bifenyl-2-sulfónovej kyseliny
1,5 g dimetylaminometylénamidu 4'-formyl-bifenyl-2-sulfónovej kyseliny pripravenej podlá H. Jendralla et al. (Liebigs Ann. 1995, 1253-7) v 15 ml MeOH sa nechalo reagovať s 208,6 mg NaCNBH3a reakcia sa miešala počas 4 hodín za laboratórnej teploty. Hodnota pH sa adjustovala na 4,0, reakčná zmes sa prefiltrovala, rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom s gradiendom 10-20% MeOH v dichlórmetáne.
Výťažok 912 mg. MS (ES+) : m/e = 318 (M+H+) .
(ii) Hydrochlorid amidu 4'-aminometyl-bifenyl-2-sulfónovej kyseliny
400 mg dimetylaminometylénamidu 4'-aminometyl-bifenyl-2-sulfónovej kyseliny sa nechalo reagovať s 10 ml MeOH a 4 ml kone. HCI a refluxovať počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo a HCI sa
104 odparilo a produkt sa ďalej použil bez ďalšieho čistenia.
- [2- (2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(2'-
-sulfamoyl-bifenyl-4-ylmetyl) benzamid mg hydrochloridu amidu 4'-aminometyl-bifenyl-2-sulfónovej kyseliny sa nechalo reagovať so 100 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny, 111 mg HATU a 0,2 ml DIPEA v 3 ml DMF počas 1 hodiny za laboratórnej teploty. Hodnota pH sa adjustovala na 4,0, rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a extrahoval sa nasýteným roztokom chloridu sodného. Po odparení rozpúšťadla sa produkt čistil pomocou preparativnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0-100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli. Výťažok: 33 mg. MS (ES+) : m/e = 585, 1; 587,0 (M+H+) .
Príklad 22 : 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(lH-pyrolo [3,2-c]pyridín-2-ylmetyl)-benzamid (i) Metylester 3-hydroxy-4-metoxy-benzoovej kyseliny ml tionylchloridu sa pridalo do 250 ml MeOH pri teplote 0 ’C. Roztok sa miešal počas 10 min a pridalo sa 25 g 3-hydroxy-4-metoxybenzoovej kyseliny. Reakcia sa miešala 16 hodín za laboratórnej teploty a potom zahrievala na teplotu 50 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa priamo použil do nasledujúcej reakcie.
(ii) metylester 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny
105 g trifenylfosfínu a 10 g metylesteru 3-hydroxy-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 200 ml bezvodého THF. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C až 10 °C a počas 20 minút sa prikvapkal roztok 11,4 ml DEAD v 30 ml bezvodého THF. Reakcia sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 45 min. Potom sa za chladenia pridal roztok 11,3 ml 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu v 10 ml bezvodého THF. Reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 h, a rozpúšťadlo sa potom odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracoval zo zmesí n-heptán:etylacetát (1:1). Filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Produkt sa čistil pomocou chromatografie na silikagéli, eluovanom zmesou heptán:etylacetát/4:l, potom zmesou n-heptán: etylacetát/3:1.
Výťažok 17 g.
(iii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoová kyselina g metylesteru 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 200 ml zmesi MeOH:vcda/3:1. K roztoku sa pridalo 4,1 g monohydrátu hydroxidu litneho a reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín a potom 2 hodiny pri teplote 90 °C. Roztok sa ochladil' na laboratórnu teplotu, potom okyslil s polovične-koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa premyl dvakrát s teplou vodou z dôvodu odstránenia solí. Takto získaná kyselina sa použila v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
(iv) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(iH-pyrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 1 ml DMF sa pridalo 53 mg karbonyldíimidazolu. Zmes sa miešala 2 hodiny za laboratórnej teploty a potom sa pridalo 48 mg C-(lH-pyrolo[3,2-c]pyridín-2-yl)-metylamín tris-trifluóracetátu (pripraveného adaptáciou
106 procedúry opísanej v F. Ujjainwalla, D. Warner; Tertrahedron
Lett. 1998, 39, 5355 a L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers,
Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159] a zmes sa miešala cez noc po prídavku 5 mg DMAP. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Cig-reverzná fáza; eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt sa odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 48 mg. MS (ESI+) : 470, chlórové štiepenie
Príklad 23 : 3- (2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy] -N-furo[3,2-c]pyridín-2-ylmetyl-4-metoxy-benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade s tým rozdielom, že bol použitý C-Furo[3,2-c]pyridín-2-yl-metylamín [pripravený adaptáciou postupu opísaného v F.·
Ujjainwalla, D. Warner; Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5355 a L. Xu, I. Lewis, S. Davidsen, J. Summers, Tertrahedron Lett. 1998, 39, 5159] namiesto C-(lH-pyrolo[3,2-c]pyridín-2-yl)-metylamínu. MS (ESI+) : 471, chlórové štiepenie
Príklad 24: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(3-pyridín-4-yl-4,5-dihydroizoxazol-5-ylmetyl)-benzamid
107
Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade s tým rozdielom, že C-(3-Pyridín-4-yl-4,5-dihydro-izoxazol-5-yl)-metylamin bol použitý namiesto C-(lH-Pyrolo[3,2-c]pyridín-2-yl)-metylamínu. MS (ESI+) : 500, chlórové štiepenie
Príklad 25: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(2-pyridin-4-yl-etyl)benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade 22 s tým rozdielom, že 2-pyridín-4-yl-etylamín bol použitý namiesto C-(IH-pyrolo[3,2-c]pyridín-2-yl)metylamínu.
MS (ESI+) : 445, chlórové štiepenie
Príklad 26: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N- (2-pyridin-2-yl-etyl)benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade 22 s tým rozdielom, že 2-pyridín-2-yl-etylamín bol použitý namiesto C-(IH-pyrolo[3, 2-c]pyridín-2-yl)metylamínu.
MS (ESI+) : 445, chlórové štiepenie
Príklad 27: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidín-4-ylmetylbenzamid
108
K roztoku 3 g 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 20 ml CH2CI2 sa pridalo 4,5 ml N-NEM a potom 2,9 g TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalom sa 2,8 g tBu-esteru 4-aminometyl-piperidin-l-karboxylovej kyseliny v 10 ml CH2CI2 a zmes sa miešala 2 hodiny. Reakčná zmes sa nariedila s 50 ml CH2CI2 a premyla s nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa biely zvyšok rekryštalizoval z etylacetátu za vzniku 4,8 g BOC-chráneného derivátu. Tento kryštalický materiál sa suspendoval v zmesi EtOH/HCl za laboratórnej teploty. Po 3 hodinách sa získal číry roztok.
Odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku poskytlo bielu penu. Výťažok: 3,7 g MS (ESI+) 437, chlórové štiepenie
Alternatívne, zlúčenina môže byť získaná aktivációu s karbonylimidazolom a následnou reakciou aktivovaného intermediátu s C-piperidín-4-yl-metylaminom.
Príklad 28 : 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N-[3-(1-hydroxy-pyridín-4-yl)-4,5-dihydro-izoxazol-5-ylmetyl]-4-metoxy-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy
109
-N-(3-pyridín-4-yl]-4,5-dihydro-izoxazol-5-ylmetyl)-benzamidu v 5 ml CH2CI2 sa pridalo 70 mg MCPBA za laboratórnej teploty a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Ci8~reverzná fáza, eluovanej s HjO/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 50 mg MS (ESI + ) : 516, chlórové štiepenie
Výťažok 29: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N-[3-(l-metyl-pyridin-4-ium)-4,5-dihydro-izoxazol-5-ylmetyl]-4-metoxy-benzamidyl-j odid
K roztoku 30 mg (0,06 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(3-pyridín-4-yl-4,5-dihydro-izoxazol-5-ylmetyl) -benzamidu v 5 ml acetónu sa pridalo 0,3 ml Mel za laboratórnej teploty a zmes sa miešala 2 dni. Produkt sa vyzrážal z roztoku ako žltá tuhá látka a izoloval sa filtráciou.
Výťažok: 25 mg MS (ESI + ) : 515, chlórové štiepenie
Príklad 30 : N-[5-(5-Chlór-tiofén-2-yl) - izoxazol-3-ylmetyl]—3—[2 — -(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzamid
110
K roztoku 250 mg hexametyléntetraamínu (1,8 mmol) v 8 ml CHCI3 sa pridalo 500 mg (1,8 mmol) 3-brómmetyl-5-(5-chlór-tiofén-2-yl)-izoxazolu [Ewing, William R.; Becker, Michael R.; Choi-Sledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W.; He, Wei; Condon, Stefen
M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfréd P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B; PCT Int. Appl. (2001), 460 pp. WO 0107436 A2] . a reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 1 hodiny a potom udržovala ďalšie 3 hodiny za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v 5 ml EtOH a 2 ml koncentrovanej HCI. Tento roztok sa zahrieval na teplotu 50 °C počas 5 hodín a zrazenina sa odfiltrovala. Alikvotný podiel (68 mg) získaného aminu bol potom kopulovaný so 100 mg (0,29 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)
-etoxy]-4-metoxybenzoovej kyseliny predtým aktivovanej prídavkom 95 mg OTU a 150 mg N-NEM v 2 ml CH2CI2. Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote, rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechal reagovať s 3 ml nasýteného roztoku NaHCC>3 a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovaním s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8~reverzná fáza, eluovanie s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli. Výťažok 10 mg MS (ESI + ) : 537, chlórové štiepenie
Príklad 31: N-(4-Aminometyl-cyklohexylmetyl)-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzamid
c 1
C I
111
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 2 ml CH2CI2 sa pridalo 150 μΐ N-NEM a následne 96 mg TOTU. Zmes sa miešala 1 hodinu za laboratórnej teploty a pridalo sa 83 mg C-(4-aminometyl-cyklohexyl)-metylaminu v 1 ml CH2C12 a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny a rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltrovaný cez chem elut® kartridž s eluovaním s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8-reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 32 mg MS (ESI+): 465, chlórové štiepenie
Priklad 32: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-'1-pyri dín-4-ylmetyl-piperidín-4-ylmetyl)-benzamid
Suspenzia 120 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidín-4-ylmetyl-benzamidu, 50 mg 4-pikolylchlorid hydrochloridu a 110 mg CS2CO3 v 2 ml DMF sa miešal za laboratórnej teploty cez noc. Reakčná zmes sa neriedila s 2 ml vody, prefiltrovala sa cez chem elut® kartridž a eluovala sa s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8-reverzná fáza, eluovanie s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
112
Výťažok 22 mg MS (ESI + ) : 528, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 32 boli s využitím podobnej procedúry pripravené nasledujúce zlúčeniny.
Príklad Štruktúra MS(ESI+)
33 0 527
íl N chlórové štiepenie
II
Cl
[T
34 °> — N 544
/=< N. —/ N- -X 2 chlórové šciepenie
Q N___/ Cl >=N
— O 0 -Cl
35 0 578
pr N chlórové štiepenie
0. Cl U J
ifj ^Cl
113
Príklad 39: 3-(2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(1-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-benzamid
Táto zlúčenina bola pripravená analogicky k Príkladu 31 využívajúceho l-metyl-lH-benzoimidazol-5-ylamín ako amínový komponent. MS (ESI+): 470, chlórové štiepenie
114
Príklad 40 : 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-[4-(pyrimidin-2-ylsulfamoyl)-fenyl]-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 2 ml CH2C12 sa pridalo 150 μΐ TEA a následne 77 mg TFFH. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalo sa 87 mg 4-amino-N-pyrimidín-2-yl-benzénsulfonamidu v 1 ml CH2C12 a zmes sa miešala cez noc následovaná odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v 3 ml nasýteného roztoku NaHCCh a prefiltroval sa cez chem elut® kartridž a eluoval s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8-reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli. Výťažok 11 mg MS (ESI + ) : 573, chlórové štiepenie
Príklad 41: N-[1-(5-Chlór-tiofén-2-sulfonyl)-piperidin-4-ylmetyl]-3-(2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzamid
115
K roztoku 50 mg (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidin-4-ylmetyl-benzamidu a 200 μΐ TEA v 3 ml DMF/CH2CI2 1:2, bolo za laboratórnej teploty pridaných 73 mg
5-chlór-tiofén-2-sulfonyl chlorid. Reakčná zmes bola miešaná cez noc a potom bola zakoncentrovaná za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v 1 ml (0,5 M) roztoku NaOH a prefiltrovaný cez chem elut® kärtridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovani za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8~reverzná fáza, eluovanie s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) , frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 15 mg
MS (ESI+) : 617, chlórové štiepenie
Analogicky s príkladom 42 boli podobným spôsobom pripravené nasledujúce zlúčeniny:
116
Príklad Štruktúra MS (ESZ+)
43 0 583
N chlórové štiepenie
'Ό
0 i-Z- n 'z°
if A 0 X>
'^ŕ^C 1
44 0 II 62 4
ľ '^Λΐ chlórové štiepenie
0
0 Un^°
1 θ IT^ λ ŕXx
VCI o
45 0 c L ä-
íVh chlórové štiepenie
o
o·^ r <2^ N . °
1 1 t! x X.
46 0 581
N chlórové štiepenie
0
0 _ , N - 'P /
|T X o X P N
-=^C 1
47 0 C < 4-
í| N chlórové écieDenie
JLL -*cJ L· N
0 7 γ III
0 N ', 1
C 1 , S
|F -X o
|l 1
117
Príklad 48: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N-[1-(4—dimetylamino-benzoyl)piperidín-4-ylmetyl]-4-metoxy-benzamid o
K roztoku 50 mg (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl}-etoxy]-4-metoxy-N-piperidin-4-ylmetyl-benzamidu a 200 μΐ TEA v 3 ml DMF/CH2CI2 1:2, sa pridalo 61 mg 4 dimetylamino-benzoylchlorid hydrochloridu za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa miešala cez noc nasledovalo zakoncentrovanie za zníženéhe tlaku. Zvyšok bol rozpustený v 1 ml (0,5 M) roztoku NaOH a bol prefiltrovaný cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cig-reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 10 mg MS (ESI+) : 584, chlórové štiepenie
Príklad 49: N-[1-(2-Chlór-pyridín-4-karbonyl)-piperidín-4-ylmetyl]-3- [2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade s využitím 2-chlórisonikotinoyl chloridu hydrochloridu ako acylačných komponentov.
MS (ESI+) : 576, chlórové štiepenie
118
Príklad 50 : 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-[1-(pyridin-3-karbonyl)-piperidin-4-ylmetyl]-benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade s využitím nikotinoylchloridu hydrochloridu ako acylačného činidla. MS (ESI+): 542, chlórové štiepenie
Príklad 51: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N-[1-(2,2-dimetyl-propionyl)-piperidín-4-ylmetyl]-4-metoxy-benzamid
Táto zlúčenina bola pripravená analogicky ako v Príklade 48s využitím anhydridu kyseliny pivalovej ako acylačného komponenta.
MS (ESI+): 521, chlórové štiepenie
Príklad 52: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N-[1-(6-hydroxy—pyridin-3-karbonyl)-piperidín-4-ylmetyl]-4-metoxy-benzamid
119
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-NCH2CI2 sa postupne pridalo miešala počas 1 hodiny mg 6-hydroxy-nikctínovej
-piperidín-4-ylmetyl-benzamidu v 2 ml
TOTU. Zmes
150 μΐ N-NEM a
150 mg sa za laboratórnej teploty a pridalo sa kyseliny v 1 ml sa rozpúšťadlo rozpustený v 3 ml
CH2C12 a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny a potom cez chem elut®
Po zakoncentrovani odparilo nasýteného za zníženého tlaku. Zvyšok bol roztoku NaHCO3 a prefiltroval sa kartridž eluovanou za zníženého tlaku s etylacetátom.
čistenia oomocou eluované s FbO/MeCN preparatívnej HPLC (Cig reverzná fáza, gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracecátovej produkt boli odparené soli.
Výťažok: 45 mg MS (ESI + ) : 558, chlórové štiepenie
Príklad 53: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-[1-(2-metoxy-pyridin-3-karbonyl)-piperidín-4-ylmetyl]-benzamid
Titulná zlúčenina bola pripravená s využitím 2-metoxynikotínovej analogicky ako v príklade kyseliny ako acylačný komponent.
MS (ESI+): 572, chlórové štiepenie
Príklad 54: N-(l-Cyklopentyl-piperidín-4-ylmetyl)-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl) -etoxy]-4-metoxy-benzamid
120
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidín-4-ylmetyl-benzamidu a 35 mg cyklopentanónu v 2 ml acetonitrilu sa pridalo 27 mg Na(CN)BH3. Zmes sa miešala za laboratórnej teploty cez noc a potom sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal ako trifluóracetátová sol.
Výťažok: 47 mg. MS (ESI+) : 505, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 54 boli s využitím podobnej procedúry pripravené nasledujúce zlúčeniny:
121
57 c, J 0 533 chlórové štiepenie
58 0 5^7
íiT ^N chlórové štiepenie
1 oť oV
cr
59 0 520
jp chlórové štiepenie
O
ci-'
60 0 521
jP N chlórové štiepenie
— o
eJ L----- o
C 1 —
Príklad 61: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(2'-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Roztok 100 mg 3 [2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-meroxy-N-piperidin-4-ylmetyl-benzamidu a 60 mg 4-chlór-2-pikolinu v 6 ml
122 n-BuOH/NEt3 5:1 sa zahrieval do refluxu cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Cig reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracecátovej soli. Výťažok: 67 mg MS (ESI+) : 528, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 61 boli s využitím podobnej procedúry pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra MS(ESI+)
62 515 chlórové štiepenie
63 0 N N xľ v 544 chlóro-.’é štiepenie
64 0 C ] ] 561 chlórové štiepenie
65 0 rZ nZn C 1 I -- ° 575 chlórové štiepenie
123
Príklad 67: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Zmes 110 mg (0,25 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidín-4-ylmetyl-benzamidu, 49 mg (0,49 mmol) 4-brómpyridín hydrochloridu, 57 mg t-butoxidu sodného v 5 ml THF sa premývala argónom počas 10 min. Potom sa pridalo 15 mg (+)R-Binap a 15 mg Pd(OAc)2 pod argónovou atmosférou a zmes sa. zahrievala do refluxu cez noc. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Cis reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt sa odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 35 mg MS (ESI + ) : 514, chlórové štiepenie
Príklad 68 : 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
124
Táto zlúčenina bola pripravená analogicky k príkladu 67 s využitím 2-brómpyridín hydrochloridu ako kopulovacej zložky.
MS (ESI+): 514, chlórové štiepenie
Príklad 69: N-[1-(4-Chlór-fenyl)-piperidín-4-ylmetyl]-3—[2—(2,4 — -dichlór-fenyl)etoxy] -4-metoxy-benzamid
Zmes 100 mg (0,2 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidín-4-ylmetyl-benzamidu, 66 mg (0,34 mmol) 4-brómchlórbenzénu, 33 mg t-butoxidu sodného v 5 ml THF bola premývaná argónom 10 min. Potom sa pridalo 37 mg dppf a 5 mg Pd(OAc)2 pod argónovou atmosférou a zmes sa zahrievala do refluxu cez noc. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (C1B reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 47 mg MS (ESI+): 547, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 69 boli s využitím podobnej procedúry pripravené nasledujúce zlúčeniny:
125
Príklad Štruktúra MS (ESI + )
70 0 x^<o'cr*· 538 chlórcvé štiepenie
71 C 1—c 1 chlórcvé štiepenie
72 585 chlórcvé štiepenie
73 °\A. 1 — / 4 chlórcvé štiepenie
Príklad 74: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(L-pyri midín-5-yl-piperidín-4-ylmetyl)-benzamid
Zmes 100 mg (0,2 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etcxy]-4
-metoxy-N-piperidín-4-ylmetyl-benzamidu, 50 mg (0,32 mmcl) 4
126
-brómpyrimidínu, 7 0 mg t-butoxidu sodného v 5 ml dioxánu bolo premývaných argónom 10 min. Potom sa pridalo 37 mg 2-(dicyklohexylfosfino)bifenylu a 20 mg Pd2(dba)3 pod argónovou atmosférou a zmes sa zahrievala do varu cez noc. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Cia reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 21 mg MS (ESI+) : 515, chlórové štiepenie
Príklad 75: 3-[2-(2, 4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(6'-metoxy-3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,3']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid c i
Zmes 100 mg (0,2 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidin-4-ylmetyľbenzamidu, 55 mg (0,32 mmol) 5-bróm-2-metoxypyridínu, 70 mg t-butoxidu sodného v 5 ml dioxánu bola premývaná argónon 10 min. Potom sa pridalo 37 mg
2-(dicyklohexylfosfino)bifenylu a 20 mg Pd2(dba)3 pod argónovou atmosférou a zmes sa zahrievala do varu cez noc. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Následne bolo rozpúšťadlo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC (Cí8 reverzná fáza, eluované s H20/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme
127 trifluóracetátovej soli. Výťažok: 52 mg MS (ESI+) : 544, chlórové štiepenie.
Príklad 76: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(1-fenyl-piperidin-4-ylmetyl)-benzamid
Zmes 100 mg (0,2 mmol)
3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-
-metoxy-N-piperidín-4-ylmetyl-benzamidu, terc-butoxidu sodného brómbenzénu,
0 mg mg v 5 ml (0,32 mmol) dioxánu bola premývaná argónom minút. Potom sa pridalo pod argónovou atmosférou mg
2-(dicyklohexyl-fosfino)bifenylu a 20 mg
Pd2(dba)3 zmes sa zahrievala do varu cez noc. Zvyšok sa rozpustil v ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom.
Rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparátívnej
HPLC (Cis reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5%
TFA). Frakcie obsahujúce produkt’ boli odparené a lyofilizované.
Výťažok: 14 mg MS (ESI + ) : 513, chlórové štiepenie
Príklad 77: 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
(i) t-Bu-ester (3, 4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbámovej kyseliny
128
N
0^°
Suspenzia 5 g (23,3 mmol) terc-butylesteru piperidín-4-ylmetyl-karbámovej kyseliny, 3,85 g (25,7 mmol) 4-chlórpyridín hydrochloridu v 15 ml n-BuOH/H2O/NEt3 1:1:1 sa zahrievala do refluxu 3 dni. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku bol zvyšok čistený pomocou chromatografie na silikagéli s CH2Cl2/MeOH 100:1 -> 50:1 ->10:1 - 5:1 za vzniku bielej tuhej látky.
(ii) C-(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-[1,4']bipyridiny1-4-yl·)-metylamín-tris-trifluóracetát
K roztoku 4,58 g tBu-esteru (3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbámovej kyseliny v 12 ml CH2CI2 sa pridalo 12 ml TFA za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa miešala 30 min, roztok sa nariedil s 20 ml toluénu a bol odparený za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát vydestiloval s toluénom a potom použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
(iii) metylester 4-bróm-3-hydroxy-benzoovej kyseliny
1,5 ml tionylchloridu sa pridalo do 40 ml MeOH pri teplote 0 ’C. Roztok sa miešal 10 minút a pridalo sa 5 g 4-bróm-3-hydroxy-benzoovej kyseliny. Reakcia sa miešala 16 hodín za laboratórnej teploty a potom sa zahrievala na teplotu 50 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa použil priamo v nasledujúcom kroku. Výťažok 5,92 g.
(iv) metylester 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]129
-benzoovej kyseliny
1,6 g trifenylfosfinu a 1 g metylesteru 4-bróm-3-hydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 15 ml bezvodého THF. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C až 10 °C a počas 20 minút bol prikvapkaný roztok 0,88 ml DEAD v 5 ml bezvodého THF. Reakcia sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 45 minút. Potom sa za chladenia pridal roztok 0,69 ml 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu v 2 ml bezvodého THF. Reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 3 hodín, a rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v zmesi n-heptán:etylacetát /1:1. Filtrát sa sušil za zníženého tlaku. Produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli, eluovanom zmesou n-heptán : etylacetát /4:1 až n-heptán:etylacetát /1:1. Výťažok 2 g.
(v) 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny g metylesteru 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 10 ml zmesi MeOH:voda/3:1. K roztoku sa pridalo 230 mg hydroxidu lítneho monohydrátu a reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín a potom 2 hodiny pri teplote 50 °C. Roztok sa ochladil' na laboratórnu teplotu, potom sa okyslil s polokoncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Suspenzia bola zakoncentrovaná za zníženého tlaku a potom extrahovaná s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za vzniku bielej tuhej látky.
Výťažok 2,2 g.
(vi) 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 200 mg 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny v 4 ml dichlórmetánu bolo pridaných postupne
259 μΐ N-NEM a 168 mg TOTU. Zmes sa miešala 1 hodinu
130 za laboratórnej teploty a pridalo sa 272 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin-tris-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltroval sa cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluované s H20/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 178 mg MS (ESI+) : 563, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 77 boli s využitím podobnej procedúry pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra MS (ESI + )
78 0 498 chlórové štiepenie
79 X r0 e, XX, 499 . chlórové štiepenie
80 X 502 chlórové štiepenie
131
81 C 1 0 C 1 518 chlórové štiepenie
82 C 1 0 ΖΛ“ό C 1 518 chlórové štiepenie
83 o A jY 514 chlórové štiepenie
84 n- *°~ °~N 0 φ% n/’ 529 chlórové štiepenie
85 O x/ 485 chlórové štiepenie
86 0 C 1 579 chlórové štiepenie
132
Príklad 88: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-4-trifluórmetyl-benzamid
(i) 3-Hydroxy-4-jód-benzoová kyselina
K roztoku 26 g 3-hydroxybenzoovej kyseliny a 43 g Na2C03 v 45 mg H20 sa pri teplote 100 °C prikvapkal roztok 48 g KI a 48 g jódu v 135 ml H20. Zmes sa zahrievala ďalšie 3 hodiny a’ potom bola ochladená na laboratórnu teplotu a okyslená s koncentrovanou HCI. Titulná zlúčenina sa vyzrážala vo forme bielej tuhej látky a odfiltrovala sa.
Výťažok 20 g.
(ii) metylester 3-hydroxy-4-jódbenzoovej kyseliny ml tionylchloridu sa pridalo do 120 ml MeOH pri teplote 0 °C. Roztok sa miešal 10 min a pridalo sa 20 g
4-jód-3hydroxy-benzoovej kyseliny. Reakčná zmes sa miešala 16 hodín za laboratórnej teploty a potom sa zahrievala na teplotu 50 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa použil priamo v nasledujúcom
133 kroku. Výťažok 21 g.
(iii) metylester 4-jód-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny
6,6 g trifenylfosfinu a 5 g metylesteru 4-jód-3-hydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 65 ml bezvodého THF. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C až 10 °C a bol prikvapkaný roztok
3,7 ml DEAD v 7,5 ml bezvodého THF počas 20 min. Reakcia sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 45 minút. Potom sa pridal roztok 2,8 ml 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu v 3 ml bezvodého THF za chladenia. Reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 3 hodín, rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa nechal rozpustiť v zmesi n-heptán:etylacetát /1:1. Filtrát sa sušil za zníženého tlaku. Produkt sa čistil chromatografiou na silikagéli, eluovanom zmesou heptán:etylacetát/4:1 až n-heptán:etylacetát /1:1.
Výťažok 8 g.
(iv) metylester 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-trifluórmetylbenzoovej kyseliny
K suspenzii 800 mg metylesteru 4-jód-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny, 520 mg Cul a 160 mg KF v 5 ml DMF sa prikvapkalo 0,57 ml metylesteru chlórdifluóroctovej kyseliny pri teplote 120 °C a zmes sa miešala cez noc. Po prídavku 5 ml nasýteného vodného roztoku NH^Cl sa suspenzia prefiltrovala cez chem elut® kartridž eluovanom s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (C18 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 720 mg MS (ESI + ) : 451, chlórové štiepenie (v) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-trifluórmetyl-benzoová
134 kyselina
500 mg metylesteru 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-trifluórmetyl-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 10 ml MeOH:voda/3:1. K roztoku sa pridalo 230 mg monohydrátu hydroxidu litneho a reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín a potom 2 hodiny pri teplote 50 °C. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, potom sa okyslil pomocou polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa zakoncentroval za zníženého tlaku a potom extrahoval s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku bielej tuhej látky.
Výťažok: 480 mg.
(vi) 3- [2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-4-trifluórmetyl-benzamid
K roztoku 200 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-trifluórmetyl-benzoovej kyseliny v 4 ml dichlórmetánu bolo pridaných 1 ml N-NEM a následne 237 mg TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalo sa 282 mg C- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamínu-tris-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval sa cez chem elut® kartridž eluovaným s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparátívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal ako trifluóracetátová sol.
Výťažok: 180 mg MS (ESI+) : 552, chlórové štiepenie
Príklad 89: 4-Kyano-3-(2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
135
(i) metylester
-benzoovej kyseliny
4-kyano-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-
Suspenzia 800 mg metylesteru 4-jód-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny, 180 mg CuCN, 312 mg Et4NCN v 8 ml dioxánu bola premývaná s argónom 10 minút. Potom bolo pridaných 91 mg Pd2<dba)3 a 111 mg dppf a zmes bola zahrievaná pod refluxom cez noc. Po pridaní 5 ml nasýteného vodného NH4C1 bola suspenzia prefiltrovaná cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparativnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovanej s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované.
Výťažok: 500 mg MS (ESI+) : 350, chlórové štiepenie (ii) 4-Kyano-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzoovej kyse- liny
500 mg metylesteru 4-kyano-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]benzoovej kyseliny bolo rozpustených v 50 ml zmesi MeOH:voda/3:1. Potom sa pridal 1 g monohydrátu hydroxidu lítneho a reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín a potom 2 hodiny pri teplote 50°C. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, potom sa okyslil pomocou polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Suspenzia bola zakoncentrovaná za zníženého tlaku a potom extrahovaná s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad Na-S04 a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za vzniku bielej tuhej látky.
136
Výťažok: 480 mg (iii) 4-Kyano-3- [2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy] -N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 200 mg 4-kyano-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny v 4 ml dichlórmetánu sa pridalo 1 ml N-NEM následne s 237 mg TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalo sa 282 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín tris trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval sa cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 124 mg MS (ESI+) : 509, chlórové štiepenie
Príklad 90: 3-[3-(2,4-Dichlór-fenyl)-ureido]-N-(3,4,5,6-tetra— hydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid (i) 3-[3-(2,4-Dichlór-fenyl)-ureido]-benzoová kyselina
K roztoku 200 mg metylesteru 3-izokyánato-benzoovej kyseliny v 2 ml etylacetátu sa prikvapkal roztok 162 mg 2,4-dichlóranilinu v 1 ml etylacetátu. Zmes sa miešala 5 hodín za laboratórnej teploty a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého
137 tlaku a zvyšok sa rozpustil v 5 ml zmesi MeOH/THF/H20 2:2:1. Potom sa pridalo 100 mg monohydrátu hydroxidu lítneho a zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa okyslil prídavkom 5 ml polokoncentrovanej HC1. Vyzrážaná kyselina bola prefiltrovaná a usušená.
(ii) 3- [3- (2,4-Dichlór-fenyl)-ureido]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[3-(2,4-dichlór-fenyl)-ureido]-benzoovej kyseliny v 5 ml etylacetátu sa pridalo 0,5 ml NEt3 a 102 mg BOP-CI. Po 10 min sa pridalo 100 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín tris trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala 2 hodiny za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanej s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku sa zvyšok čistil pomocou preparatívnej HPLC (C18 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 73 mg
MS (ESI+) : 498, chlórové štiepenie
Príklad 91: 3-[3-(5-Chlór-pyridín-2-yl)-ureido]-N-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yimetyl)-benzamid
N
138
Táto zlúčenina bola pripravená analogicky ako v príklade 90 s využitím 5-chlór-pyridín-2-ylamínu ako amínové komponenty. MS (ESI + ) : 465, chlórové štiepenie
Príklad 92: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl·)-etoxy]-4-metylsulfanyl-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid (i) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metylsulfanyl-benzoová kyselina
K roztoku 300 mg metylesteru 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-fluórbenzoovej kyseliny v 0,5 ml DMSO sa pridalo 70 mg NaSMe a zmes sa miešala cez noc. Po pridaní 0,3 ml H2C a 20 mg monohydrátu hydroxidu lítneho k roztoku sa zmes miešala 5 hodín a potom okyslila pomocou riedenej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahovala s etylacetátom, organická vrstva sa sušila nad Na2S04. Odstránenie rozpúšťadla malo za následok vznik kyseliny vo forme žltej tuhej látky.
(ii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metylsulfanyl-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 120 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metylsulfanyl-benzoovej kyseliny v 5 ml etylacetátu sa pridalo 0,5 ml NEt3 a 102 mg BOP-CI. Zmes sa miešala 10 min a pridalo sa 100 mg C- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín tristrifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala počas 10 hodín za laboratórnej teploty s následným odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom.
139
Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 57 mg MS (ESI+) : 530, chlórové štiepenie
Príklad 93: 3-[5-(5-Chlór-tiofén-2-yl)-izoxazol-3-ylmetoxy]-4-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
(i) 3-[5-(5-Chlór-tiofén-2-yl)-izoxazol-3-ylmetoxy]-4-metoxy-benzoová kyselina
K roztoku 145 mg metylesteru 3-hydroxy-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 2 ml DMF sa pridalo 200 mg 3-brómmetyl-5-(5-chlór-tiofén-2-yl)-izoxazolu [pripraveného podľa postupu v príklade 30] a 325 mg Cs2CC>3. Zmes sa miešala počas 3 hodín za laboratórnej teploty a potom sa neriedila s 1 ml H20 a 1 ml EtOH. Po prídavku 500 mg lítium-hydroxid monohydrátu sa suspenzia miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a prídavkom riedenej kyseliny chlorovodíkovej sa vyzrážala kyselina vo forme bielej zrazeniny, ktorá sa odfiltrovala.
(ii) 3-[5-(5-Chlór-tiofén-2-yl)-izoxazol-3-ylmetoxy]-4-metoxy-N-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku
180 mg 3-[5-(5-chlór-tiofén-2-yl)-izoxazol-3
140
-ylmetoxy]-4-metoxybenzoovej kyseliny v 5 ml etylacetátu sa pridalo 0,5 ml NEt3 a 250 mg BOP-CI. Po 30 min sa pridalo 200 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin tris trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala 10 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (C18 reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 157 mg MS (ESI+) : 539, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 93 boli s využitím podobnej procedúry pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra MS(ESI+)
94 Cl 509 chlórové štiepenie
95 558
141
Príklad 97: 3-(6-Chlór-benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-4-metoxy-N- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
(i) 3- ( 6-Chlór-benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-4-metoxy-benzoová kyselina
K roztoku 36 mg metylesteru 3-amino-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 1 ml acetonitrilu a 0,1 ml NEt3 sa pridalo 50 mg 6-chlór-benzo[b]tiofén-2-sulfonyl chloridu [pripravený podlá postupu opísanom v Ewing, William R. ; Becker, Michael R. ; ChoiSledeski, Yong Mi; Pauls, Heinz W. ; He, Wei; Condon, Stefen M.; Davis, Roderick S.; Hanney, Barbara A.; Spada, Alfréd P.; Burns, Christopher J.; Jiang, John Z.; Li, Aiwen; Myers, Michael R.; Lau, Wan F.; Poli, Gregory B., PCT Int. Appl. (1999), 300 pp.W099/37304] za laboratórnej teploty. Zmes sa miešala za laboratórnej teploty počas 5 hodín, potom sa nariedila s 2 ml zmesi MeOH/THF/HjO 2:2:1. Po prídavku 100 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa suspenzia miešala cez noc. Odstránenie rozpúšťadla a prídavok riedenej kyseliny chlorovodíkovej
142 poskytlo kyselinu vo forme bielej zrazeniny.
(ii) 3- ( 6-Chlór-benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-4-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 80 mg 3-(6-Chlór-benzo[b]tiofén-2-sulfonylamino)-4-metoxybenzoovej kyseliny v 5 ml etylacetátu sa pridalo 0,1 ml NEt3 a 100 mg BOP-CI. Po 30 min sa pridalo 200 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin-tris-trifluór-acetátu v 1 ml CH2C12 a zmes sa miešala počas 10 hodín za laboratórnej teploty a následne sa odstránilo rozpúšťadlo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (C3g reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) sa frakcie obsahujúce produkt odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 44 mg MS (ESI+) : 571, chlórové štiepenie
Príklad 98: 3-(2,4-Dichlór-benzylsulfamoyl)-N- (3,4,5, o-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid (i) 3-(2,4-Dichlór-benzylsulfamoyl)-benzoová kyselina
K roztoku 1,3 g 2,4-dichlór-benzylamínu a 5 mg DMAP v 10 ml pyridínu sa prikvapkalo 1 g 3-chlórsulfonylbenzoovej kyseliny v 10 ml etylacetátu. Zmes sa miešala cez noc a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v 10 ml riedenej kyseliny chlorovodíkovej a extrahoval s etylacetátom.
143
Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a zakoncentrovala za vzniku kyseliny vo forme žltej tuhej látky.
(ii) 3-(2,4-Dichlór-benzylsulfamoyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1, 4 ' ] bipyridinyl-4-ylmetyl) -benzamid
K roztoku 100 mg 3-(2,4-dichlór-benzylsulfamoyl)-benzoovej kyseliny v 4 ml dichlórmetánu sa pridalo 259 μΐ N-NEM a potom 47 mg TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalo sa 172 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin-tris-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny a rozpúšťadlo bolo potom odparené za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cig reverzná fáza, eluované s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal _vo forme_trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 32 mg
MS (ESI + ) : 533, chlórové štiepenie
Príklad 99: 3-(5-Chlór-pyridín-2-ylsulfamoyl)-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Táto zlúčenina bola pripravená analogicky podlá príkladu 95
MS (ESI+): 486, chlórové štiepenie s využitím 5-chlór-pyridín-2-ylamínu ako amínového komponentu.
Príklad 100: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-acetylamino]-4-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
4 (i) metylester 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-acetylamino]-4-metoxy-benzoovej kyseliny
K roztoku 1,1 g metylesteru 3-amino-4-metoxy-benzoovej kyseliny a 1 g (2,4-dichlór-fenyl)-octovéj kyseliny v 15 ml dichlórmetánu, sa pridalo 2,7 ml NEt3 a 1,24 g BOP-C1 a 10 mg DMAP. Reakčná zmes sa miešala cez noc a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a zvyšok sa priamo čistil pomocou chromatografie na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/heptán 1:5 -> 1:1 za vzniku esteru vo forme žltého oleja.
(ii) 3- [2-(2,4-Dichlórfenyl)-acetylamino]-4-metoxy-benzoová kyselina
K roztoku 400 mg metylesteru 3-[2-(2, 4-dichlór-fenyl)-acetylamino]-4-metoxybenzoove j kyseliny v 5 ml MeOH/H20 2:1 sa pridalo 56 mg monohydrátu hydroxidu lítneho a reakčná zmes sa miešala cez noc. Suspenzia bola nariedená s 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vysrážala sa kyselina. Po filtrácii bol filtračný koláč premytý dvakrát s vodou a potom sa sušil za vzniku kyseliny vo forme bieleho prášku.
(iii) 3- [2-(2,4-Dichlór-fenyl)-acetylamino]-4-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 150 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-acetylamino]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 4 ml dichlórmetánu sa pridalo
259 μΐ N-NEM a následne 70 mg TOTU. Reakčná zmes sa miešala 1
145 hodinu za laboratórnej teploty a pridalo sa 268 mg
C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín-
-tris-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo potom odparené za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 97 mg
MS (ESI+) : 527, chlórové štiepenie
Príklad 101: 5-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-izoftalamid (i) dimetylester 5-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-izoftalovej kyseliny
1,75 g trifenylfosfínu a 1 g dimetylesteru 5-hydroxy-izoftalovej kyseliny sa rozpustilo v 17 ml bezvodého THF. Roztok sa ochladil na teplotu 0-10°C a pridal sa roztok 1 ml DEAD v 1 ml bezvodého THF po kvapkách počas 20 min. Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa 45 min. Potom sa za chladenie pridal roztok 11,3 ml 2-(2,4-dichlórofenyl)-etanolu v 1 ml bezvodého THF. Reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 h, a rozpúšťadlo bolo potom odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracoval zmesou
146 n-heptán:etylacetát /1:1. Filtrát sa sušil za zníženého tlaku a produkt sa čistil pomocou chromatografiie na silikagéli, eluovanom zmesou n-heptán:etylacetát /4:1 až n-heptán:etylacetát /3:1.
(ii) 5-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-izoftalová kyselina
500 mg dimetylesteru 5-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-izoftalovej kyseliny sa rozpustilo v 50 ml zmesi MeOH:voda/3:1. Potom sa do roztoku pridalo 1 g monohydrátu hydroxidu lítneho a reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín a potom 2 hodiny pri teplote 50°C. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu a potom okyslil s polokoncer.trovanou chlorovodíkovou kyselinou. Suspenzia bola zakoncentrovaná za zníženého tlaku a potom extrahovaná s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku za vzniku bielej tuhej látky.
(iii) 5-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-izoftalámová kyselina
K roztoku 100 mg 5-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-izoftalovej kyseliny v 3 ml THF sa pridalo 46 mg N, N-karbonyldiimidazolu za laboratórnej teploty. Zmes sa miešala 1 hodinu a pridalo sa 0,5 ml koncentrovaného vodného roztoku NH3 a reakční zmes sa miešala ďalšie 4 hodiny. Zakoncentrovanie za zníženého tlaku a čistenie pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované za vzniku bielej tuhej látky. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
(iv) 5-(2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-izoftalamid
K roztoku 40 mg 5-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-izofcalámovej kyseliny v 2 ml dichlórmetánu sa pridalo 59 μΐ N-NEM a následne mg TOTO. Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a pridalo sa 43 mg C-(3,4,5,6-tetrahyd147 ro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trís-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval sa cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cig reverzná fáza, eluovaná s H20/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 12 mg
MS (ESI + ) : 527, chlórové štiepenie
Príklad 102: 5-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-1-oxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-nikotínamid
(i) metylester 5-hydroxy-l-oxy-nikotínovej kyseliny
K roztoku 600 mg metylester 5-hydroxy-nikotinovej kyseliny v 8 ml dichlórmetánu sa pridalo 880 mg MCPBA pri teplote 0 °C. Po miešaní pri laboratórnej teplote cez noc bolo rozpúšťadlo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa extrahoval zmesou etylacetát/heptán 1:1. Produkt sa izoloval filtráciou ako biela tuhá látka a použil sa bez ďalšieho čistenia v následnej reakcii.
Výťažok: 600 mg.
(ii) metylester 5-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-1-oxy-niko
148 tŕňovej kyseliny
1,4 g difenyl-2-pyridylfosfínu a 600 mg metylesteru 5-hydroxy-l-oxy-nikotinovej kyseliny a pridalo sa 0,5 ml 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu v 16 ml bezvodého THF. Roztok sa ochladil na teplotu 0-10°C a pridal sa roztok 1,22 g di-terc-butyl-azodikarboxylátu v 1 ml bezvodého THF počas 20 min. Reakčná zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa cez noc. Po prídavku 14 ml nasýteného metanolického HCI sa reakčná zmes miešala počas 1 hodiny a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v dichlormetáne a extrahoval sa s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva bola odparená za zníženého tlaku a zvyšok sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 1,2 g (iii) 5-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-1-oxy-nikotinová kyselina
1,2 g metylester 5-[2-(2, 4-dichlór-fenyl)-etoxy]-1-oxy-nikotínovej kyseliny sa rozpustilo v 15 ml zmesi MeOH/voda 3:1. Potom sa pridalo k roztoku 200 mg monohydrátu hydroxidu lítneho a reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Roztok sa okyslil s polokoncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou až do vyzrážania produktu. Po filtrácii sa získala biela tuhá látka.
Výťažok: 900 mg (iv) 5-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-1—oxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-nikotínamid
K roztoku 100 mg 5-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-1-oxy-nikotínovej kyseliny v 4 ml dichlórmetánu sa pridalo 150 μΐ
N-NEM a následne 50 mg TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalo sa 223 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl) -metylamin-tris-trifluóracetátu
149 v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala cez noc, pričom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncenťrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cig reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 55 mg
MS (ESI+) : 501, chlórové štiepenie
Príklad 103: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(4-pyridín-4-yl-fenyl)-benzamid
(i) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzamidoyl-4-fenyl-borónová kyselina
K roztoku 3,8 g 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 20 ml dichlórmetánu sa pridalo 5,6 ml N-NEM a následne 3,6 g TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a pridal sa 4-aminofenyl borónová kyselina v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala cez noc, pričom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 10 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného prefiltroval cez chem eiut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku sa zvyšok podrobil nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
150 (ii) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(4-pyridín-4-yl-fenyl)-benzamid
Zmes
100 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzamidoyl-4-fenyl-borónovej kyseliny, 64 mg 4-brómpyridin hydrochloridu,
0,2 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10 M) v 5 ml pridalo 5 zahrievala mg do nasýteného
DME sa premývala s argónom 10 minút. Potom Pd(PPh3)3 pod argónovou atmosférou a zmes
Zvyšok sa rozpustil v 3 hydrogenuhličitanu varu vodného sa sa cez noc.
roztoku sodného ml prefiltroval sa cez chem elut® kartridž eiuovanou s etylacetátom.
Potom bolo rozpúšťadlo odstránené za zníženého (Cis reverzná tlaku a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej HPLC fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie získal vo forme obsahujúce produkt boli odparené trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 8 mg MS (ESi): 493, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 103 boli s využitím podobného postupu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra MS (ĽSI + )
104 o o— 523
x O N=ť chlórcvé štiepenie
“W
c,_zy/ -o
Cl
105 h2n 535
xo- O- y=° chlórové štiepenie
v
Cl_£y^ 0
' x Cl
151
106 Cl 494 chlórové štiepenie
107 ^xzxx α_θ_ζ Cl 493 chlórové štiepenie
108 _.Yso<:- t.xč 494 chlórové štiepenie
109 _οΐγίΧ>Υ r” CI^^^Cl 517 chlórové štiepenie
110 '•ΖΫ r° x χχ ζΧ'° 62 6 chlórové štiepenie
111 ~.JĹ?Ž x/’ θ c i YY N H 2 508 chlórové štiepenie
152
112 —cX 0 Λ_ζΖ / 517 chlórcvé štiepenie
0 H Cl
XI
113 0 510
Or Λ N- chlórcvé štiepenie
-o^ T 0. Cl
n
y XI
114 0 II 528
-0J x N — ν.Λ~ Λ_ chlórcvé štiepenie
cn X Cl XI
115 0 II N Ξ23
'N chlórcvé štiepenie
0. Cl
Cl
116 c J] N=\ 493
r chlórcvé štiepenie
-o^ r 0^ C ^Cl
Príklad 117: 2-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N4-(3,4,5,6-tetrahydro-2H[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-tereftalamid
153
(i) metylester 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-tereftalámovej kyseliny
K roztoku 100 mg metylesteru 4-kyano-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny vo 2 ml DMSO sa pridalo 93 mg K2CO3 a potom 68 μΐ H2O2 (35%) za laboratórnej teploty. Po miešaní za laboratórnej teploty sa zmes rozpustená v 5 ml etylacetátu a 3 ml vody a prefiltrovala sa cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa surový produkt použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 103 mg (ii) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-tereftalámová kyselina
103 mg metylesteru 3-[2-(2,4-dichlórfenyl'-etoxy]-tereftalámovej kyseliny sa rozpustilo v 1,2 ml zmesi MeOH/voda 3:1. K roztoku sa pridalo 14 mg monohydrátu hydroxidu lítneho a reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín a potom 2 hodiny pri teplote 50°C. Roztok sa ochladil na laboratórnu teplotu, potom sa okyslil s polo-koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Suspenzia sa zakoncentrovala za zníženého tlaku a potom extrahovala s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku za vzniku bielej tuhej látky.
Výťažok: 50 mg (iii) 2-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N-4-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[9,4]-bipyridinyl-4-ylmetyl)-tereftalamid
154
K roztoku 50 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-tereftalámovej kyseliny v 2 ml dichlórmetánu sa pridalo 100 μΐ N-NEM a následne 27 mg TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalo sa 82 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylaminu-tris-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny, pričom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5°/a TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal o forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 8 mg MS (ESI+) : 527, chlórové štiepenie
Príklad 118: 4-Acetylamino-3-[2-(2, 4-dichlórfenyl)-enoxy]-N-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H- [1,4 ' ] bipyridinyl-4-ylmetyl) -ber.zamid
K roztoku 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-enoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamidu a 42 μΐ NEt3 v 1 ml acetonitrilu sa pridalo 30 μΐ anhydridu kyseliny octovej za laboratórnej teploty.
Reakčná zmes sa miešala cez noc.
Zmes sa rozpustila v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltrovala sa cez chem efut® kartridž eluovanou s etylacetátom.
Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) sa frakcie obsahujúce produkt odparili a lyofilizovali. Produkt sa
155 získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 15 mg MS (ESI + ) : 541, chlórové štiepenie
Príklad 119: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-4-ureido-benzamid
Roztok 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamidu a 13 mg KCNO vo 2 ml anhydridu kyseliny octovej sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa rozpustila v 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltrovala cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cie reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TEA) sa frakcie obsahujúce produkt odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 8 mg MS (ESI + ) : 541, chlórové štiepenie
Príklad 120: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metylamino-N-(3,-
4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Cľ
Cl (i) metylester
3-[2-(2, 4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metyl156
-aminobenzoovej kyseliny
K roztoku 500 mg metylester
4-amino-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny vo 2,5 ml acetonitrilu sa pridalo 0,5 ml Mel a reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote.
Po zakoncentrovani za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s Η2Ο/ΜβΟΝ gradiendom s 0,5% TFA) sa frakcie obsahujúce produkt odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
(ii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metylamino-benzoová kyselina
K roztoku 100 mg metylesteru 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metylamino-benzoovej kyseliny v 3 ml zmesi MeOH:voda/3:1 sa pridalo 14 mg monohydrátu hydroxidu iítneho a reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Roztok sa okyslil pomocou polokoncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Surová kyselina sa podrobila následnej amidovej kopulácii bez ďalšieho čistenia.
(iii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metylamino-N-(3,4,5,-
6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 60 mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metylamino-benzoovej kyseliny v 1 ml dichlórmetánu sa pridalo 100 μΐ N-NEM a následne 30 mg TOTU. Reakčná zmes sa miešala 1 hodinu za laboratórnej teploty a pridalo sa 106 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trís-trifluór-acetátu v 1 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala cez noc, pričom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovani za zníženého tlaku a čistení pomocou preparátívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H?O/MeCN
157 gradiendom s 0,5% TFA) sa frakcie obsahujúce produkt odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 12 mg
MS (ESI+) : 513, chlórové štiepenie
Príklad 121: 3-(2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy] - 4-formylamíno-N- (3,-
4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl4-ylmethyl)-benzamid
Cl
Roztok 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-ecoxy]-N- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamidu v 0,2 ml kyseliny mravčej sa zahrieval na 100°C počas 1 hodiny. Zmes sa čistila pomocou preparativnej HPLC (Cig reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) a frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 25 mg
MS (ESI + ) : 527, chlórové štiepenie
Príklad 122: metylester {2-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbamoyl ] -f enyl } -karbámovej kyseliny
158
K roztoku 50 mg 4-amino-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-ezoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamidu sa pridalo 20 μΐ NEt3 v 1 ml dichlórmetánu a 10 μΐ metylesteru chlórmravčej kyseliny za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa zakoncentrovala a čistila pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúci produkt sa odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracezátovej soli.
Výťažok: 25 mg
MS (ESI + ) : 557, chlórové štiepenie
Príklad 123: N-[1-(4-Chlórfenyl)-piperidín-4-yl]-3-’.2-(2, 4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzamid
(i) terc-butylester 4-{ 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-piperidín-l-karboxylovej kyseliny
K roztoku 1 g 3-[2-(2, 4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 15 ml dichlórmetánu sa pridalo 1,5 ml N-NEM a následne 962 mg TOTU. Reakčná zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej . teploty a pridalo sa 881 mg Boe-(4159
-amino)piperidínu v ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny.
Potom sa pridalo 20 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a sušila nad Na2S04 a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát/heptán za vzniku bieleho prášku.
Výťažok: 1,4 g (ii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidín-4-yl-benzamid
1,4 g terc-butylesteru 4-{3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-enoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-piperidín-l-karboxylovej kyseliny sa suspendovalo v 20 ml HC1 v etanole za laboratórnej teplomy. Po 2 hodinách sa získal čírý roztok. Prídavok 50 ml toluénu nasledovaný odparením rozpúšťadla a opakovaným odparením zvyšku s toluénom poskytlo produkt vo forme bielej peny.
Výťažok: 1 g (iii) N-[1-(4-Chlór-fenyl)-piperidín-4-yl]-3-[2-'2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxybenzamid
Zmes 100 mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidin-4-ylbenzamid hydrochloridu (0,2 mmol), 62 mg (0,33 mmol) 4-brómchlórbenzénu, 73 mg terc-butoxidu sodného v 5 ml dioxánu bola premývaná s argónom 10 minút. Potom sa pridalo 37 mg 2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl a 20 mg Pd:'dba)3 a reakčná zmes sa zahrievala do varu cez noc. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanú s etylacetátom. Následné odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku a čistenie pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
160
Výťažok: 3 mg
MS (ESI+) : 533, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 123 boli s využitím podobného postupu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra MS(ΕΞΣ+)
124 0 Xr N-/ 'N—4z>—0 X x % Cl x 53 Λ chlórové štiepenie
125 χχ r A- 516 chlórové štiepenie
126 Χ! υ χ/ cXXi 501 chlórové 'Lepenie
127 A 524 chlórové štiepenie
161
Príklad 128: N-(ľCyklohexyľpiperidín-4-yl)-3-[2-(2,4-dichlórfenyl) -etoxy]-4-metoxy-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidin-4-ylbenzamid hydrochloridu a 43 mg cyklohexanónu v 2 ml acetonitrilu sa pridalo 27 mg Na(CN)BH3. Reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty cez noc a potom bola zahrievaná na teplotu 80°C počas 4 hodín. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a čistenia pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 26 mg
MS (ESI+) : 505, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 128 boli s využitím podobného postupu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra MS (ESI + )
129 <° v A Q 507 chlórové štiepenie
162
Príklad 132: 3-[2-(5-Chlór-pyridin-2-yl)-etoxy]-4-metoxy-N-(3,-
4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
(i) 5-Chlór-2-vinyl-pyridín
Roztok 2 g 2,5-dichlórpyridínu a 4,3 g tributylvinylstanánu v 20 ml toluénu sa premýval argónom počas 15 pod argónovou atmosférou pridalo 50 mg Pd(PPh3)4 min. Potom sa reakčná zmes sa zahrievala do refluxu počas 3 hodín.
Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa zvyšok rozpustil v etylacetáte eluovanou s hnedý olej.
Výťažok: 2 g a nasýtenom vodnom roztoku KF.
Filtrácia cez chem elut® kartridž
163 (ii) 2-(5-Chlór-pyridín-2-yl)-etanol
K roztoku 2 g 5-chlór-2-vinyl-pyridinu v 10 ml THF sa pridalo po kvapkách 86 ml roztoku 9-BBN v THF (0,5 M) za laboratórnej teploty. Po 1 hodine sa pridalo 2,2 ml vodného roztoku NaOH (10%) a potom sa opatrne pridal 25 ml H202 (35%).
Táto reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal nasýtený roztok uhličitanu sodného a 20 ml etylacetátu a organická vrstva sa oddelila. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cig reverzná fáza, eluovaná H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 1,5 g (iii) metylester 3-[2-(5-chlór-pyridin-2-yl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny
K roztoku 400 mg metylesteru 3-hydroxy-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa pridalo 346 mg 2-(5-chlór-pyridín-2-yl)-etanolu, 1800 mg polymérom viazaného trifenylfosfínu (Fluka, 3 mmol trifenylfosfínové živice) a 1015 μΐ DEAD a reakčná zmes sa pretrepávala cez noc pri laboratórnej teplote. Po filtrácii, odparení rozpúšťadla bol zvyšok čistený pomocou preparatívnej HPLC (Cig reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóroacetátovej soli.
Výťažok: 530 mg (iv) 3-[2-(5-Chlór-pyridín-2-yl) -etoxy]-4-metoxy-benzoová kyselina mg metylesteru 3-[2-(5-chlórpyridín-2-yl)-etoxy]-4-metoxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 1,2 ml zmesi
MeOH:voda/3:1. Potom sa do roztoku pridalo 30 mg lítium-hydroxid monohydrátu a reakcia sa miešala za laboratórnej teploty počas
164 hodín.
Reakčná zmes sa okyslila s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou.
Suspenzia sa zakoncentrovala za zníženého tlaku, odparila dvakrát spoločne s toluénom (2x10 ml) a potom priamo použila do nasledujúcej kopulácii.
Výťažok: 50 mg
3-[2-(5-Chlórpyridín-2-yl)-etoxy]-4-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridiny-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 50 mg 3-[2-(5-chlórpyridín-2-yl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 5 ml etylacetátu sa pridalo 0,1 ml NEt3 a 100 mg BOP-CI. Po 30 min sa pridalo 200 mg C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trís-trifluór-acetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala 10 hodín za laboratórnej teploty, pričom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncencrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cis reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 16 mg MS (ESI+) : 480, chlórové štiepenie
Príklad 133: 4-Chlór-3-[2-(5-chlórpyridín-2-yl)-etoxy]-N-(3,4,-
5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Cľ
165
Táto zlúčenina bola pripravená analogicky podľa príkladu 132 s využitím etylesteru 4-chlór-3-hydroxy-benzoovej kyseliny ako kopulovacieho komponentu.
MS (ESI+): 485, chlórové štiepenie
Príklad 134: 3-[2-(5-Chlór-pyridín-2-yl)-etoxy]-4-fluór-N(3,4,-
5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Táto zlúčenina bola pripravená analogicky podľa príkladu 132 s využitím etylesteru 4-fluór-3-hydroxy-benzoovej kyseliny ako kopulovacieho komponentu.
MS (ESI+) : 569, chlórové štiepenie
Príklad 135: N-[1-(3-Acetylamino-fenyl)-piperidín-4-ylmetyl]-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxybenzamid
K roztoku 50 mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidín-4-ylmetyl-benzamid hydrochloridu sa pridalo 38 mg
3-acetamidoborónovej kyseliny v 1 ml dichlórmetánu, 100 mg molekulových sít 3A, 38,5 mg Cu(0Ac)2 a 25 μΐ pyridínu. Suspenzia sa miešala 3 dni, potom sa pridalo 3 ml nasýteného roztoku
166 hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa prefiltrovala cez chem elut® kartridž eluovanú s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóroacetátovej soli.
Výťažok: 2 mg
MS (ESI+):, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 135 boli s využitím podobného postupu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra MS(ESI+)
136 0 II 571
Íí NH chlórové štiepenie
'cA T s
% L A
Ύ°
C|7 Cl
137 0 || 543
í| NH chlórové štiepenie
r A
% L ^OH
A
cA 'Cl
138 0 II 556
ΓΎ 'V' chlórové štiepenie
^0 -V A ,N A
ΓΎ J 1
'Cl
167
Príklad 139: 3-[1-(4-Chlór-fenyl)-cyklobutylmetoxy]-4-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
(i) [1-(4-Chlór-fenyl)-cyklobutyl]-metanol
K roztoku 1 g 1-(4-chlórfenyl)-cyklobutánkarboxylovej kyseliny v 15 ml THF sa pri teplote 0°C prikvapkávalo 9,5 ml BH3.THF v THF (IM). Reakčná zmes bola zahrievaná do refluxu počas 2 hodín a potom opäť ochladená na 0°C a opatrne sa pridávalo 30 ml metanolu. Po odparení rozpúšťadla bol zvyšok dvakrát oddestilovaný s toluénom. Surový produkt sa podrobil ďalšej reakcii bez následného čistenia.
(ii) 3-(1-(4-Chlórfenyl)-cyklobutylmetoxy]-4-metoxy-benzoová kyselina
K roztoku 300 mg metylesteru 3-hydroxy-4-metoxy-benzoovej kyseliny sa pridalo 388 mg [1-(4-chlórfenyl)-cyklobutyl]-metanolu, 1645 mg trifenylfosfínu viazaného na polymér (Fluka, 3 mmol trifenylfosfín/g živice) a 762 μΐ DEAD a zmes sa pretrepávala cez noc pri laboratórnej teplote. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla bol zvyšok rozpustený v 5 ml MeOH/H20 3:1 a pridalo sa 20 mg LiOH monohydrátu. Zmes sa zahrievala na teplotu 60°C počas 2 hodín a zmes sa okyslila pomocou polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a prefiltrovala cez chem elut® kartridž eluovanú s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku sa surový produkt podrobil ďalšej reakcii bez následného čistenia.
(iii)
3-[1-(4-Chlór-fenyl)-cyklobutylmetoxy]-4-metoxy-N168
-(3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl) -benzamid
K roztoku 50 mg kyseliny v 5 ml etylacetátu sa pridalo 0,1 ml NEt3 a 100 mg BOP-CI. Po 30 min sa pridalo 111 mg C-(3,4,5, 6-te.trahydro-2H- [1,4'] bipyridinyl-4-yl) -metylamin-óris-trifluór-acetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala 10 hodin za laboratórnej teploty, pričom bolo rczcúšťadlo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltrovala cez chem elut® kartridž eluovanú s etylacetátom.
Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku čistení oomocou preparatívnej HPLC (Cis reverzná fáza, eluovaná s 20/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 10 mg
MS (ESI+) : 520, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 139 boli s využitím podobného postupu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
169
141 -Ay 505 chlórové štiepenie
142 Άγ A?'0 I 502 chlórové štiepenie
143 Am X Ό 460 chlórové štiepenie
144 Am ,A° D 480 chlórové štiepenie
145 0 A 480 chlórové štiepenie
Príklad 146:
3- [2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-[1-(2170
-oxo-2-pyrolidín-l-yl-etyl)-piperidín-4-ylmetyl]-benzamid
(i) [4—({3—[2—(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-metyl)-piperidin-l-yl]-octová kyselina
K 1 g 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidín-4-ylmetyl-benzamid hydrochloridu a 400 mg NaOH v 50 ml EtOH/H2O 1:1 sa pridalo 0,35 g brómoctovej kyseliny za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa miešala cez noc a potom sa okyslila s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok odparil s toluénom. Voskovitá hnedá tuhá látka sa podrobila ďalšej reakcii bez následného čistenia.
Výťažok: 1,1 g (ii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-[1-(2-oxo-2-pyrolidín-l-yl-etyl) -piperidín-4-ylmetyl]-benzamid
K roztoku 60 mg [4-({3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino }metyl)-piperidín-l-yl]-octovej kyseliny sa pridalo 100 μΐ NEt3 v 2 ml THF a 30 mg CDI a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny za laboratórnej teploty. Potom sa pridalo 18 mg pyrolidínu a reakcia sa miešala ďalších 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla bol zvyšok priamo čistený pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 12 mg
MS (ESI+) : 547, chlórové štiepenie
171
Analogicky k príkladu 146 boli s využitím podobného postupu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Štruktúra MS(ESI+)
147 0 II 564
r ΎΎΊ 0 chlórové štiepenie
Ά H kA Aih
Cl HN N
k yS 1
Cl
148 0 y 564
r* í ίΎΊ 0 chlórové štiepenie
T H M· -^nh
9' N^N
SA \-N
Cl
149 0 jj 576
Íí 0 chlórové štiepenie
J H Ak A
—o T ' NH
1 % Cl Ν^ν
L V
1 i NH,
Cl
150 0 562
Ak 0 chlórové štiepenie
H 1 1 y
1!___y
0 NH
A Cl N^N '1 n
ÝS N-N H
XľA
Cl
172
151 J· 0 ΟΛ 576 chlórové štiepenie
? i Cl Ú
'Cl X HN NH A
152 0 II 577
A AN^· γ k H chlórové štiepenie
kJ H L .N^JU „
0 T ' NH
°\ Cl NH
j
yS k/N
M Ai
153 0 II 560
A Ar γ k í chlórové štiepenie
A V k
°\ Á
> í1 N N
. ľ Ό
U Ά
154 0 II 587
r A V γ k n chlórové štiepenie
_ J. L
T Xz
1 °\ Cl N -S. . | | | t N H
yS
LA 'Cl
155 0 522
A kV γ k í? chlórové štiepenie
0' M k -nAn-
°h Cl 1
l yS
M XCI
173
Príklad 158: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-[1-(2-oxo-2-pyrolidin-l-yletyl)-piperidín-4-yl]-benzamid
(i) (4 — {3—[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylami- no}-piperidin-l-yl)-octová kyselina
K 360 mg 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-piperidin-4-yl-benzamid hydrochloridu a 162 mg NaOH v 20 ml ZtOH/H20 1:1 sa pridalo 142 mg brómoctovej kyseliny za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa miešala cez noc a bola ckyslená s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok odparil s toluénom. Vosková hnedá tuhá látka sa podrobila následnej reakcii bez ďalšieho čistenia.
174
Výťažok: 330 mg (iii) 3-(2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-[1-(2-oxo-2-pyrolidín-l-yl-etyl)-piperidin-4-yl]-benzamid
K roztoku 60 mg (4-{3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}piperidin-l-yl)-octovej kyseliny sa pridalo 100 μΐ NEt3 v 2 ml DMF a 30 mg CDI a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny za laboratórnej teploty. Potom sa pridalo 18 mg pyrolidinu a reakčná zmes sa ďalej miešala 16 hodín. Po odstránení rozpúšťadla bol zvyšok podrobený čisteniu pomocou preparatívnej HPLC (Ci8 reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) . Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 22 mg
MS (ESI+) : 534, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 158 boli s využitím podobného postupu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
175
160 r° M íl ‘Y° 563 chlórové štiepenie
161 t 537 chlórové štiepenie
162 -+S ÍT 550 chlórové štiepenie
Príklad 163: metylester 2—{3—[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-3-furo[3,2-c]pyridín-2-yl-propiónovej kyseliny
(i) 3-jód-pyridín-4-ól
Roztok 20 g 4-hydroxypyridínu a 13 g Na2SO4 v 50 ml vody sa
176 zahrieval na teplotu 100°C. K tejto zmesi sa prikvapkal roztok g I2 a 28 g KI. Po 3 hodinách sa zmes premyla s etylacetátom.
Zakoncentrovanie vodnej vrstvy viedlo k vyzrážaniu produktu, ktorý sa izoloval filtráciou.
Výťažok: 12,5 g (ii) metylester 2-{3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoyl-amino}-pent-4-ynovej kyseliny
K roztoku 1 g 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 15 ml dichlórmetáne sa pridalo 1,5 ml N-NEM a následne 1,1 g TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalo sa 500 mg metylesteru
2-aminopent-4-ynovej kyseliny hydrochloridu v 5 ml dichlórmetáne a zmes sa miešala cez noc a pridalo 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a sušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil preparatívnou HPLC (Cis reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt sa odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 1,4 g (iii) metylester 2—{3—[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamíno}-3-furo[3, 2-c]pyrídín-2-yl-propiónovej kyseliny
Roztok 100 mg metylester 2-{3-[2-{2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-pent-4-ynovej kyseliny, 74 mg 3-jód-pyridín-4-ólu, 123 μΐ NEt3, 1 mg Cul v 3 ml DMF sa premývalo s argónom počas 15 min. Potom sa pridalo 8 mg Pd (PPhs) 2C12, pod argónovou atmosférou a zmes sa zahrievala na teplotu 100°C počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu 50 °C sa pridalo 66 μΐ DBU a zmes sa miešala 2 hodiny pri tejto teplote. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a
177 prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok čistil pomocou preparatívnej HPLC (Cis reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt boli odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 6 mg
Príklad 164: metylester 2-{3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-3-(lH-pyrolo[3,2-c]pyridín-2-yl)-propiónovej kyseliny
(i) terc-butylester (3-jód-pyridín-4-yl)-karbámovej kyseliny
K roztoku 20 g 4-aminopyridínu v 50 ml kyseliny octovej sa pridalo 46 g IC1 za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 100°C počas 4 hodín a reakcia sa potom zastavila prídavkom 100 ml vody.
Hodnota pH sa adjustovala na 9 prídavkom vodného roztoku Na2CO3 nasledovaným prídavkom Na2SO4.
Extrakcia vodného roztoku sa uskutočnila s etylacetátom.
Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku.
Zvyšok sa rozpustil ml dichlórmetánu ml
NEt3.
Potom sa pridalo 20
Boc2O za laboratórnej teploty a reakčná zmes sa miešala cez noc.
Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografoval na látky.
Výťažok: 20 g silikagéli zmesou heptán/etylacetát za vzniku hnedej tuhej
178 (ii) terc-butylester 2-(2-{3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-2-metoxykarbonyl-etyl)-pyrolo[3,2-c]-pyridin-l-karboxylová kyselina
Roztok 100 mg metylesteru 2-{3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-pent-4-ynovej kyseliny, 106 mg terc-butylesteru (3-jód-pyridín-4-yl)-karbámovej kyseliny, 123 μΐ NEt3, 1 mg Cul v 3 ml DMF sa premývala s argónom počas 15 min. Potom sa pridalo 8 mg Pd(PPh3)2C12 pod argónovou atmosférou a zmes sa zahrievala na teplotu 100 °C počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu 50 °C sa pridalo 66 μΐ DBU, nasledované miešaním zmesi počas 2 hodín pri tejto teplote. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Nasledovalo odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku a čistenie pomocou preparatívnej HPLC (Cis reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA). Frakcie obsahujúce produkt sa odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 9 mg (iii) metylester 2-{3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy}-4-metoxy-benzoylamino}-3-(lH-pyrolo[3,2-c]pyridín-2-yl)-propiónovej kyseliny
K roztoku 9 mg terc-butylesteru 2-(2-{3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoylamino}-2-metoxykarbonyl-etyl)-pyrolo[3,2-c]pyridín-l-karboxylovej kyseliny v 1 ml dichlórmetánu sa prikvapkalo 0,5 ml TFA pri teplote 0 °C. Po 1 hodine sa pridalo 5 ml toluénu a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku hnedej peny. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 5 mg
Príklad 165: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N-(2'-hydroxy-3,4,179
5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-4-metoxy-benzamid
OH
CI
Cl (i) terc-butylester (2'-Hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbámovej kyseliny
K roztoku 500 mg 2,4-dihydroxypyridinu v DMF sa pridalo 216 mg NaH (60% v minerálnom oleji) za laboratórnej teploty. Po 30 min sa pridal N-fenyltrifluórmetánsulfonamid a zmes sa miešala počas 1 hodiny. Potom sa pridalo 960 mg (boc-aminometyl)piperidinu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Zmes sa vyliala do vody a extrahovala sa s etylacetátom a organická vrstva sa sušila nad Na2SO4. Následné odstránenie rozpúšťadla za zníženého tlaku a čistenie pomocou preparatívnej HPLC (Čie reverzná fáza, eluovaná s H20/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyófilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 1,2 g (ii) 4-Aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-2'-ól
K roztoku 500 mg terc-butylesteru (2 '-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)karbámovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu sa prikvapkalo 3 ml TFA pri teplote 0 °C. Po 16 hodinách sa pridalo 20 ml toluénu a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku za vzniku hnedej peny.
Výťažok: 503 mg (iii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N-(2'-hydroxy-3,4,5,6180
-tetrahydro-2H- [1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-4-metoxy-benzamid
K roztoku 200 mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu sa pridalo 300 μΐ N-NEM a potom 192 mg TOTU. Zmes sa miešala 1 hodinu za laboratórnej teploty a pridalo sa 243 mg 4-aminometyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']—bipyridinyl-2'-ól-tris-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala cez noc, pričom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom.
Po zakoncentrovani za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cis reverzná fáza, eluovaná s
H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 85 mg
MS (ESI+) : 530, chlórové štiepenie
Príklad 166 : 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(1-pyrimidín-4-ylpiperidín-4-ylmetyl)-benzamid
(i) terc-butylester [1-(2-chlór-pyrimidín-4-yl)-piperidín-4-
-ylmetyl]-karbámovej kyseliny
181 terc-Butylester piperidín-4-ylmety1-karbámovej kyseliny (2 g, 9,33 mmol), 2,4-dichlórpyrimidín (1,67 g, 11/2 mmol) a etyl-diizopropyl-amín (2,41 g, 18,66 mmol) boli zahrievané do refluxu v
100 ml etanolu počas 4 hodín.
Reakčná zmes sa odparila za zníženého tlaku, rozpustila v etylacetáte a extrahovala s vodným roztokom (pH4). Organická vrstva sa sušila nad MgSO4 a odparila za vzniku zmesi hlavného izoméru terc-butylesteru [1-(2-chlór-pyrimidin-4-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-karbámovej kyseliny a stopy terc-butylesteru [l-(4-chlór
-pyrimidín-2-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-karbámovej kyseliny.
Výťažok: 2,67 g (87%)
MS: 327,1/329,1 (M+H)+ (ii) terc-butylester (l-pyrimidín-4-yl-piperidín-4-ylmetyl)-
-karbámovej kyseliny
terc-butylester
-ylmetyl]-karbámovej [1-(2-chlór-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4kyseliny (400 mg) sa rozpustil v 100 ml metanolu. Po prídavku 50 mg paládia na aktívnom uhlí (10%) sa zaviedol vodík a aparatúra sa pretrepávala počas 3 hodín.
Po odfiltrovaní katalyzátora sa roztok odparil.
Výťažok: 350 mg
MS: 293,2 (M+H)+.
(iii) C-(l-Pyrimidín-4-yl-piperidín-4-yl)-metylamin
182 terc-Butylester (l-pyrimidín-4-yl-piperidin-4-ylmetyl)-karbámovej kyseliny (400 mg) a 50% vodný roztok trifluóroctovej kyseliny (5 ml) sa miešalo 24 hodín za laboratórnej teploty. Zmes sa odparila a lyofilizovala. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 519 mg,
MS: 193,2 (M+H)+ (iv) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(1-pyrimidín
-4-yl-piperidín-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 70 mg 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 3 ml dichlórmetánu sa pridalo 200 μΐ N-NEM a potom 120 mg TOTU. Zmes sa miešala počas 1 hodiny za laboratórnej teploty a pridalo sa 120 mg C-(l-pyrimidín-4-yl-piperidin-4-yl)-metylamin-tris-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala cez noc, pričom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 5 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval sa cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom.
Po zakoncentrovani za zníženého tlaku a čistení omocou.
preparativnej HPLC (Ci0 reverzná fáza, eluovaná s H-O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) boli frakcie obsahujúce produkt odparené a lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóraceoátovej soli.
Výťažok: 8 mg
MS (ESI+) : 515, chlórové štiepenie
Príklad 167: 4-Chlór-3-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-etoxy]-N-(2'-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
183
(i) terc-butylester (2'-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-
-bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbámovej kyseliny
Suspenzia 1 g tBu-ester piperidin-4-ylmetyl-karbámovej kyseliny, 0,65 g 4-chlórpikolinu v 5 ml n-BuOH/H2O/NEt3 1:1:1 sa zahrievala do refluxu 3 dni. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa zvyšok čistil chromatografiou na silikagéli s využitím zmesi CH2Cl2/MeOH 100:1 -> 50:1 ->10:1 5:1 za vzniku bielej tuhej látky.
(ii) C-(2'-Metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-
-yl)-metylamín-trís-trifluóracetát
K roztoku 1,24 g terc-butylesteru (2'-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)karbámovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu sa pridalo 2 ml TFA za laboratórnej teploty. Reakčná zmes sa miešala 30 minút a nariedila sa s 20 ml toluénu a odparila za zníženého tlaku. Zvyšok sa dvakrát destiloval s toluénom a použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
184 (iii) 4-Chlór-3-[2-(6-chlór-pyridín-3-yl)-etoxy]-N-(2'-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
K roztoku 100 mg 3-[2-(5-chlór-pyridín-2-yl)-etoxy]-4-metoxy-benzoovej kyseliny v 5 ml etylacetátu sa pridalo 0,1 ml NEt3 a 150 mg BOP-C1. Po 30 min sa pridalo 124 mg C-(2'-metyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1, 4']-bipyridinyl-4-yl)-metylamín-tris-trifluóracetátu v 1 ml dichlórmetánu počas 10 hodinách za laboratórnej teploty, pričom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval cez chem elut® kartridž eluovanou s etylacetátom. Po zakoncentrovaní za zníženého tlaku a čistení pomocou preparatívnej HPLC (Cis reverzná fáza, eluovaná s H2O/MeCN gradiendom s 0,5% TFA) sa frakcie obsahujúce produkt odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 18 mg
MS (ESI + ) : 484, chlórové štiepenie
Analogicky k príkladu 167 boli s využitím podobného postupu pripravené nasledujúce zlúčeniny:
185
169 J'X' Vi V0' 484 chiórové štiepenie
170 vX v x/ V cr-N 499 chiórové štiepenie
171 t >' o / 494 chiórové štiepenie
Príklad 172: N-[1-(2-Chlór-pyrimidín-4-yl) -piperidín-4-ylmetyl]-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzamid
o
Cl
Cl
186
(i) C-[1-(2-Chlór-pyrimidín-4-yl) -piperidín-4-yl]-metylamín
Cl
terc-butylester [1-(2-chlór-pyrimidín-4-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-karbámovej kyseliny (200 mg) sa miešal s 50% vodnou trifluóroctovou kyselinou (5 ml) 24 hodín za laboratórnej teploty. Zmes sa odparila a lyofilizovala. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 300 mg
MS: 227,2/229,2 (M+H)+
Výťažok: 37 mg (37%) (ii) N-[1-(2-Chlór-pyrimidín-4-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-3--[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metyl-benzamid
3- [2- (2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoová kyselina (50 mg, 0,15 mmol) a trietylamín (46,7 mg, 0,46 mmol) sa rozpustilo v 5 ml dichlórmetánu. Po ochladení na teplotu -15 °C sa pridal etyl-chlórformiát (18,4 mg, 0,17 mmol) v 5 ml dichlórmetánu a zmes sa miešala za laboratórnej teploty počas 24 hodín. Zmes sa odparila a tuhá látka sa premyla s roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou a sušila sa.
MS: 533,1/535,1 (M+H)
187
Príklad 173: N-[1-(5-Amino-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metyl-benzamid (i) terc-butylester (l-kyano-piperidín-4-ylmetyl)-karbámovej kyseliny terc-butylester (4 g, 18,66 mmol) sa sa suchý uhličitan
piperidín-4-ylmetyl-karbámovej kyseliny suspendoval v 120 ml acetonitrilu. Pridal draselný pridal brómacetonitril (2,837 g, 20,53 mmol). Potom sa (3,72 ml, 5 mmolárny roztok,
18,66 mmol) vodného roztoku FeSO4 odfiltrovala a organická zmes sa miešala 3 hodiny, v etylacetáte sa vyzrážaná vrstva sa oddelila, sušila a
Po orídavku tuhá látka odparil.
Výťažok: 4,04 g (90%)
MS: 240,2 (M+H)+ (ii) terc-butylester [1-(N-hydroxykarbamimidoyl)-piperidín-
-4-ylmetyl]-karbámovej kyseliny
terc-butylester (l-kyano-piperidín-4-ylmetyl)-karbámová kyselina (2 g, 8,36 mmol), hydroxylamín hydrochlorid ;3,48 g,
50,14 mmol) a trietylamín (5,92 g, 58,5 mmol) sa miešali v 30 ml izopropanolu za laboratórnej teploty počas 4 hodín. Zmes sa odparila. Po prídavku vody (pH4) a etylacetátu, organická vrstva sa oddelila a odparila.
Výťažok: 1,3 g (57%)
MS: 273,2 (M+H)
188 (iii) terc-butylester [1-(5-trichlórmetyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-karbámovej kyseliny ,CI 7CI C!
Anhydrid kyseliny trichlóroctovej (1,24 g, 4 mmol) sa pri teplote 0 °C pridal k roztoku terc-butylesteru [1—(N— -hydroxykarbamimidoyl)-piperidín-4-ylmetyl]-karbámovej kyseliny (1 g, 3,67 mmol) v 80 ml tetrahydrofuránu. Teplota sa zvýšila na laboratórnu teplotu a reakčná zmes sa miešala 3 hodiny. Po prídavku trietylamínu (0,74 ml, 7,34 mmol) sa zmes zahrievala na teplotu 70°C počas 2 hodín a odparila sa. Zvyšok sa naríedil s vodou a extrahoval s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila s MgSOí, odparila a čistila pomocou stĺpcovej chromatografie (RP18, acetonitril/voda). Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 1,07 g (73%)
MS: 399,0/401,1 (M+H)+ (iv) C-[1- (5-Trichlórmetyl-[1,2,4]-oxadíazol-3-yl)-piperidín-4-yl]-metylamín; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
,CI ?CI Cl terc-butylester [1-(5-trichlórmetyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-karbámovej kyseliny (500 mg, 1,25 mmol) a 30% vodnej trifluóroctovej kyseliny (5 ml) sa miešal 24 hodín za laboratórnej teploty. Zmes sa odparila a lyofilizovala. Produkt obsahoval prebytok trifluóroctovej kyseliny.
Výťažok: 577 mg
189
MS: 298,9/300,9 (M+H)+ (v) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-N-[1-(5-trichlór-metyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-benzamid
3-[2- (2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoová kyselina (200 mg, 0,615 mmol) sa rozpustila v 5 ml DMF. Po ochladení na teplotu -15 °C sa pridalo HATU (257,34 mg, 0,676 mmol) a N-etylmorfolín (283,3 mg, 2,46 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 0°C počas 15 minút a potom 30 minút za laboratórnej teploty.
Potom sa pridal C-[1-(5-trichlórmetyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-piperidín-4-yl]-metylamín;
zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou (254,4 mg, 0,615 mmol) a zmes sa miešala počas 1 hodiny a odparila sa za zníženého tlaku.
Zvyšok sa rozpustil v roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahoval s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila s MgSO4 a odparila sa.
Surový materiál sa použil bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 250 mg (vi) N-[1-(5-Amino-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)etoxy]-4-metyl-benzamid; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou
190
Surový 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-N-[1-(5-trichlórmetyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-piperidín-4-ylmetyl]-benzamid (250 mg) sa rozpustil v 60 ml metanolu (obsahujúcom amoniak, 7 molárny) v autokláve pri tlaku 50 bar a teplote 50°C počas 24 hodín. Zmes sa odparila za zníženého tlaku a čistila na RP18 (5 pm) (gradiend acetonitril/voda (obsahujúci 0,1% trifluóroctovej kyseliny) 90:10 až 0:100). Frakcie obsahujúce produkt sa odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 18 mg
MS: 504,3/506,3 (M+H)+
Príklad 174: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-N-[4-(pyridín-4-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl]-benzamid
(i) terc-butylester 4-kyano-4-trimetylsilanyloxy-piperidín-1-karboxylovej kyseliny
191
Ο terc-butylester 4-oxo-piperidín-l-karboxylovej kyseliny (6,48 g, 32,52 mmol) sa rozpustil v 50 ml tetrahydrofuránu. Pri teplote 0 °C sa pridal trimetylsililkyanid (5,08 g, 51,38 mmol) a jodid zinočnatý (87 mg, 0,27 mmol). Zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote 0°C a potom 3 hodiny pri teplote 60°C. Tuhá látka sa prefiltrovala, filtrát sa odparil a surový produkt sa použil bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 7,54 g
MS: 299,1 (M+H)+ (ii) terc-butylester 4-aminometyl-4-hydroxy-piperidin-l-
-karboxylovej kyseliny
terc-butylester 4-kyano-4-trimetylsilanyloxy-piperidin-l-karboxylovej kyseliny (7,5 g) sa rozpustilo v 100 ml tetrahydrofuránu pod argónovou atmosférou. Potom sa pri teplote 0 °C po kvapkách pridal roztok litiumaluminium hydridu v tetrahydrofuráne (30 ml, 1 molárny). Reakčná zmes sa miešala 15 hodín za laboratórnej teploty a potom sa za chladenia pomaly pridal roztok hydroxidu sodného (20%). Tuhá látka sa prefiltrovala po nariedení zmesou s etylacetátom a organická vrstva sa odparila. Surový materiál obsahuje zmes požadovaného produktu (MS: 231,2 (M+H)+) a zodpovedajúceho trimetylsilyléteru (MS: 303,1 (M+H)+) a použil sa bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 2,1 g
192 (iii) terc-butylester 3-{3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoyl}-l-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-8-karboxylovej kyseliny
3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoová kyselina (300 mg, 0,922 mmol) a surový terc-butylester 4-aminometyl-4-hydroxy-piperidin-l-karboxylovej kyseliny (212,5 mg, 0,922 mmol) sa rozpustilo v 5 ml DMF. Po ochladení na teplotu -15°C sa pridalo HATU (386 mg, 1 mmol) a N-etylmorfolín (318,9 mg,
2,77 mmol) . Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 2 hodín a za laboratórnej teploty 15 hod, sa odparila a čistila na RP18 (5 pm) (gradiend acetonitril/voda 90:10 až 0:100). Frakcie obsahujúce produkt sa odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 155 mg (31%)
MS: 549,2 (M+H)+ (iv) {3-(2-(2, 4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-fenyl}~(1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl)-metanón
terc-butylester 3-{3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoyl}-l-oxa-3, 8-diaza-spiro[4,5]dekán-8-karboxylovej
193 kyseliny (41 mg, 0,075 mmol) sa miešal v 80% vodnej trifluór-octovej kyseline (2 ml) počas 24 hodín za laboratórnej teploty.
Zmes sa odparila a lyofilizovala. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 42 mg (100%)
MS: 449,1/451.1 (M+H)+ (v) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy)-4-metyl-N-[4-(pyridín-4-yloxy)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetylj -benzamid (3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-fenyl)-(l-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-yl)metanón; zlúčenina s trifluóroctovou kyselinou (42 mg, 0,075 mmol), 4-chlór-pyridín hydrochlorid (33,5 mg, 0,22 mmol) a trietylamín (37,7 mg, 0,37 mmol) sa zahrievali v 10 ml n-butanolu pod refluxom počas 7 dní. Zmes sa odparila a čistila chromatografiou na RP18 (5 pm) (gradiend acetonitril/voda (obsahujúci 0,1% trifluóroctovej kyseliny) 90:10 až 0:100). Frakcie obsahujúce produkt sa odparili a lyofilizovali. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 14 mg (23%)
MS: 591,3/593,3 (M+H)+
Príklad 175: 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-N-{1-[1-(2-oxo-1,2-dihydropyrimidín-4-yl)-piperidín-4-yl]-etyl)-benzamid
194 (i) N-(l-Pyridín-4-yl-etyl)-formamid
H / < 'n
x-n 7ΓH \=/
l-Pyridín-4-yl-etanón (24,2 g, 199,77 mmol) a 10 ml mravčej
kyseliny sa zahrievalo na teplotu 180°C a pridal sa formamid
(126 g, 2,797 mol) v 10 ml mravčej kyseliny počas 30 min. Zmes
sa miešala počas 90 min, ochladil a a naliala do 100 ml vody.
Po prídavku roztoku koncentrovaného hydroxidu sodného až do hodnoty pH 13 sa produkt extrahoval s dietyléterom. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4 a odparila. Čistenie pomocou destilácie (165 °C/4 mbar) poskytlo čistý produkt.
Výťažok: 17,9 g (60%)
MS: 151,1 (M+H)+.
(ii) N-(l-Piperidin-4-yl-etyl)-formamid
O H
N-(l-Pyridín-4-yl-etyl)-formamid (1,86 g, 12,38 mmol) sa rozpustil v 50 ml kyseliny octovej . Po prídavku Rh (5% na AI2O3, 307 mg) sa zmes hydrogenovala s vodíkom s tlakom 10 bar pri teplote 100°C počas 120 hodín. Zmes sa odparila a lyofilizovala. Surový materiál sa použil bez ďalšieho čistenia. Výťažok: 2,52 g
MS: 157,2 (M+H)+ (iii) N—{(1—[1—(2-Chlór-pyrimidín-4-yl)-piperidín-4-yl]-
195
N-(l-Piperidin-4-yl-etyl)-formamid; zlúčenina s kyselinou octovou (350 mg, 1,61 mmol), 2,4-dichlórpyrimidín (265 mg,
1,78 mmol) a etyl-diizopropylamin (848 mg, 6,56 mmol) v 20 ml etanolu sa zahrievali do refluxu počas 5 hodín. Zmes sa odparila a zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval s etylacetátom. Organická vrstva sa sušila nad MgS04 a odparila. Výťažok: 246 mg (46%)
MS: 269,2 (M+H)+ (vi) 4-[4-(1-Amino-etyl)-piperidín-l-yl]-l-H-pyrimidín-2-ón
N-{1-[1-(2-Chlór-pyrimidín-4-yl)-piperidín-4-yl]-etyl}-formamid (240 mg, 0,89 mmol) v 10 ml 6 N chlorovodíkovej kyseline sa zahrievala do refluxu počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa odparila a lyofilizovala.
Výťažok: 200 mg
MS: 223,3 (M+H)+ (v) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-N-{1-[1-(2-oxo-
-1,2-dihydro-pyrimidín-4-yl)-piperidín-4-yl]-etyl}-benzamid
3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-metyl-benzoová kyselina (50 mg, 0,15 mmol) a 4-[4-(1-amino-etyl)-piperidín-l-yl]-1H-pyrimidin-2-ón hydrochlorid (39,8 mg, 0,15 mmol) sa rozpustilo
196 v 3 ml DMF.
Po ochladení na teplotu -15 °C sa pridalo
HATU (64 mg, 0,17 mmol) a N-etylmorf olin (53,1 mg,
0,46 mmol).
Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas hodín potom za laboratórnej teploty počas 5 hodín.
Zmes sa odparila čistila na RP18 (5 pm) (gradiend acetonitrií/voda
90:10 až
Frakcie obsahujúce produkt boli odparené lyofilizované. Produkt sa získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 33 mg (40%)
MS: 529.3/531.3 (M+H)*
Príklad 176: {4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-fenyl)-(4-pyrídín-4-ylmetylpiperazin-l-yl)-metanón
0,05 g (0,13 mmol)
4-bróm-3-[2-(2, 4-dichlór-fenylý-etoxy]-
-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,059 g (0,51 mmol) NEM a 0,042 g (0,13 mmol) TOTU a
0,023 g (0,13 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v acetonitrile a čistil sa pomocou preparatívnej RPHPLC eluovanej s gradiendom od 0 do 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 44,4 mg
MS (ES+) : m/e = 550 (M+H) +
197
Príklad 177: {3-(2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4,5-dietoxy-fenyl}-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón (S0013313)
(i) etylester 3,4-dietoxy-5-hydroxy-benzoovej kyseliny g (25,2 mmol) etylesteru 3,4,5-trihydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 20 ml DMF a pri teplote 0°C sa nechalo reagovať s 13,95 g (100,9 mmol) uhličitanu draselného a 6,185 g (56,7 mmol) etylbromidu. Roztok sa miešal 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou n-heptán/etylacetát (5/1).
Výťažok 1,2 g.
MS (ES+) : m/e = 255 (M+H’) (ii) etylester 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4,5-dietoxy-benzoovej kyseliny
1,0 g (3,93 mmol) etylesteru 3,4-dietoxy-5-hydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu.
K tomuto roztoku sa pridalo 0,83 g (4,33 mmol) 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu, 3,93 g (ekvivalentne k 11,8 mmol PPh3) trifenylfosfínu viazaného na polystyrén a 2,05 g (11,8 mmol)
198
DEAD. Roztok sa pretrepával 16 hodín za laboratórnej teploty. Polymér sa prefiltroval a premyl s etylacetátom. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/5).
Výťažok 660 mg.
LC-MS (ES+) : m/e = 427 (M)+ (iii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4,5-dietoxy-benzoová kyselina
0,66 g (1,54 mmol) etylesteru 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4,5-dietoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 6 ml dioxánu. Potom sa pridalo 5 ml vody a 2 N vodný NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa zahrieval na teplotu 60°C počas 4 hodín a potom sa miešal za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Reakčný roztok sa potom ochladil na teplotu 0°C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 1-2, pričom sa produkt vyzrážal z reakčnej zmesi. Suspenzia sa miešala 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 0,571 g.
MS (ES + ) : m/e = 399 (M+) .
(iv) {3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4,5-dietoxy-fenyl}-(4-pyridín-4-ylmetylpiperazín-l-yl) -metanón
0,05 g (0,13 mmol) 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4,5-dietoxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,059 g (0,51 mmol) NEM a 0,041 g (0,13 mmol) TOTU a
0,022 g (0,13 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo
199
odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil
v acetonitrile a čistil pomocou preparatívnej RP HPLC eluovanej
s gradiendom 0 až 100% acetonitrile vo vode (+0,01%
trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal
vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 17,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 558 (M+H)+
Príklad 178: 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4,5-dietoxy-N-(3,-
4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,050 g (0,13 mmol) 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4,5-dietoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,058 g (0,5 mmol) NEM a 0,041 g (0,13 mmol TOTU a' 0,0671 g (0,13 mmol C-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1, 4']-bipyridinyl-4-yl)-metylamín-tris-trifluóracetátovej soli. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl dvakrát s nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a jedenkrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli. Výťažok 35,3 mg. MS (ES+) : m/e = 572 (M+)
200
Príklad 179: 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-5-etoxy-N-
-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid (S0013436) (i)
etylester
4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-etoxy-benzoovej kyseliny
200 mg (0,49 mmol) 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-hydroxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 5 ml DMF a nechalo sa reagovať pri teplote 0°C s 272 mg (1,97 mmol) uhličitanu draselného a 537 mg (4,93 mmol) etylbromidu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku.
Výťažok 219 mg. MS (ES+) : m/e = 463 (M+H+) (ii) 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-etoxy-benzoovej kyseliny
0,21 g (0,47 mmol) etylesteru 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl )-etoxy]-5-etoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 6 ml dioxánu. Potom sa k roztoku pridalo 6 ml vody a 2 N vodného NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa zahrieval pri teplote
60°C počas 4 hodín a miešala sa za laboratórnej teploty počas 16
201 hodín. Reakčný roztok sa ochladil na 0°C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1-2, pričom sa produkt vyzrážal z reakčnej zmesi. Suspenzia sa miešala 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 0,175 g.
MS (ES+) : m/e = 434 (M+) (iii) 4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-etoxy-N-(3,4,-
5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,050 g (0,12 mmol) 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-etoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,053 g (0,46 mmol) NEM a 0,038 g (0,12 mmol) TOTU a 0,061 g (0,12 mmol) C-(3, 4,5, 6-tetrahydro-2H-[1, 4 ' ]bipyridinyl-yl)-metylamin-tris-trifluóracetátovej soli. Roztok sa miešal 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli. Výťažok 42 mg.
MS (ES+) : m/e = 608 (M+H+)
Príklad 180: {4-Bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-eroxy—fenyl } - (4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón (S0013437)
CH
Cl
0,050 g (0,12 mmol) 4-bróm-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-etoxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa
202 reagovať s 0,053 g (0,46 mmol) NEM a 0,038 g (0,12 mmol) TOTU a 0,020 g (0,12 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v acetonitrile a zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli. Výťažok 17,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 594 (M+H) +
Príklad 181: 4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid (S0013438)
(i) metylester-4-chlór-3-hydroxy-benzoovej kyseliny g (29 mmol) 4-chlór-3-hydroxy-benzoovej kyseliny sa suspendovalo v 30 ml nasýteného metanolického HCI a miešalo za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Potom sa pridalo 20 ml nasýteného metanolického HCI a reakčná zmes sa miešala za laboratórnej teploty ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, a zvyšok sa sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 5,3 g.
MS (ES+) : m/e = 187 (M+H) + (ii) metylester
4-chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny
2,0 g (10,72 mmol) metylester 4-chlór-3-hydroxy-benzoovej
203 kyseliny sa rozpustilo v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu.
K tomuto roztoku sa pridalo 2,25 g (11,79 mmol) 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu, 10,71 g (ekvivalentne k 32,2 mmol PPh3) trifenylfosfinu viazaného na polystyrén a 5,6 g (32,2 mmol)
DEAD. Roztok sa teploty. Polymér Rozpúšťadlo bolo rozpustil dvakrát s pretrepával počas 16 sa odfiltroval a premyl odstránené za zníženého fáza sa v etylacetáte a roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom chloridu sušila so síranom rozpúšťadlo bolo odstránené chromatografoval /n-heptán (1/6).
na silikagéli hodín za laboratórnej s etylacetátom. tlaku. Zvyšok sa trikrát s vodou a horečnatým, za zníženého eluovanom sodného. Organická prefiltrovala a tlaku.
zmesou
Zvyšok sa ecylacetát
Výťažok 3 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 359 (M) + (iii) 4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzcovej kyseliny
1,0 g (2,78 mmol) metylesteru 4-chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 10 ml dioxánu.. Potom sa pridalo 5 ml vody a 2 N vodný NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa zahrieval pri teplote 60°C počas 4 hodín a miešal sa za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Reakčný roztok sa ochladil na teplotu 0°C a pridala, sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1-2, pričom sa produkt vyzrážal z reakčného roztoku. Suspenzia bola miešaná počas 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 0,91 g.
MS (ES+) : m/e = 345 (M+) (iv) 4-Chlór-3-[2—{2,4-dichlór-feny)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
204
0,050 g (0,15 mmol) 4-chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,067 g (0,58 mmol) NEM a 0,048 g (0,15,mmol) TOTU a 0,077 g (0,14 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-yl)-metylamín-tris-trifluóracetátovej soli. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil preparatívnou RP-HPLC eluované s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 45,7 mg.
MS (ES+) : m/e = 518 (M+)
Príklad 182: {4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-fenyl}- (4-pyridin-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón (S0013439)
0,050 g (0,15 mmol) 4-chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,067 g (0,58 mmol) NEM a 0,048 g (0,15 mmol) TOTU a 0,026 g (0,15 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku.
Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej
RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny).
Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 62,6 mg.
205
MS (ES + ) : m/e = 504 (M+)
Príklad 183·: 3- [2- (2,4-Dichlórfenyl) -etoxy] -4-izopropcxy-N- (3, -
4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid (S0013552)
(i) etylester 3-hydroxy-4-izopropoxy-benzoovej kyseliny g (27,5 mmol) etylesteru 3,4-dihydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 110 ml DMF a pri teplote 0 °C sa nechalo reagovať s 3,8 g (27,5 mmol) (27,5 mmol) izopropylbromidu. za laboratórnej teploty, a potom sa pridalo izopropylbromidu. Reakčný roztok 50 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo tlaku, zvyšok sa rozpustil v trikrát s vodou a dvakrát
Roztok sa miešal
Iného a 3,38 g počas 16 hodín ďalších L,014 g (8,3 mmol) pri teplote za zníženého sa zahrieval· bolo odstránené etylacetáte a roztok horečnatým, za zníženého eluovanom sa sušila bolo so vodným síranom odstránené silikagéli bol premytý roztokom chloridu sodného. Organická fáza prefiltrovala sa a rozpúšťadlo tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na n-heptán/etylacetátom (5/1). Výťažok 2,45 g. MS 225 (M+H+) .
-benzoovej etylester 3- [2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-izopropoxykyseliny
1,5 g (6,69 mmol) etylesteru 3-hydroxy-4-izopropoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu.
206
K tomuto roztoku sa pridalo 1,4 g (7,36 mmol) 2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu, 6,7 g (ekvivalentne k 20 mmol PPh3) trifenylfosfínu viazaného na polystyrén a 3,5 g (20 mmol) DEAD. Roztok sa pretrepával počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Polymér sa odfiltroval a premyl s etylacetátom. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etyl acetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/6)
Výťažok 0,77 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 397 (M)+ (iii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-izopropoxy-benzoovej kyseliny
0,75 g (1,89 mmol) etylesteru 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-izopropoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 15 ml dioxánu. Potom sa pridalo 5 ml vody a 2 N vodný NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa zahrieval na teplotu 60 °C počas 4 hodín a miešal sa za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Reakčný roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 1-2, pričom sa produkt vyzrážal z reakčného roztoku. Suspenzia sa miešala počas 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 0,630 g.
MS (ES+) : m/e = 369 (M+) (iv) 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-4-izopropoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,050 g (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-izopropoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa
207 reagovať s 0,062 g (0,54 mmol) NEM a 0,044 g (0,14 mmol) TOTU a
Roztok sa miešal
0,072 g (0,14 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trís-trifluóracetátovej soli.
počas 16 hodín za laboratórnej teploty.
Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku.
Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej
RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% kyseliny).
Po lyofilizácii sa produkt získal trifluóroctovej vo forme trifluóracetátovej soli. Výťažok 27,9 mg.
Príklad 184: {3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-4-izopropoxy-fenyl}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanón
0,050 g (0,14 mmol) 3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-4-izopropoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,062 g (0,54 mmol) NEM a 0,044 g (0,14 mmol) TOTU a 0,024 g (0,14 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal ako trifluóracetátová sol.
Výťažok 44,3 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+)
Príklad 185: (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylme208 tyl)-amid-7-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzo[1,3]-dioxol-5-karboxylovej kyseliny
Cí (i) etylester 7-hydroxy-benzo-[1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny g (25,2 mmol) etylesteru 3,4,5-trihydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 50 ml DMF a pri teplote 0 °C sa nechalo reagovať s 13,95 g (101 mmol) uhličitanu draselného a 4,39 g (25,2 mmol) dibrómmetánu. Reakčný roztok sa zahrieval pri teplote 60 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli. eluovanom zmesou n-heptán/etylacetát (3/1)
Výťažok 0,45 g.
MS (ES+) : m/e = 211 (M+H+) (ii) etylester 7-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny
410 mg (1,95 mmol) etylesteru 7-hydroxy-benzo[1,3]dioxol-5— karboxylovej kyseliny sa rozpustilo v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridalo 410 mg (2,15 mmol)
2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu, 1,9 g (ekvivalentne k 5,85 mmol PPh3) trifenylfosfínu viazaného na polystyrén a 1,0 g (5,85 mmol) DEAD. Reakčný roztok sa pretrepával počas 16 hodín za
209 laboratórnej s etylacetátom. Zvyšok sa s vodou a teploty. Polymér sa odfiltroval a Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl dvakrát premyl tlaku.
trikrát fáza sa
Organická rozpúšťadlo bolo chromatografoval -heptán(1/5) s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/nVýťažok 0,41 g·
LC-MS (ES+) :
m/e = 383 (M) + (iii) 7—[2—(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylová kyselina
0,41 g (1,07 mmol) etylesteru 7-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzo-[1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny v 15 ml dioxánu. Potom sa sa rozoustilo
Reakčný miešal roztok pridalo 5 ml vody a roztok sa zahrieval sa za laboratórnej sa ochladil na pri vodný NaOH teplote 60 teploty teplotu pridala až z reakčného počas °C až °C do hodnoty.
do hodnoty pH 13. počas 4 hodín a hodín. Reakčný koncentrovaná kyselina chlorovodíková sa pH 1-2, pričom sa produkt vyzrážal Suspenzia sa miešala počas 30 min, produkt potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
roztoku.
Výťažok 0,35 g.
MS (ES + ) : m/e = 355 (M+) (iv) (3,4,5, 6-tetrahydro-2H- [1,4'] bipyridinyl-4-ylraetyl) -amid kyseliny 7- [2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovéj
0,050 g (0,14 mmol) 7-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-benzo[1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,065 g (0,56 mmol) NEM a 0,046 g
210 (0,14 mmol) TOTU a 0,075 g (0,14 mmol) C- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4' ]bipyrídinyl-4-yl)-metylamín-tris-trifluóracetátovej soli. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctová kyselina). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 47,4 mg.
MS (ES+) : m/e = 528 (M+)
Príklad 186: {7-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-benzo[1,3]-dioxol-5-yl}-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanón
0,050 g (0,14 mmol)
7-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-benzo- [1,3]dioxol-5-karboxylovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalom sa reagovať s
0,065 g (0,56 mmol) NEM a 0,046 g (0,14 mmol)
TOTU a
0,025 g (0,14 mmol) l-pyridín-4-ylmetylpiperazínu. Roztok za laboratórnej teploty.
sa miešal počas hodín
Rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou
RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 (+0,01% trifluóroctovej kyseliny) získal vo forme trifluóroacetátovej preparatívnej až 100% acetonitrilu vo vode
Po lyofilizácii sa produkt soli. Výťažok 74,9 mg.
MS (ES+) : m/e = 514 (M+) .
Príklad 187: {4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-fenyl}-[4 211
-(l-oxy-pyridín-4-ylmetyl)-piperazín-l-yl]-metanón
mg (0,01 mmol) {4-chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-fenyl}-(4-pyridín-4-ylmetyl-piperazín-l-yl)-metanónu sa rozpustilo v 0,5 ml dichlórmetánu a pridalo sa 3,5 mg (0,01 mmol)
3-chlórperbenzoovej kyseliny. Roztok sa ponechal stáť počas 1 hodiny za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 5,2 mg.
MS (ES+) : m/e = 520 (M+)
Príklad 188: (4-Cyklohexylmetyl-piperazín-l-yl)-{3-[2-(2,4-dichlór-fenyl) -etoxy]-4-metoxy-fenyl}-metanón
Cľ
3- [2-(2,4-DichlÓrfenyl)-etoxy]-4-metoxy-benzoová kyselina
0,050 g (0,15 mmol) 3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-4-metoxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0, 067 g (0,59 mmol) NEM a 0,048 g (0,15 mmol) TOTU a
212
0,027 g (0,15 mmol) 1-cyklohexylmetyl-piperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, preparativnej RP-HPLC eluovanej acetonitrilu vo vode (+0,01%
Po lyofilizácii sa produkt získal soli. Výťažok 66,7 mg.
MS (ES+) : m/e = 505 (M+)
Zvyšok sa čistil pomocou s gradiendom 0 až 100% trifluóroctovej kyseliny). vo forme trifluóracetátovej
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky k príkladu
188:
Príklad Štruktúra MS(ES + )
189 h3cx 3 o o ’ΓΊ 551
r v k/CI
ci-^ X J
190 0 Λ 555
f s
cA Cl k s .Cl 1
h3g uh3
( :h3
213
214
Príklad 199: 4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-5-metoxy-N- (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
(i) metylester 4-chlór-3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny g (42,9 mmol) 4-bróm-3,5-dihydroxybenzoovej kyseliny sa
215 suspendovalo v 40 ml NMP a nechalo sa reagovať s 6,37 g (64,3 mmol) CuCl. Reakcia sa zahrievala na teplotu 205 °C počas 2 hodín. Roztok sa nalial do 1 1 vody. Vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala. Produkt sa extrahoval za vzniku roztoku pomocou etylacetátu. Organická fáza sa premyla dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v nasýtenom metanolickom HCI a miešal sa za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou dichlórmetán/metanol (10/1) .
Výťažok 3,9 g.
MS (ES+) : m/e = 203 (M+H+) .
(ii) metylester 4-chlór-3-hydroxy-5-metoxybenzoovej kyseliny
3,9 g (19,3 mmol) metylesteru 4-chlór-3,5-díhydroxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 250 ml DMF a pri teplote 0 °C sa nechalo reagovať s 8,6 g (62 mmol) uhličitanu draselného a 2,72 g (19,2 mmol) jódmetánu. Reakčný roztok sa miešal za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a tento roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom sodným, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou n-heptán/etylacetát (5/1).
Výťažok 1,2 g.
MS (ES+) : m/e = 217 (M+H+) .
(iii) metylester 4-chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxybenzoové kyseliny
216
500 mg (2,31 mmol) metylesteru 4-chlór-3-hydroxy-5-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 15 ml bezvodého tetrahydrofurána. K tomuto roztoku sa pridalo 485 mg (2,54 mmol)
2-(2,4-dichlórfenyl)-etanolu, 2,3 g (ekvivalentne k 6,92 mmol PPh3) trifenylfosfinu viazaného na polystyrén a 1,2 g (6,92 mmol) DEAD. Roztok sa prertrepával počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Polymér sa odfiltroval a premyl s etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/5) .
Výťažok 0,66 g
LC-MS (ES+) : mle = 389 (M)+ (iii) 4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-5-metoxy-benzoová kyselina
0,51 g (1,31 mmol) metylesteru 4-chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-5-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpúšťalo v 15 ml dioxánu. Potom sa pridalo 5 ml vody a 2 N vodného roztoku NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa zahrieval pri teplote 60 °C počas 4 hodín a miešal sa za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Reakčný roztok sa ochladil na teplotu 0°C a koncentrovaná kyselina chlorovodíková sa pridala až do hodnoty pH 1-2, pričom došlo k vysráženiu produktu z roztoku. Suspenzia sa mieša počas 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 0,46 g. MS (ES+) : m/e = 375 (M+) (iv) 4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,050 g (0,13 mmol) 4-chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxybenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,061 g (0,53 mmol) NEM a 0,043 g (0,13 mmol) TOTU a 0,071 g (0,13 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']-bipyridinyl-4-yl)-metylamín-tris-trifluóracetátovej soli.
217
Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 24,8 mg
MS (ES+) : m/e = 550 (M+H+)
Príklad 200: {4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-fenyl}-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanón
0,050 g (0,13 mmol) 4-chlór-3-[2-(2,4-dichlór-fenyl)-etoxy]-5-metoxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,061 g (0,53 mmol) NEM a 0,043 g (0,13 mmol) TOTU a 0,024 g (0,13 mmol) l-pyridín-4-ylmetyl-piperazínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.
Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej
RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny).
Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Príklad 201:
4-Chlór-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-
Výťažok 56,8 mg.
MS (ES+) : m/e = 536 (M+H+)
218
-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid (S0100717)
(i) metylester 4-chlór-3-[2-(4-metoxyfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny
1,0 g (5,36 mmol) metylester 4-chlór-3-hydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu.
K tomuto roztoku sa pridalo 0,897 g (5,9 mmol)
2-(4-metoxy-fenyl)-etanolu, trifenylfosfínu
5,35 g viazaného (ekvivalentne na polystyrén a k 16,1
2,80 g mmol
PPh3) (16, 1 mmol)
DEAD. Reakčný roztok počas za laboratórnej s etylacetátom.
teploty.
Rozpúšťadlo sa pretrepával
Polymér sa odfiltroval sa odstránilo za zníženého hodín premyl tlaku.
Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát /n-heptán (1/5).
Výťažok 1,27 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 321 (M)+ (ii) 4-Chlór-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etoxy]-benzoová kyselina
1,27 g (3,96 mmol) metylesteru 4-chlór-3-[2-(4-metoxy-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 15 ml dioxánu.
Potom sa pridalo 5 ml vody a 2 N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa zahrieval pri teplote 60 °C počas 2
219 hodín a miešal sa za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Reakčný roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 1-2, pričom sa produkt vyzrážal z reakčného roztoku. Suspenzia sa miešala počas 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 1,10 g.
MS (ES+) : m/e = 307 (M+H+) (iii) 4-Chlór-3-[2-(4-metoxyfenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,050 g (0,16 mmol) 4-chlór-3-[2-(4-metoxyfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,188 g (1,63 mmol) NEM a 0,054 g (0,16 mmol) TOTU a 0,087 g (0,16 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin-tris-trifluóracetátovej soli. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok: 40,1 mg
MS (ES+) : m/e = 480 (M+)
Príklad 202: 4-Chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-N-(3,-
4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Cl
N
220
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podlá príkladu 199.
Výťažok 44,4 mg. MS (ES+) : mJe = 514 (M+)
Príklad 203: 4-Chlór-3-[2-(4-chlór-fenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
(i) metylester-4-chlór-3-[2-(4-chlór-fenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny
1,0 g (5,36 mmol) metylester-4-chlór-3-hydroxy-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 40 ml bezvodého tetrahydrofuránu. K tomuto roztoku sa pridalo 0,923 g (5,9 mmol) 2-(4-chlór-fenyl)-etanolu, 5,35 g (ekvivalentne k 16,1 mmol PPh3) trifenylfosfínu viazaného na polystyrén a 2,80 g (16,1 mmol) DEAD. Reakčný roztok sa pretrepával počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Polymér sa prefiltroval a premyl s etylacetátom.
Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/5) .
Výťažok 1,6 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 325 (M) +
WO 02/OS1831 (ii) 4-Chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-benzoová kyselina
221
1,6 g (4,94 mmol) metylesteru 4-chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 15 ml dioxánu. Potom sa pridalo 5 ml vody a 2 N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH
13. Reakčný roztok sa zahrieval pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Reakčný roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a koncentrovaná kyselina chlorovodíková sa pridávala až do hodnoty pH 1-2, pričom sa produkt vyzrážal z reakčného roztoku. Suspenzia sa miešala počas 30 min, produkt sa odfiltroval a sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 1,21 g.
MS (ES+) : m/e = 311 (M+) (iii) 4-Chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,050 g (0,16 mmol) 4-chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 3 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,185 g (1,61 mmol) NEM a 0,054 g (0,16 mmol) TOTU a 0,087 g (0,16 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4yl)-metylamin-tris-trifluóracetátovej soli. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej odstránilo za zníženého tlaku, preparativnej RP-HPLC eluovanej acetonitrilu vo vode (+0,01%
Po lyofilizácii sa produkt získal soli.
Výťažok 44 mg.
teploty. Rozpúšťadlo sa Zvyšok sa čistil pomocou s gradiendom 0 až 100% trifluóroctovej kyseliny) . vo forme trifluóracetátovej
MS (ES+) : m/e = 484 (M+) .
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky k príkladu
203:
222
Príklad Štruktúra MS(ES+)
204 0 '—N 528
205 0 A=n 468
206 0 \=N 464
207 0 ci / \ p ^=N 502
208 0 475
223
Príklad 212: 3-[2-(4-Chlórfenyl)-etoxy]-4-fluór-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
(i) metylester 4-fluór-3-hydroxybenzoovej kyseliny
5,16 g (33 mmol) 4-fluór-3-hydroxybenzoovej kyseliny sa
224 suspendovalo v 150 ml nasýteného metanolického HCI a zmes sa miešala za laboratórnej teploty počas 16 hodin. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa sušil za zníženého tlaku. Výťažok 5,5 g.
MS (ES+): m/e = 171 (M+H)+ (ii) metylester 3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy] -4-fluórbenzoovej kyseliny
0,5 kyseliny g (2,94 mmol) metylesteru 4-fluór-3-hydroxybenzoovej sa rozpustilo v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu.
K tomuto roztoku mmol) 2-(4-chlór-fenyl)-etanolu, trifenylfosfínu DEAD. Reakčný
2, 93 g viazaného roztok (ekvivalentne k 8,8 mmol PPh3) za laboratórnej teploty.
na polystyrén a sa pretrepával
Polymér sa odfiltroval
1,53 g počas (8,8 mmol) hodín a premyl s tetrahydrofuránom. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v zmesi etylacetát/n-heptán (1/5) a nerozpustený zvyšok sa odfiltroval. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/5)
Výťažok 0,75 g.
LC-MS (ES+) : m/e = 309 (M+H)+ (iii) 3-[2-(4-Chlórfenyl)-etoxy]-4-fluórbenzoovej kyseliny
0,75 g (2,43 mmol) metylesteru 3-(2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-4-fluórbenzoovej kyseliny sa rozpustilo v 25 ml dioxánu. Potom sa pridalo 5 ml vody a 2 N vodného roztoku NaOH až do hodnoty pH
13. Reakčný roztok sa zahrieval pri teplote 60 °C počas 2 hodín. Reakčný roztok sa ochladil na teplotu 0 °C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1-2, pričom došlo k vyzrážaniu produktu z reakčného roztoku. Suspenzia sa miešala počas 30 min, produkt sa potom odfiltroval a sušil za zníženého tlaku. Výťažok 0,64 g.
225
MS (ES+) : m/e = 295 (M+H+) (iv) 3- [2- (4-Chlórfenyl)-etoxy]-4-fluór-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
0,053 g (0,18 mmol) 3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-4-fluór-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,206 g (1,8 mmol) NEM a 0,059 g (0,18 mmol) TOTU a 0,075 g (0,18 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-yl) -metylamín-bis-trifluóracetátovej soli. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej odstránilo za zníženého tlaku, preparatívnej RP-HPLC eluovanej acetonitrilu vo vode (+0,01%
Po lyofilizácii sa produkt získal soli. Výťažok 42 mg.
MS (ES+) : m/e = 468 (M+) teploty. Rozpúšťadlo sa Zvyšok sa čistil pomocou s gradiendom 0 až 100% trifluóroctovej kyseliny). vo forme trifluóracetátovej
Nasledujúce príklady sa pripravili analogicky ako v príklade
212:
226
227
Príklad 222: 4-Chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-N-(2
-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podía príkladu 202, s využitím C-(2'-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trifluóracetátovej soli.
Výťažok 62 mg. MS (ES+) : m/e = 528 (M+)
228
Príklad 223: 4-Chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-N-(2 '-metyl-3, -
4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4 ' ]bipyridinyl-4-ylmetyl) -benzamid
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podľa príkladu 203, s využitím C— (2 ' -metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trifluóracetátovej soli.
Výťažok 106 mg
MS (ES+) : m/e = 498 (M+)
Príklad 224 : 4-Bróm-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-N- (3,4,—
5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Cl
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podľa príkladu 20.
Výťažok 88 mg
MS (ES+) : m/e = 558 (M+)
Príklad 225: 4-Bróm-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-N-(2'-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
229
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podlá príkladu 224, s využitím C-(2'-metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']-bipyridinyľ —4—yl)-metylamín-trifluóracetátovej soli.
Výťažok 86 mg.
MS (ES+) : m/e = 572 (M+)
Príklad 226: 5-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-izoftalámová kyselina
0,2 g (0,56 mmol) 5-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-izoftalovej kyseliny sa rozpustilo v 25 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0, 649 g (5,63 mmol) NEM a 0,277 g (0,84 mmol) TOTU a 0,215 g (1,13 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)metylamínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
230
Výťažok 65 mg
MS (ES+) : m/e = 528 (M+)
Priklad 227: 5-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-N,N'-bis-'3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-izoftalamid
Cl
Cl
0,2 g (0,56 mmol) 5-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-izcftalovej kyseliny sa rozpustilo v 25 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,649 g (5,63 mmol) NEM a 0,277 g (0,84 mmol) TOTU a 0,215 g (1,13 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)metylamínu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za labcratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil pomocou preparatívnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóracetátovej kyseliny). Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli.
Výťažok 4 mg.
MS (ES+) : mle = 701 (M+)
WO 02/051831
Príklad 228: 4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-N-(1'-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
231
Cl
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podlá príkladu 199, s využitím C-(1'-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trifluóracetátovej soli .
Výťažok 12 mg
MS (ES+) : m/e = 565 (M+)
Príklad 229: 4-Chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-N-(1'-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podlá príkladu 202, s využitím C-(1'-oxy-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trifluóracetátovej soli .
Výťažok 8,7 mg. MS (ES+) : m/e = 530 (M+)
Príklad 230: 4-Chlór-3-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-N-(1'-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
232
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podlá príkladu 281, s využitím C- (ľ-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4 ' ]bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trifluóracetátovej soli.
Výťažok 11 mg
MS (ES+) : m/e = 535 (M+)
Príklad 231: 4-Chlór-3-[2-(4-chlórfenyl)-etoxy]-N-(ľ-oxy-3,4,-
5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podľa príkladu 203, s využitím C-(ľ-oxy-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridtnyl-4-yl)-metylamín-trifluóracetátovej soli.
Výťažok 16 mg
MS (ES+) : m/e = 500 (M+)
Príklad 232: 5—[2—(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N,N-dietyl-N'-(3,4,-
5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-izoftalamid
233
5-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-N,N-dietyl-izoftalámová kyselina
0,5 g (1,41 mmol) 5-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-izoftalovej sa rozpustilo kyseliny s 0,648 g (5,63 mmol) NEM (1,41 mmol) dietylamínu.
ml DMF a
Roztok sa nechalo sa reagovať
0,103 g hodín mmol) TOTU a miešal 16 za laboratórnej preparativnej acetonitrilu teploty.
RP-HPLC eluovanej vo vode (+0,01%
Zlúčenina sa čistila pomocou až 100%
Po lyofilizácii soli.
sa produkt získal gradiendom 0 trifluóroctovej vo forme trifluóracetátovej kyseliny) .
Výťažok 163 mg.
MS (ES+) : mle = 410 (M+) (ii) : 5-(2-(2,4-Díchlórfenyl)-etoxy]-N,N-dietyl-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-izoftalamid
0,05 g (0,12 mmol) 5-[2-(2,4-dichlórfenyl)-etoxy]-N,N-dietyl-izoftalámovej kyseliny sa rozpustilo v 1 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,140 g (1,22 mmol) NEM a 0,04 g (0,12 mmol) TOTU a 0,051 g (0,12 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamínu. Roztok sa miešal počas hodín za laboratórnej teploty.
Zlúčenina sa čistila pomocou preparativnej RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až 100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctová kyselina).
soli.
Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej
234
Výťažok 20 mg
MS (ES+) : mle = 583 (M+)
Príklad 233: 3-[(2,4-Dichlórbenzylamino)-metyl]-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Cl (i) metylester 3-[(2,4-Dichlórbenzylamino)-metyl]-benzoovej kyseliny g (5,68 mmol) 2,4-dichlórbenzylamínu sa rozpustilo v 20 ml dichlórmetánu a nechalo sa reagovať s 2,94 g (22,7 mmol) diizopropyletylamínu a 1,43 g (6,25 mmol) metylesteru 3-brómetyl-benzoovej kyseliny. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli eluovanom zmesou etylacetát/n-heptán (1/4)
Výťažok 990 mg.
MS (ES+) : m/e = 324 (M+) (ii) metylester 3-{[terc-butoxykarbonyl-(2,4-dichlórbenzyl)-amino]-metyl)-benzoovej kyseliny
0,98 g (3,02 mmol) metytesteru 3-[(2,4-dichlórbenzylamino)-metyl]-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 20 ml dioxánu a nechalo sa reagovať s 0,659 g (3,02 mmol) di-terc-butyl-pyrokarbonátu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.
Výťažok 1,35 g
235
MS (ES+) : m/e = 368 (M-tBu+) (iii) 3-{(terc-Butoxykarbonyl-(2,4-dichlór-benzyl)-amino}-metyl}-benzoová kyselina
0,85 g (2,00 mmol) metylesteru 3-{[terc-butoxykarbonyl-(2,4-dichlór-benzyl)-amino]-metyl}-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 20 ml dioxánu. Potom sa pridalo 5 ml vody a potom 2 N vodný roztok NaOH až do hodnoty pH 13. Reakčný roztok sa miešal počas 5 hodín a potom sa nalial do ľadovej vody. Vzniknutý roztok sa ochladil na teplotu 0°C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 3. Produkt sa extrahoval trikrát s etylacetátom. Organická fáza sa sušila nad síranom horečnatým, prefiltrovala sa a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.
Výťažok 0,77 g. MS (ES+) : m/e = 354 (M-tBu+) (iv) terc-butylester (2,4-dichlór-benzyl)-{3-[(3,4,5,6-
-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)karbamoyl]-benzyl}-karbámovej kyseliny
0,15 g (0,37 mmol) 3-{[terc-butoxykarbonyl-(2,4-dichlor-benzyl)-amino]-metyl}-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 2 ml DMF a nechalo sa reagovať s 0,42 g (3,7 mmol) NEM a 0,12 g (0,37 mmol) TOTU a 0,195 g (0,37 mmol) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamín-trifluór-acetátovej soli.
Roztok sa miešal počas 3 Zlúčenina sa čistila pomocou s gradiendom 0 až 100% trifluóroctová kyselina). Po vo forme trifluóracetátovej sol hodín za laboratórnej teploty, preparatívnej RP-HPLC eluovanej acetonitrilu vo vode (+0,01% lyofilizácii sa produkt získal
Výťažok 128 mg.
MS (ES+) : m/e = 583 (M+) (v) 3-[ (2,4-Dichlórbenzylamino)-metyl]-N-(3,4,5, 6-tetrahyd- ro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
236 mg (0,1 mmol) terc-butylesteru (2,4-dichlórbenzyl)-{3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbamoyl]-benzyl)-karbámovej kyseliny sa rozpustilo v zmesi dichlórmetán/TFA (1/1) a miešalo 45 minút za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v zmesi acetonitril/voda. Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátovej soli. Výťažok 44 mg. MS (ES+) : m/e = 483 (M+)
Príklad 234: terc-butylester [4-(2-{2-chlór-5-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbamoyl]-fenoxy}-etyl)-fenyl]-karbámovej kyseliny (S0103893) (i) terc-butylester [4-(2-hydroxyetyl)-fenyl]-karbámovej kyseliny g (36,4 mmol) 2-(4-Aminofenyl)-etanolu sa rozpustilo v 25 ml dioxánu a nechalo sa reagovať s 7,95 g (36,4 mmol) di-terc-butyl-pyrokarbonátu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.
Výťažok 8,5 g.
MS (ES + ) : m/e = 238 (M+H+) (ii) terc-butylester-[4-(2-(2-chlór-5-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbamoyl]fenoxy}-etyl)-fenyl]-karbámovej kyseliny
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky k príkladu 203.
237
Výťažok 65 mg.
MS (ES+) : m/e = 565 (M+) .
Príklad 235: terc-butylester [4-(2-{2-fluór-5-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)karbamoyl]-fenoxy)-etyl)-fenyl]-karbámovej kyseliny
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podlá príkladu 212.
Výťažok 62 mg.
MS (ES+) : m/e = 548 (M+)
Príklad 236: 3-[2-(4-Aminofenyl)-etoxy]-4-chlór-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
mg (0,1 mmol) terc-butylesteru [4-(2-{2-chlór-5-[(3,4,5,-
6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbamoyl]-fenoxy}
-etyl)-fenyl]-karbámovej dichlórmetán/TFA (1/1) za laboratórnej teploty.
kyseliny sa rozpustilo v zmesi a miešalo sa počas 30 minút
Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého
238 tlaku a zvyšok sa rozpustil v zmesi acetonitril/voda.
Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóracetátove j soli.
Výťažok 36 mg
MS (ES+) : m/e = 465 (M+H+)
Príklad 237: 3-[2-(4-Aminofenyl)-etoxy]-4-fluór-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid mg (0,1 mmol) terc-butylester [4-(2-{2-fluór-5-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbamoyl]-fenoxy}-etyl)-fenyl]-karbámovej kyseliny sa rozpustilo v zmesi dichlórmetán/TFA (1/1) a miešala sa 30 minút za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustil v zmesi acetonitril/voda. Po lyofilizácii sa produkt získal vo forme trifluóroacetátovej soli.
Výťažok 44 mg
MS (ES+) : m/e = 449 (M+H+)
Príklad 238 : 3-[2-(2,4-Dichlór-fenyl)-etoxy]-5-metoxy-4-metyl-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
239
(i) metylester 3,5-dihydroxy-4-metyl-benzoovej kyseliny
4,8 g (28,6 mmol) 3,5-dihydroxy-4-metyl-benzoovej kyseliny sa suspendovalo v 100 ml nasýteného metanolického HCI a miešalo sa za laboratórnej teploty počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a zvyšok sa sušil za zníženého tlaku.
Výťažok 5,1 g
MS (ES+) : m/e = 181 (M) + (ii) metylester 3-hydroxy-5-metoxy-4-metylbenzoovej kyseliny
5,1 g (28,2 mmol) metylesteru 3,5-dihydroxy-4-metyl-benzoovej kyseliny sa rozpustilo v 100 ml DMF a pri teplote 0 °C sa nechalo reagovať s 7,8 g (56,4 mmol) uhličitanu draselného a 4,0 g (28,2 mmol) metyljodidu. Roztok sa miešal počas 16 hodín za laboratórnej teploty. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a roztok sa premyl trikrát s vodou a dvakrát s nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa sušila so síranom horečnatým, prefiltrovala a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku.
Zlúčenina sa čistila pomocou preparatívnej
RP-HPLC eluovanej s gradiendom 0 až
100% acetonitrilu vo vode (+0,01% trifluóroctovej kyseliny).
Výťažok 0,3 g.
MS (ES*) : m/e = 194 (M*)
240 (iii) 3-[2-(2,4-Dichlórfenyl)-etoxy]-5-metoxy-4-metyl-N-
-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podľa príkladu 199. Výťažok 39 mg.
MS (ES + ) : m/e = 528 (M+)
Príklad Štruktúra MS(ES + )
239 Axu ý V- Cl 450
240 Acu ý M 9 ^.0 446
241 AA-n 446
241
Príklad 244 : 3-[2-(4-Kyanofenyl)-etoxy]-4-metoxy-N-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-benzamid
Táto zlúčenina sa pripravila analogicky podlá príkladu 139. Výťažok 12 mg. MS (ES+) : m/e = 471.
Farmakologické testovanie
Schopnosť zlúčenín vzorca I inhibovať faktor Xa alebo faktor
Vila alebo iné enzýmy ako sú trombín, plazmín alebo trypsín môže byť posúdená určením koncentrácie zlúčeniny vzorca I, ktorá inhibuje enzýmovú aktivitu o 50 %, to znamená hodnota IC50, ktorá sa vzťahuje na inhibičnú konštantu Ki. Pri chromogenickom
242 stanovení sa používajú čistené enzýmy. Koncentrácia inhibítora, ktorá spôsobuje 50% zníženie rýchlosti hydrolýzy substrátu, sa určuje lineárnou regresiou po vynesení relatívnych rýchlostí hydrolýzy (v porovnaní s neinhibovanou kontrolnou vzorkou) oproti logaritmu koncentrácie zlúčeniny vzorca I. Na výpočet inhibičnej konštanty Ki sa uskutočňuje korekcia IC50 hodnôt na kompetícii so substrátom s využitím vzorca
Ki = IC5o/(l + (koncentrácia substrátu/Km)} kde Km je konštanta Michaelis-Mentenovej (Chen a Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzýme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; ktoré sú tu uvedené ako referencie).
a) Stanovenie faktora Xa
Pri stanovení inhibície aktivity faktora Xa sa používa TBS-PEG pufor (50 mM Tris-HCl, pH 7,8, 200 mM NaCI, 0,05% (w/v) PEG-8000, 0,02% (w/v) NaN3) . Hodnota IC5o bola určená tak, že sa v príslušných jamkách mikrotitračnej dosky (Costar s polovičnou plochou) kombinuje 25 μΐ ludský faktor Xa (Enzýme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) v TBS-PEG; 40 μΐ 10% (v/v) DMSO v TBS-PEG (neinhibovaná kontrolná vzorka) alebo rôzne koncentrácie testovanej zlúčeniny v 10% (v/v) DMSO v TBS-PEG a substrát S-27 65 (N (a)-benzyloxykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) v TBS-PEG.
Stanovenie bolo uskutočnené pre-inkubáciou zlúčeniny vzorca I plus enzýmu počas 10 minút. Stanovenie bolo potom iniciované prídavkom substrátu za vzniku finálneho objemu 100 μΐ. Počiatočné rýchlosti hydrolýzy chromogénneho substrátu boli merané pomocou zmeny absorbcie pri 405 nm s využitím kinetickej doštičkovej čítačky Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ) pri 25 °C počas lineárnej časti časového priebehu (obvykle
1,5 minúty po prídavku substrátu). Koncentrácia enzýmu bola
243
0,5 nM a koncentrácia substrátu bola 140 μΜ.
b) Stanovenie faktora Vila
Stanovenie inhibičnej aktivity vzhladom na faktor Vlla/tkanivový faktor bolo uskutočnené s využitím chromogénneho stanovenia podlá opisu uvedeného pred týmto (J. A. Os~rem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059, ktorý je tu zahrnutý ako referencia). Kinetické stanovenie sa uskutočňovalo pri 25 °C v mikrotitračných doštičkách s polovičnou plochou (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) s využitím doštičkovej kinetickej čítačky (Molecular Devices Spectramax 250) . Typické stanovenie bolo založené na 25 μΐ ľudského faktora Vila a TF (5 nM a 10 nM, zodpovedajúci finálnej koncentrácii) spojených s 40 μΐ inhibítora nariedeného v 10% DMSO/TBS-PEG pufri (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaC12, 0,05% PEG 8000, pH 8,15). Po 15 minútach pre-inkubačnej periódy sa stanovenie iniciovalo prídavkcm 35 μΐ chromogénneho substrátu S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitrcanilid, Pharmacia Hepar Inc., 500 μΜ finálna koncentrácia).
Získané výsledky testov (inhibičnej konštanty Ki (FXa) na inhibíciu faktora Xa sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
244
Tabuľka 1
Príklad Kí(FXa) [μΜ] Príklad Ki(FXa)[μΜ] Príklad Ki(FXa) [μΜ]
1 0,600 24 1, 128 85 0,304
2 1,540 28 0, 960 86 0,026
3 5,410 31 9, 340 87 0,070
4 0,298 32 0,970 88 0,140
5 0,167 54 6, 515 89 0,044
6 0,050 55 0,650 91 1,393
7 2,820 56 4,327 92 0,028
8 0,106 57 6, 217 93 0,188
9 0,306 60 1,051 94 0, 760
10 0,061 61 0, 057 95 29, 734
11 1,378 66 1,484 97 3,497
12 3,005 67 0,018 99 3,709
13 1,412 68 3,040 100 0,298
14 2,184 77 0, 076 101 0,057
15 2,221 78 0,037 102 0, 636
16 4,219 79 0,029 117 0,588
17 0,407 80 0,050 118 0,316
18 6,200 81 0,241 119 1763
19 0,095 83 0, 125 120 0,048
20 0,020 84 4,883 121 0,075
245
Príklad 1 Kí(FXa)[μΜ] Príklad Kí(FXa) [μΜ] Príklad Kí(FXa) [μΜ]
128 40, 95 198 5,004 232 0,192
129 25,18 199 0,01 233 0,275
132 0,054 200 0,108 234 4,531
133 0,020 201 0,314 236 0,420
134 0,037 202 0,025 237 1,554
140 69, 50 203 0,013 238 0,013
143 38,79 204 0,036 239 3,839
144 0,041 205 0,102 240 1,345
145 0,591 206 0, 124 241 2,168
165 0,950 207 0,068 242 2,939
166 0,110 208 1,552
167 0,277 209 1,931
168 0,024 210 2,494
169 0,277 212 0,040
170 1,796 213 0,071
171 0,130 214 0,203
172 6, 450 215 0,059
176 0,365 216 4,605
177 0,226 217 0,206
178 0,263 218 0,712
179 0,086 219 3, 348
180 0,255 221 0,307
181 0,041 222 0,072
182 0,312 223 0,044
183 0,233 224 0,020
184 0,617 225 0,065
185 0,039 226 0,082
186 0,401 227 0,058
187 0,964 228 0,220
195 6, 737 229 0,285
196 4,265 230 0, 649
197 6,028 231 0,227
246 φρ ?γΟ'2οο^

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I,
    R°-Q-X-Q'-W-U-V-G-M (I) kde
    R° je fenylová skupina, pričom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R2, alebo pyridylová skupina, pričom je pyridylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, dialebo trisubstituovaná substituentom R2,
    R2 je halogén, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, skupina -OH, skupina -NH2, skupina -NH-C(O), skupina -NH-C (0) - (Cx-C8)-alkyl, skupina -NH-C(0)- (Ci-C8)-alkyl, skupina -(Ci-C8)-alkyl, kde alkyl je v každom prípade nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe s halogénom, skupinou -NH2, skupinou -OH alebo metoxyskupinou, alebo -(Ci-C8)-alkyloxyskupina, kde alkyloxyskupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe s halogénom, skupinou -NH2, skupinou -OH alebo metoxyskupinou,
    Q je priama väzba,
    Q’ je skupina -0-,
    X - (C1-C3)-alkylénová skupina,
    W je fenylová, pyridylová alebo pyrimidylová skupina, pričom je skupina W nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, dialebo trisubstituovaná substituentom R1,
    247 s tou výhradou, že Q' a U nie sú navzájom v orto-polohe;
    R1 je 1. . atóm halogénu, 2 . skupina -NO2, 3. skupina -CN, 4. skupina -NR4R5, kde R4 a R5 sú definované za týmto, tuovaná na sebe 5. -0- (Ci—Cg) -alkyl, kde alkylová skupina je r.esubsti- alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle substituentom R12 13, 6. skupina -OH, 7. skupina -SO2-NH2, 8. (Ci-Cg)-alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je ne-
    substituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    9. (C6-C14) -arylová skupina, kde arylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    10. (Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    11. hydroxykarbonyl-(Ci-Cg)-alkylureidoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    12 . (Ci-Cg) -alkyloxykarbonyl- (Ci-Cg) -alkylureidcskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    13. (Ci-Cg)-alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná
    248 nezávisle na sebe substituentom R13,
    14. skupina -NH-C(0),
    15. skupina -C(O)-NR4R5, kde R4 a R5 sú definované za týmto,
    16. skupina -COOH;
    17. -C(O)-(Ci-C6)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    18. -C (0)-0-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    19. skupina -C (0) -NRUR12,
    20. skupina -C(NH)-NH2,
    21. skupina -NH-C(0)-NH2,
    22. -S-(Ci-C8)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    23. - (Ci-C8) -alkyltioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, alebo
    24. skupina R1:lR12N-, alebo dva zvyšky R1 viazané na susedné kruhové uhlíkové atómy spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria dioxalánový kruh alebo aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvorený dvoma R1 zvyškami je nesubstituovaný alebo mono-, dialebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R'3,
    R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané,
    249 tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu, nesúceho R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík, a kde jeden alebo dva z kruhových uhlíkových atómov môžu byť substituované oxoskupinou za vzniku -C(0)~ zvyšku(ov),
    R13 je atóm halogénu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -OH, - (Ci-C8)-alkylová skupina, - (Ci-Cg) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2, skupina -NH2 alebo zvyšok V-G-M, kde V, G a M sú definované za týmto,
    R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4)-alkylová skupina,
    U a G sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a znamenajú skupinu -(CH2)m-, - (CH2) m-C (O)-NR10-(CH2) n-, -'CH2)-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n-, -(CH2)m-NR10-SO2- (CH2) n-, - (CH2)m-NR10-SO2-NR10- (CH2) n-, - (CH2) --CH (OH) -(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n- alebo - (CH2) m-O-C (0)-NR10-(CH2) r-,
    G je priama väzba n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a znamenajú celé čísla nula, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, pričom sú alkylénové zvyšky, ktoré sú tvorené skupinami -(CH2)m- alebo -(CH2)n~, nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe - (C1-C4) -alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylovou skupinou, skupinou -C(O)-NR4R5, skupinou -S02, skupinou -NR4R5 alebo -(Ci-Cg)-alkyl-sulfonylovou skupinou,
    R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm; -(Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina - (Cs-Ci4) -aryl-(C1-C4) -alkyl-, kde sú alkylová skupina a arylová skupina nezávisle na sebe nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované
    250 substituentom R13, skupina - (Ce-Cu) -aryl-, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, - (C6-Ci4) -heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13 alebo skupina - (C8-C14) -heteroaryl- (Ci~C4) -alkyl-, kde sú alkylová a heteroarylová skupina nezávisle na sebe nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R13, alebo
    R3 4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík; kde spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13,
    V je 1. priama väzba,
  2. 2. - (Ci-Cg)-alkylénová skupina, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená a ktorá je nesubstituovaná alebo monc-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe atómom halogénu, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -OH, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, -C(O)-O-(Ci~C4)-alkylovou skupinou, skupinou -SO2~NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 alebo - (Ci~C8) -alkylsulfonylovou skupinou,
  3. 3. 3- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2,
    3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
  4. 4. 6- až 14-členná arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, alebo
    251
  5. 5. heteroarylová skupina, kde je spomínaná heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    R14 je R1, atóm halogénu, skupina -OH, skupina -NR4R3, skupina =0, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -N02, skupina
    -C (0) -0- (C1-C4) -alkylová skupina, -alkylsulfonylová skupina,
    -NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová
    -C(0)-0H, skupina -CN, skupina -C(O)-NR4R5, -(Ci~C8)-O-heteroarylová skupina, skupina, skupina
    -NR10-C (0)-NH-[ (Ci-C8)-alkyl] 2, skupina -SO2-NR4R5, skupina -SR4, alebo skupina -S02, kde R4, R5 a R10 sú definované pred týmto, a
    M je 1. vodíkový atóm,
    2. - (Ci-C8) -alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. - (C6-C14) -arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    5. - (C6-Ci4) -heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- aleebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
  6. 6. 3- až 7-členná cyklická skupina, kde je spomínaná cyklická skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
  7. 7. 3- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2,
    3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde je spomínaná cyklická skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom
    R14, kde R14 je definovaný pred týmto,
    252
  8. 8. skupina -NH-CHtNA1) (NA2), kde A1 a A2 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a znamenajú vodíkový atóm alebo - (Ci-C8)-alkylovú skupinu, alebo A1 a A2 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú každý viazaný, tvoria nasýtený 5- alebo 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo aromatický, alebo
  9. 9. skupina -CH (NA1) (NA2), kde A1 a A2 sú nezávisle na sebe identické alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo -(Ci-C8)-alkylovú skupinu, alebo A2 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému je pripojený, tvoria nasýtený 5- alebo 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý obsahuje 2 dusíkové atómy a je nasýtený alebo aromatický, s výnimkou zlúčenín 3-benzyloxy-4-metyl-2-nitro-N-[2-(4-fenyl-piperazín-l-yl)etyl]benzamid a N-{2-[4-(4-karboxy-l,3-tiazol-2-yl)-1,3-tiazol-2-yl]etyl}-2-nitro-3-benzyloxy-4-metylbenzamid, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach v ľubovolnom pomere, polymorfné formy a ich zmesi v ľubovoľnom pomere a jej fyziologicky prijateľné soli.
    2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
    R° je fenylová skupina, pričom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R2, alebo pyridylová skupina, pričom je pyridylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R2,
    R2 je halogén, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, -(Ci~C4)-alkylová skupina, alebo -(Ci-C4)-alkyloxyskupina, pričom je alkylová alebo alkyloxyskupina nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe aminoskupinou alebo metoxyskupinou,
    253
    Q je priama väzba,
    Q' je skupina -0-,
    X -(C1-C3)-alkylénová skupina,
    W je fenylová, pyridylová alebo pyrimidylová skupina, pričom je skupina W nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, dialebo trisubstituovaná substituentom R1, s tou výhradou, že Q' a U nie sú navzájom v orto-pclohe;
    R1 je 1. atóm halogénu,
    2. skupina -N02, 3. skupina -CN, 4 . skupina -NH2, 5. -(C1-C4)-alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávis-
    le na sebe substituentom R13,
    6. skupina -OH,
    7. skupina -SO2-NH2,
    8. (C1-C4) -alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    9. (C6-C14) -arylová skupina, kde arylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
  10. 10. (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    254
  11. 11. hydroxykarbonyl-(Ci-C4)-alkylureidoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
  12. 12 . (Ci-C4)-alkyloxykarbonyl-(Ci~C4)-alkylureidoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
  13. 13. (Ci-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
  14. 14. bis[ (Ci-C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
  15. 15. skupina -C(O)-NH2,
  16. 16. skupina -C(O)-OH;
  17. 17. -C(0)-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
  18. 18. -C (0)-NH-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
  19. 19. -C (0) -N-[ (Ci-C4) -alkyl]2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
  20. 20. skupina -C(NH)-NH2,
  21. 21. ureidoskupina,
  22. 22. - (Ci-C4)-alkyltioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, alebo
    255
  23. 23. skupina R11R12N-, alebo dva zvyšky R1 viazané na susedné kruhové uhlíkové atómy spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvorený dvoma R’ zvyškami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13,
    R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu, nesúceho R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík,
    R13 je atóm halogénu, skupina -CN, - (Ci~C4) -alkylová skupina,
    - (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2, alebo skupina
    -NH2,
    R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4) -alkylová skupina,
    U a G sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a znamenajú skupinu -(CH2)m-r - (CH2) m -C (0)-NR10-(CH2) n -/
    -(CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n- alebo
    - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n-,
    G je priama väzba n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a znamenajú celé čísla nula, 1, 2 alebo 3, pričom sú alkylénové zvyšky nesubstituované alebo mono-, dialebo trisubstituované nezávisle na sebe - (C1-C4) -alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, -C(0)-0-(C1-C4)-alkylovou skupinou alebo skupinou -C(O)-NR4R5,
    R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdiele a sú vodíkový atóm; -(Ci-Cô)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina
    256
    - (C6-Ci4)-aryl-(C1-C4)-alkyl-, kde sú alkylová skupina a arylová skupina nezávisle na sebe nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R13, skupina - (C6-C14)-aryl-, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13 alebo skupina - (C6-Ci4) -heteroaryl- (C1-C4)-alkyl-, kde sú alkylová a heteroarylová skupina nezávisle na sebe nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R13, alebo
    R3 4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený 5-až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík; kde spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13,
    V je 1. priama väzba,
    2. -(C1-C4)-alkylénová skupina, ktorá je rozvetvenáalebo nerozvetvená, a ktorá je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe atómom halogénu, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -OH, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, -C (0) -0- (C1-C4) -alkylovou skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 alebo -(C1-C4)-alkylsulfonylovou skupinou,
    3. 5-až 7-členná cyklická skupina obsahujúca až 1, 2,
    3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, sira alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    4. 6- až 14-členná arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávis257
    5. 6- až 14-členná heteroarylová skupina, kde je spomínaná heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, le na sebe substituentom R14, alebo
    R14 je atóm halogénu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -NO2, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0- (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci-Ce) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, -C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová skupina, skupina
    -C(O)-NH-[ (C]_—C3) —alky 1 ] 2,
    -NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová skupina, skupina -NR10-C (0) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, definované pred týmto, a
    M je 1. vodíkový atóm,
    2. - (Ci-C8) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NH2 alebo kde R4, R5 a R10 sú kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávis le na sebe substituentom R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    5. - (C6-Ci4) -heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    6. 5- až 7-členná cyklická skupina, kde je spomínaná cyklická skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    7. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2,
    3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde je spomínaná cyklická skupina nesubstituovaná alebo mo258 no-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe substituentom
    R14, kde R14 je definovaný pred týmto.
    3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nárokov 1 alebo 2, kde
    R° je fenylová skupina, pričom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituované substituentom R2, alebo pyridylová skupina, pričom je pyridylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaná substituentom R2,
    R2 je halogén, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, -(Ci-C3)-aIkylová skupina, alebo - (Ci~C3) -alkyloxyskupina, pričom je alkylová alebo alkyloxyskupina nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe aminoskupinou alebo metoxyskupinou,
    Q je priama väzba,
    Q1 je skupina -0-,
    X - (Ci~C3) -alkylénová skupina,
    W je fenylová, pyridylová alebo pyrimidylová skupina,, pričom je skupina W nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, dialebo trisubstituovaná substituentom R1, s tou výhradou, že Q' a U nie sú navzájom v orto-polohe;
    R1 je 1. atóm halogénu,
    2. skupina -NO2, 3 . skupina -CN, 4 . skupina -NH2, 5. - (C1-C4) -alkylaminoskupina, nesubstituovaná alebo mono-, di- nezávisle na sebe substituentom R13, kde j e alebo alkylová skupina trisubstituovaná
    259 kde alkylová skupina je
    6.
    skupina -OH, skupina -SO2-NH2, (C1-C4)-alkyloxyskupina, nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, kde arylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    10. (C1-C4) -alkylová skupina, nesubstituovaná alebo mono-, di kde alkylová skupina je alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, li. (C1-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkylová škúpina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    12. bis [ (C1-C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkylová sku-
    pina je nesubstituovaná alebo mono-, dinezávisle na sebe substituentom R13, alebo trisubstituovaná 13. skupina -C(O)-NH2, 14. skupina -C(O)-OH; 15. -C (0) - (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupi- na je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná
    nezávisle na sebe substituentom R13,
    16. -C(O)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    17. -C(O)-N-[(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    260
    18. skupina -C(NH)-NH2,
    19. ureidoskupina,
    20. - (C1-C4) -alkyltioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, alebo
    21. skupina R11R12N-, alebo dva zvyšky R1 viazané na susedné kruhové uhlíkové atómy spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvorený dvoma R1 zvyškami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13,
    R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu, nesúceho R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík,
    R13 je atóm halogénu, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2, alebo skupina
    -NH2,
    R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4) -alkylová skupina,
    U znamená skupinu -(CH2)ro~, - (CH2) m-C (O) -NR10- (CH2) n-,
    - (CH2) m-C (O) - (CH2) - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n- alebo
    - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n-, n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a znamenajú celé čísla nula, 1, 2 alebo 3, pričom sú alkylénové zvyšky nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe - (C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, -C (O)-O-(C1-C4)-alkylovou skupinou alebo skupinou -C(O)-NR4R5,
    261
    R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm; -(Ci-C6)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina - (Cg-Cu)-aryl-(C1-C4)-alkyl-, kde sú alkylová skupina a arylová skupina nezávisle na sebe nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R13, skupina - (C6-C14) -aryl-, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    - (C6-C14) -heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom alebo skupina
    - (C6-C14)-heteroaryl-(C1-C4)-alkyl-, kde sú alkylová a heteroarylová skupina nezávisle na sebe nesubstituované alebo mono-, dialebo trisubstituované substituentom R13, alebo
    R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, síra a dusík; kde spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13, di- alebo
    G znamená
    - (CH2) m-C (0) - (CH2) n-,
    - (CH2)m-C (0) - (CH2) „-, priamu väzbu, skupinu -(CH2)m-,
    - (CH2) m-C (0) -NR10- (CH2) „-, - (CH2) -S- (CH2)
    - (CH2) m-SO2-NR10- (CH2) „n, (CH2) m-NR10-SO2 —(CH2)n—, - (CH2) m-NR10-SO2-NR10- (CH2) n- alebo - (CH2) m-S02-(CH2)
    V je 1. priama väzba,
    2. -- (C1-C4) -alkylénová skupina, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená, a ktorá je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe atómom halogénu, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, -C (0) -0- (C1-C4) -alkylovou skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 alebo - (C1-C4) -alkylsulfonylovou skupinou,
    262
    3. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2,
    3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    4. 6- až 14-členná arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, alebo
    5. 6- až 14-členná heteroarylová skupina, kde je spomínaná heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    R14 je atóm halogénu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupiskupina -C(0)-OH, skupina -CN, -C(0)-0-(C1-C4)-alkylová skupina -C(O)-NR4R5,
    -C(O)-NR4R5, skupina -SO2-NR4R5, skupina na —N02, skupina, skupina skupina, -NR10-C (0) -NH- (Ci~C8) -alkylová skupina, skupina -NR10-C (O) -NH- [ (Cj.—C8) -alkyl] 2, definované pred týmto, a
    - (Ci-C8) -alkylsulfonylová skupina, -C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová -C(O)-NH-[ (Ci-Cg) -alkyl] 2, skupina -C(O)-N kde R4, R5 a 2 alebo
    R10 sú
    M je 1. vodíkový atóm,
    2. - (Ci-C4)-alkylová skupina, nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo le na sebe substituentom R14, kde je alkylová trisubstituovaná skupina nezávis-
    3, skupina -C(O)-NR4R5,
    4. - (C6-C14)-arylová skupina, nesubstituovaná alebo mono-, dinezávisle na sebe substituentom R14, kde je alebo arylová trisubstituovaná skupina
    5. - (Cs-Ci4)-heteroarylová skupina, kde skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo je heteroarylová trisubstituovaná
    263 nezávisle na sebe substituentom R14,
    6. 5- až 7-členná cyklická skupina, kde je spomínaná cyklická skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    7. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde je spomínaná cyklická skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, kde R14 je definovaný pred týmto.
    4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá jedného či viacerých z nárokov 1 až 3, kde
    R° je fenylová skupina, pričom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaná substituentom R2, alebo pyridylová skupina, pričom je pyridylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaná substituentom R2,
    R2 je halogén, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkylová skupina, alebo -(C1-C3) -alkyloxyskupina, pričom je alkylová alebo alkyloxyskupina nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe aminoskupinou alebo metoxyskupinou,
    Q je priama väzba,
    Q' je skupina -0-,
    X -(C1-C3)-alkylénová skupina,
    W je fenylová alebo pyridylová skupina, pričom je skupina
    W nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R1, s tou výhradou, že Q' a U nie sú navzájom v orto—polohe;
    264
    R1 je 1. atóm halogénu,
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN,
    4. skupina -NH2,
    5. -(Cx-C4)-alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R12 13 14 15,
    6. skupina -OH,
    7. skupina -SO2-NH2,
    8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    9. (C6-C14) -arylová skupina, kde arylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    10. (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    11. (C1-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    12. bis[ (C1-C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    13. skupina -C(O)-NH2,
    14. skupina -C(O)-OH;
    15. -C(O)-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skúpi265 na je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    16. -C (0)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    17. -C (0)-N-[ (C1-C4)-alkyl] 2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    18. skupina -C(NH)-NH2,
    19. ureidoskupina,
    20. - (C1-C4)-alkyltioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, alebo
    21. skupina R1:1R12N-, alebo dva zvyšky R1 viazané na susedné kruhové uhlíkové atómy spoločne s uhlíkovými atómami, ku ktorým sú pripojené, tvoria aromatický kruh kondenzovaný k W, kde kruh tvorený dvoma Rt zvyškami je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13,
    R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený alebo nenasýtený 5- až 6-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu, nesúceho R11 a R12, môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík a dusík,
    R13 je atóm halogénu, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, -C(0)-NH2 alebo skupina -nh2,
    R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4)-alkylová skupina,
    266
    U znamená skupinu -(CH2)m-, _ (CH2) m-C (O) -NR10- (CH2) n-,
    -(CH2)a-C(O)-(CH2)n-, - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2) n- alebo
    - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n—, n a m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a znamenajú celé čísla nula, 1, 2 alebo 3, pričom sú alkylénové zvyšky nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe -(C1-C4)-alkylovou skupinou; skupinou -C(O)-OH, -C(0)-0-(C1-C4)-alkylovou skupinou alebo skupinou -C(O)-NR4R5,
    R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm; -(Cx~C&)-alkylová nesubstituovaná alebo mono-, divisle na sebe substituentom R
    - (Ci-C4) -alkyl-, kde sú alkylová nezávisle na sebe nesubstituované alebo mono-, stituované substituentom R13, skupina arylová skupina nesubstituovaná trisubstituovaná nezávisle
    -(Ce-Cn)-heteroarylová skupina, nesubstituovaná alebo mono-, nezávisle na sebe substituentom skupina, kde alkylová skupina je alebo trisubstituovaná nezáskupina - (C6-Ci4) -arylskupina a arylová skupina di- alebo trisub- (C6-Ci4)-aryl-, kde je alebo mono-, di- alebo na sebe substituentom R13, kde je heteroarylová skupina di- alebo trisubstituovaná R13 alebo skupina - (C6-Ci4) -heteroaryl- (C1-C4) -alkyl-, kde sú alkylová a heteroarylová skupina nezávisle na sebe nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R13, alebo
    R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený 5- až 7-členný monocyklický heterocyklický kruh, ktorý okrem dusíkového atómu nesúceho R4 a R5 môže obsahovať jeden alebo dva identické alebo rôzne kruhové heteroatómy vybrané zo skupiny kyslík, sira a dusík; kde spomínaný heterocyklický kruh je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13,
    G znamená priamu väzbu, skupinu -(CH2)m-, - (CH2)ra-0- (CH2) n-,
    - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2)n-, - (CH2) -S- (CH2)n~, - (CH2)m-C (O) - (CH2)n-,
    - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2) - (CH2) m~NR10-SO2- (CH2) n-,
    267
    - (CH2) m-NR10-SO2-NR10- (CH2) n- alebo - (CH2) m-S02- (CH2) n-, kde n, m a R10 nadobúdajú významy uvedené pred týmto,
    V je 1. priama väzba,
    2. - (C1-C4)-alkylénová skupina, ktorá je rozvetvená alebo nerozvetvená a ktorá je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe atómom halogénu, skupinou =0, skupinou -CN, skupinou -NR4R5, skupinou -C(O)-OH, -C (0)-0-(C1-C4)-alkylovou skupinou, skupinou -SO2-NR4R5, skupinou -C(O)-NR4R5 alebo -(C1-C4)-alkylsulfonylovou skupinou,
    3. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    4. 6- až 14-členná arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, alebo
    5. 6- až 14-členná heteroarylová skupina, kde je. spomínaná heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R*4,
    R14 je atóm halogénu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (Cj.-C4)-alkoxylová skupina, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN,
    -C (0)-0-(Ci~C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5,
    - (Ci-Cs) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NR4R3, skupina
    -SO2-NR4R5, -C (0)-NH-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina
    -C (0) -NH- [ (Ci-C8) -alkyl] 2, -NR10-C (0) -NH- (C:L-C8) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NR10-C (0)-NH-[ (Ci~C8)-alkyl] 2, kde R4, R5 a R10 sú definované pred týmto, a
    M je 1. vodíkový atóm,
    268
    2. - (C1-C4) -alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. - (Cg-Ci4) -arylová skupina, kde je arylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    5. -(C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    6. 5- až 7-členná cyklická skupina, kde je spomínaná cyklická skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    7. 5- až 7-členná cyklická skupina, obsahujúca až 1, 2,
    3 alebo 4 heteroatómy vybrané zo skupiny dusík, síra alebo kyslík, kde je spomínaná cyklická skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, kde R14 je definovaný pred týmto.
    5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá jedného či viacerých z nárokov 1 až 4, kde
    R° je fenylová skupina, pričom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaná substituentom R2, alebo pyridylová skupina, pričom je pyridylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaná substituentom R2,
    R2 je halogén, skupina -CN, skupina -C(O)-NH2, -(C1-C3)-alkylová skupina, alebo - (C1-C3) -alkyloxyskupína, pričom je alkylová alebo alkyloxyskupína nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe . aminoskupinou alebo metoxyskupinou,
    269
    Q je priama väzba,
    Q' je skupina -0-,
    X - (Ci-C3)-alkylénová skupina,
    W je fenylová alebo pyridylová skupina, pričom je skupina W nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R1, s tou výhradou, že Q1 a U sú navzájom v 1,2- alebo
    1,3-substitučnej polohe; a ďalej s tou výhradou, že poloha 2 je nesubstituovaná, pokial Q' a U sú navzájom v 1,3-substitučnej polohe;
    R1 je 1. atóm halogénu,
    2. skupina -N02,
    3. skupina -CN,
    4. skupina -NH2,
    5. -(C1-C4)-alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávis-. le na sebe substituentom R9 * * * 13,
    6. skupina -OH,
    7. skupina -SO2-NH2,
    8. (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe substituentom R13,
    9. (C6-Ci4) -arylová skupina, pričom sa arylová skupina zvolí zo skupiny obsahujúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu, a je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    270
    10. (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    11. (Ci-C4)-alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    12. bis [ (C1-C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    13. skupina -C(O)-NH2,
    14. skupina -C(O)-OH;
    15. -C(0)-(Ci-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    16. -C (0) -NH- (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo. mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    17. -C (0)-N-[ (C1-C4)-alkyl]2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13,
    18. skupina -C-(NH)-NH2,
    19. ureidoskupina,
    20. - (C1-C4) -alkyltioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, alebo
    21. skupina RX1R12N-,
    R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej piperidín,
    271 morfolín, piperazín, tiomorfolín, pyrolidín, pyrolidinón a ketopiperazín,
    R13 je atóm halogénu, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2 alebo skupina
    -nh2,
    R10 je vodíkový atóm alebo - (C1-C4) -alkylová skupina,
    U znamená skupinu - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2) n-, kde m sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a znamenaj ú
    R4 celé čísla nula, 1 alebo 2, a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm; -(Ci-Cô)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezá visle na sebe substituentom R13, skupina
    - (C6-Ci4) -aryl- (C1-C4) -alkyl-, kde arylová skupina nadobúda významy definované pre W a alkylová skupina a arylová skupina sú nezávisle na sebe nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R13, skupina - (C6-C14) -aryl-, kde arylová skupina nadobúda významy definované pre W a je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe' substituentom
    R13,
    - (C6-C14) -heteroarylová skupina, kde heteroarylová skupina nadobúda významy definované pre W a je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom
    R13 alebo skupina heteroarylová skupina nadobúda významy definované pre W a alkylová a heteroarylová skupina sú nezávisle na sebe nesubstituovaná alebo meno-, di alebo trisubstituované substituentom R13, alebo
    R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
    272 tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín,
    1.4- tiazín, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín,
    1,2-diazepín, 1,3-diazepín a 1,4-diazepín; kde spomínaný zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13,
    G znamená priamu väzbu, skupinu -(CH2)m-, - (CH2)m-0- (CH2) n~,
    - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2) „-, - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2) n-, -(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-, - (CH2) m-NR10-SO2-NR10-(CH2) n- alebo
    - (CH2) m-S02- (CH2) n-, kde n, m a R10 nadobúdajú významy uvedené pred týmto,
    V je 1. 5- až 7-členná cyklická skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín, 1,3-dioxolán,
    2-imidazolín, imidazolidín, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydro-1,4-dioxán, piperazín, perhydro-1,4-oxazín, perhydro-1,4-tiazín, perhydroazepín, indolín, izoindolín,
    1.2.3.4- tetrahydrochinolín a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    2. - (C6-C14)-arylová skupina, kde arylová skupina je vybraná zo skupiny obsahujúcej fenylovú, naftylovú, bifenylylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu a je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, alebo 3 * * * * *
    3. -(C6-C14)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín, 1,4273
    -tiazin, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepín,
    1,2-diazepín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, izochróman, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, pteridín, pyridyl, pyridopyridíny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidíny a purín, kde je spomínaná heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    R14 je atóm halogénu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (C1-C4)-alkylová skupina, - (C1-C4)-alkoxylová skupina, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN,
    -C (0) -0- (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5,
    - (Ci-Cg)-alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NH2, skupina -SO2-NR4R5, -C (0)-NH-(Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina
    -C (0) -NH- [ (Ci-Cg) -alkyl] 2, -NR10-C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NH2 alebo skupina -NR10-C (0) -NH- [ (Ci~Cg) -alkyl] 2, kde
    R4, R5 a R10 sú definované pred týmto, a
    M je 1. vodíkový atóm,
    2. -(C1-C4)-alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    3. skupina -C(O)-NR4R5,
    4. 5- až 7-členná cyklická skupina vybraná zo súboru zahŕňa- júceho pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotiofén, dihydropyridín, tetrahydropyridín, piperidín, 1,3-dioxolán, 2-imidazolín, imidazolidín, 4,5-dihydro-l, 3-oxazol, 1,3-oxazolidín,
    4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidín, perhydro-1,4-dioxán, piperazín, perhydro-1, 4-oxazín, perhydro-1,4-tiazín, perhydroazepín, indolín, izoindolín, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín
    274 a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    5. - (C6-C14)-arylová skupina, kde je arylová skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej fenylovú, naftylovú, bifenylylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu a je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, alebo
    6. - (C6-C14) -heteroarylová skupina, kde je heteroarylarylová skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol,
    1,2,3-triazol,
    1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidin, pyrazín,
    1, 2-oxazin,
    1,3-oxazín,
    1, 4-oxazín,
    1,2-tiazín,
    1,3-tiazín,
    1,4-tiazin,
    1,2,3-triazín,
    1,2,4-triazín,
    1,3,5-triazín, azepín,
    1,2-diazepín,
    1,3-diazepín,
    1,4-diazepin, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, benzimidazol, izochróman, cinolin, chinazolín, chinoxalin, ftalazin, pteridín, pyridyl, pyridopyridíny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidíny a purín, kde spomínaná heteroarylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná navzájom nezávisle substituentom R14, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach v ľubovoľnom pomere a jej fyziologicky prijateľné soli.
    skupina nesubstituovaná nezávisle monoalebo
    6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa jedného či viacerých z nárokov 1 až 5, kde
    R° je fenylová skupina, pričom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaná substituentom R2, alebo pyridylová skupina, pričom je pyridylová
    275 disubstituovaná substituentom R2,
    R2 je halogén alebo skupina -CN, Q je priama väzba, Q' je skupina -0-, x je etylénová skupina, w je fenylová alebo pyridylová skupina, pričom je skupina
    W nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R1, s tou výhradou, že Q' a U sú navzájom v 1,2- alebo
    1,3-substitučnej polohe a poloha 2 je nesubstituovaná,
    R1 je atóm halogénu, skupina -N02, skupina -CN, skupina -NH2, - (C1-C4)-alkylaminoskupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina -OH, skupina -SO2-NH2, (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, (C6-C14) -arylová skupina, pričom sa arylová skupina zvoli zo skupiny obsahujúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylylovú skupinu, fluorenylovú skupinu a antracenylovú skupinu, a je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, (C1-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, bis[ (C1-C4) -alkyl] aminoskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom
    276
    R13, skupina -C(O)-NH2, skupina -C (O)-OH, -C (O) - (C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, -C(0)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, -C (0) -NH- [ (C1-C4)-alkyl] 2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina -C(NH)-NH2, ureidoskupina, - (C1-C4) -alkyltioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, alebo skupina R11R12N-,
    R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej piperidin, morfolín, piperazín, tiomorfolín, pyrolidín, pyrolidinón a ketopiperazín,
    R13 je atóm halogénu, skupina -CN, - (C1-C4)-alkylová skupina,
    - (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2 alebo skupina -NH2, R10 je vodíkový atóm alebo metylová skupina, U znamená skupinu - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2) n-, kde n je nula, 1 alebo 2, a m je nula alebo 1, R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú
    vodíkový atóm; - (Cj-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina -fenyl-(C1-C4)-alkyl-, kde sú alkylová skupina a fenylová skupina nezávisle na sebe ne277 substituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R13, fenylová skupina, kde je fenylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, - (C6-Ci4) -heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina zvolená zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol,
    1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazin, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín, l,4-o xazin, 1,2-tiazín, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazín, 1,2,4
    -triazin, 1,3,5-triazin, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepin a
    1,4-diazepín, a je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13 alebo skupina - (C6-C14)-heteroaryl-(C1-C4)-alkyl-, kde heteroarylová skupina a alkylová skupina nadobúdajú významy definované pred týmto a sú nezávisle na sebe nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R13, alebo
    R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,. tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazin, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín,
    1,4-tiazín, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín,
    1,2-diazepín, 1,3-diazepín a 1,4-diazepín; kde spomínaný zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13,
    G znamená priamu väzbu, skupinu -(CH2)m-,
    - (CH2)m-C (0) - (CH2) n, - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2) n-,
    - (CH2)m-SO2-NR10- (CH2) n- alebo - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n-, kde n, m a R10 nadobúdajú významy uvedené pred týmto,
    V je 1. 5- až 7-členná cyklická skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydrotio278 fén, dihydropyridín, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioxolán,
    2-imidazolín, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oxazol, 1,3-oxazolidín, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhydro-1,4-dioxán, piperazin, perhydro-1,4-oxazin, perhydro-1,4-tiazin, perhydroazepin, indolin, izoindolín,
    1,2,3,4-tetrahydrochinolin a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, dialebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    2. - (C6-Ci4)-arylová skupina, kde arylová skupina je vybraná zo skupiny obsahujúcej fenylovú, naftylovú, bifenylylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu a je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, alebo
    3. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylová skupina je vybraná zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín,
    1.2- oxazín, 1,3-oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín, 1,3, 5-triazín, azepín,
    1.2- diazepín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepín, indol, izoindol, benzofurán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolín, izochinolín, izochróman, cinolín, chinazolín, chinoxalín, ftalazín, pteridín, pyridyl, pyridopyridíny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidíny a purín, kde je spomínaná heteroarylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14,
    R14 je atóm halogénu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, - (C1-C4) -alkylová skupina, - (C1-C4) -alkoxylová skupina, skupina -N02, skupina -C(O)-OH, skupina -CN,
    -C (0) -0- (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5,
    - (Ci-Cg) -alkylsulfonylová skupina, skupina -C(O)-NH2, skupina
    279
    -SO2-NR4R5, -C (0) -NH- (Ci-C8) -alkylová
    -C(0)-NH-[ (Ci-Cg)-alkyl]2, kde skupina, skupina
    R4 a R5 sú definované pred týmto, a
    M je 1. vodíkový atóm,
    2. - (C1-C4) -alkylová skupina, kde nesubstituovaná alebo mono-, dinezávisle na sebe substituentom R14, je alebo skupina alkylová trisubstituovaná
    3.
    skupina -C(O)-NR4R5,
    4.
    júceho dihydropyridín, -imidazolín, zo súboru zahŕňatetrahydrotiofén,
    1,3-dioxolán, 21,3-oxazolidin, perhydro-1,4-tiazin, perhydizoindolín,
    5- až 7-členná cyklická skupina vybraná pyrolín, pyrolidín, tetrahydrofurán, tetrahydropyridín, piperidín, imidazolidín, 4,5-dihydro-l,3-oxazol,
    4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, ro-1,4-dioxán, piperazín, perhydro-1,4-oxazín, perhydroazepín, indolín,
    1,2,3,4-tetrahydrochinolín a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, kde spomínaná cyklická skupina je nesubstituovaná alebo mono-, alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, di-
    5. - (C6-Cx4) -arylová skupina, kde je arylová skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej fenylovú, naftylovú, bifenylylovú, fluorenylovú a antracenylovú skupinu a je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, alebo
    6. - (C6-Ci4)-heteroarylová skupina, kde je heteroarylarylová vybraná zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyri- dín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidín, pyrazín, 1,2-oxazín,
    1.3- oxazín, 1,4-oxazín, 1,2-tiazín, 1,3-tiazín, 1,4-tiazín,
    1.2.3- triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín, 1,2-diazepín, 1,3-diazepín, 1,4-diazepín, indol, izoindol, benzo
    280 furán, benzotiofén, 1,3-benzodioxol, indazol, chróman, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, chinolin, izochinolín, izochróman, cinolin, chinazolín, chinoxalin, ftalazín, pteridín, pyridyl, pyridopyridiny, pyridoimidazoly, pyridopyrimidiny a purín, kde spomínaná heteroarylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná navzájom nezávisle substituentom R14.
    7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía jedného či viacerých z nárokov 1 až 6, kde
    R° je fenylová skupina, pričom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaná substituentom R2, alebo pyridylová skupina, pričom je pyridylová skupina nesubstituovaná alebo nezávisle mono- alebo disubstituovaná substituentom R2,
    R2 je atóm chlóru, Q je priama väzba, Q' je skupina -0-, X je etylénová skupina, w je fenylová alebo pyridylová skupina, pričom je skupina
    W nesubstituovaná alebo nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom R1, s tou výhradou, že Q' a U sú navzájom v 1,2- alebo 1,3-substitučnej polohe a poloha 2 je nesubstituovaná,
    R1 je atóm halogénu, skupina -NO2, skupina -CN, skupina -NH2,
    -(Ci-C4)-alkylaminoskupína, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina -OH, skupina -SO2-NH2,
    281 (C1-C4)-alkyloxyskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe substituentom R13, fenylová skupina, pričom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituované nezávisle na sebe substituentom R13, (C1-C4) -alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, (C1-C4) -alkylsulfonylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, bís [ (C1-C4)-alkyl]aminóskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina -C(O)-NH2, skupina -C(0)-OH, -C(0)-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, -C (0)-NH-(C1-C4)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, -C (0)-NH-[ (C1-C4)-alkyl] 2ová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina -C(NH)-NH2, ureido-skupina, -(C1-C4)-alkyltioskupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, alebo skupina RnR12N-,
    R11 a R12 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané, tvoria zvyšok zvolený zo skupiny zahŕňajúcej pyridín, razín, pyrimidín, pyrán, triazol, tetrahydropyridín, fenyl, pypyrolidín, tetrazol, imidazol, imidazolín, furopyridín, cyklické guanidínium, pyrolopyridín a oxadiazol,
    R13 je atóm halogénu, skupina -CN, - (C1-C4) -alkylová skupina,
    - (C1-C4) -alkyloxyskupina, skupina -CF3, -C(O)-NH2 alebo skupina
    -NH2, je vodíkový atóm alebo metylová skupina,
    282
    U znamená skupinu - (CH2)m-C (O) -NR10- (CH2) n~z kde n je nula, 1 alebo 2, a m je nula alebo 1,
    R4 a R5 sú nezávisle na sebe identické alebo rozdielne a sú vodíkový atóm; -(Ci-Cg)-alkylová skupina, kde alkylová skupina je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, skupina -fenyl-(C1-C4)-alkyl-, kde sú alkylová skupina a fenylová skupina nezávisle na sebe nesubstituované alebo mono-, di- alebo trisubstituované substituentom R13, fenylová skupina, kde je fenylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, heteroarylová skupina zvole ná zo skupiny obsahujúcej pyridín, pyrazín, pyrimidin, pyrán, triazol, tetrahydropyridín, pyrolidín, tetrazol, imidazol, imidazolín, furopyridín, cyklické guanidínium, pyrolopyridín a oxadiazol, a je nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R13, alebo
    R4 a R5 spoločne s dusíkovým atómom, ku ktorému sú viazané,. tvoria zvyšok vybraný zo skupiny obsahujúcej aziridín, oxirán, azetidín, pyrol, furán, tiofén, dioxol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, tiazol, izotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridín, pyrán, tiopyrán, pyridazín, pyrimidin, pyrazín, 1,2-oxazín, 1,3-oxazín, 1,4-oxazin, 1,2-tiazín, 1,3-tiazin,
    1,4-tiazín, 1,2,3-triazín, 1,2,4-triazín, 1,3,5-triazín, azepín,
    1,2-diazepín, 1,3-diazepín a 1,4-diazepín; kde spomínaný zvyšok je nesubstituovaný alebo mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle na sebe substituentom R13, znamená priamu väzbu, skupinu
    - (CH2)m-c (0) - (CH2) n-, - (CH2)m-C (0) -NR10- (CH2)n-,
    - (CH2) m-SO2-NR10-(CH2) n- alebo - (CH2) m-NR10-SO2- (CH2) n-, kde
    283 n, m a R10 nadobúdajú významy uvedené pred týmto,
    V je tetrahydropyridín, piperidín, fenylová skupina, piperazín, pričom sú uvedené skupiny nesubstituované alebo mono-, dialebo trisubstituované nezávisle na sebe substituentom R14,
    R14 je atóm halogénu, skupina -OH, skupina -NR4R5, skupina =0, -(C1-C4)-alkylová skupina, -(C1-C4)-alkoxylová skupina, skupina -C(O)-OH, skupina -CN, -C(0)-0-(C1-C4)-alkylová skupina, skupina -C(O)-NR4R5, - (Ci-Cg) -alkylsulfonylová skupina, skupina
    -C(O)-NH2, skupina -SO2-NR4R5, -C (0) -NH- (Cj-Cg) -alkylová skupina, skupina -C (0) -NH- [ (Ci-Cg) -alkyl] 2, kde
    R4 a R5 sú definované pred týmto, a
    M je vodíkový atóm, - (C1-C4) -alkylová skupina, kde je alkylová skupina nesubstituovaná alebo mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle na sebe substituentom R14, skupina -C(O)-NR4R5, alebo skupina vybraná zo súboru zahŕňajúceho pyridín, fenylovú skupinu, pyrazín, pyrimidin, pyrán, triazol, cyklohexylovú skupinu, tetrahydropyridín, pyrolidín, tetrazol, imidazol, imidazolín, furopyridín, cyklické guanidínium, pyrolopyridín a oxadiazol.
    8. Zlúčenina všeobecného vzorca II podlá nárokov 1 až 9, (II) kde
    Ä je uhlíkový atóm alebo atóm dusíka, pričom uhlíkový atóm
    284 môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný atómom chlóru, fluóru alebo brómu,
    R1, R2 a R3 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm, atóm fluóru, atóm chlóru, skupina -O-CH3, skupina -CH3, skupina -C (0)-N (CH2-CH3) 2, skupina -C(O)-NH2, alebo skupina -C(0)-NH-CH2-piperidín-pyridín, vo všetkých jej stereoizomérnych formách a ich zmesiach v ľubovoľnom pomere, polymorfné formy a ich zmesi v ľubovoľnom pomere a ich fyziologicky prijateľné soli.
    9. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca I podľa jedného či viacerých z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že
    a) W je fenylová skupina a U je skupina
    - (CH2) 0C (0) NR10 (CH2) 1-, zlúčenina všeobecného vzorca XI, (XI) kde R°, Q,
    X sú definované v nárokoch 1 až 7, alebo funkčné skupiny zlúčeniny XI sú prítomné vo forme prekurzorových skupín alebo sú chránené chrániacimi skupinami,
    R1 sú nezávisle na sebe vodíkový atóm, skupina R1, ktorá je definovaná vo vzorci zlúčeniny I, vo forme prekurzorovej skupiny alebo môže byť ochránená chrániacou skupinou a Y je nukleofilne substituovateľná odstupujúca skupina alebo hydroxylová skupina, ktorá môže byť tiež pripojená k polystyrénovej živici, sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca XII
    H-NR10-V-G-M (XII) kde R10, V, G a M sú definované v nárokoch 1 až 7 alebo
    285 funkčné skupiny vo vzorci XII sú vo forme prekurzorových skupín alebo sú chránené pomocou chrániacich skupín, alebo
    b) sa podrobí reakcii zlúčenina všeobecného vzorca XII so zlúčeninou vzorca XIII
    R°-Q-X-Q'-W-C(0)-Y (XIII) kde R°, Q, X, Q', W a Y sú definované v nárokoch 1 až 7 alebo funkčné skupiny vo vzorci XIII sú vo forme prekurzorových skupín alebo sú ochránené chrániacimi skupinami a Y je nukleofilne substituovatelná odstupujúca skupina alebo hydroxylové skupina, ktorá môže byť tiež pripojená na polystyrénovú živicu.
    10. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa aspoň jednu zlúčeninu vzorca I podlá nárokov 1 až 8 a/alebo jej fyziologicky tolerovatelnú sol a farmaceutický prijateľný nosič.
    11. Použitie zlúčeniny vzorca I podlá nárokov 1 až 8 a/alebo jej fyziologicky tolerovatelnej soli a/alebo jej proliečivá na prípravu liečiv na inhibíciu faktora Xa a/alebo faktora Vila alebo na ovplyvňovanie krvného zrážania alebo fibrinolýzy.
    12. Použitie podlá nároku 11 na ovplyvňovanie koagulácie krvi, zápalovej odozvy, fibrinolýzy, kardiovaskulárnej poruchy, tromboembolickej choroby, restenózy, abnormálnej tvorby trombov, akútneho infarktu myokardu, nestabilnej angíny pectoris, akútneho upchatia ciev súvisiaceho s trombolytickou terapiou, tromboembolizmu, perkutánnej patologickej tvorby trombov ku ktorej dochádza v žilách dolných končatín po chirurgickom zákroku v brušnej oblasti, oblasti kolena alebo v oblasti bedier, transluminálnej koronárnej angioplastiky, prechodného ischemického ataku, mŕtvice, roztrúsenej systémovej intravaskulárnej koagulatopatie vyskytujúcej sa vo vaskulárnom systéme počas septického šoku, rizika pulmonálneho
    286 tromboembolizmu, niektorých vírusových infekcií alebo rakoviny, intravaskulárnej koagulopatie vyskytujúcej sa vo vaskulárnom systéme počas septického šoku, koronárneho srdcového ochorenia, infarktu myokardu, angíny pectoris, vaskulárnej restenózy, napr. restenózy po angioplastii ako PTCA, akútneho respiračného syndrómu pri dospelých, multiorgánového zlyhania, mŕtvice a poruchy roztrúseného intravaskulárneho zrážania, trombózy ako napríklad trombózy hlbokých žíl a trombózy proximálnych žíl, ktorá sa môže vyskytnúť po chirurgickom zákroku.
SK780-2003A 2000-12-23 2001-12-15 Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors and process for producing thereof SK7802003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00128477A EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2000-12-23 Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
PCT/EP2001/014842 WO2002051831A1 (en) 2000-12-23 2001-12-15 Oxybenzamides derivatives as factor xa inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7802003A3 true SK7802003A3 (en) 2004-01-08

Family

ID=8170811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK780-2003A SK7802003A3 (en) 2000-12-23 2001-12-15 Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors and process for producing thereof

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6953857B2 (sk)
EP (2) EP1217000A1 (sk)
JP (1) JP4238029B2 (sk)
KR (1) KR20030063465A (sk)
CN (1) CN1481376A (sk)
AT (1) ATE293617T1 (sk)
AU (1) AU2002219193B2 (sk)
BR (1) BR0116473A (sk)
CA (1) CA2432572C (sk)
CZ (1) CZ20031759A3 (sk)
DE (1) DE60110263T2 (sk)
DK (1) DK1349847T3 (sk)
EE (1) EE200300306A (sk)
ES (1) ES2240339T3 (sk)
HR (1) HRP20030505A2 (sk)
HU (1) HUP0401053A2 (sk)
IL (2) IL156588A0 (sk)
MX (1) MXPA03005398A (sk)
NO (1) NO20032820L (sk)
NZ (1) NZ526615A (sk)
PL (1) PL362519A1 (sk)
PT (1) PT1349847E (sk)
RU (1) RU2003122522A (sk)
SI (1) SI1349847T1 (sk)
SK (1) SK7802003A3 (sk)
WO (1) WO2002051831A1 (sk)
ZA (1) ZA200304094B (sk)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) * 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US6624162B2 (en) 2001-10-22 2003-09-23 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
DE10155727A1 (de) * 2001-11-13 2003-05-28 Morphochem Ag Serin Protease Inhibitoren
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US7358268B2 (en) * 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) * 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7223780B2 (en) * 2003-05-19 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors
EP1479677A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH New indole derivatives as factor xa inhibitors
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CA2531796A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7932272B2 (en) 2003-09-30 2011-04-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing heterocyclic compound
EP1568698A1 (en) * 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
MXPA06014486A (es) 2004-06-15 2007-03-01 Pfizer Derivados de acido carboxilico de bencimidazolona.
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
KR101195801B1 (ko) * 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
BRPI0515015A (pt) * 2004-08-11 2008-07-01 Kyorin Seiyaku Kk derivado cìclico de ácido aminobenzóico; medicamento; agonista ppar(alpha); agonista duplo ppar(alpha), y; agonista duplo ppar(alpha), (delta); modulador ppar; agente lipìdeo; agente profilático ou terapêutico compreendendo pelo menos um dos derivados cìclicos de ácido aminobenzóico ou sal do mesmo farmacêuticamente aceitável
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
KR20070084172A (ko) 2004-10-12 2007-08-24 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
AU2005299693B2 (en) 2004-10-26 2012-07-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Factor Xa compounds
CN101189231B (zh) * 2005-03-23 2011-05-18 杏林制药株式会社 环状氨基苯基链烷酸衍生物
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
EP1724269A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-22 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-carboxylic acid (sulfamoyl alkyl) amide - derivatives as factor Xa inhibitors
GB0521244D0 (en) 2005-10-19 2005-11-30 Astrazeneca Ab Benzamide compounds
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
DE102006048300A1 (de) 2006-01-26 2007-08-02 Hellstern, Peter, Prof. Dr.med. Inhibitoren des Blutgerinnungsfaktors Xa zur Verwendung als Antikoagulans
BRPI0707537A2 (pt) 2006-02-07 2011-05-03 Wyeth Corp inibidores de 11-beta hsd1
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
US8183264B2 (en) 2006-09-21 2012-05-22 Eisai R&D Managment Co., Ltd. Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same
UY30639A1 (es) * 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP4891111B2 (ja) * 2007-02-16 2012-03-07 富士フイルム株式会社 ズームレンズ
DE602008000809D1 (de) 2007-03-23 2010-04-29 Icagen Inc Ionenkanal-Hemmer
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
CN102702185A (zh) 2007-04-27 2012-10-03 卫材R&D管理有限公司 杂环取代吡啶衍生物的盐的结晶
KR101598231B1 (ko) * 2007-10-17 2016-02-26 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2ｈ-프탈라진-1-온
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
GEP20125664B (en) 2008-02-26 2012-10-10 Takeda Pharmaceuticals Co Condensed heterocyclic derivatives and application thereof
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
MX349769B (es) * 2008-06-17 2017-08-11 Millennium Pharm Inc Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos.
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
HUE030800T2 (en) * 2008-10-07 2017-05-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutical Form No. 514
US8188119B2 (en) 2008-10-24 2012-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
PT3354650T (pt) 2008-12-19 2022-06-20 Vertex Pharma Compostos úteis como inibidores da cinase atr
DK2385938T3 (en) 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
KR200449848Y1 (ko) * 2009-05-28 2010-08-13 권순학 발가락 밴드
GB0918249D0 (en) 2009-10-19 2009-12-02 Respivert Ltd Compounds
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
CN102947272A (zh) 2010-05-12 2013-02-27 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的2-氨基吡啶衍生物
EP2569286B1 (en) 2010-05-12 2014-08-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
MX2012013081A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
EP2568984A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8623869B2 (en) 2010-06-23 2014-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2590972B1 (en) 2010-07-09 2015-01-21 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
UY33337A (es) 2010-10-18 2011-10-31 Respivert Ltd DERIVADOS SUSTITUIDOS DE 1H-PIRAZOL[ 3,4-d]PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LAS FOSFOINOSITIDA 3-QUINASAS
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
MX2013011450A (es) 2011-04-05 2014-02-03 Vertex Pharma Compuestos de aminopirazina utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723745A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CA2841111A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
IN2014CN02501A (sk) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2014003796A (es) 2011-09-30 2015-01-16 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de la cinasa ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionados (atr).
WO2013049719A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
CA2850566C (en) 2011-09-30 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making 4-[chloro-n-hydroxycarbonimidoyl]phenyl derivative
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
ES2600705T3 (es) 2012-03-13 2017-02-10 Respivert Limited Inhibidores de PI3 cinasa cristalinos
JP2015515478A (ja) 2012-04-05 2015-05-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びそれらの併用療法
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
EP2904406B1 (en) 2012-10-04 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
EP2909202A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
PT2925757T (pt) 2012-11-19 2018-01-09 Novartis Ag Compostos e composições para o tratamento de doenças parasitárias
PL3808749T3 (pl) 2012-12-07 2023-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazolo[1,5-a]pirymidyny użyteczne jako inhibitory kinazy atr do leczenia chorób nowotworowych
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
US9670221B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
JO3279B1 (ar) 2013-03-15 2018-09-16 Respivert Ltd مشتقات 2-((4- امينو -3- (3- فلورو-5- هيدروكسي فينيل)-h1- بيرازولو [d-3,4] بيرمدين-1-يل )ميثيل )- 3- (2- تراي فلورو ميثيل ) بينزيل ) كوينازولين -4 (h3)- واحد واستخدامها كمثبطات فوسفواينوسيتايد 3- كاينيز
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9227977B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Respivert Ltd. Phosphoinositide 3-kinase inhibitors
WO2014143240A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
CA2926950C (en) 2013-10-10 2022-10-11 Eastern Virginia Medical School 4-((2-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino) benzenesulfonamide derivatives as potent and selective inhibitors of 12-lipoxygenase
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6543252B2 (ja) 2013-12-06 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ＡＴＲキナーゼ阻害剤として有用な２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−ピリジン−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド化合物、その調製、その異なる固体形態および放射性標識された誘導体
TWI731317B (zh) 2013-12-10 2021-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
NO2699580T3 (sk) 2014-01-24 2018-02-24
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
MX2016015874A (es) 2014-06-05 2017-03-27 Vertex Pharma Derivados radiomarcadores de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5 -fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida util como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparacion de tal compuesto y diferentes formas solidas del mismo.
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AR102537A1 (es) * 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
NZ733825A (en) 2014-12-18 2022-02-25 Genzyme Corp Pharmaceutical formulations of tropomyosin related kinase (trk) inhibitors
US10487075B2 (en) 2015-02-11 2019-11-26 Basilea Pharmaceutica International AG Substituted mono- and polyazanaphthalene derivatives and their use
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
CN114874131A (zh) * 2015-02-27 2022-08-09 海洋规划生物工厂株式会社 Kakeromycin及其衍生物的制造方法
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
WO2016198691A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
CN106349228B (zh) 2015-07-17 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
US10562850B2 (en) 2015-10-01 2020-02-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
MX2018012901A (es) 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
JOP20190072A1 (ar) 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
SI3562822T1 (sl) 2016-12-30 2021-08-31 Mitobridge, Inc. Zaviralci poli-ADP riboza polimeraze (PARP)
CN106928155B (zh) * 2017-01-20 2021-07-16 贵州医科大学 川芎嗪-丁苯酞拼合类化合物及其制备方法、及在药物中的应用
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202000230VA (en) 2017-07-11 2020-02-27 Vertex Pharma Carboxamides as modulators of sodium channels
CN111148743B (zh) 2017-10-06 2023-12-15 福马治疗有限公司 抑制泛素特异性肽酶30
CN109705057B (zh) * 2017-10-25 2023-05-30 成都先导药物开发股份有限公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
JP2021517893A (ja) 2018-03-13 2021-07-29 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US11459340B2 (en) 2018-09-18 2022-10-04 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as Src homology-2 phosphatase inhibitors
CA3110113A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Forma Therapeutics, Inc. Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法
WO2021055589A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
US11787796B2 (en) 2019-09-18 2023-10-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Plasma Kallikrein inhibitors and uses thereof
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
JP2023530267A (ja) 2020-06-10 2023-07-14 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド コロナウイルス、ピコルナウイルス及びノロウイルス感染を治療するための抗ウイルス化合物
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
KR20240035513A (ko) 2021-07-09 2024-03-15 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 항바이러스 화합물
CN115160327B (zh) * 2022-08-11 2023-07-14 中国药科大学 一种靶向μ阿片受体的小分子荧光探针及其制备和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19589C (de) W. OLSCHEWSKY in Berlin N., Kesselstr. 7 Neuerungen in dem Verfahren zur Herstellung poröser, mit fein zertheilter Kohle durchsetzter Thonkörper, welche als Filtrir- und Reinigungsmassen dienen
US4309212A (en) * 1977-10-26 1982-01-05 Sumitomo Chemical Company, Limited Herbicidal compositions and methods employing urea derivatives
JPS5488231A (en) * 1977-12-22 1979-07-13 Sumitomo Chem Co Ltd 3-phenyloxymethylaniline derivative, its preparation, and herbicides consisting of it
CA1161431A (en) * 1979-05-11 1984-01-31 Lars G. Svendsen Tripeptide derivatives
US4428874A (en) 1981-03-25 1984-01-31 Pentapharm A.G. Tripeptide derivatives
US4568636A (en) 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
WO2000059893A1 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
JP4238029B2 (ja) 2009-03-11
CN1481376A (zh) 2004-03-10
NO20032820D0 (no) 2003-06-19
KR20030063465A (ko) 2003-07-28
DK1349847T3 (da) 2005-08-22
CA2432572C (en) 2011-03-22
EE200300306A (et) 2003-10-15
ATE293617T1 (de) 2005-05-15
MXPA03005398A (es) 2003-09-25
AU2002219193B2 (en) 2006-06-08
NO20032820L (no) 2003-08-21
WO2002051831A1 (en) 2002-07-04
DE60110263D1 (de) 2005-05-25
US6953857B2 (en) 2005-10-11
RU2003122522A (ru) 2004-12-27
NZ526615A (en) 2004-11-26
US7067665B2 (en) 2006-06-27
PL362519A1 (en) 2004-11-02
US20020198195A1 (en) 2002-12-26
CA2432572A1 (en) 2002-07-04
DE60110263T2 (de) 2006-03-09
EP1349847B1 (en) 2005-04-20
PT1349847E (pt) 2005-08-31
US20050165058A1 (en) 2005-07-28
SI1349847T1 (en) 2005-08-31
JP2004516320A (ja) 2004-06-03
HRP20030505A2 (en) 2005-04-30
CZ20031759A3 (cs) 2003-09-17
ES2240339T3 (es) 2005-10-16
EP1349847A1 (en) 2003-10-08
IL156588A (en) 2010-12-30
IL156588A0 (en) 2004-01-04
EP1217000A1 (en) 2002-06-26
HUP0401053A2 (hu) 2004-09-28
BR0116473A (pt) 2004-01-13
ZA200304094B (en) 2004-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7802003A3 (en) Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors and process for producing thereof
AU2002219193A1 (en) Oxybenzamides derivatives as factor Xa inhibitors
EP1140903B1 (en) Aromatic amides
CA2493660A1 (en) Process for preparing quinolin antibiotic intermediates
SG175711A1 (en) Protease inhibitors
US7435747B2 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor Xa inhibitors
JP4455326B2 (ja) ＧＰＩｂ−ｖＷＦ相互作用の阻害薬、それらの製造および使用
TW200940523A (en) Substituted sulfonamide derivatives
EP1433788A1 (en) Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
AU2002233206A1 (en) Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
EP1426364A1 (en) Imidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
WO2004108892A2 (en) 1,1-DISUBSTITUTEDCYCLOALKYL-, GLYCINAMIDYL-, SULFONYL-AMIDINO-, AND TETRAHYDROPYRIMIDINYL-CONTAINING DIAMINOALKYL, β-AMINOACIDS, α-AMINOACIDS AND DERIVATIVES THEREOF AS FACTOR XA INHIBITORS